Journal de Cardiologie novembre 2015 by Groupe Larcier

Mensuel. Ne paraît pas en janvier, mars, juillet et août. Bureau de dépot Gand X N° de reconnaissance P209170

Cardiologie Journal de

Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

Année 27, numéro 7, novembre 2015

ÉDITORIAL 343 ESC, Guidelines & Co Olivier Gurné RAPPORTS DE CONGRÈS ESC 347 Les inhibiteurs de la PCSK9: (r)évolution dans le traitement de la dyslipidémie chez les patients à haut risque Ian Buysschaert 353 Bithérapie antiplaquettaire prolongée après syndrome coronarien aigus: débat pro-contra Olivier Gach 359 ESC Londen - Hotline II: VKF / Pacing Dan Schelfaut 365 The New World of Anticoagulation: NOACs in 2015 and beyond Muriel Sprynger 371 ESC 2015: Clinical Trials Update II: Antiplatelet Agents Riet Dierckx 375 ‘Real world’ anticoagulation dans la fibrillation auriculaire: l’étude XANTUS Christophe Garweg 381 L’infarctus aigu du myocarde en 2015 Jeroen Wens 387 Congrès de la ESC – Hypertension Hot Line La spironolactone: une étape essentielle en cas d’hypertension résistante Andreas Gevaert 393 Hot Line V: Heart Failure Emeline Van Craenenbroeck 397 Compte-rendu de la session Clinical Trial Update 1: Cardiovascular diseases: prevention, outcomes, quality Caroline Van De Heyning 403 Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic Axel De Wolf 409 Symposium NOACs and AF - Daiichi-Sankyo Philippe Hainaut 413 The patient-centric approach to pulmonary arterial hypertension management Werner Budts 417 Place de l’hyperuricémie en tant que facteur de risque cardiovasculaire Mathias Vrolix 421 Un nouvel espoir pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque? Ines Frederix, Paul Dendale AGENDA DES CONGRÈS 428 Agenda des Congrès

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Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

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Rédacteurs en chef Prof. dr. Guy Van Camp – président Prof. dr. Christiaan Vrints Pr Olivier Gurné

Aalst Antwerpen Bruxelles

Comité de rédaction Représentants des groupes de travail de la Société Belge de Cardiologie Pr Agnès Pasquet President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Marc Claeys Vice-president of the Belgian Society of Cardiology Pr Dr Christophe Beauloye Interventional Cardiology Yves Vandekerckhove Belgian Heart Rhythm Association Prof. dr. Bernard Paelinck Non Invasive Cardiac Imaging Prof. dr. Wilfried Mullens Heart Failure and Cardiac Function Dr. Catherine De Maeyer Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Prof. dr. Peter Sinnaeve Acute Cardiology Prof. dr. Julie De Backer Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Hypertension and Vascular Biology Laurence Hody, infirmière chef Cardiovascular Nursing Dr. Alexander Van De Bruaene Dr Stéphanie Seldrum Young Cardiologists

Bruxelles Antwerpen Bruxelles

ESC, Guidelines & Co

Brugge Antwerpen

Olivier Gurné

Genk Antwerpen Leuven Gent Bruxelles Bruxelles Leuven Yvoir

Auteurs dont des articles ont été publiés en l’an 2015: H. Abdallah, T. Adriaenssens, J.-F. Argacha, C. Beauloye, Ph. Bernard, L. Bertrand, N. Bischoff, A. Bouzerda, W. Budts, P. Bulpa, I. Buysschaert, M. Claeys, D. Clement, J. De Backer, B. De Bruyne, F. Casselman, S. De Geest, Y. Degrieck, Ph. Delmotte, A. De Meester, P. Dendale, J. Dens, O.S. Descamps, J. De Sutter, A. De Wolf, R. Dierckx, S. Droogmans, P. Evrard, V. Floré, B. Foading, I. Frederix, O. Gach, C. Garweg, A. Gevaert, O. Gurné, Ph. Hainaut, E. Haine, G. Horlait, S. Horman, L. Jordaens, S. Kautbally, G. Laekeman, S. Lepropre, H. Miljoen, L. Muiño Mosquera, R. Naeije, P. Nijst, A. Pasquet, A. Persu, I. Rodrigus, D. Schelfaut, B. Shivalkar, P.R. Sinnaeve, J. Siplet, M. Sprynger, S. Stroobants, J.-F. Tobback, C. Toussaint, C. Ungureanu, G. Van Camp, E. Van Craenenbroeck, C. Van daele, Ph. Van de Borne, C. Van De Heyning, E. Van Puyvelde, Q. Van Thillo, A. Verhaegen, S. Verstraete, C. Vrints, M. Vrolix, L. Vroonen, N. Wansa, J. Wens

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Un comité de rédaction indépendant déterminera quels articles seront retenus pour la publication. Les articles publiés ne reflètent pas nécessairement l’opinion du comité de rédaction. L’auteur est entièrement responsable du contenu de son article.

Fin août – début septembre, le traditionnel meeting de la Société Européenne de Cardiologie s’est tenu à Londres, sous un climat typiquement britannique: la pluie était au rendez-vous! Le grand show fonctionnait comme d’habitude selon une routine bien rodée et dans ce cadre, les guidelines, anciens et nouveaux, se taillent dans le programme une part royale. Il y en avait pour tous les goûts. Les anciens guidelines étaient revus directement dans des sessions propres ou indirectement à l’occasion de sessions plus ouvertes. Le nombre de sessions dédié aux nouveaux guidelines s’est révélé cette année considérable: il existe en particulier des sessions où on donne un aperçu sommaire des nouveaux guidelines, des sessions où on passe la séance complète à voir en détails un nouveau guideline particulier, des sessions plus informelles où on peut interroger les auteurs principaux de ces nouveaux guidelines, des sessions où on envisage ces nouveaux guidelines ‘dans la vie de tous les jours’ … Si on va voir sur le site ‘ESC congress 365’ où l’on peut visionner (gratuitement de surcroit) pas mal de diapositives présentées lors de ces congrès européens, j’ai obtenu 188 présentations en tapant simplement ‘guidelines’ dans le moteur de recherche, ce qui est certainement une sous-estimation! En effet, suivant les années, plusieurs guidelines sont remis à jour, ce qui pourrait laisser perplexe à différent niveaux, dont le côté business n’est pas le moindre. Ce mouvement s’est accéléré ces dernières années. Deux guidelines étaient révisés en 2010, 3 en 2011, 6 en 2012, 4 en 2013 et 5 en 2014. Cette année, pas moins de 5 guidelines ont été revus: endocardite, arythmies ventriculaire et prévention de la mort subite, maladies du péricarde, syndromes coronariens aigus sans élévation du segment ST ainsi que hypertension pulmonaire. Ces guidelines sont devenus ainsi une réelle entreprise au sein de la Société Européenne de Cardiologie, avec des retombées financières directes et indirectes considérables, également pour leurs auteurs et aussi pour l’industrie pharmaceutique. Le côté positif de ce vaste travail réalisé est indéniable. Une quantité énorme de matériel scientifique est revue, analysé, synthétisé et commenté par des experts qui émettent des recommandations. Lors de chaque mise à jour, c’est un réel chapitre d’un text book de cardiologie qui est écrit avec de nombreuses références. Ces guidelines ne sont pas qu’une source d’informations relativement fiable mais il est prouvé que leur utilisation systématique améliore la qualité des soins prodiguée aux JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 27, NO 7, NOVEMBRE 2015

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Éditorial Éditeur responsable Laurence Larcier Business Quix Mechelsesteenweg 203 BE - 2018 Anvers Secrétariat de rédaction et administration Éditions Standaard Mechelsesteenweg 203 BE - 2018 Anvers tél.: +32 3 285 73 23, fax: +32 3 285 73 79 e-mail: an.blommaert@larciergroup.com website: www.tvcjdc.be Secrétariat de coordination publicitaire et administration Roger Casteleyn Tenacs O.H.P. sprl Kortrijksesteenweg 220 B-9830 Sint-Martens-Latem tél.: +32 9 225 82 04, fax: +32 9 225 03 76 e-mail: info@tenacs.be Traduction Miles Medical Translations Stationlei 68 B-1800 Vilvoorde © Larcier Group sa 2015 Tous droits réservés. Aucune partie de cette publication ne peut être reproduite par impression, microfilm ou par quelque autre moyen que ce soit, sans le consentement écrit de l’éditeur. La rédaction et l’éditeur ne sont pas responsables des articles inserés sous nom d’auteur ni du contenue des annonces. ISSN 0923-1501 Le Journal de Cardiologie/Tijdschrift voor Cardiologie paraît huit fois par an dans deux langues et est mis à disposition des cardiologues – en excercise ou en formation –, des chirurgiens cardiaques – en excercise ou en formation –, des cardio-anesthésistes, des radiologues (cardio-IRM, cardio-scanner), des manipulateurs en échocardiographie et des internistes. Tirage: 2300 exemplaires (1200 FR, 950 NL, 150 Ab. + Div.) Abonnements payants: Particuliers: € 80 (excl. TVA) Entreprises/institutions: € 110 (excl. TVA) Prix sous réserve de modifications. Les abonnements peuvent être souscrits à tout moment. La première période d’abonnement se termine à la fin de l’année calendrier; ensuite l’abonnement est renouvellé tacitement pour une période d’un an. Les annulations doivent être adressées à l’éditeur au moins deux mois avant le debut de la nouvelle période d’abonnement. En votre qualité de spécialiste des maladies cardiovasculaires, vous avez droit à un abonnement gratuit à la revue. Vous ne la recevez pas systématiquement ? Envoyez un courriel mentionnant votre adresse, le nom de votre établissement et votre numéro INAMI à professional@standaarduitgeverij.be et nous nous chargerons de réparer cet oubli.

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patients. En d’autres termes, leur utilisation améliore la morbidité et la mortalité des patients. On ne peut s’empêcher de se poser quelques questions sur cette activité. Tout d’abord, ces guidelines qui changent si souvent peuvent engendrer des contradictions. Un sujet hyper controversé est actuellement les antiagrégants plaquettaires dans la pathologie coronarienne, que ce soit après un syndrome coronarien aigu, que ce soit après une angioplastie coronaire avec un stent BMS ou DES. Le moins qu’on puisse dire à ce sujet est que les opinions changent lors de chaque réunion nationale ou internationale ou à l’extrême chaque fois qu’un expert s’exprime. De nombreuses études viennent de paraître, engendrant des articles de synthèse et l’un ou l’autre éditorial. Comme souvent, les études posent plus de questions qu’elles n’en résolvent. Pour tenter d’y voir plus clair, pourquoi ne pas publier une petite méta-analyse accompagnée de son éditorial en attendant l’étude suivante. L’avenir parait d’ailleurs prometteur à ce sujet car de nombreuses études sont en cours qui vont permettre d’entretenir le système, certaines parlant d’une durée plus courte, d’autres d’une durée plus longue! Le problème, c’est que personne ne sait et que le problème touche les limites d’une médecine basée sur l’évidence, qui a tant été mise à l’honneur ces dernières années. Sur le plan théorique, c’est simple: une bonne étude randomisée multi-centrique portant sur quelques milliers de patients ayant une pathologie bien définie et on traduit cela en une directive: ce type de patient doit être ou ne pas être traité par la substance X. Cela parait a priori plus facile quand on approche une pathologie bien définie par un paramètre biologique plus ou moins reproductible, comme une pression artérielle, un taux de cholestérol, une fraction d’éjection ventriculaire gauche. L’exemple de l’insuffisance cardiaque montre déjà les limites du système. Si vous avez un patient avec une dysfonction systolique, définie par une fraction d’éjection inférieure à 40 % et un taux de BNP / NT proBNP d’autant, on arrive à sélectionner une population assez ciblée et d’ailleurs, les guidelines thérapeutiques sont bien établis pour ce type de pathologie. Par contre, en cas d’insuffisance cardiaque à fonction ventriculaire gauche ‘préservée’, cela devient une population beaucoup plus hétérogène, avec le problème de multiples co-morbidités qui compliquent la situation. C’est probablement une des raisons qui expliquent qu’aucune étude dans ce type de population n’a montré l’efficacité d’une médication! Dans le cas des antiagrégants plaquettaires dans la pathologie coronarienne, on complique la situation en multipliant les variables ‘à l’extrème parfois’. Un patient avec un angor stable n’est pas un patient après un syndrome coronarien aigu, où l’on sait en outre que les complications dans les mois qui suivent peuvent survenir d’une autre localisation que celle qui a été ‘traitée’ par un stent. Le patient peut présenter des facteurs de risque cardio-vasculaires plus ou moins important et le diabète à ce titre devrait être pris en considération. Dans ces études, beaucoup de patients ont été traités par angioplastie et mise en place d’un stent. Ce simple énoncé fait entrer beaucoup d’autres variables qui vont compliquer la situation. Tous les stents ne sont pas strictement les mêmes et les modèles changent ‘comme la mode’. Le stent qu’on mettait il y a quelque temps est ‘déjà’ démodé et remplacé par un autre dont le successeur est ‘déjà’ en cours d’investigation. Toutes les artères dilatées ne sont pas les mêmes: il y a des artères plus ou moins larges, des lésions plus ou moins

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longues, des bifurcations … En outre, quand on dilate avec un stent, le résultat final peut être plus ou moins optimal suivant non seulement l’avis de l’opérateur mais aussi selon la technique utilisé pour vérifier si le stent est bien apposé (angiographie, ultra-sons …). Enfin, ces médicaments antiagrégants ont pour but d’empêcher la formation d’un thrombus au niveau de l’endroit traité mais à côté de ce but ‘cardiologique’, il ne faut pas oublier que le patient forme un tout et son risque de saignement fait partie de l’équation complexe avec de nombreuses variables et inconnues. Que dire encore du patient malchanceux qui cumule pathologie coronarienne et fibrillation auriculaire, ce qui est loin d’être rare et qui introduit la nécessité de combiner anti-coagulation et anti-agrégation plaquettaire, la physiopathologie des ces ‘caillots’ étant fort différente? Ce système illustre bien la complexité de la médecine où on en arrive au cas du patient que l’on a devant les yeux, avec ses particularités propres. La situation est parfois simple et l’application des guidelines aisée. Il ne faut pas les remettre systématiquement en cause: les guidelines ont permis, permettent et permettrons encore d’aider un nombre considérable de patients, la grande majorité, osons l’avouer. Il faut néanmoins rester critique et savoir adapter ces recommandations qui ne sont pas des textes de loi. Dans ces conditions, la Médecine pourra rester ce qu’elle est, une discipline scientifique associée dans certains cas parfois à un art artisanal.  Prof. O. Gurné, Service de Cardiologie, Cliniques Universitaires St.-Luc, Bruxelles

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Amgen Cardiovascular:

Bringing 35 years of leadership B in biologics to the challenges of hypercholesterolaemia

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of morbidity and mortality in Europe1 â&#x20AC;˘ 4 million deaths each year1 There is a relationship between LDL-C levels and risk of cardiovascular (CV) events2

E.R.: Amgen/L. Van Driessche/BL-P-145-0815-111379 - creation date 7 July 2015

Many patients with high CV risk cannot reduce LDL-C to recommended levels with current lipid-lowering therapies and are at residual risk for major CV events3

Amgen is exploring solutions to reduce the burden of CVD4

1. European Cardiovascular Disease Statistics 2012 edition. 2. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-35. 3. Perk J, et al. Eur Heart J. 2012;33(13):1635-701. 4. http://www.amgencardiovascular.com/. Accessed: 6th August 2015.

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Les inhibiteurs de la PCSK9: (r)évolution dans le traitement de la dyslipidémie chez les patients à haut risque Ian Buysschaert L’inhibition de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) pour la prévention des maladies cardiovasculaires suscite de grandes espérances. Le symposium satellite a donné un bel aperçu de la biologie, des premières études cliniques et des indications potentielles de l’inhibition de la PCSK9.

Dans sa brève introduction, Eric Stroes (AMC Amsterdam, Pays-Bas) nous a rappelé que les maladies cardiovasculaires sont toujours la première cause de décès en Europe, et que leur prévalence est supérieure à 4 millions d’affections par an. La diminution du taux de cholestérol LDL est dès lors l’une des principales interventions médicales pour la prévention des maladies cardiovasculaires, et ce, indépendamment du taux de cholestérol LDL initial, et – pour le moment – toujours sans limite inférieure: ‘the lower the better’. Récemment, on a découvert que la PCSK9 pourrait constituer une cible potentielle pour la réduction du LDL. Très récemment (été 2015), deux molécules ont déjà été approuvées, l’évolocumab (Amgen, approuvé tant en Europe qu’aux États-Unis) et l’alirocumab (Sanofi/Regeneron, approuvé tant en Europe qu’aux États-Unis). D’autres

en sont à la dernière phase de leur développement, comme le bococizumab (Pfizer).

I. Buysschaert ASZ Aalst Dienst Cardiologie Correspondance Dr. I. Buysschaert ASZ Aalst Dienst Cardiologie Merestraat 80 9300 Aalst E-mail: Ian.Buysschaert@asz.be Tél.: + 32 (0)53 76 67 51

La PCSK9: la biologie est élucidée

C’est John Chapman en personne, expert dans le domaine des lipides à l’Hôpital universitaire la Pitié-Salpêtrière à Paris, qui nous a donné un aperçu clair du métabolisme du cholestérol, en prêtant une attention spécifique au rôle de la PCSK9. L’élucidation du métabolisme du cholestérol a été à l’origine de l’attribution de 12 prix Nobel. Le cholestérol joue un rôle physiologique crucial dans les membranes cellulaires, il est un précurseur dans la synthèse de la vitamine D et des sels biliaires, et joue également un rôle dans la synthèse des oxystérols. Sur le plan physiopathologique, le LDL est mieux connu pour la relation causale entre des taux de LDL élevés dans le sang

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Figure 1. Biologie du complexe récepteur des LDL/PCSK9

PCSK9

LDL LDL circulant bas Récepteur des LDL

Membrane cellulaire

Densité élevée de récepteurs des LDL

LDL circulant élevé

Faible densité de récepteurs des LDL

Recyclage des récepteurs des LDL Vésicule Endosome

Endosome

Dégradation lysosomiale

SANS PCSK9 circulant

AVEC PCSK9 circulant

La PCSK9 est une proprotéine, produite par les hépatocytes, qui est sécrétée dans le plasma en tant que PCSK9 fonctionnelle. La PCSK9 extracellulaire se lie aux récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes et est internalisée dans les endosomes. Le complexe récepteur des LDL/PCSK9 est alors acheminé vers le lysosome, en vue d’une dégradation, ce qui empêche le recyclage du récepteur des LDL vers la membrane de l’hépatocyte (schéma de droite). En empêchant le recyclage du récepteur des LDL vers la surface membranaire, la PCSK9 réduit la concentration de récepteurs des LDL à la surface de la membrane, ce qui entraîne une diminution de l’absorption du LDL et des taux plasmatiques de LDL plus élevés. En l’absence de PCSK9 (schéma de gauche), le récepteur des LDL est recyclé vers la membrane cellulaire, de sorte que davantage de particules de LDL peuvent être endocytées et dégradées, ce qui réduit les taux de LDL.

et une athérogenèse accélérée, débouchant en fin de compte sur des maladies cardiovasculaires. Des taux de LDL élevés sont la conséquence d’une synthèse plus précoce, d’une diminution de l’absorption cellulaire ou d’une diminution du catabolisme. Sur ce plan, le récepteur des LDL joue un rôle capital dans la voie du LDL, en tant que garant de l’absorption cellulaire et de la régulation du LDL. Les patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale homozygote suite à une mutation ‘perte de fonction’

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au niveau du récepteur des LDL ont des taux de LDL supérieurs à 400 mg/dl, suite au fait que le LDL circulant ne peut plus être absorbé à l’intérieur des cellules via le récepteur des LDL. Le rôle de la PCSK9 dans l’absorption cellulaire du LDL n’a été découvert qu’en 2003, par Abifadel et al. Grâce à une analyse de liaison génétique de familles françaises présentant une hypercholestérolémie, des xanthomes tendineux et des maladies cardiovasculaires préma-

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turées, le groupe français a pu localiser la mutation au niveau du gène PCSK9.1 La protéine PCSK9 est un corécepteur du récepteur des LDL, qui joue un rôle majeur sur le plan du recyclage du récepteur des LDL au niveau de la membrane cellulaire (figure 1). Entre-temps, des études génétiques complémentaires ont découvert des mutations, tant de type ‘gain de fonction’ que ‘perte de fonction’. Les mutations ‘gain de fonction’ entraînent une affinité accrue de la protéine PCSK9 et donc une dégradation plus importante des récepteurs des LDL, une diminution de l’absorption cellulaire du LDL et des taux de LDL circulant plus élevés. Ces mutations sont rares, mais elles entraînent une élévation du LDL, qui atteint en moyenne 216 à 250 mg/dl (versus 105 mg/dl dans la population témoin). En revanche, les mutations ‘perte de fonction’ provoquent une forte diminution des taux de LDL, qui atteignent alors en moyenne 53 à 56 mg/dl.2 Ces mutations ‘perte de fonction’ sont plus fréquentes, avec une prévalence de 2,8 %, p. ex. dans l’étude de population ARIC. Dans cette analyse de randomisation mendélienne, on a pu démontrer que les porteurs d’une mutation ‘perte de fonction’ hétérozygote présentaient une réduction du taux de LDL moyen de l’ordre de 28 % par rapport à la population moyenne, ce qui s’est traduit par une réduction du risque relatif de 88 % des maladies cardiovasculaires au cours d’une période de 15 ans.3 Bien que nous ne connaissions toujours pas de limite inférieure concernant la valeur cible de LDL et que nous ayons intérêt à viser ‘the lower the better’, on peut se demander jusqu’où cette diminution peut – ou doit – aller. Ici aussi, la génétique de la PCSK9 peut nous aider. Les porteurs d’une mutation ‘perte de fonction’ homozygote au niveau de la PCSK9 ont un taux de LDL très bas, proche de 14 mg/dl. Les 3 patients qui ont été rapportés jusqu’à présent sont

tous en bonne santé et fertiles. Des taux très bas ne se sont jusqu’à présent pas avérés néfastes, même si de plus vastes études sont sans doute nécessaires pour pouvoir affirmer ceci avec certitude. L’histoire de la PCSK9 illustre brillamment comment la génétique humaine peut nous permettre d’identifier efficacement et assez rapidement de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement de nouveaux traitements efficaces. En moins de 12 ans, le fossé entre le travail en laboratoire et la clinique (bench to bedside) a été comblé. À ce jour, il existe plusieurs perspectives pour inhiber la PCSK9: via des anticorps monoclonaux (évolocumab, alirocumab et bococizumab), via les adnectines (Adnexis) et via le silençage de l’ARN. Jusqu’à présent, les anticorps monoclonaux sont les plus avancés au niveau du développement clinique, avec plusieurs études de phase 3 chez plus de 70 000 patients. Les premiers résultats relatifs au silençage de l’ARN chez les premiers patients dans une étude de phase I ont également été présentés lors du congrès de la ESC 2015 et semblent prometteurs. Pour de plus amples informations au sujet de la PCSK9, nous avons été invités à visiter www.PCSK9forum.org.

L’inhibition de la PCSK9: une diminution de 50 % du LDL cliniquement constante

Le deuxième orateur, Kausik Ray, de l’Imperial College de Londres, nous a donné un aperçu de l’utilisation clinique de l’inhibition de la PCSK9. Il a débuté son exposé en rappelant les recommandations actuelles et a souligné que les statines remportent toujours la préférence pour la prévention des maladies cardiovasculaires, avec une indication de classe I A. Et bien que l’inhibition de la PCSK9 soit prometteuse, elle ne peut remplacer une statine très puissante. En effet, les statines sont très efficaces et peu onéreuses pour prévenir

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les maladies cardiovasculaires, surtout chez les patients ayant un antécédent de maladie cardiovasculaire, de diabète ou un score de risque cardiovasculaire élevé. En plus des statines, il y a toutefois toujours une nécessité clinique de réduction supplémentaire du LDL, et ce, principalement chez les trois groupes de patients suivants: • les patients ayant un profil de risque élevé et un LDL trop élevé en dépit de la prise de statines à la dose maximale tolérée. Ainsi, seuls 59 % des patients belges peuvent atteindre leur taux de LDL cible. • les patients présentant une intolérance aux statines. Ce groupe n’est pas négligeable et ne cesse en outre de s’accroître, notamment en raison de l’attention croissante que les médias portent aux statines et à leurs effets indésirables. • les patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale et ayant des taux de LDL élevés de manière persistante, en dépit d’un traitement maximal. La difficulté du traitement de l’hypercholestérolémie familiale est double. Premièrement, le diagnostic est souvent tardif, si pas méconnu (à cet égard, nous avons été invités au cours de cette session à consulter un outil en ligne, www.fhscore.eu). Deuxièmement, seuls 21 % de la population de patients ont un LDL inférieur à 2,5 mmol/l (environ 100 mg/dl); la majorité d’entre eux (73 %) ne prend pas une statine à la dose maximale ou une association thérapeutique avec de l’ézétimibe. Il est incontestablement urgent de disposer de traitements complémentaires pour abaisser le LDL, surtout lorsqu’on sait que, par 1 mmol/l de diminution du LDL (38,7 mg/dl), le risque cardiovasculaire annuel diminue de 25 %, indépendamment du mécanisme utilisé. Entretemps, on a également établi qu’un LDL bas à très bas est sûr, et qu’il n’existe pas non plus de corrélation entre les effets

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indésirables et les taux de LDL (sousétude d’IMPROVE-IT, également présentée lors du congrès de la ESC 2015). L’inhibition de la PCSK9 se profile comme le candidat potentiel idéal pour répondre à cette nécessité clinique actuelle. Plusieurs programmes de recherche en sont à leur dernière phase de développement auprès des firmes Amgen, Sanofi/Regeneron et Pfizer. Le programme PROFICIO d’Amgen a déjà randomisé plus de 35 000 patients. Les premières études ont montré que l’inhibition de la PCSK9 au moyen d’évolocumab 140 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines ou 420 mg toutes les quatre semaines entraîne une réduction constante du LDL, avoisinant 60 % par rapport à un placebo et 40 % par rapport à l’ézétimibe. Le programme ODYSSEY de Sanofi/Regeneron est similaire, et a déjà randomisé en tout plus de 30 000 patients jusqu’à présent. Au cours des premières études, on a également pu obtenir une réduction constante du LDL, de l’ordre de 50 %. Aucun des deux programmes n’a identifié d’effet indésirable, en particulier de problèmes neurocognitifs, d’anticorps neutralisants cliniquement significatifs ou de myalgies. Chez les patients intolérants aux statines, l’inhibition de la PCSK9 entraînait une diminution du LDL de 53 à 56 %. Dans le groupe souffrant d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, on a également pu obtenir une diminution du LDL de l’ordre de 60 %. En cas d’hypercholestérolémie familiale homozygote, la diminution du LDL dépend du type de mutation au niveau du récepteur des LDL: en cas de génotype homozygote défect/défect, on a encore pu observer une diminution de l’ordre de 30 %, tout comme en cas de génotype hétérozygote défect/négatif. Toutefois, en cas de génotype homozygote négatif/négatif, très rare, il n’y avait pas d’effet tangible sur

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le LDL, étant donné que le récepteur des LDL fait totalement défaut chez ce groupe de patients. Jusqu’à présent, on ne sait toutefois pas clairement si ces diminutions du LDL médiées par la PCSK9 se traduisent par une diminution des événements cardiovasculaires cliniques. Bien que les premières études cliniques soient trop peu puissantes pour garantir une différence au niveau des critères d’évaluation clinique, elles ont toutefois pu démontrer une diminution significative du critère d’évaluation combiné de mortalité, d’infarctus myocardiques, d’angor instable, de revascularisation coronaire, d’AVC ou d’insuffisance cardiaque.4, 5 Il faudra probablement attendre le début de l’année 2017 pour connaître les résultats des vastes études de phase 3 ayant une puissance adéquate sur le plan des critères d’évaluation clinique. Les attentes sont dans le droit fil des données de génétique humaine, déjà bien étudiées, dans lesquelles de faibles taux de PCSK9 sont corrélés avec un LDL bas et un faible risque de maladies cardiovasculaires.

Conclusion

Ce symposium a bien résumé le développement ‘du laboratoire au chevet des patients’ (from bench to bedside) de l’inhibition de la PCSK9, ainsi que

les besoins cliniques dans les différents groupes de patients. Cette année, deux anticorps ont déjà été approuvés en Europe et aux États-Unis dans des indications spécifiques. Il faudra toutefois attendre les résultats des études de phase 3, avec des critères d’évaluation concrets, avant de pouvoir mettre en place avec certitude ce nouveau traitement à grande échelle. L’avenir nous dira si l’inhibition de la PCSK9 constituera effectivement la révolution suivante dans le cadre du traitement de la dyslipidémie. Les premiers résultats paraissent à tous égards plus que prometteurs.  Références 1

2 3

Abifadel, M., Varret, M., Rabes, J.P., Allard, D., Ouguerram, K., Devillers, M. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet, 2003, 34, 154-156. Seidah, N.G., Awan, Z., Chretien, M., Mbikay, M. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res, 2014, 114, 1022-1036. Cohen, J.C., Boerwinkle, E., Mosley, T.H., Jr., Hobbs, H.H. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med, 2006, 354, 1264-1272. Sabatine, M.S., Giugliano, R.P., Wiviott, S.D., Raal, F.J., Blom, D.J., Robinson, J. et al. Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDLCI. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, 1500-1509. Robinson, J.G., Farnier, M., Krempf, M., Bergeron, J., Luc, G., Averna, M. et al. Investigators OLT. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, 14891499.

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DENOMINATION DU MEDICAMENT : Peramteva® 5 mg/5 mg comprimés - Peramteva® 5 mg/10 mg comprimés - Peramteva® 10 mg/5 mg comprimés - Peramteva® 10 mg/10 mg comprimés. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Chaque comprimé contient 5 mg de périndopril tosilate (équivalant à 3,4 mg de périndopril converti in situ en périndopril sodium) et 6,935 mg d’amlodipine bésilate (équivalant à 5 mg d’amlodipine). Chaque comprimé contient 5 mg de périndopril tosilate (équivalant à 3,4 mg de périndopril converti in situ en périndopril sodium) et 13,87 mg d’amlodipine bésilate (équivalant à 10 mg d’amlodipine). Chaque comprimé contient 10 mg de périndopril tosilate (équivalant à 6,8 mg de périndopril converti in situ en périndopril sodium) et 6,935 mg d’amlodipine bésilate (équivalant à 5 mg d’amlodipine). 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S’il est nécessaire de modifier la posologie, la dose de l’association périndopril/amlodipine peut être modifiée ou un ajustement individuel de l’association libre peut être envisagé. Populations particulières : Patients atteints d’insuffisance rénale et patients âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2) : L’élimination du périndoprilate diminue chez les patients âgés et les patients atteints d’insuffisance rénale. Le suivi médical habituel doit donc inclure une surveillance fréquente des taux de créatinine et de potassium. L’association de périndopril et d’amlodipine peut être administrée chez les patients ayant une Clcr ≥ 60 ml/min, et ne convient pas chez les patients ayant une Clcr < 60 ml/min. Chez ces patients, il est recommandé d’ajuster individuellement la dose des composants séparés. L’amlodipine utilisée à des doses similaires chez les patients âgés ou les patients plus jeunes est tolérée de la même manière. Il est recommandé d’utiliser les schémas thérapeutiques habituels chez les patients âgés, mais l’augmentation de la posologie doit s’effectuer avec prudence. Les modifications des concentrations plasmatiques d’amlodipine ne présentent aucune corrélation avec le degré d’insuffisance rénale. L’amlodipine ne s’élimine pas par dialyse. L’utilisation concomitante de périndopril et d’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2) : Aucune recommandation de posologie n’a été établie chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée ; la dose doit donc être déterminée avec prudence et le traitement doit débuter avec une dose se situant à la limite inférieure de l’intervalle thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Afin de trouver la dose initiale et la dose d’entretien optimales chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, ajuster individuellement la dose en utilisant l’association libre d’amlodipine et de périndopril. La pharmacocinétique de l’amlodipine n’a pas été étudiée en cas d’insuffisance hépatique sévère. Instaurer le traitement par amlodipine avec la dose la plus faible possible et ajuster lentement la dose chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Population pédiatrique : L’association de périndopril et d’amlodipine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents, car l’efficacité et la tolérance du périndopril et de l’amlodipine en association n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 5.1). Mode d’administration : Voie orale. Un comprimé par jour en une seule prise, de préférence le matin et avant un repas. Contre-indications : - Hypersensibilité au périndopril à l’amlodipine (ou à un autre IECA), ou aux dérivés dihydropyridine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - Antécédents d’angioœdème associé à un traitement antérieur par IECA. - Angio-œdème héréditaire ou idiopathique. - Second et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6). - Hypotension sévère. - Choc, y compris choc cardiogénique. - Obstruction à l’éjection du ventricule gauche (p. ex. sténose aortique de degré élevé). - Insuffisance cardiaque instable d’un point de vue hémodynamique, après un infarctus aigu du myocarde. - L’utilisation concomitante de périndopril et des médicaments contenant d’aliskiren est contreindiquée chez les patients ayant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1). Effets indésirables : Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par périndopril ou amlodipine, administrés séparément, et ils sont classés selon la classification MedDRA par classe de systèmes d’organes et selon les fréquences suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections hématologiques et du système lymphatique : Leucopénie/neutropénie (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Agranulocytose ou pancytopénie (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très rare. Thrombocytopénie (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit congénital en G-6PDH (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très rare. Diminution des taux d’hémoglobine et de l’hématocrite : Périndopril : Très rare. Affections du système immunitaire : Réactions allergiques : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Peu fréquent. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hyperglycémie : Amlodipine : Très rare. Hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.5) : Périndopril : Fréquence indéterminée. Affections psychiatriques : Insomnie : Amlodipine : Peu fréquent. Modifications de l’humeur (y compris anxiété) : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Dépression : Amlodipine : Peu fréquent. Troubles du sommeil : Périndopril : Peu fréquent. Confusion : Amlodipine : Rare – Périndopril : Très rare. Affections du système nerveux : Somnolence (en particulier au début du traitement) : Amlodipine : Fréquent. Étourdissements (en particulier au début du traitement) : Amlodipine : Fréquent – Périndopril : Fréquent. Céphalées (en particulier au début du traitement) : Amlodipine : Fréquent – Périndopril : Fréquent. Dysgueusie : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent Tremblements : Amlodipine : Peu fréquent. Hypoesthésie : Amlodipine : Peu fréquent. Paresthésies : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Syncope : Amlodipine : Peu fréquent. Hypertonie : Amlodipine : Très rare. Neuropathie périphérique : Amlodipine : Très rare. Vertiges : Périndopril : Fréquent. Affections oculaires : Troubles de la vision (y compris diplopie) : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Affections de l’oreille et du labyrinthe : Acouphènes : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Affections cardiaques : Palpitations : Amlodipine : Fréquent. Angor : Périndopril : Très rare. Infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Affections vasculaires : Bouffées vasomotrices : Amlodipine : Fréquent. Hypotension (et effets liés à l’hypotension) : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très fréquent. Vascularite : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Fréquence indéterminée. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Dyspnée : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Rhinite : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Très rare. Toux : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Fréquent. Bronchospasme : Périndopril : Peu fréquent. Pneumonie à éosinophiles : Périndopril : Très rare. Affections gastro-intestinales : Hyperplasie gingivale : Amlodipine : Très rare. Douleur abdominale, nausées : Amlodipine : Fréquent – Périndopril : Fréquent. Vomissements : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Dyspepsie : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Transit intestinal altéré : Amlodipine : Peu fréquent. Sécheresse buccale : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Diarrhée, constipation : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Pancréatite : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Gastrite : Amlodipine : Très rare. Affections hépatobiliaires : Hépatite, ictère : Amlodipine : Très rare. Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très rare. Augmentation des taux d’enzymes hépatiques (généralement associée à une cholestase) : Amlodipine : Très rare. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Œdème de Quincke : Amlodipine : Très rare. Angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, des membranes muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Peu fréquent. Érythème polymorphe : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Alopécie : Amlodipine : Peu fréquent. Purpura : Amlodipine : Peu fréquent. Coloration anormale de la peau : Amlodipine : Peu fréquent. Hyperhidrose : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Prurit : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Éruption cutanée, exanthème : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Urticaire : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Peu fréquent. Syndrome de Stevens-Johnson : Amlodipine : Très rare. Dermatite exfoliative : Amlodipine : Très rare. Photosensibilité : Amlodipine : Très rare. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Œdème malléolaire : Amlodipine : Fréquent. Arthralgies, myalgies : Amlodipine : Peu fréquent. Crampes musculaires : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Dorsalgies : Amlodipine : Peu fréquent. Affections du rein et des voies urinaires : Troubles de la miction, nycturie, pollakiurie : Amlodipine : Peu fréquent. Insuffisance rénale : Périndopril : Peu fréquent. Insuffisance rénale aiguë : Périndopril : Très rare. Affections des organes de reproduction et du sein : Impuissance : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Gynécomastie : Amlodipine : Peu fréquent. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Œdème : Amlodipine : Fréquent. Fatigue : Fatigue : Fréquent. Douleur thoracique : Amlodipine : Peu fréquent. Asthénie : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Douleur : Amlodipine : Peu fréquent. Malaise : Amlodipine : Peu fréquent. Investigations : Prise de poids, perte de poids : Amlodipine : Peu fréquent. Augmentation des taux sériques de bilirubine et des taux d’enzymes hépatiques : Périndopril : Rare. Augmentation des taux d’urée sanguine et des taux sériques de créatinine, hyperkaliémie (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Fréquence indéterminée. Informations supplémentaires concernant le composé amlodipine : Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec les antagonistes du calcium. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - Division Vigilance - EUROSTATION II - Place Victor Horta, 40/40 - B-1060 Bruxelles - Site internet: www.afmps.be. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Teva Pharma Belgium S.A. - Laarstraat 16 - B-2610 Wilrijk. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : 5 mg/5 mg: BE451537 - 5 mg/10 mg: BE451546 - 10 mg/5 mg: BE451555 - 10 mg/10 mg: BE451564. Mode de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Date de dernière mise à jour du RCP: 12/2014. Date de dernière approbation du RCP: 01/2015. BE/CARGX/15/0004 – Teva Pharma Belgium – 09/2015

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Bithérapie antiplaquettaire prolongée après syndrome coronarien aigus: débat pro-contra Olivier Gach Au cours du dernier congrès de la Société Européenne de Cardiologie qui s’est tenu à Londres du 29 août au 2 septembre 2015, un symposium satellite accrédité par le Bureau Européen d’Accréditation en Cardiologie (EBAC) a eu lieu le lundi 31 août 2015. Il s’agissait d’un débat pro/contra quant à la place en 2015 de la double anti-agrégation plaquettaire dans l’athérothrombose. La cession fut présidée par les Professeurs Keith FOX et Christian HAMM, tandis que les Professeurs SABATINE et DANCHIN animaient le débat pro/ contra. Après une brève introduction du Professeur FOX, Marc SABATINE (Harvard Medical School and Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA) ouvrait le débat, détaillant les arguments en faveur d’une double anti-agrégation plaquettaire prolongée au-delà de douze mois après un syndrome coronarien aigu. Tout d’abord, il replantait le décor, soulignant que la durée optimale d’une double anti-agrégation plaquettaire après un accident coronarien aigu n’était pas à encore l’heure actuelle complètement définie. Les traitements antithrombotiques nécessitent en effet une évaluation attentive et individualisée de la balance entre les bénéfices (prévention des événements ischémiques) et les risques (complications hémorragiques). Certaines études ont comparés une stratégie thérapeutique à court versus long terme de double anti-agrégation plaquettaire associant aspirine et clopidogrel, dans

O. Gach CHU du Sart Tilman, Liège Service de Cardiologie Correspondance Dr O. Gach CHU du Sart Tilman Service de Cardiologie Domaine Universitaire du Sart Tilman B 35 4000 Liege

des populations mixées de patients traités par une intervention coronaire percutanée. Elles n’ont pas démontré de différence de pronostic entre ces deux stratégies. Récemment, ISAR-SAFE n’a pas retrouvé de différence dans le taux d’événement cardiovasculaire chez des patients traités par un stent à élution médicamenteuse recevant entre 6 versus 12 mois de clopidogrel.1 L’étude ITALIC obtenait des résultats comparables dans des groupes de traitement par clopidogrel de 6 versus 24 mois après implantation d’un stent à élution médicamenteuse.2 Dans l’étude PRODIGY, il n’y avait pas non plus de différence d’événement cardiovasculaire chez un large groupe de patients subissant une angioplastie élective ou urgente en fonction d’un traitement de 6 à 24 mois. Il est important néanmoins de noter que très peu de patients inclus dans cette der-

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nière étude présentaient un infarctus aigu du myocarde et qu’il existait une tendance en faveur d’une prolongation dans le sous-groupe de patients avec syndrome coronarien aigu.3 L’étude OPTIMIZE quant à elle comparait un traitement par clopidogrel d’une durée de 3 vs 12 mois chez des patients stables subissant l’implantation d’un stent, sans démontrer de différence entre ces groupes.4 Enfin, une dernière étude réalisée chez des patients traités pendant au moins 12 mois par clopidogrel après l’implantation d’un stent sans complication ne démontrait pas de bénéfice de la poursuite d’un traitement pour les 24 mois suivants.5 Dans l’ensemble, ces études suggèrent donc qu’une double anti-agrégation plaquettaire pourrait être réduite à six mois ou même moins après l’implantation d’un stent sans une perte d’efficacité, bien qu’il est fondamental de préciser que ces études incluaient des patients présentant une maladie coronarienne stable, ce qui est susceptible évidemment d’influencer de manière importante les résultats. Les récentes études DAPT6 et PEGASUS-TIMI547 ont quant à elle, a contrario, démontré que maintenir une double anti-agrégation plaquettaire au-delà de douze mois pouvait apporter des bénéfices en termes de prévention d’événements ischémiques. Dans l’étude DAPT, des patients avec syndrome coronarien aigu et maladie coronarienne stable traités par douze mois d’une double anti-agrégation plaquettaire (aspirine + clopidogrel principalement ou prasugrel) après l’implantation d’un stent enrobé, et qui n’avaient pas présenté à douze mois un quelconque événement ischémique ou hémorragique, étaient alors randomisés entre une double anti-agrégation plaquettaire prolongée pour 18 mois complémentaires versus aspirine seule.8 Le risque de thrombose de stent et d’événement cardiovasculaire majeur, ainsi que d’événements cérébrovasculaires, était réduit dans le groupe de patient à anti-agrégation plaquettaire prolongée au-delà de douze mois, bénéfice contrebalancé cependant par une augmentation du risque hémorragique. On notait par ailleurs un nombre de décès

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supérieur dans le groupe d’anti-agrégation prolongée, secondaire à une augmentation significative du nombre de décès non cardiovasculaires. Le bénéfice thérapeutique observé avec une double anti-agrégation plaquettaire prolongée était essentiellement apporté par une réduction des infarctus du myocarde. La réduction des événements cardiovasculaires dans le groupe d’anti-agrégation plaquettaire prolongée était supérieure chez les patients admis initialement pour un infarctus aigu du myocarde comparé aux autres. Dans l’étude PEGASUS-TIMI54, les patients ayant été victimes d’un infarctus un à trois ans auparavant furent randomisés pour recevoir un traitement par ticagrelor versus placebo en addition de l’aspirine avec un suivi moyen de 33 mois. L’adjonction de ticagrelor chez ces patients réduisait l’end-point primaire composite constitué de la mort cardiovasculaire, de l’infarctus et de l’AVC, réduisant de manière similaire chaque end-point analysé séparément. Parallèlement et en comparaison à l’étude DAPT, ce bénéfice était contrebalancé par une augmentation des saignements majeurs TIMI. Il est important de signaler à ce stade que le bénéfice apparait statistiquement significatif (p = 0,004) dans le groupe de patients traités par 60 mg de ticagrelor sans qu’il n’y ait néanmoins un bénéfice sur la mortalité globale de quelque origine qu’elle soit. Marc SABATINE concluait dès lors son exposé en considérant que les études précitées, DAPT et PEGASUS, étaient en faveur d’une prolongation du traitement, en sachant qu’il existait une augmentation du risque annuel de saignements, évalué aux alentours de 0,5 % par an et en soulignant que si on analyse le bénéfice en prévention secondaire de l’aspirine, celuici apparait très similaire à celui obtenu avec le ticagrelor. Après cet exposé brillant, le Professeur Nicolas DANCHIN (Hôpital Européen Georges Pompidou- Paris- France), prenait la parole et présentait un exposé argumentant l’opinion inverse, à savoir la non-nécessité d’une double anti-agrégation plaquettaire prolongée.

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Pour le Professeur DANCHIN, le but d’un traitement quel qu’il soit, est avant tout d’augmenter la durée de vie et de diminuer les symptômes avec une amélioration de la qualité de vie. Ainsi, en ce qui concerne le traitement antiagrégant et antithrombotique, il vise à diminuer les complications ischémiques tout en assurant une qualité de vie égale et donc, sans augmenter le risque de saignements. Il soulignait ainsi, de manière assez élégante, que dans les études précitées, notamment DAPT et PEGASUS, la réduction des end-point analysés résidait surtout dans la diminution des infarctus du myocarde, ce qui n’était pas le cas dans l’étude CHARISMA. Pour le Professeur DANCHIN, l’explication est évidente dans la mesure où la définition de l’infarctus du myocarde entre ces études a changé, avec une utilisation bien plus importante dans les dernières études du dosage de troponines ultra-sensibles pour la définition de l’infarctus. A contrario, le risque de mortalité d’un patient victime d’hémorragies reste beaucoup plus élevé, trois fois plus, fait déjà retrouvé dans l’étude CHARISMA. C’est donc la mortalité globale qui doit être l’élément principal de choix d’après le Professeur DANCHIN, et non pas des end-point dont les définitions varient dans le temps. Dans l’étude PEGASUS néanmoins, il existait une tendance favorable pour le dosage de ticagrelor à 60 mg sur la mortalité globale, qui n’existait cependant pas dans le dosage à 90 mg. Par contre, les effets secondaires étaient retrouvés de manière statistiquement significative dans tous les groupes traités par ticagrelor de manière prolongée, surtout sous la forme de dyspnée et d’ecchymoses. Le Professeur DANCHIN conclura donc son exposé passionnant en posant cette question fondamentale: pourquoi prolonger un traitement qui n’augmente pas la durée de vie, qui présente un nombre non négligeable d’effets secondaires et qui représente par ailleurs un coût additionnel pour la société?

Au terme de deux exposés aussi passionnants, place à la discussion était faite et fut l’occasion de débats animés. La question d’une double anti-agrégation plaquettaire prolongée au-delà de douze mois avec l’ajout d’une molécule autre que l’aspirine (clopidogrel-ticagrelor ou encore prasugrel) reste donc à l’heure actuelle ouverte. Il est évident qu’une telle attitude peut probablement se justifier chez les patients en situation clinique instable et plus particulièrement chez les patients victimes d’infarctus aigu du myocarde avec sus décalage du ST, tout en précisant que même dans ce groupe, les profils de risque diffèrent de manière considérable. Ainsi, prolonger la double anti-agrégation plaquettaire au-delà de douze mois dans les populations à faible risque se traduira à n’en point douter de manière répétée par une perte du bénéfice, due à l’augmentation subséquente des accidents hémorragiques.  Références 1

6 7

Schulz-Schüpke, S., Byrne, R.A., Ten Berg, J.M. et al. ISAR-SAFE: a randomized, double-bind, placebo-controlled trial of 6 versus 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting. Eur Heart J, 2015, 36, 1252-1263. Gilard, M., Barragan, P., Noryani, A.A. et al. Six-month versus 24-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug eluting stents in patients non-resistant to aspirin: ITALIC, a randomized multicenter trial. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 777-786. Valgimigli, M., Campo, G., Monti, M. et al. Short-versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation, 2012, 125, 2015-2026. Feres, F., Costa, R.A., Abizaid, A. et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA, 2013, 310, 2510-2522. Lee, C.W., Ahn, J.M., Park, D.W. et al. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a randomized, controlled trial. Circulation, 2014, 129, 304-312. Mauri, L., Kereiakes, D.J., Yeh, R.W. et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med, 2014, 371, 2155-2166. Yeh, R.W., Kereiakes, D.J., Steg, P.G. et al. Benefits and risks of extended duration dual antiplatelet therapy after PCI in patients with and without acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 22112221. Bonaca, M.P., Bhatt, D.L., Cohen, M. et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med, 2015, 372, 1791-1800.

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Procoralan 1

PRISE LE SOIR

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Réduit les hospitalisations1,2,3,5 Améliore la survie1,3 Améliore les symptômes1,2,3,4,6

Recom

ESC mand

dans l’insuffisance cardiaque chronique

1 Résumé des caractéristiques du produit Procoralan 2 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012; 14 (8): 803-869 3 Swedberg et al. Lancet 2010; 376: 875-885 4 Ekman et al. Eur Heart J 2011; 32: 2395-2404 5 Borer et al. Eur Heart J 2012; 33: 2813-2820 6 Volterrani et al. Int J Cardiol 2011; 151: 218-224

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C de n effe effe com com Exci con effe des Com les éga grav sym sym fréq prés bêta Tra de l pati asso d’in les dos un t mes fréq fois pati rest rece par trait de l être batt sen pos être trait liés car card l’ins d’iv 7,5 60 b jour sym fréq être en d pos card à la doit brad plus un d d’in insu disp doit Auc légè mod en l de l été ans reco être CON Fréq card hép card imp Ass (két per –A brad con gar un t card ECG de p pati font est

ables /2014: 54,33 54,33

est augmenté chez les patients traitrés par l’ivabradine. En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice/risque relatif à la poursuite du traitement par ivabradine doit être attentivement reconsidéré. Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intraventriculaire doivent être surveillés attentivement. Bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré: L’ivabradine est déconseillée. Bradycardie: L’ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début du traitement. Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent. Association avec les inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque (par ex. vérapamil et diltiazem): L’utilisation est contre-indiquée. Chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV: l’ivabradine doit être utilisée avec précaution. Accident vasculaire cérébral (AVC): l’utilisation de l’ivabradine est déconseillée dans les suites immédiates d’un AVC. Fonction visuelle: L’administration de l’ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire. Précautions particulières d’emploi: Patients hypotendus: l’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. Fibrillations auriculaires – Arythmies cardiaques: une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise d’ivabradine. Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT: L’utilisation de l’ivabradine doit être évitée. Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur: la pression artérielle doit être surveillée. Excipients: Les comprimés contiennent du lactose. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS#: Associations contre-indiquées: inhibiteurs puissants du CYP3A4, inhibiteurs modérés du CYP3A4 (vérapamil et diltiazem). Associations déconseillées: Jus de pamplemousse, Médicaments allongeant l’intervalle QT. Associations faisant l’objet de précautions d’emploi: Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l’anse), autres inhibiteurs modérés du CYP3A4, inducteurs du CYP3A4. FERTILITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT#: contreindiqué. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES#: L’apparition possible de phénomènes lumineux transitoires doit être prise en compte. EFFETS INDESIRABLES: Résumé du profil de sécurité: L’ivabradine a été étudiée lors d’essais cliniques menés chez environ 45.000 patients. Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l’ivabradine, phénomènes lumineux (phosphènes) et bradycardie, sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament. Effets indésirables: Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et sont listés ci-dessous selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000 à <1/100); rare (≥ 1/10.000 à <1/1.000); très rare (<1/10.000); inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles). Affections hématologiques et du système lymphatique: Peu fréquent: Eosinophilie. Troubles du métabolisme et de la nutrition: Peu fréquent: Hyperuricémie. Affections du système nerveux: Fréquent: - Céphalées, généralement pendant le premier mois de traitement - Sensations vertigineuses, pouvant être liées à la bradycardie. Peu fréquent*: Syncope, pouvant être liée à une bradycardie. Affections oculaires: Très fréquent: Phénomènes lumineux (phosphènes). Fréquent: Vision trouble. Peu fréquent*: - Diplopie - Troubles de la vision. Affections de l’oreille et du labyrinthe: Peu fréquent: Vertiges. Affections cardiaques: Fréquent: - Bradycardie - Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I – allongement de l’intervalle PQ à l’ECG) - Extrasystoles ventriculaires. Fibrillation auriculaire. Peu fréquent: Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires. Très rare: Bloc auriculoventriculaire du 2nd degré et du 3ème degré - Maladie du sinus. Affections vasculaires: Fréquent: Pression artérielle non contrôlée. Peu fréquent*: Hypotension, pouvant être liée à une bradycardie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinale: Peu fréquent: Dyspnée. Affections gastro-intestinales: Peu fréquent: - Nausées – Constipation – Diarrhée – Douleur abdominale*. Affections de la peau et du tissus sous-cutané: Peu fréquent*: - Angio œdème – Rash. Rare*: - Erythème –Prurit – Urticaire. Affections musculo-squelettiques et systémiques: Peu fréquent: Crampes musculaires. Troubles généraux et anomalies au site d’administration: Peu fréquent*: - Asthénie, pouvant être liée à une bradycardie - Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie. Rare*: - Malaise, pouvant être lié à une bradycardie. Investigations: Peu fréquent: - Elévation de la créatininémie - Allongement de l’intervalle QT à l’ECG. * Evènement issu de notification spontanée: fréquence calculée à partir des données des études cliniques. Description de certains effets indésirables: Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscobiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou une image multiple (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement ou après le traitement, une majorité (77,5%) disparaît pendant le traitement. Moins de 1% des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes. Une bradycardie a été rapportée par 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm. Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins trois mois et incluant plus de 40.000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]). Déclaration des effets indésirables suspectés: La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Belgique: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - Division Vigilance - EUROSTATION II - Place Victor Horta 40/40 - B-1060 Bruxelles - Site internet: www.afmps. be - e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxembourg: Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments - Villa Louvigny-Allée Marconi - L-2120 Luxembourg - Site internet: http:www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html SURDOSAGE#. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES#: L’ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. PRESENTATION#: Blisters aluminium/PVC dans des boites en carton. Taille de conditionnement: Boite-calendrier contenant 56 comprimés pelliculés. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: Les Laboratoires Servier - 50, rue Carnot - 92284 Suresnes cedex – France. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ: Procoralan 5 mg: EU/1/05/316/001-007. Procoralan 7,5 mg: EU/1/05/316/008-014. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE: 03/2015. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne du Médicament http://www.ema.europa.eu. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION: Médicament soumis à prescription médicale. # Pour une information complète, se référer au RCP.

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ESC Londen - Hotline II: VKF / Pacing Dan Schelfaut Cette session Hot Line fort fréquentée s’est tenue lors de l’incontournable rendez-vous européen annuel des cardiologues, le congrès de la ESC à Londres. 1 Étude AEGEAN (Montalescot) – L’éducation des patients n’améliore pas la compliance thérapeutique à l’apixaban1 Un programme d’éducation spécifique n’a pas permis d’augmenter la compliance thérapeutique de patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) à l’apixaban. L’efficacité des antagonistes classiques de la vitamine K (AVK) est prouvée pour la prévention des AVC en cas de FA. Ces produits ont toutefois des inconvénients, tels que des interactions médicamenteuses et alimentaires, un INR fluctuant, une marge thérapeutique étroite et la nécessité de contrôles fréquents. L’apixaban et les autres NOAC ne nécessitent pas cette surveillance de routine et entraînent moins d’interactions médicamenteuses et alimentaires. Cependant, suite à cette absence de surveillance de routine, on peut craindre une compliance thérapeutique moindre. Dans cette étude multicentrique randomisée, des patients souffrant de FA, traités par apixaban, ont été randomisés vers un programme d’éducation spécifique (n = 579), d’une part, et d’autre part vers une information standard au sujet de leur maladie et de leur traitement (n = 583). Les critères proposés en vue de l’analyse étaient la compliance thérapeutique (définie comme une prise 2 x par

jour, avec autorisation d’un oubli occasionnel d’une dose) et la poursuite du traitement (persistance, définie comme l’absence d’arrêt du traitement pendant 30 jours consécutifs) durant une période observationnelle de 6 mois.

D. Schelfaut Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis, Aalst Dienst Cardiologie Correspondance Dr. D. Schelfaut Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Dienst Cardiologie Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Moorselbaan 164 9300 Aalst E-mail: dan.schelfaut@olvz-aalst.be

Le programme d’éducation consistait en un dépliant d’information au sujet de la FA et de l’utilité du traitement anticoagulant, des outils de rappel (alerte téléphonique) et l’accès à une clinique virtuelle de l’anticoagulation (parmi toutes les cliniques de l’anticoagulation déjà existantes). La compliance thérapeutique était mesurée à l’aide d’un étui électronique comptant le nombre de prises. On a constaté qu’un programme d’éducation spécifique n’apporte aucune valeur ajoutée, comparativement à la pratique clinique usuelle, et ce, pour aucun des critères proposés. Au bout de 24 semaines, la compliance thérapeutique atteignait 88,5 % dans le groupe témoin contre 88,3 % dans le groupe intervention (p = 0,89). La poursuite du traitement atteignait respectivement 90,5 % et 91,1 % (p = 0,76). Ces résultats sont néanmoins encourageants. Il est frappant d’observer que la compliance était élevée dans le groupe témoin, ce qui laisse peu de possibili-

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tés d’amélioration. Ceci semble être un avantage notable comparativement aux AVK oraux classiques. Parmi les remarques suscitées par cette étude, notons un biais de sélection limité et vraisemblablement une surestimation de la compliance thérapeutique dans le groupe témoin, étant donné que toute étude qui mesure la compliance thérapeutique augmente déjà par essence ce paramètre.

2 Étude BELIEF (Di Biase Luigi) – L’ablation de l’auricule gauche peut réprimer une FA persistante2

Chez des patients souffrant de FA persistante, l’ablation de l’auricule gauche, en plus de l’ablation standard, entraîne moins de récidives de la FA, et ce, sans augmenter le nombre de complications. L’isolation empirique de l’auricule gauche, en plus de l’IVP standard, avec prise en charge des triggers pulmonaires supplémentaires, entraîne un meilleur taux de succès à long terme que l’ablation standard par cathéter. Ceci confirme les données générées en 2010, selon lesquelles l’auricule gauche est un trigger significatif pour la FA. L’étude portait sur 173 patients souffrant de FA persistante (définie comme une FA existant depuis plus d’un an). Les patients ont été randomisés vers un traitement standard (n = 88) ou un traitement standard avec ablation de l’auricule gauche (n = 85). Le critère d’évaluation primaire était la récidive de FA au bout d’un an. Dans le groupe ayant reçu le traitement standard, 28 % des patients étaient indemnes de récidive au bout d’un an, contre 56 % (p = 0,001) dans le groupe ayant bénéficié du traitement supplémentaire de l’auricule gauche. Tous les patients présentant une récidive dans l’année ont bénéficié d’une isolation de l’auricule gauche. Au bout de 24 mois, et après un nombre moyen de procédures égal à 1,3, le succès cumulatif dans le groupe ablation de l’auricule gauche atteignait 76 %, versus 56 % dans le groupe standard (p = 0,003). On n’a pas noté de différen-

360

ces au niveau du taux de complications, y compris les AIT ou les AVC. Le temps d’irradiation était cependant significativement plus long dans le groupe ‘auricule gauche’ (93 versus 77 min; p < 0,001). Pour conclure, on peut dire que l’ablation de l’auricule gauche en cas de FA persistante est possible, sans augmenter le nombre de complications, mais moyennant une irradiation plus longue. Cette technique diminue les récidives de FA. Il était frappant de constater que le nombre d’AVC était plus élevé dans le groupe témoin, ce que les investigateurs attribuent à une mauvaise compliance thérapeutique.

3 Étude LEADLESS II (Reddy Vivek) – Stimulateur sans sonde3

Le stimulateur sans sonde VVI a montré un bon profil de sécurité ainsi qu’une fonction fiable au cours des 6 premiers mois suivant l’implantation. Les résultats suggèrent que le dispositif est efficace et sûr, et qu’il peut constituer une alternative au pacing transveineux classique. Les stimulateurs sans sonde ont en effet le potentiel d’éviter bon nombre de complications inhérentes au pacing transveineux. Il s’agissait d’une étude prospective, non randomisée, ayant inclus 526 patients (âge moyen 75,8 ans) répartis sur 56 sites dans 3 pays. Tous les patients avaient une indication de pacing VVI. L’implantation a été effectuée par voie percutanée. On a utilisé une fixation active, via un guide contrôlable (figure 1). Le critère d’évaluation primaire était un pacing (seuil ≤ 2,0 V à 0,4 ms) et un sensing (onde R ≥ 5,0 mV ou ≥ valeur d’implantation) cliniquement acceptables au bout de 6 mois. Le critère de sécurité primaire était l’absence d’effets indésirables graves liés au dispositif durant la même période. Le critère d’évaluation primaire a été atteint sur le plan de l’efficacité et de la sécurité chez respectivement 90,0 % et

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93,3 % des patients. On a noté 6,7 % d’effets indésirables graves parmi lesquels une perforation (1,3 %), un déplacement du dispositif avec rétablissement fructueux (1,7 %), et une élévation des seuils nécessitant une ablation percutanée et la mise en place d’un nouveau stimulateur sans sonde (1,3 %). On n’a pas noté d’infections liées au dispositif.

Figure 1. Stimulateur sans sonde

Sur les 5 déplacements, 3 patients ont présenté une embolisation vers le poumon, et on a noté 2 cas de migration vers la veine fémorale droite. Le taux d’effets indésirables pourra vraisemblablement encore diminuer, étant donné qu’aucun des opérateurs n’avait l’expérience de l’implantation de tels dispositifs. Cette étude multicentrique compile le plus grand nombre de données relatives à des patients ayant bénéficié de l’implantation d’un stimulateur sans sonde. Compte tenu de l’expérience limitée de la plupart des cardiologues avant le début de l’étude, les résultats sont encourageants en vue d’une plus ample utilisation de ces dispositifs.

4 Étude EAST-AF, Dr Kaitani Kazuaki – Les antiarythmiques n’ont aucun effet sur les récidives tardives de FA4

Chez les patients souffrant de FA, traités au moyen d’une ablation par radiofréquence, l’association d’antiarythmiques pendant 90 jours après la procédure n’a eu aucune influence sur les récidives tardives. Si les antiarythmiques avaient bel et bien un effet transitoire, cet effet ne durait pas: il se dissipait après l’arrêt du médicament. L’IVP est un traitement souvent utilisé en cas de FA, mais les récidives sont fréquentes. L’association à court terme d’antiarythmiques (pendant 6 semaines) réduit les récidives initiales comparativement à l’absence de traitement par antiarythmiques, mais on n’a jusqu’à présent pas pu démontrer d’effet prolongé. Dans l’étude EAST-AF, on a évalué si l’administration prolongée

Source: NEJM 2015 Sep 17

d’antiarythmiques pourrait induire un effet prolongé. 2 044 patients (âge moyen 63 ans) ont été inclus dans 18 centres. Les patients ont été randomisés vers des antiarythmiques (n = 1 016) ou vers un groupe témoin (n = 1 022), et ce, durant 90 jours après la procédure. Le critère d’évaluation primaire était une arythmie durant plus de 30 secondes, la nécessité d’une nouvelle ablation, d’une hospitalisation, d’une cardioversion ou de la prise d’antiarythmiques entre 3 mois et 1 an après la procédure. On a noté une diminution du nombre de récidives précoces dans le groupe traité par antiarythmiques, comparativement au groupe témoin, pendant la période de traitement (41,0 % versus 47,9 %, respectivement; p = 0,013), qui ne s’est pas maintenue après l’arrêt des antiarythmiques. Il n’y avait pas de différences significatives sur le plan des récidives de FA, un an après la procédure, les chiffres atteignant respectivement 69,5 % dans le groupe antiarythmique et 67,8 % dans le groupe témoin ([HR] 0,93; intervalle de confiance à 95 %, 0,79 à 1,09; p = 0,38). Ces résultats étaient homogènes pour tous les sous-groupes préalablement spécifiés, y compris ceux souffrant de FA

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Figure 2. Résultats de l’ablation guidée par l’ATP 100 Absence de tachyarythmies auriculaires (%)

IVP guidée par l’ATP IVP conventionnelle

80 60

Période de suppression

Tous les patients Log-rank p = 0,19 HR ajusté 0,89, IC à 95 % 0,74-1,09, p = 0,25

20 0 0

90 180 270 365 450 Nombre de jours écoulés depuis la première ablation

Intervalle (jours) IVP guidée par l’ATP Nombre d’événements Nombre de patients à risque Pourcentage d’absence d’événements (%) IVP conventionnelle Nombre d’événements Nombre de patients à risque Pourcentage d’absence d’événements (%)

180

270

365

450

1112

0 1111

214 896

308 800

346 625

360 190

80,7

72,2

68,7

65,8

0 999

213 787

296 701

327 533

348 155

100

78,7

70,3

67,1

62,3

1001

Source: Eur Heart J 2015 Aug 30

paroxystique versus persistante ou prolongée. En guise de conclusion, nous pouvons affirmer que l’utilisation à court terme d’antiarythmiques pendant 90 jours après l’ablation réduit l’incidence de récidives de FA durant la période de traitement, mais qu’elle n’est pas associée à de meilleurs résultats cliniques à plus long terme. Les résultats de l’étude EAST-AF concordent avec les résultats de précédentes études occidentales (plus petites), telles que les études 5 A et AMIO-CAT.

5 Étude UNDER ATP – Kobori Atsushi. L’IVP guidée par l’ATP ne diminue pas les récidives tardives de FA5

On considère que la reconnexion électrique entre l’oreillette gauche et les veines pulmonaires est l’une des principales causes de récidive de FA après une

362

IVP. L’ablation par radiofréquence peut bloquer électriquement ces connexions, mais il existe des reconnexions cachées, qui peuvent être démasquées de manière chimique (ATP). L’étude UNDER-ATP portait sur 2 113 patients (59-68 ans) qui ont subi leur première IVP dans 19 centres situés au Japon. Les patients ont été randomisés vers une IVP conventionnelle seule (n = 1 001) versus l’ajout d’ATP dans le but d’identifier des zones cibles supplémentaires (n = 1 112). Dans le groupe ATP, on a pratiqué une ablation supplémentaire en cas d’identification de telles zones. Les patients ont été suivis au moyen d’ECG ambulatoires (2 x par jour durant les 2 premières semaines), d’un Holter de 24 heures au moment de leur sortie, ainsi qu’au bout de 6 mois et 1 an. Le critère d’évaluation primaire était une arythmie durant plus de 30 secondes ou une

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Figure 3. Ablation guidée par l’ATP, groupe FA paroxystique 100 Absence de tachyarythmies auriculaires (%)

IVP guidée par l’ATP IVP conventionnelle

80 60

Période de suppression

Tous les patients Log-rank p = 0,23 HR ajusté 0,93, IC à 95 % 0,72-1,20, p = 0,56

20 0 0

90 180 270 365 450 Nombre de jours écoulés depuis la première ablation

180

270

365

450

737

0 737

120 616

178 558

200 434

207 143

100

83,7

75,8

72,8

70,7

0 682

121 562

176 506

194 386

210 115

100

82,3

74,2

71,4

66,4

683

Source: Eur Heart J 2015 Aug 30

arythmie nécessitant une nouvelle ablation, une hospitalisation, une cardioversion ou l’instauration d’antiarythmiques entre 3 mois et 1 an après la procédure. Au bout d’un an, on n’a pas noté de différences significatives au niveau des résultats entre les 2 groupes, 68,7 % des patients ATP et 67,1 % des autres patients étant indemnes de FA (figure 2). On n’a donc pas constaté d’impact significatif de l’IVP guidée par l’ATP sur le plan de la prévention des récidives tardives. Les résultats de cette étude ne concordent pas avec les observations antérieures de l’étude ADVICE. Il est possible que ce soit dû à l’inclusion de patients souffrant de FA persistante, alors que l’effet maximal est escompté en cas de FA paroxystique. Malheureusement, ceci

n’a pas été confirmé dans une analyse de sous-groupes (figure 3). On ne sait pas clairement pourquoi ces résultats ne concordent pas avec les études précédemment publiées.  Références 1 2 3

4 5

Montalescot, G. et al. Hot Line II: Atrial Fibrillation and Pacing. Voorgesteld op ESC congres; 29 Aug- 2 Sept; Londen. Di Biase, L. et al. Hot Line II: Atrial Fibrillation/Pacing. Voorgesteld op ESC congres; 29 Aug- 2 Sept; Londen. Reddy, V., Exner, D., Cantillon, D., Doshi, R., Bunch, J., Tomassoni, G. et al. Percutaneous Implantation of an Entirely Intracardiac Leadless Pacemaker. N Engl J Med, 2015, 373 (12), 1125-1135. Kaitani, K., et al. Hot Line II: Atrial Fibrillation and Pacing. Voorgesteld op ESC congres; 29 Aug- 2 Sept; Londen. Kobori, A, Shizuta, S., Inoue, K., Kaitani, K., Morimoto, T., Nakazawa, Y. et al. Adenosine triphosphate-guided pulmonary vein isolation for atrial fibrillation: the UNmasking Dormant Electrical Reconduction by Adenosine TriPhosphate (Kobori A) trial. Eur Heart J, 2015, [Epub ahead of print].

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The New World of Anticoagulation: NOACs in 2015 and beyond Muriel Sprynger Comme on pouvait s’y attendre, le congrès de l’ESC qui vient de se tenir à Londres a accueilli de nombreuses communications sur les ‘nouveaux anticoagulants oraux’. En particulier, le symposium satellite organisé par Boehringer Ingelheim le 30 août a fait le point sur la situation en 2015 en essayant aussi d’envisager l’avenir de ces nouvelles molécules qu’on ne devrait plus appeler ‘nouveaux anticoagulants oraux’, mais ‘anticoagulants oraux directs’ ou pour les anglophones, ‘non-vitamin K antagonist oral anticoagulants’, soit NOACs.

Étonnamment, dans ce congrès de cardiologie, le premier orateur était un neurologue, le Prof H.-Chr. Diener (Essen-Allemagne), qui comme il l’a fait remarquer, est aux premières loges pour constater les ‘erreurs’ des cardiologues, que ce soit sous forme d’AVC ou d’hémorragie cérébrale … Il a rappelé que la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) multiplie par 5 le risque d’AVC.1 De plus, les séquelles neurologiques et la mortalité des AVC sont supérieures en cas de FANV.2 Les études ont montré pour tous les NOACs, une non-infériorité par rapport aux anti-vitamine K (AVK) en ce qui concerne la prévention de l’AVC, avec même une supériorité pour dabigatran 2 x 150 mg/j (D150) et apixaban 2 x 5 (2,5) mg/j.a Non-infériorité aussi pour les NOACs par rapport aux AVK en ce qui concerne les hémorragies majeures avec une supériorité pour dabigatran 2 x 110 mg/j (D110), apixaban 2 x 5 (2,5) mg/j et edoxaban 60/30 et 30/15 mg/j.3-8 Tous les NOACs réduisent

M. Sprynger CHU Sart Tilman, Liège Service de Cardiologie Correspondance Dr M. Sprynger CHU Sart Tilman Service de Cardiologie Avenue de l’Hôpital 4000 Liège Tél.: +32 (0)4 366 71 11 E-mail: msprynger@chu.ulg.ac.be

le risque d’hémorragie intracrânienne (HIC). En prévention secondaire (après AVC ou AIT), les NOACs sont supérieurs dans l’ensemble aux AVK avec une réduction du taux d’AVC et d’HIC.9 En particulier, pour le dabigatran, RE-LY a montré en prévention secondaire une supériorité par rapport aux AVK, même à la dose de 2 x 110 mg/j (2,07 %/an pour D150, 2,32 %/an pour D110 et 2,78 %/ an pour AVK), ce qui n’était pas le cas en prévention primaire.10 Une question importante est de savoir quand commencer les NOACs après un AVC. Le Prof Diener nous a proposé un algorithme ‘personnel’ qu’il appelle la ‘règle 1, 3, 6, 12’. Selon cette règle, les NOACs peuvent être introduits 1 jour après un AIT, 3 jours après un AVC ‘léger’ (NIHSS < 8), 6 jours après un AVC ‘moyen’ (NIHSS 8-16) et 12 jours après un AVC sévère (NIHSS > 16), à condition d’avoir exclu une transformation hémorragique par CT-scan ou MRI

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au J 6 (pour les AVC moyens et sévères). Une étude est en cours. Le résultat devrait être connu dans 2 ans. Instaurer une anticoagulation chez un patient très âgé est toujours source d’inquiétude. Toutefois, une sous-analyse de RE-LY a comparé les sous-groupes de plus et moins de 80 ans. Sur les 18 113 patients, 3 016 (17 %) avaient plus de 80 ans, 720 (4 %) patients plus de 85 ans et 79 patients (0,4 %) plus de 90 ans. Après 80 ans, les risques hémorragiques, mais aussi thrombo-emboliques sont accrus. Cette sous-analyse a confirmé le bénéfice du D150 et 110 par rapport aux AVK pour la prévention de l’AVC et de l’HIC après 80 ans. Le taux d’hémorragie majeure est similaire sous D110 et AVK; il est accru sous D150 par rapport aux AVK. Les résultats étaient similaires après 85 ans. Il faut donc utiliser les ‘faibles doses’ chez ces patients.11 En cas d’insuffisance rénale, pour une clearance de créatinine (méthode Cockcroft-Gault) comprise entre 30 et 49 ml/min, on préconise généralement de réduire la dose de dabigatran à 2 x 110 mg/j. De même, la dose d’apixaban sera réduite à 2 x 2,5 mg/j si l’insuffisance rénale (créatinine ≥ 1,5 mg/dl) est associée à un âge ≥ 80 ans et/ou un poids ≤ 60 kg. Dabigatran est contre-indiqué si la clearance de créatinine (méthode Cockcroft-Gault) est ≤ 30 ml/min, mais chez ces patients, qui ont été exclus des études, l’ESC recommande aussi d’éviter tous les NOACs, sans exception. Qu’en est-il des diabétiques? Ils ont un risque accru d’AVC, d’AVC ischémique,12 de mort vasculaire, de décès et d’hémorragie majeure. Dans RE-LY, ces patients étaient plus jeunes et ceux sous AVK avaient un INR moins stable que les non-diabétiques (TTR 65 % au lieu de 68 %). Quoi qu’il en soit, le profil du dabigatran pour ce sous-groupe, reste

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comparable au profil général de RE-LY. Les patients de plus de 80 ans avec insuffisance rénale et/ou diabète sont à très haut risque d’AVC et doivent donc bénéficier d’un traitement par NOAC, sauf contre-indication. Le Prof Lip (Birmingham, RoyaumeUni) nous a ensuite parlé de la prévention de l’AVC dans la FANV. Il a rappelé CHA 2DS2-VASc, l’augmentation significative du risque d’AVC et surtout de décès (!) chez les patients ayant au moins un facteur de risque et non-anticoagulés (warfarine) ou sous AAS,13 et l’algorithme décisionnel de l’ESC.14 RE-VOLUTION a recueilli les données de plus de 200 000 patients dans plus de 100 pays et a confirmé la sécurité du dabigatran. Question délicate: Est-il possible d’utiliser les données des études cliniques pour guider le choix du NOAC? Les schémas et les populations des études cliniques étant parfois très différents, aucune comparaison directe des différents NOACs entre eux n’est possible. On notera par exemple, que seulement 428 patients sur près de 9 000 ont reçu la faible dose d’apixaban (2 x 2,5 mg/j) alors que les faibles doses de dabigatran, rivaroxaban et edoxaban ont été données respectivement à 6 015, 1 474 et 7 034 patients. Dans l’étude RE-LY, il y avait moins d’AVC avec D150 et moins d’hémorragies majeures avec D110 par rapport aux AVK. Pour l’utilisation du dabigatran dans la FANV, les recommandations européennes sont D150 chez les patients de moins de 80 ans n’ayant pas de risque accru de saignement (p.ex. HAS-BLED < 3) et ne prenant pas de verapamil, et D110 chez les autres. Une simulation post-hoc basée sur RE-LY donne l’avantage au dabigatran par rapport aux AVK que ce soit sur le plan d’efficacité (AVC HR 0,74) ou de sécurité (saignement majeur HR 0,85- mortalité HR 0,86) si les critères européens sont respectés.15

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GLORIA-AF a étudié l’application des recommandations dans la ‘vraie vie’. Avant l’arrivée des NOACs beaucoup de patients avec FANV n’étaient pas sous AVK. Même après l’arrivée des NOACs, beaucoup de FANV échappent encore aux anticoagulants (AVK ou NOACs), dont 11,5 % sont sous AAS et 7,6 % ne reçoivent ni anticoagulants ni antiplaquettaires (respectivement 5 et 1,1 % en Europe et 13,5 et 7,6 % en Amérique du Nord)!16 Une étude observationnelle récente (US Medicare) chez 134 000 patients de plus de 65 ans avec FANV récemment découverte a confirmé le bénéfice du dabigatran 2 x 150 (84 %) et 2 x 75 (16 %) mg/j par rapport aux AVK (AVC ischémique HR 0,8- HIC HR 0,34- mortalité HR 0,86).17 Les données ‘real life’ confirment l’efficacité et la sécurité des NOACs par rapport aux AVK (et l’AAS a fortiori) à condition de respecter les recommandations. Pour terminer la session, le Prof Ch. Pollack (Philadelphia, USA) a évoqué la gestion des hémorragies et des interventions en urgence chez les patients sous NOACs. Des propositions de prise en charge des hémorragies sous NOACs sont disponibles, mais rarement appliquées telles quelles.18 Rappelons que dabigatran est le seul NOAC qui peut être éliminé par dialyse, mais ceci est difficilement réalisable en cas d’hémorragie sévère et/ou d’état hémodynamique instable. En cas de procédure urgente, l’incidence des saignements majeurs est similaire sous NOACs ou sous AVK (RE-LY).19 Pour évaluer le temps d’élimination d’un NOAC, il faut connaître la fonction rénale du patient. En cas d’hémorragie, des tests de coagulation spécifiques peuvent confirmer la présence d’un NOAC et sa responsabilité éventuelle. Pour le dabigatran, les meilleurs tests sont le temps de thrombine (Hemoclot) et le temps d’écarine. L’aPTT peut donner une indication. Pour les anti-Xa, il existe des dosages spécifiques anti-Xa.

Ces tests ne sont pas toujours disponibles. Le temps de prothrombine peut être utile pour rivaroxaban, mais pas pour les autres anti-Xa (apixaban, edoxaban). Des ‘agents neutralisants’ (‘reversal agents’) sont à l’étude. Le but est de pouvoir bloquer rapidement l’effet du NOAC en cas d’hémorragie, ou probablement plus souvent, en cas d’intervention en urgence, sans augmenter l’état pro-thrombotique du patient et ainsi permettre à l’équipe soignante de prendre en charge les autres problèmes vitaux ou graves du patient. 3 agents sont dans le pipeline: l’Idarucizumab (anti-dabigatran) vient d’être soumis à l’EMA, la FDA et Health Canada, l’Andexanet Alpha (anti-Xa) est en phase III et le Ciraparantag (agent universel) est en phase II. L’Idarucizumab est un fragment Fab humanisé qui a une affinité pour la thrombine 350 x supérieure à celle du dabigatran. Il n’a ni activité anti- ni pro-coagulante. En administration intraveineuse, il est actif en 1 minute et sa ½ vie est courte. Une étude multicentrique ouverte, RE-VERSEAD, est en cours, chez des patients sous dabigatran présentant une hémorragie sévère (groupe A) ou nécessitant une intervention en urgence (groupe B). Les résultats intermédiaires montrent une normalisation du dTT, sans effets secondaires, dans les 2 groupes. En conclusion, les études et les données ‘real life’ ont montré l’efficacité et la sécurité des NOACs par rapport aux AVK chez les patients présentant une FANV, à condition d’adapter les doses aux patients et de respecter les recommandations. Des agents neutralisants sont à l’étude, et seront probablement bientôt disponibles (principalement l’Idarucizumab, agent anti-dabigatran). Leur utilisation sera probablement rarement nécessaire, mais ces produits constitueront une sécurité supplémentaire pour le patient, sans négliger leur aspect psychologique positif. La révolution des NOACs est en marche! 

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a) Il faut toutefois noter que les

populations étudiées dans les différentes études ne sont pas directement comparables, notamment en ce qui concerne les antécédents d’AVC/AIT. Références 1

5 6

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January, C.T., Wann, L.S., Alpert, J.S. et al et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation, 2014, 129, 1-123. Gattellari, M., Goumas, C., Aitken, R., Worthington, J.M. Outcomes for patients with ischaemic stroke and atrial fibrillation: the PRISM study (A Program of Research Informing Stroke Management). Cerebrovasc Dis, 2011, 32 (4), 370-382. Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A. et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361, 1139-1151. Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Reilly, P.A., Wallentin, L.; Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med, 2010, 363 (19),1875-1876. Connolly, S.J., Wallentin, L., Yussuf, S. Additional events in the RE-LY trial. N Engl J Med, 2014, 371, 1464-1465. Granger, C., Alexander, J.H., McMurray, J.J., Lopes, R.D., Hylek, E.M., Hanna, M. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365 (11), 981-992. Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E., Hacke, W. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 883-891. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E., Murphy, S.A., Wiviott, S.D., Halperin, J.L. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369 (22), 2093-2104. Ntaios, G., Papavasileiou, V., Diener, H.-C., Makaritsis, Michel, P. Nonvitamin-K-Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation and Previous Stroke or Transient Ischemic Attack. A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Stroke, 2012, 43, 3298-3304.

10 Diener, H.C., Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D. et al., for the RE-LY study group. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol, 2010, 9, 1157-1163. 11 Coppens, M. et al. Oral presentation at AHA congress, Los Angeles, November 3-7, 2012. 12 Brambatti, M., Darius, H., Oldgren, J., Clemens, A., Noack, H.H., Brueckmann, M. et al. Comparison of dabigatran versus warfarin in diabetic patients with atrial fibrillation: Results from the RE-LY trial. Int J Cardiol, 2015, 196, 127-131. 13 Lip, G., Skjøth, F., Rasmussen, L.H., Larsen, T.B. et al. Oral Anticoagulation, Aspirin, or No Therapy in Patients With Nonvalvular AF With 0 or 1 Stroke Risk Factor Based on the CHA2DS2-VASc Score. JACC, 2015, 65 (14), 1385-1394. 14 Camm, J., Lip, G., De Caterina, R., Savelieva, I., Atar, D., Hohnloser, S.H. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J, 2012, 33, 2719-2747. 15 Lip, G.Y.H., Noack, H., Ferreira, J., Connolly, S.J., Yusuf, S. Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post-hoc analysis from the RE-LY database. Thromb Haemost, 2014, 111, 933-942. 16 Huisman, M., Rothman, K., Paquette, M., Teutsch, C., Diener, H., Dubner, S. et al. Antithrombotic Treatment Patterns in 10,871 Patients with Newly Diagnosed Nonvalvular Atrial Fibrillation: The GLORIA-AF Registry, Phase II. Am J Med, 2015, [Epub ahead of print]. 17 Graham, D.J., Reichman, M.E., Wernecke, M., Zhang, R., Southworth, M.R., lEvenson, M. et al. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated With Dabigatran or Warfarin for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation, 2015, 131, 157-164. 18 Heidbuchel, H., Verhamme, P., Alings, M., Antz, M., Hacke, W., Oldgren, J. et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2013, 15 (5), 625-651. 19 Healey, J.S., Eikelboom, J., Douketis, J., Wallentin, L., Oldgren, J., Yang, S. Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized trial. Circulation, 2012, 126 (3), 343-348.

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ESC 2015: Clinical Trials Update II: Antiplatelet Agents Riet Dierckx La session Clinical Trials Update II du congrès de l’ESC était entièrement consacrée aux études sur les avantages et les inconvénients de la bithérapie antiplaquettaire (DAPT) à long terme (> 1 an).

La controverse au sujet du maintien prolongé (> 1 an) – ou non – de la DAPT est un sujet brûlant d’actualité. D’une part, on essaie de tendre à un risque cardiovasculaire le plus faible possible, pour chaque patient, mais d’autre part, on ne peut faire abstraction de la problématique des hémorragies dans notre pratique clinique. Récemment, plusieurs études ont été publiées au sujet des avantages et des inconvénients de la DAPT prolongée, toutefois avec des résultats variables. Le Dr Jacob Udell (Toronto, Canada) a présenté les résultats d’une méta-analyse d’études randomisées (RCT) ayant comparé l’effet d’une DAPT prolongée à une monothérapie par aspirine chez des patients ayant présenté un infarctus myocardique (IM).1 En tout, 6 RCT ont été incluses, avec un total de 33 435 patients et un suivi moyen de 30 mois. Tandis que les études CHARISMA et PEGASUS se sont surtout ciblées sur des patients stables, ayant un antécédent d’IM, les quatre autres études ont inclus des patients après une revascularisation percutanée récente pratiquée en raison d’un syndrome coronarien aigu (SCA).

Comparativement à la monothérapie par aspirine, la DAPT prolongée a permis d’obtenir une réduction significative du risque d’événements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardiovasculaire + IM + AVC; 6,4 % versus 7,5 %; rapport de risque (RR) 0,78; p 0,001) et de la mortalité cardiovasculaire (2,3 % versus 2,6 %; RR 0,85; p 0,03). En dépit du fait qu’on a observé davantage d’hémorragies majeures dans le bras DAPT (1,9 % versus 1,1 %; RR 1,73; p 0,004), il n’y avait pas de différence significative sur le plan des hémorragies intracrâniennes, des hémorragies fatales ou de la mortalité non cardiovasculaire. La mortalité globale était plus ou moins comparable dans les deux groupes (4,0 versus 4,2 %; RR 0,92, p 0,13). Des analyses de sous-groupes complémentaires ont indiqué que l’effet bénéfique de la DAPT prolongée était indépendant du choix de l’inhibiteur des récepteurs P2Y12, du temps écoulé depuis l’IM et du statut STEMI/NSTEMI. Le Dr Udell a conclu que les patients ayant un antécédent d’infarctus et un risque hémorragique faible peuvent tirer des bénéfices d’une DAPT prolongée.

R. Dierckx OLV Ziekenhuis, Aalst Cardiovasculair centrum Correspondance Dr. R. Dierckx OLV Ziekenhuis Cardiovasculair centrum Moorselbaan 164 9300 Aalst Tél.: +32 (0)53 72 46 03 E-mail: riet.dierckx@olvz-aalst.be

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Il ne fait aucun doute qu’une double thérapie antiagrégante plaquettaire prolongée réduit le risque d’événements ischémiques chez les patients souffrant de maladies coronariennes importantes, mais cette constatation doit à tout moment être mise en balance avec un risque accru d’hémorragies majeures et l’absence de bénéfice clair sur le plan de la mortalité globale.

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Ensuite, en développant la problématique des hémorragies redoutées, le Dr Jeger (Bâle, Suisse) a présenté les résultats d’une étude portant sur la sécurité du prasugrel en cas de maladies coronariennes stables (MCS). Actuellement, le prasugrel n’est remboursé que chez les patients ayant présenté un SCA et, en raison d’un risque hémorragique accru, une adaptation posologique est nécessaire chez les patients de plus de 75 ans et/ou dont le poids corporel est < 60 kg. On a utilisé les données des études BASKET-PROVE I et II, publiées antérieurement,2, 3 pour évaluer la sécurité du prasugrel 1) en cas de MCS versus un SCA, et 2) comparativement au clopidogrel en cas de MCS. Le critère d’évaluation primaire était le nombre d’hémorragies majeures non liées au CABG, et le critère d’évaluation secondaire a été défini comme une combinaison de mortalité cardiaque, d’IM non fatals et de thrombose de stents. Après une correction pour des différences au niveau des caractéristiques initiales des patients, on a noté une tendance en faveur d’une augmentation du nombre d’hémorragies majeures dans le groupe prasugrel + SCA par rapport au groupe prasugrel + MCS, mais cette différence n’était pas statistiquement significative (p 0,16). Il en allait de même pour le groupe prasugrel + MCS par rapport au groupe clopidogrel + MCS (p 0,13). Sur le plan du critère d’évaluation secondaire ischémique, il n’y avait à nouveau aucune différence entre les groupes. Le Dr Jeger a reconnu les limitations de ces analyses (pas une RCT, mais une analyse ‘propensity matched’ avec un nombre limité d’événements), tout en soulignant qu’il s’agit néanmoins de la plus vaste étude conduite jusqu’à présent, au sujet de l’utilisation de prasugrel en cas de MCS. Ensuite, c’est le Dr L. Mauri (Boston, États-Unis), principal auteur de l’étude DAPT précédemment publiée, qui a pris la parole.4 En plus d’une réduction du nombre d’événements ischémiques, cette étude a toutefois révélé, sous DAPT prolongée, une augmentation borderline de la mortalité globale et une augmentation importante du nombre d’hémorragies

modérées à sévères dans le groupe DAPT, par rapport à une monothérapie par aspirine. Ces résultats quelque peu inquiétants sont à l’origine de l’analyse actuelle, lors de laquelle les causes des décès ont été évaluées plus en détail dans les deux groupes thérapeutiques de l’étude DAPT. Au bout de 12 mois de DAPT obligatoire (1/3 de SCA, utilisation prédominante de stents DES), plus de 11 000 patients ont été randomisés vers 18 mois de DAPT versus une monothérapie par aspirine, après quoi la thiénopyridine a été arrêtée et tous les patients ont encore été suivis pendant 3 mois. Au cours de la période de 12 à 30 mois, on a noté une tendance en faveur d’une mortalité accrue dans le groupe DAPT (surtout la mortalité non cardiovasculaire), mais cette différence n’était pas statistiquement significative (1,9 % versus 1,5 %; hazard ratio (HR) 1,31; p 0,07; figure 1). Toutefois, lorsqu’on a pris en compte la totalité de la période de suivi (12 à 33 mois), la différence de mortalité est apparue comme très importante, au détriment du groupe thiénopyridine (2,2 % versus 1,8 %; HR 1,32; p 0,05; figure 1), l’augmentation concernant à nouveau essentiellement la mortalité non cardiovasculaire. En ce qui concerne les causes de décès spécifiques, on n’a pas constaté de différences sur le plan des décès liés aux hémorragies entre les deux groupes (p 0,36), mais bien au niveau des décès liés à des pathologies cancéreuses (p 0,02). Pourtant, le nombre de patients ayant un antécédent de cancer au moment de leur inclusion dans l’étude était comparable, et un nombre semblable de patients a développé une affection néoplasique durant le cours de l’étude. La nuance est donc que, si les patients ont/développent un cancer, le risque d’en décéder est plus élevé sous DAPT prolongée que sous aspirine. Le Dr Mauri a dès lors conclu qu’il fallait faire preuve de prudence lorsqu’on envisageait une DAPT prolongée chez des patients souffrant d’un néoplasme connu. Dans l’étude PEGASUS-TIMI 54, on a démontré que le maintien ou la reprise d’un traitement par ticagrelor chez des

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Incidence cumulative de décès toutes causes confondues

Figure 1. Mortalité globale dans les bras thiénopyridine versus placebo (en plus de l’aspirine) au cours de la période de 12-30 mois et de 12-33 mois

12-30 mois : HR 1,31 (0,97-1,75) 1,9 % contre 1,5 % p = 0,07

Thiënopyridine Placebo

4% 12-33 mois : HR 1,32 (1,00-1,73) 2,2 % contre 1,8 % p = 0,05

0% 12

Mois après la randomisation # À risque

Arrêt de l’administration du médicament randomisé : début de la période de prise de l’aspirine seule

Poursuite du traitement par thiénopyridine 5862

5769

5697

5652

5587

5495

5447

3630

5786

5694

5626

5576

5503

5441

5393

3656

Placebo

patients ayant un antécédent d’IM (> 1 an) réduit le risque de mortalité cardiovasculaire, d’IM et d’AVC.6 Lors du congrès de la ESC, le Dr M. Bonaca (Boston, États-Unis) a présenté les résultats d’une sous-analyse de cette étude, qui a révélé que le risque d’événements ischémiques dans cette population était inversement proportionnel au délai écoulé depuis l’arrêt du ticagrelor. Les patients restés ‘indemnes d’événements’ depuis un certain temps, sous aspirine en monothérapie, avaient un risque nettement moindre d’événements cardiovasculaires majeurs à 3 ans (mortalité cardiovasculaire + IM + AVC; 6,9 %), par rapport aux groupes dans lesquels le ticagrelor avait été arrêté entre 30 jours et 1 an (8,7 %) ou < 30 jours avant l’inclusion (9,9 %; figure 2). En outre, cette différence était indépendante du délai écoulé

depuis l’IM (< ou ≥ 24 mois). La réinstauration du ticagrelor dans le groupe présentant le risque le plus élevé (c.-à-d. arrêt du ticagrelor < 30 jours avant l’inclusion) a été associée à une diminution significative du nombre d’événements cardiovasculaires majeurs, comparativement au placebo (HR 0,70, p 0,0009). Malheureusement, dans chaque groupe (arrêt depuis < 30 jours, 30 jours-1 an et > 1 an), la réinstauration du ticagrelor s’associait à nouveau à un risque accru d’hémorragies majeures. Lors du dernier exposé de cette session, le Dr J. Kline (Indianapolis, États-Unis) est sorti du sujet consacré au traitement antiagrégant plaquettaire pour aborder la possibilité d’identifier les patients courant un faible risque d’hémorragies sous rivaroxaban. La justification sous-tendant

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ESC 2015: Clinical Trials Update II: Antiplatelet Agents

Figure 2. Risque d’événements cardiovasculaires majeurs à 3 ans en fonction du délai écoulé depuis l’arrêt du ticagrelor (< 30 jours, 30 jours-1 an et > 1 an). 12 %

30 jours 30 jours - 1 an > 1 an

10 %

Tendance valeur p 0,0097 9,9 %

MCV/IM/AVC (%)

8,7 % 8% 6,9 % 6% 4% 2%

le risque d’hémorragies majeures dans la catégorie ‘faible risque’ atteignait maximum 0,3 % au cours des 30 premiers jours de traitement, et maximum 0,5 % durant la totalité de la période d’étude (jusqu’à 12 mois). Les patients ayant un risque hémorragique faible étaient habituellement âgés de moins de 65 ans, et n’avaient pas d’antécédents d’hémorragies ou d’autres comorbidités. Le Dr Kline a conclu que – moyennant l’utilisation de ces systèmes de score – le traitement ambulatoire d’une TVP et/ou d’une EP est sûr, avec un risque d’hémorragies majeures inférieur à 1/100.  Références 1

0% 0

90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080

MCV : maladie cardiovasculaire IM : infarctus du myocarde AVC : accident vasculaire cérébral

cette étude était l’évaluation de la faisabilité d’un traitement ambulatoire d’une thrombose veineuse profonde (TVP) et d’une embolie pulmonaire (EP). On a utilisé les données des études Einstein-DVT et -PE pour tester la performance de 4 systèmes de score de risque.6, 7 Chacun de ces systèmes de score (Ruiz-Giminez, Beyth, Kuijer et Landefield) calcule le risque d’hémorragies majeures sur la base de l’âge, de la présence éventuelle d’une fibrillation auriculaire, d’un antécédent d’AVC, du sexe, d’antécédents d’hémorragies gastro-intestinales, de la créatinine, de l’hémoglobine, du diabète, d’un antécédent d’IM et de la présence éventuelle d’un néoplasme connu. Chez les 4 130 patients traités par rivaroxaban,

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Udell, J.A., Bonaca, M.P., Collet, J.P., Lincoff, A.M., Kereiakes, D.J., Costa, F. et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J, 2015 [Epub ahead of print]. Kaiser, C., Galatius, S., Erne, P., Eberli, F., Alber, H., Rickli, H. et al. Drug-eluting versus bare-metal stents in large coronary arteries. N Engl J Med, 2010, 363 (24), 2310-2319. Kaiser, C., Galatius, S., Jeger, R., Gilgen, N., Skov Jensen, J., Naber, C. et al. Long-term efficacy and safety of biodegradable-polymer biolimus-eluting stents: main results of the Basel Stent Kosten-Effektivitats Trial-PROspective Validation Examination II (BASKETPROVE II), a randomized, controlled noninferiority 2-year outcome trial. Circulation, 2015, 131 (1), 7481. Mauri, L., Kereiakes, D.J., Yeh, R.W., Driscoll-Shempp, P., Cutlip, D.E., Steg, P.G. et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med, 2014, 371 (23), 2155-2166. Bonaca, M.P., Bhatt, D.L., Cohen, M., Steg, P.G., Storey, R.F., Jensen, E.C. et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med, 2015, 372 (19), 1791-1800. Bauersachs, R., Berkowitz, S.D., Brenner, B., Buller, H.R., Decousus, H., Gallus, A.S. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010, 363 (26), 2499-2510. Buller, H.R., Prins, M.H., Lensin, A.W., Decousus, H., Jacobson, B.F., Minar, E. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med, 2012, 366 (14), 1287-1297.

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‘Real world’ anticoagulation dans la fibrillation auriculaire: l’étude XANTUS Christophe Garweg

Introduction

La prévalence de la fibrillation auriculaire qui affecte actuellement ~10 millions d’Européens augmente simultanément au vieillissement de la population.1 La FA majore significativement le risque d’accidents thromboemboliques et de décès.2 Cela représente un des défis socio-économiques majeurs de notre système de soins de santé. Seule une anticoagulation orale efficace peut réduire significativement ce risque.3, 4 De larges études randomisées ont récemment montré l’efficacité et la sécurité des anticoagulants oraux directs (NOAC) en comparaison des doses ajustées d’antagonistes de la vitamine K (VKA) dans la prévention de la survenue des accidents thromboemboliques chez les patients souffrant de FA non valvulaire.5-7 L’utilisation de ces nouveaux médicaments a été approuvée et recommandée en remplacement des VKA par les organisations scientifiques internationales.3, 4 Toutefois, il existe peu de données concernant l’efficacité et la sécurité des NOAC dans la pratique médicale quotidienne permettant de confirmer les résultats des larges études randomisées incluant des patients souvent très sélectionnés. XANTUS est la première étude qui a eu pour but d’évaluer la sécurité et l’efficacité du rivaroxaban dans une large population de patients présentant une FA

non valvulaire, recrutés dans le cadre de la pratique clinique. L’étude a été présentée en début septembre 2015 à Londres lors du Congrès annuel de la Société Européenne de Cardiologie, parallèlement à sa publication dans l’European Heart Journal.9, 10

L’étude XANTUS: conception et objectifs

C. Garweg UZ Leuven Dienst Hart- en vaatziekten Elektrofysiologie Correspondance Dr C. Garweg UZ Leuven Dienst Hart- en vaatziekten Elektrofysiologie Herestraat 49 3000 Leuven

XANTUS est une étude prospective et observationnelle, ayant pour but d’évaluer la sécurité et l’efficacité du rivaroxaban dans la prévention des accidents thromboemboliques chez les patients souffrant de FA non valvulaire recrutés dans le cadre de la pratique quotidienne. L’objectif primaire de l’étude était d’évaluer la sécurité du traitement en recherchant systématiquement la survenue d’un saignement majeur, d’un décès de toute cause, d’un accident vasculaire cérébral ou d’une embolie systémique. Les objectifs secondaires évaluaient (1) l’efficacité du traitement (incidence d’accidents thromboemboliques symptomatiques), (2) le taux de saignements non majeurs, (3) la fréquence de survenue d’un événement indésirable majeur ou non en fonction du profil de risque pour la survenue d’un accident thromboembolique (CHADS2, CHA 2DS2VASc) et d’un saignement (HAS-BLED).

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‘Real world’ anticoagulation dans la fibrillation auriculaire: l’étude XANTUS

Tableau 1. Données démographiques des patients inclus respectivement au sein de l’étude Xantus et Rocket-AF Xantus (n = 6 784)

Rocket-AF (n = 7 131)

Age moyen (ans)

71,5

Sexe féminin, %

40,8

39,7

Indice de masse corporelle (moyenne), kg/m2

28,3

Nouveau diagnostic

1 253 (18,5 %)

100 (1,4 %)

Paroxystique

2 757 (40,6 %)

1 245 (17,5 %)

Persistante

2 758 (40,6 %)

5 786 (81,1 %)

2,0 ± 1,3

3,48 ± 0,94

Antécédents thromboemboliques

1 291 (19,0 %)

3 916 (54,9 %)

Insuffisance cardiaque congestive

1 265 (18,6 %)

4 467 (62,6 %)

Hypertension artérielle

5 065 (74,7 %)

6 436 (90,3 %)

Diabète

1 333 (19,6 %)

2 878 (40,4 %)

688 (10,1 %)

1 182 (16,6 %)

AVK

3 089 (45,5 %)

4 443 (62,3 %)

ASA

1 224 (18,0 %)

2 586 (36,3 %)

Présentation clinique/ Type de fibrillation auriculaire

Score CHADS2 (moyenne +DS) Comorbidités

Infarctus du myocarde Traitement antérieur

Enfin, l’étude évaluait le taux de compliance et de satisfaction des patients pour leur traitement.

L’étude XANTUS: population et résultats

De juin 2012 à décembre 2013, un total de 10 934 patients a été dépisté. Un total de 6 784 patients a été inclus dans 311 centres en Europe, en Israël et au Canada. Les principales données démographiques sont résumées dans le tableau 1. Le dosage quotidien de rivaroxaban – 15 ou 20 mg - était laissé à l’appréciation du praticien, selon les recommandations internationales: 78,7 % des patients (n = 5 336) ont reçu une dose de 20 mg contre 20,8 % (n = 1 410) une dose de 15 mg. Le suivi moyen assuré tous les 3 mois a été de 329 jours. On notera tout particulièrement que 54,4 % des patients

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inclus n’avaient jamais été traités auparavant par anticoagulant oral. Le score CHA 2DS2-VASc moyen était de 3,4 ± 1,7 et le score CHADS2 moyen était de 2,0 ± 1,3. Au cours de l’étude, 3,9 % des patients ont atteint l’objectif primaire. Il y a eu 142 saignements majeurs liés au traitement chez 128 patients représentant la survenue de 2,1 événements/100 patients-années. Un saignement critique a été rapporté chez 54 patients (0,7 événements/100 patients-années) incluant 26 patients ayant souffert d’une hémorragie intracrânienne (0,4 événements/100 patients-années). 52 patients ont présenté un saignement digestif (0,9 événements/100 patients-années). 53 patients ont bénéficié de la transfusion de ≥ 2 unités de sang (0,9 événements/100 patients-années). Il y a eu 878 saignements non majeurs (15,4 événements/100 patients-années). 108 événements thromboemboliques (accident vasculaire cérébral, embolie systémique, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde) ont été enregistrés incluant 43 accidents vasculaires cérébraux (0,8 événements/100 patients-années). L’étude a démontré une augmentation des saignements majeurs et des accidents thromboemboliques symptomatiques en fonction de l’âge ainsi qu’une augmentation des saignements, des accidents thromboemboliques et des décès en fonction de la sévérité des scores CHADS2 et CHA 2DS2VASc. Au cours de l’étude, 118 patients sont décédés, soit un taux de mortalité de 1,9 %, essentiellement de cause cardiovasculaire et avant tout d’insuffisance cardiaque. La clairance de créatinine (ClCr) était disponible chez 65,6 % des patients

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‘Real world’ anticoagulation dans la fibrillation auriculaire: l’étude XANTUS

(n = 4 452). Elle était ≥ 50 ml/ min dans 85,6 % des cas. Le taux d’hémorragies majeures était plus élevé en cas d’insuffisance rénale: 3,4 % contre 0,6 % en cas fonction rénale normale. 15 % des patients avec une ClCr ≥ 50 ml/min, ont été traités avec le dose quotidienne de 15 mg de rivaroxaban tandis que 36 % des patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère ont reçu la dose quotidienne de 20 mg de rivaroxaban. En ajustant le risque de complications à la dose de rivaroxaban reçue, on a pu observer un taux plus élevé de saignements majeurs (3,1 vs 1,8 événements/100 patients-années), d’accidents thromboemboliques (2,3 vs 1,6/100 événements/100 patients-années) et de décès (3,7 vs 1,4 événements/100 patientsannées) chez les patients ayant reçu une dose de 15 mg de rivaroxaban par rapport à ceux traités avec une dose de 20 mg. Au terme de l’étude, 79,9 % était toujours sous traitement avec taux de satisfaction de 75 %.

NOAC dans pratique quotidienne: le rivaroxaban

Les résultats de l’étude XANTUS démontrent la sécurité et l’efficacité de la prescription du rivaroxaban dans un large groupe de patients avec un profil de risque d’accident vasculaire cérébral moins élevé par rapport à ceux inclus dans l’étude ROCKET-AF (score CHADS2 moyen de 3,48 versus 2 dans XANTUS et accident vasculaire préalable de 54,9 % versus 19 %). Dans cette dernière étude, les taux d’accident vasculaire cérébral (1,7 versus 0,7 événements/100 patientannées) étaient plus élevés que dans XANTUS avec néanmoins une mortalité identique (1,9 décès/100 patient-années). La survenue d’accidents hémorragiques majeurs est également plus basse parmi les patients inclus dans XANTUS (2,1 événements/100 patients-années versus 3,6 événements/100 patients-années pour l’étude ROCKET-AF) alors que

Tableau 2. Tableau comparatif des résultats des études Xantus et Rocket-AF Xantus (n = 6 784)

Rocket-AF (n = 7 131)

n- événements/ 100 patients-années

Accident vasculaire/embolie systémique

51/ 0,8

189/ 1,7

Accident vasculaire cérébral

43/ 0,7

188/ 1,7

Décès

118/ 1,9

582/ 1,9

Saignement majeur

128/ 2,1

395/ 3,6

Saignement intracrânien

26/ 0,4

55/ 0,5

Saignement gastro-intestinal

52/ 0,9

224/ 2,0

Survenue des effets indésirables

la fréquence de saignements mortels et intracrâniens est similaire pour les deux études.7, 10 Le tableau 2 résume les différences observées. Le taux le plus faible de survenue d’un événement indésirable (accident thromboembolique, saignement majeur et décès) a été observé avec la prescription de la dose de 20 mg de rivaroxaban. Néanmoins, l’analyse des données de l’étude montre également que le choix de la dose de rivaroxaban a pu être déterminé par d’autres considérations que la présence d’une altération de la fonction rénale. Le profil des patients inclus dans XANTUS était comparable à celui de ceux inclus dans RE-LY5 (dabigatran) et ARISTOTLE6 (apixaban) dont le score CHADS2 était égal à 2,1 (incidence d’accident vasculaire préalable de 20 % et 19,4 % respectivement) et un peu moins élevé par rapport à celui des patients inclus dans ENGAGE-AF8 (edoxaban) avec un score CHADS2 égal à 2,8 et un taux d’accident vasculaire cérébral préalable de 28,3 %.

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‘Real world’ anticoagulation dans la fibrillation auriculaire: l’étude XANTUS

L’étude XANTUS démontre un taux élevé d’observance thérapeutique de 80 % qui semble supérieur à celui des patients traités par VKA où des données récentes rapportent un taux d’arrêt de traitement de 38 % après 12 mois de traitement.11

Conclusions

Les résultats de XANTUS, avec les limitations inhérentes au caractère observationnel et ‘non-aveugle’ de l’étude, confirment la sécurité et l’efficacité du rivaroxaban dans la prévention des accidents thromboembolique de la fibrillation auriculaire et apporte une contribution supplémentaire dans l’évaluation des NOAC dans cette indication. L’étude XANTUS a démontré que la prescription du rivaroxaban en pratique clinique courante chez des patients avec un score CHADS2 moyen de 2 était associée à un taux annuel faible d’accident vasculaire cérébral (0,7 événement/100 patient-années), de décès (1,9 événements/100 patients-années), et de saignement majeur (2,1 événements/100 patient-années).  Références 1

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Eliquis 5 mg comprimés pelliculés, Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Chaque comprimé pelliculé contient 5,0 mg ou 2,5 mg d’apixaban. Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 102,86 mg de lactose ; chaque comprimé pelliculé à 2,5 mg contient 51,43 mg de lactose. 3. FORME PHARMACEUTIQUE : Comprimé pelliculé (comprimé) ▪ 5 mg : comprimés ovales, roses, gravés avec 894 sur une face et 5 sur l’autre face ▪ 2,5 mg : comprimés ronds, jaunes, gravés avec 893 sur une face et 2½ sur l’autre face 4. DONNÉES CLINIQUES : 4.1 Indications thérapeutiques : Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II). Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP), et prévention de la récidive de TVP et d’EP chez l’adulte 4.2 Posologie et mode d’administration : Posologie : ▪ Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) : La posologie recommandée d’Eliquis est de deux prises orales quotidiennes de 5 mg Diminution de dose : La dose recommandée d’Eliquis est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L). Le traitement doit être poursuivi à long terme. ▪ Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV) : La dose recommandée d’Eliquis pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l’EP est de 10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux fois par jour. Selon les recommandations actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme, une immobilisation). La dose recommandée d’Eliquis pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour. Lorsqu’une prévention de récidive de TVP et d’EP est indiquée, la dose de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par Eliquis 5 mg deux fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu’indiqué dans ci-‐après: ▪ Traitement de la TVP ou de l’EP : Schéma d'administration 10 mg deux fois par jour durant les 7 premiers jours (Dose maximale quotidienne : 20 mg) suivis de 5 mg deux fois par jour (Dose maximale quotidienne : 10 mg) ▪ Prévention de la récidive de TVP et/ou d’EP à l'issue de 6 mois de traitement pour une TVP ou une EP : Schéma d'administration 2,5 mg deux fois par jour (Dose maximale quotidienne : 5 mg). La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque d'hémorragie Oubli d’une dose : en cas d’oubli d’une dose, le patient doit prendre Eliquis immédiatement et poursuivre son traitement comme avant avec deux prises quotidiennes Relais de traitement : Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à l'heure prévue de la dose suivante. Ces traitements ne doivent pas être administrés simultanément Relais d’un anti-‐vitamine K (AVK) par Eliquis Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit d'abord être interrompu : le traitement par Eliquis peut débuter dès que l’INR (international normalised ratio) est < 2,0 Relais d’Eliquis par un AVK : Le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-‐administration d’Eliquis et de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante d’Eliquis. Poursuivre la co-‐administration d’Eliquis et de l’AVK jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2,0 Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent : ▪ pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), apixaban devra être utilisé avec précaution ▪ pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV -‐ les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour -‐ Les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge de ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg doivent également recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour. En l’absence de donnée clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min et chez les patients dialysés, apixaban n’est pas recommandé chez ces patients Insuffisance hépatique : Eliquis est contre-‐indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/ aspartate aminotransférase (ASAT) > 2 x LNS) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LNS ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée Poids corporel : ▪ pETEV et tETEV aucun ajustement posologique n’est nécessaire ▪ FANV aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont présents (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2) Sexe : aucun ajustement posologique n’est nécessaire Sujets âgés : ▪ pETEV et tETEV aucun ajustement posologique n’est nécessaire ▪ FANV aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont présents (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2) Cardioversion (FANV) : Les patients peuvent rester sous apixaban lorsqu’ils sont soumis à une cardioversion Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible Mode d’administration : Voie orale. Eliquis doit être avalé avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas. Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d’Eliquis peuvent être écrasés et mis en suspension dans de l'eau, ou du dextrose à 5 %, ou du jus de pomme ou encore mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale. De manière alternative, les comprimés d’Eliquis peuvent être écrasés et mis en suspension dans 60 ml d'eau ou dans du dextrose à 5 %, et immédiatement administrés par une sonde nasogastrique. Les comprimés écrasés d'Eliquis sont stables dans l'eau, le dextrose à 5 %, le jus de pomme, et la compote de pomme pour une durée de 4 heures. 4.3 Contre-‐ indications : ▪ Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ▪ Saignement évolutif cliniquement significatif ▪ Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif ▪ Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d’hémorragie majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-‐intestinal actif ou récent, présence d’une affection maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures ▪ Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran, etc.), sauf dans les cas spécifiques d’un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou lorsque l’HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d’un cathéter veineux ou artériel central 4.8 Effets indésirables : Résumé du profil de tolérance : La sécurité d'apixaban a été étudiée dans 4 études cliniques de Phase III incluant plus de 15 000 patients : plus de 11 000 patients dans des études portant sur la FANV et plus de 4 000 patients dans des études portant sur le traitement d’ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 1,7 ans et 221 jours respectivement. Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome (voir ci-‐ dessous pour le profil des événements indésirables et les fréquences par indication). Dans les études chez les patients atteints de FANV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l’étude apixaban vs warfarine, et de 9,6% dans l’étude apixaban vs aspirine. Dans l’étude apixaban vs warfarine, l’incidence de saignements gastro-‐intestinaux majeurs définis selon les critères de l’ISTH (y compris un saignement du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L’incidence des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l’ISTH sous apixaban était de 0,18 % par an. Dans les études tETEV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 15,6 % dans l’étude apixaban vs enoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l’étude apixaban vs placebo Liste des effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) pour la FANV et les tETEV respectivement : Affections du système immunitaire : ▪ Hypersensibilité, œdème allergique et anaphylaxie – NVAF, Peu fréquent ▪ Prurit – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent* (*Il n'y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV)) Affections du système nerveux : ▪ Hémorragie cérébrale – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Rare Affections oculaires : ▪ Hémorragie de l’œil (y compris hémorragie conjonctivale) – NVAF, Fréquent – tETEV, Peu fréquent Affections vasculaires : ▪ Hémorragie, hématome – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent ▪ Hémorragie intra-‐abdominale –NVAF, Peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : ▪Épistaxis – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent ▪ Hémoptysie – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent ▪ Hémorragie du tractus respiratoire – NVAF, Rare – tETEV, Rare Affections gastro-‐intestinales : ▪ Hémorragie gastro-‐intestinale – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent ▪ Hémorragie hémorroïdaire, hémorragie buccale – NVAF, Peu fréquent ▪ Hématochézie – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent ▪ Hémorragie rectale, hémorragie gingivale – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent ▪ Hémorragie rétropéritonéale – NVAF, Rare Affections de la peau et du tissu sous-‐cutané : ▪ Eruption cutanée – NVAF, Peu fréquent Affections du rein et des voies urinaires : ▪ Hématurie – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent Affections des organes de reproduction et du sein : ▪ Hémorragie vaginale anormale, hémorragie urogénitale – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration : ▪ Hémorragie au site d’administration – NVAF , Peu fréquent Investigations : ▪ Sang occulte positif – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : ▪ Contusion – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent ▪ Hémorragie traumatique, hémorragie post-‐ procédurale, hémorragie au site d’incision – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent. L’utilisation d’Eliquis peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-‐hémorragique. Les signes, les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, EUROSTATION II, Place Victor Horta, 40/ 40, B-‐1060 Bruxelles, Site internet: www.afmps.be, e-‐mail: adversedrugreactions@fagg-‐afmps.be. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Bristol-‐Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-‐Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex ; UB8 1DH ; Royaume-‐Uni. 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : EU/1/11/691/006-‐12, EU/1/11/691/014. 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION : Date de première autorisation : 18 Mai 2011. 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE : Septembre 2015. DELIVRANCE : Sur prescription médicale. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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L’infarctus aigu du myocarde en 2015 Jeroen Wens Ce congrès de l’ESC fut sans aucun doute une réussite. Plus de 32 000 collègues venus de divers horizons se sont rendus à l’ExCel Exhibition Centre de Londres pour assister à cette réunion annuelle tant attendue de cardiologie. Le dimanche, la première ‘Hot Line session’ a fourni les derniers résultats de quelques études importantes traitant de l’infarctus aigu du myocarde, datant de l’année dernière. Le Pr D. Westermann (Hambourg, Allemagne) s’est lancé le premier. Il nous a présenté l’étude BACC (Biomarkers in Acute Cardiovascular Care), évaluant l’utilisation des troponines ultrasensibles (hs-troponines) dans le diagnostic des syndromes coronariens aigus (NSTEMI, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST). Les directives valables à ce jour1 pour exclure l’ischémie myocardique aiguë se basent sur la détermination des taux de troponine I, directement à l’admission puis 3 heures plus tard. Cela implique qu’une éventuelle décision de renvoyer le patient chez lui ne peut se prendre qu’au plus tôt 3 heures après son admission. À l’heure actuelle, on estime que les taux de troponine I sont anormaux s’ils sont supérieurs au 99e percentile d’une population de référence en bonne santé. La détermination des taux de hs-troponine I de nouvelle génération permet d’établir plus rapidement la présence d’une ischémie, mais aussi de détecter d’une manière plus précise la libération d’enzymes. Dans un service d’urgences, ce gain de temps et cette précision dia-

gnostique représentent un avantage non négligeable dans le processus de tri des patients ayant une éventuelle ischémie myocardique aiguë.

J. Wens UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondance Dr. J.Wens UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem Tél.: +32 (0)3 821 52 44 E-mail: jeroen.wens@uza.be

L’étude BACC a inclus 1 045 patients (âge moyen de 65 ans) qui se sont présentés avec une douleur thoracique suspecte au service des urgences de l’hôpital universitaire d’Eppendorf (Hambourg, Allemagne). La mise au point de ces patients a été réalisée tant au moyen du protocole classique de 3 heures de dosage de la troponine I, qu’au moyen du protocole de 1 heure (et 3 heures) de dosage de la hs-troponine I. Sur base de l’approche classique, le diagnostic d’IAM (infarctus aigu du myocarde) a été posé chez 184 patients, le reste des patients ayant été autorisés à rentrer chez eux. Les patients ont été suivis pendant 6 mois. En comparant les deux protocoles de dosage au sein de la cohorte, une valeur seuil idéale a été déterminée pour exclure la présence d’un IAM: dans ce cas, cette valeur était de 6 ng/l (beaucoup plus basse que la valeur actuellement recommandée de 27 ng/l).

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Figure 1. Algorithme selon les nouvelles directives de l’ESC en 2015 Douleur thoracique aiguë hs-cTn < LSN

Douleur > 6 h

hs-cTn > LSN

Douleur < 6 h

Variation

(valeur I > LSN)

Pas de douleur, score GRACE < 140, exclusion des diagnostics différentiels

Renvoi du patient au domicile/ épreuve d’effort

de hs-cTn + tableau clinique

Pas de variation des taux de hs-cTn

Taux hautement anormaux

Nouveau test hs-cTn : 3 h

Pas de variation des taux de hs-cTn

Étude des diagnostics différentiels

Prise en charge invasive

GRACE = Global Registry of Acute Coronary Events score (score de recensement global des événements coronariens aigus) ; hs-cTn = troponine cardiaque ultrasensible ; LSN = limite supérieure de la normale, 99e percentile des témoins sains. a Variation Δ, dépend du type de dosage. Des taux hautement anormaux de hs-cTn sont définis comme des valeurs supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale. Source: Roffi M, Patrono C, Collet J, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2015;36: Advance Access published September 11, 2015

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L’application de cette valeur seuil de 6 ng/l à la cohorte de l’étude BACC a révélé que la mortalité serait plus faible (nombre moins élevé de résultats faux négatifs) en utilisant ce nouvel algorithme de la hs-troponine qu’en utilisant le protocole classique de 3 heures de dosage de la troponine I. Le nouvel algorithme présentait une valeur prédictive négative de 99,7 % après 1 heure et même de 100 % après 3 heures.

temps important (ainsi qu’un gain en termes d’occupation de lits et d’utilisation de moyens au service des urgences).

Selon le Pr D. Westermann, ces résultats démontrent que l’utilisation d’algorithmes plus sensibles avec les hs-troponines rend le processus de tri des patients plus sûr, tout en offrant également un gain de

Les nouvelles directives émises par l’ESC en 2015 pour le NSTEMI,2 présentées lors de ce congrès de Londres, accordent ainsi la préférence aux dosages de hs-troponine. La procédure standard recom-

Ces dosages précoces des taux de hs-troponine semblent sûrs et très précis pour exclure la présence d’un NSTEMI, avec une valeur prédictive négative élevée (> 99 %). Les valeurs seuils dépendront bien sûr de la situation locale (notamment du type de dosage).

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Figure 2. Plan de l’étude ALBATROSS • STEMI ou NSTEMI avec un score TIMI 3 dans les 72 heures suivant l’apparition des symptômes • Patients répondant aux critères d’inclusion et d’exclusion Groupe thérapie standard seule

Tout traitement ou intervention indiqué(e)

Randomisation N = 1 600

Antagonisme de l’aldostérone en plus de la thérapie standard

Tout traitement ou intervention indiqué(e) + Canrénoate de potassium, 200 mg IV au cours de la première visite médicale + Spironolactone, 25 mg par jour, à débuter 12 à 24 heures après l’injection IV, pendant 6 mois

Critère d’évaluation primaire d’efficacité Critère composite de décès, arrêt cardiaque réanimé, arythmies ventriculaires significatives, indication de classe IA de mise en place d’un défibrillateur automatique implantable, apparition ou aggravation d’une insuffisance cardiaque Source: Beygui F, Vicaut E, Ecollan P, et al. Rationale for an early aldosterone blockade in acute myocardial infarction and design of the ALBATROSS trial. Am Heart J 2010;160:642-8.

mandée ici consiste en un protocole d’exclusion par un dosage de 3 heures. La validation prospective d’un protocole d’exclusion par un dosage de 1 heure (tel que proposé dans l’étude BACC) et la détermination de la valeur seuil idéale pour chaque type de dosage doivent encore faire l’objet d’études complémentaires. Ensuite, ce fut le tour de l’un de nos compatriotes. Le Pr F. Rademakers (Leuven, Belgique) et son équipe ont étudié 676 patients ayant une cardiopathie ischémique en vue de rechercher un marqueur précis du remodelage du VG, au cours de l’étude DOPPLER-CIP. Cette étude a été réalisée en utilisant différentes techniques d’imagerie: échographie (conventionnelle, 3D, effort), SPECT et IRM.

Nous savons qu’en cas de cardiopathie ischémique, le remodelage du VG constitue un facteur de mauvais pronostic. Le meilleur marqueur du remodelage du VG semblait être la détermination du volume télédiastolique (VTD, volume en fin de diastole) par l’IRM. Dans tous les groupes de patients (ayant eu un IM, n’ayant aucun antécédent d’IM …), on a observé une augmentation de ± 40 ml. Tous ces patients atteints de coronaropathie présentaient un remodelage du VG (dilatation) au cours du temps. De manière assez surprenante, l’augmentation relative la plus importante du VTD s’observait chez les patients ayant les plus petits ventricules, chez les patients ayant les volumes télédiastoliques initiaux les plus faibles. Ce risque

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augmentait également en cas d’épaisseur plus grande de la paroi cardiaque. Dès lors, la conclusion la plus frappante à tirer de cette étude est qu’un ventricule gauche de petite taille et à paroi épaisse constitue le plus important facteur prédictif de remodelage morphologique chez les patients ayant une cardiopathie ischémique chronique. Le Pr G. Montalescot (Paris, France) a présenté l’étude ALBATROSS, une étude multicentrique randomisée de grande envergure, totalement financée par le gouvernement français. Nous savons que l’infarctus aigu du myocarde s’accompagne d’une série de modifications neuro-humorales, notamment une activation de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone. L’aldostérone est associée à une augmentation de différents effets cardiovasculaires potentiellement néfastes (notamment une dysfonction endothéliale aiguë,3 une inhibition de l’activation du NO,4 une augmentation du stress oxydatif,5 une hypertrophie et une fibrose du myocarde6-8). Dans un contexte d’insuffisance cardiaque, deux RCT ont déjà pu démontrer une réduction de la mortalité grâce à l’ajout d’un antagoniste des récepteurs de l’aldostérone à la thérapie standard: l’étude RALES9 (aldostérone au cours de l’insuffisance cardiaque, d’origine ischémique ou non ischémique) et l’étude EPHESUS10 (éplérénone au cours de l’infarctus du myocarde compliqué d’une insuffisance cardiaque). Trois études récentes ont également pu démontrer que des taux élevés d’aldostérone étaient associés à une évolution plus mauvaise,11-13 indépendamment de la stratégie thérapeutique et de la présence éventuelle d’une insuffisance cardiaque. L’objectif de l’étude était de vérifier si l’administration précoce d’un antagoniste des récepteurs de l’aldostérone, en

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complément de la thérapie standard, s’avérait plus efficace (en termes de réduction du nombre de MACE, c.-à-d. événements cardiaques indésirables majeurs) que la thérapie standard seule, chez tous les patients ayant un STEMI et un NSTEMI à haut risque. Et ceci au sein de tous les groupes de patients, indépendamment de la présence éventuelle d’une insuffisance cardiaque. Au cours de l’étude ALBATROSS, 1 622 patients ayant un IAM ont été randomisés dans les 72 heures suivant l’apparition des symptômes, pour recevoir la thérapie standard seule (n = 801) ou la thérapie standard + un antagonisme de l’aldostérone (n = 802). L’antagonisme de l’aldostérone était obtenu en administrant une injection IV bolus initiale de canrénoate de potassium (Soldactone®), suivie de la prise par voie orale de 25 mg de spironolactone, à débuter dans les 12 à 24 heures suivant l’injection et à poursuivre pendant 6 mois. La durée médiane du suivi était de 118 jours. Trois quarts des patients inclus présentaient un STEMI et 1 % avaient une insuffisance cardiaque préalable. L’étude actuelle n’a pu néanmoins démontrer aucun bénéfice de l’antagonisme de l’aldostérone au sein de la population totale de l’étude. À 6 mois, aucune différence n’a été établie entre les deux groupes au niveau du critère d’évaluation primaire (un critère d’évaluation composite de décès, arrêt cardiaque réanimé, arythmies ventriculaires significatives, indication de mise en place d’un DCI et apparition ou aggravation d’une insuffisance cardiaque) (HR 0,97; IC à 95 % 0,73-1,28). Une analyse de sous-groupes a pourtant bien révélé une réduction favorable de la mortalité grâce à l’antagonisme de l’aldostérone dans le sous-groupe des patients ayant un STEMI (HR 0,20; IC à 95 % 0,06-0,69; p=0,0044).

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De plus, la puissance de l’étude ALBATROSS semblait insuffisante, vu le nombre plus faible que prévu d’ ‘événements indésirables’. En raison de ces limitations statistiques, nous ne pouvons tirer aucune conclusion définitive sur l’effet des antagonistes des récepteurs de l’aldostérone chez les patients ayant un infarctus aigu du myocarde sans dysfonction systolique du VG et insuffisance cardiaque. La puissance de l’analyse de sous-groupes des patients ayant un STEMI est sans aucun doute insuffisante. L’étude actuelle n’induit ainsi aucune implication clinique directe. Ce sujet mérite néanmoins d’être approfondi au cours d’études ultérieures. De plus, l’étude actuelle souligne la sécurité relative des antagonistes des récepteurs de l’aldostérone dans ces situations. L’étude PRomPT, réalisée sous la direction du Pr G. Stone (New York, É.-U.), a évalué l’effet de la stimulation cardiaque autour des zones infarcies sur le remodelage du VG après un infarctus du myocarde. Les résultats plutôt positifs observés au cours d’études réalisées chez l’animal14 ont suggéré que la stimulation du VG à proximité d’une zone infarcie pouvait avoir un effet favorable sur la tension pariétale dans cette zone, ce qui mènerait ainsi à une réduction du remodelage du VG et à une réduction du risque d’insuffisance cardiaque. L’étude actuelle s’est néanmoins révélée négative: les patients du groupe ayant subi une stimulation cardiaque présentaient les mêmes dimensions du VG et la même fraction d’éjection du VG que celles du groupe témoin. Vu l’absence d’un quelconque bénéfice (et en raison des risques potentiels) de la stimulation cardiaque autour des zones infarcies chez les patients ayant un infarctus aigu du myocarde sans troubles de la conduction, la discussion a clairement fait apparaître qu’il fallait

abandonner l’utilisation de cette technique et que cette étude signifiait probablement la fin de cette voie de réflexion. Le Pr Michel Ovize (Lyon, France) a conclu en présentant l’étude CIRCUS, une étude multicentrique, randomisée, réalisée en double aveugle et contrôlée par placebo, qui a évalué le potentiel de la ciclosporine à limiter les lésions d’ischémie-reperfusion survenant au cours de l’infarctus aigu du myocarde. Une étude antérieure moléculaire et préclinique a révélé le rôle joué par le mPTP (mitochondrial permeability transition pore, pore de transition de perméabilité mitochondriale) au cours des lésions d’ischémie-reperfusion.15, 16 De plus, en 2008, l’équipe de Piot et Ovize a déjà rapporté les résultats prometteurs de son étude de phase II,17 au cours de laquelle l’administration de ciclosporine (un inhibiteur non spécifique du mPTP) a semblé induire une augmentation significativement plus faible des taux de CK (c.-à-d. de la taille de l’infarctus). Neuf cent septante (970) patients ayant une occlusion de l’artère interventriculaire antérieure (IVA) et un STEMI antérieur ont été inclus dans l’étude CIRCUS et randomisés pour comparer l’administration de ciclosporine (2,5 mg/kg par voie intraveineuse) et le placebo, juste après l’ICP (intervention coronaire percutanée). La ciclosporine serait-elle devenue le Saint-Graal dans la quête de la cardioprotection (c.-à-d. la substance capable d’induire une réduction supplémentaire des lésions d’ischémie-reperfusion et de la taille de l’infarctus, et d’avoir un effet sur l’évolution clinique après l’infarctus par comparaison à la revascularisation seule)? Sur base de cette étude CIRCUS, aucun effet de l’administration de ciclosporine

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L’infarctus aigu du myocarde en 2015

n’a pu être établi sur l’évolution clinique (mortalité et insuffisance cardiaque) et le remodelage du ventricule gauche, 1 an après le STEMI. Les raisons possibles de ces résultats négatifs des études (surtout au vu des résultats positifs de l’étude de phase II) ont été discutées, mais tout reste bien sûr de l’ordre de la spéculation. Les sujets évoqués de plus près sont notamment une population d’étude différente, l’utilisation d’une autre préparation de ciclosporine et le traitement standard. Une dose suffisante de ciclosporine a-telle pu atteindre le bon endroit (mitochondrie) et la cible moléculaire (mPTP) pendant la phase critique des lésions d’ischémie-reperfusion? Étant donné que cette recherche vaine dure depuis des années, nous pouvons bien sûr nous demander s’il existe réellement un médicament à administrer au cours de la reperfusion qui permettrait de réduire les lésions d’ischémie-reperfusion et la taille de l’infarctus.  Références 1

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Hamm, C., Bassand, J.P., Agewall, S., Bax, J., Boersma, E., Bueno, H. et al. 2011 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J, 2011, 32 (23), 2999-3054. Roffi, M., Patrono, C., Collet, J.P., Mueller, C., Valgimigli, M., Andreotti, F. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J, 2015, 36, [Epub ahead of print]. Farquharson, C.A., Struthers, A.D. Aldosterone induces acute endothelial dysfunction in vivo in humans: evidence for an aldosterone induced vasculopathy. Clin Sci (Lond), 2002, 103, 425-431. Ikeda, U., Kanbe, T., Nakayama, I., Kawahara, Y., Yokoyama, M., Shimada, K. Aldosterone inhibits nitric oxide synthesis in rat vascular smooth muscle cells induced by interleukin-1 beta. Eur J Pharmacol, 1995, 290, 69-73.

15 16

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Congrès de la ESC – Hypertension Hot Line - La spironolactone: une étape essentielle en cas d’hypertension résistante Andreas Gevaert Quelques résultats positifs issus de vastes études récentes ont été présentés lors de la session ‘Hypertension Hot Line’ organisée durant le congrès de la ESC. Pointons en particulier des preuves convaincantes en faveur de la spironolactone en cas d’hypertension résistante au traitement, un effet des ARB sur d’importants biomarqueurs et les premières données relatives au LCZ696 en cas d’hypertension. ATTEMPT-CVD Avec l’étude ATTEMPT-CVD, le Prof. Ogawa (Kumamoto, Japon) voulait évaluer l’effet des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARB) sur divers biomarqueurs et critères d’évaluation cardiovasculaire.1 On savait effectivement déjà que les ARB ont un effet sur d’importants biomarqueurs des maladies cardiovasculaires, notamment l’albumine urinaire et le peptide cérébral natriurétique (Brain Natriuretic Peptide ou BNP) plasmatique. Par le passé, tous deux se sont déjà avérés prédictifs des événements cardiovasculaires et de la mortalité.2, 3 Dans cette étude, un traitement préventif par telmisartan, un ARB, a été comparé de manière prospective et randomisée avec un traitement standard sans ARB chez des patients souffrant d’hypertension artérielle, présentant au

moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire.

A. Gevaert UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondance Dr. A. Gevaert UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem E-mail: andreas.gevaert@uza.be

Selon le protocole d’étude, on visait une tension artérielle <140/90 mmHg. Chez les patients qui n’atteignaient pas cette tension artérielle lors du suivi, on augmentait la dose de telmisartan ou du médicament standard. Si le contrôle tensionnel n’était toujours pas atteint après une titration jusqu’à la dose maximale, on pouvait instaurer des antihypertenseurs additionnels. Sur ce plan, il est important de souligner que l’étude était ouverte (open-label), et non en aveugle. 1 245 patients ont été recrutés dans 168 centres situés au Japon. L’amélioration du rapport albumine-créatinine urinaire (UACR) était plus marquée dans le groupe ARB (-12,2 mg/g) que dans le

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groupe non traité par ARB (-4,1 mg/g, p < 0,001). La modification du BNP plasmatique était moins claire, mais cependant significative: +0,5 pg/ml dans le groupe ARB versus +3,8 pg/ml dans le groupe non traité par ARB (p = 0,044). Les deux biomarqueurs étaient identiques dans les deux groupes lors de la mesure initiale; l’effet peut donc probablement être attribué à l’ARB.

Nous pouvons conclure que le traitement par telmisartan réduit l’albumine urinaire et le BNP plasmatique, indépendamment de la tension artérielle.

Le principal critère d’évaluation secondaire était le délai d’apparition d’un événement cardiovasculaire – défini comme un événement cérébral, coronarien, cardiaque, aortique ou artériel périphérique –, une complication du diabète ou une détérioration de la fonction rénale. Ici, en dépit d’un nombre un peu moins élevé d’événements dans le groupe ARB, on n’a pas pu noter de différence significative. Lors d’une régression logistique multivariée tenant compte des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels, les deux biomarqueurs étaient prédictifs de la survenue d’événements cardiovasculaires. L’odds ratio témoigne cependant de la valeur pronostique somme toute limitée: respectivement 1,09 et 1,05 pour l’UACR et le BNP plasmatique. L’étude ATTEMPT-CVD a toutefois également pointé (une fois de plus) un inconvénient des ARB: l’eGFR a diminué chez 22 % des patients du groupe ARB, ce qui est significativement supérieur aux 17 % enregistrés dans le groupe ‘non-ARB’ (p < 0,001). Nous pouvons conclure que le traitement par telmisartan réduit l’albumine urinaire et le BNP plasmatique, indépendamment de la tension artérielle. Cependant, le telmisartan n’a aucun effet sur la survenue d’événements cardiovasculaires et on déplore en outre une légère détérioration de la fonction rénale.

PATHWAY-2

Un médicament qui existe déjà depuis plus de 50 ans a véritablement révolutionné la prise en charge de l’hypertension dite résistante au traitement (TRHT). L’étude PATHWAY-2 (Prevention And

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Treatment of Hypertension With Algorithm based therapY), présentée par le Prof. Bryan Williams de Londres (University College), a montré que 60 % des patients souffrant de THRT obtenaient un contrôle tensionnel grâce à la spironolactone. Dans les recommandations existantes, l’hypertension résistante au traitement (TRHT) est définie comme une tension artérielle qui n’est pas contrôlée, en dépit d’un traitement par trois antihypertenseurs administrés à la dose maximale tolérable. Plus précisément, ces trois antihypertenseurs devraient le plus souvent consister en un IEC ou un ARB, un antagoniste calcique et un diurétique thiazidique.4, 5 Malgré 50 ans de recherches, le meilleur choix pour le quatrième antihypertenseur n’est toujours pas clair. Une rétention sodée excessive est un mécanisme sous-jacent potentiel en cas de THRT. Une récente méta-analyse a dès lors avancé la spironolactone comme la première étape du traitement de la TRHT, toutefois sur la base de petites études observationnelles.6 PATHWAY-2 est la première étude randomisée qui étaye davantage l’hypothèse de la surcharge sodée, et elle a donc comparé la spironolactone par rapport à des antihypertenseurs agissant d’une autre manière: le bisoprolol (bêtabloquant) et la doxazocine (alphabloquant et vasodilatateur).7 L’étude était de type croisé, afin de pouvoir évaluer la réponse aux différents antihypertenseurs chez un même patient. Après une période d’adaptation de 4 semaines au cours de laquelle le patient ne recevait qu’un placebo, on instaurait un des trois antihypertenseurs étudiés ou un placebo, et ce, de manière randomisée. Au bout de douze semaines, on passait à un traitement suivant, sans période de ‘wash-out’. Chaque patient a donc reçu les trois antihypertenseurs et le placebo. On travaillait en outre selon le concept de directly observed therapy afin de pouvoir exclure tout manque de compliance thérapeutique.

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Figure 1. Tension artérielle systolique et diastolique, mesurée à domicile, moyenne des valeurs à la semaine 6 et à la semaine 12 pendant le cycle thérapeutique 150 148

p < 0,001

Systolique

144

p < 0,001

142 140 138 136 134 86

Diastolique

TA à domicile (mmHg)

146

84 82 80 78 76 Au départ

Placebo

Spironolactone

Doxazosine

Bisoprolol

Source: exposé du Prof. Williams, congrès de la ESC.

314 patients ont pu être inclus, parmi lesquels 230 ont achevé l’ensemble des cycles thérapeutiques. Dans tous les cas, la spironolactone abaissait significativement mieux la tension artérielle (mesurée à domicile) (p < 0,001), avec une diminution de 8,7 mmHg par rapport au placebo, 4,0 mmHg par rapport à la doxazocine et 4,5 mmHg par rapport au bisoprolol (figure 1). On a également évalué le degré de contrôle tensionnel avec chaque antihypertenseur, en tant que critère d’évaluation secondaire. En moyenne, la tension artérielle systolique à domicile atteignait 133,9 mmHg, ce qui signifie que 57,8 % des patients ont obtenu un contrôle tensionnel avec la spironolactone. En outre, le critère de contrôle tensionnel, en l’occurrence une tension artérielle systolique < 135 mmHg, était très strict pour cette population. Le taux de rénine plasmatique est inver-

sement proportionnel à la surcharge sodée, et il pourrait ainsi permettre de personnaliser le traitement antihypertenseur en cas de THRT. Les patients ayant un taux de rénine faible, et donc une surcharge sodée importante, pourraient dès lors entrer en ligne de compte pour un traitement par spironolactone. On a en effet observé une importante relation inverse entre le taux de rénine et la réponse à la spironolactone: plus la rénine est basse, meilleure est la réponse. Ce n’est que pour des taux de rénine très élevés que l’effet de la spironolactone devenait comparable à celui des autres traitements (figure 2). On a rapporté autant d’effets indésirables lors de l’utilisation des trois antihypertenseurs que lors du traitement par placebo. Étant donné le risque d’hyperkaliémie en cas de combinaison de spironolactone et d’un IEC ou d’un ARB, ce point a été examiné spécifiquement. On a noté une nette augmentation du potassium

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Figure 2. Modification de la tension artérielle systolique, mesurée à domicile, en fonction du taux de rénine au début de l’étude. Ligne: moyenne, zone colorée: intervalle de confiance à 95 %

Modification de la TAS à domicile

-10

-20 Distribution de fréquence pour la rénine -30

1 Spironolactone

100 Rénine (mU/l) Doxazosine

1000 Bisoprolol

Source: exposé du Prof. Williams, congrès de la ESC.

On ne devrait parler d’hypertension résistante au traitement que si la tension artérielle n’est pas contrôlée sous spironolactone.

sérique sous spironolactone, en moyenne de 4,1 mmol/l avant le traitement à 4,5 mmol/l sous spironolactone. Six patients ont présenté une hyperkaliémie > 6,0 mmol/l sous spironolactone, sans autres complications. Sur ce plan, il est important de noter que les patients ayant une eGFR < 45 ml/min avaient été exclus de cette étude. La durée de cette étude était trop courte pour pouvoir évaluer un autre effet indésirable important, la gynécomastie. Nous pouvons conclure que la spironolactone constitue clairement le meilleur choix pour les patients souffrant de TRHT, déjà traités par un IEC ou un ARB, un antagoniste calcique et un diurétique thiazidique. Par ailleurs, on a prouvé que le dosage de la concentration de rénine plasmatique est une belle manière d’exploiter le concept de personalized medicine dans ce groupe de patients difficiles à traiter. Le Prof. Williams a conclu en suggérant qu’il faudrait peut-être réécrire les

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recommandations, sur la base de ces données: on ne devrait parler d’hypertension résistante au traitement que si la tension artérielle n’est pas contrôlée sous spironolactone.

PARAMETER

Le battage publicitaire au sujet de la néprilysine commence également à faire son chemin dans le domaine de l’hypertension. Le Prof. Williams a également présenté l’étude PARAMETER, portant sur une association d’un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine et de la néprilysine (ARNI), en l’occurrence du sacubitril/valsartan, également connu sous le nom de LCZ696.8 Cette molécule a déjà prouvé son efficacité en cas d’insuffisance cardiaque dans l’étude PARADIGM.9 L’objectif primaire de cette étude de suivi était de mesurer l’effet sur la pression aortique centrale et la pression pulsée centrale, témoins de la rigidité artérielle. Sur ce plan, le LCZ696 a été comparé à l’olmésartan, un ARB, chez des patients hypertendus âgés. Après une période d’adaptation, 454 patients (âgés en moyenne de 68 ans) ont été

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randomisés vers valsartan/sacubitril 400 mg ou olmésartan 40 mg. Au bout de 12 semaines, la pression aortique centrale et la pression pulsée centrale étaient significativement plus basses dans le groupe ARNI (p = 0,012). La tension artérielle systolique était aussi nettement plus basse: -12,6 mmHg contre -8,9 mmHg avec l’olmésartan (p = 0,010). Il est également intéressant d’observer que la valeur moyenne du BNP atteignait 93 ng/ml, ce qui est relativement élevé pour une population hypertendue, et de souligner que le LCZ696 peut entraîner une diminution significative du BNP. Peut-être ces résultats pourraient-ils être transposés aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection conservée? Le choix du critère d’évaluation primaire de l’étude PARAMETER peut potentiellement être critiqué. Étant donné que la réduction tensionnelle n’avait pas été choisie comme critère d’évaluation primaire, la puissance de l’étude est sans doute insuffisante pour prouver dûment un effet sur la tension artérielle. Ceci ressort du fait qu’au bout d’un an, il n’y avait plus d’effet significatif sur la tension artérielle – même si le Prof. Williams attribue lui-même ceci au fait qu’il était possible de débuter des antihypertenseurs supplémentaires après 12 semaines. En outre, on n’a pas considéré la vitesse de l’onde de pouls carotido-fémorale (pulse wave velocity, PWV) comme principal paramètre de rigidité, ainsi que le préconisent les recommandations.10, 11 Dans une étude prospective, la PWV est apparue comme un meilleur élément prédictif du risque cardiovasculaire que la pression aortique centrale et la pression pulsée centrale. Dans cette étude, l’effet sur la PWV n’était toutefois pas significatif, même chez les patients dont les vaisseaux étaient les plus rigides au début de l’étude. Ces résultats indiquent à tous égards que le LCZ696 constituera sans doute bien plus qu’un ‘simple’ nouveau traite-

ment de l’insuffisance cardiaque. Pour le moment, le site clinicaltrials.gov mentionne pas moins de 17 études en cours avec le LCZ696, dans le domaine de l’hypertension …  Références 1

Ogawa, H., Soejima, H., Matsui, K., Kim Mitsuyama, S., Yasuda, O., Node, K.et al. A trial of telmisartan prevention of cardiovascular diseases (ATTEMPT-CVD): Biomarker study. Eur J Prev Cardiol, 2015, [EPub ahead of print]. 2 Miura, M., Shiba, N., Nochioka, K., Takada, T., Takahashi, J., Kohno, H. et al. Urinary albumin excretion in heart failure with preserved ejection fraction: an interim analysis of the CHART 2 study. Eur J Heart Fail, 2012, 14 (4), 367-376. 3 Tsutamoto, T., Wada, A., Maeda, K., Hisanaga, T., Maeda, Y., Fukai, D. et al. Attenuation of Compensation of Endogenous Cardiac Natriuretic Peptide System in Chronic Heart Failure : Prognostic Role of Plasma Brain Natriuretic Peptide Concentration in Patients With Chronic Symptomatic Left Ventricular Dysfunction. Circulation, 1997, 96 (2), 509-516. 4 Calhoun, D., Jones, D., Textor, S., Goff, D.C., Murphy, T.P., Toto, R.D. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension, 2008, 51 (6), 14031419. 5 Mancia, G., Fagard, R., Narkiewicz, K., Redón, J., Zanchetti, A., Böhm, M. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2013, 34 (28), 2159-2219. 6 Guo, H., Xiao, Q. Clinical efficacy of spironolactone for resistant hypertension : a meta analysis from randomized controlled clinical trials. Int J Clin Exp Med, 2015, 8 (5), 7270-7278. 7 Williams, B., MacDonald, T.M., Caulfield, M., Cruickshank, J.K., McInnes, G., Sever, P. et al. Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithmbased therapy (PATHWAY) number 2: protocol for a randomised crossover trial to determine optimal treatment for drug-resistant hypertension. BMJ Open, 2015, 5 (8), e008951. 8 Williams, B., Cockcroft, J.R., Kario, K., Zappe, D.H., Cardenas, P., Hester, A. et al. Rationale and study design of the Prospective comparison of Angiotensin Receptor neprilysin inhibitor with Angiotensin receptor blocker MEasuring arterial sTiffness in the eldERly (PARAMETER) study. BMJ Open, 2014, 4 (2), e004254. 9 McMurray, J.J.V., Packer, M., Desai, A.S., Gong, J., Lefkowitz, M.P., Rizkala, A.R.et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med, 2014, 371 (11), 993-1004. 10 Laurent, S., Cockcroft, J., Van Bortel, L., Boutouyrie, P., Giannattasio, C., Hayoz, D. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: Methodological issues and clinical applications. Eur Heart J, 2006, 27, 25882605. 11 Townsend, R.R., Wilkinson, I.B., Schiffrin, E.L., Avolio, A.P., Chirinos, J.A., Cockcroft, J.R. et al. Recommendations for Improving and Standardizing Vascular Research on Arterial Stiffness. Hypertension, 2015, 66 (3), 294-300.

Ces résultats indiquent à tous égards que le LCZ696 constituera sans doute bien plus qu’un ‘simple’ nouveau traitement de l’insuffisance cardiaque.

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Hot Line V: Heart Failure Emeline Van Craenenbroeck Le mardi 1er septembre 2015, lors du congrès annuel de la Société Européenne de Cardiologie, quatre Late Breaking Clinical Trials portant sur l’insuffisance cardiaque ont été présentées durant la session ‘Hot Line V Heart Failure’. Les modérateurs de cette session étaient le président désigné de la ESC, Jeroen Bax (Leiden, Pays-Bas), et Salim Yusuf, président de la World Heart Federation (Hamilton, Canada). Deux des quatre études présentées seront analysées plus en détail ci-dessous.1-4

OptiLink-HF1: Le monitoring à distance de l’impédance intrathoracique n’a pas d’effet sur la mortalité en cas d’insuffisance cardiaque chronique - Dr Michael Böhm

Cette étude avait pour but d’évaluer si la détection précoce d’une congestion pulmonaire grâce à une mesure de l’impédance intrathoracique assurée par un dispositif (DCI ou CRT-D) pouvait réduire le nombre d’hospitalisations cardiovasculaires et la mortalité chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique. Le résultat de cette étude fut neutre. D’après l’investigateur principal, Michael Böhm (Homburg/Saar, Allemagne), qui a commenté plus en détail ces résultats, ‘cette approche reposant sur la télémédecine n’était, en d’autres termes, pas supérieure à un suivi clinique régulier’. Cette étude multicentrique à laquelle 37 centres allemands ont participé a inclus, entre 2008 et 2012, un total de 1 002 patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique en classe NYHA II ou III (FEVG < 35 %), qui entraient tous en ligne de compte pour l’implantation/

E. Van Craenenbroeck UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondance Prof. dr. E. Van Craenenbroeck UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem

le remplacement d’un dispositif de type DCI ou CRT-D. Après l’implantation du dispositif (Medtronic), les patients ont été randomisés vers le monitoring ‘on’ ou ‘off’ de la congestion thoracique. Dans le groupe ‘on’, le dispositif était censé envoyer une alarme au médecin traitant, en cas de dépassement d’un seuil d’impédance préalablement établi. En tout, lors du suivi moyen de 23 mois, on a enregistré 1 748 dépassements du seuil d’impédance dans le groupe ‘on’; toutefois, cette alarme n’a été transmise au médecin traitant que dans 76 % des cas. ‘Dans 24 % des cas, le signal n’a pas été transmis, parce que les patients étaient hors ligne, en vacances, ou n’avaient pas établi de connexion avec le système de télémonitoring. D’autre part, pour 15 % des alarmes qui ont bien été transmises, le médecin traitant n’a effectué aucune démarche particulière (p.ex. contrôle clinique anticipé, adaptation des médicaments)’, a déclaré Böhm. On n’a toutefois pas noté de différence significative entre le groupe ‘on’ et le groupe ‘off’ (tableau 1).

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Hot Line V: Heart Failure

Tableau 1 Critère d’évaluation

Groupe ‘on’ (n = 505)

Groupe ‘off’ (n = 497)

HR (IC 95 %)

Valeur p

Décès ou hospitalisation CV

45 %

48.1 %

0,87 (0,72-1,04)

0,13

Décès

6,2 %

8,5 %

0,89 (0,62-1,28)

0,52

Hospitalisation CV

42,4 %

44,5 %

0,89 (0,73-1,08)

0,22

L’analyse de sous-groupes n’a également pas révélé de différences de résultats entre les deux groupes. Lors de la discussion de cette étude, le Dr Karl Swedberg (Göteborg, Suède) a souligné l’importance de l’évaluation des symptômes (tels que dyspnée, œdèmes périphériques) lors de la conception d’études cliniques relatives à l’insuffisance cardiaque. Pour Swedberg, le fait que les alarmes d’impédance n’étaient pas liées à la symptomatologie clinique (seuls 37 % des patients chez qui on avait enregistré une alarme avaient également rapporté des symptômes cliniques) constitue une faiblesse de cette étude. Un deuxième avertissement relatif à cette étude est qu’il n’existait pas d’algorithme expliquant la suite que le médecin traitant devait donner à l’alarme. Böhm a conclu que ‘le potentiel du télémonitoring dépend de plusieurs facteurs, parmi lesquels la transmission efficace des signaux, une réaction/un traitement adéquats de la part du médecin, vis-à-vis desquels le patient doit se monter compliant. À l’avenir, ces obstacles devraient idéalement pouvoir être surmontés’.

SERVE-HF2: Augmentation de la mortalité après un traitement des apnées centrales du sommeil chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’une diminution de la fraction d’éjection - Dr Martin Cowie

La deuxième étude présentée lors de cette session Hot Line a d’emblée mis le public en émoi. Dans l’étude SERVEHF, des patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’apnées centrales du sommeil ont été randomisés vers un

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traitement par ventilation servo-adaptée (VSA) ou vers un groupe témoin sans VSA. En dépit du fait qu’on n’a pas noté de différences entre les groupes, au bout de 60 mois, sur le plan des décès, des interventions cardiovasculaires ou des hospitalisations, on notait bien une augmentation significative de la mortalité toutes causes (28 %) et des décès dus à des causes cardiovasculaires (34 %). L’investigateur principal, Martin Cowie (Londres, Royaume-Uni), a commenté plus en détail ces résultats, publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine.2 Cette étude a inclus 1 325 patients souffrant d’insuffisance cardiaque, ayant une FEVG ≤ 45 %, issus de 91 centres répartis dans 11 pays différents. Ces patients se caractérisaient par un index d’apnées-hypopnées égal à 15 événements par heure ou plus, et ce principalement en raison d’événements centraux. ‘Il s’agit de la plus vaste étude portant sur les apnées du sommeil, jamais conduite dans cette population. Ces résultats, totalement inattendus, modifient tant la vision des cardiologues que celle des pneumologues,’ explique Cowie. Les apnées centrales du sommeil touchent 25-40 % des patients souffrant d’insuffisance cardiaque (HF) et d’une diminution de la fraction d’éjection, et elles constituent un puissant élément prédictif d’un mauvais pronostic. La ventilation servo-adaptée (VSA) est une ventilation non invasive qui combine une pression inspiratoire servo-contrôlée avec une pression expiratoire positive. Les patients randomisés vers le groupe VSA (n = 666, 89,9 % d’hommes, âge moyen 69,6 ans) présentaient une diminution significative de l’index d’apnées-hypopnées, qui passait de 31,2 événements/heure à 6,2-6,8 événements/ heure au bout de 48 mois de traitement par VSA, comparativement au groupe témoin (n= 659, 90 % d’hommes, âge moyen 69,3 ans) (p < 0,001). Néan-

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moins, on n’a pas enregistré d’amélioration de la qualité de vie ni de la symptomatologie relative à l’insuffisance cardiaque. Au contraire, la distance parcourue en 6 minutes a diminué dans les deux groupes, quoique davantage dans le groupe VSA (p = 0,04). Le critère d’évaluation composite primaire ne différait pas entre les deux groupes, mais on a bien enregistré une différence significative sur le plan des critères d’évaluation secondaire de mortalité toutes causes et de décès dus à des causes cardiovasculaires, au détriment du groupe VSA (tableau 2). Parmi les limitations de cette étude, citons sa conception sans aveugle, ce qui pourrait avoir provoqué un biais au niveau des symptômes rapportés par les patients et de la qualité de vie; toutefois, sur ce plan, on aurait plutôt attendu un effet bénéfique dans le groupe intervention. Une deuxième limitation porte sur le déséquilibre sur le plan du sexe, car près de 90 % des sujets inclus étaient de sexe masculin. Pour le moment, on ne sait donc pas clairement si ces résultats s’appliquent également aux femmes souffrant d’insuffisance cardiaque. Lors de la discussion animée qui a suivi cette présentation, on a spéculé sur le fait que la respiration de Cheyne-Stokes pourrait plutôt être un mécanisme compensatoire en cas d’insuffisance cardiaque, et que la suppression de ce mécanisme aurait des effets néfastes. À cet égard, il est cependant nécessaire de mieux comprendre les causes des décès dans le groupe VSA. Une autre explication de ces résultats inattendus pourrait être que la pression positive compromet peut-être davantage la fonction cardiaque et le débit systolique chez certains patients – en particulier lorsque la pression capillaire pulmonaire est basse. Cet effet pourrait éventuellement être évalué à l’avance, mais cela ne fait actuellement pas partie de la pratique clinique standard.

Tableau 2 Critère d’évaluation

Groupe VSA (n=666)

Groupe témoin (n=659)

HR (IC 95 %)

Valeur p

Critère d’évaluation primaire*

54,1 %

50,8 %

1,13 (0,97-1,31)

0,10

Décès – toutes causes

34,8 %

29,3 %

1,28 (1,06-1,55)

0,01

Mortalité CV

29,9 %

24 %

1,34 (1,09-1,65)

0,006

* Critère d’évaluation primaire: décès toutes causes, intervention cardiovasculaire vitale, hospitalisation inopinée en raison d’une décompensation aiguë de l’insuffisance cardiaque chronique.

‘Le message clé de cette étude est qu’il ne faudrait pas utiliser la VSA chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’un syndrome d’apnées centrales du sommeil. Il est impératif de mieux comprendre les causes sousjacentes de cette augmentation de mortalité chez les patients traités par VSA’, a déclaré Cowie. Il a encore souligné que cette conclusion ne peut se généraliser aux patients souffrant principalement d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil, aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF), ou aux patients traités par CPAP pour un syndrome d’apnées obstructives du sommeil.  Références 1

Brachmann, J, Böhm, M., Rybak, K., Klein, G., Butter, C., Klemm, H. et al. Fluid status monitoring with a wireless network to reduce cardiovascular-related hospitalizations and mortality in heart failure: rationale and design of the OptiLink HF Study (Optimization of Heart Failure Management using OptiVol Fluid Status Monitoring and CareLink). Eur J Heart Fail, 2011, 13 (7), 796–804. Cowie, M.R., Woehrle, H., Wegscheider, K., et al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. N Engl J Med, 2015, 373 (12), 1095–1105. Morillo, C.A., Marin-Neto, J.A., Avezum, A., SosaEstani, A., Rassi, Jr., F., Rosas, F. et al. Randomized Trial of Benznidazole for Chronic Chagas’ Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2015, [Epub ahead of print]. Greenberg, B., Yaroshinsky, A., Zsebo, K.M., Butler, J., Felker, G.M., Voors, A.A. et al. Design of a phase 2b trial of intracoronary administration of AAV1/ SERCA2a in patients with advanced heart failure: the CUPID 2 trial (calcium up-regulation by percutaneous administration of gene therapy in cardiac disease phase 2b). JACC Heart Fail, 2014, 2 (1), 84–92.

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Compte-rendu de la session Clinical Trial Update 1: Cardiovascular diseases: prevention, outcomes, quality Caroline Van De Heyning Une session Clinical Trial Update a pour but de présenter des études révélant de nouvelles données ou des analyses secondaires d’études publiées antérieurement. La passionnante session CTU 1 organisée lors du congrès 2015 de l’ESC à Londres a ainsi été l’occasion d’évoquer plusieurs études portant sur la prévention et le pronostic des maladies cardiovasculaires, publiées conjointement dans un périodique qui fait autorité.

La digoxine augmente-t-elle le risque de décès ou d’hospitalisation? Ces dernières années, plusieurs études de cohorte ont semblé pointer un risque accru de mortalité en cas d’utilisation de digoxine. Pourtant, ce médicament est utilisé avec succès depuis les débuts de la cardiologie chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire et d’insuffisance cardiaque. Le Dr Kotecha de Birmingham a présenté une méta-analyse évaluant toutes les études ayant comparé la digoxine par rapport à un placebo ou à l’absence de traitement depuis 1960.1 Au total, il a ainsi recensé 41 études, dont 7 études randomisées, comptant en tout près d’un million de patients adaptées à une analyse systématique. Les utilisateurs de digoxine étaient plus âgés, présentaient plus souvent un diabète et souffraient d’une insuffisance cardiaque plus sévère. Une analyse de méta-régression a démontré que la mortalité accrue liée à l’utilisation de digoxine repose sur ces facteurs confusionnels (confounders). Des études impliquant une meilleure

C. Van De Heyning UZ Antwerpen Service de cardiologie Correspondance Dr. C. Van De Heyning UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem

méthodologie et un biais minimal ont plutôt rapporté un effet neutre sur la mortalité (figure 1) et un risque un peu moindre d’hospitalisation. Le Dr Figure 1 Digoxine vs témoin Études observationnelles : Non ajustées (n=33)

RR 1,76 (IC 95 % 1,57-1,97)

Ajustées (n=8)

RR 1,76 (IC 95 % 1,57-1,97)

Ajustées (n=14)

RR 1,76 (IC 95 % 1,57-1,97)

Appariées pour la propension (n=6)

RR 1,76 (IC 95 % 1,57-1,97)

Appariées pour la propension (n=7)

RR 1,76 (IC 95 % 1,57-1,97)

Études contrôlées randomisées (n=7)

RR 1,76 (IC 95 % 1,57-1,97) 1,0

2,0

Plus de décès avec la digoxine

Risque relatif (RR) / Rapport de risque (HR) Plus le risque de biais dus à des facteurs confusionnels est élevé, plus la mortalité chez les patients prenant de la digoxine est élevée. Les études randomisées ont rapporté un effet neutre de la digoxine sur la mortalité.

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Kotecha a dès lors conclu que l’utilisation de digoxine reste pour le moment un bon choix pour éviter une hospitalisation chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et pour obtenir un contrôle de la fréquence chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Les résultats de deux études prospectives, randomisées, actuellement en cours (DIGIT-HF et RATE-AF) sont attendus d’ici quelques années.

Figure 2 50 %

Diabète Taux de survie KM à 7 ans Placebo/Simva 45,5 % Ézé/Simva 40,0 % HR 0,86 (0,78, 0,94)

40 %

Pint = 0,023 30 %

20 %

Pas de diabète Taux de survie KM à 7 ans Placebo/Simv 30,8 % Ézé/Simva 30,2 % HR 0,98 (0,91, 1,04)

10 %

0% 0

Nombre d’années écoulées depuis la randomisation On a noté une différence significative (p = 0,023) entre les patients souffrant ou non de diabète, qui ont atteint le critère d’évaluation primaire (décès cardiovasculaire, infarctus myocardique, hospitalisation pour angor instable, revascularisation coronaire (> 30 jours) ou AVC).

Figure 3 100 %

FFR-guided PCI Angio-guided PCI

Survie sans MACE (%)

90 % 80 % 70 % 60 % MACE

50 % Nombre de patients à risque Angio FFR

2 Suivi (années)

496 506

393 434

350 389

319 341

293 310

257 263

La PCI guidée par la FFR réduit le nombre d’événements cardiovasculaires majeurs comparativement à la PCI guidée par l’angiographie, au cours des 2 premières années suivant l’intervention; par la suite, le risque est comparable dans les deux groupes.

398

L’association d’une statine et d’ézétimibe après un SCA est plus avantageuse chez les diabétiques (étude IMPROVE-IT)

L’étude IMPROVE-IT2, publiée plus tôt cette année, a démontré qu’une polythérapie associant une statine et l’ézétimibe ne se contente pas d’abaisser le taux de LDL, mais qu’elle améliore également significativement le pronostic comparativement à une monothérapie par statines après un syndrome coronarien aigu. Les patients diabétiques représentaient 27 % de la cohorte d’étude. Chez ces patients, on s’attendait à un avantage plus important, étant donné qu’ils ont un moins bon pronostic après un syndrome coronarien aigu, mais également en raison des effets bénéfiques de l’ézétimibe sur l’insulinorésistance. Le Dr Giugliano de Boston a présenté les résultats de l’analyse des sous-groupes de patients diabétiques ou non diabétiques. Il est apparu que tant le LDL que la CRP ultrasensible avaient connu une diminution significativement plus importante au bout d’un an chez les patients diabétiques par rapport aux patients non diabétiques. Il est également apparu que l’ajout d’ézétimibe à une statine n’est associé à un bénéfice pronostique significatif que chez les diabétiques (figure 2), essentiellement suite à une réduction du nombre d’infarctus myocardiques et d’AVC ischémiques. Le Dr Giugliano a conclu que ces résultats démontrent la nécessité d’un traitement hypocholestérolémiant intensif chez les diabétiques. Toutefois, il n’a pas voulu confirmer qu’il ne faut plus prescrire d’ézétimibe aux non-diabétiques; il reste en effet encore des sous-groupes à définir, qui pourraient tirer des bénéfices d’un

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et/ou

Absence de décès ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (%)

Figure 4 100 %

n = 614

80 %

60 %

40 %

Tous les patients, pas de dyssynchronie significative à 6 mois

20 %

Pas de dyssynchronie Dyssynchronie

Tous les patients, dyssynchronie significative à 6 mois HR = 1,54, IC 95 % 1,03-2,30, *p = 0,034

0% 0

0,5

145 469

132 416

115 307

1,5

2 Temps (années) 77 50 216 153

2,5

3,5

25 97

15 62

6 24

Une dyssynchronie ventriculaire gauche persistante est associée à une mortalité et à des hospitalisations dans le cadre de l’insuffisance cardiaque.

traitement combiné (âge > 75 ans, antécédent d’AVC). Plus tard dans l’année, on proposera un calculateur IMPROVEIT spécifique permettant d’identifier les patients à haut risque après un syndrome coronarien aigu.

Le bénéfice de la PCI guidée par la FFR persiste jusqu’à 5 ans après l’intervention (étude FAME)

En 2009, l’étude FAME3 avait démontré que la PCI guidée par la réserve coronaire (FFR) améliore significativement le pronostic des patients souffrant de maladies pluritronculaires, et ce jusqu’à 1 an après l’intervention (critère d’évaluation combiné de décès, d’infarctus myocardique et de revascularisation pendant le suivi). En outre, on avait utilisé moins de stents dans le groupe PCI guidée par la FFR. Les résultats à cinq ans de cette étude FAME4 ont été présentés par le Dr Pijls d’Eindhoven. Il en est ressorti

que la PCI guidée par la FFR entraînait une diminution significative du nombre d’événements cardiovasculaires majeurs au cours des 2 premières années suivant le stenting, et ce comparativement à une PCI guidée par angiographie. Entre 2 et 5 ans après l’intervention, le risque évoluait de manière comparable dans les deux groupes (figure 3). Le fait que l’on n’a utilisé que des stents médicamenteux de la première génération constituait une limitation de cette étude. Selon les conclusions du Dr Pijls, ces résultats à cinq ans confirment l’avantage pronostique et la sécurité du stenting guidé par la FFR chez les patients souffrant d’une maladie pluritronculaire.

La dyssynchronie est associée à une insuffisance cardiaque sévère chez les patients ayant des complexes QRS étroits (étude EchoCRT)

L’étude EchoCRT5 est une étude pros-

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pective randomisée qui évalue le bénéfice du traitement de resynchronisation cardiaque (TRC) chez quelque 800 patients souffrant d’insuffisance cardiaque symptomatique, ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %, des complexes QRS étroits (< 130 ms) et une dyssynchronie intraventriculaire sur la base de l’imagerie par Doppler tissulaire ou du speckle tracking (suivi de pixel). Cette étude a été arrêtée prématurément, car on n’a pas enregistré de bénéfices chez les patients chez qui le TRC avait été enclenché; au contraire, la mortalité était même potentiellement accrue. Le Dr Gorcsan de Pittsburgh a présenté les résultats de l’analyse de sous-groupes qui a évalué dans quelle mesure une dyssynchronie persistante ou s’aggravant à l’échocardiographie était liée au pronostic.6 On disposait d’une échocardiographie initiale et d’un examen réalisé au bout de 6 mois de suivi pour 614 patients. On a noté une dyssynchronie persistante tant dans le groupe chez qui le TRC était programmé ‘on’ (77 %) que dans le groupe ‘TRC off’ (76 %). Dans les deux groupes, une dyssynchronie persistante ou s’aggravant était associée à une mortalité et à des hospitalisations dans le cadre de l’insuffisance cardiaque (figure 4). Chez un quart des patients, on a observé une amélioration de la dyssynchronie ventriculaire gauche, vraisemblable-

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ment due partiellement à un remodelage ventriculaire gauche favorable induit par les médicaments de l’insuffisance cardiaque. Le Dr Gorcsan a conclu que la dyssynchronie persistante est un nouveau marqueur pronostique chez les patients présentant des QRS étroits et une dysfonction ventriculaire gauche sévère.  Références 1

Ziff, O.J., Lane, D.A., Samra, M., Griffith, M., Kirchhof, P., Lip, G.Y. et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ, 2015, 351, h4451. Cannon, C.P., Blazing, M.A., Giugliano, R.P., McCagg, A., White, J.A., Theroux, P. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2015, 372, 2387-2397. Tonino, P.A., De Bruyne, B., Pijls, N.H., Siebert, U., Ikeno, F., van ’t Veer, M. et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2009, 360, 213-224. Van Nunen, L.X., Zimmermann, F.M., Tonino, P.A., Barbato, E., Baumbach, A., Engstrøm, T. et al. Fractional flow reserve versus angiography for guidance of PCI in patients with multivessel coronary artery disease (FAME): 5-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet, 2015, doi: 10.1016/S01406736(15)00057-4. Ruschitzka, F., Abraham, W.T., Singh, J.P., Bax, J.J., Borer, J.S., Brugada, J. et al. Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with a narrow QRS complex. N Engl J Med, 2013, 369, 1395-3405. Gorcsan, J. 3rd, Sogaard, P., Bax, J.J., Singh, J.P., Abraham, W.T., Borer, J.S. et al. Association of persistent or worsened echocardiographic dyssynchrony with unfavourable clinical outcomes in heart failure patients with narrow QRS width: a subgroup analysis of the EchoCRT trial. Eur Heart J, 2015, doi: 10.1093/ eurheartj/ehv418.

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THERAPEUTIC INDICATIONS : Praluent is indicated in adults with primary hypercholesterolaemia (heterozygous familial and non-familial) or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet: - in combination with a statin or statin with other lipid lowering therapies in patients unable to reach LDL-C goals with the maximum tolerated dose of a statin or, - alone or in combination with other lipid-lowering therapies in patients who are statin-intolerant, or for whom a statin is contraindicated. The effect of Praluent on cardiovascular morbidity and mortality has not yet been determined. POSOLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATION : Posology : Prior to initiating Praluent secondary causes of hyperlipidaemia or mixed dyslipidaemia (e.g., nephrotic syndrome, hypothyroidism) should be excluded. The usual starting dose for Praluent is 75 mg administered subcutaneously once every 2 weeks. Patients requiring larger LDL-C reduction (>60%) may be started on 150 mg administered subcutaneously once every 2 weeks.The dose of Praluent can be individualised based on patient characteristics such as baseline LDL-C level, goal of therapy, and response. Lipid levels can be assessed 4 weeks after treatment initiation or titration, when steady-state LDL-C is usually achieved, and dose adjusted accordingly (up-titration or down-titration). Patients should be treated with the lowest dose necessary to achieve the desired LDL-C reduction. If a dose is missed, the patient should administer the injection as soon as possible and thereafter resume treatment two weeks from the day of the missed dose. Special populations : Paediatric population : The safety and efficacy of Praluent in children and adolescents less than 18 years of age have not been established. No data are available. Elderly : No dose adjustment is needed for elderly patients. Hepatic impairment : No dose adjustment is needed for patients with mild or moderate hepatic impairment. No data are available in patients with severe hepatic impairment. Renal impairment : No dose adjustment is needed for patients with mild or moderate renal impairment. Limited data are available in patients with severe renal impairment. Body weight : No dose adjustment is needed in patients based on weight.Method of administration : Subcutaneous use. Praluent is injected as a subcutaneous injection into the thigh, abdomen or upper arm. It is recommended to rotate the injection site with each injection. Praluent should not be injected into areas of active skin disease or injury such as sunburns, skin rashes, inflammation, or skin infections. Praluent must not be co-administered with other injectable medicinal products at the same injection site. The patient may either self-inject Praluent, or a caregiver may administer Praluent, after guidance has been provided by a healthcare professional on proper subcutaneous injection technique. Precautions to be taken before handling : Praluent should be allowed to warm to room temperature prior to use. Praluent should be used as soon as possible after it has warmed up. Each pre-filled pen is for single use only. CONTRAINDICATIONS : Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. Undesirable effects: Summary of the safety profile : Most common adverse reactions were local injection site reactions, upper respiratory tract signs and symptoms, and pruritus. Most common adverse reactions leading to treatment discontinuation in patients treated with Praluent were local injection site reactions. No difference in the safety profile was observed between the two doses (75 mg and 150 mg) used in the phase 3 program.Tabulated list of adverse reactions : Adverse reactions are presented by system organ class. Frequency categories are defined as: Very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000) and not known (cannot be estimated from the available data). The following adverse reactions were reported in patients treated with alirocumab in pooled controlled studies: Immune system disorders : Rare : hypersensitivity, hypersensitivity vasculitis. Respiratory, thoracic and mediastinal disorders : Common : upper respiratory tract signs and symptoms*. Skin and subcutaneous tissue disorders : Rare : pruritis, Common : urticaria, eczema nummular. General disorders and administration site conditions : Rare : injection site reactions**. * including mainly oropharyngeal pain, rhinorrhea, sneezing. ** including erythema/redness, itching, swelling, pain/tenderness Description of selected adverse reactions : Local injection site reactions: Local injection site reactions, including erythema/redness, itching, swelling, and pain/tenderness, were reported in 6.1% of patients treated with alirocumab versus 4.1% in the control group (receiving placebo injections). Most injection site reactions were transient and of mild intensity. The discontinuation rate due to local injection site reactions was comparable between the two groups (0.2% in the alirocumab group versus 0.3% in the control group). General allergic reactions : General allergic reactions were reported more frequently in the alirocumab group (8.1% of patients) than in the control group (7.0% of patients), mainly due to a difference in the incidence of pruritus. The observed cases of pruritus were typically mild and transient. In addition, rare and sometimes serious allergic reactions such as hypersensitivity, nummular eczema, urticaria, and hypersensitivity vasculitis have been reported in controlled clinical studies. Special populations : Elderly : Although no safety issues were observed in patients over 75 years of age, data are limited in this age group. In controlled studies, 1158 patients (34.7%) treated with Praluent were ≥65 years of age and 241 patients (7.2%) treated with Praluent were ≥75 years of age. There were no significant differences observed in safety and efficacy with increasing age. LDL-C values <25 mg/dL (<0.65 mmol/L): In pooled controlled studies, 796 of 3340 patients (23.8%) treated with Praluent had two consecutive values of LDL-C <25 mg/dL (<0.65 mmol/L), including 288 patients (8.6%) with two consecutive values <15 mg/dL (<0.39 mmol/L). These mostly occurred when patients were initiated and maintained on 150 mg Q2W of Praluent regardless of the baseline LDL-C value or the response to treatment. No adverse reaction was identified related to these LDL-C values. Immunogenicity/ Anti-drug-antibodies (ADA) : In phase 3 studies, 4.8% of alirocumab-treated patients had a treatment-emergent ADA response as compared to 0.6% in the control group (placebo or ezetimibe). The majority of those patients exhibited transient low-titer ADA responses with no neutralising activity. Compared to patients who were ADA negative, patients with an ADA positive status did not exhibit any difference in alirocumab exposure, efficacy, or safety, except for a higher rate of injection site reactions. Only 1.2% of patients exhibited neutralising antibodies (NAb), all of them in the alirocumab group. Most of these patients had only one positive neutralising sample. Only 10 patients (0.3%) had two or more NAb positive samples. The data do not suggest a correlation between the presence of NAb and LDL-C lowering efficacy or safety. Immunogenicity data are highly dependent on the sensitivity and specificity of the ADA assay. Reporting of suspected adverse reactions : Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system. Belgium: Federal Agency of Medecines and Health Products-Vigilance Division; EUROSTATION II;Victor Hortaplein, 40/40; B-1060 Brussels - Website: www.fagg.be/e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. Luxembourg : Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments ; Villa Louvigny – Allée Marconi - L-2120 Luxembourg ; http ://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/ index.html. MARKETING AUTHORISATION HOLDER : sanofi-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F – 75008 Parijs, France MARKETING AUTHORSATION NUMBERS : EU/1/15/1031/002-EU/1/15/1031/003EU/1/15/1031/008-EU/1/15/1031/009 DATE OF FIRST AUTHORISATION: 23 September 2015 DATE OF REVISION OF THE TEXT: September 2015. Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu. More information available at : Sanofi Belgium – Leonardo Da Vincilaan 19 – 1831 Diegem – 02/710 54 00.

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BE/PRA 151408 09/2015

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Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic Axel De Wolf

Les NOAC en pratique clinique (Stuart J. Connolly, Hamilton (Ca))

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Les NOAC sont actuellement utilisés dans le monde entier, pour diverses indications: traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë (TVP)/de l’embolie pulmonaire; prévention de la TVP après mise en place d’une prothèse de hanche et de genou; prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) chez les patients ayant une fibrillation auriculaire non valvulaire (FA).

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Les NOAC réduisent le risque d’AVC et d’embolisation systémique, par comparaison à la warfarine (non inférieur; dabigatran 110 mg 2x/jour(RE-LY) et pour dabigatran 150 mg 2x/jour et apixaban (étude ARISTOTLE) supérieurs par rapport à la warfarine). Au cours de l’étude RE-LY, le profil coûts/bénéfices était en faveur du dabigatran, comparé à la warfarine: réduction du nombre total d’hémorragies majeures et d’hémorragies majeures engageant le pronostic vital, mais élévation significative du nombre d’hémorragies gastro-intestinales majeures (à la posologie de 150 mg deux fois par jour); réduction clairement significative du nombre d’hémorragies intracrâniennes; une reduction significante de la mortalité cardiovasculaire pour dabigatran 150 mg

2x/jour et, mais non significative pour le dabigatran 110 mg 2 x/jour. Une analyse post hoc de l’étude RE-LY (traitement par dabigatran recommandé pour les indications autorisées dans l’UE: comparaison des résultats obtenus avec ceux de la warfarine) démontre que, lorsque le dabigatran est utilisé selon les recommandations (à la posologie de 150 mg 2 x/jour chez les patients < 80 ans, ayant un score HAS-BLED < 3 et non traités par vérapamil; à la posologie de 110 mg 2 x/jour chez les autres patients), on observe une réduction significative du nombre d’AVC et d’embolisation systémique (rapport de risque (hazard ratio) [HR] 0,74; intervalle de confiance [IC] à 95 % 0,60-0,91), du nombre d’AVC hémorragiques (HR 0,22; IC à 95 % 0,11-0,44), de la mortalité (HR 0,86; IC à 95 % 0,75-0,98) et du nombre d’hémorragies majeures (HR 0,85; IC à 95 % 0,73-0,98), mais pas du nombre d’hémorragies gastro-intestinales majeures (HR 1,23; IC à 95 % 0,96-1,59), par rapport à la warfarine.

A. De Wolf RZ Tienen Dienst Cardiologie Correspondance Dr. A. De Wolf RZ Tienen Dienst Cardiologie Kliniekstraat 45 3300 Tienen E-mail: Axel.DeWolf@rztienen.be

Les résultats observés ‘en situation réelle’ au cours de l’utilisation de dabigatran reflètent les résultats obtenus au cours des études cliniques (étude en situation réelle FDA MEDICARE, réalisée chez plus de 134 000 patients).

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Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic

Votre patient subit une ablation de FA: directives sur l’utilisation de (N) OAC (Richard Schilling, Londres) La majorité des patients se présentant pour subir une ablation de FA ont un faible risque thromboembolique (score CHADS-VASc = 0). Parmi ces patients, environ 30 % sont mis sous anticoagulants lorsqu’ils sont orientés en vue d’une ablation de FA. Parmi les patients à haut risque (score CHADS-VASc > 1), environ 80 % sont mis sous anticoagulants lorsqu’ils sont orientés en vue de l’ablation de FA. Les complications liées à l’ablation de FA sont: 1/ complications hémorragiques (hémorragies majeures 0,75 %): hématome, pseudo-anévrysme, hémorragie rétro-péritonéale, épanchement péricardique/tamponnade; 2/ complications de type embolique: AVC (0,24 %). Dans le cadre de l’intervention, l’héparine est toujours administrée par voie intraveineuse. Si le patient a été mis sous anticoagulants avant l’ablation, le traitement anticoagulant peut se poursuivre de manière ininterrompue pendant l’intervention ou il peut être interrompu 3 à 5 jours auparavant, avec ensuite une période de traitement intermédiaire par des héparines de bas poids moléculaire. La poursuite non interrompue du traitement anticoagulant au cours de l’intervention induit moins de complications hémorragiques. Le risque de complications de type embolique n’est pas significativement différent dans les deux groupes. Ces résultats sont pris en compte dans les directives européennes, qui recommandent de poursuivre le traitement anticoagulant au cours de l’intervention. Les données sur l’utilisation des NOAC dans cette situation sont actuellement peu nombreuses. Dans ce contexte, la trithérapie est déconseillée chez les patients ayant une cardiopathie ischémique concomitante: clopidogrel sans aspirine en association avec un anticoagulant oral.

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En raison de leur facilité d’utilisation, la préférence est accordée aux NOAC plutôt qu’aux OAC dans cette situation, mais l’inconvénient réside dans le fait qu’on ne dispose actuellement d’aucun antidote en cas de complications hémorragiques. Il est néanmoins probable que ces antidotes seront disponibles à court terme. Une étude de faible envergure démontre que l’utilisation ininterrompue de dabigatran dans le cadre d’une ablation de FA réduirait le risque hémorragique par rapport à la warfarine, et qu’elle induirait un risque embolique comparable.1 Dans cette situation, le rivaroxaban induit un risque hémorragique et un risque embolique comparables à la warfarine.2 L’étude RE-CIRCUIT est actuellement en cours et évalue l’utilisation de dabigatran dans le cadre d’une ablation de FA (figure 1). Critère d’évaluation primaire: hémorragies majeures survenues au cours des 2 premiers mois suivant l’ablation. Critères d’évaluation secondaires: AVC/AIT; hémorragies mineures; critère d’évaluation composite hémorragies majeures + complications thromboemboliques.

Conclusions

• L’ablation de FA sous warfarine est plus sûre que si l’on interrompt le traitement par warfarine avant l’ablation: moins de complications hémorragiques (moins d’hémorragies fémorales et aucune élévation de l’incidence de tamponnade après l’ablation) • Quelques données récentes démontrent la possibilité d’une réduction de l’incidence des AVC si le traitement par warfarine se poursuit pendant la procédure d’ablation. • L’utilisation des NOAC est plus facile et vraisemblablement sûre dans cette situation, mais ils doivent encore faire l’objet d’études complémentaires au sein de plus grandes populations de patients.

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Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic

Figure 1. Plan de l’étude RE-CIRCUIT

n cible = 362 patients par bras (N total = 724 patients)

1er critère d’évaluation Hémorragie majeure selon l’ISTH

Dabigatran 150 mg deux fois par jour Patients prévus pour une ablation de FANV par cathéter, éligibles pour un traitement par dabigatran à raison de 150 mg deux fois par jour, selon les indications autorisées au niveau local

Warfarine (INR 2,0-3,0)

Randomisation Sélection 0 à 2 semaines

Jour 0 (ablation)

Jour 60 (fin du traitement)

Avant l’ablation 4 à 8 semaines

Après l’ablation 60 jours

Suivi 1 semaine

Figure 2. Thérapie antiplaquettaire

Warfarine

Dabigatran 150 mg deux fois par jour

Dabigatran 110 mg deux fois par jour

Aucune (n = 3696) Monothérapie (n = 2046) Bithérapie (n = 280)

2,8 % 4,6 % 6,3 %

Aucune (n = 3772) Monothérapie (n = 2040) Bithérapie (n = 264)

2,6 % 4,3 % 5,5 %

Aucune (n = 3693) Monothérapie (n = 2054) Bithérapie (n = 268)

2,2 % 3,8 % 5,4 % 0

4 6 Hémorragie majeure (%/an)

• L’ajout de médicaments antiplaquettaires à une thérapie anticoagulante augmente le risque d’hémorragie majeure • La trithérapie est associée au risque hémorragique le plus élevé, tant avec le dabigatran qu’avec la warfarine, mais le risque n’est pas plus élevé avec le dabigatran Dans AL. et al. Circulation 2013; 127: 634-40

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Your patients, your practice, your choice: NOAC’s in the clinic

IPC élective avec pose d’un stent DES de nouvelle génération ou d’un stent BMS

Trithérapie (NOAC + A + C)

1 an

6 mois

3 mois

1 mois

Sortie de l’hôpital

Figure 3

Bithérapie (NOAC + A ou C)

Monothérapie de NOAC

Alternative : uniquement bithérapie antiplaquettaire, si score CHA2DS2-VASc = 1 (hommes) ou 2 (femmes) (uniquement coronaropathie) & élévation du risque hémorragique Syndrome coronarien aigu

Trithérapie (NOAC + A + C)

Bithérapie (NOAC + A ou C)

Monothérapie de NOAC

Facteurs en faveur d’une thérapie combinée plus courte Risque hémorragique élevé (impossible à corriger) Risque thrombotique faible (déterminé par le score REACH ou SYNTAX si chirurgie élective ? score GRACE 118 si syndrome coronarien aigu ?) Facteurs en faveur d’une thérapie combinée plus longue DES de première génération Risque thrombotique élevé (selon les scores indiqués ci-dessus ; pose d’un stent au niveau de l’artère principale gauche, de l’artère antérieure descendante proximale gauche, de la bifurcation proximale ; infarctus du myocarde récurrents ; etc.) et faible risque hémorragique

Votre patient atteint de fibrillation auriculaire non valvulaire doit subir une PTCA (Stefan H. Hohnloser, Frankfurt)

Un patient atteint de fibrillation auriculaire non valvulaire et présentant un risque thrombotique accru (score CHADS-VASc > 1) a droit à un anticoagulant oral. Si ce même patient subit une PTCA avec pose de stent, il a également droit à une bithérapie antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel). Cela implique donc le début d’une trithérapie. L’étude WOEST a déjà démontré que l’association anticoagulant oral + clopidogrel induit une réduction significative du nombre d’hémorragies majeures sans augmenter le nombre d’incidents

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thrombotiques (mortalité, infarctus du myocarde, AVC, thrombose sur stent), comparé à la trithérapie. L’ajout d’une thérapie antiplaquettaire à un traitement anticoagulant augmente le risque d’hémorragies majeures. La trithérapie induit le risque hémorragique le plus élevé, tant avec le dabigatran qu’avec la warfarine, mais le risque n’est pas plus élevé avec le dabigatran qu’avec la warfarine (figure 2). Directives pratiques de l’EHRA: Patient atteint de fibrillation auriculaire non valvulaire subissant une PTCA (figure 3). Dans le cas d’une angioplastie coronaire transluminale percutanée élective

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(PTCA) avec pose d’un stent DES de nouvelle génération (drug-eluting stent, stent libérant un médicament ou stent actif) ou d’un stent BMS (bare-metal stent, stent métallique nu): trithérapie pendant 1 mois suivie d’une bithérapie (NOAC + aspirine ou clopidogrel) jusqu’à 1 an après la PTCA, puis passage à une monothérapie de NOAC.

Votre patient atteint de fibrillation auriculaire doit subir une opération: directives sur l’utilisation de (N)OAC (Jeffrey Weitz, Ontario)

Dans le cas d’un syndrome coronarien aigu: trithérapie pendant 3 mois suivie d’une bithérapie jusqu’à 1 an après la PTCA, puis passage à une monothérapie de NOAC.

Le moment exact de l’arrêt du traitement par NOAC avant l’opération dépend de la fonction rénale du patient (clairance de la créatinine) et du risque hémorragique de l’intervention (figure 4).

Selon l’indication, la thérapie combinée peut être allongée ou non, ou raccourcie en fonction du risque de thrombose sur stent et du risque hémorragique.

La réinstauration du traitement par NOAC après l’opération dépend d’une part du risque hémorragique de l’intervention et d’autre part du risque thrombotique. En cas d’interventions impliquant une hémostase immédiate, d’anesthésie rachidienne/péridurale atraumatique et de ponctions lombaires, le traitement par NOAC peut être réinstauré 6 à 8 heures après la chirurgie. En cas d’interventions comportant un risque hémorragique postopératoire élevé, il est conseillé d’administrer initialement une dose prophylactique de NOAC ou des héparines de bas poids moléculaire à une dose intermédiaire, 6 à 8 heures après la chirurgie et dès qu’une hémostase est atteinte. Seulement 48 à

Quatre études cliniques évaluant différents NOAC sont actuellement en cours dans des groupes de patients ayant une fibrillation auriculaire non valvulaire après PTCA: RE-DUAL PCI (dabigatran, n = 8 520), PIONEER AF-PCI (rivaroxaban, n = 2 169), AUGUSTUS ACS/PCI (apixaban, n = 4 600), EVOLVE AF-PCI (édoxaban, n = 3 500).

Conclusions

• Les patients ayant une fibrillation auriculaire non valvulaire subissant une PTCA présentent un risque élevé d’incidents cardiovasculaires et nécessitent une thérapie de prévention de l’AVC et de la thrombose sur stent. • Les stents coronaires de nouvelle génération nécessitent un traitement antiplaquettaire moins important. Différentes stratégies thérapeutiques, visant à induire d’une part un risque thrombotique aussi faible que possible et d’autre part un risque hémorragique aussi faible que possible, sont envisageables dans cette population spécifique de patients et feront l’objet de tests complémentaires au cours de 4 études cliniques.

Au cours de l’étude RE-LY, aucune différence significative n’a été observée entre le dabigatran et la warfarine au niveau du risque d’hémorragies majeures pendant une chirurgie élective.

Figure 4. Des recommandations sur l’interruption planifiée du traitement par dabigatran sont fournies dans la monographie officielle du médicament Fonction rénale du patient (Clcr; ml/min) 80

Temps écoulé entre l’administration de la dernière dose de dabigatran et le moment de la chirurgie/procédure (jours) Risque hémorragique standard

Risque hémorragique élevé ou chirurgie majeure

50 à < 80

1-2

2-3

30 à < 50

2-3 (> 48 heures)

Des recommandations sur le moment d’arrêt du traitement chez les patients subissant des interventions chirurgicales sont disponibles pour tous les NOAC

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72 heures après l’opération, le traitement par NOAC peut être repris à la dose thérapeutique. Si l’on applique en situation réelle les directives décrites ci-dessus (en phases préopératoire et postopératoire), on observe un risque d’hémorragies majeures de 1,8 %.

Intervention chirurgicale urgente

Une analyse de sous-groupes de l’étude RE-LY démontre qu’en cas d’intervention chirurgicale urgente (c.-à-d. lorsque moins de 48 heures se sont écoulées entre l’administration de la dernière dose de dabigatran et le moment de la chirurgie), le risque hémorragique est significativement plus faible dans le groupe traité par dabigatran que dans le groupe sous warfarine, en raison de la demi-vie clairement plus courte du dabigatran. En vue de tester le degré d’anticoagulation obtenu sous dabigatran, le temps de céphaline activée (TCA) peut être mesuré, mais il est préférable de déterminer le dTT (diluted thrombin time, temps de thrombine dilué) et l’ECT (ecarine clotting time, temps d’écarine). Pour les inhibiteurs oraux du facteur Xa, un dosage de l’activité anti-facteur Xa peut être réalisé. Spécifiquement pour le rivaroxaban, une mesure du TP (temps de prothrombine) permet d’apprécier le degré d’anticoagulation mais aucune corrélation n’a été clairement établie avec le risque hémorragique.

Mesures à prendre en cas d’hémorragie sous NOAC

En cas d’hémorragie ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par NOAC doit être temporairement arrêté et si nécessaire, des mesures de soutien doivent s’appliquer (hydratation par voie intraveineuse, hémostase locale, transfusion et si nécessaire, transfusion plaquettaire en cas de thrombopénie < 60 x 109, administration de plasma frais en tant que substitut plasmatique). Dans le cas du dabigatran, une hémodialyse peut s’envisager (62 % s’éliminent par dialyse après 2 heures).

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En cas d’hémorragie menaçant le pronostic vital, un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou un CCPa (CCP activé) peut être administré à raison de 50 U/kg, avec un maximum de 200 U/kg/jour. Le facteur VII activé recombinant (rFVIIa) peut s’utiliser à raison de 90 µg/kg, mais à ce jour, aucun bénéfice supplémentaire n’a été démontré et son utilisation n’a été étudiée que dans des modèles animaux. Des antidotes des NOAC sont en cours de développement: idarucizumab (cible: dabigatran, étude de phase III), andexanet alpha (cible: inhibiteurs du facteur Xa, étude de phase III), ciraparantag (cible: tous les NOAC, étude de phase II).

Conclusions

- En cas de chirurgie élective, des directives claires sont émises sur l’arrêt et la réinstauration du traitement par NOAC au cours de la période péri-opératoire. - En cas de chirurgie urgente, la prise en charge doit également tenir compte de la fonction rénale du patient et d’éventuels tests de coagulation. - Des antidotes des NOAC sont en cours de développement et permettront d’optimaliser les options thérapeutiques en cas de chirurgie urgente et d’hémorragies menaçant le pronostic vital.  Références 1

Kay, G.N., Yamada, T., Osorio, J., Doppalapudi, H., Plumb, V. Dabigatran versus warfarin therapy for uninterrupted oral anticoagulation during atrial fibrillation ablation. J Cardiovasc Electrophysiol, 2013, 24 (8), 861-865. Cappato, R., Marchlinski, F.E., Hohnloser, S.H., Naccarelli, G. V., Xiang, J.; Wilber, D.J. VENTURE-AF. Uninterrupted rivaroxaban vs. uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J, 2015, 36, 1805-1811.)

Sources 1

Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A. et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361 (12), 1139-1151. Erratum in: N Engl J Med, 2010, 363 (19), 1877. Heidbuchel, H., Verhamme, P., Alings, M., Antz, M., Diener, H.C., Hacke, W. et al. Advisors Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2015, [Epub ahead of print].

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Symposium NOACs and AF - Daiichi-Sankyo Philippe Hainaut Le symposium organisé lors du dernier congrès de l’ESC livre un éclairage actualisé sur le traitement de la FA par les NOACs au travers de 3 exposés consacrés respectivement à la mise à jour du guide pratique édité par l’EHRA, l’analyse de sous-groupes de l’étude Engage AF-TIMI et les perspectives futures de l’utilisation de l’edoxaban dans des situations particulières.

Pratical considerations for treatment of AF by NOACs

H. Heidbuchel La première version du guide pratique d’utilisation des NOACs dans la FA a connu un très vif succès puisqu’elle a été diffusée à plus de 350 000 exemplaires. Depuis cette première édition, de nombreuses publications ont pu clarifier divers aspects du traitement par NOACs. Depuis le 31/8/2015, la nouvelle version du guide est disponible en ligne sur le site de l’EHRA offrant de nombreuses mises à jour utiles. Elle comporte 15 items comme la version initiale avec d’importantes mises à jour. L’introduction de l’edoxaban qui vient d’être approuvé aux États-Unis et en Europe a été prise en compte dans cette nouvelle version. Voici les aspects qui ont fait l’objet d’adaptations significatives: • La définition de la FA non valvulaire a été précisée, déterminant ainsi les situations dans lesquelles les NOACs sont éligibles. Si les prothèses mécaniques et la sténose mitrale modérée à sévère restent bien entendu exclues du champ d’utilisation des NOACs, les autres valvulopathies ne constituent pas une

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P. Hainaut Cliniques Universitaires St.-Luc – UCL, Bruxelles Service de Médecine interne Correspondance Prof. P. Hainaut Cliniques Universitaires St.-Luc Service de Médecine interne Avenue Hippocrate 10 1200 Bruxelles

contre-indication: bioprothèses, sténose aortique même serrée, insuffisance mitrale, plastie mitrale. Algorithme posologique: pour chaque NOAC, les conditions de réduction posologique ont été validées sur le plan de l’efficacité et de la sécurité dans les différents essais cliniques. Les interactions médicamenteuses ont été mises à jour avec le même code couleur. Pour rappel, celles indiquées en jaune signifient que l’interaction n’est pas cliniquement pertinente. Par contre la combinaison de plusieurs interactions légères peut évidemment déboucher sur une interférence significative. Switch AVK - NOACs ou réciproquement: l’INR seuil à partir duquel le NOAC peut être débuté variant selon la molécule, les règles de transition ont été homogénéisées pour l’ensemble des molécules. Angioplastie coronaire: après mise en place d’un stent BMS ou DES de nouvelle génération, on confirme la monothérapie par NOAC après 1 an, après le schéma classique d’antiplaquettaires (2 agents antiplaquettaires suivis d’un seul

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Symposium NOACs and AF - Daiichi-Sankyo

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agent antiplaquettaire dans la période initiale post-implantation). Chirurgie ou procédure invasive: confirmation d’un schéma identique pour les 3 agents anti-Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) et un schéma d’arrêt intégrant la fonction rénale pour le dabigatran. Il ne subsiste pas d’indication de bridging par HBPM ou HNF lors de l’arrêt d’un NOAC avant procédure invasive. Stroke survenant sous traitement par NOAC: la thrombolyse par r-tPA n’est pas recommandée chez un patient anticoagulé: - par AVK si INR > 1,7; - par NOAC si le délai depuis la dernière prise médicamenteuse est inférieur à 24 (48) heures. Il n’y a pas de données robustes pour autoriser la thrombolyse sous contrôle d’un test biologique (activité anticoagulante résiduelle) ou après utilisation d’un agent neutralisant. Il faut donc privilégier dans ces circonstances une thrombectomie mécanique. Hémorragies: actualisation des données notamment sur l’avancement des résultats cliniques concernant les agents de neutralisation soit non spécifiques (PCC), soit spécifiques (iduraculizumab, Andexanet, Ariparine) Cardioversion: validation de cardioversion sous NOAC si traitement d’au moins 3 semaines et compliance avérée. Dans les autres situations, TEE préalable.

Engage AF-TIMI: translating results into clinical practice

RP. Giugliano On rappelle d’abord les résultats principaux de l’étude ENGAGE-AF. Par rapport à la warfarine, l’edoxaban a démontré: • une efficacité non inférieure des 2 doses d’edoxaban (60 et 30 mg) dans la prévention des strokes et embolies systémiques;

410

• une réduction de 56 % de l’endpoint composite constitué des strokes, embolies systémiques et décès; • une réduction de 51 % de la mortalité cardiovasculaire. Pas d’effet sur la mortalité globale ou l’incidence de l’infarctus myocardique; • une réduction de 68 % des hémorragies majeures et de 48 % des hémorragies intracrâniennes; • une augmentation de 28 % des hémorragies digestives mais réduction de 4 % des hémorragies digestives létales. On dispose désormais d’informations complémentaires relatives aux sousgroupes à haut risque: • efficacité et sécurité conservées en présence d’une insuffisance cardiaque ou d’un antécédent de stroke ou d’AIT; • pas de différence des résultats selon une stratification par catégories d’âge. De plus, la réduction des hémorragies intracrâniennes est plus importante chez les patients de plus de 75 ans; • sexe: plus grande réduction des hémorragies intracrâniennes et des hémorragies majeures chez les femmes; • les bénéfices par rapport à la warfarine sont conservés dans le groupe de patients qui ont eu une réduction de la dose d’edoxaban en fonction d’un des trois critères pré-spécifiés (insuffisance rénale, petit poids, interaction médicamenteuse). La réduction des hémorragies majeures par rapport à la warfarine est renforcée dans le sousgroupe qui bénéficie d’une réduction de posologie; • la réduction des hémorragies majeures par rapport à la warfarine est également retrouvée lorsque l’edoxaban est combiné à la prise d’aspirine. En fonction de l’ensemble de ces résultats, l’edoxaban constitue certainement une option sûre et efficace pour l’anticoagulation de la FA non valvulaire.

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Future perspectives on stroke prevention in AF

Atrial high rate episodes:

• Pas d’arrêt de la warfarine: diminution du risque de stroke sans augmentation du risque hémorragique par rapport à un arrêt de la warfarine. En combinaison à l’héparine IV pendant la procédure. • Des études sont en cours pour comparer les différents NOACs à la warfarine dans cette situation.

• Il s’agit d’épisodes ressemblant à de la FA, de courte durée, détectés sur des monitorings prolongés (pacemaker, défibrillateur). Ces patients ont un risque accru de stroke, quoique inférieur à celui de patients avec véritable FA. Les strokes ne surviennent pas dans les jours qui suivent la documentation de ces épisodes mais plus tardivement. • Une étude a été entreprise pour vérifier l’influence des NOACs sur le risque de stroke, d’embolie systémique et le risque hémorragique chez des patients présentant ces épisodes d’arythmie.

Cardioversion:

ETNA-AF:

P. Kirchhof Des études sont en cours dans des situations particulières.

Traitement ablatif:

• diminution des strokes et des hémorragies sous rivaroxaban versus AVK; • étude en cours pour comparer edoxaban et AVK.

Détection précoce FA:

• un Holter systématique de 72 heures après un AVC permet de détecter 5 % de plus de FA, asymptomatiques. Un monitoring prolongé par des méthodes invasives ou non-invasives augmente la fréquence de détection de FA. • étude en cours pour déterminer si une détection accrue de la FA après stroke influence l’évolution.

• collecte de données real life en cours chez des patients traités par edoxaban dans la fibrillation auriculaire non valvulaire. En conclusion, quelques années après l’introduction des NOACs dans le traitement de la FA non valvulaire, des résultats issus d’études de sous-groupes et de registres menés à partir de données de la ‘real life’ viennent compléter les connaissances et devraient permettre d’optimiser l’utilisation des anticoagulants oraux directs dans la pratique clinique. 

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The patient-centric approach to pulmonary arterial hypertension management Werner Budts Cette année, le congrès annuel de la Société Européenne de Cardiologie se tenait à Londres. Comme toujours, l’évènement a attiré des dizaines de milliers de visiteurs. Durant l’une des sessions de midi, un lunch symposium a été consacré à l’approche orientée-patient dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Petit compte-rendu …

Le symposium a débuté par une éblouissante vidéo de présentation d’Actelion, promoteur et organisateur de l’évènement. Ensuite, le Dr Gerry Coghlan (Royal Free Hospital and University College Medical School, Londres, RoyaumeUni) a constaté, en guise de préambule, que les efforts convergent depuis plus de vingt ans en vue d’optimiser la prise en charge et le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Malgré cela, cette maladie grave s’assortit toujours d’un mauvais pronostic et nombre de patients souffrent d’une tolérance à l’effort fortement diminuée à long terme, ce qui a une incidence sur leur qualité de vie. Le résultat d’un traitement ne peut dès lors pas uniquement se concentrer sur l’espérance de vie, mais doit aussi porter sur les paramètres liés à la qualité de vie. Cette introduction a été suivie d’un exposé du Dr Olivier Sitbon (Université Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre, France). Pour lui, le médecin considère

que le principal objectif du traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est l’espérance de vie, suivie de l’effet sur la tolérance à l’effort, de la fonction du ventricule droit et, enfin, de la qualité de vie. Cette hiérarchie n’est pas du tout la même pour le patient. Pour lui, le traitement vise avant tout à améliorer les symptômes, puis à augmenter la tolérance à l’effort, à améliorer la fonction ventriculaire droite et, enfin, à allonger l’espérance de vie. En effet, les patients sont directement confrontés aux symptômes et à la diminution de la tolérance à l’effort, si bien que l’hypertension artérielle pulmonaire a d’importantes répercussions sur leurs activités quotidiennes. De ce fait, les patients sont plus sensibles aux problèmes psychiques, tels que dépression, anxiété et stress, tandis que la tolérance à l’effort physique est directement liée à leur qualité de vie. Bon nombre d’études sur l’hypertension artérielle pulmonaire ont inclus la qualité de vie en critère d’évaluation secondaire. L’objectif

W. Budts UZ Leuven Congenitale en Structurele Cardiologie Correspondentie Prof. dr. W. Budts UZ Leuven Congenitale en Structurele Cardiologie Herestraat 49 3000 Leuven

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Figure 1a. Table de survie de Kaplan-Meier selon SF-36 à l’inclusion 100

PCS > 32

Survie (%)

80 60

PCS < 32

40 20 0 0

24 36 Mois Physical Component score (PCS). Log rank test, p = 0,04

Figure 1b. Table de survie de Kaplan-Meier selon SF-36 à l’inclusion après 16 semaines de traitement ciblé sur l’hypertension artérielle pulmonaire 100

PCS > 38

Survie (%)

80 60

PCS < 38

40 20 0 0

Mois Physical Component score (PCS). Log rank test, p = 0,016

principal était d’analyser avec plus de précision la réponse à la question ‘Comment allez-vous?’. L’un des questionnaires standardisés utilisé le plus souvent est le SF-36 (Short Form Health Survey de 36 items), qui tente de jauger l’état de santé (en critère de substitution à la qualité de vie) d’un patient en 36 questions. Ce questionnaire se compose d’items tant physiques que psychiques. L’étude SERAPHIN, qui a démontré que le macitentan réduisait significativement la mortalité et la morbidité chez les patients

414

avec hypertension artérielle pulmonaire symptomatique,1 a également mis au jour un effet considérable sur les scores de qualité de vie.2 Qui plus est, il a aussi été démontré ultérieurement qu’une meilleure qualité de vie s’associait à une plus longue espérance de vie3 (figures 1a et 1b). Des résultats comparables ont été retrouvés dans l’étude PATENT-1, qui avait précédemment montré l’effet bénéfique du riocuagat dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.4 Toutefois, cette étude utilisait d’autres questionnaires. Le questionnaire LPH (Living with Pulmonary Hypertension) a montré une tendance clairement favorable du riocuguat sur la qualité de vie. Le questionnaire EQ-5D a même permis de démontrer un effet hautement significatif. Compte tenu de l’importance de bien comprendre l’effet d’une médication ciblée sur l’hypertension artérielle pulmonaire sur la qualité de vie, de nouveaux questionnaires sont actuellement en cours de développement. Parmi ceuxci, le PAH-SYMPACT est présentement appliqué dans l’étude SYMPHONY afin d’évaluer plus en détail l’effet du macitentan sur la qualité de vie.5 La boucle est ainsi bouclée. Une médication ciblée sur l’hypertension artérielle pulmonaire améliore la capacité à l’effort et augmente la qualité de vie, ce qui influence positivement l’espérance de vie. Un autre problème constaté chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire est l’incidence élevée des hospitalisations. Plus de 50 % des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire sont hospitalisés au moins une fois sur un délai de 3 ans.6 De plus, ces hospitalisations sont associées à une espérance de vie réduite et à un nombre plus élevé de réhospitalisations. Sans oublier qu’elles ont une influence négative sur la qualité de vie. Dans l’étude SERAPHIN, il est apparu avec force que le macitentan réduisait de 17 % le risque absolu de réhospitalisations et de 50 % le nombre de jours d’hospitalisation. Les hospitalisations évitées et la durée réduite des hospitalisations peuvent par conséquent être extrapolées en une amé-

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lioration de la qualité de vie, marquée par une diminution de l’anxiété et de la dépression. En conclusion, le Dr Olivier Sitbon a formulé les constats suivants: (1) l’ hypertension artérielle pulmonaire a une grande incidence sur la qualité de vie, (2) l’ hypertension artérielle pulmonaire limite la tolérance à l’effort physique, qui détermine la qualité de vie, (3) les hospitalisations consécutives à l’ hypertension artérielle pulmonaire ont un effet néfaste sur la qualité de vie, et (4) le traitement de l’ hypertension artérielle pulmonaire doit avoir pour objectif d’améliorer le fonctionnement physique, de réduire le nombre d’ hospitalisations et, partant, d’améliorer la qualité de vie. Cet exposé a été suivi de l’intervention du Dr Nazzareno Galiè (université de Bologne, Italie). Ce dernier a commencé par rappeler que les premières études dans l’hypertension artérielle pulmonaire étaient réalisées avec le test de marche de 6 minutes en critère de jugement principal et qu’elles s’attachaient essentiellement à comparer une monothérapie à un placebo. Aujourd’hui, les méta-analyses et les registres nous permettent clairement de conclure aussi à l’amélioration de l’espérance de vie.7 Par ailleurs, la polythérapie constitue une étape importante dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. L’étude SERAPHIN, dans laquelle le macitentan était associé au traitement existant pour l’hypertension artérielle pulmonaire, a également permis d’observer un effet favorable sur le critère de jugement principal (associant morbidité et mortalité).1 Un effet favorable isolé sur la survie n’a cependant pas pu être démontré. De nos jours, les preuves probantes en faveur de la polythérapie sont de plus en plus manifestes, mais la mortalité reste malgré tout relativement élevée. La question qui s’ensuit logiquement est de savoir s’il ne serait

pas opportun d’instaurer d’emblée une polythérapie au lieu de suivre l’actuelle approche séquentielle. D’après les résultats de l’étude AMBITION, qui a évalué la polythérapie de première ligne par ambrisentan et tadalafil, la polythérapie semble plus efficace que la monothérapie.8 Les résultats préliminaires suggèrent que l’association du bosentan et du sildénafil aurait un effet comparable. Le Dr Nazzareno Galiè a finalement conclu que (1) les méta-analyses et registres ont démontré que la monothérapie par une médication spécifique à la maladie réduit la mortalité, (2) la polythérapie séquentielle améliore le résultat clinique, tant à court qu’ à long terme, et (3) la polythérapie de première ligne semble supérieure à la monothérapie chez les patients souffrant d’ hypertension artérielle pulmonaire.  Références 1

5 6

Pulido, T., Adzerikho, I., Channick, R.N., Delcroix, M., Galiè, N., Ghofrani, H.A. et al.; SERAPHIN Investigators. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2013, 369 (9), 809-818. Rival, G., Lacasse, Y., Martin, S., Bonnet, S., Provencher, S. Effect of pulmonary arterial hypertension-specific therapies on health-related quality of life: a systematic review. Chest, 2014, 146 (3), 686-708. Fernandes, C.J., Martins, B.C., Jardim, C.V., Ciconelli, R.M., Morinaga, L.K., Breda, A.P. et al. Quality of life as a prognostic marker in pulmonary arterial hypertension. Health Qual Life Outcomes, 2014, 12, 130. Ghofrani, H.A., Galiè, N., Grimminger, F., Grünig, E., Humbert, M., Jing, Z.C. et al. PATENT-1 Study Group. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2013, 369 (4), 330-340. NCT01841762; www.clinicaltrials.gov Burger, C.D., Long, P.K., Shah, M.R., McGoon, M.D., Miller, D.P., Romero, A.J. et al. Characterization of first-time hospitalizations in patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension in the REVEAL registry. Chest, 2014, 146 (5), 1263-1273. Benza, R.L., Miller, D.P., Barst, R.J., Badesch, D.B., Frost, A.E., McGoon, M.D. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry. Chest, 2012, 142 (2), 448-456. Galiè, N., Barberà, J.A., Frost, A.E., Ghofrani, H.A., Hoeper, M.M., McLaughlin, V.V. et al. AMBITION Investigators. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med, 2015, 373 (9), 834-844.

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Place de l’hyperuricémie en tant que facteur de risque cardiovasculaire Mathias Vrolix ‘Hyperuricemia: new crimes for an old foe’ (Hyperuricémie: nouveaux crimes d’un vieil ennemi) était le sujet d’un intéressant symposium satellite qui s’est tenu le 30 août 2015 pendant le congrès de l’ESC. Ce thème a été admirablement développé par deux spécialistes en la matière, le professeur Athanasios Manolis (Athènes, GR) et le professeur C. Borghi (Bologne, IT), lors de ce symposium organisé à l’initiative de Menarini.

Le professeur A. Manolis s’est tout d’abord livré à un rappel du métabolisme des purines, dont l’acide urique est le produit final. Il a fait la remarque très importante que les primates et l’homme sont incapables de dégrader davantage l’acide urique: en effet, ils sont dépourvus de l’enzyme uricase qui, chez l’animal, convertit l’acide urique en allantoïne inoffensive (figures 1a & 1b). Les concentrations d’acide urique sont par conséquent significativement plus élevées chez l’homme que chez l’animal. L’homme ne peut éliminer l’acide urique que via les reins (pour 2/3) et le système gastro-intestinal (pour 1/3). Les maladies liées à une concentration d’acide urique élevée telles que la goutte ne se produisent pas chez l’animal. Il est donc également très difficile d’élaborer un modèle expérimental animal pour étudier la physiopathologie de l’acide urique. Il faut alors travailler de manière artificielle avec l’‘acide oxonique’ (un inhibiteur de l’uricase) pour augmenter la concentration d’acide urique et étudier la pathologie.

M. Vrolix Chef de service ZOL Genk Chef du service de Cardiologie Correspondance Dr M. Vrolix ZOL Genk Chef du service de Cardiologie Schiepse Bos 6 3600 Genk

La prévalence de l’hyperuricémie (Qu’estce que c’est au juste? Où la limite se situet-elle?) a augmenté ces dernières années pour atteindre 20 % (si l’on prend pour base la limite de 7 mg/dl chez l’homme et de 6 mg/dl chez la femme). La prévalence de la goutte a également augmenté nettement (à présent, 6 % chez l’homme et 2,5 % chez la femme dans les pays occidentaux).

Figure 1a. Métabolisme des purines et formation de l’acide urique Formation de l'acide urique Adénosine adénosine désaminase Guanine

Inosine nucléoside phosphorylase Hypoxanthine

xanthine oxidase

guanine déseaminase Xanthine

xanthine oxidase

Acide urique

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Place de l'hyperuricémie en tant que facteur de risque cardiovasculaire

bolique, les affections cérébrovasculaires, l’insuffisance cardiaque et l’incidence de la fibrillation auriculaire.1

Figure 1b. Absence de l’uricase chez les primates et chez l’homme Mutation de l'uricase

On peut en trouver une très bonne vue d’ensemble dans un récent article de revue du professeur C. Borghi.2

Une mutation du métabolisme de l'acide urique s'est produite chez l'homme Homme et singe

Acide urique Uricase

Mutation

Allantoïne

Majorité des mammifères

Les causes de cette augmentation de la prévalence sont multiple: vieillissement de la population, augmentation de l’incidence de l’hypertension artérielle, usage accru de diurétiques, facteurs liés au régime alimentaire, augmentation de l’obésité. Le professeur Manolis souligne en outre la relation nette entre l’élévation de l’acide urique et la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde aigu, l’insuffisance rénale chronique, l’insulino-résistance et le syndrome méta-

C’est surtout la relation avec l’insuffisance rénale chronique qui est bien étayée. L’effet est fonction de la concentration d’acide urique, s’exerce via la stimulation du système SRAA tissulaire et une baisse de la production de NO, ce qui entraîne un dysfonctionnement endothélial et des modifications microvasculaires rénales. À un stade ultérieur, il se produit des lésions glomérulaires, une micro-albuminurie et une diminution du DFG. Ces effets peuvent parfaitement être mis en évidence dans des modèles animaux (certes en utilisant l’acide oxonique). Il devient donc de plus en plus clair que l’acide urique mérite une place en tant que facteur de risque cardiovasculaire. Qui plus est, compte tenu de la relation causale et des travaux expérimentaux chez l’animal, il devient de plus en plus clair que l’acide urique est un facteur de risque cardiovasculaire indépendant.

Figure 2. Baisse significative de la tension artérielle chez les adolescents par l’allopurinol Tension artérielle systolique moyenne sur 24 h

150

145 140 135 130 125 120 115 110 105

418

Allopurinol 155 Systolic Blood Pressure, mm Hg

Tension artérielle systolique (mmHg)

Placebo 155

145 140 135 130 125 120 115 110

Prétraitement

Fin de la phase placebo

105

Prétraitement

Fin de la phase allopurinol

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Ensuite, le Dr A. Cicero (Bologne, IT) a décrit le travail effectué dans une étude épidémiologique prospective dans la petite ville de Brisighella (une sorte d’étude Framingham). Dans le cadre de cette étude de suivi à long terme, une relation a clairement été démontrée entre l’acide urique et le LDL-cholestérol oxydé, la fibrillation auriculaire, l’hypertrophie ventriculaire gauche, le diabète sucré, l’hypertension artérielle et même des troubles des fonctions cognitives. Le mot de la fin a été laissé au professeur C. Borghi, en quelle que sorte le pape de l’hypothèse de l’acide urique. Il a tout d’abord expliqué comment il est possible d’agir sur le taux d’acide urique: via l’alimentation, l’augmentation de l’excrétion (uricosurie, nombreux effets indésirables) et, surtout, via l’inhibition de la production (xanthine-oxydase). Un abaissement de l’acide urique est important pour éviter les complications énumérées ci-dessus. Historiquement, nous savons que le traitement par l’allopurinol de patients atteints de goutte entraîne une diminution de l’AVC, de la maladie cardiovasculaire et de la mortalité totale. Il vaut toutefois mieux ne pas attendre la survenue de la goutte: chez des adolescents présentant un début d’hypertension artérielle, Feig et al, ont clairement montré qu’une baisse de l’acide urique entraîne une stabilisation significativement meilleure de la tension artérielle3 (figure 2). Plus étonnant encore, le pronostic des insuffisants cardiaques est meilleur si leur taux d’acide urique est bas. Les données récentes de l’étude EXACT-HF sont certainement intriguantes.4 En conclusion, il se pose la question de savoir s’il existe une relation entre l’effet clinique (par. ex. baisse de la tension artérielle) et le degré d’inhibition de la production d’acide urique. Il existe à présent

sur le marché en plus de l’allopurinol, un nouvel inhibiteur plus puissant de la xanthine-oxydase, à savoir le fébuxostate. De récentes données montrent qu’une baisse plus forte de la tension artérielle peut s’obtenir avec celui-ci.5 Et on attend encore les résultats de plusieurs études (CARES, FAST, ALLHEART). L’étude la plus importante est une étude clinique randomisée (FORWARD), dans laquelle l’allopurinol et le fébuxostate sont comparés chez des patients présentant un taux élevé d’acide urique et un profil de risque cardiovasculaire augmenté. Les critères d’évaluation primaires sont une réduction de la vitesse de propagation de l’onde pulsatile et de la rigidité vasculaire… À suivre. En résumé, nous pouvons déclarer que l’acide urique mérite de plus en plus une place parmi les facteurs de risque cardiovasculaire classiques. Il faut s’efforcer de faire baisser les taux d’acide urique souvent élevés dans notre population occidentale. De futures études devraient montrer si un traitement par un puissant inhibiteur de la xanthine-oxydase présente un avantage en l’espèce.  Références 1 2 3

Fang, J., Alderman, M. Serum uric acid and cardiovascular mortality. The NHANES 1 Epidemiologic Followup study 1971-1992. JAMA, 2000, 18, 2404-2413. Borghi, C., Rosei, E., Bardin, T. Serum uric acid and the risk of cardiovascular and renal disease. J Hypertension, 2015, 33 (9), 1729-1741. Feig, D., Soletsky, B., Johnson, R. Effect of allopurinol on blood pressure of addescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA, 2008, 300 (8), 924-932. Givertz, M., Anstrom, K., Redfield, M. Effects of xanthine oxidase inhibition in hyperuricemic heart failure patients: the EXACT-HF study. Circulation, 2015, 131, 1763-1771. Tausche, A., Christoph, M., Forkmann, M. As compared to allopurinol, urate-lowering therapy with febuxostat has superior effects on oxidative stress and pulse wave velocity in patients with severe chronic tophaceous gout. Rheumatol Int, 2014, 34 (1), 101109.

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Cardiologie Journal de

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Un nouvel espoir pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque? Ines Frederix, Paul Dendale L’insuffisance cardiaque aiguë est une affection cardiaque majeure au niveau mondial, qui s’accompagne d’un taux élevé de morbi-mortalité. Ce compte rendu résume les recommandations phares en prévention d’une rechute précoce, telles qu’elles ont été présentées lors du dernier congrès de l’ESC. La place de l’ivabradine y est notamment explicitée.

L’insuffisance cardiaque aiguë, une pathologie à morbi-mortalité élevée L’insuffisance cardiaque aiguë est l’affection qui connaît la croissance la plus rapide à l’échelle mondiale, et l’une des premières causes de réhospitalisations, tant dans les pays en développement que dans les pays développés. 20-30 % des patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë sont réhospitalisés dans les 3 à 6 mois, ce qui se traduit par d’énormes dépenses en soins de santé pour la collectivité. La possibilité d’identifier le sousgroupe de patients courant un risque manifestement accru de réhospitalisation rapide pour insuffisance cardiaque est donc particulièrement importante. Les recherches menées précédemment sur d’importants prédicteurs de réhospitalisations pour insuffisance cardiaque nous apprennent qu’il n’est pas simple de prédire les réadmissions. À ce jour, il n’existe aucun modèle de prédiction du risque suffisamment précis, intégré et multivarié.1

Stratégies phares visant à éviter les réhospitalisations rapides pour insuffisance cardiaque Bien que le risque absolu de réadmission rapide soit difficilement prévisible, certaines stratégies peuvent être mises en place en vue de réduire ce risque. Une première stratégie pour la prévention d’une récidive consiste à prescrire, au moment de la sortie de l’hôpital, une médication adaptée et basée sur les recommandations pour l’insuffisance cardiaque. Dans ce cadre, il est également essentiel de bien informer le patient de l’importance de suivre à la lettre son traitement et les conseils diététiques qui lui sont prodigués.2 Une récente publication de McIlvennan et al. a par ailleurs montré une forte corrélation entre la durée de l’hospitalisation, d’une part, et le risque de réhospitalisation très rapide (< 30 jours après la sortie) pour insuffisance cardiaque, d’autre part.3 Il semble dès lors primordial de prendre le temps d’obtenir une décongestion adéquate

I. Frederix Médecin-Assistante candidate spécialiste en Cardiologie et étudiante en doctorat Universiteit Hasselt Faculteit Geneeskunde en Levenswetenschappen Universiteit Antwerpen Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Jessa Ziekenhuis, Hasselt Dienst Cardiologie P. Dendale Chef du service de Cardiologie Universiteit Hasselt Faculteit Geneeskunde en Levenswetenschappen Jessa Ziekenhuis, Hasselt Dienst Cardiologie Correspondance Dr I. Frederix Beatrijslaan 105 3110 Rotselaar Tel: +32 (0)1 658 33 82 E-mail: ines.frederix@gmail.com

L’insuffisance cardiaque aiguë est l’une des premières pathologies cardiaques au monde et s’accompagne d’un risque élevé de rechute rapide.

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Un nouvel espoir pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque?

Figure 1. Illustration de la relation force-fréquence positive chez une personne saine, qui se transforme en une relation force-fréquence négative chez un insuffisant cardiaque Contraction

Force de contraction (mN)

-1

PN NYHA IV

-2 0,5

1,5

2,5

Fréquence (Hz)

Une médication basée sur les recommandations à la sortie

Modification pression diastolique (mN) / pression développée (mN)

Relâchement 0,8

PN NYHA IV

0,6 0,4 0,2 0

de l’hôpital, une éducation adéquate du patient et un suivi pluridisciplinaire

Fréquence (Hz) PN: physiologie normale, NYHA: New York Heart Association.

continu sont des composants essentiels pour prévenir les réhospitalisations rapides.

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avant de renvoyer le patient à domicile. Le suivi ne s’arrête toutefois pas lorsque le patient est rentré chez lui. En plus d’un suivi cardiologique rapide, le suivi

continu – qui sera idéalement pluridisciplinaire et domiciliaire – est l’un des éléments fondamentaux pour atteindre un état de compensation durable.

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L’ivabradine, une promesse tenue dans l’insuffisance cardiaque?

La corrélation entre le pouls au repos à la sortie de l’hôpital et le risque de réadmission rapide, ainsi que de mortalité, chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque est connue de longue date. Contrairement aux personnes saines, chez qui une fréquence cardiaque rapide est en corrélation avec une fonction contractile cardiaque améliorée (relation force-fréquence positive), cette relation semble inversée en cas d’insuffisance cardiaque (relation force-fréquence négative) (figure 1). Du point de vue physiopathologique, des myocytes cardiomyopathiques présentent une séquestration inadéquate de calcium dans le réticulum sarcoplasmique pendant la diastole. Il en résulte une relative surcharge calcique diastolique, de même qu’une absence de libération rapide du calcium protosysto-

lique; ceci se traduit sur le plan clinique par une insuffisance systolique, laquelle est plus accentuée lorsque le rythme cardiaque est accéléré. L’action et les potentiels effets favorables de l’ivabradine s’expliquent sur la base de mécanismes physio(patho)logiques antérieurs.

L’utilisation de l’ivabradine repose sur la relation force-fréquence négative chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque,

La principale action de l’ivabradine repose sur ses effets chronotropes négatifs. Comme décrit par De Ferrari et al., la perfusion intraveineuse d’ivabradine ralentit la fréquence cardiaque chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque avancée avec fraction d’éjection diminuée (HFrEF, FEVG 21 ± 7 %; classe III de la NYHA), sans conséquences négatives sur le débit cardiaque (figure 2).4 La fréquence cardiaque réduite est compensée par un accroissement du débit systolique (reflet d’une meilleure fonction systolique du ventricule

ainsi que sur son action de déremodelage cardiovasculaire.

Figure 2. Effets à court terme d’une perfusion d’ivabradine sur la fréquence cardiaque, le débit systolique (et l’index cardiaque) Après 4 heures Fréquence cardiaque: -27 % Débit systolique: +51 % Index cardiaque: <->

Fréquence cardiaque 93

87 81

Débit systolique 44

5,0

73 58

4,0

3,0

2,3 2,3 Index cardiaque

2,3

2,5 2,2

2,3

2,2

2,5 2,3

2,2

2,0

Index cardiaque (l/min/m2)

Fréquence cardiaque (bpm) et débit systolique (ml)

100

1,0 Perfusion d’ivabradine

0,0 0

0,5

1,5

Temps (heures)

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gauche), ce qui entraîne un débit cardiaque (et un index cardiaque) préservé(s), voire légèrement augmenté(s). L’action liée à l’ivabradine diffère clairement de celle des bêtabloquants qui inhibent, par inhibition indirecte de l’adénylyl cyclase, l’action inotrope positive médiée par les récepteurs cathécholaminergiques. C’est ce qui explique l’effet négatif initial des bêtabloquants sur la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d’éjection) lorsqu’ils sont administrés dans le contexte hyperaigu d’une insuffisance cardiaque décompensée. Les bêtabloquants ne produiront un effet positif sur les mécanismes ventriculaires que par après, lorsque le cœur aura relativement récupéré. À long terme, l’ivabradine stimule le déremodelage tant vasculaire que myocardique. Cette action a été illustrée par l’étude SHIFT, dans laquelle une réduction sélective de la fréquence cardiaque par l’ivabradine s’est avérée efficace en termes de blocage d’un remodelage ventriculaire gauche négatif. L’indice de volume ventriculaire gauche en fin de systole (utilisé comme marqueur de substitution pour le remodelage) s’est révélé plus réduit avec l’ivabradine qu’avec le placebo. Sur le plan clinique, ce remodelage négatif réduit se traduit par un moindre risque de réhospitalisations pour insuffisance cardiaque décompensée, ainsi que de mortalité cardiovasculaire (HR = 0,62, p = 0,04). Au

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niveau vasculaire, l’ivabradine augmente la compliance artérielle totale et stimule la croissance artérielle collatérale en vue d’optimiser la perfusion. En résumé, on peut affirmer que l’ivabradine réduit, grâce à son action bradycardisante, les besoins énergétiques du myocarde tout en améliorant la contractilité cardiaque par la relation forcefréquence négative. Il en résulte une amélioration du débit cardiaque en cas de fréquence cardiaque ralentie. Par ailleurs, l’ivabradine soulage également le cœur par le biais de différents mécanismes de protection vasculaire. Son utilisation doit être envisagée chez les patients HFrEF (FE ≤ 35 %) en rythme sinusal qui restent symptomatiques en dépit du traitement par une dose optimale de bêtabloquants, avec une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm.  Références 1 2

3 4

Akshay, S.D., Stevensen, L.W. Rehospitalization for Heart Failure. Predict or Prevent? Circulation, 2012, 126, 501-506. Koelling, T.M., Johnson, M.L., Cody, R.J., Aaronson, K.D. Discharge education improves clinical outcomes in patients with chronic heart failure. Circulation, 2005, 111, 179-185. McIlvennan, C.K., Eapen, Z.J., Allen, L.A. Hospital readmissions reduction program. Circulation, 2015, 131, 1796-1803. De Ferrari, G.M., Mazzuero, A., Agnesina, L., Bertoletti, A., Lettino, M., Campana, C. et al. Favourable effects of heart rate reduction with intravenous administration of ivabradine in patients with advanced heart failure. Eur J Heart Fail, 2008, 10, 550-555.

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Invitation to the

First National Meeting on Fibromuscular Dysplasia Saturday 12th December 2015 9h00-16h00 Auditoire Maisin (auditoires centraux de la Faculté de médecine de l’UCL) Avenue Emmanuel Mounier 51 - 1200 Brussels (see back cover for the map) For information, please contact Prof. Alexandre Persu (alexandre.persu@uclouvain.be) or Prof. Patricia Van der Niepen (Patricia.VanderNiepen@uzbrussel.be). This meeting is supported by the Belgian Hypertension Committee and the Rare Disease Institute of the Cliniques Universitaires Saint-Luc. Accreditation in Ethics and Economy has been requested. Endorsed by the European Society of Hypertension

ors

This meeting has been organized with the support of

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BRUSSELS

28-29 JANUARY

Belgian Society of Cardiology

2016

For more information and submission of abstracts go to: www.bsc-congress.be Contact: Organising Committee Email secretariat@bvc-sbc.be Tel +32 (0)2 644 62 32 Downtown Europe Professional Congress Organisers Tel +32 (0)2 732 35 20 Email bsc@downtowneurope.be

BSC - poster A2 MAN.indd 1

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Putting a finger on the pulse of tomorrowâ&#x20AC;&#x2122;s cardiology practice

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Provisionally program Thursday 28 January 2016 08:00 - 09:00 09:00 - 10:30

Registration & Welcome Coffee - EXHIBITION FOYERS Session 1:

A practical Approach to Heart Failure Working Group Session by BWGHF

10:30 - 11:00

Session 2:

Coffee Break - EXHIBITION FOYERS

11:00 - 11:45

Session 3:

Putting a finger on the pulse of tomorrow’s cardiology practice Keynote Session

11:45 - 13:15

Session 4:

Atrial fibrillation and stroke risk management Working Group Session by BeHRA

13:15 - 14:00 14:00 - 15:30

Session 5:

Long-term management of CV risk with OAP patients after an Acute Coronary Syndrome - Where do we go from here? Satellite Symposium by AstraZeneca

Lunch - EXHIBITION FOYERS Session 6:

Exercise, nutrition and cardiac rehabilitation: a never ending story Working Group Session by BWGCPR

15:30 - 16:00 16:00 - 17:30

PCSK9 inhibition: an important new therapeutic option for high risk patients with hypercholesterolemia Satellite Symposium by Amgen

Session 7:

Acute cardiac care in the pre-hospital setting Working Group Session by BIWAC

Coffee Break/Best Poster Competition (tbc) Session 8:

Caring for the adult with congenital heart defects Working Group Sesion by BWGACHD

Session 9:

New Perspectives in HF Management Satellite Symposium by St. Jude

Friday 29 January 2016 08:00 - 09:00 09:00 - 10:30

Registration & Welcome Coffee - EXHIBITION FOYERS Session 10:

DAPT: How soon? How long? Combined with anticoagulation? Working Group Session by BWGIC

10:30 - 11:00

Session 11:

The future of cardiology Working Group Session by YCC

Coffee Break - EXHIBITION FOYERS

11:00 - 11:45

Session 12:

YIA Abstract Presentations

Session 13:

Laureate lectures Léon Dupont and Jaqueline Bernheim prizes

11:45 - 13:15

Session 14:

ESC-BSC New guidelines & Award Ceremony

Session 15:

Heart failure keeps resulting in bad prognosis and high treatment costs: Is there hope on the horizon? Satellite Symposium by Servier

13:15 - 14:00 14:00 - 15:30

Lunch - EXHIBITION FOYERS Session 16:

15:30 - 16:00 16:00 - 18:00

Imaging left ventricular hypertrophy Working Group Session by BWGNICI

Session 17:

The dawn of a new era in LDL-C loweringtherapy Satellite Symposium by Sanofi

Coffee Break - EXHIBITION FOYERS Session 18:

Take-home messages from the BSC Working Groups

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Agenda des Congrès

20-21 November 2015 Frankfurt, Germany

3-6 December 2015 Bad Oeynhausen, Germany

LAA 2015

EUMS - The 9th European Mechanical Circulatory Support Summit

www.csi-congress.org 20-22 November 2015 Istanbul, Turkey

MyCardioApp toute une année de congrès au bout des doigts!

XXI. World Congress of Echocardiography and Cardiology

7-9 December 2015 London, United Kingdom

www.worldechoistanbul.org

The State of the Art Meeting 2015

26-27 November 2015 London, United Kingdom

9 January 2016 Kolkata, India

18th Annual Autmn Meeting of the British Society for Heart Failure www.bsh.org.uk

29 November – 2 December 2015 Florence, Italy App Store

Google Play Store

ou rendez-vous sur http://mycardioapp.tvcjdc.be (seulement via Google Chrome).

11th International Congress on Coronary Artery Disease (ICCAD 2015) www.iccad.kenes.com

29 November – 4 December 2015 Chicago, Illinois, United States

RSNA 2015 – The 101st Scientific Assembly and Annual Meeting of the Radiological Society of North America www.rsna.org

1-3 December 2015 Liverpool, United Kingdom

10th UK Stroke Forum Conference www.ukstrokeforum.org 2-5 December 2015 Seville, Spain

EuroEcho-Imaging 2015 2015-04-FPET-9VDCLN

www.escardio.org

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www.hdz-nrw.de/eums/

Heart Friensd Around The World www.hfatw.org

21-23 January 2016 Dubai, UAE

Gulf Arrhythmia Congress www.gulfarrhythmia.org 28-29 January 2016 Brussels, Belgium

BSC - 35th Annual Scientific Meeting of the Belgian Society of Cardiology www.bscardio.be

5-6 February 2016 Melbourne, Australia

3rd International 4 Corners of Cardiology Meeting www.4ccardiology.com 12-15 February 2016 Riyadh, Saudi Arabia

Saudi Heart Association 27th Annual Conference SHA27 www.sha.2org.sa

26-28 February 2016 Hong Kong, China

HKSTENT – Cardiovascular Intervention Complication Forum 2016 www.hkstent.org

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Agenda des Congrﾃｨs

3-5 March 2016 Dubai, UAE

18-21 April 2016 Buenos Aires, Argentina

PICS-ASIA

2016 XXII ISHR World Congres

http://www.csi-congress.org/pics-csi-asia. php 6-9 March 2016 Tel-Aviv, Israel

13th International Dead Sea Symposium (IDSS) on Innovations in Cardiac Arrhythmias and Device Therapy idss-ep.com

www.ishrworld.org 21-24 April 2016 Belgrade, Serbia

65th ESCVS

www.escvs.com 5-7 May 2016 Istanbul, Turkey

EuroPRevent 2016

10-13 March 2016 Antalya, Turkey

www.escardio.org/Congresses-&-Events/ Upcoming-congresses/EuroPRevent/ EuroPRevent

12th International Congress of Update in Cardiology and Cardiovascular Surgery

12-14 May 2016 Florence, Italy

uccvs2016.org

13-15 April 2016 Venice, Italy

EuroCMR 2016

www.escardio.org/Congresses-&-Events/ Upcoming-congresses/EuroCMR/ EuroCMR-2016

XXV European Stroke Conference www.eurostroke.eu

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Agenda des Congrès

22-24 May 2016 Córdoba, Argentina

8-11 September 2016Cape Town, South Africa

XXXIV National Congress of Cardiology – Argentine Federation of Cardiology

26th World Congress of the World Society of CardioThoracic Surgeons WSCTS 2016 and 17th Annual Congress of the South African Heart Association

www.fac.org.ar/1/cong/2016/index.php 29 May - 1 June 2016 Vienna, Austria

84th EAS Congress on Atherosclerosis and Vascular Disease

www.eas2016.kenes.com/&nbsp; 4-7 June 2016 Mexico City, Mexico

www.wscts2016.co.za

24-29 September 2016 Seoul, Korea

26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (ISH) www.ish-world.com

World Congress of Cardiology and Cardiovascular Health (WCC 2016)

21-23 October 2016 Ranchi, India

8-11 June 2016 National Harbor, Maryland, United States

www.iaccconranchi.org

www.world-heart-federation.org

IACCCON2016 – RANCHI 7th National Annual Clinical Cardiology Update

2016 Vascular Annual Meeting

26-29 October 2016 Hyderabad, India

6-9 July 2016 Vienna, Austria

10th World Stroke Congress

European College of Sport Science 21st Annual Congress

12-16 November 2016 New Orleans, Louisiana, United States

www.vascularweb.org

ecss-congress.eu/2016/16/ 30 July - 1 August 2016 Boston, USA

International Academy of Cardiology, Annual Scientific Sessions 2016, 21st World Congress on Heart Disease www.cardiologyonline.com 3-7 August 2016 Adelaide, Australia

64rd Annual Scientific Meeting of the Cardiac Society of Australia & New Zealand

wsc.kenes.com

AHA Scientific Sessions 2016 www.americanheart.org 7-10 December 2016 Melbourne, Australia

ICBM 2016 - International Congress of Behavioral Medicine www.icbm2016.com

31 May-3 June 2017 San Diego, California, United States

2017 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org

www.csanz.edu.au

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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT. CORUNO 16 mg comprimés à libération prolongée. 2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE. La substance active est la molsidomine. Elle est présente à raison de 16 mg par comprimé de Coruno. Coruno contient du lactose (voir rubrique 4.3). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE. Comprimés à libération prolongée. Comprimés ronds, biconvexes, constitués de trois couches: une couche active de couleur blanche entre deux couches inactives de couleur jaune pâle. 4. DONNEES CLINIQUES. 4.1 Indications thérapeutiques. Traitement prophylactique et traitement au long cours de l’angine de poitrine. NB: Les comprimés de Coruno ne sont pas adaptés au traitement de la crise d’angor. 4.2 Posologie et mode d’administration. Adultes: La posologie est de 1 comprimé par jour, à prendre le matin au petit déjeuner. Patients âgés ou souffrant d’insuffisance rénale: La pharmacocinétique de la molécule n’est pratiquement pas modifiée en cas d’insuffisance rénale, ni chez le patient âgé. Une adaptation de la posologie n’est donc généralement pas nécessaire chez ces patients. Patients souffrant d’insuffisance hépatique: En cas d’insuffisance hépatique, la posologie sera adaptée avec précaution; elle pourra être plus faible que chez un sujet présentant une fonction hépatique normale. Mode d’administration: Avaler les comprimés avec un peu d’eau, sans les croquer ni les sucer, le matin au petit déjeuner. Les comprimés ne peuvent pas être coupés. 4.3 Contre-indications. L’administration de Coruno est contre-indiquée en cas de: . hypersensibilité à la molsidomine ou à l’un des excipients de Coruno; . insuffisance circulatoire aiguë (par ex. choc cardiogénique); . hypotension grave; . infarctus myocardique aigu associé à une pression de remplissage abaissée; . insuffisance ventriculaire gauche associée à une pression de remplissage abaissée; . grossesse et allaitement; . problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose. L’administration concomitante d’un dérivé nitré ou d’un donneur de monoxyde d’azote et de médicaments utilisés dans les troubles de l’érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil) est contre-indiquée en raison d’un risque d’hypotension grave secondaire à la potentialisation des effets pharmacologiques du dérivé nitré ou du donneur de NO (voir rubrique 4.5). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi. Les patients présentant un risque élevé de réaction hypotensive seront suivis plus étroitement. En cas d’insuffisance hépatique, la posologie sera adaptée avec précaution; elle pourra être plus faible que chez un sujet présentant une fonction hépatique normale. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions. L’administration concomitante d’un dérivé nitré ou d’un donneur de monoxyde d’azote et de médicaments utilisés dans les troubles de l’érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil) est contre-indiquée en raison d’un risque d’hypotension grave secondaire à la potentialisation des effets pharmacologiques du dérivé nitré ou du donneur de NO (voir rubrique 4.3). On déconseillera l’association de la molsidomine avec les dérivés nitrés par voie orale. Cette association ne présente pas d’intérêt et peut s’avérer dangereuse en raison des effets hypotenseurs additifs de ces substances. Cependant, en cas de crise aiguë d’angine de poitrine, les dérivés nitrés peuvent être utilisés par voie sublinguale. La molsidomine ne présente pas d’interactions avec la plupart des médicaments cardio-vasculaires. Elle peut être administrée avec des ß-bloquants, des antagonistes du calcium, des antihypertenseurs tels que les diurétiques et la clonidine, ou avec des anticoagulants comme les dérivés coumariniques. Cependant, en cas d’administration simultanée de médicaments hypotenseurs, l’effet de ces derniers peut être potentialisé par la molsidomine. Il en est de même pour la prise d’alcool. La molsidomine a été administrée à des sujets traités par diazépam sans qu’on ait observé d’interactions indésirables. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement. Etant donné qu’on ne dispose actuellement pas de données suffisantes concernant l’innocuité de la molsidomine pendant la grossesse dans l’espèce humaine, on ne l’administrera pas à la femme enceinte. Le passage de la molsidomine dans le lait maternel n’est pas connu; si le traitement s’avère indispensable en période de lactation, celle-ci sera interrompue. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui présenteraient des phénomènes d’hypotension, des vertiges, des nausées ou des céphalées seront mis en garde contre la conduite d’un véhicule et l’utilisation de machines. 4.8 Effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées, qui surviennent en début de traitement. Elles s’atténuent ou disparaissent le plus souvent au cours du traitement. Exceptionnellement, d’autres effets indésirables peuvent également survenir. Ils sont classés dans le tableau ci-dessous par fréquence selon la convention suivante: fréquents ( 1/100, < 1/10), peu fréquents ( 1/1.000, < 1/100), rares ( 1/10.000, < 1/1.000), très rares (< 1/10.000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). SYSTEME D’ORGANE: EFFETS INDESIRABLES (FREQUENCE) - Affections du système immunitaire: réaction allergique cutanée (peu fréquents), bronchospasme (rares), choc anaphylactique (très rares). Affections du système nerveux: céphalée (fréquents), sensation vertigineuse (peu fréquents). Affections vasculaires: hypotension, hypotension orthostatique (fréquents). Affections gastro-intestinales: nausées, troubles gastro-intestinaux (peu fréquents). Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie (fréquence indéterminée). Déclaration des effets indésirables suspectés. La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via www.afmps.be; e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. 4.9 Surdosage. La dose toxique chez l’homme n’est pas connue actuellement. En cas de prise de doses suprathérapeutiques, des phénomènes d’hypotension peuvent se manifester sous forme de sensation de malaise, de vertiges et de syncope. Au cas où ces phénomènes se produiraient, il y a lieu de placer le patient en décubitus, jambes surélevées. On surveillera les paramètres hémodynamiques: tension artérielle et rythme cardiaque. En cas de signes d’hypotension grave, hospitaliser le patient. On pratiquera un lavage d’estomac en cas d’ingestion orale récente. Il n’y a pas d’antidote spécifique; le traitement sera donc symptomatique et basé sur les paramètres hémodynamiques. Il faudra utiliser des drogues inotropes positives et/ou vasoconstrictrices ou des expanseurs plasmatiques, la dose utilisée dépendant de l’état clinique du patient. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES. 5.1 Propriétés pharmacodynamiques. Classe pharmacothérapeutique: autres vasodilatateurs utilisés dans les affections cardiaques. Code ATC: C01DX12. Pharmacodynamie: La molsidomine, principe actif de Coruno, en diminuant le tonus veineux, induit un pooling veineux périphérique et par conséquent une diminution de la circulation veineuse de retour. Il s’ensuit une réduction de la précharge, ce qui se traduit par un abaissement de la pression de remplissage du ventricule gauche, par une réduction de la tension pariétale myocardique et, par conséquent, par une diminution du volume diastolique du ventricule gauche. Ces effets diminuent la consommation myocardique d’oxygène. D’autre part, la vasodilatation induite par la molsidomine au niveau des artères coronaires, notamment au niveau des lésions athéromateuses, augmente l’apport d’oxygène au myocarde. Par réduction de la tension pariétale myocardique, la molsidomine assure une meilleure redistribution du flux coronarien en améliorant la perfusion des couches sous-endocardiques. La molsidomine ne modifie pas la contractilité myocardique. La molsidomine présente des propriétés antiagrégantes plaquettaires. Mécanisme d’action: Le SIN-1A, dérivé du SIN-1 et métabolite actif de la molsidomine, libère du monoxyde d’azote (NO) qui est capable d’activer directement la guanylate cyclase soluble, responsable de la formation de GMP cyclique à partir de GTP. L’augmentation du taux de GMP cyclique dans les cellules musculaires lisses vasculaires et dans les plaquettes, déclenche respectivement un effet vasodilatateur et un effet antiagrégant. Ces effets sont semblables à ceux de l’EDRF (“endothelium derived relaxing factor”). La molsidomine, précurseur du SIN-1 et du SIN-1A, constitue donc une source exogène directe de NO. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques. La molsidomine est une prodrogue. Absorption: Après prise orale, l’absorption de la molsidomine est complète. Distribution/Biotransformation: Après absorption, la molsidomine est transformée au niveau hépatique en SIN-1, lui-même transformé rapidement au niveau sanguin et sans intervention enzymatique en SIN-1A. Le SIN-1 et le SIN-1A sont les métabolites actifs de la molsidomine. Le SIN-1A est ensuite dégradé en SIN-1C, inactif, en libérant du NO. Le mécanisme de libération du NO ne nécessite pas l’intervention de groupements thiols, ce qui pourrait justifier l’absence d’accoutumance vis-à-vis de ce processus. Après administration d’un comprimé de Coruno, la concentration plasmatique maximale de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d’environ 30 et 9 ng/ml et est observée environ 3 heures après l’administration. Après un repas gras, le tmax de la molsidomine et du SIN-1 est allongé. La liaison de la molsidomine aux protéines plasmatiques est très faible. Elimination: La demi-vie d’élimination de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d’environ 10 et 8 heures. L’excrétion de la molsidomine et de ses métabolites se fait par voie rénale: 90% de la dose administrée sont retrouvés dans l’urine sous forme de métabolites inactifs. On retrouve moins de 2% de la molsidomine sous forme inchangée dans les urines. Il n’y a pas d’accumulation en cas d’administrations réitérées. Pharmacocinétique chez des patients particuliers: La pharmacocinétique de la molécule n’est pratiquement pas modifiée en cas d’insuffisance rénale, ni chez le patient âgé. En cas d’insuffisance hépatique, la pharmacocinétique et le métabolisme de la molsidomine sont modifiés, avec augmentation de la demi-vie d’élimination de la molsidomine et du SIN-1 et diminution de la clairance de la molsidomine. 5.3 Données de sécurité préclinique. Données non fournies. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES. 6.1 Liste des excipients. Hypromellose. Lactose monohydraté. Béhénate de glycéryl. Mannitol. Polyvinylpyrrolidone. Stéarate de magnésium. Dioxyde de silice colloïdale. Oxyde de fer jaune (E172). 6.2 Incompatibilités. Sans objet. 6.3 Durée de conservation. 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur. Boîtes de 28 et 42 comprimés à libération prolongée sous plaquettes thermoformées alu/PVC-PVDC orange. Boîtes de 28x1 et de 42x1 comprimés à libération prolongée sous plaquettes thermoformées alu/PVC-PVDC orange pour délivrance à l’unité. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination. Pas d’exigence particulière. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. THERABEL PHARMA S.A., Rue E. Van Ophem 108, 1180 Bruxelles, Belgique. 8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. BE239224. 9. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE. Sur prescription médicale. 10. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION. Date de première autorisation: 08/07/2002. Date de dernier renouvellement: 22/02/2008. 11. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE. 01/2014. Date de l’approbation: 02/2014.

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