Journal de cardiologie décembre 2015

Mensuel. Ne paraît pas en janvier, mars, juillet et août.

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Cardiologie Journal de

Année 27, numéro 8, décembre 2015

Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

ÉDITORIAL 431 Des réseaux régionaux de réanimation et des centres ‘post-arrêt cardiaque’ sont nécessaires Christiaan Vrints

ARTICLES 437 Y a-t-il un continuum entre l’hypertension systolodiastolique des sujets d’âge moyen et l’hypertension systolique isolée des sujets plus âgés?

Francis Verbeke 443 TAVI anno 2015 Guy Van Camp 451 Le récepteur de l’angiotensine II de type 2 joue un rôle dans la régulation centrale de la tension artérielle et dans l’hémodynamique rénale Sofie Brouwers

RAPPORT DE CONGRÈS BEHRA 457 9th Belgian Hearth Rhythm Meeting, 8 et 9 octobre 2015 Michael Wolf

IMAGE DU MOIS 463 La supériorité de l’homme sur la machine …

Hielko Miljoen

NOUVELLES INTERNET 467 Nouvelles Internet

AGENDA DES CONGRÈS 477 Congresagenda

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Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

Cardiologie Journal de

Rédacteurs en chef Prof. dr. Guy Van Camp – président Prof. dr. Christiaan Vrints Pr Olivier Gurné

Aalst Antwerpen Bruxelles

Comité de rédaction Représentants des groupes de travail de la Société Belge de Cardiologie Pr Agnès Pasquet President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Marc Claeys Vice-president of the Belgian Society of Cardiology Pr Dr Christophe Beauloye Interventional Cardiology Yves Vandekerckhove Belgian Heart Rhythm Association Prof. dr. Bernard Paelinck Non Invasive Cardiac Imaging Prof. dr. Wilfried Mullens Heart Failure and Cardiac Function Dr. Catherine De Maeyer Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Prof. dr. Peter Sinnaeve Acute Cardiology Prof. dr. Julie De Backer Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Hypertension and Vascular Biology Laurence Hody, infirmière chef Cardiovascular Nursing Dr. Alexander Van De Bruaene Dr Stéphanie Seldrum Young Cardiologists

Bruxelles Antwerpen Bruxelles Brugge Antwerpen Genk Antwerpen Leuven Gent Bruxelles

Des réseaux régionaux de réanimation et des centres ‘postarrêt cardiaque’ sont nécessaires

Bruxelles Leuven Yvoir

Auteurs dont des articles ont été publiés en l’an 2015: H. Abdallah, T. Adriaenssens, J.-F. Argacha, C. Beauloye, Ph. Bernard, L. Bertrand, N. Bischoff, A. Bouzerda, S. Brouwers, W. Budts, P. Bulpa, I. Buysschaert, M. Claeys, D. Clement, J. De Backer, B. De Bruyne, F. Casselman, S. De Geest, Y. Degrieck, Ph. Delmotte, A. De Meester, P. Dendaele, J. Dens, O.S. Descamps, J. De Sutter, A. De Wolf, R. Dierckx, S. Droogmans, P. Evrard, V. Floré, B. Foading, O. Gach, C. Garweg, A. Gevaert, O. Gurné, Ph. Hainaut, E. Haine, G. Horlait, S. Horman, L. Jordaens, S. Kautbally, G. Laekeman, S. Lepropre, H. Miljoen, L. Muiño Mosquera, R. Naeije, P. Nijst, A. Pasquet, A. Persu, I. Rodrigus, D. Schelfaut, B. Shivalkar, P.R. Sinnaeve, J. Siplet, M. Sprynger, S. Stroobants, J.-F. Tobback, C. Toussaint, C. Ungureanu, G. Van Camp, E. Van Craenenbroeck, C. Van daele, Ph. Van de Borne, C. Van De Heyning, E. Van Puyvelde, Q. Van Thillo, F. Verbeke, A. Verhaegen, S. Verstraete, C. Vrints, M. Vrolix, L. Vroonen, N. Wansa, J. Wens, M. Wolf

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Un comité de rédaction indépendant déterminera quels articles seront retenus pour la publication. Les articles publiés ne reflètent pas nécessairement l’opinion du comité de rédaction.

L’auteur est entièrement responsable du contenu de son article.

Christiaan Vrints Grâce au traitement de reperfusion, la mortalité intrahospitalière de l’infarctus myocardique aigu a fortement diminué. Il subsiste toutefois une importante mortalité au cours de la phase préhospitalière: jusqu’à un tiers des patients n’atteignent pas l’hôpital et décèdent brutalement des suites d’un arrêt cardiaque provoqué par une fibrillation ventriculaire primaire. La plupart du temps, la mort subite cardiaque touchant des sujets jeunes s’explique par des troubles du rythme ventriculaires survenant dans le cadre d’anomalies génétiquement déterminées des canaux ioniques (syndrome du QT long, syndrome de Brugada et autres) et de cardiomyopathies.

La survie après un arrêt cardiaque survenu en dehors de l’hôpital est très mauvaise (< 15 %). Les quelques survivants courent un risque élevé de lésions cérébrales permanentes, avec une invalidité sévère à vie. Bien qu’un grand nombre de patients décèdent durant la réanimation initiale, une proportion importante des patients qui ont pu être réanimés décèdent malgré tout à l’hôpital. La mortalité élevée au cours de la phase post-réanimation s’explique par les conséquences du syndrome post-arrêt cardiaque dû à une ischémie généralisée de l’organisme, à des lésions de reperfusion et au processus pathologique sous-jacent à l’origine de l’arrêt cardiaque brutal.

Par le passé, l’accent a presque totalement été mis sur une optimisation des techniques de réanimation, afin de réduire la mortalité au cours de la phase initiale de la réanimation. Toutefois, il devient de plus en plus clair que des soins spécialisés post-réanimation, avec un contrôle ciblé de la température corporelle, une coronarographie précoce et des soins intensifs complets peuvent fortement améliorer la survie et l’état clinique après une réanimation pour une mort subite cardiaque.

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Des études animales expérimentales ont indiqué que l’induction d’une hypothermie légère a un effet neuroprotecteur après une ischémie cérébrale globale et une reperfusion. Dans des études cliniques, ce traitement impliquant une hypothermie légère était associé à une amélioration de l’état neurologique et de la survie chez des patients qui étaient restés comateux après une réanimation fructueuse pour une mort subite cardiaque due à une fibrillation ventriculaire ou une tachycardie ventriculaire sans pouls. Sur la base des premières études cliniques, on avait initialement conseillé, dans les recommandations, de refroidir jusque 32-34 °C. Des incertitudes subsistaient cependant au sujet de la vitesse et de la profondeur du refroidissement. Dans une étude ultérieure, un contrôle de la température corporelle à 36 °C s’est avéré tout aussi efficace. Les recommandations de réanimation récemment proposées laissent la possibilité de maintenir la température corporelle – qui est déjà souvent spontanément plus basse peu après la réanimation – à une valeur constante de 36 °C, ce qui permet de réduire l’utilisation de vasopresseurs, de sédatifs et de myorelaxants, afin d’éviter les effets indésirables (frissons) observés en cas de refroidissement plus marqué jusqu’à 32 °C. L’effet le plus important de cette hypothermie plus légère semble être la prévention de l’hyperthermie, qui doit également être évitée lors de la phase de réchauffement après le traitement par hypothermie.

L’ischémie myocardique due à un syndrome coronarien aigu est sans doute le facteur déclenchant de nombreuses morts subites cardiaques survenant en dehors de l’hôpital. Dans une étude conduite à Paris, on n’a pas pu relever d’origine extracardiaque démontrable chez 2/3 des patients ayant présenté une mort subite cardiaque, tandis qu’on a trouvé au moins une sténose coronaire hémodynamiquement sévère chez 70 % d’entre eux. On dispose cependant de preuves insuffisantes pour affirmer qu’une coronarographie précoce et une intervention coronaire sont utiles chez ces patients. Dans les études cliniques ayant démontré l’utilité d’une intervention percutanée primaire (PCI) en cas d’infarctus myocardique aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI), les patients ayant présenté une mort subite cardiaque avaient été exclus. La réalisation d’une coronarographie est souvent différée jusqu’à ce qu’il soit établi qu’on peut escompter une récupération neurologique. Dans les pays où les résultats cliniques après une intervention coronaire sont rendus publics, on constate que les cardiologues interventionnels sont réticents à pratiquer une coronarographie précoce et une PCI, étant donné que la mortalité élevée des patients ayant présenté un arrêt cardiaque extrahospitalier pourrait influencer négativement l’évaluation de la qualité de leur programme interventionnel. Par ailleurs, la présence d’un sus-décalage du segment ST sur l’ECG post-réanimation est peu sensible et peu spécifique de l’existence d’une lésion coronaire occlusive. La coronarographie est également peu sensible pour détecter une lésion coronaire vulnérable.

Plusieurs études observationnelles indiquent que la réalisation d’une coronarographie précoce, chez les patients ayant présenté une mort subite cardiaque extrahospitalière, est couplée à une importante amélioration de la survie. Sur la base de ces preuves, il est recommandé, dans un document de consensus de l’EAPCI et du groupe Stent for Life, de soumettre immédiatement les patients comateux, présentant un sus-décalage du segment ST sur l’ECG post-réanimation, à une coronarographie, tout comme en cas de STEMI classique. Chez les patients ne présentant pas

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de sus-décalage du segment ST, on préconise un bref passage aux urgences ou aux soins intensifs cardiaques pour exclure des causes extracardiaques, avant d’orienter également ces patients pour une coronarographie précoce et une intervention.

La prise en charge du syndrome post-arrêt cardiaque, qui nécessite des soins intensifs complets, spécialisés, suscite un intérêt croissant. Ces patients sont en général gravement malades, et ils ont souvent besoin d’une ventilation mécanique prolongée, avec toutes les difficultés que cela engendre. Bon nombre d’entre eux sont également lourdement atteints sur le plan hémodynamique, ce qui nécessite un soutien par hydratation, vasopresseurs, agents inotropes ainsi que, chez certains patients, un soutien circulatoire mécanique par ECMO (oxygénation par membrane extracorporelle). Jusqu’à 15 % des patients présentent des convulsions dont la détection est difficile, sous sédation sans eeg continu.

L’hyperglycémie est fréquente, et elle est associée à un moins bon pronostic. Un contrôle glycémique continu est dès lors nécessaire, en plus de la surveillance de la fonction rénale et des paramètres infectieux. Un certain nombre de patients développent un orage électrique, qui peut nécessiter une ablation ventriculaire urgente. L’évaluation des dégâts neurologiques et la prédiction des chances de récupération neurologique favorable constituent un énorme défi, non seulement sur le plan diagnostique, mais aussi sur le plan de la communication quotidienne avec la famille proche du patient.

La survie des patients ayant présenté un arrêt cardiaque extrahospitalier dépend de l’hôpital dans lequel les patients ont été admis: certains éléments indiquent que le nombre de patients survivants est plus élevé s’ils ont été admis dans des unités de soins intensifs cardiaques qui traitent un volume important de patients en post-arrêt cardiaque. La meilleure survie s’observe dans les hôpitaux offrant une approche pluridisciplinaire spécialisée des soins post-réanimation. Ces soins post-réanimation débutent dès l’intervention de l’équipe médicale urgente, qui doit décider en peu de temps de ne pas transporter le patient vers l’hôpital le plus proche, mais vers un hôpital où une équipe coordonnée d’urgentistes, d’intensivistes, de cardiologues interventionnels et de neurologues ayant une grande expérience du traitement du syndrome post-arrêt cardiaque est continuellement disponible et où le patient pourra, le cas échéant, être immédiatement traité par ECMO. Le modèle des centres de traumatologie est vraisemblablement aussi d’application pour la prise en charge de la mort subite cardiaque. Sur cette base, on a proposé de mettre sur pied des réseaux régionaux de réanimation et des centres ‘post-arrêt cardiaque’ en vue d’un accueil et d’un traitement de meilleure qualité pour les patients victimes d’un arrêt cardiaque extrahospitalier.

En Belgique également, il faut envisager de mettre sur pied de tels réseaux régionaux de réanimation et des centres ‘post-arrêt cardiaque’. L’expertise existe, mais la réglementation légale fait défaut. Il est important que cette expertise soit concentrée dans un nombre limité de centres d’expertise régionaux, ayant un volume suffisamment important pour garantir la qualité des soins. Espérons que les autorités ne commettent pas la même erreur que sur le plan de la prise en charge cardiologique

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interventionnelle du STEMI, pour laquelle l’expertise a été diluée dans un nombre bien trop élevé de centres, et ce, en dépit de l’avis défavorable formulé par les associations scientifiques.  Prof. dr. C. Vrints, UZ Antwerpen, diensthoofd Cardiologie Références 1

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Nichol, G., Aufderheide, T.P., Eigel, B., Neumar, R.W., Lurie, K.G., Bufalino, V.J. et al. Regional Systems of Care for Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Policy Statement From the American Heart Association. Circulation, 2010, 121 (5), 709-729.

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Williams, D., Calder, S., Cocchi, M.N., Donnino, M.W. From Door to Recovery: A Collaborative Approach to the Development of a Post–Cardiac Arrest Center. Critical Care Nurse, 2013, 33 (5), 42-54.

Girotra, S., Cram, P., Spertus, J.A., Nallamothu, B.K., Li, Y., Jones, P.G., Chan, P.S. Investigators TAHAsGWtGR. Hospital Variation in Survival Trends for In-hospital Cardiac Arrest. J Am Heart Assoc, 2014, 3 (3), [Epub ahead of print].

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L’amlodipine utilisée à des doses similaires chez les patients âgés ou les patients plus jeunes est tolérée de la même manière. Il est recommandé d’utiliser les schémas thérapeutiques habituels chez les patients âgés, mais l’augmentation de la posologie doit s’effectuer avec prudence. Les modifications des concentrations plasmatiques d’amlodipine ne présentent aucune corrélation avec le degré d’insuffisance rénale. L’amlodipine ne s’élimine pas par dialyse. L’utilisation concomitante de périndopril et d’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2) : Aucune recommandation de posologie n’a été établie chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée ; la dose doit donc être déterminée avec prudence et le traitement doit débuter avec une dose se situant à la limite inférieure de l’intervalle thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Afin de trouver la dose initiale et la dose d’entretien optimales chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, ajuster individuellement la dose en utilisant l’association libre d’amlodipine et de périndopril. La pharmacocinétique de l’amlodipine n’a pas été étudiée en cas d’insuffisance hépatique sévère. Instaurer le traitement par amlodipine avec la dose la plus faible possible et ajuster lentement la dose chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Population pédiatrique : L’association de périndopril et d’amlodipine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents, car l’efficacité et la tolérance du périndopril et de l’amlodipine en association n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 5.1). Mode d’administration : Voie orale. Un comprimé par jour en une seule prise, de préférence le matin et avant un repas. Contre-indications : - Hypersensibilité au périndopril à l’amlodipine (ou à un autre IECA), ou aux dérivés dihydropyridine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - Antécédents d’angioœdème associé à un traitement antérieur par IECA. - Angio-œdème héréditaire ou idiopathique. - Second et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6). - Hypotension sévère. - Choc, y compris choc cardiogénique. - Obstruction à l’éjection du ventricule gauche (p. ex. sténose aortique de degré élevé). - Insuffisance cardiaque instable d’un point de vue hémodynamique, après un infarctus aigu du myocarde. - L’utilisation concomitante de périndopril et des médicaments contenant d’aliskiren est contreindiquée chez les patients ayant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1). Effets indésirables : Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par périndopril ou amlodipine, administrés séparément, et ils sont classés selon la classification MedDRA par classe de systèmes d’organes et selon les fréquences suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections hématologiques et du système lymphatique : Leucopénie/neutropénie (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare.

Agranulocytose ou pancytopénie (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très rare. Thrombocytopénie (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit congénital en G-6PDH (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très rare. Diminution des taux d’hémoglobine et de l’hématocrite : Périndopril : Très rare. Affections du système immunitaire : Réactions allergiques : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Peu fréquent. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hyperglycémie : Amlodipine : Très rare. Hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.5) : Périndopril : Fréquence indéterminée. Affections psychiatriques : Insomnie : Amlodipine : Peu fréquent. Modifications de l’humeur (y compris anxiété) : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Dépression : Amlodipine : Peu fréquent. Troubles du sommeil : Périndopril : Peu fréquent. Confusion : Amlodipine : Rare – Périndopril : Très rare. Affections du système nerveux : Somnolence (en particulier au début du traitement) : Amlodipine : Fréquent. Étourdissements (en particulier au début du traitement) : Amlodipine : Fréquent – Périndopril : Fréquent. Céphalées (en particulier au début du traitement) : Amlodipine : Fréquent – Périndopril : Fréquent. Dysgueusie : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent Tremblements : Amlodipine : Peu fréquent. Hypoesthésie : Amlodipine : Peu fréquent. Paresthésies : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Syncope : Amlodipine : Peu fréquent. Hypertonie : Amlodipine : Très rare.

Neuropathie périphérique : Amlodipine : Très rare. Vertiges : Périndopril : Fréquent. Affections oculaires : Troubles de la vision (y compris diplopie) : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Affections de l’oreille et du labyrinthe : Acouphènes : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Affections cardiaques : Palpitations : Amlodipine : Fréquent. Angor : Périndopril : Très rare. Infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Affections vasculaires : Bouffées vasomotrices : Amlodipine : Fréquent. Hypotension (et effets liés à l’hypotension) : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très fréquent. Vascularite : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Fréquence indéterminée. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Dyspnée : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Rhinite : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Très rare. Toux : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Fréquent. Bronchospasme : Périndopril : Peu fréquent. Pneumonie à éosinophiles : Périndopril : Très rare. Affections gastro-intestinales : Hyperplasie gingivale : Amlodipine : Très rare. Douleur abdominale, nausées : Amlodipine : Fréquent – Périndopril : Fréquent. Vomissements : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Dyspepsie : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Transit intestinal altéré : Amlodipine : Peu fréquent. Sécheresse buccale : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Diarrhée, constipation : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Pancréatite : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Gastrite : Amlodipine : Très rare. Affections hépatobiliaires : Hépatite, ictère : Amlodipine : Très rare. Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très rare. Augmentation des taux d’enzymes hépatiques (généralement associée à une cholestase) : Amlodipine : Très rare. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Œdème de Quincke : Amlodipine : Très rare. Angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, des membranes muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Peu fréquent. Érythème polymorphe : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Alopécie : Amlodipine : Peu fréquent. Purpura : Amlodipine : Peu fréquent. Coloration anormale de la peau : Amlodipine : Peu fréquent. Hyperhidrose : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Prurit : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Éruption cutanée, exanthème : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Urticaire : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Peu fréquent. Syndrome de Stevens-Johnson : Amlodipine : Très rare. Dermatite exfoliative : Amlodipine : Très rare. Photosensibilité : Amlodipine : Très rare. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Œdème malléolaire : Amlodipine : Fréquent. Arthralgies, myalgies : Amlodipine : Peu fréquent. Crampes musculaires : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Dorsalgies : Amlodipine : Peu fréquent. Affections du rein et des voies urinaires : Troubles de la miction, nycturie, pollakiurie : Amlodipine : Peu fréquent. Insuffisance rénale : Périndopril : Peu fréquent. Insuffisance rénale aiguë : Périndopril : Très rare. Affections des organes de reproduction et du sein : Impuissance : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Gynécomastie : Amlodipine : Peu fréquent. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Œdème : Amlodipine : Fréquent. Fatigue : Fatigue : Fréquent. Douleur thoracique : Amlodipine : Peu fréquent. Asthénie : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Douleur : Amlodipine : Peu fréquent. Malaise : Amlodipine : Peu fréquent. Investigations : Prise de poids, perte de poids : Amlodipine : Peu fréquent. Augmentation des taux sériques de bilirubine et des taux d’enzymes hépatiques : Périndopril : Rare. Augmentation des taux d’urée sanguine et des taux sériques de créatinine, hyperkaliémie (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Fréquence indéterminée. Informations supplémentaires concernant le composé amlodipine : Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec les antagonistes du calcium.

Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - Division Vigilance - EUROSTATION II - Place Victor Horta, 40/40 - B-1060 Bruxelles - Site internet: www.afmps.be. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Teva Pharma Belgium S.A. - Laarstraat 16 - B-2610 Wilrijk. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : 5 mg/5 mg: BE451537 - 5 mg/10 mg: BE451546 - 10 mg/5 mg: BE451555 - 10 mg/10 mg: BE451564. Mode de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Date de dernière mise à jour du RCP: 12/2014. Date de dernière approbation du RCP: 01/2015.

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Y a-t-il un continuum entre l’hypertension systolodiastolique des sujets d’âge moyen et l’hypertension systolique isolée des sujets plus âgés?

Francis Verbeke L’évolution temporelle du vieillissement vasculaire Le processus athéroscléreux est au centre du continuum cardiovasculaire classique décrit par Dzau.1 Dans ce modèle, l’hypertension, le diabète, la dyslipidémie et le tabagisme sont considérés comme les facteurs étiologiques initiaux qui, à un stade précoce, entraînent un stress oxydatif et une dysfonction endothéliale, pour déboucher ultérieurement sur des complications cliniques résultant de dommages macrovasculaires et de lésions des organes cibles.

Toutefois, ces dernières années, l’hypertension est également considérée comme une caractéristique du vieillissement vasculaire. Au centre de ce modèle, on trouve la dégénérescence progressive du système vasculaire élastique central, caractérisée par une augmentation de la rigidité des gros vaisseaux élastiques, surtout l’aorte proximale. Ceci explique également l’évolution naturelle du profil tensionnel et les différences sur le plan du type d’hypertension, en fonction de

l’âge. Chez les sujets jeunes, la tension artérielle est essentiellement déterminée par les résistances périphériques. À partir de 40-50 ans, la rigidité artérielle centrale (AS, aortic stiffness) commence à augmenter, pour devenir le principal déterminant de l’hypertension au-delà de l’âge de 60 ans. On observe donc en effet bien un continuum, allant de l’hypertension systolo-diastolique avec une pression différentielle ou pression pulsée (PP, pulse pressure) faible chez les sujets d’âge jeune à moyen, à l’hypertension systolique isolée typique avec une PP élevée, à un âge plus avancé. Dans le modèle du vieillissement vasculaire, l’hypertension constitue donc tant une cause qu’une conséquence.

Les stades du vieillissement vasculaire

En réalité, le vieillissement du système vasculaire débute dès l’enfance, mais il ne devient détectable qu’à partir de la troisième ou de la quatrième décennie. Tout au long de cette période, l’aorte et les artères élastiques proximales subissent un

F. Verbeke UZ Gent Dienst Nefrologie Correspondance Prof. dr. F. Verbeke UZ Gent Dienst Nefrologie De Pintelaan 185 9000 Gent E-mail: francis.verbeke@ugent.be

Dans le modèle du vieillissement vasculaire, l’hypertension constitue donc tant une cause qu’une conséquence.

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La PWV et les paramètres hémodynamiques centraux peuvent se mesurer de manière non invasive et fiable et ils peuvent être considérés comme des biomarqueurs du risque cardiovasculaire.

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étirement d’environ 10 % lors de chaque battement cardiaque. Cette expansion cyclique répétitive étire les lamelles d’élastine de la paroi vasculaire un peu plus de 30 millions de fois par an, ce qui entraîne à long terme l’apparition d’un amincissement, de fissurations, d’un effilochement et d’une fragmentation des fibres d’élastine. Ce phénomène est associé à une augmentation du collagène et de la matrice extrafibrillaire, souvent couplée à des dépôts de calcium. Il en résulte une augmentation progressive de l’AS, qui se reflète par une augmentation de la vitesse de l’onde de pouls carotido-fémorale (PWV, pulse wave velocity) et de la PP, un paramètre indirect de rigidité artérielle. Une AS plus élevée a deux conséquences hémodynamiques négatives directes: 1) une augmentation de l’impédance caractéristique de l’aorte proximale, suite à laquelle une pression plus élevée est générée lors de l’éjection d’un même volume de sang dans un système vasculaire proximal plus rigide; et 2) un retour plus précoce vers le cœur de réflexions d’ondes périphériques suite à une PWV plus élevée, entraînant une superposition avec l’onde pulsée du battement cardiaque suivant lors de la systole plutôt que lors de la diastole. Ceci entraîne une disparition du boost naturel de la perfusion coronaire pendant la diastole (diminution de la réserve coronaire), tandis que la surcharge du ventricule gauche augmente, entraînant à terme l’apparition d’une hypertrophie ventriculaire gauche. La pulsatilité hémodynamique accrue a également des effets négatifs vers l’aval, sur la microcirculation. Les pulsations qui ne sont pas amorties au niveau de l’aorte élastique proximale sont alors transmises plus avant au système microvasculaire, surtout les plus petites artères et les artérioles des organes ayant un flux basal élevé, tels que le cerveau et les reins.

C’est ainsi qu’on a observé une forte corrélation entre la PWV et le volume et la localisation des lésions de la substance

blanche à l’IRM, tout comme avec la vitesse de la détérioration cognitive.2, 3 À leur tour, le remodelage, des troubles de la vasodilatation et la dégénérescence du lit vasculaire microvasculaire entraînent une élévation de la pression artérielle moyenne (MAP, mean arterial pressure).

Il existe donc également une interaction entre les gros et les petits vaisseaux, sur le plan de la pathogenèse de l’hypertension et du vieillissement cardiovasculaire.4

Rigidité artérielle et vieillissement vasculaire dans des situations cliniques spécifiques

La rigidité artérielle peut se mesurer au niveau de l’aorte, en tant que PWV, ou localement au niveau de la carotide, sous la forme de la distensibilité. Il existe des valeurs de référence par groupe d’âge pour ces deux paramètres. Ceci permet d’identifier des personnes ou des groupes de patients qui présentent des signes de vieillissement vasculaire précoce. Ce concept de vieillissement vasculaire accéléré ou précoce (EVA, early vascular ageing) a été introduit en 2008 par Nilsson,5 et il s’associe aux différences marquées, déjà bien connues historiquement, au niveau de la qualité du système vasculaire chez des personnes du même âge, ce que Thomas Sydenham (1624-1689) a formulé comme suit: ‘On a l’âge de ses artères’. Le vieillissement vasculaire accéléré se produit lorsque les mécanismes de réparation ne parviennent plus à compenser une augmentation des facteurs mécaniques, chimiques et/ou inflammatoires défavorables. En cas d’hypertension, on observe un stress mécanique accru, suite auquel la surcharge cyclique accrue provoque des dégâts précoces, tant au niveau des artères élastiques centrales que du système microvasculaire, et ce via l’interaction précédemment décrite.

L’EVA s’observe également typiquement en cas d’affections métaboliques telles que l’insuffisance rénale chronique, lors de laquelle la paroi vasculaire est exposée chroniquement à des facteurs chimiques

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néfastes tels que l’acidose métabolique, des toxines urémiques et l’activation orthosympathique. En cas d’insuffisance rénale, outre une augmentation de la PWV, on observe également des modifications artérielles au niveau de la carotide, lesquelles sont caractéristiques du vieillissement vasculaire, en l’occurrence une dilatation artérielle sans augmentation compensatoire de l’épaisseur pariétale et, partant, une tension pariétale circonférentielle accrue. Dans une étude longitudinale du même groupe, il s’est avéré que la tension pariétale circonférentielle était également indépendamment associée au risque d’évolution vers une insuffisance rénale terminale.6 Enfin, l’inflammation systémique peut également contribuer aux lésions de la paroi vasculaire. La PWV est augmentée en cas d’arthrite rhumatoïde7 et de maladies inflammatoires de l’intestin,8 et des études épidémiologiques indiquent que le risque d’infarctus myocardique aigu des patients souffrant d’arthrite rhumatoïde est égal à celui de sujets de la population générale, ayant 10 ans de plus.7-9

Y a-t-il des implications thérapeutiques?

La PWV et les paramètres hémodynamiques centraux peuvent se mesurer de manière non invasive et fiable et ils peuvent être considérés comme des biomarqueurs du risque cardiovasculaire. Il est urgent de savoir s’ils peuvent également faire office de critères d’évaluation de substitution, en d’autres termes de savoir si un traitement ciblé sur le biomarqueur ou basé sur celui-ci entraîne également un effet sur des critères d’évaluation cliniques concrets. Une des premières études dans ce contexte a été conduite auprès de patients hémodialysés, chez qui on avait constaté qu’une réduction de la PWV sous traitement antihypertenseur se traduisait également par une mortalité moindre.10 Ces preuves sont cependant indirectes. En effet, en cas d’hypertension, la force de distension

sur les fibres d’élastine est transférée aux fibres de collagène, plus rigides, ce qui fait que la paroi artérielle se comportera de manière moins élastique. Cette rigidité artérielle fonctionnelle est réversible en cas de diminution de la tension artérielle, ce qui n’est pas le cas lorsque la rigidité artérielle est due à des modifications structurelles. La différence de survie en fonction de l’effet du traitement antihypertenseur sur la PWV pourrait donc être une mesure indirecte d’une différence de survie entre les patients présentant une perte d’élasticité fonctionnelle versus structurelle. Lors de l’évaluation des effets d’un traitement sur la PWV, il faut donc toujours tenir compte d’effets dépendant de la tension artérielle, le plus souvent observés à court terme.

Les modifications de la PWV, indépendantes de la tension artérielle, dues à un effet sur les caractéristiques structurelles de la paroi vasculaire, prennent par contre beaucoup plus de temps, et il arrive qu’elles ne soient détectables qu’au bout de plusieurs années. Une étude d’Ait-Oufella et al. illustre cet effet retardé lors duquel on a observé une diminution de la PWV, qui est passée de 14,2 à 11,0 m/s, au bout d’une durée médiane de traitement de 5,3 ans.11 Cette diminution importante de la PWV ne pouvait que très partiellement s’expliquer par une discrète diminution de la MAP (4 mmHg). La diminution de la PWV était clairement corrélée à une diminution de la pression artérielle systolique centrale et de la PP, mais pas avec la pression artérielle systolique périphérique et la PP. L’importance de la pression artérielle centrale vs périphérique est également démontrée dans l’étude CAFE (Conduit Artery Functional Evaluation), une sousétude de l’étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial).12 Dans l’étude CAFE, pour une même diminution tensionnelle brachiale, on a mesuré une réduction de la pression artérielle systolique centrale et de la PP plus importante, chez les patients inclus dans

Les modifications de la PWV, indépendantes de la tension artérielle, dues à un effet sur les caractéristiques structurelles de la paroi vasculaire, prennent par contre beaucoup plus de temps, et il arrive qu’elles ne soient détectables qu’au bout de plusieurs années.

Dans l’étude CAFE, pour une même diminution tensionnelle brachiale, on a mesuré une pression artérielle systolique centrale et une PP plus faibles, chez les patients inclus dans le bras amlodipine/périndopril comparativement au bras aténolol/thiazide.

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le bras amlodipine/périndopril comparativement au bras aténolol/thiazide. Les investigateurs ont suggéré la possibilité que la différence de résultats entre les 2 bras thérapeutiques de l’étude ASCOT puisse être attribuée à un effet différent sur la pression artérielle centrale.

Le rôle potentiel de la PWV et de la pression artérielle centrale en tant que critères d’évaluation de substitution est actuellement évalué plus en détail dans des études interventionnelles. Les deux catégories de questions à examiner sur ce plan sont 1) directes, en l’occurrence: un traitement ciblé sur une réduction de la PWV et/ou de la pression artérielle centrale entraîne-t-il un meilleur pronostic qu’une approche conventionnelle? et 2) indirectes, en l’occurrence: le traitement du profil de risque cardiovasculaire basé sur les percentiles de ces paramètres, chez des patients présentant un risque intermédiaire ou faible sur la base des tableaux de risque traditionnels tels que SCORE, donne-t-il de meilleurs résultats?  Références 1

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Dzau, V.J., Antman, E.M., Black, H.R., Hayes, D.L., Manson, J.E., Plutzky, J. et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation, 2006, 114 (25), 2850-2870.

Kearney-Schwartz, A., Rossignol, P., Bracard, S., Felblinger, J., Fay, R., Boivin, J.M. et al. Vascular structure and function is correlated to cognitive performance

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Stroke, 2009, 40 (4), 1229-1236.

3 Scuteri, A., Tesauro, M., Appolloni, S., Preziosi, F., Brancati, A.M., Volpe, M. Arterial stiffness as an independent predictor of longitudinal changes in cognitive function in the older individual. J Hypertens, 2007, 25 (5), 1035-1040.

4 Laurent, S., Briet, M., Boutouyrie, P. Large and small artery cross-talk and recent morbidity-mortality trials in hypertension. Hypertension, 2009, 54 (2), 388-392.

5 Nilsson, P.M. Early vascular aging (EVA): consequences and prevention. Vasc Health Risk Manag, 2008, 4 (3), 547-552.

6 Briet, M., Collin, C., Karras, A., Laurent, S., Bozec, E., Jacquot, C. et al. Arterial remodeling associates with CKD progression. J Am Soc Nephrol, 2011, 22 (5), 967974.

7 Maki-Petaja, K.M., Elkhawad, M., Cheriyan, J., Joshi, F.R., Ostor, A.J., Hall, F.C. et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha therapy reduces aortic inflammation and stiffness in patients with rheumatoid arthritis.

Circulation, 2012, 126 (21), 2473-2480.

8 Zanoli, L., Cannavo, M., Rastelli, S., Di, P.L., Monte, I., Di, G.M. et al. Arterial stiffness is increased in patients with inflammatory bowel disease. J Hypertens, 2012, 30 (9), 1775-1781.

9 Lindhardsen, J., Ahlehoff, O., Gislason, G.H., Madsen, O.R., Olesen, J.B., Torp-Pedersen, C. et al. The risk of myocardial infarction in rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: a Danish nationwide cohort study.

Ann Rheum Dis, 2011, 70 (6), 929-934.

10 Guerin, A.P., Blacher, J., Pannier, B., Marchais, S.J., Safar, M.E., London, G.M. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation, 2001, 103 (7), 987-992.

11 Ait-Oufella, H., Collin, C., Bozec, E., Laloux, B., Ong, K.T., Dufouil, C. et al. Long-term reduction in aortic stiffness: a 5.3-year follow-up in routine clinical practice. J Hypertens, 2010, 28 (11), 2336-2341.

12 Williams, B., Lacy, P.S., Thom, S.M., Cruickshank, K., Stanton, A., Collier, D. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study.

Circulation, 2006, 113 (9), 1213-1225.

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TAVI anno 2015 Guy Van Camp

Introduction

La sténose aortique est l’anomalie valvulaire la plus fréquente dans le monde occidental. Tout indique que la fréquence de cette affection, qui survient principalement dans une population de patients âgés, augmentera très fortement dans les 30 années à venir, en parallèle avec l’augmentation exponentielle de la population des > 60 ans.

Une sténose aortique significative est définie comme une sténose de la valve aortique ayant une superficie de valve < 1 cm² et < 0,6 cm²/m² et un gradient moyen > 40 mmHg. Les directives de l’European Society of Cardiology sont claires et fournissent une recommandation de classe I pour procéder au remplacement valvulaire chez les patients symptomatiques avec une sténose aortique significative et chez les patients asymptomatiques avec une sténose aortique significative qui doivent subir une intervention de type CABG ou une autre intervention valvulaire. Le remplacement valvulaire est également recommandé en classe II (a ou b) chez certains patients asymptomatiques.1 Le traitement standard de la sténose aortique consiste en un remplacement chirurgical de la valve aortique à l’aide d’une prothèse biologique ou mécanique.

L’évolution technologique a permis de rallonger considérablement la durée de vie des bioprothèses, de sorte que la limite d’âge pour choisir une bioprothèse a baissé progressivement et que les prothèses mécaniques avec leur inconvénient majeur lié à l’anticoagulation sont

désormais réservées exclusivement à une population de patients jeunes.

La procédure TAVI fut appliquée pour la première fois avec succès en 2002 et fut l’objet d’une publication cette même année.2 Une percée majeure de cette technique est survenue après la publication de l’étude PARTNER, la première étude randomisée dont les résultats furent présentés dans deux revues importantes.

Dans cette étude, la cohorte A correspondait aux patients à risque opératoire élevé, tandis que la cohorte B concernait des patients déclarés inopérables.

G. Van Camp Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis, Aalst Service de Cardiologie Correspondance Pr G. Van Camp Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Service de Cardiologie Moorselbaan 164 9300 Aalst

Étude PARTNER (Edwards Sapien XT THV)

La cohorte A était composée de 699 patients avec un risque opératoire élevé; 492 patients ont été traités par TAVI par la voie transfémorale (n = 244) ou par chirurgie valvulaire (n = 248) et 207 par la voie transapicale (n = 104) ou par chirurgie valvulaire (n = 103).

La cohorte B était composée de 358 patients considérés comme inopérables.

Seuls des patients avec une voie d’accès fémorale potentielle ont été inclus. Un TAVI a été réalisé chez 179 patients, tandis que 179 autres patients ont été traités médicalement de façon optimale.

Le principal résultat de la cohorte A était que la mortalité à 1 an n’était pas significativement différente entre le groupe TAVI (24,2 %) et le groupe chirurgical (26,8 %) (figure 1). Aucune différence non plus au niveau de l’amélioration des symptômes cardiaques. Durant la

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TAVI anno 2015

Figure 1. Résultats de la cohorte A de l'étude PARTNER3 B Décès toutes causes, cohorte à placement transfémoral Décès toutes causes (%)

HR 0,93 (95 % CI: 0,71-1,22) p = 0,62

60 40

26,8

Chirurgical 20

24,2 Trans-cathéter

0 0

6

Nombre de patients à risque Trans-cathéter 348 298 Chirurgical 351 252

12 Mois

18

24

260 236

147 139

67 65

Trans-cathéter 29,0

20

27,9

20

Chirurgical

0

Trans-cathéter

0

6

Nombre de patients à risque Trans-cathéter 104 83 Chirurgical 103 72

6

12 Mois

18

24

188 168

119 109

59 56

12 Mois

18

24

252 232

143 138

65 63

HR 0,93 (95 % CI: 0,71-1,22) p = 0,62

40

12 Mois

18

24

72 68

28 30

8 9

28,0

Chirurgical 20

26,5 Trans-cathéter

0 0

0

6

Nombre de patients à risque Trans-cathéter 348 289 Chirurgical 351 247

période péri-procédurale, il y a eu davantage d’incidents neurologiques et vasculaires dans le groupe TAVI, tandis que dans le bras chirurgical, les saignements sévères et la fibrillation auriculaire ont été plus fréquents.3 Dans la cohorte B, il y a eu une réduction très significative au niveau de la mortalité et des hospitalisations répétées dans le groupe TAVI comparé au groupe traité médicalement, malgré une fréquence accrue d’AVC et de problèmes vasculaires majeurs4 (figure 2).

444

22,2

60

p = 0,41

40

26,4

Chirurgical

D Décès toutes causes ou AVC majeur

HR 1,22 (95 % CI: 0,75-1,98)

60

40

Nombre de patients à risque Transkatheter 244 215 Chirurgical 248 180

Décès toutes causes

Décès toutes causes (%)

C Décès toutes causes, cohorte à placement transapical

HR 0,83 (95 % CI: 0,60-1,15) p = 0,25

60

0

ou AVC majeur (%)

Décès toutes causes (%)

A Décès toutes causes (tous les patients)

Les résultats de l’étude PARTNER permettent en tout cas de tirer les conclusions suivantes: 1 Les patients considérés comme inopérables par l’équipe cardiaque ont un pronostic particulièrement funeste lorsqu’on opte pour une prise en charge médicamenteuse conservatrice. Seuls 5 patients doivent être traités par TAVI pour sauver une vie humaine. Le TAVI doit donc être proposé comme une procédure sauvant des vies.

2 Chez les patients à risque opératoire élevé tel que défini dans l’étude PARTNER, le TAVI est un traitement

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TAVI anno 2015

Figure 2. Résultats de la cohorte B de l'étude PARTNER4 A

B

60 40

TAVI

20 0 6

Nombre de patients à risque TAVI 179 138 Thérapie standard 179 121

hospitalisation répétée

18 67

26

83

41

12

Thérapie standard

60

TAVI

40 20 0

p < 0,001

80

Thérapie standard

60 40 20

TAVI

0 0

6

Nombre de patients à risque TAVI 179 138 Thérapie standard 179 121 D

p < 0,001

80

HR 0,39 (95 % CI: 0,27-0,56)

100

24

HR 0,46 (95 % CI: 0,35-0,59)

100 Décès toutes causes ou

12 Mois 122

12 Mois 122

18

24

67

26

83

41

12

HR 0,58 (95 % CI: 0,43-0,78)

100 ou AVC majeur (%)

0

C

Thérapie standard

Décès toutes causes

Décès toutes causes (%)

p < 0,001

80

Décès cardiovasculaires (%)

HR 0,55 (95 % CI: 0,40-0,74)

100

p < 0,001

80

Thérapie standard

60 40

TAVI

20 0

0

6

Nombre de patients à risque TAVI 179 117 Thérapie standard 179 86

12 Mois 102

18 56

22

49

23

4

au moins équivalent au remplacement chirurgical de la valve aortique, en particulier lorsque la voie transfémorale est accessible.

Questions restantes après l’étude PARTNER

Après la publication de l’étude PARTNER, de nombreuses études ont été lancées et des registres conservés retraçant la pratique journalière de façon fiable.

Plusieurs questions essentielles demeuraient après l’étude PARTNER:

24

0

6

Nombre de patients à risque TAVI 179 132 Thérapie standard 179 118

12 Mois 118

18

24

66

25

83

41

12

1 Les données ‘TAVI expansible par ballonnet’ peuvent-elles être extrapolées au ‘TAVI auto-expansible’?

2 Est-il possible d’éviter les fuites paravalvulaires ayant une influence pronostique néfaste sur la survie des patients TAVI, de façon à améliorer leur survie?

3 Est-il possible d’éviter les complications thromboemboliques, en particulier les complications neurologiques?

4 Le rapport coût/efficacité de cette technique est-il convaincant?

5 Comment intégrer cette technique de façon judicieuse au niveau des soins aux

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TAVI anno 2015

Décès toutes causes (%)

Figure 3. Résultats de l'étude U.S. CoreValve High Risk Study : 100

30

90

25

80

20

70

15

60

10

50

5

40

0

p = 0,04 pour la supériorité remplacement chirurgical

14,2 TAVI 0

30

19,1

2

4

6

8

10

12

20 10 0 0

2

Nombre de patients à risque TAVI 390 377 Remplacement chirurgical 357 341

4

6 Mois

8

10

12

353

329

297

274

La mortalité toutes causes différait de façon non inférieure entre les deux groupes. Un second test pour la supériorité après 1 an montre une mortalité significativement moindre pour le TAVI ( = TAVR)

patients très âgés? En d’autres termes, chez quel type de patients faut-il la proposer et chez quel type de patients faut-il considérer cette offre comme ‘futile’ et donc ne pas la proposer?

6 Au niveau hospitalier, comment évoluer d’une stratégie de remplacement purement chirurgical de la valve aortique vers une offre progressivement plus importante de valves aortiques percutanées?

7 Les avantages du TAVI perdurent-ils à long terme et quel est le rapport des durées de vie des valves TAVI comparé aux bio-prothèses chirurgicales?

L’un des aspects réjouissants de l’évolution technologique rapide en cardiologie est certainement que, 13 ans après les premières valves implantées par TAVI et 4-5 ans après les diverses publications de l’étude PARTNER, nous sommes en mesure d’apporter une réponse satisfai-

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sante et de surcoût scientifique à toutes ces questions.

Évolution des ‘TAVI expansibles par ballonnet’ aux ‘TAVI autoexpansibles’

La réponse à cette question est venue de l’étude U.S. CoreValve High Risk Study (Medtronic Core Valve). Cette étude randomisée a inclus des patients avec une sténose aortique significative et un risque opératoire élevé5 (figure 3). Ici aussi, le TAVI s’est avérée non inférieur (mortalité toutes causes) en comparaison avec le remplacement chirurgical de la valve aortique, et, dans une analyse de supériorité complémentaire, le TAVI semble aboutir à une mortalité significativement moindre. Le TAVI aboutit à des résultats non inférieurs pour les critères écho-cardiographiques après implant valvulaire, tant au niveau de l’état fonctionnel du patient que de la qualité de vie.

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TAVI anno 2015

Fuite paravalvulaire après TAVI

La question de savoir si et dans quelle mesure la fuite paravalvulaire après placement TAVI a un impact pronostique négatif demeure. La plus importante des bases de données vient d’être publiée récemment et nous apprend que, d’une part, plusieurs caractéristiques de base chez des patients avec une fuite paravalvulaire absente ou faible, modérée ou sévère diffèrent déjà significativement entre elles et sont peut-être à mêmes d’expliquer une partie de l’impact pronostique négatif.6 D’autre part, une analyse multivariée permet néanmoins de constater que non seulement la fuite paravalvulaire modérée à sévère, mais également la fuite légère, entraîne une mortalité accrue (toutes causes confondues) après 1 an. Depuis l’inclusion des patients dans l’étude PARTNER, on a commencé à se rendre compte de l’importance d’un ‘sizing’ correct du LVOT (‘left ventricular outflow tract’): un ‘undersizing’ des dimensions du LVOT est une cause connue de fuite paravalvulaire après implant TAVI. C’est la raison pour laquelle le diamètre monodimensionnel échographique du LVOT selon l’axe longitudinal est actuellement remplacé par les coordonnées tridimensionnelles obtenues par CT ou échocardiographie 3D transœsophagienne.

En évitant l’‘undersizing’ grâce à une imagerie plus performante, couplée au développement de nouvelles valves TAVI (‘special sealing cuffs’, ‘repositionable valves’, ‘inflatable cuffs’ …), ce problème peut être résolu. Le problème des fuites paravalvulaires sur TAVI semble donc pouvoir être pris à bras-le-corps dans un futur proche.

Complications thromboemboliques

Comme pour toute procédure interventionnelle, le résultat obtenu est largement tributaire de l’expérience acquise.

Le pays qui en a le plus n’est autre que l’Allemagne, et des données récentes

Figure 4. Tendances des complications neurologiques après TAVI, remplacement chirurgical isolé de la valve aortique et remplacement chirurgical de la valve aortique avec CABG %

TAVI

3

sAVR isolé sAVR+CABG 2,3

2

1,9

1,7

1

0

1,8 1,8

1,9 1,6

1,7

1,6

1,6 1,3

1,3 1,1

2008

2,0 1,7

2009

1,1

2010

1,4 1,1

1,1

2011

0,3

0,3

2012

2013

2014

nous apprennent que cette expérience, dans le domaine des TAVI, entraîne une baisse progressive des complications liées au TAVI, en ce compris l’une des plus redoutées, celle des complications thromboemboligènes, comportant les AIT et AVC. Une courbe d’apprentissage a récemment été mise en évidence de façon élégante7 (figure 4).

Les dispositifs de protection sont une autre façon de compenser ces complications.8

Rapport coût/efficacité

Des études de rentabilité ont été menées et ce tant sur des données de l’étude PARTNER que sur des données de TAVI auto-expansibles. Il n’y a aucun doute que chez les patients inopérables le rapport coût/efficacité des TAVI soit favorable par rapport à la thérapie médi-

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TAVI anno 2015

cale. Il n’y a pas de doute non plus que les TAVI transfémoraux ont un rapport favorable ou équivalent par rapport aux remplacements chirurgicaux de la valve aortique. Le rapport est moins sûr pour les implants TAVI transapicaux. Un bon résumé du rapport coût/efficacité des traitements interventionnels des maladies cardiaques vient d’être publié.9 Un rapport coût/efficacité favorable peut être espéré de l’introduction à plus grande échelle des TAVI sous sédation profonde plutôt que sous anesthésie, les TAVI devenant ainsi une procédure de routine en salle de cathétérisme.

Utilité ou futilité?

L’âge n’est certainement pas un bon paramètre. Des données Eurostat nous apprennent que l’espérance de vie d’un habitant d’Europe ayant atteint l’âge de 80 ans est de 8,8 ans. Pourtant on est souvent confronté à la question de savoir si la fragilité, la comorbidité et les fonctions cognitives de certains patients âgés atteints de sténose aortique critique n’influencent pas le pronostic de façon tellement négative que toute intervention pourrait être considérée comme futile.

La réponse généralement acceptée à ce problème difficile est qu’une équipe cardiaque, de concert avec le patient et sa famille, munie aussi d’une estimation correcte par une équipe de spécialistes en gériatrie, se doivent de faire une estimation pour chaque patient individuel des avantages et désavantages d’une éventuelle intervention, à la lumière de l’espérance de vie supposée et de la qualité de vie.

Passer d’une stratégie purement chirurgicale de remplacement de la valve aortique dans un hôpital à une offre accrue de valves aortiques installées par voie percutanée Comment faire?

Ici aussi la réponse n’est pas difficile. Tous les centres qui proposent un programme cardiaque complet comportant des soins

448

cliniques, de la cardiologie interventionnelle et de la chirurgie cardiaque, doivent disposer d’une équipe cardiaque capable de proposer en consultation collégiale la meilleure solution pour chaque patient individuel. Les lignes directrices de l’European Society of Cardiology vont dans le même sens. La difficulté réside à chaque fois au niveau des phases de transition: l’évolution des techniques chirurgicales a fait que bon nombre de ces patients peuvent certes être déclarés opérables, mais, malgré tout, une approche moins interventionnelle chez ces patients fragiles serait une alternative bienvenue, dès lors que toutes les données actuelles indiquent une non-infériorité voire une supériorité des techniques percutanées dans la population à haut risque des patients atteints de sténose aortique.

Les données allemandes de la vie réelle suggèrent par ailleurs que même dans une population à risque faible ou intermédiaire (âgé médian de 80 ans) le TAVI a un profil très favorable vis-à-vis des remplacements chirurgicaux de la valve aortique.

Il y a donc peu de doute que le traitement percutané ne devienne la thérapie standard pour la sténose aortique. Dans l’intérêt des patients, la voie optimale pour y parvenir le plus rapidement possible serait d’optimaliser la collaboration entre cardiologues et cardiochirurgiens.

Quels seront les résultats à long terme des TAVI?

Encore une fois, nous sommes en mesure de fournir une réponse appropriée. Cette année a vu la publication des résultats de suivi à 5 ans des patients de l’étude PARTNER. Tant pour la cohorte A que pour la cohorte B, il semble que les résultats favorables au niveau de la survie, de la qualité de vie et de l’état fonctionnel soient maintenus à long terme. De plus, les données du suivi échocardiographique démontrent que les durées de vie de ces prothèses sont excellentes, sans

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augmentation notoire des gradients sur ces prothèses, et sans augmentation des régurgitations.10-11

Conclusion

La technique de traitement percutané de la sténose aortique a atteint un tel degré de maturité qu’elle est devenue une alternative au moins équivalente au traitement chirurgical d’un grand groupe de patients souffrant de sténose aortique. L’arsenal des valves percutanées disponibles s’étend chaque année et de nouvelles améliorations de la technique permettront d’étendre progressivement les indications des TAVI. Comme pour toute technique interventionnelle, seule l’expérience pratique permet d’obtenir de bons résultats. Chez un patient atteint de sténose aortique symptomatique, la décision de proposer une valve percutanée ou de choisir pour un remplacement chirurgical de la valve aortique doit être prise au sein d’une “équipe cardiaque”, en concertation avec le patient et sa famille.

Ces “équipes cardiaques” existent dans tous les centres cardiaques disposant de cardiologie interventionnelle et de cardiochirurgie. Le remboursement des TAVI devrait être disponible pour tous les patients chez qui l’“équipe cardiaque” décide qu’il s’agit de la meilleure des solutions. Ce n’est qu’à ces conditions que la qualité des TAVI pourra également être garantie. Ces conditions ne sont hélas pas réunies actuellement en Belgique, et le nombre de TAVI en Belgique par million d’habitants est plus de 50% inférieur à celui dans les pays que nos autorités se plaisent à citer en exemple en matière de soins de santé, à savoir les Pays-Bas et les pays scandinaves. Un changement rapide s’impose dès lors. 

Références 1

Vahanian, A. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). Eur Heart J, 2012, 33, 2451-2496.

2 Cribier, A., Eltchaninoff, H., Bash, A. et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation, 2002, 106, 3006-3008.

3 Craig, R.S. et al. Transcatheter versus Surgical AorticValve Replacement in High-Risk Patients. N Engl J Med, 2011, 364, 2187-2198.

4 Martin, B.L. et al. Transcatheter Aortic-Valve Implantation for Aortic Stenosis in Patients Who Cannot Undergo Surgery. N Engl J Med, 2010, 363, 1597-1607.

5 Adams, D.H. et al. Transcatheter Aortic-Valve Replacement with a Self-Expanding Prosthesis. N Engl J Med, 2014, 370, 1790-1798.

6 Kodali, S. Paravalvular regurgitation after transcatheter aortic valve replacement with the Edwards sapien valve in the PARTNER trial: characterizing patients and impact on outcomes. Eur Heart J, 2015, 36, 449456.

7 Eggebrecht, H. Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) in Germany 2008-2014: on its way to standard therapy for aortic valve stenosis in the elderly? EuroIntervention, 2015, [Epub ahead of print].

8 Lansky, A. et al. A prospective randomized evaluation of the TriGuardTM HDH embolic DEFLECTion device during transcatheter aortic valve implantation: results fromthe DEFLECT III trial. Eur Heart J, 2015, 36, 2070-2078.

9 Fanari, Z., Weintraub, W.S. Cost-effectiveness of transcatheter versus surgical management of structural heart disease. Cardiovascular Revascularization Medicine, 2015; avalable online october 2015.

10 Kapadia, S.R. et al. 5-year outcomes of transcatheter aortic valve replacement compared with standard treatment for patients with inoperable aortic stenosis (PARTNER 1): a randomized controlled trial. Lancet, 2015, 385, 2485-2491.

11 Mack, M.J. 5-year outcomes of transcatheter aortic valve replacement or surgical aortic valve replacement for high surgical risk patients with aortic stenosis (PARTNER 1): a randomised controlled trial.

Lancet, 2015, 385, 2477-2484.

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Le récepteur de l’angiotensine II de type 2 joue un rôle dans la régulation centrale de la tension artérielle et dans l’hémodynamique rénale Sofie Brouwers Le système rénine-angiotensine-aldostérone est l’un des principaux systèmes de régulation de la tension artérielle. Ce système hormonal assure cette fonction en adaptant le volume sanguin et le tonus vasculaire. L’angiotensine II (Ang II), le principal acteur de ce système, produit ses effets via deux récepteurs, les récepteurs Ang II de type 1 (AT1) et de type 2 (AT2). Les récepteurs AT1, largement exprimés, sont responsables des effets cardiovasculaires et rénaux classiques de l’Ang II, parmi lesquels la vasoconstriction, la rétention sodée, la promotion de la prolifération cellulaire, l’inflammation et la fibrose. Les récepteurs AT2 sont essentiellement présents dans les tissus fœtaux humains, mais leur expression diminue rapidement après la naissance.

On observe leur réexpression dans certaines circonstances pathologiques telles que l’insuffisance rénale, mais aussi en réponse à la déplétion sodée, à des dommages rénaux et dans un certain nombre de modèles animaux tels que le rat Zucker obèse et le rat spontanément hypertendu.

Les récepteurs AT2 font partie du bras protecteur du système rénine-angiotensine. Ils médient la vasodilatation, la natriurèse, des effets antiprolifératifs, anti-inflammatoires et antifibrotiques.

Outre le système rénine-angiotensine circulant, il existe également un système rénine-angiotensine local dans la plupart des organes (entre autres le cerveau et les reins) et des tissus (parmi lesquels la paroi vasculaire).

S. Brouwers UZ Brussel Dienst Hart- en vaatziekten Correspondance Dr. S. Brouwers UZ Brussel Dienst Hart- en vaatziekten Laarbeeklaan 101 1090 Brussel

Dans le cadre de ce projet, nous nous sommes ciblés sur l’étude du rôle des récepteurs AT2 dans la régulation de la tension artérielle et de l’hémodynamique rénale ainsi que dans la régulation centrale de la tension artérielle.

Dans un premier temps, nous avons étudié, chez des rats Wistar-Kyoto normotendus et des rats spontanément hypertendus, la possibilité d’une vasodilatation rénale et d’une diminution tensionnelle après l’administration périphérique de Compound 21, un agoniste sélectif des récepteurs AT2, en combinaison avec

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Le récepteur de l’angiotensine II de type 2 joue un rôle dans la régulation centrale de la tension artérielle et dans l’hémodynamique rénale

une inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I (ECA). Une étude précédente n’avait pas pu démontrer de vasodilatation rénale in vivo, ni d’effets sur la tension artérielle après la stimulation directe des récepteurs AT2 au moyen de Compound 21, même après un blocage des récepteurs AT1. Il arrive souvent que la vasodilatation médiée par les récepteurs AT2 ne puisse être détectée que moyennant un blocage simultané des effets prédominants des récepteurs AT1.

De ce fait, nous avons vérifié l’hypothèse selon laquelle on ne pourrait détecter de plus ample stimulation des récepteurs AT2 avec le Compound 21 étant donné que les antagonistes des récepteurs AT1 augmentent de manière importante les concentrations plasmatiques d’Ang II, stimulant ainsi les récepteurs AT2. Chez des rats spontanément hypertendus, nous avons pu démontrer in vivo que la stimulation directe des récepteurs AT2 au moyen de Compound 21, sous inhibition de l’ECA, abaisse la concentration d’Ang II et qu’elle provoque une vasodilatation rénale dose-dépendante, alors qu’une telle réponse n’était pas détectable chez des rats normotendus. Cette vasodilatation rénale est médiée par le monoxyde d’azote (NO) et partiellement par les prostaglandines. L’absence d’un tel effet chez des rats normotendus est vraisemblablement liée à une expression moindre des récepteurs AT2 chez ces animaux de laboratoire. Nous supposons que l’expression accrue des récepteurs AT2 lors de la vasodilatation rénale dépendante du NO résulte en partie d’un mécanisme d’adaptation visant à compenser une réabsorption de sel inadéquatement élevée, qui constitue l’anomalie primaire au niveau des tubules rénaux chez les rats spontanément hypertendus.

Dans aucun des deux modèles de rats, on n’a pu observer d’effet sur la tension artérielle suite à la stimulation directe des récepteurs AT2 au moyen de Compound 21.1 Ces résultats confirment des observations précédentes suite auxquelles on avait conclu que les effets protecteurs cérébraux, cardiaques et rénaux du Compound 21

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sont indépendants de la tension artérielle. Les récepteurs AT2 périphériques ne sont pas des cibles valables pour le développement de nouveaux traitements antihypertenseurs.

Dans la deuxième partie, nous nous sommes ciblés sur le système rénineangiotensine cérébral. Nous avons analysé en détail les données de littérature disponibles au sujet du rôle du glutamate, de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), du NO et des peptides angiotensines locaux au niveau de la moelle rostro-ventro-latérale (la région dite ‘pressor area’, MRVL) et du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (NPV) sur le plan de la régulation de l’activité sympathique et de la tension artérielle.

La décharge sympathique versus parasympathique nette est générée par un équilibre complexe entre les stimuli neuronaux glutamatergiques, toniques excitateurs, et les stimuli GABA-ergiques, inhibiteurs, d’une part, et les récepteurs AT1 et AT2 médiant des effets également opposés, d’autre part. Dans le cerveau, l’Ang II locale induit, via les récepteurs AT1, des effets glutamatergiques toniques sympatho-excitateurs et des effets GABA-ergiques sympatho-inhibiteurs dans la MRVL. La production de superoxydes dérivés de la NADPH et les espèces oxygénées réactives jouent un rôle crucial dans cette signalisation.

Dans la MRVL, les récepteurs AT2 produisent un effet opposé sur les efférences sympathiques. Dans le NPV, l’Ang II induit des effets sympatho-excitateurs médiés par les récepteurs AT1 ainsi que la formation de NO, lequel va à son tour inhiber ces effets de l’Ang II via des signaux GABA-ergiques. En outre, l’Ang II va réduire l’effet tonique sympatho-inhibiteur du GABA dans le NPV. D’autres composants du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’Ang III et l’Ang IV, induisent une élévation de la tension artérielle via la stimulation des récepteurs AT1 centraux. Via le récepteur Mas, l’Ang (1-7) influence également la fonction de plusieurs régions cérébrales importantes sur le plan cardiovasculaire.2

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Le récepteur de l’angiotensine II de type 2 joue un rôle dans la régulation centrale de la tension artérielle et dans l’hémodynamique rénale

Une meilleure compréhension de l’interaction complexe entre les différents noyaux cérébraux cruciaux via les peptides angiotensines, les neurotransmetteurs et le NO est importante pour pouvoir utiliser la régulation de la décharge sympathique en tant que cible pour le traitement de l’hypertension.

Nous avons étudié le rôle des récepteurs AT2 centraux au moyen d’une injection intra-cérébro-ventriculaire chronique de Compound 21 (agoniste sélectif des récepteurs AT2) dans des modèles de rats conscients, normotendus et hypertendus. La stimulation sélective chronique des récepteurs AT2 centraux contrecarre l’aggravation progressive de l’hypertension dans le modèle animal spontanément hypertendu que nous avons utilisé. En outre, elle améliore la dysfonction autonome et la diminution de la sensibilité des baroréflexes caractéristique de ce modèle animal souffrant d’hypertension. Dans les deux modèles animaux, la réponse hypotensive induite par le Compound 21 était associée à une activité sympathique réduite, mais l’amélioration de la sensibilité des baroréflexes et la baisse tensionnelle nocturne étaient significativement plus importantes chez les rats hypertendus.

Un système NO fonctionnel dans le cerveau est important dans le cadre de ces effets médiés par les récepteurs AT2. Un blocage complémentaire des récepteurs AT1 n’a pas induit de baisse tensionnelle plus importante. Contrairement aux récepteurs AT2 périphériques dont la stimulation pharmacologique et sélective n’entraîne pas de diminution tensionnelle homogène, ces travaux nous ont permis de prouver pour la première fois que la stimulation sélective des récepteurs AT2 centraux a bien un effet antihypertenseur.3 Nous avons conclu que le récepteur AT2 est un élément très important dans le bras protecteur du système rénineangiotensine. La stimulation du récepteur AT2 au niveau du système vasculaire rénal entraîne une vasodilatation rénale dans des conditions hypertensives,

peut-être dans le cadre d’un mécanisme d’adaptation rénal.

La stimulation des récepteurs AT2 centraux entraîne une réponse hypotensive claire, essentiellement marquée en cas d’hypertension et médiée par une réduction de l’activité sympathique et une amélioration de la sensibilité des barorécepteurs.

Cet important effet hypotenseur après une stimulation spécifique et sélective des récepteurs AT2 centraux dans un modèle animal hypertendu contraste fortement avec l’absence d’effet tensionnel après une stimulation périphérique des récepteurs AT2. Les agonistes des récepteurs AT2 ne sont pas des candidats potentiels pour un nouveau traitement antihypertenseur agissant sur les récepteurs AT2 périphériques. Toutefois, nous avons fourni ici des preuves en faveur d’un effet antihypertenseur central potentiel. Étant donné que le Compound 21 traverse à peine la barrière hémato-encéphalique, le développement d’agonistes plus lipophiles des récepteurs AT2 est capital pour pouvoir utiliser les récepteurs AT2 centraux en tant que nouvelle cible dans le cadre du traitement de l’hypertension ou d’autres affections caractérisées par une augmentation du tonus sympathique.

De plus amples études sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle des récepteurs AT2 dans différentes situations physiopathologiques et déterminer leur importance future en tant que cible pour le développement de nouveaux traitements.  Références 1

2 3

Brouwers, S., Smolders, I., Massie, A., Dupont, A.G. AT2 receptor-mediated and nitric oxide dependent renal vasodilator response to compound 21 unmasked by ACE-inhibition in spontaneously hypertensive rats in vivo. Hypertension, 2013, 62 (5), 920-926.

Brouwers, S., Dupont, A.G. Brain angiotensin peptides regulate sympathetic tone and blood pressure. Journal of Hypertension, 2010, 28 (8), 1599-1610.

Brouwers, S., Smolders, I., Wainford, R.D., Dupont, A.G. Hypotensive and sympathoinhibitory responses to selective central AT2 receptor stimulation in spontaneously hypertensive rats. Clinical Science, 2015, 129 (1), 81-92.

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9th Belgian Hearth Rhythm Meeting, 8 et 9 octobre 2015 Michael Wolf Cette année, le neuvième congrès Belgian Heart Rhythm Meeting a spécifiquement abordé le sujet du traitement invasif de la tachycardie ventriculaire (TV) et de la fibrillation ventriculaire (FV). Au cours d’une session commune avec l’European Heart Rhythm Association (EHRA), le professeur Christophe Leclercq du Centre Cardio-Pneumologique de Rennes et le professeur Hein Heidbuchel de l’hôpital Virga Jesse de Hasselt ont discuté pour savoir s’il est préférable de débuter le traitement invasif de la TV/FV par la mise en place d’un défibrillateur cardiaque implantable (DCI) ou par une procédure d’ablation.

Comparaison DCI/ablation en tant que première option thérapeutique de la TV/FV 1 Tout commence avec un DCI

Le Pr Leclercq estime que la mise en place d’un DCI reste la pierre angulaire du traitement de la FV/TV, sauf en cas de torsades de pointes liées à une bradycardie, d’orage rythmique par TV/FV et de causes réversibles. L’intérêt du DCI dans la prévention secondaire a été clairement démontré au cours de trois études randomisées (AVID, CIDS et CASH), qui ont révélé que l’implantation d’un DCI induisait jusqu’à 28 % de réduction de la mortalité totale et jusqu’à 50 % de réduction de la mortalité liée aux arythmies, par comparaison à un traitement par amiodarone.1 Évidemment, le DCI n’empêche pas les arythmies et malgré une stimulation antitachycardique et la programmation d’un temps de détection plus long, la

M. Wolf AZ Sint-Jan Brugge-Oostende Service de Cardiologie Correspondance Dr Michael Wolf AZ Sint-Jan Brugge-Oostende Dienst Cardiologie Ruddershove 10 8000 Brugge Tél.: +32 (0)50 45 26 70 E-mail: michael.wolf@telenet.be

production de chocs justifiés en raison de récidives de TV soutenue/FV est fréquente et a un effet négatif sur la qualité de vie et aussi éventuellement sur la mortalité.

L’étude OPTIC a examiné quel traitement antiarythmique était le plus efficace dans la prévention des chocs produits par le DCI.2 L’amiodarone (en association avec un bêtabloquant) a induit une réduction significative du nombre de chocs justifiés, comparé à un bêtabloquant (HR 0,30 ; IC à 95 % 0,14-0,68) et au sotalol. Pour le sotalol, on a observé une tendance favorable mais aucune réduction statistiquement significative de la production de chocs, par rapport à un bêtabloquant. Le traitement par amiodarone a néanmoins été associé à un risque plus élevé d’effets indésirables médicamenteux (principalement une atteinte pulmonaire et thyroïdienne ainsi qu’une bradycardie symptomatique) et ces effets

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Figure 1. Étude VTACH, courbe de Kaplan-Meier pour le critère d’évaluation primaire (survie sans tachycardie ventriculaire (TV) ou fibrillation ventriculaire (FV)) 100

Groupe ayant subi l’ablation Groupe témoin

90 Survie sans TV ou FV (%)

80 70 60 50 40 30 20 p = 0,045

10 0 0 Nombre à risque Groupe ayant subi l’ablation 52 Groupe témoin 55

6

12

18

34 26

28 21

21 12

24 30 Temps (mois) 9 8

36

3 2

42

48

0 0

Figure 2. Étude SMASH VT, courbe de Kaplan-Meier pour le critère d’évaluation primaire (survie sans traitement par DCI) 100

Ablation

Survie sans traitement par DCI (%)

90 80 70 60

Témoin

p = 0,007

50 40 30 20 10 0 0

6

12

18

24

Suivi (mois)

indésirables ont nécessité l’arrêt du traitement par amiodarone chez 18,2 % des patients au cours de la première année.

Une autre approche pour la prévention de la production de chocs consiste en une ablation prophylactique de la TV. L’intérêt de cette approche a été évalué au

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cours de deux études randomisées multicentriques. Au cours de l’étude VTACH, 110 patients ayant une TV soutenue, ayant subi un infarctus du myocarde et présentant une altération de la fonction ventriculaire ont été traités par une ablation de la TV suivie de l’implantation d’un DCI, ou uniquement par l’implan-

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tation d’un DCI.3 L’ablation prophylactique a induit un allongement significatif du délai de récidive de la TV (durée médiane de 18,6 mois après une ablation, contre 5,9 mois dans le groupe témoin).

Après 2 ans, 47 % des patients ayant subi l’ablation ne présentaient plus aucune TV/FV, contre 29 % des patients n’ayant pas subi l’ablation (figure 1). Au cours de l’étude SMASH VT, 128 patients ayant une TV spontanée ou une FV et des antécédents d’infarctus du myocarde ont subi une implantation de DCI et une ablation de la TV, ou uniquement une implantation de DCI.4 Après une durée moyenne de suivi de 22,5 ± 5,5 mois, un fonctionnement justifié du DCI (stimulation antitachycardique et production de chocs) s’est produit chez 33 % des patients n’ayant pas subi l’ablation et chez seulement 12 % des patients ayant subi l’ablation (figure 2). Trente-et-un pourcents (31 %) des patients non traités par ablation ont subi des chocs, contre 9 % des patients traités par ablation.

Sur base des résultats de cette étude, il est préférable d’envisager, en plus de l’implantation d’un DCI, une ablation prophylactique de la TV chez les patients ayant une TV soutenue après avoir subi un infarctus du myocarde.

a été souligné par une programmation adaptée de la détection et du traitement.

Au cours de l’étude ADVANCE III, la programmation d’un temps de détection plus long (30/40 intervalles au lieu de 18/24) a fourni une réduction du nombre de stimulations antitachycardiques et de chocs justifiés et non justifiés, sans effet négatif sur la mortalité ou le nombre de syncopes.7 L’étude MADIT-RIT a également révélé qu’une programmation du DCI à un temps de détection plus long (60 s en cas de fréquence cardiaque comprise entre 170 et 200 bpm, 12 s en cas de fréquence cardiaque comprise entre 200 et 250 bpm, et 2,5 s en cas de fréquence cardiaque supérieure à 250 bpm) ou à un seuil de fréquence cardiaque plus élevé (seulement 1 zone de fréquence cardiaque supérieure à 200 bpm avec un temps de détection de 2,5 s) induit une réduction de 50 %, tant des chocs injustifiés que de la mortalité de toutes causes, sans augmentation de la fréquence des syncopes.8 Grâce à ces stratégies modernes de programmation et à l’amélioration des algorithmes de discrimination, le nombre de patients subissant des chocs injustifiés est redescendu à 3 %.

La mise en place d’un DCI présente également des inconvénients, qui sont principalement les complications liées à la procédure d’implantation, la défaillance de la sonde et la production de chocs injustifiés. Au cours d’une récente étude nationale danoise de cohorte, la fréquence des complications survenant durant les six mois suivant l’implantation du dispositif allait jusqu’à 10 %, avec 6 % de complications majeures (infection, perforation cardiaque, intervention en raison d’un pneumothorax ou d’un hématome au niveau de la poche d’implantation et d’une révision de la sonde).5 La défaillance de la sonde est également un problème fréquent ; 10 ans après l’implantation, le risque annuel de défaillance de la sonde est en effet de 20 %.6 Au cours des dernières années, l’intérêt d’une réduction des chocs (justifiés et non justifiés) produits par le DCI

Le Pr Hein Heidbuchel a indiqué que le nombre de procédures d’ablation réalisées en raison d’une TV sur cardiopathie structurelle a clairement augmenté au cours des dernières années. Principalement pour le traitement d’une TV incessante et d’un orage électrique, tant peu après que longtemps après un infarctus du myocarde, l’ablation par cathéter, après revascularisation complète et traitement médicamenteux optimal, joue un rôle important dans le traitement.

Les épisodes récurrents de FV peuvent notamment être déclenchés par des battements ventriculaires prématurés prenant naissance au niveau de fibres de Purkinje lésées ou d’une zone myocardique ischémique, et ces éléments sont presque toujours situés à un niveau endocardique bien accessible pour la réalisation d’une ablation.

2 Tout pourrait commencer par une ablation

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Malgré l’obtention de bons résultats aigus, les résultats à long terme de l’ablation de la TV d’origine structurelle ne sont pas encore optimaux, principalement en cas de cardiomyopathie non ischémique. Au cours de l’étude HELP Figure 3. Registre HELP VT, courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans tachycardie ventriculaire (TV) après une seule procédure d’ablation dans le cadre d’une cardiomyopathie dilatée non ischémique (CMDNI) et d’une cardiomyopathie ischémique (CMI) 365

1,0

HR 1,73 ; IC à 95% 1,029-2,905 ;

Survie cumulative sans TV

p = 0,039 0,8

57% (CMI)

0,6

43 %

40,5% (CMDNI)

0,4

23 % 0,2 0

200

400

600 Jours

800

53 10

34 4

1000

Nombre à risque CMI CMDNI

164 63

93 33

66 21

22 2

VT (HEart Center LeiPzig VT Registry), 227 patients, dont 164 étaient atteints d’une cardiomyopathie ischémique et 63 d’une cardiomyopathie dilatée non ischémique, ont subi une procédure d’ablation en raison d’une TV soutenue.9 Le principal critère d’évaluation pronostique de la procédure, à savoir la non-inductibilité de la TV, a pu être atteint pour 77,4 % des procédures d’ablation chez les patients atteints de cardiomyopathie ischémique, contre 66,7 % chez les patients ayant une cardiomyopathie dilatée. Chez 30,2 % des patients atteints de cardiomyopathie dilatée, une ablation épicardique a été réalisée, tandis que seulement 1,2 % des patients ayant une cardiomyopathie ischémique ont subi une ablation épicardique. Après 1 an de suivi, 57 % des patients atteints d’une cardiomyopathie ischémique ne présentaient plus de TV, contre seulement 40,5 % des patients présentant une cardiomyopathie dilatée (figure 3). Les résultats d’une ablation de la TV sont donc encourageants en cas de cardiomyopathie ischémique, mais ils sont significativement moins bons en cas de cardiomyopathie dilatée non ischémique.

3 Directives de l’ESC

Ces résultats ont servi de base aux recommandations émises en 2015 par l’ESC sur les arythmies ventriculaires et la prévention de la mort subite (tableau 1):10 en plus de l’orage électrique, les patients

Tableau 1. Les recommandations émises en 2015 par l’ESC sur les arythmies ventriculaires et la prévention de la mort subite

Recommandations 2015 de l'ESC

Classe de la recommandation

Niveau de preuve

Une ablation urgente par cathéter est indiquée chez les patients souffrant d'une cardiopathie structurelle, qui présentent une TV incessante ou un orage électrique.

I

B

L'ablation par cathéter est indiquée chez les patients souffrant d'une cardiopathie ischémique et ayant subi des chocs récurrents du DCI, en raison d'une TV soutenue.

I

B

L'ablation par cathéter doit être envisagée après un premier épisode de TV soutenue chez des patients souffrant d'une cardiopathie ischémique, porteurs d'un DCI.

IIa

B

L'ablation par cathéter est recommandée en traitement de première ligne chez les patients souffrant d'une tachycardie par réentrée de branche à branche.

I

C

IIb

C

L'ablation par cathéter peut être envisagée chez les patients souffrant d'une cardiomyopathie dilatée et de troubles du rythme ventriculaires (non provoqués par une réentrée de branche à branche) réfractaires à un traitement médical.

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présentant une cardiopathie ischémique et des chocs récurrents produits par le DCI en raison d’une TV soutenue constituent une recommandation de classe I pour l’ablation par cathéter. Un nouvel élément apparaissant dans les dernières directives est la recommandation de classe IIa pour préconiser une procédure d’ablation chez les patients ayant une cardiomyopathie ischémique et portant un DCI après un premier épisode de TV. L’implantation d’un DCI reste indiquée, indépendamment de la réalisation d’une ablation de la TV. Étant donné la complexité des éléments intervenant en cas de cardiomyopathie non ischémique, la recommandation de classe I pour l’ablation de la TV chez ces patients est réservée à la TV par réentrée de branche à branche. Pour la TV sans réentrée de branche à branche survenant dans le cadre d’une cardiomyopathie non ischémique, une recommandation de classe IIb est d’application si l’arythmie ventriculaire est réfractaire au traitement médicamenteux.

4 Conclusion

Nous pouvons conclure que les deux orateurs sont d’accord sur le fait qu’en cas de TV sur cardiopathie structurelle, la mise en place d’un DCI reste la pierre angulaire du traitement, mais que l’ablation de la TV joue un rôle de plus en plus important dans le traitement. En plus de la TV incessante et de l’orage électrique, les chocs justifiés produits par le DCI en raison d’une TV soutenue dans le cadre d’une cardiopathie ischémique, constituent une indication forte pour passer rapidement à une procédure d’ablation. 

Références 1

Connolly, S.J., Hallstrom, A.P., Cappato, R., Schron, E.B., Kuck, K.H., Zipes, D.P. et al. Meta-analysis of the implantable cardioverter defibrillator secondary prevention trials. AVID, CASH and CIDS studies.

Antiarrhythmics vs Implantable Defibrillator study.

Cardiac Arrest Study Hamburg. Canadian Implantable Defibrillator Study. Eur Heart J, 2000, 21, 2071-2078.

2 Connolly, S.J., Dorian, P., Roberts, R.S., Gent, M., Bailin, S., Fain, E.S. et al.; Optimal Pharmacological Therapy in Cardioverter Defibrillator Patients (OPTIC) Investigators. Comparison of beta-blockers, amiodarone plus beta-blockers, or sotalol for prevention of shocks from implantable cardioverter defibrillators: the OPTIC Study: a randomized trial. JAMA, 2006, 295, 165171.

3 Kuck, K.H., Schaumann, A., Eckardt, L., Willems, S., Ventura, R., Delacrétaz, E. et al.; VTACH study group.

Catheter ablation of stable ventricular tachycardia before defibrillator implantation in patients with coronary heart disease (VTACH): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2010, 375, 31-40.

4 Reddy, V.Y., Reynolds, M.R., Neuzil, P., Richardson, A.W., Taborsky, M., Jongnarangsin, K. et al. Prophylactic catheter ablation for the prevention of defibrillator therapy. N Engl J Med, 2007, 357, 2657-2665.

5 Kirkfeldt, R.E., Johansen, J.B., Nohr, E.A., Jørgensen, O.D., Nielsen, J.C. Complications after cardiac implantable electronic device implantations: an analysis of a complete, nationwide cohort in Denmark. Eur Heart J, 2014, 35, 1186-1194.

6 Kleemann, T., Becker, T., Doenges, K., Vater, M., Senges, J., Schneider, S. et al. Annual rate of transvenous defibrillation lead defects in implantable cardioverter-defibrillators over a period of >10 years. Circulation, 2007, 115, 2474-2480.

7 Gasparini, M., Proclemer, A., Klersy, C., Kloppe, A., Lunati, M., Ferrer, J.B. et al. Effect of long-detection interval vs standard-detection interval for implantable cardioverter-defibrillators on antitachycardia pacing and shock delivery: the ADVANCE III randomized clinical trial. JAMA, 2013, 309, 1903-1911.

8 Poole, J.E., Johnson, G.W., Hellkamp, A.S., Anderson, J., Callans, D.J., Raitt, M.H. et al. Prognostic importance of defibrillator shocks in patients with heart failure.

N Engl J Med, 2008, 359, 1009-1017.

9 Dinov, B., Fiedler, L., Schönbauer, R., Bollmann, A., Rolf, S., Piorkowski, C. et al. Outcomes in catheter ablation of ventricular tachycardia in dilated nonischemic cardiomyopathy compared with ischemic cardiomyopathy: results from the Prospective Heart Centre of Leipzig VT (HELP-VT) Study. Circulation, 2014, 129, 728-736.

10 Authors/Task Force Members, Priori, S.G., Blomström-Lundqvist, C., Mazzanti, A., Blom, N., Borggrefe, M., Camm, J. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC).

Eur Heart J, 2015, [Epub ahead of print].

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Prix applicables depuis le 01/01/2014: 5 mg, 56 cp.: € 54,33 7,5 mg, 56 cp.: € 54,33

1

PRISE LE MATIN

Procoralan 1

PRISE LE SOIR

®

Ivabradine

Réduit les hospitalisations1,2,3,5 Améliore la survie1,3 Améliore les symptômes1,2,3,4,6

Recom

ESC mand

é

2

dans l’insuffisance cardiaque chronique

1 Résumé des caractéristiques du produit Procoralan 2 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012; 14 (8): 803-869 3 Swedberg et al. Lancet 2010; 376: 875-885 4 Ekman et al. Eur Heart J 2011; 32: 2395-2404 5 Borer et al. Eur Heart J 2012; 33: 2813-2820 6 Volterrani et al. Int J Cardiol 2011; 151: 218-224

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C de n effe effe com com Exci con effe des Com les éga grav sym sym fréq prés bêta Tra de l pati asso d’in les dos un t mes fréq fois pati rest rece par trait de l être batt sen pos être trait liés car card l’ins d’iv 7,5 60 b jour sym fréq être en d pos card à la doit brad plus un d d’in insu disp doit Auc légè mod en l de l été ans reco être CON Fréq card hép card imp Ass (két per –A brad con gar un t card ECG de p pati font est

ables /2014: 54,33 54,33

ue

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables. DENOMINATION DU MEDICAMENT: Procoralan 5 mg – Procoralan 7,5 mg comprimés pelliculés. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Procoralan 5 mg: Un comprimé pelliculé contient 5 mg d’ivabradine (correspondant à 5,390 mg de chlorhydrate d’ivabradine).

Excipient à effet notoire: lactose monohydraté 63,91 mg. Procoralan 7,5 mg: Un comprimé pelliculé contient 7,5 mg d’ivabradine (correspondant à 8,085 mg de chlorhydrate d’ivabradine). Excipient à effet notoire: lactose monohydraté 61,215 mg. Pour la liste complète des excipients, voir le Résumé des caractéristiques du produit. FORME PHARMACEUTIQUE: Procoralan 5 mg: Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur saumon, de forme oblongue, comportant une barre de sécabilité sur les deux faces, gravé “5” sur une face et sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en doses égales. Procoralan 7,5 mg: Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé de couleur saumon, triangulaire, gravé “7,5” sur une face et sur l’autre face. INDICATIONS THERAPEUTIQUES: Traitement symptomatique de l’angor stable chronique: L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée: - chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêta-bloquants, - ou en association aux bêta-bloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêta-bloquants.

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique: L’ivabradine est indiquée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenant les bêta-bloquants, ou en cas de contre-indication ou d’intolérance aux bêta-bloquants. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION: Posologie: Pour les différentes doses thérapeutiques, l’ivabradine est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 5 mg et 7,5 mg. Traitement symptomatique de l’angor stable chronique: Avant d’initier un traitement par ivabradine ou d’augmenter la dose, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg d’ivabradine deux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans. Après trois à quatre semaines de traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque de repos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pour les patients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes de l’angor ne s’améliorent pas après trois mois de traitement. En cas d’amélioration limitée des symptômes et de baisse non cliniquement significative de la fréquence cardiaque de repos après trois mois de traitement, l’arrêt du traitement doit également être envisagé. Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu’une posologie de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) peut être envisagée. Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée. Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose. Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique: Le traitement doit être initié uniquement chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque stable. Il est recommandé que le médecin ait une expérience de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique. La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg d’ivabradine deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque de repos reste de façon persistante au dessus de 60 bpm, ou diminuée à 2.5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension. Si la fréquence cardiaque est comprise entre 50 et 60 bpm, la posologie de 5 mg deux fois par jour peut être maintenue. Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend de façon persistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie, la dose doit être diminuée à la posologie inférieure chez les patients recevant 7,5 mg ou 5 mg deux fois par jour. Si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante au dessus de 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la posologie supérieure chez les patients recevant 2,5 mg ou 5 mg deux fois par jour. Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent. Population particulière: Sujets âgés: Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c’est-à-dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l’augmenter si nécessaire. Patients atteints d’insuffisance rénale: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min. Aucune donnée n’est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. L’ivabradine doit donc être utilisée avec précaution dans cette population. Patients atteints d’insuffisance hépatique: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, en l’absence d’étude menée dans cette population et en raison d’une forte augmentation prévisible de l’exposition systémique. Population pédiatrique: La sécurité et l’efficacité de l’ivabradine n’ont pas été établies dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique chez les enfants de moins de 18 ans. Les données disponibles sont décrites en rubriques 5.1 et 5.2 du RCP, cependant aucune recommandation posologique ne peut être faite. Mode d’administration: Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes, une le matin et une le soir au cours des repas.

CONTRE-INDICATIONS: - Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients Fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 battements par minute avant le traitement - Choc cardiogénique - Infarctus aigu du myocarde - Hypotension sévère (<90/50 mmHg) - Insuffisance hépatique sévère - Maladie du sinus (« sick sinus syndrome ») - Bloc sino-auriculaire - Insuffisance cardiaque instable ou aigue - Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker) - Angor instable - Bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré (BAV III) Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone – Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants - Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception efficace. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI#: Mises en gardes spéciales: Dans son indication dans l’angor stable chronique, l’ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de l’absence de bénéfice démontré sur les événements cardiovasculaires. Des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérées: - avant d’initier un traitement – lorsqu’un changement de posologie est envisagé. Arythmies cardiaques: L’ivabradine n’est pas recommandée chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques interférant avec le fontionnement du nœud sinusal. Une surveillance clinique régulière des patients traités par l’ivabradine est recommandée en vue du dépistage d’une fibrillation auriculaire. Le risque de fibrillation auriculaire

est augmenté chez les patients traitrés par l’ivabradine. En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice/risque relatif à la poursuite du traitement par ivabradine doit être attentivement reconsidéré. Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intraventriculaire doivent être surveillés attentivement. Bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré: L’ivabradine est déconseillée. Bradycardie: L’ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début du traitement. Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent.

Association avec les inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque (par ex. vérapamil et diltiazem): L’utilisation est contre-indiquée. Chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV: l’ivabradine doit être utilisée avec précaution. Accident vasculaire cérébral (AVC): l’utilisation de l’ivabradine est déconseillée dans les suites immédiates d’un AVC. Fonction visuelle: L’administration de l’ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire.

Précautions particulières d’emploi: Patients hypotendus: l’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. Fibrillations auriculaires – Arythmies cardiaques: une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise d’ivabradine. Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT: L’utilisation de l’ivabradine doit être évitée. Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur: la pression artérielle doit être surveillée. Excipients: Les comprimés contiennent du lactose. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS#: Associations contre-indiquées: inhibiteurs puissants du CYP3A4, inhibiteurs modérés du CYP3A4 (vérapamil et diltiazem). Associations déconseillées: Jus de pamplemousse, Médicaments allongeant l’intervalle QT. Associations faisant l’objet de précautions d’emploi: Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l’anse), autres inhibiteurs modérés du CYP3A4, inducteurs du CYP3A4. FERTILITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT#: contreindiqué. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES#: L’apparition possible de phénomènes lumineux transitoires doit être prise en compte. EFFETS INDESIRABLES: Résumé du profil de sécurité: L’ivabradine a été étudiée lors d’essais cliniques menés chez environ 45.000 patients. Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l’ivabradine, phénomènes lumineux (phosphènes) et bradycardie, sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament. Effets indésirables: Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et sont listés ci-dessous selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000 à <1/100); rare (≥ 1/10.000 à <1/1.000); très rare (<1/10.000); inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique: Peu fréquent: Eosinophilie. Troubles du métabolisme et de la nutrition: Peu fréquent: Hyperuricémie. Affections du système nerveux: Fréquent: - Céphalées, généralement pendant le premier mois de traitement - Sensations vertigineuses, pouvant être liées à la bradycardie. Peu fréquent*: Syncope, pouvant être liée à une bradycardie.

Affections oculaires: Très fréquent: Phénomènes lumineux (phosphènes). Fréquent: Vision trouble.

Peu fréquent*: - Diplopie - Troubles de la vision. Affections de l’oreille et du labyrinthe: Peu fréquent: Vertiges. Affections cardiaques: Fréquent: - Bradycardie - Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I – allongement de l’intervalle PQ à l’ECG) - Extrasystoles ventriculaires. Fibrillation auriculaire. Peu fréquent: Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires. Très rare: Bloc auriculoventriculaire du 2nd degré et du 3ème degré - Maladie du sinus. Affections vasculaires: Fréquent: Pression artérielle non contrôlée. Peu fréquent*: Hypotension, pouvant être liée à une bradycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinale: Peu fréquent: Dyspnée. Affections gastro-intestinales: Peu fréquent: - Nausées – Constipation – Diarrhée – Douleur abdominale*.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané: Peu fréquent*: - Angio œdème – Rash. Rare*: - Erythème –Prurit – Urticaire. Affections musculo-squelettiques et systémiques: Peu fréquent: Crampes musculaires. Troubles généraux et anomalies au site d’administration: Peu fréquent*: - Asthénie, pouvant être liée à une bradycardie - Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie. Rare*: - Malaise, pouvant être lié à une bradycardie. Investigations: Peu fréquent: - Elévation de la créatininémie - Allongement de l’intervalle QT à l’ECG. * Evènement issu de notification spontanée: fréquence calculée à partir des données des études cliniques. Description de certains effets indésirables: Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscobiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou une image multiple (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement ou après le traitement, une majorité (77,5%) disparaît pendant le traitement. Moins de 1% des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes. Une bradycardie a été rapportée par 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm. Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins trois mois et incluant plus de 40.000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]). Déclaration des effets indésirables suspectés: La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Belgique: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - Division Vigilance - EUROSTATION II - Place Victor Horta 40/40 - B-1060 Bruxelles - Site internet: www.afmps. be - e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxembourg: Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments - Villa Louvigny-Allée Marconi - L-2120 Luxembourg - Site internet: http:www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html SURDOSAGE#. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES#: L’ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. PRESENTATION#: Blisters aluminium/PVC dans des boites en carton. Taille de conditionnement: Boite-calendrier contenant 56 comprimés pelliculés. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: Les Laboratoires Servier - 50, rue Carnot - 92284 Suresnes cedex – France. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ: Procoralan 5 mg: EU/1/05/316/001-007. Procoralan 7,5 mg: EU/1/05/316/008-014. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE: 03/2015. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne du Médicament http://www.ema.europa.eu. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION: Médicament soumis à prescription médicale. # Pour une information complète, se référer au RCP.

BF 15 PA C2 SB PR SP 03 – Date d’approbation de l’information médicale: 02/04/2015

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La supériorité de l’homme sur la machine …

Hielko Miljoen Une femme de 44 ans, porteuse d’un DCI en raison d’une cardiomyopathie hypertrophique familiale, a été vue en urgence en consultation de surveillance des stimulateurs cardiaques de notre établissement. Ce matin-là, peu après le lever, elle avait présenté de brusques pal-

pitations accompagnées d’un état présyncopal. Les plaintes ont disparu rapidement après qu’elle s’est couchée sur le sol.

Comme elle s’inquiétait de la possibilité d’une arythmie maligne (notamment à cause de l’état présyncopal), elle s’est présentée afin qu’on interroge le dispositif.

H. Miljoen UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondance Dr. H. Miljoen UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem

Figure Image supérieure: tracé des intervalles (ici, tous les intervalles RR consécutifs (ordonnée) sont reportés en fonction du temps (abscisse)). Image inférieure: électrogrammes aux moments indiqués dans le temps (encadrés). 1. Électrogramme near field (l’extrémité de la sonde du DCI est dirigée vers le coil ventriculaire), 2. Électrogramme far field (l’extrémité de la sonde du DCI est dirigée vers le DCI (can)). À titre de comparaison: les trois premiers battements de l’image inférieure gauche et les six derniers battements de l’image inférieure droite sont des battements sinusaux.

Programmation: FV: 220/min ATP puis chocs – délai de détection: 2,5 secondes TV: 180/min suivi

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Image du mois

Recommandations 2015 de l'ESC

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Tachycardie auriculaire

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Flutter auriculaire

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Tachycardie supraventriculaire par réentrée

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FA

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Tachycardie ventriculaire

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Au moment des plaintes, il y a eu un épisode de tachycardie ventriculaire (TV) avec évolution spontanée vers une fibrillation ventriculaire (FV) (figure).

Celle-ci a pu être stoppée grâce à un pacing antitachycardie (ATP). On s’est demandé quelle attitude adopter: y avaitil une indication d’ablation ou d’un examen électrophysiologique, étant donné la TV? Le traitement médicamenteux (bisoprolol 2,5 1/j) devait-il être adapté?

Les réglages de l’appareil devaient-ils être modifiés? Y avait-il éventuellement d’autres possibilités?

L’examen plus détaillé du tracé et la lecture du dispositif nous ont amenés aux constatations suivantes (tableau): 1 Le dispositif donnait un score de concordance faible (69 % - seuil 94 %) pour la morphologie de l’électrogramme (EGM) du DCI comparativement à l’EGM en rythme sinusal (données non présentées): ceci plaide en faveur d’une origine ventriculaire de la tachycardie.

2 La tachycardie a débuté brutalement.

Ceci est assurément le cas lors d’une tachycardie ventriculaire, mais s’observe également en cas de tachycardie auriculaire, de fibrillation auriculaire (FA)/flutter auriculaire ou de tachycardies supraventriculaires par réentrée. Cette constatation ne fournit donc pas véritablement d’arguments au sujet de l’origine de la tachycardie.

3 La tachycardie est assez régulière, avec une accélération progressive.

Tant la tachycardie ventriculaire que

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la tachycardie/le flutter auriculaires et la tachycardie par réentrée sont des tachycardies régulières. À nouveau, ceci est donc peu discriminant. Une tachycardie classiquement associée à un warming-up et un cooling-down (accélération et ralentissement durant la tachycardie) est la tachycardie auriculaire.

4 Le pacing antitachycardie met fin à la tachycardie: ceci peut certainement être le cas lors d’une tachycardie ventriculaire. D’autres tachycardies auxquelles il peut être mis fin de la sorte sont la tachycardie par réentrée et (de manière moins vraisemblable, mais possible) la tachycardie auriculaire ou le flutter auriculaire (atypique); dans ce dernier cas, il va de soi qu’il faut une conduction rétrograde du pacing ventriculaire vers l’oreillette.

5 Ad 1: De visu, le score de concordance du dispositif n’est pas correct. Notre interprétation fut que la morphologie des complexes durant la tachycardie correspondait très bien à la morphologie lors du rythme sinusal, ce qui rend le diagnostic de tachycardie ventriculaire très improbable.

Pour conclure: si nous nous fions aux discriminateurs du dispositif, le diagnostic de tachycardie ventriculaire est le seul diagnostic qui entre en ligne de compte (tableau: les critères 1 à 4 ne sont présents en totalité qu’en cas de TV). Si nous nous fions à ce que nous voyons, le diagnostic qui entre en ligne de compte est toutefois une tachycardie supraventriculaire par réentrée (diagnostics moins probables: tachycardie auriculaire ou flutter atypique – critères 2 à 5 présents).

Nous avons proposé à la patiente de subir un examen électrophysiologique avec possibilité d’ablation, après l’arrêt temporaire des bêtabloquants. Entre-temps, cet examen a été effectué, et le diagnostic de tachycardie auriculoventriculaire par réentrée a été confirmé. L’ablation s’est avérée fructueuse. 

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Selon une étude, l’utilisation et l’efficacité du dabigatran dans la fibrillation auriculaire ne sont pas les mêmes chez l’homme et chez la femme Deborah Brauser

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Le 28 octobre 2015 Montréal, Canada – De nouvelles recherches suggèrent l’existence de différences entre sexes en termes d’efficacité, de dose utilisée et de sécurité pour le nouvel anticoagulant oral (NACO) dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA).1

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Une étude de cohorte en population générale portant sur plus de 63 000 patients canadiens atteints de FA a révélé un risque initial d’AVC supérieur et un risque hémorragique inférieur chez les femmes par rapport aux hommes. Bien que les utilisateurs masculins de dabigatran présentent un risque significativement moindre d’hémorragie que les utilisateurs de warfarine, sur la base du score de propension (valeur de p du test d’interaction = 0,008), cette association dabigatran vs warfarine n’était pas significative chez les femmes.

Les utilisatrices de dabigatran à la dose de 150 mg deux fois par jour ont montré une tendance vers un risque moindre d’AVC par rapport aux utilisatrices de warfarine (HR 0,79 ; IC à 95 % : 0,56–1,04). Toutefois, 65 % des utilisatrices de dabigatran se sont vues prescrire une dose inférieure (110 mg deux fois par jour).

‘Ces deux doses de dabigatran sont approuvées au Canada’, explique l’investigatrice principale, le Dre Louise Pilote (Centre universitaire de santé McGill, Montréal) sur heartwire. Si la FDA américaine a approuvé la posologie à 150 mg, il n’en va pas de même pour la posologie à 110 mg.

‘Pour le Canada au moins, nous disons que la dose de 150 mg doit être prescrite le plus souvent possible chez la femme, car elle offre une meilleure protection contre les AVC moyennant un risque hémorragique similaire,’ poursuit-elle. ‘De même, bien que la littérature antérieure ait mentionné un risque d’IM plus important pour le dabigatran

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que pour la warfarine, nous n’en avons trouvé nulle trace dans nos travaux, ce qui est rassurant.’

Les résultats ont été publiés en ligne le 27 octobre 2015, dans le journal Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes.

Besoin de résultats spécifiques pour les femmes

Les investigateurs soulignent qu’il a été montré que les femmes âgées de plus de 75 ans qui souffrent de FA présentent un risque d’AVC plus élevé que les hommes. Selon les résultats de l’étude RE-LY, le dabigatran 150 mg deux fois par jour est plus efficace que la warfarine en ce qui concerne la prévention des AVC, tandis que le dabigatran 110 mg deux fois par jour s’accompagne d’un risque hémorragique moindre.

‘Toutefois, l’étude RE-LY comptait moins de participantes que de participants (37 % ), ce qui soulève la question quant à la possibilité de généraliser et d’appliquer aux femmes des résultats obtenus dans un essai clinique randomisé portant essentiellement sur des hommes,’ écrivent les chercheurs.

‘Nous disposons malheureusement de peu d’informations sur les résultats spécifiques des femmes en termes de sécurité et d’efficacité du médicament. Nous estimons à partir du principe que les résultats observés chez les hommes seront identiques chez les femmes, mais ce n’est qu’une supposition,’ ajoute le Dr Pilote.

Pour cette étude, les investigateurs ont examiné les données administratives de 63 110 patients québécois (50,4 % de femmes) au terme d’une hospitalisation pour FA ou un diagnostic comorbide majeur entre 1999 et 2013. Ils ont trouvé 15 918 utilisateurs de dabigatran, sous 150 ou 110 mg deux fois par jour, qu’ils ont appariés selon un rapport 1:3 avec des utilisateurs de warfarine (n = 47 192). Le suivi moyen était de 1,3 an.

Une proportion significativement plus élevée de femmes que d’hommes avait des antécédents d’AVC à l’inclusion (12,2 % vs 10,5 % , p < 0,001) et un risque hémorragique initial moindre, sur la base d’un score HAS-BLED moyen modifié (2,5 vs 2,6, respectivement, p = 0,02).

Point intéressant, tous les patients recevant le dabigatran à 150 mg avaient un taux initial d’hémorragies inférieur à ceux mis sous 110 mg.

Il n’y avait pas de différence significative au niveau des prescriptions de dabigatran entre la dose plus élevée et la dose moins élevée chez les hommes (51,8 % vs 48,2 % , respectivement). Les femmes âgées de moins de 75 ans avaient plus de probabilités que leurs homologues masculins de se voir prescrire 110 mg de dabigatran deux fois par jour (22,8 % vs 18,5 % , respectivement, p < 0,001), par rapport aux participantes ayant dépassé l’âge de 75 ans (83,5 % vs 76 % , p < 0,001).

Après ajustement pour l’âge, les traitements concomitants et les comorbidités, le groupe total des utilisatrices de dabigatran avait toujours plus de chances de se voir prescrire la plus faible des doses (rapport de cotes [OR] 1,35 ; IC à 95 % : 1,24–1,48).

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Les femmes jugées plus fragiles?

Il n’y a pas eu de différences significatives entre les hommes et les femmes en ce qui concerne l’incidence des AVC sous la dose plus élevée de dabigatran (1,74 événement pour 100 années-personnes vs 1,76, respectivement) ou sous la dose moins élevée (2,83 vs 3,05, respectivement).

En revanche, les utilisatrices d’une moindre dose de dabigatran ont présenté des taux bruts d’hémorragies plus faibles que les hommes (6,38 vs 7,47, p = 0,04), et les taux d’IM étaient inférieurs chez les utilisatrices d’une dose plus forte (0,54 vs 1,06, p = 0,01).

Bien que les utilisatrices de warfarine aient eu des taux d’hémorragies significativement moins élevés que les utilisateurs (6,56 vs 8,43, p < 0,001), leurs taux bruts d’AVC étaient plus élevés (2,95 vs 2,43, p < 0,001).

Il n’y a pas eu de différences significatives entre les groupes de traitement pour ce qui concerne le risque d’IM chez l’homme ou chez la femme.

‘Dans la pratique quotidienne, les femmes atteintes de FA sont principalement traitées par 110 mg de dabigatran deux fois jour. Or, elles tendent à bénéficier d’une meilleure protection contre les AVC sous la dose plus élevée,’ continuent les investigateurs, ajoutant que cette pratique est interpellante.

‘Il se peut que les médecins considèrent que les femmes sont des patientes plus fragiles que les hommes. De ce fait, ils s’inquiètent davantage de leur sécurité et leur prescrivent une dose moins élevée, aux dépens de l’efficacité du traitement.’

Ils soulignent la nécessité de conduire d’autres études — incluant en particulier plus de femmes. ‘Le sexe est un modificateur important du système cardiovasculaire, qui doit être reconnu comme un facteur important dans les recherches tant fondamentales que cliniques.’

Le Dr Pilote conclut sur le message à retenir: ‘Lorsque nous avons un nombre suffisant d’hommes et de femmes à comparer, nous constatons des différences d’efficacité et de sécurité entre les deux sexes. Et la dose plus élevée de dabigatran s’avère plus bénéfique pour la femme, chez qui elle réduit l’incidence des AVC.’  L’étude a été financée grâce à une bourse des Instituts de recherche en santé du Canada. Les auteurs ne font pas état de liens financiers pertinents.

Références 1

Tsadok, M.A., Jackevicious, C.A., Rahme, E. et al. Sex differences in dabigatran use, safety, and effectiveness in a population-based cohort of patients with atrial fibrillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2015; DOI:10.1161/ CIRCOUTCOMES.114.001398.

Source

Heartwire © from Medscape Dabigatran Use, Effectiveness Differs Between Women and Men with Atrial Fibrillation, Says Study. Medscape. Octobre 28, 2015.

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Nouvelles Internet

Un activateur de la myosine utilisé dans le traitement de l’insuffisance cardiaque démontre un bénéfice fonctionnel du VG dans l’étude COSMIC-HF Steve Stiles Le 20 novembre 2015 Orlando, Floride — Un agent oral expérimental qui tend à rejoindre la longue liste des médicaments utilisés dans l’insuffisance cardiaque chronique a démontré des effets positifs significatifs sur le volume systolique, ainsi que sur les dimensions et le volume ventriculaires, dans une étude randomisée contre placebo comptant plus de 400 patients.1 L’omécamtiv mécarbil (Amgen/Cytokinetics) est décrit comme un activateur de la myosine cardiaque, qui booste la fonction ventriculaire en allongeant le temps d’éjection systolique, contrairement aux agents inotropes positifs que les médecins hésitent à prescrire à leurs patients insuffisants cardiaques.

Les premiers résultats de l’étude COSMIC-HF (Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increase Contractility in Heart Failure), qui ne citent aucun chiffre, mais annoncent des améliorations significatives des mesures de la fonction cardiaque, ont été annoncés le mois dernier dans un communiqué de presse aussitôt relayé sur heartwire.

D’après une présentation plus détaillée, proposée par le Dr John R Teerlink (University of California, San Francisco et San Francisco Veterans Affairs Medical Center) dans le cadre des Sessions scientifiques 2015 de l’AHA (American Heart Association), les patients qui ont reçu l’agent actif ont présenté des améliorations significatives du temps d’éjection systolique (p < 0,002), du volume systolique (p = 0,022) et des taux de peptides natriurétiques (p = 0,007).

En moyenne, les dimensions et les volumes VG se sont, eux aussi, améliorés significativement (p = 0,003 pour les dimensions en fin de systole, p = 0,013 pour les dimensions en fin de diastole, p = 0,005 pour le volume en fin de systole, et p = 0,021 pour le volume en fin de diastole). Quant à la fréquence cardiaque moyenne, elle a aussi connu une diminution modérée, mais significative (p = 0,007). Les améliorations numériques de la FEVG n’ont pas atteint le niveau de signification (p = 0,063).

L’étude COSMIC-HF a randomisé 448 patients avec insuffisance cardiaque chronique présentant une FEVG < 40 % et des taux de NT-proBNP (NT-pro-brain natriuretic peptide) > 200 pg/ml (> 1200 pg/ml chez les patients avec fibrillation auriculaire) sous

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Nouvelles Internet

traitement médical optimal. Pratiquement tous les participants étaient sous inhibiteurs de l’angiotensine de conversion ou sous antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et sous bêtabloquants, plus de la moitié des participants étaient sous antagonistes de l’aldostérone et plus de 80 % prenaient d’autres diurétiques. Leur FEVG moyenne était de 29 % et deux tiers environ avaient une cardiopathie ischémique.

Les participants ont été randomisés pour recevoir l’omécamtiv à 25 mg deux fois par jour, augmenté à 50 mg deux fois par jour (n = 149) ou restant à 25 mg deux fois par jour (n = 150) sur 20 semaines, tandis qu’un troisième groupe recevait un placebo durant la même période (n = 149). L’analyse actuelle a combiné les deux groupes sous traitement actif.

Les profils d’effets indésirables ont été similaires pour les patients sous omécamtiv et les témoins ; cependant, les patients sous traitement actif ont présenté une légère élévation des taux moyens de l’isoforme cardiaque de la troponine (TnI cardiaque), une modification de 0,004 ng/ml à la semaine 20 qui revenait à la valeur initiale quelques semaines après l’arrêt du traitement.

L’élévation de la troponine reste un mystère, déclare Teerlink sur heartwire. ‘Nous ne sommes pas encore parvenus à l’élucider entièrement. Les substituts les plus proches dont nous disposons pour de bons résultats sont les améliorations des volumes ventriculaires et les améliorations en termes de NT-proBNP—qui se sont avérées assez spectaculaires dans ce cas,’ explique-t-il. ‘À notre connaissance, il s’agit ici de la seule étude d’une banque de données dans laquelle NT-proBNP et troponine sont distinguées.’ Ici, les peptides natriurétiques ont connu une amélioration. Idem pour les dimensions et le volume ventriculaires, etc. ajoute-t-il. ‘Si vous occasionnez des dommages substantiels au cœur, vous ne pouvez pas vous attendre à ce type d’améliorations.’

Alors que ce résultat est toujours en cours d’analyse, Teerlink signale qu’il l’a généralement minimisé, en tant que signal mineur qui ne semble lié à aucun effet indésirable. Toujours lors des sessions de l’AHA, il s’est exprimé face à un autre public, jugeant que ‘mettre cette élévation de la troponine en contexte, elle est inférieure à ce que les athlètes d’endurance produisent lorsqu’ils pratiquent un exercice en aérobie.’

Il ne s’agit cependant pas d’un résultat isolé. Dans une précédente étude de phase 2 sur l’omécamtiv mécarbil IV chez des patients avec insuffisance cardiaque aiguë, le médicament vs placebo a été associé à une augmentation numérique des IM, que les investigateurs ont essentiellement caractérisés comme de petites élévations subcliniques des taux de troponine.  Teerlink n’a pas de liens financiers pertinents. Les informations relatives aux co-auteurs sont reprises dans l’abstract.

Références 1

Teerlink, J.R., Felker, G.M., McMurray, J.J.V. et al. Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increase Contractility in Heart Failure (COSMIC-HF): Final results from a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter study.

American Heart Association 2015 Scientific Sessions; November 8, 2015; Orlando, FL.

Source

Heartwire © from Medscape Myosin-Activating Heart-Failure Drug Shows LV Functional Gains in COSMIC-HF Trial. Medscape. Novembre 20, 2015.

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BRUSSELS

28-29 JANUARY

Belgian Society of Cardiology

2016

For more information and submission of abstracts go to: www.bsc-congress.be Contact: Organising Committee Email secretariat@bvc-sbc.be Tel +32 (0)2 644 62 32 Downtown Europe Professional Congress Organisers Tel +32 (0)2 732 35 20 Email bsc@downtowneurope.be

BSC - poster A2 MAN.indd 1

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Putting a finger on the pulse of tomorrowâ&#x20AC;&#x2122;s cardiology practice

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Program* * can still be subject to small changes

Thursday 28 January 2016 08:00 - 09:00 09:00 - 10:30

Registration & Welcome Coffee - EXHIBITION FOYERS Session 1:

A practical Approach to Heart Failure Working Group Session by BWGHF

10:30 - 11:00

Session 2:

Coffee Break - EXHIBITION FOYERS

11:00 - 11:45

Session 3:

Putting a finger on the pulse of tomorrow’s cardiology practice Keynote Session

11:45 - 13:15

Session 4:

Atrial fibrillation and stroke risk management Working Group Session by BeHRA

13:15 - 14:00 14:00 - 15:30

Session 5:

Long-term management of CV risk with OAP patients after an Acute Coronary Syndrome - Where do we go from here?

Satellite Symposium by AstraZeneca

Lunch - EXHIBITION FOYERS Session 6:

Exercise, nutrition and cardiac rehabilitation: a never ending story Working Group Session by BWGCPR

15:30 - 16:00 16:00 - 17:30

PCSK9 inhibition: an important new therapeutic option for high risk patients with hypercholesterolemia Satellite Symposium by Amgen

Session 7:

Acute cardiac care in the pre-hospital setting Working Group Session by BIWAC

Coffee Break/Best Poster Competition (tbc) Session 8:

Caring for the adult with congenital heart defects Working Group Sesion by BWGACHD

Session 9:

New Perspectives in HF Management Satellite Symposium by St. Jude

Friday 29 January 2016 08:00 - 09:00 09:00 - 10:30

e

Registration & Welcome Coffee - EXHIBITION FOYERS Session 10:

DAPT: How soon? How long? Combined with anticoagulation?

Working Group Session by BWGIC

10:30 - 11:00

Session 11:

The future of cardiology Working Group Session by YCC

Coffee Break - EXHIBITION FOYERS

11:00 - 11:45

Session 12:

YIA Abstract Presentations

Session 13:

Laureate lectures Léon Dupont and Jaqueline Bernheim prizes

11:45 - 13:15

Session 14:

ESC-BSC New guidelines & Award Ceremony

Session 15:

Heart failure keeps resulting in bad prognosis and high treatment costs: Is there hope on the horizon?

Satellite Symposium by Servier

13:15 - 14:00 14:00 - 15:30

Lunch - EXHIBITION FOYERS Session 16:

15:30 - 16:00 16:00 - 18:00

Imaging left ventricular hypertrophy Working Group Session by BWGNICI

Session 17:

The dawn of a new era in LDL-C loweringtherapy Satellite Symposium by Sanofi

Coffee Break - EXHIBITION FOYERS Session 18:

Take-home messages from the BSC Working Groups

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35th Annual Scientific Meeting of the Belgian Society of Cardiology 28th & 29th January 2016 • SQUARE - BRUSSELS MEETING CENTRE Program* Thursday 28th January 2016 - COPPER HALL

Thursday 28st January 2016 - SILVER HALL

08:00-09:00: Registration and welcome coffee

08:00-09:00: Registration and welcome coffee

09:00-10:30: Parallel session 1: A practical approach to Heart Failure Session by Belgian Working Group on Heart failure Moderators: Pierre Troisfontaines - Liège, & Walter Droogné - Leuven, BE How to organize multi-disciplinary heart failure care?

David Raes - Antwerp, BE Heart failure; novel therapies on the horizon!

Matthias Dupont - Genk, BE How to decongest?

Wilfried Mullens - Genk, BE Best Abstract presentation

09:00-10:30: Parallel session 2: PCSK9 inhibition: an important new therapeutic option for high risk patients with hypercholesterolemia Satellite Symposium by Amgen Moderators: Catherine De Maeyer - Kalmthout, & Benedicte Heyndrickx - Brussels, BE LDL-C hypothesis or LDL-C principle: the lower the better Ernst Rietzschel - Ghent, BE Familial hypercholesterolemia: need for better screening, diagnosis and management Olivier Descamps - Jolimont, BE PCSK9 inhibition: the road to effective management of high-risk patients Erick Stroes - Amsterdam, NL

10:30-11:00: Coffee break 11:00-11:45: Plenary session 3: Putting a finger on the pulse of tomorrow’s cardiology practice Keynote Session Moderators: Agnès Pasquet - Brussels & Marc Claeys - Antwerp, BE The future of Cardiology Speaker - Government/Ministry representative

10:30-11:00: Coffee break

11:45-13:15: Parallel session 4: Atrial fibrillation and stroke risk management Working Group Session by Belgian Heart Rhythm Association Moderators: PIvan Blankoff - Charleroi & Yves Vandekerckhove - Bruges, BE Atrial fibrillation: risk factor or risk marker John Camm - London, UK Acute stroke prevention and long-term neuroprotection in the ablated patient Mattias Duytschaever - Bruges, BE Best Abstract presentation

11:45-13:15: Parallel session 5: Long-term management of CV risk with OAP patients after an Acute Coronary Syndrome Where do we go from here?

Satellite Symposium by AstraZeneca Moderators: Walter Desmet - Leuven & Suzanne Pourbaix - Verlaine, BE The one-year treatment duration: where are we now?

Christophe Beauloye - Brussels, BE Is there an interest to treat the ACS patient after 1 year?

Marco Valgimigli - Bern, CH

13:15-14:00: Lunch

13:15-14:00: Lunch

14:00-15:30: Parallel session 6: Exercise, nutrition and cardiac rehabilitation: a never-ending story Session by Belgian Working Group on Cardiovascular and Rehabilitation Moderators: Catherine De Maeyer - Kalmthout & Hubert Dereppe Tournai, BE The EACPR EXPERT flowchart: an interactive digital tool that assists rehabilitation specialists in the prescription of training modalities Dominique Hanssen - Hasselt, BE Cardiovascular disease and nutrition: current situation Christophe Matthys - Leuven, BE Syncope during sport activities Hein Heidbüchel - Hasselt, BE Best Abstract presentation

14:00-15:30: Parallel session 7: Acute cardiac care in the pre-hospital setting Working Group Session by Belgian Interdisciplinary Working Group on Acute Cardiology Moderators: Christophe Beauloye - Brussels & Patrick Coussement - Bruges, BE Pre-hospital medical management of STEMI: change of mind?

Peter Sinnaeve - Leuven, BE Urgent angiography and revascularisation for every cardiac arrest?

Christian Spaulding - Paris, FR Mechanical support and ECMO during CPR: myth or reality?

Olivier Van Caenegem - Brussels, BE Best Abstract presentation

15:30-16:00: Coffee break & best poster competition Jury: Marc Claeys, Antwerpen - Julie De Backer, Ghent Agnès Pasquet, Brussels, BE

15:30-16:00: Coffee break & best poster competition

16:00-17:30: Parallel session 8: Caring for the adult with congenital heart defects Session by Belgian Working Group on Adult Congenital Heart Disease Moderators: Antoine Bondue - Brussels & Julie De Backer - Ghent, BE Transitioning from pediatric cardiology - mind the gap!

Eva Goossens - Leuven, BE Non-Cardiac surgery in ACHD patients - do’s and don’ts Stefaan Bouchez - Ghent, BE Managing end-stage Heart Failure in ACHD patients what are the options?

Asif Hasan - Newcastle upon Tyne, UK Best Abstract presentation

16:00-17:30: Parallel session 9: New perspectives in HF Management Satellite Symposium by St. Jude Medical Moderators: Wilfried Mullens - Genk & Pierre Troisfontaines - Liège, BE HF care, present and future Wilfried Mullens - Genk, BE State-of-the-Art in CRT: MultiPoint pacing Christophe Leclercq - Rennes, FR A new era in HF management: Remote hemodynamic monitoring Birgit Assmus - Frankfurt, DE Prosthetic heart valves and Heart Failure Bernard Cosyns – Brussels, BE

* can still be subject to small changes

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Friday 29th January 2016 - COPPER HALL

Friday 29th January 2016 - SILVER HALL

08:00-09:00: Registration and welcome coffee

08:00-09:00: Registration and welcome coffee

09:00-10:30: Parallel session 1: A practical approach to Heart Failure Session by Belgian Working Group on Heart failure Moderators: Pierre Troisfontaines - Liège, & Walter Droogné - Leuven, BE How to organize multi-disciplinary heart failure care?

David Raes - Antwerp, BE Heart failure; novel therapies on the horizon!

Matthias Dupont - Genk, BE How to decongest?

Wilfried Mullens - Genk, BE Best Abstract presentation

09:00-10:30: Parallel session 2: PCSK9 inhibition: an important new therapeutic option for high risk patients with hypercholesterolemia Satellite Symposium by Amgen Moderators: Catherine De Maeyer - Kalmthout, & Benedicte Heyndrickx - Brussels, BE LDL-C hypothesis or LDL-C principle: the lower the better Ernst Rietzschel - Ghent, BE Familial hypercholesterolemia: need for better screening, diagnosis and management Olivier Descamps - Jolimont, BE PCSK9 inhibition: the road to effective management of high-risk patients Erick Stroes - Amsterdam, NL

10:30-11:00: Coffee break 11:00-11:45: Plenary session 3: Putting a finger on the pulse of tomorrow’s cardiology practice Keynote Session Moderators: Agnès Pasquet - Brussels & Marc Claeys - Antwerp, BE The future of Cardiology Speaker - Government/Ministry representative

10:30-11:00: Coffee break

11:45-13:15: Parallel session 4: Atrial fibrillation and stroke risk management Working Group Session by Belgian Heart Rhythm Association Moderators: PIvan Blankoff - Charleroi & Yves Vandekerckhove - Bruges, BE Atrial fibrillation: risk factor or risk marker John Camm - London, UK Acute stroke prevention and long-term neuroprotection in the ablated patient Mattias Duytschaever - Bruges, BE Best Abstract presentation

11:45-13:15: Parallel session 5: Long-term management of CV risk with OAP patients after an Acute Coronary Syndrome Where do we go from here?

Satellite Symposium by AstraZeneca Moderators: Walter Desmet - Leuven & Suzanne Pourbaix - Verlaine, BE The one-year treatment duration: where are we now?

Christophe Beauloye - Brussels, BE Is there an interest to treat the ACS patient after 1 year?

Marco Valgimigli - Bern, CH

13:15-14:00: Lunch

13:15-14:00: Lunch

14:00-15:30: Parallel session 6: Exercise, nutrition and cardiac rehabilitation: a never-ending story Session by Belgian Working Group on Cardiovascular and Rehabilitation Moderators: Catherine De Maeyer - Kalmthout & Hubert Dereppe Tournai, BE The EACPR EXPERT flowchart: an interactive digital tool that assists rehabilitation specialists in the prescription of training modalities Dominique Hanssen - Hasselt, BE Cardiovascular disease and nutrition: current situation Christophe Matthys - Leuven, BE Syncope during sport activities Hein Heidbüchel - Hasselt, BE Best Abstract presentation

14:00-15:30: Parallel session 7: Acute cardiac care in the pre-hospital setting Working Group Session by Belgian Interdisciplinary Working Group on Acute Cardiology Moderators: Christophe Beauloye - Brussels & Patrick Coussement - Bruges, BE Pre-hospital medical management of STEMI: change of mind?

Peter Sinnaeve - Leuven, BE Urgent angiography and revascularisation for every cardiac arrest?

Christian Spaulding - Paris, FR Mechanical support and ECMO during CPR: myth or reality?

Olivier Van Caenegem - Brussels, BE Best Abstract presentation

15:30-16:00: Coffee break & best poster competition Jury: Marc Claeys, Antwerpen - Julie De Backer, Ghent Agnès Pasquet, Brussels, BE

15:30-16:00: Coffee break & best poster competition

16:00-17:30: Parallel session 8: Caring for the adult with congenital heart defects Session by Belgian Working Group on Adult Congenital Heart Disease Moderators: Antoine Bondue - Brussels & Julie De Backer - Ghent, BE Transitioning from pediatric cardiology - mind the gap!

Eva Goossens - Leuven, BE Non-Cardiac surgery in ACHD patients - do’s and don’ts Stefaan Bouchez - Ghent, BE Managing end-stage Heart Failure in ACHD patients what are the options?

Asif Hassan - Newcastle upon Tyne, UK Best Abstract presentation

16:00-17:30: Parallel session 9: New perspectives in HF Management Satellite Symposium by St. Jude Medical Moderators: Wilfried Mullens - Genk & Pierre Troisfontaines - Liège, BE HF care, present and future Wilfried Mullens - Genk, BE State-of-the-Art in CRT: MultiPoint pacing Christophe Leclercq - Rennes, FR A new era in HF management: Remote hemodynamic monitoring Birgit Assmus - Frankfurt, DE Prosthetic heart valves and Heart Failure Bernard Cosyns – Brussels, BE

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BIWAC bi-annual meeting 3th June 2016 - The Hotel, Brussels, Belgium

Scientific Program 9:00 – 9:15 Introduction (Pr C. Beauloye, chairman of BIWAC / Pr A. Pasquet, president of BSC)

Session 1

Session 2

Session 3

9:15 – 10:45 Controversies in acute cardiac care – PRO-CONTRA debates Chairman: Dr P. Coussement – Dr O. Van Caenegem

11:15 – 12:45 States of the art - Keynote lectures Chairman: Pr C. Beauloye – Pr S. Gevaert

13:45 – 16:00 Acute cardiac care in real life. Cardiac arrest Chairman: Pr P. Evrard - Dr K. Ameloot

BIWAC Prize presented by the chairman of BIWAC

13:45 – 14:10 RCP guidelines Prof. K. Monseieurs, Antwerp, Belgium

9:15 – 10:00 Preloading for every ACS ?

Interactive clinical cases presentation – Dr P. Coussement PRO, Pr M. Claeys, Edegem, Belgium CONTRA, Pr Th. Cuisset, Marseille, France Rebutal Pr M. Claeys, Edegem, Belgium Pr Th. Cuisset, Marseille, France Summary and conclusion by the chairman 10:00 – 10:45 Cardiogenic shock: limited to tertiary care centers?

Interactive clinical cases presentation – Dr O. Van Caenegem Defining cardiogenic shock center – Dr O. Van Caenegem Cardiogenic shock center has to be a tertiary care center - Pr P. Sinnaeve, Leuven, Belgium) Cardiogenic shock center should not be limited to tertiary care center - Pr D. De Backer, Brainel’Alleud, Belgium Rebutal Pr P. Sinnaeve, Leuven, Belgium) Pr D. De Backer, Braine-l’Alleud, Belgium Summary and conclusion by the chairman 10:45 – 11:15 Coffee break

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11:25 – 12 :00 Pulmonary embolism: acute and sub-acute strategies Pr Konstantinides, Germany 12:00 – 12 :45 ACS guidelines in 2016: From troponin over risk stratification to antithrombotic (40 min + 5 min discussion) Pr Christoph Bode, Freiburg-Bad Krozingen, Germany

14:10 – 15:30 Commented and interactive clinical case on cardiac arrest Clinical case presenter - Dr K. Ameloot, Genk, Belgium Discussants of key issues: • Pre-hospital care, cooling and temperature setting after cardiac arrest Pr C. Hassager, Copenhagen, Denmark • Early invasive strategy and antithrombotic management after cardiac arrest Prof. J. Dens, Genk, Belgium • When – where to stop, the brain issue?

Pr F. Tacone, Brussels, Belgium 15:30 – 16:00 How to prevent cardiac arrest during sport ?

Prof. J.-B. le Polain de Waroux, Brussels, Belgium 16:00 – 16:10 Conclusion Pr. C. Beauloye Organizing committee: Jean Francois Argacha, Christophe Beauloye, Marc Claeys, Patrick Coussement, Herbert De Raedt, Patrick Evrard, Sofie Gevaert, Peter Sinnaeve, Olivier Van Caenegem

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Agenda des Congrès

8-9 January 2016 Los Angeles, United Staates

21-23 January 2016 Dubai, UAE

Winter Global Nursing Symposium

Gulf Arrhythmia Congress

www.uofriverside.com/conferences/ global-nursing-symposium/2016-winterglobal-nursing-symposium 9 January 2016 Kolkata, India

Heart Friends Around The World www.hfatw.org

28-29 January 2016 Brussels, Belgium

BSC - 35th Annual Scientific Meeting of the Belgian Society of Cardiology www.bscardio.be

13-16 January 2016 Paris, France

Journées Européennes de la Société Française de Cardiology www.cardio-online.fr/JE-SFC-2016/

www.gulfarrhythmia.org

5-6 February 2016 Melbourne, Australia

3rd International 4 Corners of Cardiology Meeting

MyCardioApp toute une année de congrès au bout des doigts!

www.4ccardiology.com

28-29

App Store

JANUARY

2016

ou rendez-vous sur http://mycardioapp.tvcjdc.be (seulement via Google Chrome).

BRUSSELS BELGIUM

Belgian Society of Cardiology

Putting a finger on the pulse of tomorrow’s cardiology practice www.bsc-congress.be

BSC 2016 ann 105x105.indd 1

Google Play Store

Take the opportunity to gather in central Brussels for two days of intensive education and networking with experts in the cardiology community.

This year’s programme will include: • Working Groups sessions dedicated to each speciality • ESC-BSC joint session on the new guidelines on Acute Coronary Syndromes NSTE and Ventricular Arrhythmias & Sudden Cardiac Death • The Young Investigator Award, Bernheim and Dumont Prizes laureate lectures • Five satellite symposia on lipid lowering therapy, heart failure & management of cardiovascular risk • Socio-economical sessions on future direction of cardiology: scientific point of view & relation with health authorities

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JOURNAL DE CARDIOLOGIE

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Agenda des Congrès

12-15 February 2016 Riyadh, Saudi Arabia

6-9 March 2016 Tel-Aviv, Israel

Saudi Heart Association 27th Annual Conference SHA27

13th International Dead Sea Symposium (IDSS) on Innovations in Cardiac Arrhythmias and Device Therapy

www.sha.org.sa

18-19 February 2016 Dubai, United Arab Emirates

idss-ep.com

4TS

10-12 March 2016 Johannesburg, South Africa

22-25 February 2016 Cairo, Egypt

Africa PCR – A Course by and for the African cardiovascular community

4tsconference.com

CardioEgypt2016 (43rd Annual Congress of the Egyptian Society of Cardiology) www.cardioegypt.com/ce2016/ 26-28 February 2016 Hong Kong, China

HKSTENT – Cardiovascular Intervention Complication Forum 2016 www.hkstent.org

27 February – 1 March 2016 Las Vegas, United States

International Xongress on Cardiac Problems in Pregnancy 2016.cppcongress.com 2-4 March 2016 Hong Kong, China

Sixth Pan-Pacific Nursing Conference and First Colloquium on Chronic Illness Care

www.nur.cuhk.edu.hk/conference/en/ conference.html 3-5 March 2016 Dubai, UAE

PICS-ASIA

http://www.csi-congress.org/pics-csi-asia. php

www.africapcr.com

10-13 March 2016 Antalya, Turkey

12th International Congress of Update in Cardiology and Cardiovascular Surgery uccvs2016.org

1-4 April 2016 Boston, United States

Endo2016

www.endocrine.org 2-4 April 2016 Chicago, United States

65th Annual Scientific Session & Expo of the American College of Cardiology (ACC) accscientificsession.acc.org/ACC.aspx 12-13 April 2016 Tel Aviv, Israel

The 63rd Annual Conference of the Israel Heart Society in association with the Israel Society of Cardiothoracic Surgery 2016.en.israelheart.com 13-15 April 2016 Venice, Italy

XXV European Stroke Conference www.eurostroke.eu

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BE-2015-019 - Date de dernière révision : mai 2015

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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT. CORUNO 16 mg comprimés à libération prolongée. 2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE. La substance active est la molsidomine.

Elle est présente à raison de 16 mg par comprimé de Coruno. Coruno contient du lactose (voir rubrique 4.3). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE. Comprimés à libération prolongée. Comprimés ronds, biconvexes, constitués de trois couches: une couche active de couleur blanche entre deux couches inactives de couleur jaune pâle. 4.

DONNEES CLINIQUES. 4.1 Indications thérapeutiques. Traitement prophylactique et traitement au long cours de l’angine de poitrine. NB: Les comprimés de Coruno ne sont pas adaptés au traitement de la crise d’angor. 4.2 Posologie et mode d’administration. Adultes: La posologie est de 1 comprimé par jour, à prendre le matin au petit déjeuner. Patients âgés ou souffrant d’insuffisance rénale: La pharmacocinétique de la molécule n’est pratiquement pas modifiée en cas d’insuffisance rénale, ni chez le patient âgé. Une adaptation de la posologie n’est donc généralement pas nécessaire chez ces patients. Patients souffrant d’insuffisance hépatique: En cas d’insuffisance hépatique, la posologie sera adaptée avec précaution; elle pourra être plus faible que chez un sujet présentant une fonction hépatique normale. Mode d’administration: Avaler les comprimés avec un peu d’eau, sans les croquer ni les sucer, le matin au petit déjeuner. Les comprimés ne peuvent pas être coupés. 4.3 Contre-indications. L’administration de Coruno est contre-indiquée en cas de: . hypersensibilité à la molsidomine ou à l’un des excipients de Coruno; . insuffisance circulatoire aiguë (par ex. choc cardiogénique); . hypotension grave; . infarctus myocardique aigu associé à une pression de remplissage abaissée; . insuffisance ventriculaire gauche associée à une pression de remplissage abaissée; . grossesse et allaitement; . problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose. L’administration concomitante d’un dérivé nitré ou d’un donneur de monoxyde d’azote et de médicaments utilisés dans les troubles de l’érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil) est contre-indiquée en raison d’un risque d’hypotension grave secondaire à la potentialisation des effets pharmacologiques du dérivé nitré ou du donneur de NO (voir rubrique 4.5). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi. Les patients présentant un risque élevé de réaction hypotensive seront suivis plus étroitement. En cas d’insuffisance hépatique, la posologie sera adaptée avec précaution; elle pourra être plus faible que chez un sujet présentant une fonction hépatique normale. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions. L’administration concomitante d’un dérivé nitré ou d’un donneur de monoxyde d’azote et de médicaments utilisés dans les troubles de l’érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil) est contre-indiquée en raison d’un risque d’hypotension grave secondaire à la potentialisation des effets pharmacologiques du dérivé nitré ou du donneur de NO (voir rubrique 4.3). On déconseillera l’association de la molsidomine avec les dérivés nitrés par voie orale. Cette association ne présente pas d’intérêt et peut s’avérer dangereuse en raison des effets hypotenseurs additifs de ces substances. Cependant, en cas de crise aiguë d’angine de poitrine, les dérivés nitrés peuvent être utilisés par voie sublinguale. La molsidomine ne présente pas d’interactions avec la plupart des médicaments cardio-vasculaires. Elle peut être administrée avec des ß-bloquants, des antagonistes du calcium, des antihypertenseurs tels que les diurétiques et la clonidine, ou avec des anticoagulants comme les dérivés coumariniques. Cependant, en cas d’administration simultanée de médicaments hypotenseurs, l’effet de ces derniers peut être potentialisé par la molsidomine. Il en est de même pour la prise d’alcool. La molsidomine a été administrée à des sujets traités par diazépam sans qu’on ait observé d’interactions indésirables. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement.

Etant donné qu’on ne dispose actuellement pas de données suffisantes concernant l’innocuité de la molsidomine pendant la grossesse dans l’espèce humaine, on ne l’administrera pas à la femme enceinte. Le passage de la molsidomine dans le lait maternel n’est pas connu; si le traitement s’avère indispensable en période de lactation, celle-ci sera interrompue. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui présenteraient des phénomènes d’hypotension, des vertiges, des nausées ou des céphalées seront mis en garde contre la conduite d’un véhicule et l’utilisation de machines. 4.8 Effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées, qui surviennent en début de traitement. Elles s’atténuent ou disparaissent le plus souvent au cours du traitement. Exceptionnellement, d’autres effets indésirables peuvent également survenir. Ils sont classés dans le tableau ci-dessous par fréquence selon la convention suivante: fréquents (≥1/100, < 1/10), peu fréquents (≥1/1.000, < 1/100), rares (≥1/10.000, < 1/1.000), très rares (< 1/10.000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). SYSTEME D’ORGANE: EFFETS INDESIRABLES (FREQUENCE) - Affections du système immunitaire: réaction allergique cutanée (peu fréquents), bronchospasme (rares), choc anaphylactique (très rares). Affections du système nerveux: céphalée (fréquents), sensation vertigineuse (peu fréquents). Affections vasculaires: hypotension, hypotension orthostatique (fréquents). Affections gastro-intestinales: nausées, troubles gastro-intestinaux (peu fréquents). Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie (fréquence indéterminée). Déclaration des effets indésirables suspectés. La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via www.afmps.be; e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. 4.9 Surdosage. La dose toxique chez l’homme n’est pas connue actuellement. En cas de prise de doses suprathérapeutiques, des phénomènes d’hypotension peuvent se manifester sous forme de sensation de malaise, de vertiges et de syncope. Au cas où ces phénomènes se produiraient, il y a lieu de placer le patient en décubitus, jambes surélevées. On surveillera les paramètres hémodynamiques: tension artérielle et rythme cardiaque. En cas de signes d’hypotension grave, hospitaliser le patient. On pratiquera un lavage d’estomac en cas d’ingestion orale récente. Il n’y a pas d’antidote spécifique; le traitement sera donc symptomatique et basé sur les paramètres hémodynamiques. Il faudra utiliser des drogues inotropes positives et/ou vasoconstrictrices ou des expanseurs plasmatiques, la dose utilisée dépendant de l’état clinique du patient. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES. 5.1 Propriétés pharmacodynamiques. Classe pharmacothérapeutique: autres vasodilatateurs utilisés dans les affections cardiaques. Code ATC: C01DX12. Pharmacodynamie: La molsidomine, principe actif de Coruno, en diminuant le tonus veineux, induit un pooling veineux périphérique et par conséquent une diminution de la circulation veineuse de retour. Il s’ensuit une réduction de la précharge, ce qui se traduit par un abaissement de la pression de remplissage du ventricule gauche, par une réduction de la tension pariétale myocardique et, par conséquent, par une diminution du volume diastolique du ventricule gauche. Ces effets diminuent la consommation myocardique d’oxygène. D’autre part, la vasodilatation induite par la molsidomine au niveau des artères coronaires, notamment au niveau des lésions athéromateuses, augmente l’apport d’oxygène au myocarde. Par réduction de la tension pariétale myocardique, la molsidomine assure une meilleure redistribution du flux coronarien en améliorant la perfusion des couches sous-endocardiques. La molsidomine ne modifie pas la contractilité myocardique. La molsidomine présente des propriétés antiagrégantes plaquettaires. Mécanisme d’action: Le SIN-1A, dérivé du SIN-1 et métabolite actif de la molsidomine, libère du monoxyde d’azote (NO) qui est capable d’activer directement la guanylate cyclase soluble, responsable de la formation de GMP cyclique à partir de GTP. L’augmentation du taux de GMP cyclique dans les cellules musculaires lisses vasculaires et dans les plaquettes, déclenche respectivement un effet vasodilatateur et un effet antiagrégant. Ces effets sont semblables à ceux de l’EDRF (“endothelium derived relaxing factor”). La molsidomine, précurseur du SIN-1 et du SIN-1A, constitue donc une source exogène directe de NO. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques. La molsidomine est une prodrogue. Absorption: Après prise orale, l’absorption de la molsidomine est complète. Distribution/Biotransformation: Après absorption, la molsidomine est transformée au niveau hépatique en SIN-1, lui-même transformé rapidement au niveau sanguin et sans intervention enzymatique en SIN-1A. Le SIN-1 et le SIN-1A sont les métabolites actifs de la molsidomine. Le SIN-1A est ensuite dégradé en SIN-1C, inactif, en libérant du NO. Le mécanisme de libération du NO ne nécessite pas l’intervention de groupements thiols, ce qui pourrait justifier l’absence d’accoutumance vis-à-vis de ce processus. Après administration d’un comprimé de Coruno, la concentration plasmatique maximale de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d’environ 30 et 9 ng/ml et est observée environ 3 heures après l’administration. Après un repas gras, le tmax de la molsidomine et du SIN-1 est allongé. La liaison de la molsidomine aux protéines plasmatiques est très faible. Elimination: La demi-vie d’élimination de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d’environ 10 et 8 heures. L’excrétion de la molsidomine et de ses métabolites se fait par voie rénale: 90% de la dose administrée sont retrouvés dans l’urine sous forme de métabolites inactifs. On retrouve moins de 2% de la molsidomine sous forme inchangée dans les urines. Il n’y a pas d’accumulation en cas d’administrations réitérées. Pharmacocinétique chez des patients particuliers: La pharmacocinétique de la molécule n’est pratiquement pas modifiée en cas d’insuffisance rénale, ni chez le patient âgé. En cas d’insuffisance hépatique, la pharmacocinétique et le métabolisme de la molsidomine sont modifiés, avec augmentation de la demi-vie d’élimination de la molsidomine et du SIN-1 et diminution de la clairance de la molsidomine. 5.3 Données de sécurité préclinique. Données non fournies. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES. 6.1 Liste des excipients. Hypromellose. Lactose monohydraté. Béhénate de glycéryl. Mannitol. Polyvinylpyrrolidone. Stéarate de magnésium. Dioxyde de silice colloïdale. Oxyde de fer jaune (E172). 6.2 Incompatibilités. Sans objet. 6.3 Durée de conservation. 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur. Boîtes de 28 et 42 comprimés à libération prolongée sous plaquettes thermoformées alu/PVC-PVDC orange. Boîtes de 28x1 et de 42x1 comprimés à libération prolongée sous plaquettes thermoformées alu/PVC-PVDC orange pour délivrance à l’unité. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination. Pas d’exigence particulière. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. THERABEL PHARMA S.A., Rue E. Van Ophem 108, 1180 Bruxelles, Belgique. 8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. BE239224. 9. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE. Sur prescription médicale. 10. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION. Date de première autorisation: 08/07/2002. Date de dernier renouvellement: 22/02/2008. 11. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE. 01/2014. Date de l’approbation: 02/2014.

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