Journal de cardiologie février 2016

Mensuel. Ne paraît pas en janvier, mars, juillet et août.

Bureau de dépot Louvain Masspost N° de reconnaissance P209170

Cardiologie Journal de

Année 28, numéro 1, février 2016

Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

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ÉDITORIAL De Viviane Conraads Prijs – Editie 2015 Ellen Van Puyvelde, Jean-François Tobback, Sabina De Geest, Inez Rodrigues, Paul Dendale, Johan De Sutter, Guy Van Camp

ARTICLES La carence martiale en cas d’insuffisance cardiaque, une cible thérapeutique majeure Pieter Martens, Wilfried Mullens

17 Étude XANTUS: implications pour la pratique clinique Luc Janssens 23 Nouveaux développements au sujet de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée – la lumière au bout d’un long tunnel?

Constantijn Franssen, Christiaan Vrints 35 Syncope chez un enfant refugié syrien révélant un syndrome de de Jervell et Lange-Nielsen Anass Ayad, Zbitou Anass IMAGE DU MOIS 41 Un diagnostic en un coup d’œil …

Olivier Gurné

NOUVELLES INTERNET 45 Nouvelles Internet

AGENDA DES CONGRÈS 50 Agenda des congrès

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Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

Cardiologie Journal de

Rédacteurs en chef Prof. dr. Christiaan Vrints – président Antwerpen Prof. dr. Guy Van Camp Aalst Pr Olivier Gurné Bruxelles Comité de rédaction Représentants des groupes de travail de la Société Belge de Cardiologie Pr Agnès Pasquet President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Marc Claeys Vice-president of the Belgian Society of Cardiology Pr Dr Christophe Beauloye Interventional Cardiology Yves Vandekerckhove Belgian Heart Rhythm Association Prof. dr. Bernard Paelinck Non Invasive Cardiac Imaging Prof. dr. Wilfried Mullens Heart Failure and Cardiac Function Dr. Catherine De Maeyer Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Prof. dr. Peter Sinnaeve Acute Cardiology Prof. dr. Julie De Backer Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Hypertension and Vascular Biology Laurence Hody, infirmière chef Cardiovascular Nursing Dr. Alexander Van De Bruaene Dr Stéphanie Seldrum Young Cardiologists

Bruxelles Antwerpen Bruxelles

Prix Viviane Conraads – Édition 2015

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Ellen Van Puyvelde, Jean-François Tobback Sabina De Geest, Inez Rodrigues, Paul Dendale, Johan De Sutter, Guy Van Camp Rien de tel qu’une belle histoire pour commencer une nouvelle année. Nous allons vous raconter l’histoire de Viviane Conraads et de la création du Prix Viviane Conraads.

Bruxelles Leuven Yvoir

Auteurs dont des articles ont été publiés en l’an 2016: Z. Anass, A. Ayad, P. Dendale, S. De Geest, J. De Sutter, C. Franssen, O. Gurné, L. Janssens, P. Martens, W. Mullens, I. Rodrigues, J.-F. Tobback, G. Van Camp, E. Van Puyvelde, C. Vrints Auteurs dont des articles ont été publiés en l’an 2015: H. Abdallah, T. Adriaenssens, J.-F. Argacha, C. Beauloye, Ph. Bernard, L. Bertrand, N. Bischoff, A. Bouzerda, S. Brouwers, W. Budts, P. Bulpa, I. Buysschaert, M. Claeys, D. Clement, J. De Backer, B. De Bruyne, F. Casselman, S. De Geest, Y. Degrieck, Ph. Delmotte, A. De Meester, P. Dendaele, J. Dens, O.S. Descamps, J. De Sutter, A. De Wolf, R. Dierckx, S. Droogmans, P. Evrard, V. Floré, B. Foading, O. Gach, C. Garweg, A. Gevaert, O. Gurné, Ph. Hainaut, E. Haine, G. Horlait, S. Horman, L. Jordaens, S. Kautbally, G. Laekeman, S. Lepropre, H. Miljoen, L. Muiño Mosquera, R. Naeije, P. Nijst, A. Pasquet, A. Persu, I. Rodrigus, D. Schelfaut, B. Shivalkar, P.R. Sinnaeve, J. Siplet, M. Sprynger, S. Stroobants, J.-F. Tobback, C. Toussaint, C. Ungureanu, G. Van Camp, E. Van Craenenbroeck, C. Van daele, Ph. Van de Borne, C. Van De Heyning, E. Van Puyvelde, Q. Van Thillo, F. Verbeke, A. Verhaegen, S. Verstraete, C. Vrints, M. Vrolix, L. Vroonen, N. Wansa, J. Wens, M. Wolf

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Un comité de rédaction indépendant déterminera quels articles seront retenus pour la publication. Les articles publiés ne reflètent pas nécessairement l’opinion du comité de rédaction. L’auteur est entièrement responsable du con­tenu de son article.

Viviane Conraads est née en 1963 à Hermalle-sous-Argenteau, un petit village situé dans la région des Fourons. Elle termine ses candidatures en Médecine à Hasselt et obtient son diplôme de Docteur en Médecine à l’Université d’Anvers en 1988, avec la plus grande distinction.

Ses condisciples se souviennent encore de son ambition ardente. Après sa formation en cardiologie, elle se passionne pour la revalidation et l’insuffisance cardiaque, grâce au Pr Brutsaert, sa source d’inspiration.

Son implication clinique exceptionnelle et sa grande empathie lui valent d’être immédiatement nommée à un poste de cadre au sein de l’Hôpital Universitaire d’Anvers. Elle entame un projet de doctorat et obtient son doctorat en 2002, avec comme sujet de thèse: ‘Inflammation and Chronic Heart Failure. Determinants and Modulation’. Il devient alors évident pour le chef de service, le Pr C. Vrints, de lui confier le poste de chef de service adjoint et la responsabilité de la revalidation cardiaque.

L’un des dilemmes dans le cadre du travail scientifique réside dans le fait que de nombreux tests de recherche sont réalisés sur des animaux. C’est une chose inconcevable pour Viviane, amie fervente des animaux. Elle se refuse même à utiliser une petite mouchette comme animal d’expérimentation. Devenir elle-même végétarienne est dès lors une évidence.

Le manque d’expérimentation animale ne l’empêche néanmoins pas d’accomplir un fantastique travail de recherche ciblé sur tous les aspects de l’insuffisance cardiaque, notamment la dysfonction endothéliale, les mécanismes de réparation et l’action modulatrice de l’entraînement physique. Tous les patients sont consciencieusement inclus dans des groupes d’entraînement physique. Sous sa direction enthousiaste, le Laboratoire de Cardiologie cellulaire et moléculaire devient un centre renommé de recherche translationnelle cardiovasculaire. Elle s’implique également d’une manière très active dans la création de la formation de Master en Soins infirmiers et Sage-femme à l’UA. Toutes ces activités lui permettent d’encadrer activement de nombreux jeunes chercheurs au cours de leurs différentes épreuves d’obtention de Master et de doctorats. Mais JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 28, NO 1, FÉVRIER 2016

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Éditorial Éditeur responsable Laurence Quix Mechelsesteenweg 203 BE - 2018 Anvers Secrétariat de rédaction et administration Éditions Standaard Mechelsesteenweg 203 BE - 2018 Anvers tél.: +32responsable 3 285 73 23, fax: +32 3 285 73 79 Éditeur e-mail: an.blommaert@larciergroup.com Marc-Olivier Lifrange website:Business www.tvcjdc.be Larcier Mechelsesteenweg 203 Secrétariat de coordination publicitaire et BE - 2018 Anvers administration Roger Casteleyn Secrétariat de rédaction et administration Tenacs sprl Larcier O.H.P. Business Kortrijksesteenweg 203 220 Mechelsesteenweg B-9830 Sint-Martens-Latem BE - 2018 Anvers tél.: +32 +32 39 285 225 82 fax: +32 +32 39 285 225 73 03 79 76 tél.: 73 04, 23, fax: e-mail: e-mail: info@tenacs.be an.blommaert@larciergroup.com website: www.tvcjdc.be Traduction Miles Medical Secrétariat de Translations coordination publicitaire et Stationlei 68 administration B-1800Casteleyn Vilvoorde Roger Tenacs O.H.P. sprl © Larcier Group 2015 Kortrijksesteenweg 220 B-9830 Sint-Martens-Latem Tous +32 droits réservés. partie de 03 cette tél.: 9 225 82 04,Aucune fax: +32 9 225 76 publication ne peut être reproduite par impression, e-mail: info@tenacs.be microfilm ou par quelque autre moyen que ce soit, sans le consentement écrit de l’éditeur.

Traduction Miles Medical Translations La rédaction Stationlei 68 et l’éditeur ne sont pas responsables des articles inserés sous nom d’auteur ni du B-1800 Vilvoorde contenue des annonces. © Larcier Group sa ISSN 0923-1501 Tous droits réservés. Aucune partie de cette Le Journal deneCardiologie/Tijdschrift voorimpression, Cardiologie publication peut être reproduite par paraît huitou fois an dans deuxmoyen langues estsoit, mis microfilm parpar quelque autre queetce à disposition des cardiologues – en excercise ou en sans le consentement écrit de l’éditeur. formation –, des chirurgiens cardiaques – en excerciserédaction ou en formation –, des cardio-anesthésistes, La et l’éditeur ne sont pas responsables des articles radiologues (cardio-IRM, des inserés sous nom cardio-scanner), d’auteur ni du des manipulateurs en échocardiographie et des contenue des annonces. internistes.

ISSN 0923-1501 Tirage: 2300 exemplaires (1200 FR, 950 NL, 150 Ab. + Div.) Le Journal de Cardiologie/Tijdschrift voor Cardiologie Abonnements paraît huit foispayants: par an dans deux langues et est mis Particuliers: 80 cardiologues (excl. TVA) – en excercise ou en à disposition€des Entreprises/institutions: € 110cardiaques (excl. TVA)– en excerformation –, des chirurgiens Prix sous de modifications. cise ou enréserve formation –, des cardio-anesthésistes, des radiologues (cardio-IRM, cardio-scanner), Les être souscrits àettout des abonnements manipulateurspeuvent en échocardiographie des moment.

La première période d’abonnement se internistes. termine à la fin de l’année calendrier; ensuite l’abonnement est renouvellé tacitement pour Tirage: 2300 exemplaires (1200 FR, 950 NL, 150 Ab.une + Div.) période d’un an. Les annulations doivent être adressées à l’éditeur au moinsdes deux mois avant le En votre qualité de spécialiste maladies debut de la nouvelle période d’abonnement. cardiovasculaires, vous avez droit à un abonnement gratuit à la revue. Vous ne la En votrepas qualité de spécialiste des maladies recevez systématiquement ? Envoyez un cardiovasculaires, vousvotre avezadresse, droit à un courriel mentionnant le nom de abonnement gratuit et à lavotre revue.

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comme ce fut le cas avec la région des Fourons au début de sa carrière, Anvers devient également trop petite pour satisfaire sa passion. Elle joue un rôle de plus en plus actif sur la scène européenne de la revalidation.

Elle comprend qu’en réunissant des personnes issues de différents centres, il est possible d’augmenter la taille de la population d’une étude donnée et d’ainsi augmenter la signification de cette étude. À chaque fois qu’une étude est proposée, elle demande: ‘Pouvons-nous travailler en collaboration avec d’autres centres pour inclure plus de patients?’ Parfois, le projet se concrétise; d’autres fois, il reste dans le domaine du rêve. Ses prestations scientifiques peuvent être qualifiées de phénoménales. Il lui arrive de présenter 5 exposés au cours d’un seul congrès. Chacun de ses discours est authentique, éducatif, bien ciblé et bien préparé. Il n’est donc pas surprenant de voir certains collègues européens, avec qui elle s’est liée d’amitié, se réunir autour d’elle à l’occasion de son 50e anniversaire. Rien d’étonnant non plus à ce que l’Association européenne de Cardiologie crée un prix scientifique à son nom.

C’est bien cet enthousiasme qui a inspiré les créateurs du Prix Viviane Conraads.

Elle a consacré sa vie et sa carrière aux autres: à sa famille, à ses amis et à ses collègues, mais aussi à ses patients et aux candidats-médecins en Sciences médicales qu’elle a encadrés. L’évolution des personnes qui l’entouraient et la progression de ses patients lui offraient le plus grand des bonheurs. Elle y puisait son inspiration pour exceller dans ses recherches scientifiques.

En tant que chercheuse, elle est à l’origine d’initiatives, et elle a aidé ses collègues à aller de l’avant. Elle estimait que la réussite de tous est tellement enrichissante! Cette attitude positive imprégnait tous les aspects de sa vie. ‘Allons-y!’ était sa pensée permanente. Cette attitude saine était sa principale caractéristique et a inspiré les nombreuses personnes qui ont croisé sa route.

Cette attitude positive est aussi à l’origine du Prix Viviane Conraads.

L’objectif de ce prix est de favoriser le bien-être du patient atteint d’une maladie cardiaque. Il est possible d’obtenir de nombreux résultats grâce à une approche multidisciplinaire. Viviane en était intimement convaincue et les membres du jury d’attribution du Prix en sont également persuadés.

Le Prix Viviane Conraads souhaite encourager les jeunes chercheurs à adopter cette approche.

Le jury du Prix Viviane Conraads se compose de divers représentants des universités flamandes et de quelques hôpitaux universitaires et non universitaires. Le jury de cette première édition était constitué des membres suivants: le Pr Dr Sabina De Geest (KU Leuven), le Pr Dr Paul Dendale (UHasselt), le Pr Dr Johan De Sutter (UGent et AZ Maria Middelares de Gent), le Pr Dr Inez Rodrigues (UAntwerpen) et le Pr Dr Guy Van Camp (VUB et OLV Ziekenhuis d’Aalst).

Vu qu’il s’agit d’un nouveau prix, les membres du jury ont entamé leur mission en rédigeant un règlement d’ordre général pour l’attribution du Prix Viviane Conraads. Ce règlement inclut 13 articles et déclare que le prix sera attribué tous les 2 ans à la personne ou à l’équipe qui présentera

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Éditorial

le projet innovant le plus prometteur offrant une place centrale au patient cardiaque et faisant le lien entre les différentes disciplines au sein des soins de santé. Le montant du prix est de 15 000 euros. Un prix d’encouragement de 1 000 euros est également prévu. Pour cette première édition, la date limite d’introduction des demandes était le 1er février 2015. Une cérémonie officielle de remise des prix a eu lieu le 10 décembre 2015. En vue de départager les projets présentés, le jury avait également défini des critères d’évaluation formels, tenant compte de l’originalité et de la qualité du projet proposé, mais aussi de la multidisciplinarité, de la faisabilité et de l’environnement clinique/scientifique dans lequel le travail est réalisé.

Dans le cadre de cette première édition, un total de 7 projets de haute qualité ont été proposés. Avant tout, les créateurs du prix souhaitent remercier l’ensemble des candidats pour la présentation de leur projet.

Après une évaluation approfondie et une concertation formelle, les membres du jury ont décidé d’attribuer le premier Prix Viviane Conraads au projet G-COACH (Geriatric co-management for cardiology patients in the hospital) de Mieke Deschodt (KU Leuven). Le prix d’encouragement de cette première édition est attribué au projet ‘The Cardiac patient training companion, a comprehensive and patient-tailored mHealth program for coronary artery disease patients’ d’Ines Frederix (UHasselt).

Le projet gagnant de cette année est l’exemple parfait de ce que les créateurs du prix souhaitent récompenser: une étude destinée à évaluer si l’approche multidisciplinaire peut faire la différence. Cette étude vérifie si la prise en charge par une équipe gériatrique multidisciplinaire peut avoir un impact sur la morbidité et la mortalité au sein de l’hôpital (HAD: hospital acquired disability) chez les patients gériatriques admis dans les services de cardiologie et de chirurgie cardiaque. Le patient gériatrique doit-il faire l’objet d’une surveillance spécifique par une équipe gériatrique ou une simple consultation du service de gériatrie par ces autres services est-elle suffisante, avec l’émission unilatérale de recommandations plutôt perçues comme ‘moralistes’? Cette question est extrêmement pertinente alors qu’une population croissante de patients atteints de pathologies valvulaires et coronaires devient plus âgée.

Les créateurs du Prix Viviane Conraads souhaitaient également accorder un prix d’encouragement à un projet prometteur proposé par un jeune chercheur. Cette année, il est attribué à une étude évaluant le rapport coût-efficacité et la durabilité d’une méthode de prévention secondaire utilisant une tablette ou un smartphone dans le cadre de la prise en charge de patients atteints d’une affection cardiaque, par rapport à une méthode de réadaptation cardiaque classique.

Ses nombreux amis ont été profondément touchés par le décès de Vivi, ce 12 décembre 2013. Ce prix lui rend dès lors un hommage bien mérité.

Pour les créateurs du prix, le succès de cette première édition constitue la parfaite motivation pour en poursuivre l’attribution. Pour la prochaine édition, vous pouvez consulter directement le site web www.vivianeconraadsprijs.be, le règlement actualisé y sera disponible dès le 1er février 2017. 

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Le Journal de Cardiologie félicite les lauréates du Young Cardiologist in Training Award 2015!

Le Journal de Cardiologie félicite les lauréats du Young Cardiologist in Training Award !

La rédaction en chef a choisi l’article ‘Les apnées du sommeil. Le rôle central du cardiologue dans la prise en charge pluridisciplinaire’ (Journal Cardiol, 2015, (27) 5, 183-189) comme le meilleur article de 2015 par un cardiologue en formation.

Cette fois, nous mettons deux auteurs à l’honneur, étant donné qu’ils ont pris une part égale à l’étude et à l’article.

Dre Sarah Stroobants Dre Petra Nijst La Dre Sarah Stroobants suit actuellement une formation de master après master en médecine interne à la KU Leuven après avoir réussi sa formation de master avec grande distinction. La Dre Petra Nijst travaille depuis 2013 à l’étude de doctorat ‘Cardiology focusing on cardio-renal interactions, hemodynamic alterations and cardiac resynchronization therapy in Heart Failure’ sous la direction du professeur Mullens.

La rédaction les félicite pour leur article de revue accordant une attention particulière au traitement pluridisciplinaire des patients.

YOUNG CARDIOLOGIST IN TRAINING AWARD 2016 Aussi en 2016, nous aurons le plaisir de décerner le Young Cardiologist in Training Award récompensant le meilleur article écrit par un cardiologue en formation ou par un jeune cardiologue.

Le lauréat recevra un bon d’achat d’une valeur de € 350 de Larcier Business.

Vous pouvez participer avec un article complet ou une étude de cas d'environ 2 000 mots comprenant une bibliographie qui conforme aux directives destinées aux auteurs, ou encore avec la synthèse d’un mémoire de fin d’études. L’article doit être rédigé en néerlandais ou en français. Veuillez mentionner que vous entrez en ligne de compte pour le prix.

La rédaction en chef du JdC/TvC évaluera tous les envois.

Le lauréat sera révélé dans le numéro de février du journal.

Au début de 2017, le prix sera décerné en présence des rédacteurs en chef du journal.

Pour plus d’informations, vous pouvez contacter: Secrétariat de rédaction Journal de Cardiologie / Tijdschrift voor Cardiologie: E-mail: an.blommaert@larciergroup.com • Tél.: 03 285 73 23 • Fax: 03 285 73 79 JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 28, NO 1, FÉVRIER 2016

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Consultez le Résumé Des Caractéristiques (RCP) pour les informations complètes. Dénomination du médicament: Injectafer 50 mg de fer/ml solution injectable ou solution pour perfusion. Composition qualitative et quantitative: Un ml de solution contient 50 mg de fer sous forme de carboxymaltose ferrique (ferric carboxymaltose). Chaque flacon de 2 ml contient 100 mg de fer sous forme de carboxymaltose ferrique. Chaque flacon de 10 ml contient 500 mg de fer sous forme de carboxymaltose ferrique. Chaque flacon de 20 ml contient 1000 mg de fer sous forme de carboxymaltose ferrique. Un ml de solution contient jusqu’à 5,5 mg (0,24 mmol) de sodium, voir rubrique 4.4 du RCP. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. Forme pharmaceutique: Solution injectable ou solution pour perfusion. Solution aqueuse, non transparente, de couleur brun foncé. Indications thérapeutiques: Injectafer est indiqué dans le traitement de la carence martiale, lorsque les préparations orales de fer ne sont pas efficaces ou ne peuvent être utilisées. Le diagnostic de carence martiale doit reposer sur des examens biologiques appropriés. Posologie et mode d’administration: Surveiller attentivement les patients afin de détecter tout signe et symptôme de réactions d’hypersensibilité pendant et après chaque administration d’Injectafer.

Injectafer doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pour évaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques est immédiatement disponible, dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour assurer une réanimation. Le patient doit être surveillé afin de détecter l’apparition de tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes après chaque administration d’Injectafer (voir rubrique 4.4).

La posologie d’Injectafer est déterminée en plusieurs étapes: [1] détermination des besoins individuels en fer, [2] calcul de la ou des doses de fer à administrer [3] examens de contrôle après la supplémentation en fer. Ces étapes sont décrites ci-dessous : Etape 1: Détermination des besoins en fer. Les besoins individuels en fer à supplémenter avec Injectafer sont déterminés à partir du poids corporel et du taux d’hémoglobine (Hb) du patient. Se reporter au Tableau 1 pour déterminer les besoins en fer: Tableau 1: Détermination des besoins en fer

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Hb

Poids corporel du patient

g/dL

mmol/L

inférieur à 35 kg

de 35 kg à <70 kg

70 kg et plus

<10

<6,2

500 mg

1 500 mg

2 000 mg

de 10 à 14

de 6,2 à 8,7

500 mg

1 000 mg

1 500 mg

>14

>8,7

500 mg

500 mg

500 mg

La carence martiale doit être confirmée par des examens biologiques, comme indiqué à la rubrique 4.1.

Etape 2: Calcul de la ou des doses individuelles maximales de fer à administrer. La ou les doses appropriées d’Injectafer, basées sur les besoins en fer déterminés ci-dessus, doivent être administrées en tenant compte des points suivants: Une administration unique d’Injectafer ne doit pas dépasser: • 15 mg de fer/kg de poids corporel (pour l’administration par injection intraveineuse) ou 20 mg de fer/kg de poids corporel (pour l’administration par perfusion intraveineuse), • 1 000 mg de fer (20 mL d’Injectafer). La dose cumulée maximale recommandée d’Injectafer est de 1 000 mg de fer (20 mL d’Injectafer) par semaine. Etape 3: Examens de contrôle après la supplémentation en fer. Le clinicien doit procéder à la réévaluation en fonction de l’état du patient individuel. Le taux d’Hb doit être réévalué au moins 4 semaines après la dernière administration d’ Injectafer afin de laisser le temps nécessaire à l’érythropoïèse et à l’utilisation du fer. Si le patient nécessite une nouvelle supplémentation en fer, les besoins en fer doivent être recalculés sur la base du tableau 1 cidessus. (Voir rubrique 5.1). Population particulière: patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés. La dose quotidienne unique maximale de 200 mg de fer injectable ne doit pas être dépassée chez les patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés (voir aussi rubrique 4.4). Population pédiatrique L’utilisation d’Injectafer n’a pas été étudiée chez l’enfant et n’est donc pas recommandée chez l’enfant de moins de 14 ans. Mode d’administration. Injectafer doit être exclusivement administré par voie intraveineuse: • par injection, ou • par perfusion, ou • directement non dilué dans la ligne veineuse du dialyseur pendant une séance d’hémodialyse. Injectafer ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Injection intraveineuse: Injectafer peut être administré en injection intraveineuse, sans dilution préalable.

La dose unique maximale est de 15 mg de fer/kg de poids corporel et ne doit pas dépasser 1 000 mg de fer. Les vitesses d’administration sont présentées dans le Tableau 2 : Tableau 2: Vitesses d’administration d’Injectafer par injection intraveineuse Volume d’Injectafer requis

Dose de fer équivalente

Volume d’Injectafer requis

Dose de fer équivalente

Quantité maximale de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V

Durée minimum d’administration

2

à

4 ml

100

à

200 mg

50 ml

-

>4

à

10 ml

>200

à

500 mg

100 ml

6 minutes

>10

à

20 ml

>500

à

1000 mg

250 ml

15 minutes

Contre-indications: L’utilisation d’Injectafer est contre-indiquée dans les cas de: • Hypersensibilité à la substance active, à Injectafer ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Hypersensibilité grave connue à tout autre fer administré par voie parentérale, • Anémie non liée à une carence martiale, comme une autre anémie microcytaire, • Signe de surcharge martiale ou trouble de l’utilisation du fer. Effets indésirables: L’effet indésirable le plus fréquemment signalé est la nausée (qui survient chez 3,1 % des patients), suivi des maux de tête, vertiges et de l’hypertension. Les réactions sur le site d’injection classées comme fréquentes comportent divers effets indésirables signalés individuellement avec une fréquence peu fréquente ou rare.

Une hypophosphatémie (fréquente) peut survenir. Au cours des essais cliniques, les valeurs minimales ont été obtenues après environ 2 semaines et elles étaient revenues à la normale environ 4 à 12 semaines après le traitement à base d’Injectafer. L’effet indésirable le plus grave est le choc anaphylactoïde avec une occurrence rare. Effets indésirables observés pendant les essais cliniques et au cours de l’expérience après mise sur le marché (Rares (>1/10 000, <1/1 000), Peu fréquentes (>1/1 000, <1/100), Fréquentes (>1/100, <1/10), Très fréquentes (>1/10)). Affections du système immunitaire: hypersensibilité (peu fréquentes), réactions anaphylactoïdes (rares); Affections du système nerveux: céphalées, étourdissement (fréquentes), paresthésie, dysgueusie (peu fréquentes), perte de connaissance (rares); Affections psychiatriques: anxiété (rares); Affections cardiaques: tachycardie (peu fréquentes); Affections vasculaires: hypertension (fréquentes), hypotension, bouffées vasomotrices (peu fréquentes), phlébite, syncope, présyncope (rares); Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée (peu fréquentes), bronchospasme (rares); Affections gastro-intestinales: nausées (fréquentes), vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales, constipation, diarrhée (peu fréquentes), flatulence (peu fréquentes); Affections de la peau et du tissu sous-cutané: prurit, urticaire, érythème, éruption cutanée (peu fréquentes), y compris éruptions érythémateuse, généralisée, maculaire, maculopapuleuse, pruritique (rares), œdème de Quincke, pâleur et œdème facial; Affections musculo-squelettiques et systémiques: myalgie, douleurs dorsales, arthralgie, spasmes musculaires (peu fréquentes); Troubles généraux et anomalies au site d’administration: réactions au point d’injection (fréquentes), y compris brûlure du point de perfusion, douleur, meurtrissure, décoloration, extravasation, irritation (peu fréquents) et paresthésie (rares), pyrexie, fatigue, douleur thoracique, œdème périphérique, frissons (peu fréquentes), frissonnements, malaise, syndrome grippal (rares); Investigations: élévation de l’alanine aminotransférase (fréquentes), élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation de la gammaglutamyltransférase, élévation de la lactate déshydrogénase sanguine, élévation du taux de phosphatase alcaline dans le sang (peu fréquentes); Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypophosphatémie (fréquentes). Il n’y a pas d’effets indésirables de fréquence inconnue. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché: Vifor France SA 7-13, Boulevard Paul Emile Victor 92200 Neuilly-sur-Seine France. Tel. +33 (0)1 41 06 58 90 Fax +33 (0)1 41 06 58 99 Numéro d’autorisation de mise sur le marché: Belgique: • Injectafer 2 ml: BE 371393, • Injectafer 10 ml: BE 371402, • Injectafer 20 ml: BE452711. Luxembourg: 1308/10110018 Mode de délivrance: Médicament soumis à prescription médicale. Date de mise à jour du texte: Date d’approbation de la notice: 09/2015

Vitesse d’administration/ Durée minimale d’administration

2

à

4 mL

100

à

200 mg

Pas de durée minimale prescrite

>4

à

10 mL

>200

à

500 mg

100 mg de fer/min

>10

à

20 mL

>500

à

1 000 mg

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Perfusion intraveineuse: Injectafer peut être administré par perfusion intraveineuse. Il doit dans ce cas être dilué. La dose unique maximale est de 20 mg de fer/kg de poids corporel et ne doit pas dépasser 1 000 mg de fer. Lors de la perfusion intraveineuse, Injectafer doit exclusivement être dilué dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V, comme indiqué au Tableau 3. Remarque: pour des raisons de stabilité, Injectafer ne doit pas être dilué à des concentrations inférieures à 2 mg de fer/mL (sans compter le volume de solution de carboxymaltose ferrique). Tableau 3: Schéma de dilution d’Injectafer pour perfusion intraveineuse

15 minutes

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2-15 13:15

La carence martiale en cas d’insuffisance cardiaque, une cible thérapeutique majeure Pieter Martens, Wilfried Mullens Étant donné la prévalence élevée de la carence martiale chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, une recherche systématique d’une carence martiale est nécessaire, qu’il y ait ou non une anémie. Cette approche permet d’identifier les candidats à un traitement intraveineux par fer (III)-carboxymaltose, dans le but d’améliorer les critères d’évaluation de substitution.

1 Introduction

La carence en fer est l’une des carences nutritionnelles les plus fréquentes. À l’échelle mondiale, plus de deux milliards de personnes manquent de fer.1 Ce sont surtout les enfants, les adultes jeunes, les sujets âgés, les femmes en âge de procréer ou enceintes et les personnes souffrant d’une affection inflammatoire chronique qui sont susceptibles de présenter une carence en fer.2 Outre son rôle essentiel en tant qu’élément pour l’érythropoïèse, le fer joue également un rôle important au niveau du transport de l’oxygène, de la fonction mitochondriale, de la synthèse et de la dégradation des protéines, des lipides et de l’ARN/ADN, de la fonction normale du tissu musculaire squelettique et cardiaque, de la fonction thyroïdienne, de l’intégrité et de la fonction du système nerveux central et enfin également du système immunitaire.3, 4 En dépit de l’effet pléiotrope du fer dans l’organisme, les réserves de fer sont prioritairement destinées à l’érythropoïèse.

Ainsi, un trouble de l’érythropoïèse avec développement d’une anémie ferriprive ne se manifestera que tardivement dans le processus pathologique de la carence martiale.4 Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque sont extrêmement sensibles au développement d’une carence en fer, laquelle est rapportée chez 30 à 50 % des patients de cette population.5, 6 Cette carence martiale est considérée comme l’une des comorbidités les plus fréquentes dans le cadre du syndrome d’insuffisance cardiaque, et elle est associée à une diminution de la qualité de vie, à des hospitalisations fréquentes et à une mortalité accrue.7 Les effets néfastes de la carence en fer vont bien au-delà de la seule anémie ferriprive, et ils sont déjà perceptibles dès les stades les plus précoces de carence martiale, même en l’absence d’anémie.8 Étant donné le rôle central du fer dans le processus pathologique de l’insuffisance cardiaque, plusieurs études ont testé l’effet d’une correction du taux de fer.

Cet article de synthèse étudie le rôle, le diagnostic et le traitement de la carence martiale chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

2 Physiologie du métabolisme du fer

Tant une carence en fer que son accumulation excessive sont associées à des maladies.9, 10 C’est pour cette raison qu’une régulation stricte du métabolisme du fer dans l’organisme est souhaitable. Étant donné l’absence d’un mécanisme per-

P. Martens Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk Dienst Cardiologie Universiteit Hasselt Faculteit Geneeskunde en levenswetenschappen W. Mullens Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk Dienst Cardiologie Universiteit Hasselt Faculteit Geneeskunde en levenswetenschappen Biomedisch Research Instituut Correspondance Prof. dr. Wilfried Mullens Ziekenhuis Oost-Limburg Dienst Cardiologie Schiepse Bos 6 3600 Genk Tél: +32 (0)89 32 71 60 Fax: +32 (0)89 32 79 18 E-mail: Wilfried.Mullens@zol.be

La carence martiale est l’une des comorbidités les plus fréquentes en cas d’insuffisance cardiaque.

Les effets néfastes de la carence martiale existent déjà, même en l’absence d’anémie.

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La carence martiale en cas d’insuffisance cardiaque, une cible thérapeutique majeure

Figure 1. Aperçu du métabolisme du fer Duodénum

Foie

Ferroportine

Hepcidine

Moelle osseuse

Entérocyte duodénal

Fe2+

Fe3+ Transferrine plasmatique Fe

3+

Fe2+

Fe

3+

GR 20-25 mg recyclage

Ferritine

Hepcidine Fe2+

Ferroportine

Fe3+

Hepcidine

macrophage splénique 1-2 mg de pertes cellulaires

mettant l’excrétion active du fer par voie rénale ou gastro-intestinale, c’est surtout l’absorption du fer qui est régulée.10 Une alimentation occidentale apporte 10 à 20 mg de fer par jour, dont 10 à 20 % sont absorbés par les entérocytes duodénaux. Le fer existe sous deux formes différentes dans l’alimentation, à savoir le fer héminique (Fe2+) et le fer non héminique (Fe3+). 90 % du fer alimentaire sont constitués de fer non héminique mais, étant donné sa meilleure biodisponibilité, le fer héminique représentera quand même 40 % du fer total absorbé.11, 12 Les besoins quotidiens en fer d’un homme adulte en bonne santé atteignent 1 mg, contre 3 mg pour une femme adulte en période de menstruations.11 Ces besoins visent à compenser les pertes quotidiennes de fer résultant de la desquamation cellulaire et des pertes de sang physiologiques. Le processus de l’absorption du fer est fortement régulé, étant donné que le fer libre peut induire un stress oxydatif, via des réactions de

8

Fenton.13 Outre l’absorption intestinale du fer, son recyclage est également un processus soumis à une régulation stricte.

Chaque jour, on a besoin de 20 à 25 mg de fer pour assurer la production de globules rouges et le fonctionnement intact du métabolisme cellulaire. Il est clair que la quantité de fer qui parvient quotidiennement au niveau entéral est insuffisante pour répondre à ces besoins cellulaires, de sorte que le recyclage du fer est essentiel. L’étape limitant la vitesse au niveau de l’absorption intestinale du fer se situe au niveau du transporteur, la ferroportine, qu’on trouve au côté basolatéral de l’entérocyte. Ce transporteur est essentiel pour la libération des réserves de fer au départ de l’entérocyte, des macrophages spléniques et du foie. La régulation de ce transporteur implique l’hormone peptidique appelée hepcidine, dont les concentrations élevées ont un effet inhibiteur sur le transport. De cette manière, l’hepcidine régule la concentration de fer circulant. La carence martiale

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et l’hypoxémie inhibent l’hepcidine, tandis que l’excès de fer et l’inflammation stimulent son expression.14 On sait que le statut inflammatoire chronique observé chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque influence négativement le processus d’absorption entérale du fer. Ceci explique également l’absorption gastro-intestinale plutôt limitée des suppléments de fer administrés par voie entérale. La figure 1 donne un aperçu schématique du métabolisme normal du fer.

3 Évaluation de la carence martiale

Les symptômes d’une carence martiale sont souvent vagues et aspécifiques, de sorte que l’anamnèse ne permet pas de poser un diagnostic fiable. Pour cette raison, l’évaluation systématique des paramètres relatifs au fer est préconisée dans les recommandations européennes relatives au traitement de l’insuffisance cardiaque, avec un niveau de preuve IC.15

Il existe plusieurs tests biochimiques pour évaluer l’homéostasie du fer.16 Une bonne connaissance de la sensibilité, de la spécificité et des imperfections diagnostiques est nécessaire pour diagnostiquer correctement une carence martiale. Le tableau 1 donne un aperçu des caractéristiques diagnostiques des tests biochimiques disponibles. La définition de la carence martiale dans le cadre de la cardiologie provient de la littérature au sujet de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, étant donné que la carence martiale a été étudiée en détail dans ce contexte. Le diagnostic de déficience en fer chez le patient souffrant d’insuffisance cardiaque peut être posé si la ferritine sérique est inférieure à 100 µg/l, ou si elle est inférieure à 300 µg/l, conjointement à une saturation de la transferrine inférieure à 20 %.17 La valeur seuil de la ferritine en cas d’insuffisance cardiaque est plus élevée que la valeur classiquement rapportée chez les

Les recommandations européennes préconisent le dosage des paramètres relatifs au fer, avec un niveau de preuve IC.

Tableau 1. Caractéristiques diagnostiques des différents paramètres relatifs au fer Valeurs de référence

Sensibilité

Spécificité

Remarque

Hommes: 35-168 µg/dl Femmes: 23-165 µg/dl

Limitée

Limitée

Fluctuations circadiennes, taux plus élevé après le repas et le matin, plus faible en cas d’infection

Protéine porteuse majeure du fer dans les tissus

Hommes: 30-300 µg/l Femmes: 20-200 µg/l

35-48 %

75-100 %

Faussement élevée si: inflammation, malignité, hépatopathies, éthylisme ou tabagisme

Transferrine

Protéine de transport, capable de lier deux Fe3+

220-370 mg/ dl

Limitée

Limitée

Faussement élevée si: inflammation, malignité, contraception orale

Saturation de la transferrine (TSAT)

Saturation du fer à la transferrine circulante

16-45 %

59-88 %

63-78 %

Test fiable pour l’évaluation de la carence martiale; la malnutrition peut entraîner une saturation élevée

Récepteurs solubles de la transferrine

Récepteurs à la surface des cellules, qui captent et internalisent la transferrine

0,9-2,8 mg/dl

70-81 %

59-71 %

Coût élevé et disponibilité limitée en Belgique

GR hypochromes

Globules rouges ayant une concentration en Hb réduite

< 2,5 %

64-78 %

77-78 %

Si les valeurs sont élevées, cela signe une carence martiale au cours de l’érythropoïèse

Concentration en hémoglobine des réticulocytes

La concentration en Hb dans les jeunes globules rouges

28-35 pg

53-78 %

53-100 %

Donne une idée du fer disponible pour l’érythropoïèse des derniers jours

Paramètre

Description

Fer sérique

Fer dans le sérum

Ferritine

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La carence martiale en cas d’insuffisance cardiaque est définie comme une ferritine < 100 µg/l ou une ferritine < 300 µg/l, conjointement à une saturation de la transferrine <20 %.

personnes en bonne santé (en l’occurrence une ferritine < 30 µg/l).18-20 Étant donné que l’environnement pro-inflammatoire qui caractérise l’insuffisance cardiaque entraîne une carence martiale fonctionnelle (séquestration intracellulaire du fer), en plus d’une carence martiale absolue, les seuils diagnostiques en cas d’insuffisance cardiaque sont plus élevés. Ainsi, même un taux de ferritine allant jusqu’à 300 µg/l peut cadrer avec un diagnostic de carence martiale, pour autant qu’il y ait également un autre signe de biodisponibilité limitée du fer, comme une saturation de la transferrine basse (< 20 %). Dans la plupart des études portant sur l’insuffisance cardiaque, ces critères sont considérés comme diagnostiques de la carence en fer.21, 22

4 Prévalence de la carence martiale en cas d’insuffisance cardiaque

Tant la carence martiale que l’anémie sont fréquentes chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque. En dépit du fait que la carence martiale soit une importante cause d’anémie chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, plusieurs mécanismes physiopathologiques contribuent à l’anémie dans cette population. On rapporte que la prévalence d’anémie chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite varie entre 13,2 % et 42,6 %,22-27 tandis qu’elle varie entre 18,7 % et 38,0 % chez les patients ayant une fraction d’éjection préservée.23, 25, 26 Une étude canadienne portant sur 12 065 patients chez qui on avait posé un nouveau diagnostic d’insuffisance cardiaque (indépendamment de la fraction d’éjection) indique que seuls 21 % des patients anémiques présentent une carence martiale sous-jacente.28 Toutefois, cette étude avait utilisé des critères plus stricts pour le diagnostic de la carence martiale, à savoir une ferritine sérique inférieure à 30 µg/l, de sorte qu’on n’a pas tenu compte de la carence martiale fonctionnelle. Si nous utilisons les critères classiques de la carence martiale (ferritine < 100 µg/l ou < 300 µg/l, conjointement à une saturation de la transferrine < 20 %), une étude européenne observationnelle prospective

10

conduite chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque (fraction d’éjection moyenne égale à 26 % et classes NYHA II et III) indique que 37 % des patients présentaient une carence martiale, que 57 % de ces patients présentaient une anémie sous-jacente, et que 32 % n’étaient pas anémiques.5 Dans cette population, la carence martiale était associée au critère d’évaluation combiné de mortalité et de risque de transplantation cardiaque, et ce, indépendamment de la présence ou non d’une anémie. Une analyse de la banque de données américaine NHANES (‘US National Health and Nutrition Examination Survey’) indique que 352 des 574 patients souffrant d’insuffisance cardiaque (61 %) présentent une carence martiale, selon les critères classiques (ferritine < 100 µg/l ou < 300 µg/l, conjointement à une saturation de la transferrine < 20 %).29 Une analyse rétrospective effectuée sur 310 patients stables, souffrant de HFrEF, suivis dans notre service d’insuffisance cardiaque, ayant une classe fonctionnelle NYHA (New York Heart Association) II-IV et une fraction d’éjection moyenne de 30 % nous apprend que la prévalence de la carence martiale atteint 53 %.

5 Effets néfastes de la carence martiale en cas d’insuffisance cardiaque

Le rôle de la carence martiale en tant que composante physiopathologique et cible thérapeutique dans le cadre du syndrome d’insuffisance cardiaque a été étudié en détail.7 La figure 2 schématise les effets néfastes de la carence martiale en cas d’insuffisance cardiaque. Les informations relatives aux conséquences cliniques ont surtout été étudiées chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite.

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection réduite et d’une carence martiale présentent une diminution de la VO2-max, une réponse ventilatoire plus élevée à l’effort (VE/VCO2) et une diminution de la tolérance à l’effort, et ce, indépendamment de la présence ou non d’une anémie.30 En ce qui concerne le pronos-

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Figure 2. Effets néfastes de la carence martiale sur le plan clinique et sur le plan cellulaire

VE/VCO2  VO2 max 

Tolérance à l’effort 

Hospitalisations 

Mortalité 

CARENCE MARTIALE Capacité O2  (= myoglobine)

Remodelage 

Activation neurohormonale 

Transport de l’O2  (= hémoglobine) Métabolisme oxydatif 

Manque de molécules énergétiques (p. ex. ATP,…)

tic à long terme, une étude prospective observationnelle indique que les patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, déficients en fer, courent un risque accru d’atteindre le critère d’évaluation combiné de mortalité ou de transplantation cardiaque, au bout de 3 ans de suivi.30 Une deuxième étude a montré que la présence d’une carence martiale est un important déterminant de la survie au bout de 30 mois de suivi, dans une population similaire de patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, déficients en fer, chez qui une intervention coronaire était planifiée.31 Contrairement à ces critères d’évaluation cliniques, les effets néfastes de la carence martiale au niveau moléculaire sont surtout documentés dans des modèles animaux dans lesquels on a induit une insuffisance cardiaque. Outre son rôle comme constituant de l’hémoglobine, le fer joue également un rôle

Dysfonction mitochondriale

Métabolisme anaérobie 

important dans la chaîne de transport des électrons des mitochondries. C’est de cette manière que le métabolisme oxydatif peut diminuer, même indépendamment du taux d’hémoglobine. Étant donné le rôle majeur de la chaîne de transport des électrons dans la production d’ATP qui, via une navette de la créatine-phosphokinase, fournit un substrat énergétique aux myofilaments cardiaques, mais également vu le rôle important dans la production de NADPH qui contribue à protéger du stress oxydatif, les conséquences cellulaires de la carence martiale sont pléiotropes. Dans les modèles animaux, la carence martiale entraîne en effet une activité sympathique accrue,32 une hypertrophie ventriculaire gauche33-35 débouchant en fin de compte sur une dilatation ventriculaire gauche,36 un remodelage de la matrice extracellulaire,37 une dysfonction mitochondriale38 et des concentrations plus élevées d’ANP

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Plusieurs études démontrent l’effet bénéfique de l’administration intraveineuse de fer (III)-

et de BNP.39 Cette constellation d’observations néfastes associées à la carence martiale forme la base des études interventionnelles qui évaluent l’effet du traitement à base de fer en cas d’insuffisance cardiaque.

6 Traitements pour la correction de la carence martiale

carboxymaltose chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite.

Les options thérapeutiques disponibles pour corriger la carence martiale consistent en l’administration entérale ou parentérale de fer. L’utilisation de fer entéral en cas d’insuffisance cardiaque est limitée, étant donné la biodisponibilité réduite du fer entéral et les incon-

forts pour le patient (goût métallique et troubles gastro-intestinaux).10 Classiquement, on prescrit une dose de 200 mg de Fe2+ aux patients souffrant d’anémie ferriprive. En raison de la saturation, à cette dose, des récepteurs basolatéraux au niveau des entérocytes duodénaux, des doses plus élevées ne sont pas efficaces.10 D’un point de vue physiopathologique, le fer entéral n’est pas un traitement de choix pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’une carence martiale, car une grande partie de ces patients présentent une anémie fonctionnelle, dans laquelle on observe une libération limitée des réserves de fer intracel-

Tableau 2. Études cliniques évaluant l’effet du fer intraveineux Type d’insuffisance cardiaque

Durée de l’étude

Résultat

Anémie (Hb <12 g/dl) ET ferritine < 400 µg/l

92 jours

Amélioration de la classe NYHA, de la QoL, du 6MWT

HFrEF + HFpEF

Anémie (Hb < 11 g/dl) sans spécification du statut lié au fer

26 semaines

Amélioration du remodelage cardiaque, amélioration de la classe NYHA si classe NYHA initiale ≥ III

RCT

HFrEF

Anémie (Hb chez l’homme < 12,5 et chez la femme < 11,5 g/dl) ET ferritine < 100 µg/l ou Tsat < 20 %

6 mois

Diminution du NT-proBNP, diminution de la CRP et amélioration de la FEVG, de la classe NYHA, de la QoL, de la fonction rénale et de la tolérance à l’effort

35

RCT

HFrEF

Tant présence qu’absence d’anémie (Hb < 12,5 g/dl ou 12,5-14,5 g/dl) ET ferritine <100 µg/l ou 100-300 µg/l avec Tsat < 20 %

18 semaines

Amélioration de pVO2/kg, de la classe NYHA et de l’autoévaluation du bien-être général

Anker et al.

(FAIR-HF)

459

RCT

HFrEF

Anémie (Hb: 9,5 g/dl et 13,5 g/dl) ET ferritine <100 µg/l ou 100-300 µg/l avec Tsat < 20 %

24 semaines

Amélioration de la classe NYHA, de l’auto-évaluation du bien-être général, du 6MWT, de la QoL. Tendance à une diminution du nombre d’hospitalisations. Effet indépendant de la présence d’une anémie

Ponikowski et al.

(CONFIRMHF)

304

RCT

HFrEF

L’anémie n’est pas une exigence (Hb < 15 g/dl) ET ferritine <100 µg/l ou 100-300 µg/l avec Tsat < 20 %

52 semaines

Amélioration de l’auto-évaluation du bien-être général, du 6MWT, de la QoL et de la classe NYHA. Diminution du nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque

Auteur

Nombre de patients

Conception de l’étude

Bolger et al.

16

Non contrôlée

HFrEF

Usmanov et al.

32

Non contrôlée

Toblli et al.

40

Okonko et al.

(FERRIC-HF)

Hb et fer

Hb: hémoglobine, RCT: étude contrôlée randomisée, NYHA: New York Heart Association, QoL: qualité de vie, 6MWT: test de marche de 6 minutes, Tsat: saturation de la transferrine.

12

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lulaire, suite à une régulation positive de l’hepcidine (voir 2. Physiologie du métabolisme du fer).7 Étant donné la régulation positive de l’hepcidine, l’absorption entérale du fer sera également perturbée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque (figure 1). Jusqu’à présent, il n’existe pas d’études randomisées méthodologiquement étayées ayant testé l’effet du fer entéral vs parentéral chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

des patients souffrant d’insuffisance cardiaque.40-45 Le tableau 2 donne un aperçu schématique des caractéristiques de ces études. La plupart d’entre elles portaient sur des patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (classiquement < 45 %), présentant des signes de carence martiale (ferritine < 100 µg/l ou ferritine < 300 µg/l avec une saturation de la transferrine < 20 %), avec ou sans anémie. Parmi toutes ces études, l’étude FAIR-HF et l’étude CONFIRMHF ont le protocole le plus rigoureux et méthodologiquement étayé.44, 45 Ces deux études ont démontré que l’utilisation de fer (III)-carboxymaltose chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite associée à une carence martiale (indépendamment de la présence ou non d’une anémie) est effi-

Le fer intraveineux a l’avantage théorique d’être efficace, même en cas de carence martiale fonctionnelle induite par des concentrations d’hepcidine élevées. En tout, 6 études différentes (tant ouvertes que randomisées en double aveugle) ont examiné l’effet du fer intraveineux chez

Figure 3. Algorithme thérapeutique de la carence martiale en cas d’insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque chronique NYHA II-IV Dosage des paramètres relatifs au fer 1) Ferritine < 100 ng/ml OU 2) Ferritine 100-300 ng/ml ET Sat transferrine < 20 % OUI

NON

Anémie?

- Homme: Hb < 13 g/dl - Femme: Hb < 12 g/dl OUI Déterminer la cause de l’anémie* et la traiter, une fois la cause identifiée

Anémie?

- Homme: Hb < 13 g/dl - Femme: Hb < 12 g/dl NON

OUI Déterminer la cause de l’anémie* et la traiter, en fonction de l’étiologie

PAS D’AUTRE CAUSE

NON Pas de traitement nécessaire

Traiter la carence martiale (selon un schéma evidence-based)

Schéma FAIR-HF:

Schéma CONFIRM-HF:

1) Phase de traitement: - Fer (III)-carboxymaltose IV - Dose: ~ formule de Ganzoni et moyenne de 2 valeurs d’Hb - 200 mg par semaine jusqu’à l’obtention de la valeur cible du fer (dosages hebdomadaires des paramètres relatifs au fer)

1) Phase de traitement: - Fer (III)-carboxymaltose IV - Dose: ~ Hb et poids - Dans l’étude, entre 500 et 1 000 mg

2) Phase d’entretien: - Dose d’entretien de 200 mg toutes les 4 semaines si carence persistante

2) Phase d’entretien: - Recontrôler les paramètres relatifs au fer - Si carence martiale, nouvelle dose de 500 mg - Contrôle à 6, 12, 24 et 36 semaines

* Rechercher d’autres causes d’anémie en fonction de la situation clinique: - Saignements occultes - Anémie rénale - Carences (vitamine B12, acide folique,…)

- Hémoglobinopathie - …

NB: formule de Ganzoni: carence martiale totale = poids kg x (Hb cible – Hb actuelle) g/l x 2,4 + 500 mg

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cace en ce qui concerne l’amélioration des critères d’évaluation de substitution que sont la qualité de vie, l’auto-évaluation du bien-être général, les classes NYHA et les marqueurs de capacité à l’effort tels que le test de marche de 6 minutes.

Tant l’étude CONFIRM-HF que les méta-analyses des différentes études indiquent une diminution du nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque.45, 46 Jusqu’à présent, aucune étude ne disposait d’une puissance statistique suffisante pour évaluer les effets sur la survie. Étant donné que ces études ont essentiellement été conduites auprès de patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, on ne peut tirer de conclusions au sujet de l’utilité du fer intraveineux chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Actuellement, une étude internationale randomisée en double aveugle est en cours, laquelle teste l’effet de l’administration intraveineuse de fer (III)-carboxymaltose chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (étude FAIR-HFpEF). Étant donné les effets bénéfiques de l’administration intraveineuse de fer (III)-carboxymaltose, les recommandations européennes de 2012 relatives au traitement de l’insuffisance cardiaque préconisent l’utilisation de fer intraveineux chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite.15 Actuellement, le fer (III)-carboxymaltose intraveineux est remboursé en Belgique pour le traitement de la carence martiale, si on ne peut administrer de suppléments de fer par voie orale, ou si ce traitement n’est pas assez efficace. Cette analyse permet bien entendu de comprendre que la justification de l’administration orale de fer est limitée et qu’elle correspond aux notions physiopathologiques de la carence martiale en cas d’insuffisance cardiaque. En cas d’anémie ferriprive, il va de soi qu’il faut toujours rechercher la cause de l’anémie. En cas de carence en fer, on recommande d’administrer 500-1 000 mg de fer (III)-carboxymaltose IV (Injectafer®), avec un contrôle 6 à 12 semaines plus tard. La plupart des

14

patients ont des réserves de fer suffisantes pour un an, après un traitement à une dose de 1 000-1 500 mg. Enfin, la figure 3 illustre une proposition d’algorithme thérapeutique pour la carence martiale chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’une diminution de la fraction d’éjection.  Références

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21 Okonko, D.O., Grzeslo, A., Witkowski, T. et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol, 2008, 51, 103-112.

22 Anker, S.D., Comin, C.J., Filippatos, G. et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med, 2009, 361, 2436-2448.

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28 Ezekowitz, J.A., McAlister, F.A., Armstrong, P.W. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation, 2003, 107, 223-225.

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31 Varma, A., Appleton, D.L., Nusca, A. et al. Iron deficiency anemia and cardiac mortality in patients with left ventricular systolic dysfunction undergoing coronary stenting. Minerva Cardioangiol, 2010, 58, 1-10.

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42 Usmanov, R.I., Zueva, E.B., Silverberg, D.S., Shaked, M. Intravenous iron without erythropoietin for the treatment of iron deficiency anemia in patients with moderate to severe congestive heart failure and chronic kidney insufficiency. J Nephrol, 2008, 21, 236-242.

43 Okonko, D.O., Grzeslo, A., Witkowski, T. et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol, 2008, 51, 103-112.

44 Anker, S.D., Comin, C.J., Filippatos, G. et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med, 2009, 361, 2436-2448.

45 Ponikowski, P., van Veldhuisen, D.J., Comin-Colet, J. et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiencydagger.

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46 Qian, C., Wei, B., Ding, J., Wu, H., Wang, Y. The Efficacy and Safety of Iron Supplementation in Patients With Heart Failure and Iron Deficiency: A Systematic Review and Meta-analysis. Can J Cardiol, 2015, [E-pub ahead of print].

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Étude XANTUS: implications pour la pratique clinique Luc Janssens Introduction La fibrillation auriculaire (FA) touche 2 % de la population européenne, et sa prévalence augmente encore, en raison des pathologies concomitantes et du vieillissement de la population.1 L’accident vasculaire cérébral (AVC) constitue une complication importante, si pas la plus importante, de la fibrillation auriculaire.2 Heureusement, les anticoagulants oraux permettent de prévenir la plupart des AVC liés à une FA. Bien que les preuves en faveur de l’utilisation d’anticoagulants pour la prévention des AVC en cas de FA proviennent de l’utilisation d’antagonistes de la vitamine K (AVK), on compte actuellement 4 anticoagulants oraux non AVK (NOAC) qui, dans des études cliniques bien conduites, ont prouvé qu’ils sont au moins aussi efficaces – et plus sûrs – que les AVK pour la prévention des AVC chez les patients souffrant de FA non valvulaire.3-6 Les résultats de la méta-analyse de ces études à grande échelle sont repris au tableau 1.7 Sur la base de ces résultats d’études univoques, les recommandations – tant européennes qu’américaines – indiquent clairement qu’il faut préférer les NOAC aux AVK, excepté chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère.8-9

Peut-on encore escompter des données additionnelles après les résultats positifs lors des études de phase 3?

Il va de soi que les études de phase 3 sont la référence pour l’évaluation de l’effi-

cacité et de la sécurité d’un traitement donné, comparativement à la méthode thérapeutique usuelle. Elles constituent le fil conducteur de notre pratique clinique et aident les autorités à définir les modalités de remboursement adéquates pour la méthode proposée.

L. Janssens Immeldaziekenhuis, Bonheiden Dienst Cardiologie Correspondance Dr. L. Janssens Immeldaziekenhuis Dienst Cardiologie Immeldalaan 9 2820 Bonheiden

Néanmoins, tout clinicien sait que ces études randomisées contrôlées utilisent des protocoles clairs et des critères d’inclusion et d’exclusion stricts, qui ne sont pas toujours un reflet de la pratique quotidienne. Il n’est pas toujours évident de transposer les résultats d’études de phase 3 à notre propre population de patients. Ceux-ci sont souvent plus âgés, présentent davantage de comorbidités et on peut s’attendre à ce que la compliance soit plus problématique en pratique quotidienne que dans le contexte quelque peu artificiel d’une étude randomisée contrôlée.

Les études postcommercialisation impliquant des populations de patients non sélectionnées peuvent répondre à une Tableau 1. Études sur les NOAC: analyse groupée Efficacité et sécurité RR (IC 95 %)

p

AVC ischémiques

0,92 (0,83-1,02)

0,10

AVC hémorragiques

0,49 (0,38-0,64)

< 0,0001

Mortalité toutes causes

0,90 (0,85-0,95)

0,0003

Hémorragies cérébrales

0,48 (0,39-0,59)

< 0,0001

Ruff CT, et al. Lancet, 2014, 383, 955-962.

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Étude XANTUS: implications pour la pratique clinique

Figure 1. Incidence d’AVC/ES, d’hémorragies majeures et de mortalité toutes causes survenant durant le traitement, en fonction du score CHA2DS2-VASc 7,0

AVC/ES Hémorragies majeures

6,0

Mortalité toutes causes

Incidence, %/an

5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0

0 1 2 3 4 5 6-9

partie de ces problèmes. Elles permettent de dégager des données importantes relatives à la sécurité et, si elles sont prospectives et contrôlées, on peut en tirer des conclusions au sujet de l’efficacité en pratique quotidienne. De telles études ne comportent qu’un seul bras et leur conception est ouverte, ce qui peut évidemment introduire un certain biais.

On peut également souligner que les patients qui acceptent de participer à ce type d’études ne représentent pas non plus complètement notre population de patients. Pensons par exemple au biais de sélection relatif à l’intégrité de la fonction cognitive, introduit d’emblée par l’investigateur.

Néanmoins, de telles études peuvent fournir d’importantes informations additionnelles, qui peuvent aider le clinicien à déterminer la stratégie à adopter.

18

Score global

Conception et résultats de l’étude XANTUS

L’étude XANTUS a porté sur un suivi prospectif, observationnel, non interventionnel de 6 784 patients adultes souffrant de FA non valvulaire, traités par rivaroxaban.10 La décision d’administrer ce traitement et la dose utilisée revenaient totalement au médecin traitant.

Les patients avaient été recrutés dans 311 centres situés en Europe, en Israël et au Canada.

Tous les événements majeurs tels qu’hémorragies et phénomènes thrombo-emboliques symptomatiques (AVC, embolies systémiques, AIT et infarctus myocardiques) ainsi que la mortalité ont été enregistrés et soumis à une adjudication centrale.

En moyenne, les patients étaient âgés de 71,5 ans (fourchette 19 à 99 ans). 59 % d’entre eux étaient des hommes, et 9,4 %

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des patients souffraient d’insuffisance rénale documentée, modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min).

Figure 2. Résultats en fonction de la posologie (20/15 mg une fois par jour)

40,6 % des patients souffraient de fibrillation auriculaire persistante ou permanente, et 54 % n’avaient préalablement pas encore reçu d’AVK. Les scores CHADS2 et CHADS2-VASc médians atteignaient respectivement 2,0 et 3,4. La durée médiane de traitement atteignait 329 jours.

Les résultats ont montré une mortalité totale de 1,7 %, des phénomènes thrombo-emboliques dans 1,6 % des cas, parmi lesquels 0,8 % d’AVC, 0,4 % d’AIT et 0,4 % d’infarctus myocardiques.

On a noté des hémorragies majeures dans 1,9 % des cas. Des hémorragies intracrâniennes ont été observées dans 0,4 % des cas, et 0,2 % des patients ont présenté des hémorragies fatales. Il y avait une relation avec le score CHADS2-VASc, tant sur le plan du risque de phénomènes thrombo-emboliques que sur le plan de la mortalité et, dans un certain sens également, des hémorragies (tableau 2).

On a par ailleurs constaté que tant les hémorragies majeures que la mortalité totale et les problèmes thrombo-emboliques se sont produits avec une incidence plus élevée chez les patients traités par une dose de 15 mg, comparativement à ceux recevant une dose de 20 mg par jour (tableau 3).

Considérations pour les praticiens

La principale constatation est que, dans une importante population de patients souffrant de FA non valvulaire, chez qui le clinicien décidait d’instaurer un NOAC, en l’occurrence du rivaroxaban, 96,1 % des patients ont survécu pendant 1 an sans aucun problème de type hémorragie majeure, AVC ou autre embolie systémique. Ceci nous conforte dans l’idée que nous offrons un traite-

4,0

Dose de 15 mg

3,5

Dose de 20 mg

3,7 3,1

Incidence, %/an

3,0 2,5 2,0

2,3 1,8

1,6

1,4

1,5 1,0 0,5 0,0

Événements accidenten

Hémorragies majeures

Mortalité toutes causes

ment efficace et sûr à cette population de patients.

En outre, l’adhérence thérapeutique atteignait 80 % à 1 an dans l’étude XANTUS, ce qui constitue une donnée favorable comparativement à d’autres données récentes concernant les AVK, qui montraient une fréquence d’arrêt de traitement égale à 32 et 38 %, respectivement à 6 et à 12 mois.11, 12 En outre, plus de 75 % des patients se sont déclarés très satisfaits ou au minimum satisfaits du traitement qui leur avait été proposé.

L’étude a également montré l’applicabilité pratique des scores de risque tels que CHADS2 et CHADS2-VASc, avec la constatation – connue des cliniciens – que le risque hémorragique augmente aussi parallèlement au score CHADS2VASc. C’est ainsi que les patients qui courent le risque le plus élevé de phénomènes thrombo-emboliques courent généralement aussi le risque hémorragique le plus élevé, comme en témoigne le score HAS-BLED, ce qui souligne la nécessité de pondérer les décisions médicales pour chaque patient individuel.

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Il était également frappant de constater que les problèmes cliniques, tant en termes d’hémorragies que de mortalité et de problèmes thrombo-emboliques, concernaient davantage les patients traités par une dose de 15 mg que ceux recevant une dose quotidienne de 20 mg. Ceci nous conduit d’une part à supposer que les décisions relatives à la posologie ne sont pas prises sur la seule base de la fonction rénale. D’autre part, cela souligne combien il est important d’appliquer autant que possible les données des études de phase 3 aux patients individuels, et de choisir la posologie correcte.

Il convient par ailleurs d’observer le traitement des hémorragies majeures qui ont touché 1,9 % des patients. Seuls 0,8 % des patients ont reçu une transfusion de 2 unités ou plus de concentrés globulaires ou de sang. L’utilisation d’antagonistes non spécifiques tels que des concentrés de complexes prothrombiques (CCP) était faible, et limitée à moins de 5 % des patients présentant des hémorragies.

Ceci doit replacer l’utilité clinique des antidotes actuellement disponibles dans une perspective correcte. Actuellement, au moins 3 agents neutralisants sont en cours de développement: l’idarucizumab, un antagoniste spécifique du dabigatran, qui donne des résultats favorables, y compris chez les patients présentant des hémorragies, dans l’étude REVERSE AD,13 l’andexanet alfa qui neutralise également les inhibiteurs du facteur Xa, comme le rivaroxaban, et le ciraparantag, l’antidote universel qui neutraliserait tous les NOAC, sans exception.

Compte tenu de l’incidence relativement réduite d’hémorragies majeures, surtout de la faible incidence d’hémorragies fatales (0,2 % dans cette étude), l’importance clinique de ces agents neutralisants ne doit pas être surestimée. C’est vraisemblablement parce qu’ils permettront de réduire les réticences à la prescription de NOAC et qu’ils permettront en définitive aux médecins de mieux respecter

20

les recommandations relatives à la prévention des accidents thrombo-emboliques que ces médicaments gagneront en importance.  Références

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5 Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 883-891.

6 Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E. et al. ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369, 2093-2104.

7 Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383 (9921), 955-962.

8 Camm, A.J., Lip, G.Y.H., De Caterina, R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.

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9 January, C.T., Wann, L.S., Alpert, J.S. et al. 2014 AHA/ ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol, 2014, 64:e1-e76.

10 Camm, A.J., Amarenco, P., Haas, S. et al. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J, 2015, Sep 1. pii: ehv466.

11 Laliberté, F., Cloutier, M., Nelson, W.W. et al. Realworld comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin, 2014, 30, 1317-1325.

12 Nelson, W.W., Song, X., Coleman, C.I. et al. Medication persistence and discontinuation of rivaroxaban versus warfarin among patients with non-valvular atrial fibrillation. Curr Med Res Opin, 2014, 30, 2461-2469.

13 Pollack, C.V. Jr., Reilly, P.A., Eikelboom, J. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med, 2015, 373, 511-520.

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Nouveaux développements au sujet de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée – la lumière au bout d’un long tunnel?

C. Franssen UZ Antwerpen Dienst Cardiologie PhD-student ICaR-VU, VUmc, Amsterdam - Nederland.

C. Vrints Diensthoofd Cardiologie UZ Antwerpen Correspondance Dr. C. Franssen UZ Antwerpen Wilrijkstraat 10 2650 Edegem Tél.: +32 (0)3 821 30 00 E-mail: constantijn.franssen@uza.be Prof. dr. C. Vrints Tél: +32 (0)3 821 30 00 E-mail: christiaan.vrints@uantwerpen.be

Constantijn Franssen, Christiaan Vrints Introduction Les dernières décennies ont été marquées par une diminution de l’incidence de l’insuffisance cardiaque, et ce, grâce à une importante progression de la prévention et du traitement et à une amélioration du pronostic des patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (HFrEF).1 En effet, les recommandations actuelles de la Société Européenne de Cardiologie (ESC) nous fournissent un très large spectre de traitements evidence-based pour l’HFrEF.2 Toutefois, le nombre de patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF) a augmenté au cours de la même période et, actuellement, au moins 50 % de tous les patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque ont une fraction d’éjection préservée.3 Malheureusement, les possibilités de traitement de l’HFpEF sont jusqu’à présent décevantes (figure 1) et les recommandations de l’ESC se limitent à un traitement symptomatique ciblé sur la diminution de la congestion et le contrôle des comorbidités.2

Figure 1. Traitement de l’HFrEF et de l’HFpEF

Comorbidités/profil de risque

Revalidation

Bêtabloquant Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine Antagoniste de l’aldostérone DCI/TRC

Revascularisation

HFrEF

Inhibition de l’ECA Ivabradine

Dispositif d’assistance/ transplantation

Comparativement à l’HFpEF, il existe une vaste gamme d’options thérapeutiques possibles pour l’HFrEF, tout au long de l’évolution de la maladie. Jusqu’à présent, l’HFpEF ne peut être traitée que de manière symptomatique, afin de réduire la congestion, parallèlement au meilleur contrôle possible des comorbidités.

ECA = enzyme de conversion de l’angiotensine; DCI = défibrillateur implantable; TRC = traitement de resynchronisation cardiaque.

Symptomatique/ diurétiques HFpEF Comorbidités/ profil de risque

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Le manque d’options thérapeutiques adéquates pour les patients souffrant d’HFpEF peut être attribué à deux facteurs importants. Tout d’abord, une bonne partie des études antérieures comportaient des problèmes méthodologiques, et des groupes très diversifiés de patients ont été étudiés.4 Toutefois, le fait que la physiopathologie de l’HFpEF était à peine connue, il y a un peu plus de 10 ans, constitue un problème beaucoup plus important,5 et l’amélioration sur ce plan ne date que des dernières années.6, 7 Cette revue analyse les connaissances actuelles au sujet de la physiopathologie de l’HFpEF, ainsi que les nouveaux développements sur le plan du diagnostic, avec une conclusion consacrée aux futures options thérapeutiques potentielles.

Physiopathologie

Via l’inflammation endothéliale et le stress oxydatif, les comorbidités métaboliques entraînent une rigidité myocardique accrue.

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Ces dernières années, les connaissances au sujet de la physiopathologie de l’HFpEF se sont étoffées grâce à des études scientifiques. Récemment, un bel article de synthèse a donné un aperçu très détaillé de la physiopathologie.8 Cette revue se limitera aux connaissances actuelles relatives aux anomalies myocardiques dans le ventricule gauche (VG) en cas d’HFpEF. Une caractéristique de l’HFpEF, qui est d’ailleurs à la base de la symptomatologie, est une rigidité accrue du myocarde, débouchant sur une dysfonction diastolique du VG, qu’on peut définir au mieux comme l’impossibilité, pour le cœur, de parvenir à un volume télédiastolique adéquat sans augmentation trop importante des pressions dans le cœur, et ce, sans atteinte endocardique ni péricardique.9 La rigidité accrue qu’on observe au niveau du myocarde touché par l’HFpEF repose sur une interaction complexe entre la matrice extracellulaire et les cardiomyocytes. Avant de traiter plus en détail de cette interaction, il importe d’examiner ce qui semble provoquer l’HFpEF.

Inflammation microvasculaire due à des comorbidités métaboliques: la cause de l’HFpEF?

Contrairement à la plupart des cas d’HFrEF, la cause de l’HFpEF est longtemps restée incertaine. Un patient peut par exemple développer une HFrEF après un infarctus myocardique étendu, une chimiothérapie cardiotoxique, ou encore suite à une fibrillation auriculaire avec réponse ventriculaire rapide. En cas d’HFpEF, il est pratiquement impossible de pointer une cause bien déterminée, mais des études épidémiologiques récentes démontrent notamment que la prévalence de comorbidités est très élevée dans cette population.

En dépit du fait que de nombreuses études ne rapportent pas le périmètre abdominal ni le nombre de patients présentant une surcharge pondérale (indice de masse corporelle (IMC) 25-30 kg/m2), il s’avère qu’un tiers de tous les patients sont obèses, d’après un très vaste registre (IMC ≥ 30kg/m2).10 Par ailleurs, dans ce même registre, 46 % de tous les patients souffrant d’HFpEF étaient diabétiques. La prévalence d’hypertension artérielle est également très élevée en cas d’HFpEF, variant de 76 à 96 %.10, 11 Les BPCO et l’insuffisance rénale chronique sont également très fréquentes en cas d’HFpEF, les prévalences atteignant respectivement 33 % et 52 %.10 Il va de soi que bon nombre de patients présentent plus d’une comorbidité. En outre, le nombre de comorbidités a une importance pronostique.12 La grande analogie entre ces comorbidités métaboliques est qu’elles sont capables de créer un statut inflammatoire stérile chronique de bas grade, qui est par ailleurs couplé à un stress oxydatif. Ces observations ont débouché sur un nouveau paradigme pour la physiopathologie de l’HFpEF.6

Inflammation et stress oxydatif en cas d’HFpEF

Dans le nouveau paradigme pour la physiopathologie de l’HFpEF, les comorbidités métaboliques occupent une place centrale, étant donné qu’elles sont capables de créer un statut inflammatoire chro-

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Figure 2. Effets en aval de l’inflammation microvasculaire, dans le myocarde touché par l’HFpEF

VCAM

Sélectine E

ICAM-1

Cellule endothéliale

Inf lam ma tio n

Découplage de l’eNOS Stress oxydatif

NO synthase NO

Formation de 3-nitrotyrosine

H2O2

ire ula l l e ac xtr e ce tri Ma

NOX2

NP’s

Cytos ol

sGC

C pG cGMP

PKG P

Titine

P

Tension passive

GTP (guanosine triphosphate) Hypophosphorylation de la titine Phosphorylation normale de la titine Longueur du sarcomère

L’inflammation systémique induit une activation inflammatoire de l’endothélium de la microcirculation myocardique, ce qui entraîne une expression accrue de molécules d’adhésion telles que l’ICAM, la VCAM et la sélectine E. Suite à l’inflammation, l’activité de la NOX2 est également augmentée dans les cellules endothéliales. L’augmentation de l’activité de la NOX2 entraîne un stress oxydatif, une augmentation de la concentration de H2O2, un découplage de l’eNOS, une diminution de la disponibilité du NO et la formation de 3-nitrotyrosine. Dans les cardiomyocytes, une diminution de la disponibilité du NO entraîne une diminution de la stimulation de la sGC, une diminution de la production de GMPc et une diminution de l’activité de la PKG. Ce déficit d’activité de la PKG est associé à une hypophosphorylation de la titine et à une augmentation de la rigidité passive (passive tension) des cardiomyocytes. Via la pGC, les peptides natriurétiques peuvent également stimuler la production de GMPc mais, étant donné qu’on dose une concentration réduite de GMPc dans le myocarde touché par l’HFpEF, cette voie semble insuffisante.

GMPc = guanosine monophosphate cyclique; eNOS = NO synthase endothéliale; H2O2 = peroxyde d’hydrogène; ICAM-1 = molécule 1 d’adhésion intercellulaire; NO = oxyde nitrique; NOX2 = NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate)-oxydase 2; NPs = peptides natriurétiques; pGC = guanylate cyclase particulaire; PKG = protéine kinase G; sGC = guanylate cyclase soluble; VCAM = molécule d’adhésion aux cellules vasculaires (utilisé avec l’autorisation de Franssen et al.13)

nique avec un stress oxydatif, qui touche notamment l’endothélium des microvaisseaux coronaires.6 En effet, on a récemment démontré, dans le myocarde de patients souffrant d’HFpEF, une expression accrue des molécules d’adhésion vasculaire de type sélectine E et ICAM-1 (molécule d’adhésion intercellulaire), et ce, comparativement à l’HFrEF et

aux patients souffrant de sténose valvulaire aortique (SA), ce qui indique une inflammation microvasculaire en cas d’HFpEF (figure 2). La concentration de peroxyde d’hydrogène (H2O2) était également significativement plus élevée dans le myocarde touché par l’HFpEF, comparativement à l’HFrEF ou au tissu myocardique de patients souffrant de

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sténose valvulaire aortique, ce qui traduit un stress oxydatif.13 Ces observations humaines ont été confirmées dans un modèle d’HFpEF récemment développé, impliquant des rats.13 Ce modèle utilise des rats ZSF-1 obèses, issus d’un croisement entre des rats Zucker diabétiques obèses et des rats spontanément hypertendus, souffrant d’insuffisance cardiaque. Ce croisement donne naissance à des rats hypertendus dès la naissance, mais qui ne connaissent pas le sentiment de satiété, à cause de leur résistance à la leptine, et qui développent de ce fait une obésité et par la suite un diabète. Sur le plan cardiaque, ils développent un tableau manifeste d’HFpEF avec une hypertrophie concentrique du VG, une fonction systolique préservée, une augmentation des pressions de remplissage et une congestion pulmonaire.14 Le fait que seuls les rats obèses diabétiques développent le phénotype d’HFpEF et que les rats témoins hypertendus conservent une fonction cardiaque normale plaide fortement en faveur de l’importance des comorbidités métaboliques dans la physiopathologie de l’HFpEF.14 Chez ces rats ZSF-1 obèses, on a noté une expression nettement accrue de la sélectine E et de l’ICAM-1, mais aussi de CD68 et de la myéloperoxydase, des marqueurs des monocytes/macrophages et de leur état activé.13 Par le passé, il est également déjà apparu que la molécule d’adhésion aux cellules vasculaires était davantage exprimée en cas d’HFpEF.15 Outre les marqueurs inflammatoires, la concentration d’H2O2 était également plus élevée chez les rats ZSF-1 obèses que chez les rats témoins.

Une des enzymes importantes, capables de générer un stress oxydatif myocardique, est la NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate)-oxydase 2 (NOX 2) (figure 2). Cette enzyme est également augmentée dans le myocarde des patients souffrant d’HFpEF ainsi que chez les rats ZSF-1 obèses, mais cette expression accrue était surtout localisée au niveau de l’endothélium

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microvasculaire et des macrophages, tandis qu’il n’y avait pas d’augmentation de l’expression de NOX 2 dans les cardiomyocytes.13 En outre, dans une récente étude post mortem, on a démontré que le myocarde touché par l’HFpEF est caractérisé par une densité de capillaires moindre (‘capillary rarefaction’).16 Ces observations suggèrent que la physiopathologie de l’HFpEF se déroule en premier lieu au niveau de l’endothélium, et que c’est au départ de cet endroit qu’elle influence la fonction cardiomyocytaire et myocardique. Elle ne constituerait donc pas tellement un problème cardiomyocytaire primaire. Les effets de cette inflammation endothéliale microvasculaire et du stress oxydatif sur le fonctionnement des cardiomyocytes seront traités plus loin.

Augmentation de la rigidité myocardique en cas d’HFpEF

Les expérimentations sur des biopsies d’HFpEF ont fourni d’importantes notions au sujet de la base de la rigidité myocardique accrue en cas d’HFpEF.17 Les cardiomyocytes ont été isolés au départ de ces biopsies endomyocardiques, et ont été fixés sous microscope entre un capteur de force et un lengtemotor. Ceci permet de mesurer la force passive (Fpassive) générée lorsque ces cardiomyocytes sont étirés. Cette Fpassive s’est avérée nettement plus élevée que dans les biopsies témoins.

En outre, la Fpassive et le degré de fibrose (collagen volume fraction, CVF) étaient corrélés avec les paramètres de la fonction diasto­ lique mesurés de manière invasive chez les patients.17 Par ailleurs, on a remarqué que l’administration de protéine kinase A (PKA) pouvait normaliser la rigidité des cardiomyocytes, et ce, vraisemblablement en corrigeant une hypophosphorylation de l’énorme protéine cardiomyocytaire qu’est la titine17 (figure 2). La titine, la plus grosse protéine du corps humain, donne d’une part un soutien aux filaments contractiles (actine et myosine) et les maintient en place, mais d’autre part, la titine détermine la rigidité des cardiomyocytes.18 Des études de suivi ont démontré que la titine est effectivement hypophosphorylée dans

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des biopsies d’HFpEF humaines, mais aussi chez les rats ZSF-1 obèses, et que cette hypophosphorylation donnait lieu à des cardiomyocytes plus rigides, ce qu’on pouvait corriger au moyen de PKA ou de PKG.14, 19, 20 Par ailleurs, les cardiomyocytes des biopsies d’HFpEF étaient plus grands et plus rigides que ceux observés en cas d’HFrEF, et ce, indépendamment de la CVF, ce qui suggère que les cardiomyocytes/la titine jouent peut-être un rôle plus important dans la rigidité myocardique que la fibrose de la matrice extracellulaire.19 En outre, les rats ZSF-1 obèses avaient un phénotype d’HFpEF clair, sans modifications du métabolisme du collagène.14 Étant donné que ceci revêt une importance cruciale pour la physiopathologie, les contributions relatives des cardiomyocytes et de la fibrose en cas d’HFpEF ont dès lors été étudiées récemment dans de fines bandelettes musculaires myocardiques. Ces bandelettes musculaires sont également fixées entre un capteur de force et un lengtemotor, mais la différence par rapport aux cardiomyocytes isolés est que la Fpassive mesurée lors de l’étirement est à présent générée tant par les cardiomyocytes que par la matrice extracellulaire.

En ajoutant à ces bandelettes une solution de KI et de KCl, toutes les protéines cardiomyocytaires sont découplées, mais la matrice extracellulaire reste intacte.

La contribution de la matrice extracellulaire à la Fpassive peut être calculée en étirant à nouveau les bandelettes. Des expérimentations menées sur les rats ZSF-1 obèses ont montré que la matrice extracellulaire ne commence à jouer un rôle que lors d’un étirement (vraisemblablement) supraphysiologique de la bandelette musculaire.14 Une récente étude lors de laquelle on a prélevé des biopsies chez des patients souffrant d’HFpEF lors d’un CABG a en effet démontré que la matrice extracellulaire ne contribue de manière significative à la rigidité myocardique qu’en cas d’étirement important de la bandelette musculaire.21 Ces observations pourraient s’expliquer par le fait que, sur le plan de la rigidité, la matrice extracellulaire joue purement un rôle

au niveau de la protection contre l’excès d’étirement du myocarde, mais aussi que la fibrose du myocarde ne se produit qu’à un stade avancé d’HFpEF. En effet, contrairement à l’HFrEF, où la fibrose remplace les cardiomyocytes nécrosés (‘replacement fibrosis’), la fibrose notée en cas d’HFpEF est réactionnelle et ne remplace pas les cardiomyocytes, de sorte que ceci ne joue potentiellement un rôle plus important qu’à un stade plus avancé de la maladie.6

La rigidité myocardique semble initialement due à des modifications de la titine, une protéine, dans les cardiomyocytes, et ultérieurement à la fibrose myocardique.

Relation entre les comorbidités, l’inflammation, le stress oxydatif et la rigidité myocardique

Comme nous l’avons cité plus haut, l’HFpEF est associée à une prévalence élevée de comorbidités métaboliques susceptibles d’induire une inflammation et un stress oxydatif, et le myocarde touché par l’HFpEF est caractérisé essentiellement par une augmentation de la rigidité cardiomyocytaire. L’endothélium des microvaisseaux et l’oxyde d’azote (NO) produit à cet endroit forment les chaînons manquants entre ces observations (figure 2). Dans l’endothélium, l’inflammation et le stress oxydatif entraînent une dysfonction de l’enzyme eNOS (NO synthase endothéliale), qui produit le NO. Dans l’endothélium sain, elle fonctionne comme un dimère mais, en cas d’excès de radicaux libres oxygénés, l’eNOS peut se ‘découpler’ en monomères qui ne vont pas produire du NO, mais des super­ oxydes.22 Les superoxydes sont un type très réactif de radicaux libres oxygénés, qui entraînent non seulement une dysfonction additionnelle de l’eNOS, mais qui entrent également en réaction avec le NO présent, débouchant ainsi sur la formation de peroxynitrite. Celui-ci est à son tour un dérivé très réactif qui a des effets toxiques directs sur les structures protéiques (‘nitrosylation’) et peut par exemple former de la 3-nitrotyrosine23 (figure 2). La conséquence de ces réactions est une diminution de la disponibilité du NO dans le myocarde touché par l’HFpEF, et cette cascade d’événements a également été confirmée récemment dans des expérimentations humaines ainsi que dans le modèle de rats ZSF-1 obèses.13

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Le NO joue un rôle important dans la fonction des cardiomyocytes. En premier lieu, le NO régule également la contractilité des cardiomyocytes via l’activité des récepteurs de la ryanodine, via lesquels se produit l’influx de Ca 2+ au départ du réticulum sarcoplasmique vers le cytosol.24 En outre, le NO module la première phase active de la diastole, via un contrôle sur l’activité de la Ca 2+-ATPase du réticulum sarcoplasmique (SERCA) et donc la réabsorption du Ca 2+ au départ du cytosol.25 La relaxation passive durant la diastole est aussi fortement influencée par le NO, via des effets en aval sur la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) et, en fin de compte, sur l’activité de la PKG. Dans le cardiomyocyte, le NO peut stimuler la guanylate cyclase soluble (sGC) à produire du GMPc, ce qui augmente à son tour l’activité de la PKG (figure 2).

En cas de diminution de disponibilité du NO, cette cascade NO-sGC-GMPcPKG peut dès lors être compromise. Des études antérieures ont en effet déjà pu démontrer qu’il y avait une diminution de la concentration de GMPc et de l’activité de la PKG dans des biopsies d’HFpEF humaines, phénomène qui était à nouveau associé à une augmentation de la rigidité des cardiomyocytes.20 De récentes expérimentations menées sur des rats ZSF-1 obèses ont également pu démontrer une diminution de la disponibilité du NO, des diminutions des concentrations de GMPc et une diminution de l’activité de la PKG.13 Ces observations confirment le paradigme de l’HFpEF dans lequel les comorbidités métaboliques entraînent un déficit en NO, en raison de l’inflammation et du stress oxydatif, avec pour conséquence une diminution de l’activité de la PKG, débouchant en fin de compte sur une hypophosphorylation de la titine et une augmentation de la rigidité myocardique.6

Développements diagnostiques

Un premier algorithme diagnostique de l’HFpEF a été élaboré en 2007 et, en pratique clinique, on utilise notamment les critères échocardiographiques, éventuellement complétés du dosage des peptides natriurétiques.26 Toutefois, des

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taux de peptides natriurétiques normaux n’excluent pas une HFpEF.27 Un inconvénient important de ces recommandations est que ces dosages sont souvent réalisés au repos, et même souvent à jeun, si pas au cours d’une hospitalisation avec restriction hydrosodée. Bon nombre de patients sont asymptomatiques au repos, et ne deviennent symptomatiques que lorsqu’ils fournissent un effort (limité).

En effet, de récentes études invasives ont révélé que des efforts légers (tels que ceux accomplis dans la vie quotidienne) entraînent une importante augmentation des pressions télédiastoliques du VG et peuvent provoquer des symptômes.28-30 Les patients souffrant d’HFpEF sont par ailleurs très sensibles à des modifications relativement minimes de la volémie, de sorte que les dosages effectués à jeun en milieu hospitalier ne donnent souvent pas un reflet fiable de la situation ambulatoire.31 Ces observations suggèrent que bon nombre de patients souffrant d’HFpEF ne sont pas repérés lors de la mise au point diagnostique actuellement en vigueur. En outre, on a récemment démontré, chez des patients symptomatiques souffrant d’hypertension pulmonaire inexpliquée, ayant une fraction d’éjection du VG normale et une pression capillaire pulmonaire basse au repos, qu’un effort léger durant le cathétérisme augmentait rapidement les pressions de remplissage, conduisant ainsi à poser un diagnostic de dysfonction diastolique.32 Ces observations suggèrent un rôle futur pour les tests à l’effort dans le cadre du diagnostic de l’HFpEF.33 En outre, on assiste à un développement important sur le plan des biomarqueurs, lesquels sont notamment basés sur les dépôts de collagène (fibrose) dans la matrice extracellulaire. Parmi tous les biomarqueurs possibles, seuls le PICP (le propeptide carboxy-terminal du procollagène 1) et le PIIINP (le propeptide amino-terminal du procollagène III) ont pu prouver qu’ils sont associés à la fibrose myocardique.34 Il est possible que l’applicabilité de ces biomarqueurs et d’autres développements

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diagnostiques réside surtout dans le fait qu’ils peuvent aider à catégoriser les patients souffrant d’HFpEF en fonction du stade de la maladie. Peut-être la phase initiale de l’HFpEF consiste-t-elle surtout en des modifications de la titine, la fibrose myocardique gagnant en importance à un stade plus avancé, et il semble dès lors évident que les deux phases requièrent un traitement différent.

Développements thérapeutiques

Jusqu’à présent, toutes les études portant sur l’HFpEF ont tout au plus donné des résultats neutres. Comme nous l’avons déjà mentionné, ceci était surtout imputable au manque de connaissances au sujet de la physiopathologie de l’HFpEF. Maintenant qu’il est clair que la physiopathologie de l’HFpEF est totalement différente de celle de l’HFrEF, il coule pratiquement de source que nous ne pouvons supposer qu’un traitement de l’HFrEF puisse être fructueux en cas d’HFpEF. En effet, il est entre-temps apparu que le traitement classique de l’HFrEF, basé sur les bêtabloquants, les IEC, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et la digoxine n’est pas associé à une amélioration de la survie ni à des effets bénéfiques sur la progression de la maladie en cas d’HFpEF.35-38 Des études plus récentes, également dérivées des options thérapeutiques de l’HFrEF, ont semblé plus prometteuses sur le plan physiopathologique. Le sildénafil est un inhibiteur connu de la phosphodiestérase (PDE) de type 5, l’enzyme qui dégrade le GMPc. L’inhibition de la dégradation du GMPc pourrait dès lors entraîner une élévation de la concentration de GMPc et de l’activité de la PKG dans les cardiomyocytes. Cette hypothèse a été testée dans l’étude RELAX, mais un traitement chronique par sildénafil n’a pas entraîné d’amélioration de la capacité à l’effort ou du statut clinique, pas plus qu’il n’entraînait d’amélioration hémodynamique significative. En outre, on n’a pas observé d’augmentation de la concentration de GMPc.39 Ces résultats décevants obtenus avec le sildénafil peuvent d’une part s’expliquer par le

stade avancé des patients (entre autres une prévalence élevée de fibrillation auriculaire), mais également par le fait que, si la synthèse de GMPc est moindre, c’est suite à une diminution de la disponibilité du NO, et pas tellement à cause du fait que la dégradation du GMPc est accrue en cas d’HFpEF. Par ailleurs, on a également analysé l’indication des antagonistes de l’aldostérone en cas d’HFpEF, étant donné qu’ils réduisent la mortalité totale et cardiovasculaire en cas d’HFrEF.40-42

Au cours des prochaines années, le diagnostic de l’HFpEF va vraisemblablement beaucoup changer, l’accent étant davantage mis sur les modifications hémodynamiques.

L’aldostérone est associée à l’inflammation et la dysfonction endothéliales, la rétention de sodium, la fibrose et l’hypertrophie (concentrique) du VG,43-45 raison pour laquelle les antagonistes de l’aldostérone semblent prometteurs en cas d’HFpEF. Toutefois, dans une étude (ALDO-DHF), on n’a observé qu’une légère amélioration échocardiographique sans amélioration de la capacité à l’effort.46 Une autre étude (TOPCAT) a malheureusement été perturbée par d’importantes différences régionales (pays d’Amérique du Nord et du Sud versus pays d’Europe de l’Est), avec des groupes de patients très différents, à propos desquels on a surtout observé une diminution des décès et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans les pays américains (où les patients étaient plus atteints).47, 48 Ceci démontre qu’une bonne sélection/stadification des patients est essentielle.

Les connaissances actuelles au sujet de la physiopathologie indiquent, comme nous l’avons déjà signalé, qu’une action sur la cascade NO-sGC-GMPc-PKG peut réduire la rigidité myocardique (figure 2). Ainsi qu’on tente de le faire en cas d’HFrEF, il faut idéalement traiter la cause de l’insuffisance cardiaque. En cas d’HFpEF, il faudrait dès lors s’attaquer à la source de l’inflammation et du stress oxydatif. En cas d’obésité, par exemple, il est effectivement démontré que la perte de poids a des effets bénéfiques sur le cœur et la fonction diastolique,49 mais il n’est pas encore scientifiquement prouvé

À l’avenir, nous espérons que la stadification des patients souffrant d’HFpEF, par exemple au moyen de biomarqueurs, permettra de choisir le traitement adapté pour chaque patient.

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Des options thérapeutiques sont en cours de développement, lesquelles sont notamment ciblées sur la cascade NO-sGC-GMPcPKG.

30

que ceci guérit effectivement l’HFpEF. En outre, il est généralement admis que les modifications du mode de vie en tant que cible thérapeutique primaire ne sont pas toujours réalisables, ce qui explique qu’on effectue beaucoup de recherches sur une prise en charge pharmacologique.

Une étude en cours examine les effets du timing, de l’intensité et de la durée d’un programme de revalidation cardiaque en cas d’HFpEF (NCT02078947).

synthétisé via les peptides natriurétiques et que l’inhibition de la PDE9 offrait une protection contre les neurohormones et les surcharges de pression.54 Les nouvelles connaissances physiopathologiques sont une source de cibles thérapeutiques qui seront dès lors étudiées en détail7 mais, pour le moment, les recommandations thérapeutiques se limitent toujours à la diminution de la congestion et au traitement des comorbidités.

Étant donné que l’administration de NO organique, dans l’espoir de stimuler la cascade sGC-GMPc-PKG, est souvent associée à une accoutumance50 ou à une hypotension symptomatique,51 on recherche des alternatives et des dérivés de celles-ci. L’administration aiguë de nitrites inorganiques a entraîné une nette diminution de la pression capillaire pulmonaire et du débit cardiaque lors des tests à l’effort lors desquels on effectuait simultanément des mesures hémodynamiques invasives, mais il va de soi que de plus amples études sont nécessaires pour évaluer les effets d’un traitement chronique.52 D’autres produits visant en fin de compte à augmenter la concentration de GMPc sont actuellement à l’étude. Le vericiguat, qui stimule la sGC, est actuellement testé dans une étude de phase II en cas d’HFpEF.53 Le LCZ696 inhibe la dégradation des peptides natriurétiques qui, via un autre récepteur, la guanylate cyclase particulaire (pGC), stimulent la synthèse de GMPc, et est actuellement évalué dans une étude multicentrique (NCT01920711). Étant donné que les concentrations de GMPc dans le myocarde sont faibles et que cette voie alternative compense dès lors en soi insuffisamment l’échec de la voie NO-sGC, la stimulation du récepteur pGC peut s’avérer judicieuse. Par ailleurs, après que bon nombre d’études se sont ciblées sur les inhibiteurs de la PDE5, on a également démontré récemment l’expression de PDE9 dans le cœur humain, laquelle expression était en l’occurrence augmentée en cas d’HFpEF.54 En ce qui concerne l’aspect translationnel de cette étude, il est apparu que, dans des modèles animaux, la PDE9 agit surtout sur le GMPc

Conclusion

Ces dernières années, la recherche translationnelle en cas d’HFpEF a permis de se faire une idée plus claire de la physiopathologie, dans laquelle les comorbidités métaboliques induisent une inflammation et un stress oxydatif de l’endothélium des microvaisseaux, avec secondairement une diminution de la disponibilité du NO. Étant donné que les patients souffrant d’HFpEF constituent toujours un groupe très hétérogène et que bon nombre de patients ne sont pas identifiés, une nouvelle approche hémodynamique invasive semble utile pour identifier correctement les patients et, à l’avenir, les biomarqueurs permettront probablement une stadification des patients. De cette manière, de nouveaux médicaments agissant sur la cascade NO-sGC-GMPc-PKG pourront être testés chez les patients adéquats, et nous espérons que cela débouchera sur des traitements evidence-based de l’HFpEF. Références

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Nouveaux développements au sujet de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée – la lumière au bout d’un long tunnel?

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Nouveaux développements au sujet de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée – la lumière au bout d’un long tunnel?

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Syncope chez un enfant refugié syrien révélant un syndrome de de Jervell et Lange-Nielsen Anass Ayad, Zbitoe Anass L’hôpital de campagne marocain au camp Zaatari, établi à la frontière syrojordanienne, accueille depuis sa création en 2012 plus de 500 000 réfugiés. Les nourrissons et enfants arrivent en tête des prestations médicales, largement dominés par la pathologie infectieuse propre à l’enfant réfugié, mais souvent quelques pathologies rares attirent l’attention des 2 pédiatres présents sur place qui, malgré les difficultés liées aux moyens et aux flux importants de patients, essaient de gérer au mieux ces conditions spéciales. Nous rapportons le cas d’un enfant de 4 ans installé au camp depuis 1 an, suivi auparavant en Syrie pour surdité bilatérale non étiquetée et qui présentait depuis environ 2 ans et demi des syncopes avec malaises lipothymiques, la famille ayant déjà perdu un enfant à l’âge de 5 ans dans un tableau d’arrêt cardiorespiratoire brutal. L’ECG réalisé à l’hôpital marocain révélait un allongement de l’espace QT à 600 ms avec un cœur d’architecture normal à l’échocardiographie.

Rare mais engageant, le pronostic vital de l’enfant s’il reste méconnu, le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen (SJLN) est une maladie à transmission autosomique récessive. Deux gènes sont actuellement identifiés: KCNQ1 ou KCNE1, gènes majoritairement exprimés dans la strie vasculaire et à l’origine de la surdité de perception. La prise en charge a pour but de prévenir la syncope, l’arrêt cardiaque et la mort subite.

Introduction

Le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen (SJLN) associe une surdité bilatérale congénitale avec un allongement de l’espace QT de l’électrocardiogramme supérieure à 500 ms. Cet allongement de l’espace QT est responsable de tachycardie ventriculaire, de torsades de pointe et de fibrillation ventriculaire se traduisant cliniquement par des syncopes survenant

A. Ayad Hôpital militaire de campagne marocain Service de Pédiatrie Camp de réfugiés Zaatari, Jordanie Z. Anass Hôpital militaire de Marrakech, Maroc Service de Cardiologie Correspondance Dr. A. Ayad Tél.: + 21 26 61 31 59 79 E-mail: drayadanass@gmail.com Dr. Z. Anass E-mail: Zbitou.anass@gmail.com

lors d’un stress (typiquement, syncope lors des pleurs ou des jeux) qui peuvent conduire à des morts subites.1 Du fait de la transmission autosomique récessive, la présence d’antécédents familiaux n’est pas classique mais devant la possible gravité de ce syndrome, il est légitime de rechercher à l’interrogatoire la présence de malaises ou de morts subites dans la famille.

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Observation

Nous rapportons le cas d’un garçon âgé de 4 ans, de parents consanguins au 2ème degré. On ne retrouve pas d’histoire de surdité ou mort subite dans la famille des 2 parents. L’interrogatoire a révélé néanmoins le décès d’une sœur aînée en Syrie à l’âge de 2 ans et demi dans un tableau de mort subite au cours d’un jeu habituel à effort modéré. L’enquête familiale à cette date a mis en évidence une surdité chez le frère vivant mais les circonstances politiques de guerre et de déplacement n’ont pas permis d’étayer le diagnostic. L’enfant s’est présenté à la consultation pédiatrique de l’hôpital marocain 1 an après avoir quitté son pays d’origine pour la notion de malaise répétés à l’occasion d’ efforts divers ainsi que pour sa surdité et absence de parole. Devant ce tableau très évocateur du SJLN un électrocardiogramme a été réalisé en première intention (figure 1) montrant un rythme sinusal régulier, des complexes QRS fins, un espace PR normal avec un QT corrigé à 600 ms, une repolarisation anormale avec onde

T négative. Un complément échocardiographique réalisé par le cardiologue sur place était sans anomalies avec un cœur d’architecture normal et de bonne fonction systolique. L’examen O.R.L. retrouvait une surdité bilatérale sans anomalies otoscopiques. Le bilan biologique a objectivé une anémie hypochrome avec une kaliémie normale. L’enfant a été mis sous bêtabloquants dans l’attente de son évacuation en dehors du camp pour une éventuelle implantation cochléaire avec consultation génétique.

Commentaires

Le syndrome de JLN est une affection rare, mais au cours de laquelle le pronostic vital est engagé. Elle a été décrite pour la première fois en 1957 dans une publication par Anton Jervell.1 Malheureusement, le diagnostic de ce syndrome est souvent retardé, exposant les enfants au risque de mort subite par arythmie ou asystolie. Environ un enfant sur deux atteint de ce syndrome meure avant l’âge de 20 ans. Dans la littérature, on retrouve que 15 % des enfants deviennent

Figure 1. Aspect électrique sur syndrome de Jervell and Lange-Nielsen chez notre patient

Conflit d’intérêt: aucun

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symptomatiques avant l’âge de 23 mois. À partir de 18 ans, au moins 90 % des patients présentant un syndrome de JLN ont présenté un évènement cardiaque.2 Il est nécessaire de prescrire de façon systématique un ECG à tous les enfants présentant une surdité sévère à profonde non étiquetée, surtout si ces derniers doivent bénéficier d’une anesthésie générale.3 L’association d’allongement de l’intervalle QT avec des syncopes récurrentes et des accès de tachyarythmies ventriculaires malignes définit le syndrome du QT long. Le syndrome peut être familial, avec ou sans surdité congénitale ou idiopathique. L’association entre surdité et SJLN n’est pas à ce jour clairement élucidée. Neyround et al.4 ont retrouvé des gènes JLNS, et KVLQT1 sur le chromosome 11 qui jouent un rôle primordial dans la repolarisation ventriculaire ainsi que l’homéostasie de l’endolymphe. La surdité est profonde ou sévère, bilatérale, prédominante sur les fréquences aiguës, congénitales et isolées. Il n’existe pas d’anomalie vestibulaire.

Le SJLN se transmet sur le mode autosomique récessif. Dans le cas que nous rapportons au sein du camp de réfugiés, les parents sont cousins éloignés ce qui n’est pas rare dans les traits autosomiques récessifs. En Syrie, le mariage au sein de la même famille est interdit pour motif religieux, mais d’autres mariages consanguins comme entre oncle et nièce ou cousins lointains sont encouragés dans le cadre de coutumes locales. Une étude menée en Arabie saoudite5 a mis en évidence l’effet génétique néfaste élevée de la pratique des mariages arrangés au sein de la même famille, avec une fréquence estimée à 23 % des enfants atteints de désordres génétiques avec un premier cas du SJLN déclaré en 1996.6 L’origine génétique su SVJL a été confirmée avec six loci et cinq gènes identifiés actuellement. Les études génétiques

récentes trouvent des mutations en rapport avec un syndrome du QT long dans 10 à 15 % des cas, sur des séries autopsiques de morts subites inexpliquées.7 Le diagnostic repose sur des explorations électrophysiologiques d’interprétation parfois délicate, mais également sur une enquête génétique exhaustive. Il permet une attitude préventive et thérapeutique bien codifiée en fonction du génotype.8 Depuis le premier gène découvert en 1997, 10 gènes et plus de 200 mutations ont été impliqués dans ce syndrome.9 Ces différentes connaissances génétiques et de biologie moléculaire ont permis, grâce à un traitement bêtabloquant à vie, de réduire la mortalité de 75 % à 5 % en 10 ans %, et elle est actuellement de 0,2 à 0,5 % par an.10 Leur mécanisme d’action implique une modulation de la réponse adrénergique.

Ils induisent clairement une diminution des malaises même si leur influence sur la durée du QT reste négligeable. Dans le cas de notre petit réfugié, il a été mis en l’absence de contre-indications absolue sous nadolol avec vérification hebdomadaire de l’adhérence thérapeutique, permettant la diminution des malaises hebdomadaires de l’ordre de 50 % mais avec persistance de l’allongement du QT sur les ECG ultérieurs.

Cependant, la réponse aux bêtabloquants visant à limiter l’activation du système sympathique varie d’un patient à l’autre.

En effet, l’étude de Villain a montré que les patients avec le (SJLN) ont continué à présenter des troubles du rythme majeurs (27 %) sous bêtabloquants, alors que 51 % sont restés symptomatiques.11 Ces mauvais résultats sont constatés quand les bêtabloquants sont associés à la sympathectomie cervicothoracique gauche (LCSD) ou à l’appareillage par un pacemaker pour prévenir une éventuelle bradycardie. La seule solution demeure donc le DAI (défibrillateur automatique

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implantable), seule capable de prévenir une mort subite. Mais il faut l’associer à une sympathectomie cervicothoracique gauche (LCSD) pour diminuer le nombre de chocs induits par le DAI (défibrillateur automatique implantable).

Conclusion

Le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen est une maladie rare, mais grave. Le cas de notre enfant diagnostiqué en contexte humanitaire devant des syncopes répétées justifie la prescription de façon systématique d’un ECG à tous les enfants présentant une surdité sévère à profonde non étiquetée, associée à des événements cardiaques. Quand un SJLN est avéré, une prévention des facteurs de stress doit être faite et des précautions doivent être prises pendant un acte chirurgical. Le traitement par bêtabloquants a permis de diminuer nettement le risque de mortalité. Une prise en charge multidisciplinaire entre généticiens, physiologistes et cliniciens devrait permettre de mieux préciser la relation phénotype-génotype, et d’affiner les indications thérapeutiques.

Le défibrillateur automatique implantable est la seule capable de prévenir la mort subite chez les patients à haut risque. 

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Références

1 Jervell, A., Lange-Nielsen, F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval, and sudden death. Am Heart J, 1957, 54 (1), 59-68.

2 Schwartz, P.J., Moss, A.J., Vincent GM, Crampton RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation, 1993, 88 (2), 782-784.

3 Mayhew, J.F. Anaesthesia and undiagnosed Jervell and Lange-Nielsen syndrome (letter; comment). Anaesthesia, 1993, 48 (12), 1117-1118.

4 Neyround, N., Tesson, F., Denjoy, I. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and Lange-Nielsen syndrome. Nat Genet, 1997, 15 (2), 186-189.

5 Zakzouk, S., El-Sayed, Y. and Bafaqeeh, S. Consanguinity and hereditary hearing impairment among Saudi population. Ann Saudi Med, 1993, 13 (5), 447-450.

6 Al Rakaf, M., Zakzoukb, S.M., Al Shahwan, S.A.. Jervell and Lange-Nielsen QT syndrome: a casereport from Saudi Arabia. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 1997, 39 (2), 163-168.

7 Tester, D., Ackerman, M. Postmortem long QT syndrome genetic testing for sudden unexplained death in the young. J Am Coll Cardiol, 2007, 49 (2), 240-246.

8 Jullien, C., Patural, H., Teyssier, G., Dacosta, A. [Ventricular repolarisation disorders and long QT syndrome: clinical and genetic study in 10 paediatric cases]. Arch Pediatr, 2008, 15 (4), 410-415.

9 Gao, Y., Li, C., Liu, W., Wu, R., Qiu, X., Liang, R. et al. Genotype-phenotype analysis of three Chinese families with Jervell and Lange-Nielsen syndrome. J Cardiovasc Dis Res, 2012, 3, 67-75.

10 Lupoglazoff, J., Denjoy, I., Guicheney, P., Casasoprana, A., Coumel, P. [Congenital long QT syndrome]. Arch Pediatr, 2001, 8 (5), 525-534.

11 Villain, E., Denjoy, I., Lupoglazoff, J., Guicheney, P., Hainque, B., Lucet, V. et al. Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome. Eur Heart J, 2004, 25 (16), 14051411.

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Prix applicables depuis le 01/01/2014: 5 mg, 56 cp.: € 54,33 7,5 mg, 56 cp.: € 54,33

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Procoralan

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dans l’insuffisance cardiaque chronique:

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PRISE LE MATIN

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PRISE LE SOIR

BF 15 PA C2 SB PR SP 03 - Date d’approbation de l’information médicale: 02/04/2015

Réduit les hospitalisations1,2,3,5 - Améliore la survie1,3 - Améliore les symptômes1,2,3,4,6 Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables. DENOMINATION DU MEDICAMENT: Procoralan 5 mg – Procoralan 7,5 mg comprimés pelliculés. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Procoralan 5 mg: Un comprimé pelliculé contient 5 mg d’ivabradine (correspondant à 5,390 mg de chlorhydrate d’ivabradine). Excipient à effet notoire: lactose monohydraté 63,91 mg. Procoralan 7,5 mg: Un comprimé pelliculé contient 7,5 mg d’ivabradine (correspondant à 8,085 mg de chlorhydrate d’ivabradine). Excipient à effet notoire: lactose monohydraté 61,215 mg. Pour la liste complète des excipients, voir le Résumé des caractéristiques du produit. FORME PHARMACEUTIQUE: Procoralan 5 mg: Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé de couleur saumon, de forme oblongue, comportant une barre de sécabilité sur les deux faces, gravé “5” sur une face et sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en doses égales. Procoralan 7,5 mg: Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé de couleur saumon, triangulaire, gravé “7,5” sur une face et sur l’autre face. INDICATIONS THERAPEUTIQUES: Traitement symptomatique de l’angor stable chronique: L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée: - chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêta-bloquants, - ou en association aux bêta-bloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêta-bloquants. Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique: L’ivabradine est indiquée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenant les bêta-bloquants, ou en cas de contre-indication ou d’intolérance aux bêtabloquants. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION: Posologie: Pour les différentes doses thérapeutiques, l’ivabradine est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 5 mg et 7,5 mg. Traitement symptomatique de l’angor stable chronique: Avant d’initier un traitement par ivabradine ou d’augmenter la dose, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg d’ivabradine deux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans. Après trois à quatre semaines de traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque de repos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pour les patients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes de l’angor ne s’améliorent pas après trois mois de traitement. En cas d’amélioration limitée des symptômes et de baisse non cliniquement significative de la fréquence cardiaque de repos après trois mois de traitement, l’arrêt du traitement doit également être envisagé. Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu’une posologie de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) peut être envisagée. Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée. Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose. Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique: Le traitement doit être initié uniquement chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque stable. Il est recommandé que le médecin ait une expérience de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique. La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg d’ivabradine deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque de repos reste de façon persistante au dessus de 60 bpm, ou diminuée à 2.5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension. Si la fréquence cardiaque est comprise entre 50 et 60 bpm, la posologie de 5 mg deux fois par jour peut être maintenue. Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend de façon persistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie, la dose doit être diminuée à la posologie inférieure chez les patients recevant 7,5 mg ou 5 mg deux fois par jour. Si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante au dessus de 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la posologie supérieure chez les patients recevant 2,5 mg ou 5 mg deux fois par jour. Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent. Population particulière: Sujets âgés: Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c’est-à-dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l’augmenter si nécessaire. Patients atteints d’insuffisance rénale: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min. Aucune donnée n’est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. L’ivabradine doit donc être utilisée avec précaution dans cette population. Patients atteints d’insuffisance hépatique: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, en l’absence d’étude menée dans cette population et en raison d’une forte augmentation prévisible de l’exposition systémique. Population pédiatrique: La sécurité et l’efficacité de l’ivabradine n’ont pas été établies dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique chez les enfants de moins de 18 ans. Les données disponibles sont décrites en rubriques 5.1 et 5.2 du RCP, cependant aucune recommandation posologique ne peut être faite. Mode d’administration: Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes, une le matin et une le soir au cours des repas. CONTRE-INDICATIONS: - Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients - Fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 battements par minute avant le traitement Choc cardiogénique - Infarctus aigu du myocarde - Hypotension sévère (<90/50 mmHg) - Insuffisance hépatique sévère - Maladie du sinus (« sick sinus syndrome ») - Bloc sino-auriculaire - Insuffisance cardiaque instable ou aigue - Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker) - Angor instable - Bloc auriculoventriculaire du 3ème degré (BAV III) - Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone – Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception efficace. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI#: Mises en gardes spéciales: Dans son indication dans l’angor stable chronique, l’ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de l’absence de bénéfice démontré sur les événements cardiovasculaires. Des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérées: - avant d’initier un traitement – lorsqu’un changement de posologie est envisagé. Arythmies cardiaques: L’ivabradine n’est pas recommandée chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques interférant avec le fontionnement du nœud sinusal. Une surveillance clinique régulière des patients traités par l’ivabradine est recommandée en vue du dépistage d’une fibrillation auriculaire. Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traitrés par l’ivabradine. En

cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice/risque relatif à la poursuite du traitement par ivabradine doit être attentivement reconsidéré. Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire doivent être surveillés attentivement. Bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré: L’ivabradine est déconseillée. Bradycardie: L’ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début du traitement. Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent. Association avec les inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque (par ex. vérapamil et diltiazem): L’utilisation est contre-indiquée. Chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV: l’ivabradine doit être utilisée avec précaution. Accident vasculaire cérébral (AVC): l’utilisation de l’ivabradine est déconseillée dans les suites immédiates d’un AVC. Fonction visuelle: L’administration de l’ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire. Précautions particulières d’emploi: Patients hypotendus: l’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients.

Fibrillations auriculaires – Arythmies cardiaques: une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise d’ivabradine. Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT: L’utilisation de l’ivabradine doit être évitée. Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur: la pression artérielle doit être surveillée. Excipients: Les comprimés contiennent du lactose. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS#: Associations contre-indiquées: inhibiteurs puissants du CYP3A4, inhibiteurs modérés du CYP3A4 (vérapamil et diltiazem). Associations déconseillées: Jus de pamplemousse, Médicaments allongeant l’intervalle QT. Associations faisant l’objet de précautions d’emploi: Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l’anse), autres inhibiteurs modérés du CYP3A4, inducteurs du CYP3A4. FERTILITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT#: contre-indiqué. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES#: L’apparition possible de phénomènes lumineux transitoires doit être prise en compte.

EFFETS INDESIRABLES: Résumé du profil de sécurité: L’ivabradine a été étudiée lors d’essais cliniques menés chez environ 45.000 patients. Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l’ivabradine, phénomènes lumineux (phosphènes) et bradycardie, sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament. Effets indésirables: Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et sont listés ci-dessous selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000 à <1/100); rare (≥ 1/10.000 à <1/1.000); très rare (<1/10.000); inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique: Peu fréquent: Eosinophilie. Troubles du métabolisme et de la nutrition: Peu fréquent: Hyperuricémie. Affections du système nerveux: Fréquent: - Céphalées, généralement pendant le premier mois de traitement - Sensations vertigineuses, pouvant être liées à la bradycardie. Peu fréquent*: Syncope, pouvant être liée à une bradycardie. Affections oculaires: Très fréquent: Phénomènes lumineux (phosphènes).

Fréquent: Vision trouble. Peu fréquent*: - Diplopie - Troubles de la vision. Affections de l’oreille et du labyrinthe: Peu fréquent: Vertiges. Affections cardiaques: Fréquent: - Bradycardie - Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I – allongement de l’intervalle PQ à l’ECG) - Extrasystoles ventriculaires. Fibrillation auriculaire. Peu fréquent: Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires. Très rare: Bloc auriculo-ventriculaire du 2nd degré et du 3ème degré - Maladie du sinus. Affections vasculaires: Fréquent: Pression artérielle non contrôlée. Peu fréquent*: Hypotension, pouvant être liée à une bradycardie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinale: Peu fréquent: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales: Peu fréquent: - Nausées – Constipation – Diarrhée – Douleur abdominale*.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané: Peu fréquent*: - Angio œdème – Rash. Rare*: - Erythème –Prurit – Urticaire. Affections musculo-squelettiques et systémiques: Peu fréquent: Crampes musculaires. Troubles généraux et anomalies au site d’administration: Peu fréquent*: - Asthénie, pouvant être liée à une bradycardie - Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie. Rare*: - Malaise, pouvant être lié à une bradycardie. Investigations: Peu fréquent: - Elévation de la créatininémie - Allongement de l’intervalle QT à l’ECG. * Evènement issu de notification spontanée: fréquence calculée à partir des données des études cliniques. Description de certains effets indésirables: Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscobiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou une image multiple (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement ou après le traitement, une majorité (77,5%) disparaît pendant le traitement. Moins de 1% des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes. Une bradycardie a été rapportée par 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm. Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins trois mois et incluant plus de 40.000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]). Déclaration des effets indésirables suspectés: La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Belgique: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - Division Vigilance - EUROSTATION II - Place Victor Horta 40/40 - B-1060 Bruxelles - Site internet: www.afmps.be e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxembourg: Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments - Villa Louvigny-Allée Marconi - L-2120 Luxembourg - Site internet: http:www.ms.public.lu/fr/activites/ pharmacie-medicament/index.html SURDOSAGE#. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES#: L’ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme consiste en une réduction spécifique et dosedépendante de la fréquence cardiaque. PRESENTATION#: Blisters aluminium/PVC dans des boites en carton. Taille de conditionnement: Boite-calendrier contenant 56 comprimés pelliculés. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: Les Laboratoires Servier - 50, rue Carnot - 92284 Suresnes cedex – France. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ: Procoralan 5 mg: EU/1/05/316/001-007. Procoralan 7,5 mg: EU/1/05/316/008-014. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE: 03/2015. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne du Médicament http://www.ema.europa.eu. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION: Médicament soumis à prescription médicale. # Pour une information complète, se référer au RCP.

1 Résumé des caractéristiques du produit Procoralan 2 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012; 14 (8): 803-869 3 Swedberg et al. Lancet 2010; 376: 875-885 4 Ekman et al. Eur Heart J 2011; 32: 2395-2404 5 Borer et al. Eur Heart J 2012; 33: 2813-2820 6 Volterrani et al. Int J Cardiol 2011; 151: 218-224

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Un diagnostic en un coup d’œil …

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On vous réveille à 1 heure du matin pour un patient de 34 ans, sans antécédents particuliers, qui se présente aux Urgences. Il n’a pas de facteurs de risque cardiovasculaires.

Il présente depuis 19 heures une douleur inter-scapulaire et des difficultés respiratoires.

Il se sent bloqué en fin d’inspiration. Il décrit un léger épisode de frissons il y a deux heures. L’examen clinique est normal si ce n’est une légère tachycardie à 90/min à l’admission. La TA est de 12,5/7,5 cmHg. Le patient est afébrile.

Un ECG est réalisé (figure 1).

O. Gurné CU Saint-Luc, Bruxelles Service de Cardiologie Correspondance Prof. O. Gurné CU Saint-Luc Service de Cardiologie Avenu Hippocrate 10 1200 Bruxelles

Figure 1.

Quel est votre diagnostic?

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Un diagnostic en un coup d’œil …

Le diagnostic de péricardite aigüe doit venir immédiatement à l’esprit sur base de ce tracé et rentre d’ailleurs tout à fait bien dans le cadre de l’histoire clinique de ce patient, même si un frottement péricardique aurait été ‘la cerise’ sur le gâteau de votre examen clinique!

Ce tracé illustre bien les différentes modifications que l’on peut observer dans ce cadre aigu: Sus-décalage du segment ST, typiquement d’aspect ascendant et concave vers le haut, sans image en miroir. C’est le changement le plus sensible. Il est souvent maximum en D2 et en V4-V5 et traduit le courant de lésion sur l’épicarde, lié à l’inflammation du péricarde.

Sous-décalage du segment PR, d’allure descendante. Plus inconstant, c’est un signe précoce (parfois plus précoce même que le sus-décalage du segment ST) et spécifique. Il n’apparait pas en AVR où l’on peut voir par contre un sus-décalage de ce segment comme sur ce tracé.

Ce signe correspond à un courant de lésion auriculaire et traduit un courant de lésion auriculaire témoignant de l’inflammation sous-épicardique au niveau des oreillettes (signe de Spodick).

Le QTc est plutôt réduit contrairement à ce que l’on voit dans l’infarctus du myocarde de type STEMI qui est le grand diagnostic différentiel avec le syndrome de repolarisation précoce.

D’autres modifications peuvent se voir, mais plutôt comme des complications comme la survenue d’une fibrillation auriculaire ou un microvoltage, traduction d’un épanchement péricardique abondant.

Chez notre patient, la biologie était sans particularité (CRP borderline et absence d’élévation de la troponine). L’échographie était normale, sans épanchement péricardique.

La cause d’une péricardite aigue est le plus souvent virale. Le traitement consiste à donner des AINS (aspirine 750-1 000 mg 3 x/jour pendant 1 ou 2 semaines et diminuer la dose de 250-500 mg toutes les 1 ou 2 semaines ou Ibuprofène 600 mg toutes les 3 heures et diminuer la dose de 200-400 mg toutes les 1 ou 2 semaines) avec une protection gastrique. L’utilisation de la colchicine (0,5 mg 1 x/jour (poids < 70 kg) ou 2 x/jour (poids > 70 kg) est également recommandée en première intention par les guidelines (dernière version de 2015, recommandation de classe I A) pour améliorer la réponse thérapeutique et réduire le risque de récidive (15-30 % sans colchicine). Les corticoïdes sont déconseillés en première ligne (augmentent le risque de récidive).

Le patient a été revu en consultation après 2 semaines, sans récidive de des douleurs et normalisation de l’ECG (figure 2). 

Ondes T amples, avec un ratio d’amplitude ST/T ≥ 0,25.

Figure 2.

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Eliquis 5 mg comprimés pelliculés, Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Chaque comprimé pelliculé contient 5,0 mg ou 2,5 mg d’apixaban. Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 102,86 mg de lactose ; chaque comprimé pelliculé à 2,5 mg contient 51,43 mg de lactose. 3. FORME PHARMACEUTIQUE : Comprimé pelliculé (comprimé) ▪ 5 mg : comprimés ovales, roses, gravés avec 894 sur une face et 5 sur l’autre face ▪ 2,5 mg : comprimés ronds, jaunes, gravés avec 893 sur une face et 2½ sur l’autre face 4. DONNÉES CLINIQUES : 4.1 Indications thérapeutiques : Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II). Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP), et prévention de la récidive de TVP et d’EP chez l’adulte 4.2 Posologie et mode d’administration : Posologie : ▪ Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) : La posologie recommandée d’Eliquis est de deux prises orales quotidiennes de 5 mg Diminution de dose : La dose recommandée d’Eliquis est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L). Le traitement doit être poursuivi à long terme. ▪ Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV) : La dose recommandée d’Eliquis pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l’EP est de 10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux fois par jour. Selon les recommandations actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme, une immobilisation). La dose recommandée d’Eliquis pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour. Lorsqu’une prévention de récidive de TVP et d’EP est indiquée, la dose de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par Eliquis 5 mg deux fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu’indiqué dans ci-­‐après: ▪ Traitement de la TVP ou de l’EP : Schéma d'administration 10 mg deux fois par jour durant les 7 premiers jours (Dose maximale quotidienne : 20 mg) suivis de 5 mg deux fois par jour (Dose maximale quotidienne : 10 mg) ▪ Prévention de la récidive de TVP et/ou d’EP à l'issue de 6 mois de traitement pour une TVP ou une EP : Schéma d'administration 2,5 mg deux fois par jour (Dose maximale quotidienne : 5 mg). La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque d'hémorragie Oubli d’une dose : en cas d’oubli d’une dose, le patient doit prendre Eliquis immédiatement et poursuivre son traitement comme avant avec deux prises quotidiennes Relais de traitement : Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à l'heure prévue de la dose suivante. Ces traitements ne doivent pas être administrés simultanément Relais d’un anti-­‐vitamine K (AVK) par Eliquis Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit d'abord être interrompu : le traitement par Eliquis peut débuter dès que l’INR (international normalised ratio) est < 2,0 Relais d’Eliquis par un AVK : Le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-­‐administration d’Eliquis et de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante d’Eliquis. Poursuivre la co-­‐administration d’Eliquis et de l’AVK jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2,0 Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent : ▪ pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), apixaban devra être utilisé avec précaution ▪ pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV -­‐ les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour -­‐ Les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge de ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg doivent également recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour. En l’absence de donnée clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min et chez les patients dialysés, apixaban n’est pas recommandé chez ces patients Insuffisance hépatique : Eliquis est contre-­‐indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/ aspartate aminotransférase (ASAT) > 2 x LNS) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LNS ont été exclus des études cliniques.

Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée Poids corporel : ▪ pETEV et tETEV aucun ajustement posologique n’est nécessaire ▪ FANV aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont présents (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2) Sexe : aucun ajustement posologique n’est nécessaire Sujets âgés : ▪ pETEV et tETEV aucun ajustement posologique n’est nécessaire ▪ FANV aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont présents (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2) Cardioversion (FANV) : Les patients peuvent rester sous apixaban lorsqu’ils sont soumis à une cardioversion Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible Mode d’administration : Voie orale. Eliquis doit être avalé avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas. Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d’Eliquis peuvent être écrasés et mis en suspension dans de l'eau, ou du dextrose à 5 %, ou du jus de pomme ou encore mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale. De manière alternative, les comprimés d’Eliquis peuvent être écrasés et mis en suspension dans 60 ml d'eau ou dans du dextrose à 5 %, et immédiatement administrés par une sonde nasogastrique. Les comprimés écrasés d'Eliquis sont stables dans l'eau, le dextrose à 5 %, le jus de pomme, et la compote de pomme pour une durée de 4 heures. 4.3 Contre-­‐ indications : ▪ Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ▪ Saignement évolutif cliniquement significatif ▪ Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif ▪ Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d’hémorragie majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-­‐intestinal actif ou récent, présence d’une affection maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures ▪ Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran, etc.), sauf dans les cas spécifiques d’un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou lorsque l’HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d’un cathéter veineux ou artériel central 4.8 Effets indésirables : Résumé du profil de tolérance : La sécurité d'apixaban a été étudiée dans 4 études cliniques de Phase III incluant plus de 15 000 patients : plus de 11 000 patients dans des études portant sur la FANV et plus de 4 000 patients dans des études portant sur le traitement d’ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 1,7 ans et 221 jours respectivement. Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome (voir ci-­‐ dessous pour le profil des événements indésirables et les fréquences par indication). Dans les études chez les patients atteints de FANV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l’étude apixaban vs warfarine, et de 9,6% dans l’étude apixaban vs aspirine. Dans l’étude apixaban vs warfarine, l’incidence de saignements gastro-­‐intestinaux majeurs définis selon les critères de l’ISTH (y compris un saignement du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L’incidence des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l’ISTH sous apixaban était de 0,18 % par an. Dans les études tETEV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 15,6 % dans l’étude apixaban vs enoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l’étude apixaban vs placebo Liste des effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) pour la FANV et les tETEV respectivement : Affections du système immunitaire : ▪ Hypersensibilité, œdème allergique et anaphylaxie – NVAF, Peu fréquent ▪ Prurit – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent* (*Il n'y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV)) Affections du système nerveux : ▪ Hémorragie cérébrale – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Rare Affections oculaires : ▪ Hémorragie de l’œil (y compris hémorragie conjonctivale) – NVAF, Fréquent – tETEV, Peu fréquent Affections vasculaires : ▪ Hémorragie, hématome – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent ▪ Hémorragie intra-­‐abdominale –NVAF, Peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : ▪Épistaxis – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent ▪ Hémoptysie – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent ▪ Hémorragie du tractus respiratoire – NVAF, Rare – tETEV, Rare Affections gastro-­‐intestinales : ▪ Hémorragie gastro-­‐intestinale – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent ▪ Hémorragie hémorroïdaire, hémorragie buccale – NVAF, Peu fréquent ▪ Hématochézie – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent ▪ Hémorragie rectale, hémorragie gingivale – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent ▪ Hémorragie rétropéritonéale – NVAF, Rare Affections de la peau et du tissu sous-­‐cutané : ▪ Eruption cutanée – NVAF, Peu fréquent Affections du rein et des voies urinaires : ▪ Hématurie – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent Affections des organes de reproduction et du sein : ▪ Hémorragie vaginale anormale, hémorragie urogénitale – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration : ▪ Hémorragie au site d’administration – NVAF , Peu fréquent Investigations : ▪ Sang occulte positif – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : ▪ Contusion – NVAF, Fréquent – tETEV, Fréquent ▪ Hémorragie traumatique, hémorragie post-­‐ procédurale, hémorragie au site d’incision – NVAF, Peu fréquent – tETEV, Peu fréquent. L’utilisation d’Eliquis peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-­‐hémorragique. Les signes, les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, EUROSTATION II, Place Victor Horta, 40/ 40, B-­‐1060 Bruxelles, Site internet: www.afmps.be, e-­‐mail: adversedrugreactions@fagg-­‐afmps.be. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Bristol-­‐Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-­‐Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex ; UB8 1DH ; Royaume-­‐Uni. 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : EU/1/11/691/006-­‐12, EU/1/11/691/014. 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION : Date de première autorisation : 18 Mai 2011. 10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE : Septembre 2015. DELIVRANCE : Sur prescription médicale. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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La SCAI publie un guide pour le traitement des patients cancéreux au laboratoire de cathétérisme cardiaque Marlene Busko 21 janvier 2016 HOUSTON, TN – La Société d’Angiographie et d’Interventions Cardiovasculaires (SCAI) a présenté une déclaration de consensus d’experts pour la prise en charge des patients cancéreux se présentant au laboratoire de cathétérisme cardiaque, qui a été publiée en ligne le 12 janvier 2016 dans Catheterization and Cardiovascular Interventions.1 La déclaration décrit les ‘aspects particuliers à prendre en considération par les cardiologues interventionnels dans la prise en charge de ce sous-groupe de patients fragiles’, écrivent l’auteur principal, le Dr Cezar A Iliescu (MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston) et ses collègues.

Le document couvre un large éventail d’aspects auxquels les cardiologues interventionnels sont confrontés lorsqu’ils traitent des patients cancéreux – depuis les toxicités vasculaires induites par la chimiothérapie et la maladie des artères coronaires et périphériques induite par l’irradiation jusqu’aux interventions telles que le cathétérisme cardiaque droit et le remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVR).

D’après ce qu’écrit le groupe, les chercheurs estiment que d’ici 2020, il y aura près de 20 millions de survivants du cancer aux États-Unis. Par ailleurs, lorsque l’étude DAPT a été présentée à la réunion de l’American Heart Association en 2014, elle suggérait que ‘déjà un patient sur dix se rendant au laboratoire de cathétérisme aura des antécédents de cancer’, a déclaré le co-auteur, le Dr Joerg Herrmann (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota) à Heartwire from Medscape.

Les auteurs du rapport signalent que les traitements anticancéreux peuvent porter atteinte à la vascularisation, entraînant angine de poitrine, syndrome coronarien aigu (SCA), AVC, arythmie et insuffisance cardiaque (IC), et que le cancer est généralement associé à un état d’hypercoagulabilité, qui augmente le risque d’événements thrombotiques aigus. Alors que les patients cancéreux auraient besoin d’être évalués au laboratoire de cathétérisme cardiaque, ils ont malheureusement été

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exclus des registres nationaux des interventions coronariennes percutanées (ICP) et de la plupart des études cliniques randomisées d’ICP. Aussi, la SCAI a-t-elle chargé un comité rédactionnel d’élaborer des recommandations sur la base des articles publiés et des opinions d’interventionnistes possédant une grande expérience en cathétérisme cardiaque des patients atteints de cancer.

Herrmann a constaté qu’une des sections importantes de la déclaration de consensus est consacrée aux toxicités vasculaires induites par la chimiothérapie. Ainsi, l’inhibiteur de la tyrosine kinase ponatinib (Iclusig, Ariad Pharmaceuticals) qui est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique et la leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome de Philadelphie, a été temporairement retiré du marché par l’US Food and Drug Administration (FDA) en 2013, pour cause de toxicités cardiovasculaires, ‘ce qui a réellement représenté un signe d’alarme pour toute la communauté’, a-t-il ajouté.

Les toxicités induites par les rayonnements sont également passées en revue dans le rapport.

Fait important, la déclaration de consensus propose deux algorithmes pour le dépistage des facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients traités par deux types de traitements du cancer, à savoir la chimiothérapie et la radiothérapie. L’accent est mis sur ‘la surveillance étroite des risques cardiovasculaires [modifiables] ... et sur un dépistage plus agressif [plus précoce]’, a déclaré Herrmann.

Le rapport contient également des recommandations pratiques pour la prise en charge des patients cancéreux, atteints de thrombopénie ou d’anémie et, par exemple, pour la détermination du moment approprié pour réaliser une ICP. Herrmann a indiqué à cet égard : ‘Parfois, si des patients se présentent avec des antécédents de cancer, nous prenons le temps de la réflexion et nous ne voulons pas être trop agressifs’. Toutefois, il est important de trouver le juste équilibre. La déclaration de consensus présente une approche de revascularisation recommandée, utilisée au MD Anderson Cancer Center.

La déclaration contient également des éléments d’orientation pour la réalisation d’autres techniques interventionnelles chez les patients cancéreux. Par exemple, le cathétérisme cardiaque droit est ‘une intervention que nous n’effectuons pas nécessairement en routine’, a fait remarquer Herrmann, mais il peut permettre d’évaluer avec précision l’insuffisance cardiaque, la cardiomyopathie et la dysfonction valvulaire. Il a ajouté que les auteurs du rapport abordent également les biopsies endomyocardiques, qui pourraient être utiles dans certains cas.

Selon Herrmann, le TAVR est une autre technique qui a été largement inexplorée dans cette population de patients. ‘Je suis certain que chaque établissement a des cas où des patients sont pris dans un dilemme – ils ont une sténose aortique sévère et un cancer.’

Les cliniciens peuvent estimer que le patient cancéreux est trop malade pour bénéficier d’un TAVR, mais d’autre part, sans TAVR, le patient peut être trop malade pour subir une chimiothérapie. ‘Nous avons pourtant connu des cas où le TAVR a efficacement amélioré l’état des patients, qui ont pu ensuite bénéficier d’une chimiothérapie’, a-t-il fait observer.

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Pour résumer, Iliescu et ses collègues indiquent que le traitement des patients souffrant concomitamment d’un cancer et d’une maladie cardiaque exige une approche collaborative pluridisciplinaire avec des cardiologues et des hématologues/oncologues.

Ils déclarent que ce rapport fournit certains éléments d’orientation pour la prise en charge des patients cancéreux au laboratoire de cathétérisme cardiaque, mais que davantage de recherches sont nécessaires afin de mieux définir les soins optimaux pour cette population de patients.  Les auteurs n’ont pas de relations financières importantes.

Référence

1 Illescu CA, Grines CL, Herrmann JK, et al. SCAI expert consensus statement : Evaluation, management, and special considerations of cardio-oncology patients in the cardiac catheterization laboratory. Catheter Cardiovasc Interv, 2016; DOI:10.1002/ccd.26379.

Source

Heartwire © from Medscape

SCAI Issues Guide for Treating Cancer Patients in the Cardiac Cath Lab. Medscape, 21 janvier 2015. www.medscape.com/viewarticle/857578

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DENOMINATION DU MEDICAMENT : Peramteva® 5 mg/5 mg comprimés - Peramteva® 5 mg/10 mg comprimés - Peramteva® 10 mg/5 mg comprimés - Peramteva® 10 mg/10 mg comprimés. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Chaque comprimé contient 5 mg de périndopril tosilate (équivalant à 3,4 mg de périndopril converti in situ en périndopril sodium) et 6,935 mg d’amlodipine bésilate (équivalant à 5 mg d’amlodipine). Chaque comprimé contient 5 mg de périndopril tosilate (équivalant à 3,4 mg de périndopril converti in situ en périndopril sodium) et 13,87 mg d’amlodipine bésilate (équivalant à 10 mg d’amlodipine). Chaque comprimé contient 10 mg de périndopril tosilate (équivalant à 6,8 mg de périndopril converti in situ en périndopril sodium) et 6,935 mg d’amlodipine bésilate (équivalant à 5 mg d’amlodipine). Chaque comprimé contient 10 mg de périndopril tosilate (équivalant à 6,8 mg de périndopril converti in situ en périndopril sodium) et 13,87 mg d’amlodipine bésilate (équivalant à 10 mg d’amlodipine). Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 41,672 mg de lactose monohydraté. Chaque comprimé contient 41,672 mg de lactose monohydraté. Chaque comprimé contient 83,344 mg de lactose monohydraté. Chaque comprimé contient 83,344 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. DONNEES CLINIQUES : Indications thérapeutiques : Peramteva est indiqué comme thérapie de substitution pour le traitement de l’hypertension essentielle et/ou de la coronaropathie stable, chez les patients dont la pathologie est déjà maîtrisée par l’administration concomitante de périndopril et d’amlodipine à la même posologie. Posologie et mode d’administration : Posologie : L’association à dose fixe ne convient pas pour le traitement initial. S’il est nécessaire de modifier la posologie, la dose de l’association périndopril/amlodipine peut être modifiée ou un ajustement individuel de l’association libre peut être envisagé. Populations particulières : Patients atteints d’insuffisance rénale et patients âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2) : L’élimination du périndoprilate diminue chez les patients âgés et les patients atteints d’insuffisance rénale. Le suivi médical habituel doit donc inclure une surveillance fréquente des taux de créatinine et de potassium. L’association de périndopril et d’amlodipine peut être administrée chez les patients ayant une Clcr ≥ 60 ml/min, et ne convient pas chez les patients ayant une Clcr < 60 ml/min. Chez ces patients, il est recommandé d’ajuster individuellement la dose des composants séparés.

L’amlodipine utilisée à des doses similaires chez les patients âgés ou les patients plus jeunes est tolérée de la même manière. Il est recommandé d’utiliser les schémas thérapeutiques habituels chez les patients âgés, mais l’augmentation de la posologie doit s’effectuer avec prudence. Les modifications des concentrations plasmatiques d’amlodipine ne présentent aucune corrélation avec le degré d’insuffisance rénale. L’amlodipine ne s’élimine pas par dialyse. L’utilisation concomitante de périndopril et d’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2) : Aucune recommandation de posologie n’a été établie chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée ; la dose doit donc être déterminée avec prudence et le traitement doit débuter avec une dose se situant à la limite inférieure de l’intervalle thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Afin de trouver la dose initiale et la dose d’entretien optimales chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, ajuster individuellement la dose en utilisant l’association libre d’amlodipine et de périndopril. La pharmacocinétique de l’amlodipine n’a pas été étudiée en cas d’insuffisance hépatique sévère. Instaurer le traitement par amlodipine avec la dose la plus faible possible et ajuster lentement la dose chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Population pédiatrique : L’association de périndopril et d’amlodipine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents, car l’efficacité et la tolérance du périndopril et de l’amlodipine en association n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 5.1). Mode d’administration : Voie orale. Un comprimé par jour en une seule prise, de préférence le matin et avant un repas. Contre-indications : - Hypersensibilité au périndopril à l’amlodipine (ou à un autre IECA), ou aux dérivés dihydropyridine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - Antécédents d’angioœdème associé à un traitement antérieur par IECA. - Angio-œdème héréditaire ou idiopathique. - Second et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6). - Hypotension sévère. - Choc, y compris choc cardiogénique. - Obstruction à l’éjection du ventricule gauche (p. ex. sténose aortique de degré élevé). - Insuffisance cardiaque instable d’un point de vue hémodynamique, après un infarctus aigu du myocarde. - L’utilisation concomitante de périndopril et des médicaments contenant d’aliskiren est contreindiquée chez les patients ayant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1). Effets indésirables : Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par périndopril ou amlodipine, administrés séparément, et ils sont classés selon la classification MedDRA par classe de systèmes d’organes et selon les fréquences suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections hématologiques et du système lymphatique : Leucopénie/neutropénie (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare.

Agranulocytose ou pancytopénie (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très rare. Thrombocytopénie (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit congénital en G-6PDH (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très rare. Diminution des taux d’hémoglobine et de l’hématocrite : Périndopril : Très rare. Affections du système immunitaire : Réactions allergiques : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Peu fréquent. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hyperglycémie : Amlodipine : Très rare. Hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.5) : Périndopril : Fréquence indéterminée. Affections psychiatriques : Insomnie : Amlodipine : Peu fréquent. Modifications de l’humeur (y compris anxiété) : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Dépression : Amlodipine : Peu fréquent. Troubles du sommeil : Périndopril : Peu fréquent. Confusion : Amlodipine : Rare – Périndopril : Très rare. Affections du système nerveux : Somnolence (en particulier au début du traitement) : Amlodipine : Fréquent. Étourdissements (en particulier au début du traitement) : Amlodipine : Fréquent – Périndopril : Fréquent. Céphalées (en particulier au début du traitement) : Amlodipine : Fréquent – Périndopril : Fréquent. Dysgueusie : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent Tremblements : Amlodipine : Peu fréquent. Hypoesthésie : Amlodipine : Peu fréquent. Paresthésies : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Syncope : Amlodipine : Peu fréquent. Hypertonie : Amlodipine : Très rare.

Neuropathie périphérique : Amlodipine : Très rare. Vertiges : Périndopril : Fréquent. Affections oculaires : Troubles de la vision (y compris diplopie) : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Affections de l’oreille et du labyrinthe : Acouphènes : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Affections cardiaques : Palpitations : Amlodipine : Fréquent. Angor : Périndopril : Très rare. Infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Affections vasculaires : Bouffées vasomotrices : Amlodipine : Fréquent. Hypotension (et effets liés à l’hypotension) : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très fréquent. Vascularite : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Fréquence indéterminée. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Dyspnée : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Rhinite : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Très rare. Toux : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Fréquent. Bronchospasme : Périndopril : Peu fréquent. Pneumonie à éosinophiles : Périndopril : Très rare. Affections gastro-intestinales : Hyperplasie gingivale : Amlodipine : Très rare. Douleur abdominale, nausées : Amlodipine : Fréquent – Périndopril : Fréquent. Vomissements : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Dyspepsie : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Transit intestinal altéré : Amlodipine : Peu fréquent. Sécheresse buccale : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Diarrhée, constipation : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Pancréatite : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Gastrite : Amlodipine : Très rare. Affections hépatobiliaires : Hépatite, ictère : Amlodipine : Très rare. Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Très rare. Augmentation des taux d’enzymes hépatiques (généralement associée à une cholestase) : Amlodipine : Très rare. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Œdème de Quincke : Amlodipine : Très rare. Angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, des membranes muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4) : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Peu fréquent. Érythème polymorphe : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Très rare. Alopécie : Amlodipine : Peu fréquent. Purpura : Amlodipine : Peu fréquent. Coloration anormale de la peau : Amlodipine : Peu fréquent. Hyperhidrose : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Prurit : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Éruption cutanée, exanthème : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Urticaire : Amlodipine : Très rare – Périndopril : Peu fréquent. Syndrome de Stevens-Johnson : Amlodipine : Très rare. Dermatite exfoliative : Amlodipine : Très rare. Photosensibilité : Amlodipine : Très rare. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Œdème malléolaire : Amlodipine : Fréquent. Arthralgies, myalgies : Amlodipine : Peu fréquent. Crampes musculaires : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Dorsalgies : Amlodipine : Peu fréquent. Affections du rein et des voies urinaires : Troubles de la miction, nycturie, pollakiurie : Amlodipine : Peu fréquent. Insuffisance rénale : Périndopril : Peu fréquent. Insuffisance rénale aiguë : Périndopril : Très rare. Affections des organes de reproduction et du sein : Impuissance : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Peu fréquent. Gynécomastie : Amlodipine : Peu fréquent. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Œdème : Amlodipine : Fréquent. Fatigue : Fatigue : Fréquent. Douleur thoracique : Amlodipine : Peu fréquent. Asthénie : Amlodipine : Peu fréquent – Périndopril : Fréquent. Douleur : Amlodipine : Peu fréquent. Malaise : Amlodipine : Peu fréquent. Investigations : Prise de poids, perte de poids : Amlodipine : Peu fréquent. Augmentation des taux sériques de bilirubine et des taux d’enzymes hépatiques : Périndopril : Rare. Augmentation des taux d’urée sanguine et des taux sériques de créatinine, hyperkaliémie (voir rubrique 4.4) : Périndopril : Fréquence indéterminée. Informations supplémentaires concernant le composé amlodipine : Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec les antagonistes du calcium.

Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - Division Vigilance - EUROSTATION II - Place Victor Horta, 40/40 - B-1060 Bruxelles - Site internet: www.afmps.be. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Teva Pharma Belgium S.A. - Laarstraat 16 - B-2610 Wilrijk. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : 5 mg/5 mg: BE451537 - 5 mg/10 mg: BE451546 - 10 mg/5 mg: BE451555 - 10 mg/10 mg: BE451564. Mode de délivrance : Médicament soumis à prescription médicale. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Date de dernière mise à jour du RCP: 12/2014. Date de dernière approbation du RCP: 01/2015.

BE/CARGX/15/0004(1) – Teva Pharma Belgium – 01/2016

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comprimé 3,4 mg de 6,935 mg Excipient de lactose hie stable, initial. S’il âgés (voir ciation de s séparés. ologie doit skiren est e chez les er la dose suffisance e doit pas mé par jour s d’angiojection du est contremlodipine, 1/1 000) ; Très rare. ique 4.4) : nutrition : u fréquent aitement) : pine : Peu Très rare. uphènes : sque (voir mlodipine : opril : Très opril : Très dominale, e buccale : : Hépatite, t du tissu Érythème opril : Peu mlodipine : Crampes opril : Peu nomalies mlodipine : ériques de u calcium. s de santé ATION DE 64. Mode

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BIWAC bi-annual meeting 3th June 2016 - The Hotel, Brussels, Belgium

Scientific Program 9:00 – 9:15 Introduction (Pr C. Beauloye, chairman of BIWAC / Pr A. Pasquet, president of BSC)

Session 1

Session 2

Session 3

9:15 – 10:45 Controversies in acute cardiac care – PRO-CONTRA debates Chairman: Dr P. Coussement – Dr O. Van Caenegem

11:15 – 12:45 States of the art - Keynote lectures Chairman: Pr C. Beauloye – Pr S. Gevaert

13:45 – 16:00 Acute cardiac care in real life. Cardiac arrest Chairman: Pr P. Evrard - Dr K. Ameloot

BIWAC Prize presented by the chairman of BIWAC

13:45 – 14:10 RCP guidelines Prof. K. Monseieurs, Antwerp, Belgium

9:15 – 10:00 Preloading for every ACS ?

Interactive clinical cases presentation – Dr P. Coussement PRO, Pr M. Claeys, Edegem, Belgium CONTRA, Pr Th. Cuisset, Marseille, France Rebutal Pr M. Claeys, Edegem, Belgium Pr Th. Cuisset, Marseille, France Summary and conclusion by the chairman 10:00 – 10:45 Cardiogenic shock: limited to tertiary care centers?

Interactive clinical cases presentation – Dr O. Van Caenegem Defining cardiogenic shock center – Dr O. Van Caenegem Cardiogenic shock center has to be a tertiary care center - Pr P. Sinnaeve, Leuven, Belgium) Cardiogenic shock center should not be limited to tertiary care center - Pr D. De Backer, Brainel’Alleud, Belgium Rebutal Pr P. Sinnaeve, Leuven, Belgium) Pr D. De Backer, Braine-l’Alleud, Belgium Summary and conclusion by the chairman 10:45 – 11:15 Coffee break

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11:25 – 12 :00 Pulmonary embolism: acute and sub-acute strategies Pr Konstantinides, Germany 12:00 – 12 :45 ACS guidelines in 2016: From troponin over risk stratification to antithrombotic (40 min + 5 min discussion) Pr Christoph Bode, Freiburg-Bad Krozingen, Germany

14:10 – 15:30 Commented and interactive clinical case on cardiac arrest Clinical case presenter - Dr K. Ameloot, Genk, Belgium Discussants of key issues: • Pre-hospital care, cooling and temperature setting after cardiac arrest Pr C. Hassager, Copenhagen, Denmark • Early invasive strategy and antithrombotic management after cardiac arrest Prof. J. Dens, Genk, Belgium • When – where to stop, the brain issue?

Pr F. Tacone, Brussels, Belgium 15:30 – 16:00 How to prevent cardiac arrest during sport ?

Prof. J.-B. le Polain de Waroux, Brussels, Belgium 16:00 – 16:10 Conclusion Pr. C. Beauloye Organizing committee: Jean Francois Argacha, Christophe Beauloye, Marc Claeys, Patrick Coussement, Herbert De Raedt, Patrick Evrard, Sofie Gevaert, Peter Sinnaeve, Olivier Van Caenegem

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Agenda des congrès

2-4 March 2016 Hong Kong, China

11 March 2016 Brussels, Belgium

Sixth Pan-Pacific Nursing Conference and First Colloquium on Chronic Illness Care

Focus on Aortic Disease, meeting of the Belgian Working Group on Adult Congenital Heart Disease

www. nur.cuhk.edu.hk/conference/en/ conference.html 3-5 March 2016 Dubai, UAE

PICS-ASIA

MyCardioApp toute une année de congrès au bout des doigts!

http://www.csi-congress.org/pics-csi-asia. php 6-9 March 2016 Tel-Aviv, Israel

13th International Dead Sea Symposium (IDSS) on Innovations in Cardiac Arrhythmias and Device Therapy idss-ep.com App Store

Google Play Store

ou rendez-vous sur http://mycardioapp.tvcjdc.be (seulement via Google Chrome).

6-11 March 2016 Westin Snowmass Village, Colorado, United States

Interventional Cardiology 2016: The International Symposium

http://promedicacme.com/register/ Interventional-Cardiology-2016-31stAnnual-111.html 10-11 March 2016 Brussels, Belgium

EuroValve 2016

www.eurovalvecongress.com 10-12 March 2016 Johannesburg, South Africa

Africa PCR – A Course by and for the African cardiovascular community

www.bscardio.be

12 March 2016 Aartselaar, Belgium

CardioPulmonary Exercise Symposium TBA

13-15 March 2016 Birmingham, United Kingdom

SCTS 80th Annual Meeting www.scts.org

15-18 March 2016 Brussels, Belgium

36th ISICEM

www.intensive.org 16-18 March 2016 Paris, France

50eme Collège Français de Pathologie Vasculaire www.cfpv.fr

18 March 2016 Zwijnaarde, Belgium

4de Lentesymposium

symposium.hartcentrum@uzgent.be 17-18 March 2016 Brussels, Belgium

All About Clinical Trials www.escardio.org

www.africapcr.com

19 March 2016 Antwerp, Belgium

10-13 March 2016 Antalya, Turkey

www.cardiomyopathy2016.org

12th International Congress of Update in Cardiology and Cardiovascular Surgery

Hypertrophic Cardiomyopathy 2016

uccvs2016.org

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Agenda des congrès

HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY 2016 New management strategies & interventions

Saturday, 19 March 2016 Aula Jan Fabre - Campus Middelheim - Middelheimlaan 1 - 2020 Antwerpen 08.45 Welcome - Introduction Prof. F. Wellens

Morning Session: Contemporary management strategies Chairmen: Prof. B.J. Maron and Prof. W.J. Paulus

09.00 HCM: Etiology and contemporary diagnostic strategies and role of genetic testing Prof. B.J. Maron 09.30 HCM clinics and prognosis - Prof. A. Hagège 10.00 HCM cardiac imaging and echo - Dr. N. Anavekar 10.45 Coffee Break 11.15 Sudden death, risk stratification and low HCM related mortality with contemporary treatment strategies - Prof. B.J. Maron 11.45 Medical management in HCM - Dr. N. Anavekar 12.15 HCM: Arrhythmias and sudden cardiac death - Prof. P. Brugada 12.45 Lunch

Afternoon Session: Invasive treatment interventions Chairmen: Dr. H. Schaff and Prof. E. Raanani

14.00 Surgical therapy for HOCM transaortic and transapical approach - Dr. H. Schaff 14.45 Surgical treatment for HOCM transmitral approach - Dr. J. Nijs 15.15 Alcohol septal ablation for HOCM - Prof. J. Veselka 15.45 Targets for therapy in sarcomeric CMP, only promises? - Prof. J. van der Velden 16.15 Concluding remarks - Prof. B.J. Maron 16.30 Reception

26-27 March 2016 Tokyo, Japan

31 March - 1 April 2016 Noordwijkerhout, The Netherlands

PCR Tokyo Valves

Spring Congress 2016 of the Netherlands Society of Cardiology

www.pcrtokyovalves.com 30 March - 2 April 2016 Mannheim, Germany

82nd Annual Congress of the German Cardiac Society www.escardio.org

www.nvvc.nl

1-4 April 2016 Boston, United States

Endo2016

www.endocrine.org

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Agenda des congrès

2-4 April 2016 Chicago, United States

16-17 April 2016 Nicosia, Cyprus

ACC.16 - 65th Annual Scientific Session & Expo of the American College of Cardiology (ACC)

25th International Meeting ‘Cardiology Today’

accscientificsession.acc.org/ACC.aspx 12-13 April 2016 Tel Aviv, Israel

The 63rd Annual Conference of the Israel Heart Society in association with the Israel Society of Cardiothoracic Surgery 2016.en.israelheart.com 13-15 April 2016 Venice, Italy

XXV European Stroke Conference www.eurostroke.eu

14-15 April 2016 Abu-Dhabi, United Arab Emirates

CVCT

www.CVCTmiddleeast.com 14-16 April 2016 Cannes, France

Cardiac MRI & CT – Clinical Update 2016

http://cardiacmri-ct.medconvent.at/ index.html 14-17 April 2016 Orlando, United States

Preventive Cardiovascular Nurses Association Annual Symposium pcna.net

15-16 April 2016 Athens, Greece

17-19 April 2016 Paris, France

12th Annual Congress ECAS 2016 ecas-heartrhythm.org

18-21 April 2016 Buenos Aires, Argentina

2016 XXII ISHR World Congres www.ishrworld.org

20 April 2016 Exeter, United Kingdom

BSCMR Annual Meeting www.bscmr.org

21-24 April 2016 Belgrade, Serbia

65th ESCVS

www.escvs.com 22-23 April 2016 Munich, Germany

EuroGUCH2016 – the 7th ESC Meeting on Adult Congenital Disease www.dhm.mhn.de

26-29 April 2016 London, United Kingdom

38th Charing Cross International Symposium www.cxvascular.com

EuroHeartCare 2016

27 April 2016 Washington DC, Washington, United States

15-17 April 2016 Shangai, China

International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) Annual Meeting

www.escardio.org

CHEST World Congress 2016 www.chestnet.org

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cycardio.com/conferences

www.escardio.org

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Agenda des congrès

4-7 May 2016 San Francisco, California, United States

16 May 2016 Paris, France

Heart Rhythm 2016 – 37th Annual Scientific Sessions

PCR Innovators Day

www.hrsonline.org 5-7 May 2016 Istanbul, Turkey

EuroPRevent 2016

www.escardio.org/Congresses-&-Events/ Upcoming-congresses/EuroPRevent/ EuroPRevent

www.pcrinnovatorsday.com 17-20 May 2016 Paris, France

EuroPCR 2016

www.europcr.com 21-24 May 2016 Florence, Italy

5-7 May 2016 Nashville, Tennessee, United States

Heart Failure 2016 & 3rd World Congress on Acute Heart Failure

Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology / Peripheral Vascular Disease 2016 Scientific Sessions

22-24 May 2016 Córdoba, Argentina

my.americanheart.org 6-8 May 2016 Europe

European Heart Failure Awareness Day 2016 www.escardio.org

6-8 May 2016 Maastricht, The Netherlands

European Vascular Course www.vascular-course.com 11-13 May 2016 Basel, Switzerland

EACTA Annual Congress 2016 www.eacta.org

12-14 May 2016 Florence, Italy

EuroCMR 2016

www.escardio.org/Congresses-&-Events/ Upcoming-congresses/EuroCMR/ EuroCMR-2016 13 May 2016 Birmingham, United Kingdom

BACPR 2016

www.escardio.org

XXXIV National Congress of Cardiology – Argentine Federation of Cardiology www.fac.org.ar/1/cong/2016/index.php 27-28 May 2016 Ghent, Belgium

Congress of the Benelux Society for Phlebology www.phlebolgybenelux.org 29-30 May 2016 Tel Aviv, Israel

EuroCVP

www.eurocvpcongress.org 29 May - 1 June 2016 Vienna, Austria

84th EAS Congress on Atherosclerosis and Vascular Disease

www.eas2016.kenes.com/&nbsp; 29 May - 1 June 2016 Naples, Italy

European Conference on General Thoracic Surgery 2016.estsmeetings.org

www.bacpr.com

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Agenda des congrès

31 May - 3 June 2016 Alexandria, Egypt

4-7 June 2016 Mexico City, Mexico

CardioAlex

World Congress of Cardiology and Cardiovascular Health (WCC 2016)

www.cardio-alex.com 1-4 June 2016 Rome, Italy

AEPC 2016 – 50th Annual Meeting of the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology www.aepc2016.org 2-3 June 2016 Nice, France

MEET 2016

www.meetcongress.com

www.world-heart-federation.org 6-7 June 2016 London, United Kingdom

Anatomy for Electrophysiologists course www.rbht.nhs.uk

6-8 June 2016 Manchester, United Kingdom

BCS Annual Conference 2016 www.bcs.com

8-11 June 2016 Nice, France

CARDIOSTIM 2016 www.cardiostim.com

8-11 June 2016 National Harbor, Maryland, United States

2016 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org 10-13 June 2016 Paris, France

ESH – European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection 3 June 2016 Brussels, Belgium

5th Belgian Congress on Acute Cardiac Care www.biwac.be

2-4 June 2016 Rome, Italy

ANMCO

www.anmco.it

www.esh2016.org

16-18 June 2016 Munich, Germany

8th Annual European Course on Cardiovascular Magnetic Resonance www.cmr-course.de 17 June 2016 Charleroi, Belgium

BWGIC Spring Meeting 2016 www.bwgic.org

JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 28, NO 1, FÉVRIER 2016

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Agenda des congrès

22-25 June 2016 Frankfurt, Germany

30 July - 1 August 2016 Boston, USA

CSI, Imaging & Innovation 2016

International Academy of Cardiology, Annual Scientific Sessions 2016, 21st World Congress on Heart Disease

www.csi-congress.org

23-25 June 2016 Rotorua, New Zealand

CSANZ 2016

www.csanz2016.co.nz 23-26 June 2016 Orlando, Florida, United States

SCCT 2016

www.scct.org 6-8 July 2016 Edinburgh, United Kingdom

HEART UK 30th Annual Conference heartuk.org.uk

6-9 July 2016 Vienna, Austria

European College of Sport Science 21st Annual Congress ecss-congress.eu/2016/16/ 8-10 July 2016 Florence, Italy

Frontiers in CardioVascular Biology www.escardio.org 8-13 July 2016 Berlin, Germany

www.cardiologyonline.com 3-7 August 2016 Adelaide, Australia

64rd Annual Scientific Meeting of the Cardiac Society of Australia & New Zealand www.csanz.edu.au

27 August-31 August 2016 Rome, Italy

European Society of Cardiology 2016 esc2016.org

2-3 September 2016 Amsterdam, The Netherlands

European Congress of Internal Medicine 2016 www.efim.org

2-4 September 2016 Glasgow, United Kingdom

40th EWGCCE Meeting www.escardio.org

ISTH Congress

8-11 September 2016 Cape Town, South Africa

18-21 July 2016 Phoenix, Arizona, United States

26th World Congress of the World Society of CardioThoracic Surgeons WSCTS 2016 and 17th Annual Congress of the South African Heart Association

www.isth.org

Basic Cardiovascular Sciences 2016 Scientific Sessions my.americanheart.org

24 July - 2 August 2016 Tahoe City, California, United States

Ten-Day Seminar on the Epidemiology and Prevention of Cardiovascular Disease

www.wscts2016.co.za

11-16 September 2016 Nice, France

Computing in Cardiology www.cinc.org

my.americanheart.org

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JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 28, NO 1, FÉVRIER 2016

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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT. CORUNO 16 mg comprimés à libération prolongée. 2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE. La substance active est la molsidomine.

Elle est présente à raison de 16 mg par comprimé de Coruno. Coruno contient du lactose (voir rubrique 4.3). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE. Comprimés à libération prolongée. Comprimés ronds, biconvexes, constitués de trois couches: une couche active de couleur blanche entre deux couches inactives de couleur jaune pâle. 4.

DONNEES CLINIQUES. 4.1 Indications thérapeutiques. Traitement prophylactique et traitement au long cours de l’angine de poitrine. NB: Les comprimés de Coruno ne sont pas adaptés au traitement de la crise d’angor. 4.2 Posologie et mode d’administration. Adultes: La posologie est de 1 comprimé par jour, à prendre le matin au petit déjeuner. Patients âgés ou souffrant d’insuffisance rénale: La pharmacocinétique de la molécule n’est pratiquement pas modifiée en cas d’insuffisance rénale, ni chez le patient âgé. Une adaptation de la posologie n’est donc généralement pas nécessaire chez ces patients. Patients souffrant d’insuffisance hépatique: En cas d’insuffisance hépatique, la posologie sera adaptée avec précaution; elle pourra être plus faible que chez un sujet présentant une fonction hépatique normale. Mode d’administration: Avaler les comprimés avec un peu d’eau, sans les croquer ni les sucer, le matin au petit déjeuner. Les comprimés ne peuvent pas être coupés. 4.3 Contre-indications. L’administration de Coruno est contre-indiquée en cas de: . hypersensibilité à la molsidomine ou à l’un des excipients de Coruno; . insuffisance circulatoire aiguë (par ex. choc cardiogénique); . hypotension grave; . infarctus myocardique aigu associé à une pression de remplissage abaissée; . insuffisance ventriculaire gauche associée à une pression de remplissage abaissée; . grossesse et allaitement; . problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose. L’administration concomitante d’un dérivé nitré ou d’un donneur de monoxyde d’azote et de médicaments utilisés dans les troubles de l’érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil) est contre-indiquée en raison d’un risque d’hypotension grave secondaire à la potentialisation des effets pharmacologiques du dérivé nitré ou du donneur de NO (voir rubrique 4.5). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi. Les patients présentant un risque élevé de réaction hypotensive seront suivis plus étroitement. En cas d’insuffisance hépatique, la posologie sera adaptée avec précaution; elle pourra être plus faible que chez un sujet présentant une fonction hépatique normale. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions. L’administration concomitante d’un dérivé nitré ou d’un donneur de monoxyde d’azote et de médicaments utilisés dans les troubles de l’érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil) est contre-indiquée en raison d’un risque d’hypotension grave secondaire à la potentialisation des effets pharmacologiques du dérivé nitré ou du donneur de NO (voir rubrique 4.3). On déconseillera l’association de la molsidomine avec les dérivés nitrés par voie orale. Cette association ne présente pas d’intérêt et peut s’avérer dangereuse en raison des effets hypotenseurs additifs de ces substances. Cependant, en cas de crise aiguë d’angine de poitrine, les dérivés nitrés peuvent être utilisés par voie sublinguale. La molsidomine ne présente pas d’interactions avec la plupart des médicaments cardio-vasculaires. Elle peut être administrée avec des ß-bloquants, des antagonistes du calcium, des antihypertenseurs tels que les diurétiques et la clonidine, ou avec des anticoagulants comme les dérivés coumariniques. Cependant, en cas d’administration simultanée de médicaments hypotenseurs, l’effet de ces derniers peut être potentialisé par la molsidomine. Il en est de même pour la prise d’alcool. La molsidomine a été administrée à des sujets traités par diazépam sans qu’on ait observé d’interactions indésirables. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement.

Etant donné qu’on ne dispose actuellement pas de données suffisantes concernant l’innocuité de la molsidomine pendant la grossesse dans l’espèce humaine, on ne l’administrera pas à la femme enceinte. Le passage de la molsidomine dans le lait maternel n’est pas connu; si le traitement s’avère indispensable en période de lactation, celle-ci sera interrompue. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui présenteraient des phénomènes d’hypotension, des vertiges, des nausées ou des céphalées seront mis en garde contre la conduite d’un véhicule et l’utilisation de machines. 4.8 Effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées, qui surviennent en début de traitement. Elles s’atténuent ou disparaissent le plus souvent au cours du traitement. Exceptionnellement, d’autres effets indésirables peuvent également survenir. Ils sont classés dans le tableau ci-dessous par fréquence selon la convention suivante: fréquents (≥1/100, < 1/10), peu fréquents (≥1/1.000, < 1/100), rares (≥1/10.000, < 1/1.000), très rares (< 1/10.000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). SYSTEME D’ORGANE: EFFETS INDESIRABLES (FREQUENCE) - Affections du système immunitaire: réaction allergique cutanée (peu fréquents), bronchospasme (rares), choc anaphylactique (très rares). Affections du système nerveux: céphalée (fréquents), sensation vertigineuse (peu fréquents). Affections vasculaires: hypotension, hypotension orthostatique (fréquents). Affections gastro-intestinales: nausées, troubles gastro-intestinaux (peu fréquents). Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie (fréquence indéterminée). Déclaration des effets indésirables suspectés. La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via www.afmps.be; e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. 4.9 Surdosage. La dose toxique chez l’homme n’est pas connue actuellement. En cas de prise de doses suprathérapeutiques, des phénomènes d’hypotension peuvent se manifester sous forme de sensation de malaise, de vertiges et de syncope. Au cas où ces phénomènes se produiraient, il y a lieu de placer le patient en décubitus, jambes surélevées. On surveillera les paramètres hémodynamiques: tension artérielle et rythme cardiaque. En cas de signes d’hypotension grave, hospitaliser le patient. On pratiquera un lavage d’estomac en cas d’ingestion orale récente. Il n’y a pas d’antidote spécifique; le traitement sera donc symptomatique et basé sur les paramètres hémodynamiques. Il faudra utiliser des drogues inotropes positives et/ou vasoconstrictrices ou des expanseurs plasmatiques, la dose utilisée dépendant de l’état clinique du patient. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES. 5.1 Propriétés pharmacodynamiques. Classe pharmacothérapeutique: autres vasodilatateurs utilisés dans les affections cardiaques. Code ATC: C01DX12. Pharmacodynamie: La molsidomine, principe actif de Coruno, en diminuant le tonus veineux, induit un pooling veineux périphérique et par conséquent une diminution de la circulation veineuse de retour. Il s’ensuit une réduction de la précharge, ce qui se traduit par un abaissement de la pression de remplissage du ventricule gauche, par une réduction de la tension pariétale myocardique et, par conséquent, par une diminution du volume diastolique du ventricule gauche. Ces effets diminuent la consommation myocardique d’oxygène. D’autre part, la vasodilatation induite par la molsidomine au niveau des artères coronaires, notamment au niveau des lésions athéromateuses, augmente l’apport d’oxygène au myocarde. Par réduction de la tension pariétale myocardique, la molsidomine assure une meilleure redistribution du flux coronarien en améliorant la perfusion des couches sous-endocardiques. La molsidomine ne modifie pas la contractilité myocardique. La molsidomine présente des propriétés antiagrégantes plaquettaires. Mécanisme d’action: Le SIN-1A, dérivé du SIN-1 et métabolite actif de la molsidomine, libère du monoxyde d’azote (NO) qui est capable d’activer directement la guanylate cyclase soluble, responsable de la formation de GMP cyclique à partir de GTP. L’augmentation du taux de GMP cyclique dans les cellules musculaires lisses vasculaires et dans les plaquettes, déclenche respectivement un effet vasodilatateur et un effet antiagrégant. Ces effets sont semblables à ceux de l’EDRF (“endothelium derived relaxing factor”). La molsidomine, précurseur du SIN-1 et du SIN-1A, constitue donc une source exogène directe de NO. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques. La molsidomine est une prodrogue. Absorption: Après prise orale, l’absorption de la molsidomine est complète. Distribution/Biotransformation: Après absorption, la molsidomine est transformée au niveau hépatique en SIN-1, lui-même transformé rapidement au niveau sanguin et sans intervention enzymatique en SIN-1A. Le SIN-1 et le SIN-1A sont les métabolites actifs de la molsidomine. Le SIN-1A est ensuite dégradé en SIN-1C, inactif, en libérant du NO. Le mécanisme de libération du NO ne nécessite pas l’intervention de groupements thiols, ce qui pourrait justifier l’absence d’accoutumance vis-à-vis de ce processus. Après administration d’un comprimé de Coruno, la concentration plasmatique maximale de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d’environ 30 et 9 ng/ml et est observée environ 3 heures après l’administration. Après un repas gras, le tmax de la molsidomine et du SIN-1 est allongé. La liaison de la molsidomine aux protéines plasmatiques est très faible. Elimination: La demi-vie d’élimination de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d’environ 10 et 8 heures. L’excrétion de la molsidomine et de ses métabolites se fait par voie rénale: 90% de la dose administrée sont retrouvés dans l’urine sous forme de métabolites inactifs. On retrouve moins de 2% de la molsidomine sous forme inchangée dans les urines. Il n’y a pas d’accumulation en cas d’administrations réitérées. Pharmacocinétique chez des patients particuliers: La pharmacocinétique de la molécule n’est pratiquement pas modifiée en cas d’insuffisance rénale, ni chez le patient âgé. En cas d’insuffisance hépatique, la pharmacocinétique et le métabolisme de la molsidomine sont modifiés, avec augmentation de la demi-vie d’élimination de la molsidomine et du SIN-1 et diminution de la clairance de la molsidomine. 5.3 Données de sécurité préclinique. Données non fournies. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES. 6.1 Liste des excipients. Hypromellose. Lactose monohydraté. Béhénate de glycéryl. Mannitol. Polyvinylpyrrolidone. Stéarate de magnésium. Dioxyde de silice colloïdale. Oxyde de fer jaune (E172). 6.2 Incompatibilités. Sans objet. 6.3 Durée de conservation. 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur. Boîtes de 28 et 42 comprimés à libération prolongée sous plaquettes thermoformées alu/PVC-PVDC orange. Boîtes de 28x1 et de 42x1 comprimés à libération prolongée sous plaquettes thermoformées alu/PVC-PVDC orange pour délivrance à l’unité. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination. Pas d’exigence particulière. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. THERABEL PHARMA S.A., Rue E. Van Ophem 108, 1180 Bruxelles, Belgique. 8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. BE239224. 9. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE. Sur prescription médicale. 10. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION. Date de première autorisation: 08/07/2002. Date de dernier renouvellement: 22/02/2008. 11. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE. 01/2014. Date de l’approbation: 02/2014.

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