Journal de Cardiologie septembre 2015

Mensuel. Ne paraît pas en janvier, mars, juillet et août.

Bureau de dépot Gand X N° de reconnaissance P209170

Cardiologie Journal de

Année 27, numéro 5, septembre 2015

Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

ÉDITORIAL 247 Requiem pour l’ecg à l’effort?

Christiaan Vrints ARTICLES 253 Anomalies de repolarisation à l’ECG chez des patients d’origine africaine

Guillaume Burnet, Olivier Marcovitch, Antoine de Meester 259 Relation entre le métabolisme et la fonction plaquettaire: vers une nouvelle compréhension et détection de l’action de la thrombine sur les plaquettes sanguines

Shakeel Kautbally, Sophie Lepropre, Luc Bertrand, Sandrine Horman, Christophe Beauloye 265 De l’axe rénine-angiotensine à la prise en charge ciblée du patient hypertendu

Laurent Vroonen, Tine De Backer 271 ‘When the going gets tough, the tough get going’

Philippe Delmotte, Alexandre Persu 277 Ralentir la progression du vieillissement artériel chez le patient hypertendu

Philippe van de Borne 283 Second Symposium de Cardiologie AntwerpRochester, 30 mai 2015

Bharati Shivalkar AGENDA DES CONGRÈS 289 Agenda des congès

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Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

Cardiologie Journal de

Rédacteurs en chef Prof. dr. Guy Van Camp – président Aalst Prof. dr. Christiaan Vrints Antwerpen Pr Olivier Gurné Bruxelles Comité de rédaction Représentants des groupes de travail de la Société Belge de Cardiologie Pr Agnès Pasquet President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Marc Claeys Vice-president of the Belgian Society of Cardiology Pr Dr Christophe Beauloye Interventional Cardiology Yves Vandekerckhove Belgian Heart Rhythm Association Prof. dr. Bernard Paelinck Non Invasive Cardiac Imaging Prof. dr. Wilfried Mullens Heart Failure and Cardiac Function Dr. Catherine De Maeyer Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Prof. dr. Peter Sinnaeve Acute Cardiology Prof. dr. Julie De Backer Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Hypertension and Vascular Biology Laurence Hody, infirmière chef Cardiovascular Nursing Dr. Alexander Van De Bruaene Dr Stéphanie Seldrum Young Cardiologists

Bruxelles Antwerpen Bruxelles Brugge

Requiem pour l’ecg à l’effort?

Antwerpen Genk Antwerpen Leuven Gent Bruxelles Bruxelles Leuven Yvoir

Auteurs dont des articles ont été publiés en l’an 2015: T. Adriaenssens, J.-F. Argacha, C. Beauloye, Ph. Bernard, L. Bertrand, A. Bouzerda, W. Budts, P. Bulpa, M. Claeys, D. Clement, J. De Backer, B. De Bruyne, F. Casselman, S. De Geest, Y. Degrieck, Ph. Delmotte, A. De Meester, P. Dendaele, J. Dens, O.S. Descamps, J. De Sutter, S. Droogmans, P. Evrard, V. Floré, O. Gurné, E. Haine, G. Horlait, S. Horman, S. Kautbally, G. Laekeman, S. Lepropre, L. Muiño Mosquera, R. Naeije, P. Nijst, A. Pasquet, A. Persu, I. Rodrigus, B. Shivalkar, P.R. Sinnaeve, S. Stroobants, J.-F. Tobback, G. Van Camp, E. Van Craenenbroeck, C. Van daele, Ph. Van de Borne, E. Van Puyvelde, Q. Van Thillo, A. Verhaegen, S. Verstraete, C. Vrints, M. Vrolix, L. Vroonen

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L’auteur est entièrement responsable du con­tenu de son article.

Christiaan Vrints L’examen de patients présentant des symptômes suspects d’angor stable est un élément important du travail clinique quotidien de la plupart des cardiologues. Si les symptômes sont très typiques, une anamnèse minutieuse par un cardiologue expérimenté peut suffire pour poser le diagnostic d’angor stable. Toutefois, bon nombre de patients présentent des plaintes atypiques. Dans ce cas, des examens complémentaires sont nécessaires pour pouvoir poser le diagnostic d’angor, exclure d’autres diagnostics possibles et surtout estimer plus précisément le risque de complications cardiovasculaires.

Au cours de la dernière décennie, l’éventail d’outils diagnostiques permettant d’étudier les patients présentant des plaintes suspectes d’angor s’est considérablement étoffé: les coronaires peuvent à présent être visualisées de manière non invasive et plusieurs méthodes d’examen existent pour révéler la présence, l’étendue et la sévérité d’une ischémie myocardique. Les coûts exponentiels des soins de santé, induits par le vieillissement rapide des populations européennes, peuvent inciter les compagnies d’assurance maladie à ne rembourser, dans un futur proche, que des algorithmes préalablement établis pour le diagnostic de l’angor, et ce, dans un souci de rentabilité. Récemment, des voix se sont déjà élevées à l’INAMI pour ne plus rembourser l’ecg à l’effort chez les patients courant un risque intermédiaire de cardiopathies ischémiques, et pour donner la priorité à l’angioscanner coronaire.

Bien que l’ecg à l’effort soit le test le plus largement utilisé pour le diagnostic d’angor, il faut reconnaître que ce test est limité par une faible sensibilité, une spécificité modérée et la survenue très fréquente d’anomalies équivoques. Par ailleurs, dans un souci de rentabilité, le centre d’expertise britannique (NICE) a recommandé de ne plus utiliser l’épreuve d’effort pour le diagnostic ou l’exclusion d’un angor stable.1 Selon le NICE, une évaluation invasive immédiate par coronarographie constitue la stratégie la plus rentable chez les patients courant un risque élevé, tandis que, chez les patients courant un risque intermédiaire, on recommande des tests d’imagerie fonctionnelle pour la détection d’une ischémie myocardique. Cette recommandation est suivie par les directives les plus récentes de l’ESC,2 contrairement aux directives de l’ACC et de l’AHA 3 qui préconisent toujours l’ecg à l’effort comme test JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 27, NO 5, SEPTEMBRE 2015

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de première ligne chez tous les patients capables de fournir un effort maximal. Les recommandations de l’ESC autorisent la réalisation d’un angioscanner coronaire en tant que test de première ligne chez les patients à risque intermédiaire, cependant avec la contrainte de réaliser en seconde intention des tests fonctionnels afin de pouvoir effectuer une stratification du risque sur la base de la sévérité de l’ischémie myocardique.

C’est surtout chez les patients courant un risque élevé-intermédiaire (66-85 %, estimé selon le score CAD Consortium4) de coronaropathie ischémique que l’ecg à l’effort est souvent faussement négatif, étant donné la faible sensibilité de ce test. Dans ce groupe de patients, il faut préférer une échocardiographie à l’effort ou une échocardiographie de stress pharmacologique, plutôt qu’une scintigraphie myocardique, étant donné que ces tests n’impliquent aucune exposition aux rayons ionisants. L’échocardiographie à l’effort fournit en effet des informations diagnostiques et pronostiques complémentaires, en plus des symptômes cliniques et des modifications de l’ecg pendant l’effort: cette technique permet de mettre précisément en évidence l’étendue et la sévérité de l’ischémie myocardique, ce qui implique des informations pronostiques importantes.5 La technique de l’angioscanner coronaire s’est significativement améliorée, permettant d’obtenir une artériographie coronaire non invasive. On peut s’attendre à un affinement de la technique dans un futur proche, y compris grâce à l’inclusion d’analyses plus fonctionnelles, comme l’estimation de la FFR et la mesure de la perfusion myocardique régionale.6 Sur la base d’une récente méta-analyse, on a proposé que l’angioscanner coronaire constitue un test diagnostique de première ligne plus précis et plus efficace que l’ecg à l’effort conventionnel et la scintigraphie myocardique, chez les patients courant un risque faible-intermédiaire de coronaropathie ischémique.7 Bien qu’un angioscanner coronaire soit associé à un nombre accru d’examens complémentaires et surtout à une forte augmentation du nombre d’interventions de revascularisation coronaire, le nombre d’infarctus myocardiques non fatals pourrait malgré tout être réduit de moitié, comparativement à une stratégie diagnostique basée sur l’ecg à l’effort et la scintigraphie myocardique.

L’utilisation de l’angioscanner coronaire pour le diagnostic des maladies coronariennes stables a récemment été évaluée dans les études PROMISE8 et SCOT-HEART9. Comparativement aux tests fonctionnels conventionnels (ecg à l’effort avec ou sans scintigraphie myocardique), une stratégie dans laquelle on recourait à l’angioscanner coronaire en première ligne n’entraînait pas d’amélioration significative des résultats cliniques au cours d’une période de suivi allant jusqu’à 3 ans. Comme lors des études cliniques précédentes, la réalisation d’un angioscanner coronaire allait de pair avec un grand nombre de coronarographies invasives supplémentaires (+50 %) et d’interventions de revascularisation (+100 %). Le fait que la réalisation d’un angioscanner coronaire suivi d’un grand nombre de revascularisations (trop?) précoces n’améliore pas les résultats cliniques concorde tout à fait avec les résultats des études COURAGE10 et BARI 2D,11 qui ont démontré que, comparativement à un traitement médical optimal, la revascularisation au moyen d’une PCI n’avait pas d’effet bénéfique sur la mortalité, la survenue d’un infarctus myocardique ou d’autres complications cardiovasculaires chez les patients souffrant d’angor stable.

Éditorial

On prête une attention croissante à la rentabilité des stratégies diagnostiques et thérapeutiques afin de ne pas faire flamber (davantage) le budget des soins de santé. La performance diagnostique et la rentabilité de l’ecg à l’effort et des divers examens d’imagerie non invasifs pour le diagnostic de l’angor stable ont déjà été étudiées en détail. La plupart des études suggèrent que la réalisation d’un angioscanner coronaire constitue une méthode rentable pour exclure une maladie coronarienne.12-17 Chez les patients courant un risque faible-intermédiaire de maladies coronariennes (10-50 %), il est judicieux de recourir à l’angioscanner coronaire en tant qu’examen de triage, avant d’orienter les patients en vue d’une artériographie coronaire invasive.

Toutefois, on peut sérieusement se demander si une stratégie diagnostique basée sur un angioscanner coronaire en tant qu’outil diagnostique de première ligne est effectivement rentable pour le diagnostic de l’angor stable. Dans une analyse récente,18 une stratégie basée en premier lieu sur un angioscanner coronaire, suivi d’une échocardiographie à l’effort (en cas de découverte d’une sténose coronaire de 50 % minimum à l’angioscanner), suivi d’une artériographie coronaire invasive en cas de découverte d’une importante ischémie myocardique à l’échocardiographie à l’effort constituait certes la stratégie la plus rentable pour poser le diagnostic de maladie coronarienne stable chez un patient de 60 ans, courant un risque faible à intermédiaire (10-50 %). Dans cette étude, on était cependant prêt à payer jusqu’à € 80 000 par QALY. Si l’acceptabilité financière était plus faible, l’échocardiographie à l’effort semblait la stratégie diagnostique la plus rentable. L’échocardiographie à l’effort était systématiquement plus efficace et moins onéreuse que les autres stratégies basées sur la scintigraphie myocardique à l’effort ou l’IRM cardiaque de stress. Chez les patients présentant une probabilité prétest élevée de coronaropathie ischémique (plus de 50 %), une échocardiographie à l’effort constituait la stratégie diagnostique de choix, ce qui concorde avec les recommandations les plus récentes de l’ESC, relatives aux maladies coronariennes stables.

En résumé, les récentes études prospectives randomisées démontrent qu’une stratégie diagnostique impliquant une évaluation initialement anatomique, au moyen d’un angioscanner coronaire, ne donne pas de meilleurs résultats cliniques, à terme, chez les patients présentant des symptômes suspects d’angor, courant un risque faible-intermédiaire (10-50 %) de maladie coronarienne stable. Une analyse récente indique également qu’une telle stratégie n’est pas rentable. Au contraire, une approche anatomique primaire est couplée à une utilisation accrue de tests supplémentaires et d’interventions de revascularisation (inutiles?), ce qui n’améliore pas la rentabilité. Il n’y a donc aucune nécessité de remplacer une évaluation fonctionnelle visant à rechercher l’existence d’une ischémie inductible par un angioscanner coronaire pratiqué en première ligne, dans le cadre du diagnostic de l’angor stable.

L’ecg à l’effort n’est donc pas mort, mais on aurait intérêt à l’associer à une échocardiographie à l’effort en vue d’augmenter les performances diagnostiques. La réalisation et l’interprétation d’un ecg à l’effort pour le dépistage d’une ischémie myocardique représente une compétence clinique que tout futur cardiologue se doit d’acquérir.  Prof. Dr Christiaan J.M. Vrints, Chef du service de Cardiologie, Universitair Ziekenhuis Antwerpen JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 27, NO 5, SEPTEMBRE 2015

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Éditorial

Références

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7 Nielsen, L.H., Ortner, N., Nørgaard, B.L., Achenbach, S., Leipsic, J., Abdulla, J. The diagnostic accuracy and outcomes after coronary computed tomography angiography vs. conventional functional testing in patients with stable angina pectoris: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J – Cardiovasc Imaging, 2014, 15, 961-971.

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9 The SCOT-HEART investigators. CT coronary angiography in patients with suspected angina due to coronary heart disease (SCOT-HEART): an open-label, parallel-group, multicentre trial. Lancet, 2015, In press.

10 Boden, W.E., O’Rourke, R.A., Teo, K.K., Hartigan, P.M., Maron, D.J., Kostuk, W.J. et al. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med, 2007, 356 (15), 1503-1516.

11 BARI 2D Study Group. A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. N Engl J Med, 2009, 360 (24), 2503-2515.

12 Genders, T.S.S., Meijboom, W.B., Meijs, M.F.L., Schuijf, J.D., Mollet, N.R., Weustink, A.C. et al. CT Coronary Angiography in Patients Suspected of Having Coronary Artery Disease: Decision Making from Various Perspectives in the Face of Uncertainty. Radiology, 2009, 253 (3), 734-744.

13 Ladapo, J.A., Jaffer, F.A., Hoffmann, U., Thomson, C.C., Bamberg, F., Dec, W., Cutler, D.M. et al.

Clinical Outcomes and Cost-Effectiveness of Coronary Computed Tomography Angiography in the Evaluation of Patients With Chest Pain. J Am Coll Cardiol, 2009, 54 (25), 2409-2422.

14 Min, J.K., Dunning, A., Lin, F.Y., Achenbach, S., Al-Mallah, M., Budoff, M.J. et al. Age- and SexRelated Differences in All-Cause Mortality Risk Based on Coronary Computed Tomography Angiography Findings: Results From the International Multicenter CONFIRM (Coronary CT Angiography Evaluation for Clinical Outcomes: An International Multicenter Registry) of 23,854 Patients Without Known Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol, 2011, 58 (8), 849-860.

15 Genders, T.S.S., Ferket, B.S., Dedic, A., Galema, T.W., Mollet, N.R.A., de Feyter, P.J. et al. Coronary computed tomography versus exercise testing in patients with stable chest pain: comparative effectiveness and costs. Int J Cardiol, 2013, 167 (4), 1268-1275.

16 Ferreira, A.M., Marques, H., Gonçalves, P.A., Cardim, N. Cost-Effectiveness of Different Diagnostic Strategies in Suspected Stable Coronary Artery Disease in Portugal. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, 2014, 102 (4), 391-402.

17 van Waardhuizen, C., Langhout, M., Ly, F., Braun, L., Genders, T.S.S., Petersen, S. et al. Diagnostic Performance and Comparative Cost-Effectiveness of Non-invasive Imaging Tests in Patients Presenting with Chronic Stable Chest Pain with Suspected Coronary Artery Disease: A Systematic Overview. Curr Cardiol Rep, 2014, 16 (10), 1-14.

18 Genders, T.S.S., Petersen, S.E., Pugliese, F., Dastidar, A.G., Fleischmann, K.E., Nieman, K., Hunink, M.G.M. The Optimal Imaging Strategy for Patients With Stable Chest PainA Cost-Effectiveness AnalysisThe Optimal Imaging Strategy for Patients With Stable Chest Pain. Ann Intern Med, 2015, 162 (7), 474-484.

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Anomalies de repolarisation à l’ECG chez des patients d’origine africaine Guillaume Burnet, Olivier Marcovitch, Antoine de Meester Les auteurs présentent trois cas de patients d’origine africaine avec un ECG suspect d’infarctus de type STEMI. Aucune cardiopathie n’a pu être mise en évidence dans ces cas décrits. Les anomalies de repolarisation, variantes de la normale, ne sont pas rares dans l’ethnie africaine et sont décrites dans cette publication.

Introduction

Le diagnostic du syndrome coronarien aigu (SCA) en salle d’urgence et en particulier du syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI) repose essentiellement, dans un but d’une prise en charge qui se veut la plus rapide possible, sur base d’un électrocardiogramme en présence d’une symptomatologie plus ou moins typique.

Parmi les présentations à l’électro­cardio­ gramme (ECG) qui interpellent le médecin, le sus-décalage significatif du segment ST dans plus de deux dérivations voisines entraîne, selon les recommandations, la mise en route d’un traitement de revascularisation avec désocclusion de l’artère coronaire occluse, par thrombolyse ou par angioplastie primaire (PCI primaire).1 Cependant, ces critères diagnostics basés sur l’ECG peuvent, dans certains cas, s’avérer trompeurs et induire le médecin en erreur. Ces erreurs diagnostiques, Sharkey les a estimées à environ 11 % des patients pour lesquels un diagnostic de SCA a été suspecté et qui ont donc subi

inutilement une prise en charge invasive.2 Des anomalies de repolarisation avec sus-décalage du segment ST semblent être assez fréquents dans une population d’origine africaine … sans cardiopathie sous-jacente. Une différence ethnique est discutée dans cet article de revue de cas cliniques.

G. Burnet Groupe Jolimont, Haine-Saint-Paul Service de Cardiologie O. Marcovitch Groupe Jolimont, Haine-Saint-Paul Service de Cardiologie A. de Meester Groupe Jolimont, Haine-Saint-Paul Service de Cardiologie Correspondance Dr A. de Meester Groupe Jolimont Service de Cardiologie Rue Ferrer 158 7100 Haine-Saint-Paul E-mail: antoine.demeester@jolimont.be

Cas cliniques

Nous présentons trois cas cliniques avec ECG remarquables; ils sont discutés dans ce contexte d’anomalies électrocardiographiques du patient d’origine africaine.

Cas n° 1: Un homme (M.E.), originaire d’Afrique Subsaharienne, âgé de 34 ans, hypertendu, présentant un surpoids et des assuétudes tabagiques est admis pour une douleur rétrosternale évoluant depuis une semaine, mais en aggravation depuis 24 heures. L’ECG 12-dérivations montre un sus-décalage du segment ST significatif de V1 à V4 et en DI et aVL ainsi qu’une inversion de l’onde T en territoire inférieur (figure 1). Il est donc très suspect d’infarctus STEMI. Une coronarographie est rapidement réalisée qui ne démontre aucune lésion sténosante sur le réseau

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Anomalies de repolarisation à l’ECG chez des patients d’origine africaine

Figure 1. ECG 12-dérivations du patient

Figure 2. ECG 12-dérivations du patient

coronarien et une fonction ventriculaire tout à fait normale. Le bilan réalisé par la suite sera tout à fait normal. L’ECG restera identique au suivi à un mois.

Cas n° 2: Un patient de 40 ans (Z.M.), originaire d’Afrique Noire, est admis

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pour des douleurs thoraciques aspécifiques (précordialgies au repos, non majorées à l’effort, mais à la palpation et/ou percussion) et présente un ECG 12-dérivations avec un sus-décalage significatif en DII, de V2-V6 et en inférieur ainsi qu’une inversion de l’onde T en aVL (figure 2). Les plaintes étant peu typiques, un bilan est réalisé, malgré un ECG suspect d’infarctus STEMI; la prise de sang avec dénivellation de la troponine ultrasensible et l’échographie cardiaque réalisées dans un second temps ses sont tous deux avérés normales. Par sécurité un scanner coronaire est revenu également normal.

Cas n° 3: Ce patient de 48 ans, d’origine africaine de l’ouest, sans facteurs de risque coronaire, a été admis en urgence pour précordialgies et épigastralgies atypiques, majorés à la respiration, avec syncope de type vasovagale; il présente un ECG caractérisé par un sus-décalage significatif de V2 à V5, également suspect d’infarctus de type STEMI (figure 3). L’enzymologie cardiaque (troponine ultrasensible) s’avérera normale, tout comme l’échocardiographie réalisée dès l’admission. Un bilan digestif avec échographie abdomi-

Anomalies de repolarisation à l’ECG chez des patients d’origine africaine

nale permettra d’objectiver une origine lithiasique de ces douleurs atypiques.

L’ECG ne va pas se modifier au cours de l’hospitalisation.

Figure 3. ECG 12-dérivations du patient

Discussion

À l’ECG 12-dérivations, une ischémie myocardique peut se manifester par des modifications du segment ST et de l’onde T. Le diagnostic d’un SCA de type STEMI est posé s’il existe un sus-décalage du segment ST sur deux dérivations contiguës au moins.1 L’AHATS (American Heart Association Task Force) a défini des critères diagnostiques clairs pour une élévation du segment ST d’origine ischémique.1 En V2-V3, elle est de 0,2 mV pour les hommes et de 0,15 mV pour les femmes. Dans toutes les autres dérivations cette élévation est considérée comme pathologique si elle dépasse les 0,1 mV. Le segment ST représente le temps entre la dépolarisation des ventricules et leur repolarisation. Ce segment est isoélectrique chez plus de 75 % des patients en bonne santé.2 Une élévation du segment ST est généralement fonction de l’amplitude du QRS et plus souvent retrouvées chez des patients masculins jeunes. Dans ces situations non-pathologiques l’élévation peut aller jusqu’à 0,3-0,5 mV en V2 et V3 et 0,1 mV dans les autres dérivations en précordiales.3-5 Environ 1-10 % de la population présente une repolarisation précoce et près de 48 %6 des patients adressés aux urgences pour douleur thoracique présentent cette variante de la normale.6, 7 En cas de lésion myocardique, chaque perturbation du segment TQ induit en compensation une élévation du segment ST.3 En l’absence de lésion, l’origine de cette élévation reste peu claire.

Des études suggèrent le rôle de la testostérone dans les différences d’amplitude du segment ST entre les hommes et les femmes mais n’expliquent pas les différences ethniques.8-10 Ce sus-décalage du segment ST n’est, par ailleurs, pas corrélé à un risque cardio-vasculaire plus élevé, bien qu’associé dans certains cas rares à des arythmies potentiellement létales (fibrillation ventriculaire).11-13

Les études menées sur les variantes de la normale retrouvées sur des ECG de patients d’origine africaine ne sont pas légion. Une étude menée au Nigeria sur 1 261 Africains en bonne santé de 20 à 87 ans est arrivée à la conclusion que la majorité de ces patients présentait un sus-décalage en V2 supérieur aux normes de diagnostiques établi par l’AMA Task Force aussi bien chez les hommes que chez les femmes.14 Ashcroft retrouve, quant à lui, une élévation significative du segment ST chez 2,1 % des femmes africaines et 0,9 % de femmes indiennes, par ailleurs en bonne santé.15 Chez les hommes, cette prévalence monte à 18,1 % chez les patients africains et 13,6 % chez les patients indiens selon cette même étude.

Elle est d’environ 6,4 % chez les populations caucasiennes.4 Plus récemment, une étude a analysé l’ECG de 238 hommes et femmes, non-porteur d’une pathologie cardiaque, d’origine africaine et a relevé un sus-décalage ST dans 24 % des cas.16 De manière générale, l’ECG est plus souvent considéré comme ‘normal’ chez le populations caucasiennes (80 %) que chez les hommes d’origine afro-améri-

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Anomalies de repolarisation à l’ECG chez des patients d’origine africaine

cains (70 %).17 Les anomalies retrouvées vont de l’inversion de l’onde T, d’ondes R de grande amplitude, changement du segment ST, ou encore un ‘strain pattern’, évocateur d’une hypertrophie ventriculaire gauche.18 Enfin, notons bien qu’il existe, à côté de la repolarisation précoce une entité, moins connue, qui se distingue de la première par une inversion de l’onde T. On estime que 4 % des hommes et 1 % des femmes d’origine africaine présentent cette variante de la normale.19, 20 Cette forme est très rare dans les autres populations (0-0,7 %).20

Conclusions

La douleur thoracique en salle d’urgence impose la réalisation rapide d’un ECG 12-dérivations, examen simple et peu couteux, dont l’interprétation doit néanmoins être faite avec précaution, car elle peut mener à une prises en charge inutile et potentiellement dangereuse. La prudence est donc de mise quant aux critères diagnostiques habituels de STEMI en présence d’un patient d’origine africaine, de surcroit jeune, sans beaucoup de facteurs de risque coronaire. Ces différences ethniques doivent être prises en compte dans l’utilisation des critères diagnostiques pour les STEMI.  Références

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Relation entre le métabolisme et la fonction plaquettaire: vers une nouvelle compréhension et détection de l’action de la thrombine sur les plaquettes sanguines Projet de recherche couronné par le prix MEDA 2015 Shakeel Kautbally, Sophie Lepropre, Luc Bertrand, Sandrine Horman, Christophe Beauloye Introduction La thrombine, élément-clef de la cascade de coagulation, est une sérine protéase permettant la transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble (formation du caillot). Outre son rôle amplificateur sur la cascade de coagulation, la thrombine est un puissant agoniste plaquettaire établissant un lien étroit entre l’agrégation plaquettaire et la cascade de coagulation. Cette interaction est d’une part importante pour assurer le processus d’hémostase et d’autre part, elle constitue la pierre angulaire de la physiopathologie des maladies thrombotiques tant artérielles que veineuses.1, 2 Les premiers travaux de notre laboratoire ont étudié l’effet de la thrombine sur l’activation de la protéine kinase activée par

l’AMP ou AMPK au sein de la plaquette sanguine. La fixation de la thrombine sur son récepteur PAR-1 (protease activated receptor-1) conduit à une activation de l’AMPK par un mécanisme dépendant du calcium.

Mécanisme d’activation plaquettaire par la thrombine: rôle-clef de l’AMPK

L’AMPK est connue pour son rôle de senseur métabolique au sein de la cellule. Lors d’une augmentation du rapport AMP/ ATP, l’AMPK est activée et stimule des voies cataboliques (productrices d’ATP) et inhibe des voies anaboliques (consommatrices d’ATP), permettant ainsi de restaurer la balance énergétique de la cellule.3 Ceci a été montré, entre autres, dans le

S. Kautbally S. Lepropre L. Bertrand S. Horman C. Beauloye Institut de Recherche Expérimental et Clinique (IREC), UCL, Bruxelles Pôle de Recherche Cardiovasculaire Correspondance Pr C. Beauloye Institut de Recherche Expérimental et Clinique (IREC), UCL Pôle de Recherche Cardiovasculaire Avenue Hippocrate 55 1200 Bruxelles, Belgique Tél.: +32 (0)2 764 55 66 E-mail: christophe.beauloye@uclouvain.be

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Relation entre le métabolisme et la fonction plaquettaire: vers une nouvelle compréhension et détection de l’action de la thrombine sur les plaquettes sanguines

Figure 1. Rôle de l’AMPK dans le remodelage du cytosquelette d’actine au cours de l’activation plaquettaire Thrombine PAR1

pACC

AMPK

1. Discoïde

2. Sphérique

3. Dendritique

4. Etalée

filopodes. MLC contrôle la contraction du cytosquelette et joue dès lors un rôle central dans les modifications de forme et la centralisation des granules sécrétoires de la plaquette.9 La cofiline est un facteur dépolymérisant qui régule notamment la formation des lamellipodes au cours de l’activation plaquettaire.10 L’inhibition ou l’absence d’AMPK freinent l’agrégation plaquettaire en réponse à la thrombine, en altérant le remodelage approprié du cytosquelette d’actine.6 En plus de son rôle dans la régulation du cytosquelette cellulaire, l’AMPK pourrait influencer le métabolisme énergétique plaquettaire par un mécanisme explicité ci-dessous.

ACC: acteur de la fonction plaquettaire?

Filopodes

Lamelipodes

ACTIVATION PLAQUETTAIRE La thrombine, en clivant son récepteur PAR-1, déclenche une voie de signalisation intracellulaire, aboutissant à la stimulation de l’AMPK qui contrôle le remodelage du cytosquelette d’actine nécessaire à l’agrégation plaquettaire. L’AMPK activée phosphoryle l’acétyl-CoA carboxylase (ACC), son substrat préférentiel. Les photos sont des images de plaquettes après un marquage à la phalloïdine, une molécule ayant une forte affinité pour l’actine.6 Elles montrent la formation de filopodes et lamellipodes (indiquées par des flèches), caractérisant la transition d’une forme discoïde, à l’état basal, vers une forme sphérique puis étalée au cours de l’activation plaquettaire.

cœur au cours de l’ischémie myocardique.4 Cependant, au delà de son rôle métabolique, l’AMPK joue également un rôle-clef dans la régulation du cytosquelette d’actine et le contrôle de l’architecture cellulaire.5 Notre pôle de recherche a montré que l’activation de l’AMPK, en réponse à la thrombine, est responsable du remodelage du cytosquelette d’actine (figure 1). L’AMPK est un élément de signalisation indispensable pour induire la sécrétion, l’agrégation et la rétraction du clou plaquettaire en réponse à la thrombine.6 Les protéines du cytosquelette, ciblées par l’AMPK et impliquées dans le remodelage, sont la ‘vasodilator-stimulated phospho­protein’ (VASP), les chaines légères de myosine (MLC) et la cofiline.

VASP est un régulateur de la polymérisation de l’actine7, 8 sous la forme de

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L’ACC est une enzyme catalysant la carboxylation de l’acétyl-CoA en malonyl-CoA (figure 2). Elle intervient donc dans la première étape de la synthèse des acides gras dans les tissus lipogéniques. Le malonyl-CoA peut également contrôler l’entrée des acides gras dans la mitochondrie et, de cette manière, réguler leur oxidation. L’activité de l’ACC est régulée par phosphorylation. Elle est le substrat préferentiel de l’AMPK. Sa phosphorylation par l’AMPK inhibe son activité. Comme nous l’avons rappelé ci-dessus, une stimulation par la thrombine entraine une activation de l’AMPK et par conséquent, une phosphorylation de l’ACC. Le rôle de l’ACC dans le processus d’agrégation plaquettaire reste à ce jour non investigué. Étant donné l’importance du rôle joué par les acides gras et les lipides au sein de la plaquette, l’impact du contrôle de la phosphorylation de l’ACC, mérite d’être étudié.

Les lipides ont trois rôles majeurs: réserve énergétique, intermédiaire de signalisation et rôle structurel (figure 2).

Les acides gras, sous forme de triglycérides, constituent une réserve énergétique.

En plus du glucose et de la glutamine, ils

Relation entre le métabolisme et la fonction plaquettaire: vers une nouvelle compréhension et détection de l’action de la thrombine sur les plaquettes sanguines

Le clivage de certains phospholipides par des phospholipases libère de nombreux acides gras dont, le plus important en termes de signalisation plaquettaire, est l’acide arachidonique (AA), source de thromboxane A2 (TXA2), un agoniste majeur contribuant à l’amplification de l’activation plaquettaire. D’ailleurs, le traitement antiplaquettaire par aspirine a pour but d’inhiber la cyclo-oxygénase, enzyme nécessaire pour la production de thromboxanes et de prostaglandines.

Les prostaglandines E2 (PGE2) sont connues pour leurs effets pro- (à faible concentration) ou anti-agrégant (à haute concentration).

Les phosphatidylinositols (PIs), qui sont clivés suite à l’activation de récepteurs plaquettaires, mènent à la production du 1,2-Diacylglycérol (DAG), un activateur des protéines kinases C, et de l’inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) qui induit une augmentation massive du calcium intracellulaire. La combinaison de ces deux événements déclenche l’activation plaquettaire.13 De plus, les plaquettes contiennent des lipides neutres tels que le cholestérol et les sphingomyélines qui peuvent se

Figure 2. Rôles des acides gras dans les plaquettes sanguines acétyl-CoA ACC

MCD régulateur

malonyl-CoA

Acides gras

Structure phospholipides dont phosphatidylsérines

Métabolisme énergétique

substrat

Molécules de signalisation DAG, IP3, TXA2, Cholesterol, sphingomyéline, PGE2

FONCTION PRO-COAGULANTE DES PLAQUETTES

ACTIVATION PLAQUETTAIRE

L’acétyl-CoA sert de précurseur à la synthèse des acides gras (AG) dont l’étape limitante est catalysée par l’acétyl-CoA carboxylase (ACC). Le malonyl-CoA pourrait contribuer au contrôle des fonctions plaquettaires en régulant le métabolisme des AG ou en servant de précurseur à leur synthèse. Les lipides remplissent trois rôles: structurel, de signalisation et de réserve énergétique. MCD (malonylCoA décarboxylase), DAG (1,2-Diacylglycérol), IP3 (inositol 1,4,5-trisphosphate), TXA2 (thromboxane A2), Xol (cholestérol), PGE2 (prostaglandine E2).

Figure 3. Activation de l’AMPK en réponse aux différents agonistes plaquettaires 2.0

Phosphorylation relative de l’ACC

sont essentiels pour assurer une activation plaquettaire maximale.11 Les phospholipides représentent la majorité des lipides plaquettaires. Les phosphatidylcholines et sphingomyélines sont surtout présentes sur la surface extérieure de la membrane plasmique alors que la surface interne est constituée de phosphatidyléthanolamines et de phosphatidylsérines (PS). Au cours de l’activation, cette distribution asymétrique est rompue et les phosphatidyléthanolamines et phosphatidylsérines se retrouvent exposées sur la surface extérieure. Ce phénomène est crucial car les phosphatidylsérines servent de plateforme pour permettre l’activation locale de la cascade de coagulation et ainsi participer à la fonction pro-coagulante des plaquettes.12

1.5

1.0

0.0

0 .01 .03 .1 .3 1 0 .1 .3 1 3 10 0 .5 1 2.5 5 10 0 2.5 5 10 25 50

Thrombine (U/ml)

U46619 (µM)

Collagène (µg/ml)

ADP (µM)

Les plaquettes humaines ont été traitées avec différentes concentrations de thrombine, de U46619, un analogue du thromboxane, de collagène ou d’ADP. La phosphorylation de l’ACC, utilisée comme indicateur de l’activation de l’AMPK, a été évaluée par immunodétection et quantifiée. Les données sont exprimées en moyennes ± SEM, n = 3. *p < 0,05 et ***p < 0,001 par rapport aux valeurs des contrôles correspondant. Cette figure est adaptée de Onselaer et al.6

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Relation entre le métabolisme et la fonction plaquettaire: vers une nouvelle compréhension et détection de l’action de la thrombine sur les plaquettes sanguines

Figuur 4. Comparaison de l’ACC phosphorylée chez un même patient sous CEC et en post-opératoire A

Post-opératoire Aux soins intensifs

Circulation extracorporelle

4h

CEC

Restauration de la coagulation

THROMBINE

THROMBINE

Postopératoire

C

pACC Contrôle de chargement

Phosphorylation relative de l’ACC

B

HEPARINE Inhibition de la coagulation

1.5

*

1.0

0.5

0

CEC

Post-opératoire

Des prélèvements sanguins ont été réalisés chez un même patient pendant la circulation extracorporelle (sous héparine) et 4 h après l’opération (après correction des paramètres de coagulation) (A). La phosphorylation de l’ACC a été analysée par immunoblot (B) et quantifiée (C). Celle-ci augmente significativement après restauration de la coagulation en post-opératoire (génération de thrombine). Les données sont exprimées en moyennes ± SEM, n = 6. *p < 0,05 par rapport aux valeurs de CEC (circulation extracorporelle).

rassembler au sein de la membrane pour former ce qu’on appelle des radeaux lipidiques. Ces derniers, en induisant le regroupement de certains récepteurs plaquettaires sur la membrane, facilitent leur activation.14 Il apparaît donc clairement qu’une modification de la composition lipidique des plaquettes au cours du temps pourrait affecter la réponse plaquettaire aux agonistes.

ACC phosphorylée: témoin de l’activation plaquettaire par la thrombine?

Notre groupe a montré que, ex vivo, la thrombine est le seul agoniste plaquettaire capable d’activer l’AMPK, condui-

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sant à la phosphorylation de l’ACC, son substrat préférentiel6 (figure 3).

Afin de déterminer si la détection d’une phosphorylation de l’ACC plaquettaire est le reflet spécifique d’une activité thrombine in vivo, nous avons étudié l’état de phosphorylation de l’ACC chez les patients au cours d’une chirurgie cardiaque nécessitant une circulation extracorporelle (CEC). Pendant la chirurgie, les patients sont soumis à une haute dose d’héparine afin de bloquer la génération de thrombine pour éviter le caillotage du circuit. Cette situation clinique nous a permis d’évaluer l’état de phosphorylation de l’ACC d’un même patient sous deux conditions extrêmes en termes de génération de thrombine: sous CEC (en

Relation entre le métabolisme et la fonction plaquettaire: vers une nouvelle compréhension et détection de l’action de la thrombine sur les plaquettes sanguines

présence d’héparine) et après restauration des paramètres de coagulation en post-opératoire (après la neutralisation de l’héparine). Nous avons montré que l’état de phosphorylation de l’ACC augmente de manière importante au cours de cette période post-opératoire (figure 4). L’état de phosphorylation de l’ACC témoigne de la génération de thrombine in vivo, activant à la fois la cascade de coagulation et les plaquettes sanguines afin d’assurer l’hémostase.

Jusqu’à présent, aucun test ne permettait de mesurer la génération de thrombine in vivo, en pratique courante. Même si les tests de coagulation de routine (TCA, TT, INR, d-dimères, fibrinogène) et le ROTEM sont fréquemment utilisés, ils ne reflètent pas directement la génération de thrombine in vivo, chez le patient.

Nous pensons que l’ACC phosphorylée au sein des plaquettes est un marqueur spécifique de génération de thrombine. Outre son rôle dans le processus d’hémostase, la persistance de la génération de thrombine est un élément-clef dans la physiopathologie de l’athérothrombose et notamment dans le syndrome coronarien aigu (SCA).

La phosphorylation de l’ACC pourrait servir de biomarqueur dans le but d’identifier des patients ayant une persistance de génération de thrombine au cours de diverses situations pathologiques.

Conclusion

De part son contrôle sur le cytosquelette d’actine, la voie de signalisation de l’AMPK activée par la thrombine, est un élément-clé des processus d’agrégation, de sécrétion et de rétraction du clou plaquettaire. Contrairement aux autres agonistes, seule la thrombine active la voie de signalisation de l’AMPK conduisant à la phosphorylation de l’ACC. Nous postulons donc que la détection de l’ACC phosphorylée pourrait être utilisée comme un biomarqueur potentiel de génération de thrombine et d’activation plaquettaire. 

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De l’axe rénineangiotensine à la prise en charge ciblée du patient hypertendu Laurent Vroonen, Tine De Backer Avec une prévalence de 20 % des adultes à travers le monde et un taux de mortalité de 7,1 millions de décès par an, l’hypertension constitue un challenge thérapeutique d’ampleur. De plus, les objectifs thérapeutiques s’avèrent rarement atteints. Ainsi, à l’occasion du dernier congrès ESH tenu à Milan en juin dernier, un symposium revenait sur les conséquences vasculaires de l’hypertension et les différentes alternatives thérapeutiques actuellement disponibles.

1 Hypertension et répercussions vasculaires Dans la première partie, Stefano Taddei revenait sur l’importance de deux facteurs dommageables sur le plan artériel: la rigidité artérielle (aboutissant à l’augmentation des résistances périphériques) et la dysfonction endothéliale (favorisant le développement de l’athérosclérose).

Sur le plan clinique, l’augmentation de la pression pulsée (PP) est reconnue comme étant un indice de risque de survenue d’évènement cardiovasculaire.

Cette majoration est la conséquence de l’augmentation de la rigidité artérielle.

Les modifications de la pression pulsée et l’apparition de cette rigidité ne sont toutefois pas concomitantes, celle-ci précédant les altérations de la PP (Framingham Heart Study 2010).

Les premières expériences menées en 1898 sur des extraits du cortex rénal de lapin et la découverte dans les années 50 de l’axe rénine-angiotensine-aldos-

térone (RAA) a permis une meilleure compréhension de son rôle central dans l’hypertension. En conséquence, cet axe RAA se révélera rapidement une cible thérapeutique idéale. Ainsi, dès le milieu des années 70, les premiers inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) font leur apparition. De par leur action spécifique, ces IECs contribuent à une diminution tensionnelle via une diminution des taux d’angiotensine II. Par le biais d’études comme EUROPA et PROGRESS, étudiant les effets du périndopril sur les maladies coronariennes stables et sur le risque de récidive d’accident vasculaire cérébral (AVC), des effets bénéfiques, et non dépendant du contrôle tensionnel, ont été rapportés. Ces propriétés inattendues résultent d’un maintien d’un taux élevé de bradykinine dont les effets cardioprotecteurs sont bien établis (vasodilatation, effet antioxydant ...) (tableau 1).

L. Vroonen CHU de Liège Service d’Endocrinologie T. De Backer UZ Gent Dienst voor Cardiologie Correspondance Dr L. Vroonen CHU de Liège Service d’Endocrinologie Avenue de l’hôpital 1 4000 Liège Tél: +32 (0)4 366 70 83 Fax: +32 (0)4 366 72 61

Sous-étude de EUROPA, l’étude PERTINENT permettra de mieux appréhen-

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De l’axe rénine-angiotensine à la prise en charge ciblée du patient hypertendu

Tableau 1. Effets de la bradykinine et de l’angiotensine II eNOS = endothelial nitric oxide synthase t-PA = tissue plasminogen activator PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1

Effets médiés par la bradykinine

Effets médiés par l’angiotensine II

vasodilatation

vasoconstriction

effet antiadhérent des monocytes

adhésion des monocytes

augmentation du eNOS augmentation du t-PA et de la fibrinolyse

croissance, prolifération et migration des muscles lisses majoration du PAI-1 et promotion de la thrombogenèse

effet antiremodelant

dégradation de la matrice

effet antioxydant

production de radicaux libres

préservation de la fonction endothéliale

dysfonction endothéliale

Tableau 2. Effets des inhibiteurs de l’axe RAA (RAAS) sur la mortalité cardiovasculaire Adapté de (1)

IEC

ARB

RAAS

all cause mortality

67

335

113

cardiovascular mortality

116

409

170

myocardial infarction

80

338

117

stroke

337

131

203

der les effets bénéfiques directs du périndopril, effets médiés notamment par une amélioration de la fonction endothéliale, par une diminution de la plaque athéromateuse non calcifiée (étude PERSPECTIVE) et par une diminution de l’apoptose endothéliale.

2 Inhibiteur de l’enzyme de conversion et antagoniste des récepteurs à l’angiotensine: sont-ils égaux?

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARB) bloquent l’axe RAA au niveau du récepteur à l’angiotensine AT1. Différentes molécules ont progressivement vu le jour et ce depuis le milieu des années 90. Les attentes visà-vis de cette nouvelle classe thérapeutique étaient importantes, notamment

266

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concernant le contrôle de l’hypertension. La controverse concernant les ARBs résultent des conclusions de plusieurs analyses de cohorte. Comparés au placebo, les sartans diminuent le risque d’AVC mais n’ont pas d’influence sur la mortalité ou le risque d’infarctus myocardique. Comparés aux autres thérapeutiques antihypertensives, ils augmentent le risque d’infarctus myocardique.

En dépit d’une tendance positive, l’étude de l’efficacité des ARBs selon un design PROBE ne retrouve pas, de manière significative, de supériorité des sartans comparés au placebo ou aux autres thérapeutiques antihypertensives.

Plus récemment, les données de 18 études prospectives (7 IEC - 11 ARB) ont été étudiées pour évaluer leur impact en termes de nombre de patients à traiter pour obtenir un bénéfice (number needed to treat; NNT) en termes de mortalité cardiovasculaire, d’infarctus myocardique et d’AVC). Les résultats de cette analyse sont repris dans le tableau 2.

3 Les thérapeutiques combinées: que choisir?

Si l’ensemble des études s’accorde pour un traitement précoce de l’hypertension et un recours rapide à des associations thérapeutiques, il reste encore difficile de s’accorder sur les combinaisons à appliquer. L’exposé de Neil R. Poulter rapportait d’emblée les divergences entre NICE (National Institute for Health and Care Excellence), ESH-ESC (European Society of Hypertension - European Society of Cardiology), ASH-ISH (American Society of Hypertension International Society of Hypertension) et JNC 8 (Eight Joint National Committee) (tableau 3).

Parmi les différentes études sur l’intérêt des bithérapies, soulignons: • L’étude LIFE comparant l’aténolol et le losartan, ce dernier se montrant supéri-

De l’axe rénine-angiotensine à la prise en charge ciblée du patient hypertendu

eur en terme de réduction du risque d’AVC et de risque cardiovasculaire (dans le sous-groupe des patients diabétiques).

• L’étude PROGRESS soulignant l’intérêt du périndopril dans la réduction du risque de récidive d’AVC chez les patients, qu’ils soient hypertendus ou non. Dans cette étude, l’usage combiné de l’indapamide apportera un bénéfice complémentaire.

• L’étude HYVET montrant l’intérêt de l’indapamide, associé ou non au périndopril, dans la protection cardiovasculaire chez le patient de plus de 80 ans.

• L’étude ASCOT montrant une supériorité de l’association amlodipine/ périndopril versus aténolol/thiazide en termes de protection cardiovasculaire.

• Enfin l’étude ACCOMPLISH comparant l’association inhibiteur des canaux calciques (CCB) - IEC versus IEC - hydrochlorothiazide. Lors de cette étude, une diminution significative du risque d’infarctus myocardique et des évènements cardiovasculaires était rapportée dans le groupe CCB/IEC. Les données positives concernant les IECs sur la protection cardiovasculaire sont également rapportées par Verdecchia en 2005.2 Dans cette méta-analyse de 28 études, un effet direct, indépendant de l’amélioration tensionnelle est retrouvé.

Il concerne également un effet bénéfique direct des CCBs sur l’incidence des évènements neurovasculaires.

En conséquence, les guidelines proposés par la British Hypertension Society sont proposés selon les étapes suivantes: • 1ère étape: utilisation d’un IEC (ou ARB bon marché) avant 55 ans ou d’un CCB après 55 ans (ou origine Africaine à tout âge).

• 2ème étape: combinaison IEC - CCB • 3ème étape: ajout d’un diurétique thiazidique • 4ème étape: en cas de résistance, majoration des diurétiques ou ajout

Tableau 3. Recommandations en cas de bithérapie A = IEC ou ARB C = inhibiteur calcique D = diurétique (thiazidique ou thiazidique like)

NICE

ESH-ESC

ASH-ISH

JNC8

A+C

A+C A+D C+D

Black A+C A+D C+D

Black C+D

Non - black

Non - black

A+C

A+C

A+D

A+D C+D

d’un alpha ou d’un bêtabloquant.

Exclure cause secondaire.

Chez les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie, l’instauration d’une trithérapie nécessite le recours systématique à un diurétique. Cette fois encore, il subsiste un débat sur le type de diurétique à utiliser.

Ainsi, les thiazidiques utilisés à faible dose ne rapporteraient pas de bénéfice par rapport au placebo et s’avèrent inférieures en termes de protection par rapport aux autres alternatives diurétiques. À l’inverse, il existe un réel bénéfice à l’utilisation de doses plus élevées de thiazidiques, de la chlortalidone ou de l’indapamide.

Conclusion

L’hypertension constitue un problème épidémique grevé, lorsqu’elle s’avère incontrôlée, d’un taux élevé de complications cardiovasculaires. Afin d’éviter de telles complications, sa prise en charge doit être précoce et le recours à une bi- voire une trithérapie est souvent nécessaire pour atteindre les objectifs thérapeutiques.

L’expérience des grandes séries rapportées souligne l’importance de l’utilisation,

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De l’axe rénine-angiotensine à la prise en charge ciblée du patient hypertendu

en première intention, des IECs. En cas de nécessité, l’ajout d’un CCB semble logique, de par la protection neurovasculaire qu’elle semble apporter et ce, de manière indépendante au contrôle tensionnel. En cas d’utilisation de diurétiques thiazidiques, il conviendra de veiller à l’usage d’une dose suffisante.

Enfin, l’utilisation des combinaisons thérapeutiques s’avère judicieuse à plus d’un titre (compliance, rapport coût-bénéfice). 

Références 1

Brugts, J.J., van Vark, L., Akkerhuis, M., Bertrand, M., Fox, K., Mourad, J.J., Boersma, E. Impact of renin-angiotensin system inhibitors on mortality and major cardiovascular endpoints in hypertension: A number-needed-to-treat analysis. Int J Cardiol, 2015, 181, 425-429.

2 Verdecchia, P., Reboldi, G., Angeli, F., Gattobigio, R., Bentivoglio, M., Thijs, L., Staessen, J.A., Porcellati, C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension, 2005, 46 (2), 386392.

Communiqué

Daiichi Sankyo a annoncé l’octroi par la Commission européenne (CE) d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour LIXIANA® (edoxaban), un inhibiteur sélectif direct du facteur Xa oral, en une prise par jour, pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients souffrant de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant au moins un facteur de risque tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge ≥ 75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire, ainsi que pour le traitement des patients adultes souffrant de thromboembolies veineuses (TEV), dont la thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP), ainsi que pour la prévention des récidives de TVP et d’EP.

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BE/PRA 151408 09/2015

dabigatran etexilate

www.pradaxa.be

‘When the going gets tough, the tough get going’ Philippe Delmotte, Alexandre Persu Cette phrase sibylline attribuée à l’homme d’affaires, puis politicien, américain Joseph P. Kennedy (père du président John F. Kennedy), et que l’on pourrait traduire par ‘quand la situation devient difficile, les forts s’engagent’, a été choisie comme titre pour un mini-symposium organisé par les laboratoires Daiichi-Sankyo et Menarini dans le cadre du 25ème congrès de la Société Européenne d’Hypertension, qui s’est tenu à Milan du 12 au 15 juin 2015.

Introduction

L’hypertension artérielle (HTA) représente un problème majeur pour les médecins de première ligne, non seulement à cause du grand nombre de patients hypertendus, mais aussi des comorbidités associées et de la réponse variable au(x) traitement(s) antihypertenseur(s).

Le Pr Massimo Volpe (Rome, Italie) rappelle tout d’abord que le taux de contrôle de l’hypertension artérielle (HTA) reste encore nettement insuffisant en Europe, puisque celui-ci est compris entre 32,1 % et 47,5 % selon les pays,1 et que chez les patients dont l’HTA est difficile à contrôler, celle-ci est souvent diagnostiquée (à tort ou à raison) comme étant résistante.

Cas clinique

Le Pr Josep Redon (Valence, Espagne) présente ensuite le cas clinique qui servira à illustrer cet exposé. Il s’agit d’un homme de 58 ans chez qui une HTA a été diagnostiquée il y a environ 10 ans et qui est actuellement traité par amlodipine 10 mg.

Il présente des antécédents paternels d’HTA et d’insuffisance rénale, ne fume plus depuis 5 ans, ne consomme qu’occasionnellement des boissons alcoolisées et a un mode de vie sédentaire. Il n’exprime aucun symptôme et son examen clinique est sans particularités hormis une pression artérielle (PA) de 162/98 mmHg (moyenne de 3 mesures), un indice de masse corporelle de 31 kg/m² et un périmètre abdominal de 103 cm.

Ph. Delmotte CHU Ambroise Paré, Mons Service de Cardiologie A. Persu Cliniques Universitaires Saint-Luc, Bruxelles Service de pathologie cardiovasculaire Correspondance Dr Ph. Delmotte CHU Ambroise Paré Service de Cardiologie Boulevard Président Kennedy 2 7000 Mons Tél.: +32 (0)65 41 38 19 Fax: +32 (0)65 41 40 69 E-mail: philippe.delmotte@hap.be

Conformément aux recommandations conjointes de la Société Européenne d’Hypertension et de la Société Européenne de Cardiologie,2 et afin de préciser le niveau de risque cardiovasculaire ajouté et de rechercher d’éventuels signes d’atteinte des organes-cibles, différents examens paracliniques sont réalisés.

La prise de sang à jeun montre une créatininémie de 1,3 mg/dl, un taux de filtration glomérulaire de 53 ml/ min/1,73 m², un taux d’acide urique de 7,8 mg/dl, une glycémie de 112 mg/dl, une hémoglobine glycatée de 6,1% et un lipidogramme normal en dehors d’un

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‘When the going gets tough, the tough get going’

Tableau 1. Facteurs susceptibles d’interférer avec l’efficacité des médicaments antihypertenseurs Consommation excessive de sel Médicaments élevant directement la PA (AINS y compris les COX-2 sélectifs et l’aspirine, sympathicomimétiques, stimulants, contraceptifs oraux, ciclosporine, érythropoïétine) Alcool Réglisse Mélanges de plantes (éphédra/ma huang)

Tableau 2. Principaux facteurs influençant l’observance thérapeutique Facteurs liés au patient

Personnalité, mode de vie, croyances

Facteurs liés à la maladie

Perception de sa maladie et de sa sévérité par le patient Nombre de doses par jour, durée du traitement, effets indésirables Informations et explications données

Facteurs liés au traitement Facteurs liés au médecin Facteurs liés au pharmacien

Relais des informations du médecin, surveillance du renouvellement des prescriptions

taux de HDL-cholestérol de 35 mg/dl.

Une épreuve d’hyperglycémie orale provoquée effectuée dans un second temps met en évidence une glycémie à 2 heures de 141 mg/dl.

L’électrocardiogramme de repos témoigne d’une hypertrophie ventriculaire gauche sans signes de surcharge, ce que confirme l’échocardiographie transthoracique qui, outre une fraction d’éjection ventriculaire gauche de 50 %, révèle un indice de masse ventriculaire gauche de 144 g/m².

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d’une HTA insuffisamment contrôlée par la monothérapie actuelle, puisque la PA moyenne de 24 heures est de 149/92 mmHg, la PA moyenne diurne de 156/97 mmHg et la PA moyenne nocturne de 142/89 mmHg. En résumé, ce patient présente donc une HTA résiduelle de grade 2 compliquée d’insuffisance rénale légère à modérée et de micro-albuminurie, associée à une intolérance au glucose et à un taux de HDL-cholestérol bas. Son risque cardiovasculaire ajouté est élevé selon la stratification proposée par les recommandations européennes,2 correspondant à un risque cardiovasculaire absolu estimé à 5 à 8 % selon les tables SCORE, ou à 20 à 30 % selon Framingham.

Outre l’insistance sur l’importance des mesures hygiéno-diététiques, de l’olmésartan 40 mg est ajouté à l’amlodipine 10 mg.

Quatre semaines plus tard en consultation, la PA du patient est de 158/101 mmHg, et de l’hydrochlorothiazide 25 mg est ajouté aux deux autres molécules. À nouveau quatre semaines plus tard, la PA du patient au cabinet est toujours de 152/96 mmHg. L’existence d’une HTA résistante est donc suspectée et le patient est référé à une consultation spécialisée d’HTA. Le Pr Michel Burnier (Lausanne, Suisse) prend alors le relais pour discuter de la stratégie à adopter face à cette HTA apparemment résistante.

Enfin, l’analyse d’un échantillon urinaire montre la présence d’une micro-albuminurie avec un rapport albumine/créatinine de 87 mg/g.

Sur base de la définition de l’HTA résistante énoncée dans les recommandations européennes,2 ce patient en remplit effectivement les critères. Mais cette résistance est-elle bien réelle ou n’est-elle qu’apparente?

Une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) confirme la persistance

La prévalence de l’HTA résistante est variable en fonction de la population

‘When the going gets tough, the tough get going’

étudiée et du degré de dépistage médical, mais une vaste analyse américaine de registre a montré des taux de près de 9 % chez l’ensemble des adultes hypertendus, et de près de 13 % chez les adultes hypertendus traités.3 Puisque le diagnostic d’HTA a été confirmé par la MAPA, excluant ainsi le scénario d’une HTA résistante ‘blouse blanche’ ou ‘pseudorésistante’ (phénomène fréquent puisque des données de la littérature suggèrent une prévalence de 35 à 40 %4) et que les doses des trois médicaments sont appropriées, les questions qui se posent sont les suivantes: Existe-t-il des facteurs susceptibles d’interférer avec l’efficacité des médicaments antihypertenseurs? Le patient les prendil bien? Et enfin, existe-t-il une HTA secondaire?

En ce qui concerne d’éventuels facteurs susceptibles d’interférer avec l’efficacité des médicaments antihypertenseurs (tableau 1), l’interrogatoire de notre patient ne nous oriente pas vers l’un ou l’autre de ces éléments.

Reste à savoir si notre patient prend réellement ses médicaments. La plupart des experts s’accordent en effet pour penser qu’une mauvaise observance thérapeutique est l’une des causes principales (si pas la cause principale) d’HTA apparemment résistante. Or, l’observance thérapeutique diminue au fur et à mesure que le nombre de prises médicamenteuses par jour augmente,5 ainsi qu’avec le temps.6 Les principaux facteurs qui influencent l’observance thérapeutique sont repris dans le tableau 2.

Plusieurs méthodes existent pour évaluer cette observance thérapeutique, allant des plus simples (interrogatoire du patient, questionnaire de Morisky7) aux plus complexes et/ou expérimentales (observation en hospitalisation, utilisation de piluliers électroniques8 voire dosage des

Figure 1. Questionnaire de Morisky7 Oubliez-vous parfois de prendre vos médicaments contre l’hypertension artérielle?

Au cours des deux dernières semaines, y a-t-il certains jours où vous n’avez pas pris votre traitement contre l’hypertension artérielle?

Avez-vous jamais diminué ou arrêté de prendre votre traitement contre l’hypertension artérielle sans le dire à votre médecin parce que vous vous sentiez moins bien lorsque vous le preniez?

Quand vous voyagez ou êtes absent de chez vous, oubliez-vous parfois d’emporter vos médicaments?

Avez-vous pris votre traitement contre l’hypertension artérielle hier?

Quand vous avez l’impression que votre pression artérielle est sous contrôle, arrêtez-vous parfois de prendre votre/vos médicament(s)?

Prendre des médicaments tous les jours est quelque chose de réellement contraignant pour certaines personnes. Est-ce votre cas? À quelle fréquence avez-vous du mal à vous rappeler de prendre tous vos médicaments contre l’hypertension?

médicaments ou de biomarqueurs dans les liquides corporels).

Dans le cas de notre patient, le score obtenu au questionnaire de Morisky (figure 1) était bas, et un contact téléphonique avec son pharmacien a permis de confirmer que le patient n’était jamais revenu chercher de nouvelles boîtes de médicaments après les premières.

Conclusion

Le Pr Massimo Volpe (Rome, Italie) explique que la stratégie finalement adoptée chez ce patient non observant a été d’améliorer son information au sujet des mesures hygiéno-diététiques et de lui proposer de pratiquer l’automesure tensionnelle à domicile. Par ailleurs, le traitement antihypertenseur a été simplifié sous la forme d’une triple association fixe olmésartan 40 mg/amlodipine 5 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.

Quatre semaines plus tard, sa PA en consultation était de 136/82 mmHg. Un bon dialogue médecin-patient,

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‘When the going gets tough, the tough get going’

l’implication du patient dans sa prise en charge (automesure tensionnelle) et la combinaison de trois molécules au sein d’un seul comprimé semble donc avoir rapidement amélioré son observance thérapeutique, ce que confirment des données de la littérature.9, 10 Six mois plus tard et toujours sous la même triple association, sa PA était de 138/80 mmHg en consultation et de 129/76 mmHg à domicile, confirmant ainsi sa bonne observance à moyen terme.

Les éléments ayant permis d’atteindre le contrôle tensionnel chez ce patient ont donc été de vérifier l’observance thérapeutique et de simplifier le traitement.  Références 1

2

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Banegas, J.R., Lopez-Garcia, E., Dallongeville, J., Guallar, E., Halcox, J.P. et al. Achievement of treatment goals for primary prevention of cardiovascular disease in clinical practice across Europe: the EURIKA study.

Eur Heart J, 2011, 32 (17), 2143-2152.

Mancia, G., Fagard, R., Narkiewicz, K., Redon, J., Zanchetti, A. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens, 2013, 31, 1281-1357.

3 Persell, S.D. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003-2008. Hypertension, 2011, 57, 1076-1080.

4 De la Sierra, A., Segura, J., Banegas, J.R., Gorostidi, M., de la Cruz, J.J. et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension, 2011, 57, 898-902.

5 Osterberg, L., Blaschke, T. Adherence to medication.

N Engl J Med, 2005, 353, 487-497.

6 Vrijens, B., Vincze, G., Krisanto, P., Urqhart, J., Burnier, M. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. Br Med J, 2008, 336 (7653), 1114-1117.

7 Morisky, D.E., Ang, A., Krousel-Wood, M., Ward, H.J. Predictive validity of a medication adherence measure in an outpatient setting. J Clin Hypertens (Greenwich), 2008, 10 (5), 348-354.

8 Bertholet, N., Favrat, B., Fallab-Stubi, C.L., Brunner, H.R., Burnier, M. Why objective monitoring of compliance is important in the management of hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich), 2000, 2 (4), 258-262.

9 Gerbino, P.P., Shoheiber, O. Adherence patterns among patients treated with fixed-dose combination versus separate antihypertensive agents. Am J Health Syst Pharm, 2007, 64 (12), 1279-1283.

10 Burnier, M., Brown, R.E., Ong, S.H., Keskinaslan, A., Khan, Z.M. Issues in blood pressure control and the potential role of single-pill combination therapies. Int J Clin Pract, 2009, 63 (5), 790-798.

Ralentir la progression du vieillissement artériel chez le patient hypertendu Philippe van de Borne La société Servier a organisé un symposium scientifique durant le 25ème Congrès Européen sur l’hypertension artérielle et la protection cardiovasculaire.

Les modérateurs en étaient le Pr E. Agabiti-Rosei, récemment élu Président de la Société Européenne d’Hypertension Artérielle, et le Pr S. Laurent, Directeur du département de Pharmacologie Clinique de l’hôpital Européen Georges Pompidou.

Le titre du symposium était ‘Ralentir la progression du vieillissement artériel chez le patient hypertendu’. Le Pr S. Laurent a commencé par rappeler que la pyramide des âges s’est considérablement modifiée et que, même si l’espérance de vie a fortement augmenté, il n’en reste pas moins que l’hypertension artérielle reste le premier facteur de risque d’athérosclérose.

Cette athérosclérose se manifeste par une augmentation de la rigidité artérielle, en raison d’une réduction des fibres élastiques qui sont remplacées par du collagène. Il en résulte une augmentation de la vitesse de l’onde de pouls carotidofémorale, facteur de risque cardiovasculaire indépendant des autres facteurs de risque traditionnels, en particulier auprès des patients plus jeunes.

Ph. Van de Borne ULB-Hôpital Erasme, Bruxelles Service de cardiologie Correspondance Pr Dr Ph. Van de Borne ULB-Hôpital Erasme Service de cardiologie Route de Lennik 808 1070 Bruxelles

Boutouyrie et collègues1 ont ainsi montré que la vitesse de l’onde de pouls augmente à partir de l’âge de 50 ans, chez un sujet normotendu, et ceci peut être considéré comme une manifestation du vieillissement normal, mais que cette accélération survient plus précocement en présence d’une hypertension artérielle, et ce d’autant plus que l’hypertension est marquée. Dix années de vieillissement correspondent à une augmentation de la vitesse de l’onde de pouls de 2 m/ seconde. Certains patients hypertendus présentent à 40 ans une vitesse de l’onde de pouls de sujets normotendus âgés de 50 ans. Ce concept correspond à ce qui est communément appelé ‘le vieillissement artériel précoce’. Ce phénomène joue un rôle important dans l’apparition d’une hypertension artérielle systolique isolée au cours du vieillissement, et ce

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Ralentir la progression du vieillissement artériel chez le patient hypertendu

phénomène est attribuable à l’effet délétère de facteurs de risque classiques tels que l’hypertension artérielle, le diabète sucré, l’hypercholestérolémie... mais aussi à d’autres facteurs de risque moins bien connus, tels que l’inflammation chronique et le stress oxydatif. Il en résulte une rigidification des artères de grand calibre mais les artérioles de petit calibre ne sont pas épargnées.

En effet, leur média s’épaissit au détriment de la lumière, et il en résulte une augmentation des résistances périphériques, et ce phénomène interagit avec les modifications des propriétés visco-élastiques des grands troncs artériels. Le Pr. Laurent insiste ensuite sur l’importance de contrecarrer ces modifications physiopathologiques le plus tôt possible, en utilisant préférentiellement des classes de médicaments hypotenseurs qui ont un effet favorable sur la rigidité artérielle.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II (AA2) et les antagonistes calciques réduisent la vitesse de l’onde de pouls.

Cet effet est moins marqué pour les diurétiques thiazidiques, l’effet des bêtabloquants vasodilatateurs est variable alors que les bêtabloquants classiques ont un effet défavorable. C’est probablement via une réduction du stress oxydatif que les IEC retardent l’apparition des modifications artérielles structurelles. Le Pr. Laurent cite une étude qui montre que 8 mg de périndopril par jour améliore davantage la distensibilité carotidienne que 4 mg, alors que les effets sur la pression artérielle étaient les mêmes. Il en va de même en ce qui concerne le rapport média/lumière des petites artères qui sera le moins élevé en présence d’IEC ou d’AA2 mais évoluera moins favorablement sous les autres classes de médicaments hypotenseurs.

Ces modifications structurelles apparaissent précocement chez le patient hypertendu. Ce vieillissement artériel précoce

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doit être antagonisé par une inhibition précoce du système rénine-angiotensine du patient hypertendu, bien avant la survenue de modifications structurelles irréversibles.

Le Pr S. Harrap, Président émérite de la Société Internationale d’Hypertension Artérielle et Professeur de Physiologie de Melbourne a fait ensuite un exposé sur l’importance d’une prise en charge précoce des facteurs de risque chez les patients diabétiques. Le nombre d’évènements coronaires augmente exponentiellement lors du vieillissement normal. Ce phénomène est accéléré par les facteurs de risque cardiovasculaires, qui induisent des modifications structurelles dans les parois artérielles qui deviennent de moins en moins réversibles au fur et à mesure qu’ils exercent leurs effets néfastes. Les traitements des patients diabétiques ont permis des avancées substantielles, le nombre d’infarctus et d’accidents cérébrovasculaires a fortement diminué, de même que les amputations. Toutefois il n’en va pas de même pour l’insuffisance rénale, dont l’incidence diminue entre 20 et 44 ans, mais augmente ensuite.

D’après le Pr Harrap, ceci pourrait être la conséquence d’un traitement trop tardif ne permettant plus de préserver la fonction rénale. Deux tiers des patients diabétiques présentent une hypertension artérielle, et ces deux facteurs de risque sont toxiques pour la fonction rénale. Des antécédents familiaux d’hypertension artérielle augmentent aussi le risque de néphropathie, en raison d’une hyperfiltration glomérulaire, et d’une activation précoce du système rénine-angiotensine.

Un diabète de type II survient de plus en plus précocement, parfois dès l’âge de 14 ans, et plus ce facteur de risque débute précocement, plus il sera accompagné après quelques années d’une hypertension artérielle et d’une microalbuminurie.

L’étude ADVANCE, qui administrait du périndopril et de l’indapamide, a bien

Ralentir la progression du vieillissement artériel chez le patient hypertendu

L’effet de l’hypertension sur la rigidité artérielle est le Vieillissement Vasculaire Prématuré (VVP)

VOP (m/s)

Reference value collaboration, n=2207 sujets ne présentant pas de FR, hormis l’HTA

10 m/sec

8m/sec HTA de grade II/III HTA de grade I TA normale haute <30 ans

30-39 ans

TA normale 40-49 ans

50-59 ans

60-69 ans

TA optimale ≥70 ans

2 m/s VOP # tranche de 10 ans Boutouyerie P. et al. Eur Heart J 2010

démontré qu’il était possible de ralentir la progression de la pathologie cardiovasculaire du patient diabétique, tout comme la microalbuminurie. À ce titre, fait remarquer le Pr. Harrap, les IEC diminuent significativement les évènements coronariens, cet effet étant moins évident en ce qui concerne les AA2.

Pour le Pr. Harrap, il faut débuter une inhibition du système rénine-angiotensine précocement, afin de réduire au maximum les complications cardiovasculaires du diabète de type II. L’étude ADVANCE-ON a bien montré que même après l’arrêt du traitement par périndopril et de l’indapamide, les patients qui l’avaient reçu conservaient un bénéfice par rapport au groupe qui avait reçu un placebo.

Les courbes de décès de toute cause et cardiovasculaire des patients traités par périndopril-indapamide restent plus favorables que celles des patients qui étai-

ent dans le groupe placebo tout au long du suivi après l’arrêt de l’étude. Cette étude montre l’importance de débuter précocement ces molécules chez le patient diabétique, afin d’accumuler un maximum de protection cardiovasculaire durant une période de temps aussi longue que possible, même lorsque le patient diabétique n’est pas hypertendu.

Le Pr. F. Messerli, du Mount Sinai Health Medical Center de New York aux USA, a fait une présentation qui montrait les avancées remarquables qui ont été effectuées dans la prise en charge de l’hypertension artérielle. Partant du cas clinique du Président Roosevelt, il a montré que l’on a longtemps pensé que l’hypertension artérielle systolique isolée était un phénomène bénin. Il a montré certain textes rédigés par des sommités dans le domaine de la cardiologie qui sont en totale contradiction avec ce que nous savons actuellement. Pour

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Ralentir la progression du vieillissement artériel chez le patient hypertendu

le Pr. Messerli, il ne suffit pas de diminuer la pression artérielle pour prévenir des accidents cérébrovasculaires.

Tous les antihypertenseurs ne sont pas égaux dans ce domaine, les anticalciques et les diurétiques préviennent mieux les thromboses cérébrales que les bêtabloquants car ils réduisent mieux la pression centrale (c.-à-d. aortique). D’ailleurs, chez le patient âgé, l’activité du système orthosympathique diminue ainsi que l’activité rénine plasmatique. On ne voit donc pas pourquoi ils pourraient bénéficier d’un bêtabloquant. La société britannique d’hypertension artérielle a d’ailleurs retiré les bêtabloquants des premières classes d’antihypertenseurs à administrer aux patients hypertendus.

Une autre croyance erronée est celle qui a été promue par une école qui a été très influente dans la littérature scientifique relative à l’hypertension artérielle. L’école de J. Laragh avait en effet publié qu’il ne fallait pas combiner un diurétique

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thiazidique à une antagoniste calcique pour réduire la pression artérielle car cette association était inefficace. En y regardant de plus près, on constate que cette affirmation reposait sur une étude ouverte de 13 patients qui avaient reçu du vérapamil et de l’hydrochlorothiazide.

Entretemps de nombreuses études ont démontré l’utilité des combinaisons de médicaments hypotenseurs et ces traitements sont à présent conseillés dans toutes les recommandations internationales.

Pour le Pr. Messerli, les molécules qui ont fait le l’objet du plus grand nombre d’études, celles dont l’efficacité sont les mieux étayées, sont l’amlodipine et l’indapamide.  Référence

1 Boutouyrie, P., Vermeersch, S.J., Mattace-Raso, F., Hofman, A., Verwoert, G.C. et al. Reference Values for Arterial Stiffness Collaboration. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factor: ‘Establishing normal and reference values'. Eur Heart J, 2010, 31, 2338-2350.

Second Symposium de Cardiologie AntwerpRochester, 30 mai 2015 Bharati Shivalkar

Le 30 mai 2015, l’Hôpital Universitaire d’Antwerpen (Edegem, Belgique) a accueilli le Second Symposium de Cardiologie Antwerp-Rochester. Une nouvelle fois, cette collaboration a permis d’organiser un événement unique réunissant un corps professoral d’exception, qui a abordé les sujets les plus actuels concernant la cardiopathie ischémique et valvulaire, l’insuffisance cardiaque et les soins cardiaques aigus. Les nouveautés de pointe ont été évoquées, des données épidémiologiques aux directives récentes, en passant par les innovations actuelles dans le domaine. Quelques sujets ont été choisis parmi les 24 présentations et sont résumés ci-dessous. Des cardiologues venus du Benelux ont assisté au symposium.

I Cardiomyopathie ischémique 1 ‘Angor épicardique/microvasculaire’.

Le symposium a été inauguré par le Pr Vrints (UZA). Il a présenté un exposé sur la physiopathologie de la face cachée de la circulation coronaire, lorsque l’angiographie coronaire est normale, soit dans presque 50 % des cas d’angor stable. Ce phénomène peut s’expliquer par l’aspect dynamique du système vasculaire épicardique, mais il est également secondaire à une maladie microvasculaire et à des lésions de type mixte, donnant lieu à des anomalies du tronc coronaire et de la réserve coronaire fractionnelle.

2 ‘Dissection spontanée d’une artère coronaire’. Le Pr Rajiv Gulati (Mayo Clinic) a évoqué quelques cas et présenté un exposé remarquable sur la dissection spontanée d’une artère coronaire. Le Mayo Clinic Group a publié la série la plus importante de cas de cette pathologie très rare, qui touche principalement les femmes plus jeunes (âge moyen: 40 ans). Environ 50 % des cas se présentent sous la forme d’un STEMI, malgré une faible prévalence de facteurs de risque d’athérosclérose, et il existe un lien évident avec l’état de postpartum (8 %) et les facteurs de stress physique

B. Shivalkar UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondance Prof. dr. B. Shivalkar UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem

et/ou émotionnels. Une dysplasie fibromusculaire est présente chez 60 à 80 % des patients. À l’angiographie, on observe habituellement très peu ou pas d’athérosclérose, des coronaires tortueuses et un hématome intramural à l’échographie intravasculaire (IVUS). La prise en charge optimale est conservatrice en évitant, si possible, la mise en place d’un stent ou d’un pontage aorto-coronaire (CABG), et elle s’accompagne d’une surveillance étroite en raison d’un risque de récurrence de 1:6.

3 Le Dr Tom Vandendriessche (UZA) a présenté 3 différents cas d’anomalie des artères coronaires, notamment un cas d’ACAOS (Anomalous Coronary Artery from the Opposite Sinus, artère coronaire prenant naissance au niveau du sinus opposé), un cas d’ALCAPA (Anomalous Left Coronary Artery from the Pulmonary Artery, artère coronaire gauche prenant naissance au niveau de l’artère pulmonaire) et un cas de CAF (Coronary Artery Fistula, fistule coronaire).

Il a présenté un magnifique exposé sur l’épidémiologie de ces anomalies, l’utilisation de l’imagerie multimodale pour établir le diagnostic et l’approche multidisciplinaire pour une prise en charge JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 27, NO 5, SEPTEMBRE 2015

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Second Symposium de Cardiologie Antwerp-Rochester, 30 mai 2015

Figure 1. Taux d’incidence de l’infarctus aigu du myocarde, ajustés en fonction de l’âge et du sexe, 1999 à 2008

Taux d’incidence (nombre de cas/100 000 patients-année)

300 Réduction de 20 %

IM

200

Non-STEMI 100

STEMI Réduction de 62 %

0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Yeh: NEJM, 2010

individualisée évaluant soigneusement les risques liés à l’histoire naturelle de ces anomalies et le rapport risques/bénéfices d’une intervention.

4 Le Pr Gurpreet Sandhu (Mayo) a utilisé 2 cas pour donner un excellent aperçu sur la revascularisation en cas de coronaropathie complexe, en utilisant une approche systémique pour en décrire le diagnostic et le traitement. Il a également brièvement évoqué les alternatives en cas de coronaropathie non revascularisable.

5 Le Pr Marc Claeys (UZA) a expliqué la manière dont des facteurs environnementaux tels que la pollution de l’air et l’exposition à une faible température induisent un risque significatif d’infarctus aigu du myocarde à un niveau individuel. Dans un modèle global environnemental, le temps froid semble être le principal facteur déclenchant un IAM. Les patients présentant un risque élevé de cardiopathie ischémique doivent se protéger contre les variations extrêmes de température et éviter les zones à niveau élevé de pollution.

6 Le Pr Veronique Roger (Mayo Clinic) a parlé des syndromes coronariens aigus (SCA) au sein de la collectivité. Les questions à se poser dans le cadre d’une pratique dans la vie courante sont: • Les SCA ont-ils changé au cours du temps?

• Qu’est-ce qui est le plus efficace: la 284

JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 27, NO 5, SEPTEMBRE 2015

prévention ou la reperfusion aiguë?

• Qu’est-ce que cela implique pour la pratique en cardiologie?

• Qu’est-ce que cela implique pour la formation des nouveaux cardiologues?

• Qu’est-ce que cela signifie au niveau de la recherche?

Les tendances en termes de SCA peuvent se mesurer à l’aide des statistiques nationales et des relevés des cas de mortalité et de morbidité, au moyen de données administratives telles que les relevés de sortie d’hôpital et de registres nationaux (Royaume-Uni, Scandinavie) ou volontaires (GRACE, CRUSADE, NRMI).

Les relevés sont notamment ceux de l’étude EuroAspire et du programme National Health and Nutrition Examination Survey. De plus, des études de communauté peuvent être utilisées pour une approche systématique visant à quantifier les cas validés de coronaropathie pour en comprendre l’impact et les tendances au sein de la population (p. ex.

ARIC, Worcester Heart Attack Study, MONICA et Olmsted County Study).

Les données issues de plusieurs sources révèlent que l’incidence de l’IM diminue rapidement, avec une réduction importante au niveau du STEMI et un déplacement des cas vers le NSTEMI (figure 1).

Il semble que le spectre des syndromes coronariens aigus se soit déplacé de l’IM vers l’angor instable (AI). Cela pose un problème de taille, car il n’existe aucune définition standardisée ni aucun critère pour l’AI; le diagnostic repose uniquement sur la présence d’une douleur thoracique et l’observation d’anomalies de l’ECG/de variations de biomarqueur n’est pas requise. Elle résume la situation de la manière suivante: au cours des deux dernières décennies, l’incidence des SCA a diminué de manière spectaculaire (réduction de 30 %), avec une amélioration considérable de la survie comme résultat composite des stratégies de prévention (tabagisme/statines) et de la reperfusion aiguë.

II Cardiopathie valvulaire

1 Le Pr Maurice Sarano (Mayo) a présenté les modifications importantes des nouvelles directives. La prévalence mondiale de la cardiopathie valvulaire (CPV) est

Second Symposium de Cardiologie Antwerp-Rochester, 30 mai 2015

de 500 millions. Les nouvelles directives concernent les stades d’évolution de la CPV (figure 2), selon que la cardiopathie valvulaire est organique (anomalie de la structure valvulaire causant une dysfonction) ou fonctionnelle (tissu valvulaire normal, dysfonction causée par des anomalies non valvulaires), et le timing optimal pour opérer. Néanmoins, le fait d’attendre la survenue des symptômes peut s’avérer néfaste pour le patient. Le taux de survie sans événements est faible chez les patients asymptomatiques présentant une sténose aortique significative et en cas de sténose aortique sévère à bas gradient et fonction ventriculaire gauche normale ou sténose aortique sévère ‘à bas débit paradoxal’. Ce dernier type de sténose survient plus souvent chez les femmes ayant un ventricule gauche de plus petite taille et un débit plus bas. Les médecins doivent savoir qu’une surface de la valve aortique inférieure à 1,0 cm2 est un facteur prédictif d’évolution défavorable, indépendamment des symptômes ou du gradient. Ces patients doivent faire l’objet d’une évaluation approfondie en vue de détecter les candidats susceptibles de tirer bénéfice d’un remplacement de la valve aortique malgré leur situation problématique. Les patients ayant une valve aortique bicuspide doivent donc subir un suivi annuel, avec la réalisation d’examens d’imagerie adéquats (écho, IRM, CT), lorsque le diamètre de la racine de l’aorte ou de l’aorte ascendante est > 4,0 cm. La chirurgie est indiquée lorsque le diamètre de la racine de l’aorte ou de l’aorte ascendante est supérieur à 5,0 cm ou si la vitesse d’augmentation du diamètre est égale ou supérieure à 0,5 cm par an. Il a ensuite abordé le sujet de l’évaluation et de la quantification de la régurgitation mitrale (RM) en vue d’un timing optimal de l’intervention. Le fait important à retenir est qu’une RM organique sévère se caractérise par un volume régurgitant ≥ 60 ml et une surface efficace de l’orifice de régurgitation ≥ 40 mm2, tandis qu’une RM fonctionnelle se caractérise par un volume régurgitant ≥ 30 ml et une surface efficace de l’orifice de régurgitation ≥ 20 mm2. Il a conclu son exposé en déclarant que les directives doivent fournir une structure prenant en compte la nature et la sévé-

Figure 2. Stades d’évolution de la cardiopathie valvulaire Stade

Définition

Description

A

À risque

Patients présentant des facteurs de risque de CPV

B

Évolutive

Patients présentant une CPV évolutive (asymptomatique et sévérité légère à modérée)

C

Asymptomatique sévère

Patients asymptomatiques présentant les critères de CPV sévère: C1: Patients asymptomatiques présentant une CPV sévère sans décompensation du ventricule gauche ou droit C2: Patients asymptomatiques présentant une CPV sévère avec décompensation du ventricule gauche ou droit

D

Symptomatique sévère

Patients présentant des symptômes résultant de la CPV

« CPV » est l’abréviation de « cardiopathie valvulaire »

rité de la pathologie valvulaire, l’état du patient et les facteurs de multimorbidité, en vue de prendre les décisions adéquates en termes d’examens diagnostiques, de traitement et d’aptitude de l’équipe prenant en charge le patient. En 2015, la prise en charge de la pathologie valvulaire implique une quantification de tous les éléments, l’utilisation de l’imagerie multimodale si elle est indiquée, et l’interprétation des résultats en fonction de la valve atteinte, de l’étiologie, du sexe et de la taille du patient. Enfin, une intervention précoce est à envisager.

2 ‘À l’ère du remplacement chirurgical de la valve aortique (SAVR), évaluation du risque lié au remplacement de la valve aortique par cathétérisme (TAVR) en cas de SA sévère’. Le Pr Johan Bosmans (UZA) a signalé que des données randomisées de plus en plus nombreuses démontrent au moins la non-infériorité du TAVR par comparaison au SAVR chez les patients à haut risque chirurgical.

3 ‘La thrombose de bioprothèse valvulaire existe-t-elle?’ Le Dr Sorin Pislaru (Mayo Clinic) a présenté quelques excellents cas révélant qu’une thrombose de bioprothèse valvulaire peut également survenir tardivement après l’implantation, et qu’elle doit être suspectée lorsque l’augmentation de gradient est > 50 % JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 27, NO 5, SEPTEMBRE 2015

285

Second Symposium de Cardiologie Antwerp-Rochester, 30 mai 2015

Figure 3. Résumé de la stratégie chirurgicale à adopter chez les patients ayant une régurgitation mitrale (RM) asymptomatique RM asymptomatique

Aucun facteur de risque Dysfonction VG AF HTP Report de la chirurgie Suivi fréquent

Chirurgie de secours

OG ≥ 60 ml/m2 VGS 36-39 mm SPAP 45-49 mmHg Activation BNP CF réduite SEOR ≥ 40 mm² Chirurgie précoce

Abréviations: AF/FA = fibrillation auriculaire, BNP = Brain Natriuretic peptide (peptide natriurétique cérébral ou de type B), ERO/SEOR = surface efficace de l’orifice de régurgitation, FC/CF = capacité fonctionnelle, LA/OG = oreillette gauche, LVS/VGS = dimension du ventricule gauche en fin de systole, SPAP/PSAP = pression systolique de l’artère pulmonaire, PHTN/HTP = hypertension pulmonaire

par rapport à la valeur initiale ou lorsqu’on observe un thrombus visible ou une mobilité réduite de la valvule à l’échographie transthoracique. Envisager l’administration d’antagonistes de la vitamine K comme traitement de première ligne chez les patients stables d’un point de vue hémodynamique.

4 ‘Surveillance attentiste ou intervention précoce en cas de régurgitation mitrale sévère (RM)’. Le Pr Maurice Sarano (Mayo) a donné une présentation d’ensemble concernant le moment de proposer une chirurgie à des patients asymptomatiques ayant une RM sévère.

La chirurgie précoce peut signifier une mortalité opératoire plus faible (chez les patients âgés), une survie plus élevée à long terme et un risque plus faible d’insuffisance cardiaque. La figure 3 résume les stratégies de surveillance attentiste et de chirurgie précoce.

5 ‘Détection précoce d’une dysfonction du VG’. Le Dr Caroline Van de Heyning (UZA) a indiqué que les directives européennes et américaines recommandent la chirurgie chez les patients symptomatiques présentant une dilatation du VG et une réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche. Néanmoins, la survie à long terme est moins longue lorsqu’une dysfonction du ventricule gauche s’est déjà développée et la détection précoce 286

JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 27, NO 5, SEPTEMBRE 2015

d’une dysfonction peut donc optimaliser la survie postopératoire. Un marqueur de dysfonction subclinique est l’absence de réserve contractile du ventricule gauche, qui peut être évaluée par l’échocardiographie d’effort. L’imagerie d’effort et la réserve contractile permettent également de prédire avec précision la dysfonction postopératoire du ventricule gauche et aident à déterminer le timing optimal pour la chirurgie.

6 ‘L’imagerie multimodale est-elle nécessaire en cas de cardiopathie valvulaire?’ Le Pr Patricia Pellikka (Mayo Clinic) a présenté un exposé remarquable sur la contribution des divers examens d’imagerie susceptibles d’être utilisés pour l’évaluation de la pathologie valvulaire. L’échocardiographie reste l’examen de référence pour établir le diagnostic, déterminer la sévérité, assurer les suivis successifs et estimer le pronostic. L’IRM cardiaque présente l’avantage de pouvoir quantifier les cavités et les volumes cardiaques.

L’angiographie par tomodensitométrie (CT) est utile au cours du bilan préopératoire pour exclure la présence d’une coronaropathie chez certains patients à faible risque, et plus récemment, elle s’est avérée très précieuse au cours de la sélection préalable des patients avant un TAVR. L’utilisation optimale de l’imagerie multimodale requiert une expertise particulière.

III Insuffisance cardiaque

1 Le Pr Veronique Roger (Mayo Clinic) nous a indiqué que l’épidémie globale d’insuffisance cardiaque est une épidémie en termes d’hospitalisations, sans une augmentation réelle de l’incidence de l’insuffisance cardiaque. Il existe une transition épidémiologique du syndrome d’insuffisance cardiaque vers le syndrome d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEp); même si les mécanismes sont multifactoriels, la dichotomie reste artificielle.

En vue d’améliorer le traitement et la prévention de ces affections, il est urgent de réaliser un examen approfondi du phénotype au sein des populations pertinentes d’un point de vue clinique et épidémiologique.

Second Symposium de Cardiologie Antwerp-Rochester, 30 mai 2015

2 D’autres présentations de pointe ont été fournies au cours de cette session, sur l’établissement du diagnostic d’ICFEp à l’échocardiographie par le Pr Patricia Pellikka (Mayo Clinic), sur le diagnostic et les modalités thérapeutiques de l’insuffisance cardiaque par restriction/ constriction par le Dr Vuyisile Nkomo (Mayo Clinic) et sur la cardio-oncologie par le Dr Nicole Sandhu (Mayo).

3 Le Pr Dr Emeline Van Craenenbroeck (UZA) nous a indiqué que l’entrainement physique est une stratégie thérapeutique très efficace pour améliorer les symptômes et réduire les hospitalisations en cas d’insuffisance cardiaque, mais les données cliniques et physiopathologiques sont encore limitées en ce qui concerne l’ICFEp. Au cours de l’étude randomisée et contrôlée, réalisée chez des patients atteints d’ICFEp, de la plus grande envergure et publiée à ce jour, un entrainement combiné d’endurance et de résistance de trois mois a permis d’obtenir une amélioration significative de la capacité respiratoire, coïncidant avec une amélioration de la fonction diastolique, une réduction du volume de l’oreillette gauche et une amélioration de la qualité de vie (1). Une seconde étude européenne, l’étude OptimEx-Clin, est actuellement en phase de recrutement de patients (2). L’hôpital universitaire d’Antwerpen (UZA) est l’un des cinq centres impliqués dans cette étude. La dernière oratrice de cette session était le Pr Bharati Shivalkar (UZA), qui a présenté un exposé sur les proportions actuellement épidémiques du syndrome d’apnées obstructives du sommeil, avec l’augmentation de la morbidité et de la mortalité liées à la pathologie cardiovasculaire et l’impact au niveau sociétal.

IV Soins cardiaques aigus

Le Dr Jozef Van Herck (UZA) a évoqué la prise en charge moderne du choc cardiogénique. La revascularisation précoce reste le traitement essentiel du choc cardiogénique compliquant un infarctus du myocarde. Une assistance circula-

toire mécanique doit s’envisager chez les patients présentant un choc cardiogénique et qui restent instables malgré la revascularisation et le traitement inotrope. Une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique doit être envisagée comme traitement intermédiaire avant la chirurgie (classe IIa/C). D’autres dispositifs mécaniques susceptibles d’être mis en place par voie percutanée sont notamment les systèmes TandemHeart, Impella et ECMO (oxygénation par membrane extracorporelle veino-artérielle). Le dispositif ECMO pourrait convenir pour une utilisation clinique plus large, mais des études randomisées supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le timing optimal et établir une sélection des patients pour ce système ECMO. Le Dr Rudi De Paep (UZA) nous a informés que l’hypothermie profonde ne fournit aucun avantage supplémentaire en termes d’évolution clinique après une réanimation.

Ensuite, le Dr Grace Lin (Mayo Clinic) a présenté un exposé remarquable sur l’évaluation des dispositifs d’assistance ventriculaire gauche à l’échocardiographie. Puis, le Pr Steven Haine (UZA) a présenté un cas de myocardite à influenza traité par ECMO chez un adolescent.

Toujours dans le cadre des soins cardiaques aigus, le Dr Sorin Pislaru (Mayo Clinic) a évoqué la présentation, le diagnostic et les approches thérapeutiques de la pathologie péricardique aiguë.

Enfin, le Dr Hielko Miljoen (UZA) a présenté un exposé global sur les infections liées à la mise en place de dispositifs cardiaques, tels que les pacemakers et les défibrillateurs cardiaques, associées à une morbidité et à une mortalité élevées.

Il a parlé du diagnostic et des modalités thérapeutiques, et résumé le sujet en soulignant qu’il faut déterminer s’il existe encore une indication à la mise en place d’un dispositif. Le cas échéant, un organigramme (Sohail et al., JACC, 2007, 49, 1851-1859) peut être consulté pour établir le timing optimal pour la mise en place du nouveau dispositif. 

JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 27, NO 5, SEPTEMBRE 2015

287

FOR/FOR HCT-026-032 / 19-02-2014

速

FORZATEN

FORZATEN/HCT

速

9

Including a Special Focus on INVASIVE MANAGEMENT OF VT/VF

9TH BELGIAN HEART RHYTHM MEETING

Arrhythmias for every Cardiologist

HIGHLIGHTS

Thursday / Friday 8th and 9th October 2015 Sheraton Brussels Airport Hotel and Congress Centre

• ECG COURSE FOR YOUNG CARDIOLOGISTS • LIVE CASES ON AF ABLATION • ROUNDTABLE DISCUSSIONS WITH EXPERTS • TRAINING SESSIONS FOR CARDIOVASCULAR NURSES

TOPICS

 Atrial fibrillation

 ECG interpretation

 Anticoagulation

 Sports cardiology

 Ablation

 Inherited cardiac diseases

 Cardiac resynchronization therapy

 Quality indicators

 Health economics

 Pacemakers and ICDs in daily practice

FACULTY

INFO & REGISTRATION

www.bhrm.be ORGANISING SECRETARIAT Downtown Europe Professional Congress Organisers Tel +32 2 732 35 20 bhrm@downtowneurope.be

PLATINUM SPONSOR

Prof Jan Beyer-Westendorf, Dresden, D

Prof Jean-Benoit Le Polain de Waroux, Brussels,

Dr Ivan Blankoff, Charleroi, B

B Prof Christophe Leclercq, Rennes, F

Prof Ramon Brugada, Girona, E

Prof Cecilia Linde, Stockholm, SE

Prof Haran Burri, Geneva, CH

Dr Bart Maesen, Maastricht, NL

Prof Riccardo Cappato, Milan, I

Dr Georges H. Mairesse, Arlon, B

Prof Dr Gian-Battista Chierchia, Brussels, B

Dr Dieter Nuyens, Genk, B

Prof Raffaele De Caterina, Chieti, I

Prof Filip Rega, Leuven, B

Dr Yves De Greef, Antwerp, B

Prof Christophe Scavée, Brussels, B

Dr Tom de Potter, Aalst, B

Prof Andrea Sarkozy, Antwerp, B

Dr Olivier Deceuninck, Yvoir, B

Dr Bruno Schwagten, Antwerp, B

Prof John Eikelboom, Hamilton, CA

Prof René Tavernier, Bruges, B

Dr Marko Gujic, Charleroi, B

Dr Yves Van Belle, Liège, B

Prof Hein Heidbüchel, Hasselt, B

Mr Brieuc Van Damme, Brussels, B

Prof Gerhard Hindricks, Leipzig, D

Dr Yves Vandekerckhove, Bruges, B

Prof Mélèze Hocini, Bordeaux, F

Prof Thierry Verbeet, Brussels, B

Prof Sébastien Knecht, Bruges, B

Dr Johan Vijgen, Hasselt, B

Prof Reinoud E. Knops, Amsterdam, NL

Prof Arthur A.M. Wilde, Amsterdam, NL

Dr Pieter Koopman, Hasselt, B

MAJOR SPONSORS

9th Belgian Heart Rhythm Meeting “Arrhythmias for every Cardiologist„

Wednesday, 7th October 2015

BeHRA-EHRA JOINT SESSIONS

ECG COURSES FOR YOUNG CARDIOLOGISTS

Special Focus on Invasive Management of VT/VF

19:00

SESSION 3 MANAGEMENT STRATEGIES Chairs: Dr Georges H. Mairesse, Arlon, B and Dr Katarina Van Beeumen, Ghent, B

ECG Course FR: Prof Christophe Scavée and Prof Thierry Verbeet, Brussels, B Moderator: Dr Stéphanie Seldrum, Yvoir, B NL: Dr Yves De Greef and Dr Bruno Schwagten, Antwerp, B, Dr Dieter Nuyens, Genk, B Moderator: Dr Alexander Van De Bruaene, Leuven, B

Thursday, 8th October 2015

11:00

Everything starts with an ICD Prof Christophe Leclercq, Rennes, F

11:30

Everything could start with an ablation Prof Gerhard Hindricks, Leipzig, D

SESSION 4 STATE OF THE ART AND NEW TECHNOLOGIES Chairs: Dr Johan Vijgen, Hasselt, B and Dr Antoine de Meester, Jolimont, B

SESSION 1A ABSTRACTS SESSION Chairs: Prof Luc De Roy, Yvoir, B and Dr Peter Goethals, Brussels, B

12:00

In VT Ablation Dr Yves Van Belle, Liège, B

8:40

12:30

In VF Ablation Prof Sébastien Knecht, Bruges, B

Utility of decremental pacing to demonstrate exit block during evaluation of the endpoint of pulmonary vein isolation J-B. Le Polain de Waroux1, R. Weerasooriya2, L. Macle3, C. Barbraud1, S. Marchandise1, C. Scavée1 Cliniques Universitaires Saint-Luc, Université catholique de Louvain, Brussels, B Department of Medicine, University of Western Australia, Crawley, AU 3 Montreal Heart Institute, University of Montreal, Montreal, CA

1

SESSION 5 ICDS TO PREVENT SUDDEN CARDIAC DEATH Chairs: Prof J-B Le Polain de Waroux, Brussels, B and Dr Liesbeth Timmers, Ghent, B

14:00

Patients and device selection: from international guidelines to Belgian indications Dr Ivan Blankoff, Charleroi, B

14:15

Subcutaneous ICD for specific patients or indications?

Prof Reinoud E. Knops, Amsterdam, NL

14:30

Optimal ICD programming to save lives and avoid complications Prof Haran Burri, Geneva, CH

2

8:50

Long-term outcome of atrial fibrillation ablation in 1000 patients Y. De Greef, L. Riahi, R. Prisecaru, E. Gabeler, D. Stockman, B. Schwagten Ziekenhuis Netwerk Antwerpen Middelheim, Antwerp, B

SESSION 2 ANTICOAGULATION FOR AF: THE CHALLENGE OF NOACS Chairs: Prof Luc De Roy, Yvoir, B and Dr Peter Goethals, Brussels, B

09:00

In renal patients Prof Raffaele De Caterina, Chieti, I

09:30

Before and after cardioversion Prof Riccardo Cappato, Milan, I

SESSION 1B ABSTRACTS SESSION Chairs: Prof Luc De Roy, Yvoir, B and Dr Peter Goethals, Brussels, B

10:00

Patient knowledge about atrial fibrillation and its management: development of a new questionnaire and first results L. Desteghe1, 2, Z. Raymaekers1, J. Vijgen2, D. Dilling-Boer2, P. Koopman2, J. Schurmans2, P. Vanduynhoven2, P. Dendale1,2, H. Heidbüchel1, 2

SESSION 6 WHAT’S NEW IN PACEMAKERS? Chairs: Prof Rik Willems, Leuven, B and Dr Philippe Evrard, Liège, B

15:00 ESC guidelines in cardiac pacing Prof Cecilia Linde, Stockholm, SE 15:30

SESSION 7 QUALITY AND TECHNOLOGY Chairs: Dr Marnix Goethals, Overpelt, B and Prof Claude Hanet, Yvoir, B

16:30

Financing the future of medical technology and innovation Mr Brieuc Van Damme, Cabinet of Ministry of Health, Brussels, B

17:00

Quality indicators in rhythmology Dr Yves Vandekerckhove, Bruges, B

Faculty of Medicine and Life Sciences, Hasselt University, Hasselt, B 2 Heart Center, Jessa Hospital, Hasselt, B 1

10:10

AF management using a diagnostic smartphone application: in-hospital validation and remote monitoring study C. Hermans1, 2, C. Smeets1, 2, P. Bertand1, H. Van Herendael1, M. Rivero-Ayerza1, L. Grieten1, 2, P. Vandervoort1, 2, D. Nuyens1

SESSION 8 ROUND TABLES WITH EXPERTS

17:30

Evolution in ICD implantation and effect on appropriate therapy rates B. Vandenberk1,2, C. Garweg2, G. Voros2, V. Floré2, T. Marynissen2, J. Ector1,2, R. Willems1,2 1 2

University of Leuven, Department of Cardiovascular Sciences, Leuven, B University Hospital Leuven, Cardiology, Leuven, B

All you always wanted to know about ventricular arrhythmias management Prof Haran Burri, Geneva, CH Moderator: Dr Yves de Greef, Antwerp, B All you always wanted to know about atrial fibrillation management Prof Hein Heidbüchel, Hasselt, B Moderator: Dr Georges H. Mairesse, Arlon, B

Department of Cardiology, Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk, B 2 Mobile Health Unit, Faculty of Medicine and Life Sciences, Hasselt University, Hasselt, B

1

10:20

Quality indicators and feedback on Belgian practice Prof René Tavernier, Bruges, B

19:30

Cocktail and Dinner Award Ceremony for best abstracts and posters

Sheraton Brussels Airport Hotel

Friday, 9th October 2015

Info & Registration: www.bhrm.be

SESSION 9 ECG READING FOR FUN Chairs: Dr Caroline Lepièce, Jolimont, B and Dr Wim Anné, Roeselare, B

08:30

ECGs from emergency to sports: your vote counts Prof Hein Heidbüchel, Hasselt, B Dr Pieter Koopman, Hasselt, B

SESSION 10 CHANNELOPATHIES Chairs: Dr Dieter Nuyens, Genk, B and Dr Thierry Verbeet, Brussels, B

09:30

The symptomatic patient Prof Ramon Brugada, Girona, E

10:00

The asymptomatic patient Prof Arthur A.M. Wilde, Amsterdam, NL

SESSION 11 CAN SURGEONS DEAL WITH AF? RATIONALE, TECHNIQUES AND RESULTS IN BELGIUM Chairs: Dr Ivan Blankoff, Charleroi, B and Dr Francis Wellens, Brussels, B

PARALLEL MORNING SESSIONS FOR CARDIOVASCULAR NURSES

11:00

Concomitant AF ablation during open heart surgery Prof Filip Rega, Leuven, B

Session pour les infirmier(ère)s cardiovasculaires

Stand-alone AF surgery Dr Bart Maesen, Maastricht, NL

SESSION 1 NURSING POUR LE PATIENT RYTHMOLOGIQUE

11:30

SESSION 12 REAL LIFE WITH NOACS Chairs: Prof Peter Verhamme, Leuven, B and Prof Christophe Scavée, Brussels, B

12:00

The right dose for the right patient: long-term results Prof Jan Beyer-Westendorf, Dresden, D

12:30

Do we need antidotes? When will they be available?

Prof John Eikelboom, Hamilton, CA

SESSION 13 AF ABLATION LIVE Chairs: Dr Yves Vandekerckhove, Bruges, B and Dr Lieve Van Casteren, Liège, B

14:00

Live case 1: Cryoablation for paroxysmal AF Prof Jean-Benoit Le Polain de Waroux, Brussels, B

14:20

Live case 2: Radiofrequency ablation for persistent AF Prof Sébastien Knecht, Bruges, B

14:40

Standard and new energy sources in catheter ablation Dr Johan Vijgen, Hasselt, B

14:50

Patient selection for paroxysmal AF Dr Tom De Potter, Aalst, B

15:10

Patient selection for persistent AF Prof Mélèze Hocini, Bordeaux, F

15:40

Live case 1: back to the lab Prof Jean-Benoit Le Polain de Waroux, Brussels, B

16:00

Live case 2: back to the lab Prof Sébastien Knecht, Bruges, B

16:20

Panel discussion Dr Olivier Deceuninck, Yvoir, B Prof Andrea Sarkozy, Antwerp, B Dr Marko Gujic, Charleroi, B Prof Gian Battista Chierchia, Brussels, B

16:50

Concluding remarks Dr Ivan Blankoff, Charleroi, B

Chairs: Philippe Delrez, Brussels, B and Dimitri Jacquemin, Liège, B

09:00 Nouveaux anticoagulants: quels conseils donner avec 4 ans de recul?

Dr Georges H. Mairesse, Arlon, B 09:45 Quoi de neuf dans le traitement par ablation des arythmies?

Dr Thomas Ledent, La Louvière, B SESSION 2 NURSING POUR LE PATIENT PORTEUR DE STIMULATEUR CARDIAQUE

11:00 Pacemaker: détection et prise en charge des arythmies Dr Sébastien Marchandise, Brussels, B 11:45 Défibrillateur: suivi et télésuivi Dr Antoine De Meester, Jolimont, B Sessie voor cardiovasculaire verpleegkundigen Chairs: Karen De Munck, Antwerp, B and Eva Goossens, Leuven, B SESSIE 1 VERPLEEGKUNDIGE ASPECTEN BIJ DE PATIËNT MET HARTRITMESTOORNISSEN

09:00 De Nieuwe Orale Anticoagulantia: wat hebben we geleerd na 4 jaar?

Dr Liesbeth Timmers, Gent, B 09:45 Nieuwe ablatie-technieken Prof Joris Ector, Leuven, B SESSIE 2 VERPLEEGKUNDIGE ASPECTEN BIJ DE PATIËNT MET EEN GEÏMPLANTEERDE PACEMAKER/DEFIBRILLATOR

11:00 De pacemaker patiënt: aritmie detectie en patiënten management Dr Frank Provenier, Gent, B 11:45 De defibrillator-patiënt: klassieke opvolging en telemonitoring Dr Tim Boussy, Kortrijk, B

Doctor Léon DUMONT Prize 2016

Call for candidates The Belgian Society of Cardiology (BSC) has established the Doctor Léon Dumont Prize, which is awarded every two years.

The next prize of € 40,000 (forty thousand Euros) will be awarded at the BSC annual scientific meeting (28-29 January 2016).

 Who can apply for the prize?

European researchers in cardiovascular medicine who are under the age of 50.  For what type of research is the prize awarded?

Clinical and experimental research projects are eligible for the prize.  When is the application deadline?

The deadline for submission of the application form and accompanying documents for the 2016 prize is Wednesday 11th November 2015.  How can I apply?

The full regulations and application form can be: • downloaded from the BSC website: www.bscardio.be • requested by e-mail: secretariat@bvc-sbc.be

Agenda des congrès

30 September – 2 October 2015 Helsinki, Finland

13-16 October 2015 Moscow, Russia

Autumn Meeting of the Finnish Cardiac Society

14th European and Swiss Congress of Internal Medicine 2015

1-2 October 2015 Manchester, United Kingdom

15-17 October 2015 Sophia Antipolis

BACPR Conference 2015

EHRA Introductory Course on Interventional Cardiac Electrophysiology

www.bacpr.com

1-3 October 2015 Como, Italy

Eurothrombosis Summit 2015 http://2015.eurothrombosis.eu

4-7 October 2015 Birmingham, United Kingdom

Heart Rhythm Congress

www.heartrhythmcongress.org 8-9 October 2015 Zaventem, Belgium

www.escim2015.org

www.escardio.org

www.venicearrhythmias.org 17-19 October 2015 Vienna, Austria

Acute Cardiovascular Care 2015 www.escardio.org

22-24 October 2015 Bilbao, Spain

8-10 October 2015 Killarney, Ireland

www.escardio.org

Irish Cardiac Society Annual Conference 2015 www.irishcardiacsociety.com 8-10 October 2015 Bratislava, Slovak Republic

XX Annual Congress of the Slovak Society of Cardiology sks.webcentrum.eu

8-10 October 2015 St. Petersburg, Russian Federation

Basic and advanced invasive cardiac electrophysiology in Russian www.escardio.org

toute une année de congrès au bout des doigts!

Venice Arrhythmias

The 9th Belgian Heart Rhythm Meeting www.bhrm.be

MyCardioApp

16-18 October 2015 Venice, Italy

App Store

Google Play Store

ou rendez-vous sur http://mycardioapp.tvcjdc.be (seulement via Google Chrome).

Annual Congress of the Spanish Society of Cardiology - SEC 2015 22-24 October 2015 Oslo, Norway

Autumn Congress of the Norwegian Society of Cardiology 2015 www.ccnorway.no/ncshostmotet 24-28 October 2015 Montreal, Canda

CHEST 2015

www.chestnet.org 4-6 November 2015 Amsterdam, The Netherlands

Amsterdam Cardiovascular Development Meeting 2015 www.escardio.org

2015-04-FPET-9VDCLN

www.escardio.org

JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 27, NO 5, SEPTEMBRE 2015

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Agenda des congrès

6-7 November 2015 Veruno, Italy

2-5 December 2015 Seville, Spain

Training course: The use of cardiopulmonary exercise testing in cardiology

EuroEcho-Imaging 2015

7-11 November 2015 Orlando, Florida, United States

AHA Scientific Sessions 2015

EUMS - The 9th European Mechanical Circulatory Support Summit

9-13 November 2015 Bern, Switzerland

7-9 December 2015 London, United Kingdom

Preventive cardiology, sports cardiology and exercise based rehabilitation – from set-up to new frontiers

The State of the Art Meeting 2015

www.escardio.org

www.americanheart.org

www.preventivecardio.insel.ch/ 19-22 November 2015 Melbourne, Australia

8th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Sessions http://aphrs2015.com

26-27 November 2015 London, United Kingdom

18th Annual Autmn Meeting of the British Society for Heart Failure www.bsh.org.uk

29 November – 4 December 2015 Chicago, Illinois, United States

www.escardio.org

3-6 December 2015 Bad Oeynhausen, Germany

www.hdz-nrw.de/eums/

28-29 January 2016 Brussels, Belgium

BSC - 35th Annual Scientific Meeting of the Belgian Society of Cardiology www.bscardio.be

5-6 February 2016 Melbourne, Australia

3rd International 4 Corners of Cardiology Meeting www.4ccardiology.com 4-7 June 2016 Mexico City, Mexico

World Congress of Cardiology and Cardiovascular Health (WCC 2016) www.world-heart-federation.org

RSNA 2015 – The 101st Scientific Assembly and Annual Meeting of the Radiological Society of North America

8-11 June 2016 National Harbor, Maryland, United States

www.rsna.org

www.vascularweb.org

1-3 December 2015 Liverpool, United Kingdom

24-29 September 2016 Seoul, Korea

10th UK Stroke Forum Conference www.ukstrokeforum.org

2016 Vascular Annual Meeting

26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (ISH) www.ish-world.com

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JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 27, NO 5, SEPTEMBRE 2015

005BE-20140204-HYPER - Date de dernière révision : 14/02/2014

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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT. CORUNO 16 mg comprimés à libération prolongée. 2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE. La substance active est la molsidomine.

Elle est présente à raison de 16 mg par comprimé de Coruno. Coruno contient du lactose (voir rubrique 4.3). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE. Comprimés à libération prolongée. Comprimés ronds, biconvexes, constitués de trois couches: une couche active de couleur blanche entre deux couches inactives de couleur jaune pâle. 4.

DONNEES CLINIQUES. 4.1 Indications thérapeutiques. Traitement prophylactique et traitement au long cours de l’angine de poitrine. NB: Les comprimés de Coruno ne sont pas adaptés au traitement de la crise d’angor. 4.2 Posologie et mode d’administration. Adultes: La posologie est de 1 comprimé par jour, à prendre le matin au petit déjeuner. Patients âgés ou souffrant d’insuffisance rénale: La pharmacocinétique de la molécule n’est pratiquement pas modifiée en cas d’insuffisance rénale, ni chez le patient âgé. Une adaptation de la posologie n’est donc généralement pas nécessaire chez ces patients. Patients souffrant d’insuffisance hépatique: En cas d’insuffisance hépatique, la posologie sera adaptée avec précaution; elle pourra être plus faible que chez un sujet présentant une fonction hépatique normale. Mode d’administration: Avaler les comprimés avec un peu d’eau, sans les croquer ni les sucer, le matin au petit déjeuner. Les comprimés ne peuvent pas être coupés. 4.3 Contre-indications. L’administration de Coruno est contre-indiquée en cas de: . hypersensibilité à la molsidomine ou à l’un des excipients de Coruno; . insuffisance circulatoire aiguë (par ex. choc cardiogénique); . hypotension grave; . infarctus myocardique aigu associé à une pression de remplissage abaissée; . insuffisance ventriculaire gauche associée à une pression de remplissage abaissée; . grossesse et allaitement; . problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose. L’administration concomitante d’un dérivé nitré ou d’un donneur de monoxyde d’azote et de médicaments utilisés dans les troubles de l’érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil) est contre-indiquée en raison d’un risque d’hypotension grave secondaire à la potentialisation des effets pharmacologiques du dérivé nitré ou du donneur de NO (voir rubrique 4.5). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi. Les patients présentant un risque élevé de réaction hypotensive seront suivis plus étroitement. En cas d’insuffisance hépatique, la posologie sera adaptée avec précaution; elle pourra être plus faible que chez un sujet présentant une fonction hépatique normale. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions. L’administration concomitante d’un dérivé nitré ou d’un donneur de monoxyde d’azote et de médicaments utilisés dans les troubles de l’érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil) est contre-indiquée en raison d’un risque d’hypotension grave secondaire à la potentialisation des effets pharmacologiques du dérivé nitré ou du donneur de NO (voir rubrique 4.3). On déconseillera l’association de la molsidomine avec les dérivés nitrés par voie orale. Cette association ne présente pas d’intérêt et peut s’avérer dangereuse en raison des effets hypotenseurs additifs de ces substances. Cependant, en cas de crise aiguë d’angine de poitrine, les dérivés nitrés peuvent être utilisés par voie sublinguale. La molsidomine ne présente pas d’interactions avec la plupart des médicaments cardio-vasculaires. Elle peut être administrée avec des ß-bloquants, des antagonistes du calcium, des antihypertenseurs tels que les diurétiques et la clonidine, ou avec des anticoagulants comme les dérivés coumariniques. Cependant, en cas d’administration simultanée de médicaments hypotenseurs, l’effet de ces derniers peut être potentialisé par la molsidomine. Il en est de même pour la prise d’alcool. La molsidomine a été administrée à des sujets traités par diazépam sans qu’on ait observé d’interactions indésirables. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement.

Etant donné qu’on ne dispose actuellement pas de données suffisantes concernant l’innocuité de la molsidomine pendant la grossesse dans l’espèce humaine, on ne l’administrera pas à la femme enceinte. Le passage de la molsidomine dans le lait maternel n’est pas connu; si le traitement s’avère indispensable en période de lactation, celle-ci sera interrompue. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui présenteraient des phénomènes d’hypotension, des vertiges, des nausées ou des céphalées seront mis en garde contre la conduite d’un véhicule et l’utilisation de machines. 4.8 Effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées, qui surviennent en début de traitement. Elles s’atténuent ou disparaissent le plus souvent au cours du traitement. Exceptionnellement, d’autres effets indésirables peuvent également survenir. Ils sont classés dans le tableau ci-dessous par fréquence selon la convention suivante: fréquents (≥1/100, < 1/10), peu fréquents (≥1/1.000, < 1/100), rares (≥1/10.000, < 1/1.000), très rares (< 1/10.000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). SYSTEME D’ORGANE: EFFETS INDESIRABLES (FREQUENCE) - Affections du système immunitaire: réaction allergique cutanée (peu fréquents), bronchospasme (rares), choc anaphylactique (très rares). Affections du système nerveux: céphalée (fréquents), sensation vertigineuse (peu fréquents). Affections vasculaires: hypotension, hypotension orthostatique (fréquents). Affections gastro-intestinales: nausées, troubles gastro-intestinaux (peu fréquents). Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie (fréquence indéterminée). Déclaration des effets indésirables suspectés. La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via www.afmps.be; e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. 4.9 Surdosage. La dose toxique chez l’homme n’est pas connue actuellement. En cas de prise de doses suprathérapeutiques, des phénomènes d’hypotension peuvent se manifester sous forme de sensation de malaise, de vertiges et de syncope. Au cas où ces phénomènes se produiraient, il y a lieu de placer le patient en décubitus, jambes surélevées. On surveillera les paramètres hémodynamiques: tension artérielle et rythme cardiaque. En cas de signes d’hypotension grave, hospitaliser le patient. On pratiquera un lavage d’estomac en cas d’ingestion orale récente. Il n’y a pas d’antidote spécifique; le traitement sera donc symptomatique et basé sur les paramètres hémodynamiques. Il faudra utiliser des drogues inotropes positives et/ou vasoconstrictrices ou des expanseurs plasmatiques, la dose utilisée dépendant de l’état clinique du patient. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES. 5.1 Propriétés pharmacodynamiques. Classe pharmacothérapeutique: autres vasodilatateurs utilisés dans les affections cardiaques. Code ATC: C01DX12. Pharmacodynamie: La molsidomine, principe actif de Coruno, en diminuant le tonus veineux, induit un pooling veineux périphérique et par conséquent une diminution de la circulation veineuse de retour. Il s’ensuit une réduction de la précharge, ce qui se traduit par un abaissement de la pression de remplissage du ventricule gauche, par une réduction de la tension pariétale myocardique et, par conséquent, par une diminution du volume diastolique du ventricule gauche. Ces effets diminuent la consommation myocardique d’oxygène. D’autre part, la vasodilatation induite par la molsidomine au niveau des artères coronaires, notamment au niveau des lésions athéromateuses, augmente l’apport d’oxygène au myocarde. Par réduction de la tension pariétale myocardique, la molsidomine assure une meilleure redistribution du flux coronarien en améliorant la perfusion des couches sous-endocardiques. La molsidomine ne modifie pas la contractilité myocardique. La molsidomine présente des propriétés antiagrégantes plaquettaires. Mécanisme d’action: Le SIN-1A, dérivé du SIN-1 et métabolite actif de la molsidomine, libère du monoxyde d’azote (NO) qui est capable d’activer directement la guanylate cyclase soluble, responsable de la formation de GMP cyclique à partir de GTP. L’augmentation du taux de GMP cyclique dans les cellules musculaires lisses vasculaires et dans les plaquettes, déclenche respectivement un effet vasodilatateur et un effet antiagrégant. Ces effets sont semblables à ceux de l’EDRF (“endothelium derived relaxing factor”). La molsidomine, précurseur du SIN-1 et du SIN-1A, constitue donc une source exogène directe de NO. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques. La molsidomine est une prodrogue. Absorption: Après prise orale, l’absorption de la molsidomine est complète. Distribution/Biotransformation: Après absorption, la molsidomine est transformée au niveau hépatique en SIN-1, lui-même transformé rapidement au niveau sanguin et sans intervention enzymatique en SIN-1A. Le SIN-1 et le SIN-1A sont les métabolites actifs de la molsidomine. Le SIN-1A est ensuite dégradé en SIN-1C, inactif, en libérant du NO. Le mécanisme de libération du NO ne nécessite pas l’intervention de groupements thiols, ce qui pourrait justifier l’absence d’accoutumance vis-à-vis de ce processus. Après administration d’un comprimé de Coruno, la concentration plasmatique maximale de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d’environ 30 et 9 ng/ml et est observée environ 3 heures après l’administration. Après un repas gras, le tmax de la molsidomine et du SIN-1 est allongé. La liaison de la molsidomine aux protéines plasmatiques est très faible. Elimination: La demi-vie d’élimination de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d’environ 10 et 8 heures. L’excrétion de la molsidomine et de ses métabolites se fait par voie rénale: 90% de la dose administrée sont retrouvés dans l’urine sous forme de métabolites inactifs. On retrouve moins de 2% de la molsidomine sous forme inchangée dans les urines. Il n’y a pas d’accumulation en cas d’administrations réitérées. Pharmacocinétique chez des patients particuliers: La pharmacocinétique de la molécule n’est pratiquement pas modifiée en cas d’insuffisance rénale, ni chez le patient âgé. En cas d’insuffisance hépatique, la pharmacocinétique et le métabolisme de la molsidomine sont modifiés, avec augmentation de la demi-vie d’élimination de la molsidomine et du SIN-1 et diminution de la clairance de la molsidomine. 5.3 Données de sécurité préclinique. Données non fournies. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES. 6.1 Liste des excipients. Hypromellose. Lactose monohydraté. Béhénate de glycéryl. Mannitol. Polyvinylpyrrolidone. Stéarate de magnésium. Dioxyde de silice colloïdale. Oxyde de fer jaune (E172). 6.2 Incompatibilités. Sans objet. 6.3 Durée de conservation. 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur. Boîtes de 28 et 42 comprimés à libération prolongée sous plaquettes thermoformées alu/PVC-PVDC orange. Boîtes de 28x1 et de 42x1 comprimés à libération prolongée sous plaquettes thermoformées alu/PVC-PVDC orange pour délivrance à l’unité. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination. Pas d’exigence particulière. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. THERABEL PHARMA S.A., Rue E. Van Ophem 108, 1180 Bruxelles, Belgique. 8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. BE239224. 9. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE. Sur prescription médicale. 10. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION. Date de première autorisation: 08/07/2002. Date de dernier renouvellement: 22/02/2008. 11. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE. 01/2014. Date de l’approbation: 02/2014.

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