Journal de cardiologie mai 2015

Mensuel. Ne paraît pas en janvier, mars, juillet et août.

Bureau de dépot Gand X N° de reconnaissance P209170

Cardiologie Journal de

Année 27, numéro 3, mai 2015

Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

ÉDITORIAL 121 La passion de la cardiologie – Le Prix Viviane Conraads Ellen Van Puyvelde et Jean-François Tobback ARTICLES 125 Les résultats de l’étude PEGASUS donnent des ailes au ticagrelor …

Peter R. Sinnaeve 131 L’angor avec coronarographie ‘normale’ Christiaan Vrints 139 Les solutions transcathéter en cas de défaillance d’une bioprothèse ou d’une réparation valvulaire Vincent Floré, Bernard De Bruyne, Yvan Degrieck, Filip Casselman 149 L’ hypercholestérolémie familiale Olivier S. Descamps 157 Coronaropathie et insuffisance rénale chronique Abdelmajid Bouzerda RAPPORT DE CONGRÈS 163 2e European Iron Academy Emeline Van Craenenbroeck AGENDA DES CONGRÈS 171 Agenda des congrès

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Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

Cardiologie Journal de

Rédacteurs en chef Prof. dr. Guy Van Camp – président Prof. dr. Christiaan Vrints Pr Olivier Gurné

Aalst Antwerpen Bruxelles

Comité de rédaction Représentants des groupes de travail de la Société Belge de Cardiologie Pr Agnès Pasquet President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Marc Claeys Vice-president of the Belgian Society of Cardiology Pr Dr Christophe Beauloye Interventional Cardiology Yves Vandekerckhove Belgian Heart Rhythm Association Prof. dr. Bernard Paelinck Non Invasive Cardiac Imaging Prof. dr. Wilfried Mullens Heart Failure and Cardiac Function Dr. Catherine De Maeyer Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Prof. dr. Peter Sinnaeve Acute Cardiology Prof. dr. Julie De Backer Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Hypertension and Vascular Biology Laurence Hody, infirmière chef Cardiovascular Nursing Dr. Alexander Van De Bruaene Dr Stéphanie Seldrum Young Cardiologists

Bruxelles Antwerpen Bruxelles Brugge Antwerpen Genk Antwerpen Leuven

La passion de la cardiologie – Le Prix Viviane Conraads

Gent Bruxelles Bruxelles Leuven Yvoir

Auteurs dont des articles ont été publiés en l’an 2015: T. Adriaenssens, Ph. Bernard, A. Bouzerda, W. Budts, P. Bulpa, D. Clement, J. De Backer, B. De Bruyne, F. Casselman, S. De Geest, Y. Degrieck, A. De Meester, P. Dendale, O.S. Descamps, J. De Sutter, S. Droogmans, P. Evrard, V. Floré, O. Gurné, E. Haine, G. Horlait, L. Muiño Mosquera, R. Naeije, A. Pasquet, I. Rodrigus, P.R. Sinnaeve, J.-F. Tobback, G. Van Camp, E. Van Craenenbroeck, C. Van daele, E. Van Puyvelde, C. Vrints, M. Vrolix

www.tvcjdc.be

Ellen Van Puyvelde, Jean-François Tobback, Inez Rodrigus, Sabina De Geest, Johan De Sutter, Guy Van Camp, Paul Dendale En tant que cardiologues, nous nous investissons jour après jour dans les soins de nos patients cardiaques. Beaucoup d’entre nous s’efforcent aussi d’optimiser ces soins en effectuant des travaux scientifiques. Le professeur Viviane Conraads était l’un de ces médecins passionnés, active à la fois dans les soins cliniques et dans la recherche scientifique en cardiologie. Peu de temps après son décès, le 12 décembre 2013, sa compagne et l’un de ses amis proches ont décidé de créer un Fonds à sa mémoire. Les différentes universités flamandes comptaient, elles aussi, de bons amis qui ont soutenu la réalisation de ce projet. Très vite, deux aspects essentiels se sont imposés comme une évidence: la place de premier choix dédiée au patient cardiaque et l’encouragement des jeunes chercheurs passionnés.

C’est dès lors un honneur, pour le comité de rédaction du Journal de Cardiologie, de pouvoir lancer le premier appel à candidatures pour ce prix par le biais du présent édito. Pour ce faire, rien de mieux que de citer les fondateurs mêmes du prix:

Un comité de rédaction indépendant déterminera quels articles seront retenus pour la publication. Les articles publiés ne reflètent pas nécessairement l’opinion du comité de rédaction.

L’auteur est entièrement responsable du contenu de son article.

Chaque jour, nous nous investissons en tant que cardiologues, médecins, êtres humains. À tous les niveaux, nous nous efforçons de mettre le patient au centre de nos préoccupations, l’objectif ultime étant de lui permettre de vivre plus longtemps une vie de qualité.

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Éditorial

Secrétariat de rédaction et administration Éditions Standaard Mechelsesteenweg 203 BE - 2018 Anvers tél.: +32 3 285 73 23, fax: +32 3 285 73 79 e-mail: an.blommaert@larciergroup.com website: www.tvcjdc.be Secrétariat de coordination publicitaire et administration Roger Casteleyn Tenacs O.H.P. sprl Kortrijksesteenweg 220 B-9830 Sint-Martens-Latem tél.: +32 9 225 82 04, fax: +32 9 225 03 76 e-mail: info@tenacs.be Traduction Miles Medical Translations Stationlei 68 B-1800 Vilvoorde © Larcier Group 2015 Tous droits réservés. Aucune partie de cette publication ne peut être reproduite par impression, microfilm ou par quelque autre moyen que ce soit, sans le consentement écrit de l’éditeur.

La rédaction et l’éditeur ne sont pas responsables des articles inserés sous nom d’auteur ni du contenue des annonces.

ISSN 0923-1501 Le Journal de Cardiologie/Tijdschrift voor Cardiologie paraît huit fois par an dans deux langues et est mis à disposition des cardiologues – en excercise ou en formation –, des chirurgiens cardiaques – en excercise ou en formation –, des cardio-anesthésistes, des radiologues (cardio-IRM, cardio-scanner), des manipulateurs en échocardiographie et des internistes.

Tirage: 2300 exemplaires (1200 FR, 950 NL, 150 Ab. + Div.) Abonnements payants: Particuliers: € 80 (excl. TVA) Entreprises/institutions: € 110 (excl. TVA) Prix sous réserve de modifications.

Les abonnements peuvent être souscrits à tout moment. La première période d’abonnement se termine à la fin de l’année calendrier; ensuite l’abonnement est renouvellé tacitement pour une période d’un an. Les annulations doivent être adressées à l’éditeur au moins deux mois avant le debut de la nouvelle période d’abonnement.

Et pourtant, chacun d’entre nous est confronté, dans sa vie professionnelle ou personnelle, à la souffrance humaine. Une souffrance qui peut être suivie d’un décès.

C’est ce qui est arrivé à ma compagne, Viviane Conraads.

Vous la connaissez sans doute mieux sous le nom de professeur Conraads, de l’UZ Antwerpen. Elle nous a quittés le 12 décembre 2013, à l’ âge de 50 ans, après avoir mené un long combat contre le cancer.

Pour le professeur Conraads, ou docteur Conraads, ou tout simplement ‘Vivi’, le bien-être de ses patients était, comme pour nous, primordial. Mais son engagement scientifique était aussi sans précédent.

Que ce soit au niveau national ou international, elle avait construit une carrière impressionnante. Elle était en outre l’une des fondatrices de la revalidation cardiaque et du centre de transplantation cardiaque de l’UZ Antwerpen. À l’occasion de l’une des dernières discussions qu’ il a eues avec Vivi, Jean-François Tobback, l’un de ses amis proches, s’est dit que sa passion et son énergie, en tant que femme et en tant que chercheuse, ne devaient pas disparaître avec elle. Elle a donc eu connaissance, dans les derniers jours de sa vie, du projet de créer un Fonds à sa mémoire.

Aujourd’ hui, un peu plus d’une année plus tard, j’ai l’ immense joie de vous annoncer la création du Fonds Viviane Conraads et du Prix Viviane Conraads, que le Fonds décernera tous les deux ans.

Il s’agit d’un prix flamand, qui offrira une somme de 15 000 euros au projet/à l’ équipe/au chercheur ayant présenté le projet le plus innovant. Un projet centré sur le patient cardiaque et jetant un pont entre la cardiologie et d’autres disciplines du secteur des soins de santé.

Ce prix récompensera l’ innovation, l’engagement et la passion, les nominés pouvant inclure non seulement des thèmes académiques, mais aussi d’autres projets intéressants issus du secteur médical.

Le premier prix sera décerné le 10 décembre 2015.

Les candidats peuvent d’ores et déjà postuler sur le site web suivant: www. vivianeconraadsprijs.be, le règlement général étant déjà en ligne à ce jour.

Date limite de soumission: le 1er septembre 2015.

Je souhaite adresser un dernier remerciement tout particulier aux Pr Inez Rodrigus, Pr Sabina De Geest, Pr Johan De Sutter, Pr Guy Van Camp et Pr Paul Dendaele. Sans leur dévouement et leur engagement, cette initiative n’aurait jamais pu aboutir à un résultat aussi magnifique.  Ellen Van Puyvelde et Jean-François Tobback

En votre qualité de spécialiste des maladies cardiovasculaires, vous avez droit à un abonnement gratuit à la revue. Vous ne la recevez pas systématiquement ? Envoyez un courriel mentionnant votre adresse, le nom de votre établissement et votre numéro INAMI à professional@standaarduitgeverij.be et nous nous chargerons de réparer cet oubli.

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BF 15 PA C2 SB PR SP 03 - Date d’approbation de l’information médicale: 02/04/2015

Éditeur responsable Peter Quaghebeur Mechelsesteenweg 203 BE - 2018 Anvers

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Les résultats de l’étude PEGASUS donnent des ailes au ticagrelor …

Peter R. Sinnaeve

Introduction

Depuis le lancement du ticagrelor, quelques années après la publication de l’étude PLATO en 2009, nous nous sommes habitués à ce successeur plus efficace et sûr du clopidogrel, que nous avons adopté.1 Le ticagrelor est un antiagrégant plaquettaire réversible, contrairement au clopidogrel et au prasugrel, et il se révèle plus puissant, plus rapidement actif et plus stable que le clopidogrel. Ses indications sont larges, et il est remboursé chez les patients souffrant d’un syndrome coronarien aigu (SCA), qu’il s’agisse d’un infarctus myocardique avec sus-décalage du segment ST ou d’un SCA sans sus-décalage du segment ST, indépendamment de l’âge du patient ou de ses antécédents.

En outre, le ticagrelor réduit le risque de complications ischémiques après un SCA, en ce compris une réduction de la mortalité d’origine vasculaire, et ce, que le patient ait subi une revascularisation par PCI ou CABG ou non. Le revers de la médaille est un risque accru de complications hémorragiques majeures (TIMI) avec le ticagrelor par rapport au clopidogrel, ce qui n’est pas surprenant avec un antiagrégant plaquettaire plus puissant.

Assez curieusement, les courbes KaplanMeier pour le critère d’évaluation primaire ont continué à s’écarter lors de la première année après l’événement initial

dans l’étude PLATO (la durée médiane de traitement atteignait environ neuf mois). Il est donc évident que nous étions très curieux de connaître les résultats de l’étude PEGASUS, lors de laquelle des patients stables ont été randomisés vers ticagrelor ou un placebo, entre 1 et 3 ans après leur infarctus myocardique.

P.R. Sinnaeve UZ Leuven Dienst Cardiologie Correspondance Prof. dr. P.R. Sinnaeve UZ Leuven Dienst Cardiologie Herestraat 49 3000 Leuven

Double thérapie antiagrégante plaquettaire prolongée: pour et contre …

Contrairement à ce que d’aucuns pensent, la durée optimale d’un traitement par deux antiagrégants plaquettaires après un SCA n’est pas du tout figée. On peut invoquer beaucoup d’arguments pour ne pas passer à l’aspirine seule, un an après un infarctus. Le risque de nouvel infarctus ou de décès cardiovasculaire persiste en effet manifestement au-delà d’un an.2, 3 Dans le même temps, on ne peut ignorer que cette stratégie implique un risque hémorragique constamment accru. Toutefois, il y a une décennie, l’étude CHARISMA a révélé qu’un traitement prolongé par clopidogrel chez des patients stables courant un risque accru n’était pas efficace.4 Malgré tout, on notait un bénéfice significatif dans le sous-groupe de patients ayant déjà présenté un infarctus myocardique.5 Il y a donc un gradient de risque, dans lequel le

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bénéfice d’une double thérapie antiagrégante plaquettaire prolongée est supérieur à l’inconvénient constitué par les hémorragies, uniquement si le gradient de risque est suffisamment important.

D’ailleurs, le bénéfice d’un antiagrégant plaquettaire supplémentaire chez des patients stables, après un événement cardiovasculaire, n’est pas l’apanage des inhibiteurs P2Y12: le vorapaxar, un antagoniste des récepteurs de la thrombine, a également permis de prévenir de nouveaux événements pendant trois ans, dans l’étude TRA2P.6 Les récentes études portant sur la durée optimale d’une double thérapie antiagrégante plaquettaire après la mise en place d’un stent médicamenteux (DES), essentiellement chez des patients à faible risque, ne nous ont pas facilité la tâche.

L’étude DAPT, que nous avons récemment analysée en détail dans ce périodique, a suggéré qu’une double thérapie antiagrégante plaquettaire prolongée prévient de nouvelles complications ischémiques après la mise en place d’un DES, tout en augmentant évidemment aussi le risque hémorragique.7 Ceci est en contradiction flagrante avec les résultats de bon nombre d’études, essentiellement conduites en Europe, qui démontrent quant à elles que la poursuite du clopidogrel au-delà de six mois après l’intervention n’a aucun sens. En résumé, on ne peut nier que certains groupes à risque semblent effectivement tirer des bénéfices de l’administration prolongée de clopidogrel, même si ceci n’était pas clair chez les personnes ayant présenté un infarctus myocardique (au moins) un an auparavant.

PEGASUS et la stratégie de prise prolongée de ticagrelor

L’étude PEGASUS a été mise sur pied pour résoudre ce problème.

21 162 patients ayant présenté un infarctus myocardique un à trois ans auparavant ont été randomisés vers un placebo

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ou l’une des deux doses de ticagrelor: la dose ‘classique’ de 90 mg deux fois par jour, comme dans l’étude PLATO, et une dose moindre de 60 mg deux fois par jour.8 La justification sous-tendant l’inclusion d’une dose moindre est logique: à partir d’un an après l’incident aigu, une inhibition plaquettaire moins prononcée est peut-être suffisante, tout en s’avérant vraisemblablement aussi plus sûre. La stratégie basée sur la dose de 60 mg était en effet moins ‘sévère’ dans les études pharmacodynamiques, mais elle restait globalement plus puissante et plus stable que le clopidogrel.

Tout le monde n’entrait pas en ligne de compte pour cette étude. Les patients devaient être âgés de 50 ans au moins et présenter un facteur de risque supplémentaire: diabète, âge supérieur à 65 ans, atteinte plurivasculaire connue, deuxième infarctus ancien (en plus de l’infarctus datant de 1-3 ans) ou affection rénale chronique. Les patients ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’hématome intracrânien ne pouvaient cependant pas y participer.

Ceci a toute son importance, quand on sait que cette stratégie sera bientôt introduite en pratique clinique. Le critère d’évaluation primaire était constitué des décès cardiovasculaires, des infarctus myocardiques ou des AVC; la durée médiane de suivi atteignait 33 mois. Le délai médian entre l’infarctus qualifiant le patient pour l’étude et l’inclusion était de 17 mois. Un peu plus de la moitié des patients (54 %) avaient un infarctus myocardique avec sus-décalage du segment ST comme critère d’inclusion, et 83 % de tous les patients avaient déjà subi une PCI. Pratiquement tous les patients recevaient une faible dose d’aspirine. Vous vous rappellerez peut-être que les résultats déviants observés chez les patients nord-américains, dans l’étude PLATO, étaient peut-être imputables à l’utilisation fréquente de doses trop élevées d’aspirine dans ces contrées.

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Les résultats bruts

Les deux doses de ticagrelor ont été associées à une réduction significative du critère d’évaluation primaire, comparativement au placebo. La réduction était très comparable: 7,8 % et 7,9 % avec 60 et 90 mg versus 9,0 % avec le placebo, ce qui s’est traduit par une réduction de 16 % et 15 % du risque relatif au cours des trois ans de suivi. Les courbes Kaplan-Meier s’écartaient remarquablement tôt de la courbe du placebo: elles commençaient déjà à diverger au cours des trois premiers mois. Le bénéfice était clair pour les trois composantes du critère d’évaluation primaire: tant l’incidence de la mortalité cardiovasculaire et des infarctus myocardiques que des AVC était numériquement plus faible avec le ticagrelor. Seule la réduction des infarctus myocardiques était significative avec les deux doses. Les AVC totaux étaient également significativement moins fréquents avec la dose faible de ticagrelor, et on notait une tendance en faveur d’une mortalité cardiovasculaire moindre avec la même dose. Le bénéfice enregistré avec les deux doses était homogène dans tous les sous-groupes, y compris les régions géographiques.

Il va de soi que les complications hémorragiques majeures étaient plus fréquentes avec le ticagrelor: 2,3 % et 2,6 % avec 60 et 90 mg de ticagrelor versus 1,1 % avec le placebo. On n’a cependant pas relevé d’augmentation significative des hémorragies fatales ou intracrâniennes.

On n’a pas non plus observé de différence sur le plan du risque hémorragique entre tous les sous-groupes, y compris les sujets âgés. De manière générale, les complications hémorragiques importantes étaient en outre assez rares, mais les hémorragies nécessitant finalement l’arrêt du traitement n’étaient pas si rares (6,2 % et 7,8 % avec 60 et 90 mg de ticagrelor versus 1,5 % avec le placebo).

La dyspnée, l’effet indésirable ‘classique’, était évidemment plus fréquente avec le ticagrelor, et elle a également nécessité

plus souvent l’arrêt du médicament étudié. On n’a pas noté de différence sur le plan des bradyarythmies. Les effets indésirables et les complications hémorragiques étaient cependant moins fréquents avec la dose moindre de ticagrelor qu’avec la dose plus élevée.

Qu’en est-il donc?

En résumé, l’étude PEGASUS indique clairement qu’un traitement par ticagrelor, instauré entre un et trois ans après un infarctus, réduit le risque de nouvelles complications ischémiques, et ce – du moins avec la dose de 60 mg –, moyennant un risque faible (mais qu’on ne peut cependant ignorer) de saignements et d’effets indésirables. Il est dès lors assez clair que seule la dose faible de ticagrelor sera utilisée à l’avenir dans cette indication. Le fait que, tout comme dans l’étude PLATO, le risque de mortalité cardiovasculaire soit moindre constitue également une belle confirmation, même si cette différence n’était pas significative dans l’étude PEGASUS, qui confirme par ailleurs dans un certain sens les résultats des études DAPT et TRA2P et de la population secondaire de CHARISMA. Il va de soi que des questions subsistent, dans l’attente de plus amples analyses et publications. Par exemple, pourquoi y avait-il peu ou pas de différence sur le plan du critère d’évaluation primaire entre les deux doses de ticagrelor? Des analyses complémentaires portant sur le risque hémorragique avec la dose de 90 mg nous en diront peut-être plus. D’ailleurs, une question intrigante sur ce plan est de savoir si la dose de 60 mg ne peut pas être instaurée avant le délai d’un an, du moins chez les personnes courant un risque hémorragique accru. Toutefois, des études portant spécifiquement sur ce point sont nécessaires et, en attendant, la dose de 90 mg deux fois par jour reste la norme.

En outre, allons-nous administrer du ticagrelor pendant 2-3 ans supplémen-

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taires, voire plus longtemps, à toute personne répondant aux critères d’inclusion de PEGASUS (à savoir > 50 ans, en présence de facteurs de risque supplémentaires), après 1 an de double thérapie antiagrégante plaquettaire administrée en raison d’un syndrome coronarien aigu, comme le préconisent les recommandations? Certainement pas, mais il est encore trop tôt pour se prononcer, et il est nécessaire d’étoffer l’expérience en pratique pour clarifier ceci. Bien que la plupart des patients ne soient entrés dans l’étude qu’environ deux ans après leur infarctus, il semble plus logique, en pratique, d’enchaîner avec un traitement à long terme par ticagrelor au bout d’un an.

N’est-il pas non plus préférable de remplacer le ticagrelor par le clopidogrel générique, moins cher? Si le bénéfice enregistré dans l’étude PEGASUS était exclusivement de nature antithrombotique, on pourrait l’envisager, bien que la dose de 60 mg de ticagrelor soit toujours plus puissante que le clopidogrel. Toutefois, il n’est pas si sûr que le bénéfice du ticagrelor dans les études PLATO et PEGASUS soit purement et simplement médié par son inhibition des récepteurs P2Y12; le ticagrelor augmente en effet également les taux d’adénosine dans le sang (via l’inhibition de la neutralisation par les globules rouges), ce qui pourrait, au moins partiellement, expliquer son bénéfice.

Conclusion

Le ticagrelor 60 mg deux fois par jour deviendra incontestablement la norme pour une double thérapie antiagrégante plaquettaire prolongée, au-delà d’un an après un infarctus myocardique, du moins chez les patients courant un risque ‘résiduel’ élevé: au-delà de 65 ans, mais aussi au-delà de 50 ans, en présence de comorbidités telles que diabète, infarctus multiples, maladie plurivasculaire ou diminution de la fonction rénale. Bien que les complications hémorragiques

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entre l’infarctus qualifiant le patient pour l’étude et l’inclusion ne constituent pas nécessairement un critère d’exclusion, il faudra faire preuve d’une certaine prudence chez ces patients. D’autre part, il semble qu’un patient ayant présenté un syndrome coronarien aigu sous clopidogrel soit le candidat idéal (mais bien évidemment pas le seul) pour poursuivre le traitement par ticagrelor à la dose de 60 mg deux fois par jour, au bout d’un an de ticagrelor 90 mg. Enfin: tant dans l’étude PLATO que dans PEGASUS, pratiquement tous les patients prenaient une faible dose d’aspirine … Quels seraient les avantages et les inconvénients du ticagrelor en monothérapie, sans aspirine? Nous attendons impatiemment les résultats de nouvelles études telles que GLOBAL LEADERS pour répondre à cette intrigante question.  Références 1

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Wallentin, L., Becker, R.C., Budaj, A., Cannon, C.P., Emanuelsson, H., Held, C. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.

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L’angor avec coronarographie ‘normale’ Christiaan Vrints

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Chez une proportion considérable de patients présentant des plaintes suspectes d’angor, une coronarographie invasive s’avère tout à fait normale. C’est le cas chez un tiers des hommes, et même chez plus de la moitié des femmes.1, 2 C’est surtout en cas de plaintes angoreuses assez typiques qu’on pose alors un diagnostic présumé d’angor vasospastique ou microvasculaire, sans pour autant disposer de preuves formelles.

Chez un certain nombre de ces patients, un test de provocation avec administration intracoronaire d’acétylcholine provoque des douleurs angoreuses identiques aux symptômes survenant spontanément, avec des troubles de la repolarisation d’origine ischémique et une vasoconstriction angiographique focale et/ou diffuse des artères coronaires.3-5 L’effet vasoconstricteur anormal de l’acétylcholine observé chez ces patients est lié à un trouble de la fonction endothéliale vasculaire résultant d’une athérosclérose coronaire non obstructive infraclinique ou minime.6

Chez les patients ne présentant pas de spasme vasculaire coronaire épicardique inductible, le diagnostic présumé est celui d’angor microvasculaire.7, 8 Initialement, on expliquait ce syndrome par une diminution des capacités vasodilatatrices des petits vaisseaux résistifs intramyocardiques. Ceci induit d’une part une diminution importante de la réserve coronaire et de ce fait un risque accru d’ischémie sous-endocardique à l’effort. D’autre part, ce trouble favorise la survenue de spasmes vasculaires microvasculaires qui expliquent les douleurs angoreuses au repos, fréquentes chez ces patients. La physiopathologie et le tableau clinique de l’angor microvasculaire sont cependant plus variés qu’on le pensait initialement.

C. Vrints Diensthoofd UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondance Prof. dr. C. Vrints UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem

Un angor microvasculaire sans spasme vasculaire coronaire épicardique inductible s’observe également dans les formes primaires et secondaires des cardiomyopathies hypertrophiques, ainsi qu’en cas de cardiomyopathies dilatées. Dans ces cas, outre un remodelage vasculaire des vaisseaux résistifs, une compression

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L’angor avec coronarographie ‘normale’

extramurale accrue de la microcirculation, consécutive à l’augmentation des pressions ventriculaires diastoliques, joue également un rôle additionnel dans la pathogenèse de l’ischémie myocardique.

Chez les patients présentant une atteinte coronarienne athéroscléreuse obstructive, on note également souvent une dysfonction microvasculaire qui contribue au développement des plaintes angoreuses chez ces patients. L’importance de cette dysfonction est claire en cas de plaintes persistantes ou récurrentes d’angor après une PCI par ailleurs fructueuse sur le plan angiographique: moins de la moitié des patients ayant subi une PCI, chez qui on pratique une nouvelle coronarographie, présentent une resténose nécessitant une nouvelle PCI.9 Lors d’un test de provocation à l’acétylcholine intracoronaire, deux tiers des patients présentent une ischémie inductible, soit à cause d’un spasme vasculaire coronaire épicardique diffus distal, soit à cause d’une dysfonction microvasculaire.10 Le plus souvent, les patients chez qui la coronarographie ne montre pas ou peu de lésions coronaires sont rassurés de Figure 1. Vasoconstriction diffuse anormale, induite par la perfusion d’acétylcholine (ACH -4M) dans l’IVA proximale chez une patiente souffrant d’angor et d’hypercholestérolémie et ayant une coronarographie normale

Après l’administration de dinitrate d’isosorbide (ISDN 1200), la douleur angoreuse a disparu et on a observé une importante vasodilatation de l’IVA, présentant auparavant un vasospasme.3

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savoir que leurs coronaires sont tout à fait saines ou qu’elles ne montrent que des lésions débutantes, et que le pronostic est donc favorable. L’inverse s’avère cependant vrai: par rapport à une population témoin asymptomatique ou présentant des plaintes atypiques, les patients ayant des symptômes suspects d’angor stable mais des coronaires normales ou des lésions athéroscléreuses minimes à la coronarographie courent un risque 1,5 à près de 2 fois plus élevé de MACE.2 Le risque de mortalité était également augmenté d’un tiers, voire de la moitié. Ce sont surtout les patients de sexe masculin ayant des anomalies minimes diffuses à la coronarographie qui ont un pronostic pratiquement aussi mauvais que celui des patients atteints d’une maladie pluritronculaire obstructive. Il faudrait dès lors prêter davantage attention à la prise en charge des patients angoreux présentant des coronaires normales ou des lésions minimes. Il faut réfléchir à une manière permettant d’affiner le diagnostic et la stratification du risque de ces patients, et voir quel traitement permettrait d’améliorer le pronostic à long terme.

Les méthodes d’examen qu’on utilise en clinique pour le diagnostic quotidien des cardiopathies ischémiques sont assez exclusivement ciblées sur la détection des sténoses coronaires proximales, hémodynamiquement sévères, et sur l’ischémie régionale inductible qu’elles entraînent.

Toutefois, chez les patients souffrant d’angor microvasculaire, les troubles de perfusion entraînent une ischémie myocardique sous-endocardique au niveau de la totalité de la largeur du myocarde.

Les tests de stress classiques faisant appel à l’imagerie fonctionnelle pour la détection de l’ischémie myocardique, tels que la scintigraphie myocardique à l’effort et l’échocardiographie à la dobutamine, ne sont pas adaptés pour diagnostiquer ceci.

De ce fait, la problématique microcirculatoire est potentiellement méconnue, et

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L’angor avec coronarographie ‘normale’

les éventuels signes électrocardiographiques d’ischémie à l’effort, en l’absence d’anomalies à la coronarographie, sont peut-être interprétés comme des faux négatifs. Étant donné que l’angor microvasculaire est beaucoup plus fréquent chez les femmes, dont la symptomatologie diffère également souvent de celle observée chez les hommes, il existe un risque que les plaintes soient qualifiées de psychosomatiques, voire névrotiques, étant donné qu’elles ne peuvent être objectivées.

Dès lors, si nous voulons poser un diagnostic positif d’angor microvasculaire, nous allons devoir utiliser de nouveaux outils diagnostiques permettant de mesurer la perfusion coronaire et la perfusion myocardique en termes absolus, et de manière quantifiable. Le PET cardiaque permet de mesurer de manière absolue la perfusion myocardique régionale ainsi que la réserve coronaire (CFR).11 En l’absence de toute atteinte coronarienne obstructive, la CFR est le seul paramètre dont nous disposons pour refléter les caractéristiques hémodynamiques de la microcirculation coronaire. Ce paramètre peut également être déterminé de manière invasive grâce à l’utilisation de guides intracoronaires munis de capteurs utilisant le principe du Doppler ou de la thermodilution.12 Grâce à des guides intracoronaires combinés de pression et de flux ou à des guides munis de capteurs permettant de mesurer tant la pression intracoronaire que le flux coronaire via thermodilution, il est également possible de mesurer la réserve fractionnaire de flux (FFR), en plus de la CFR. Ceci permet d’évaluer séparément les anomalies hémodynamiques du compartiment épicardique et microvasculaire de la circulation coronaire. Lors du premier passage du produit de contraste paramagnétique, l’IRM cardiaque permet de visualiser la perfusion myocardique régionale avec une résolution élevée, et de l’évaluer de manière quantitative.11 En conséquence,

cet examen est devenu la référence pour l’évaluation d’une obstruction microvasculaire chez les patients ayant été victimes d’un infarctus. On s’intéresse également de plus en plus à l’utilisation de l’IRM cardiaque dans le but de détecter une ischémie inductible lors d’épreuves de stress à la dobutamine. Bien que l’IRM cardiaque ait une résolution spatiale et temporelle plus élevée que la scintigraphie myocardique, des artéfacts à l’imagerie tels que les ‘dark rim artifacts’ qui peuvent apparaître au niveau de la région sous-endocardique, et qui doivent Figure 2. Physiopathologie de l’angor Physiopathologie de l’angor Macrovasculaire Sténose anatomique Sténose dynamique: vasospasme coronaire (focal ou diffus) ~ ~ • dysfonction E • hypersensibilité des VSCM

Vaisseaux conducteurs

Microvasculaire Raréfaction vasculaire (CM) Remodelage vasculaire (CM) Spasme microvasculaire (facteurs de risque, CAD, CM) • dysfonction E • hypersensibilité des VSCM Compression extramurale (CM)

Vaisseaux préartériolaires Vaisseaux artériolaires

FFR - iFR

CFR CM: cardiomyopathie; E: endothélium; VSCM: cellule musculaire lisse; CAD: maladie coronarienne; FFR: réserve fractionnaire de flux; iFR: instant Wave-Free RatioTM; CFR: réserve coronaire

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L’angor avec coronarographie ‘normale’

Figure 3. L’angor avec une coronarographie normale est associé à un mauvais pronostic2 L’angor stable sans CAD obstructive est associé à un risque accru de MACE!

Survie sans MACE

Fonctions de survie chez les hommes: âge ajusté jusqu’à 60 ans

Temps (ans) Asymptomatique

Artères coronaires normales

CAD non obstructive diffuse

Maladie de 1 vaisseau

Maladie de 2 vaisseaux

Maladie de 3 vaisseaux

Survie sans MACE

Fonctions de survie chez les femmes: âge ajusté jusqu’à 60 ans

Temps (ans)

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Asymptomatique

Artères coronaires normales

CAD non obstructive diffuse

Maladie de 1 vaisseau

Maladie de 2 vaisseaux

Maladie de 3 vaisseaux

être distingués de véritables défauts de perfusion, constituent un facteur limitant supplémentaire pour détecter et mesurer l’ischémie sous-endocardique au moyen de l’IRM cardiaque.

Les techniques d’examen décrites jusqu’ici sont soit invasives, soit elles ne sont pas disponibles partout. Étant donné la prévalence élevée de l’angor microvasculaire, des techniques d’examen plus simples, universellement disponibles, cliniques et non invasives sont nécessaires. Le Doppler transthoracique, l’échocardiographie de contraste et l’angioscanner coronaire peuvent potentiellement combler cette lacune.

L’échocardiographie Doppler transthoracique peut être utilisée pour mesurer la vitesse du flux sanguin coronaire et la réserve coronaire au niveau d’une artère coronaire épicardique.13 La plupart du temps, les mesures sont effectuées sur la portion distale de l’IVA, qui est plus proche de la paroi thoracique et plus facile à visualiser que les autres branches coronaires. Dans des mains expérimentées, ceci est techniquement possible chez plus de 90 % des patients, et chez pratiquement tous les patients lorsqu’on utilise des produits de contraste échographique. L’échocardiographie de contraste myocardique permet de visualiser la perfusion myocardique. Grâce au temps de re-remplissage nécessaire pour opacifier à nouveau le myocarde, après la destruction acoustique de toutes les bulles de contraste intramyocardiques, il est possible de mesurer de manière quantitative la vitesse du flux sanguin myocardique et, partant, la réserve de perfusion myocardique.14 D’une part, l’angioscanner coronaire fournit, de manière non invasive, une représentation anatomique de la circulation coronaire épicardique, ce qui permet d’exclure une maladie coronarienne avec une valeur prédictive négative proche

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L’angor avec coronarographie ‘normale’

Figure 4. Algorithme pour le diagnostic de l’angor microvasculaire (MVA)24

Symptômes angoreux

Écho de stress/SPECT

+ECG et/ou angor - RWMA/SPECT

- ECG ou angor - RWMA/SPECT

± ECG ou angor + RWMA/SPECT

CFR par TTED, CMR ou PET

Envisager d’autres causes

Angiographie coronaire

Réduite

normale Angiographie coronaire et test A-ch

MVA confirmé

positive

CAD obstructive

CAD non obstructive

négative CFR et test A-ch

Spasme microvasculaire Spasme épicardique MVA confirmé

Envisager d’autres causes

positif

Envisager d’autres causes

MVA confirmé

négatif Envisager d’autres causes

Ach: acétylcholine; CAD: maladie coronarienne; CFR: réserve coronaire; CMR: résonance magnétique cardiovasculaire; PET: tomographie par émission de positrons; RWMA: anomalies de la cinétique pariétale régionale; SPECT: tomographie computérisée à émission monophotonique; TTDE: échocardiographie Doppler transthoracique

de 100 %.15 D’autre part, l’angioscanner coronaire est extrêmement sensible pour la détection de la présence de plaques athéroscléreuses coronaires, mais il est moins spécifique sur le plan de l’évaluation de la sévérité des sténoses coronaires. Bien que sa valeur prédictive positive soit de ce fait plus faible, la valeur de l’angioscanner coronaire ne peut être sous-estimée: contrairement à la coronarographie invasive qui donne surtout – si pas exclusivement – une représentation de la lumière coronaire, l’angioscanner coronaire fournit des informations complémentaires précises

au sujet de l’étendue et de la sévérité des plaques coronaires athéroscléreuses.

Chez les patients présentant des plaintes angoreuses et une atteinte coronarienne non obstructive, l’étendue des plaques athéroscléreuses, telles qu’elles sont visualisées par l’angioscanner coronaire, constitue d’une part un important élément prédictif pronostique additionnel de mortalité cardiaque.16 D’autre part, l’absence totale de plaques coronaires est associée à un pronostic extrêmement positif.17 Grâce à l’avènement des scanners dotés de 256 et 320 détecteurs, l’angioscanner cardiaque permet désormais aussi une

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L’angor avec coronarographie ‘normale’

évaluation dynamique quantitative de la perfusion myocardique.18 La répétition de cet examen après une hyperémie permet également de déterminer la réserve de perfusion myocardique. Les limitations de cette technique sont cependant l’irradiation élevée (10-20 mSv), la double administration de produit de contraste et la nécessité d’administrer des bêtabloquants, ce qui peut avoir un effet sur l’hyperémie. La déduction de la FFR en partant d’un organigramme tridimensionnel de la circulation coronaire, calculé à l’aide d’un angioscanner coronaire standard, constitue un nouveau développement.19 Cette technique nécessite toutefois énormément de calculs, ce qui explique que son utilisation clinique n’est pas réaliste à court terme.

La place de l’angioscanner coronaire dans l’algorithme diagnostique des maladies coronariennes stables reste cependant incertaine. Récemment, lors du congrès annuel de l’American College of Cardiology, deux grandes études prospectives ont été présentées, lors desquelles on a comparé une évaluation anatomique via l’angioscanner coronaire avec un diagnostic non invasif classique, chez des patients présentant des symptômes suspects d’angor stable.20, 21 Bien qu’un angioscanner offre une plus grande certitude diagnostique, comparativement aux tests fonctionnels classiques, et qu’il permette de réduire le nombre de coronarographies négatives, une évaluation anatomique versus le diagnostic classique n’avait aucune influence sur les résultats cliniques au cours d’un suivi médian de deux ans environ.

L’évaluation de l’étendue de la charge des plaques coronaires athéroscléreuses est également possible via le score calcique.

Ce paramètre, doté d’une importante valeur pronostique,22 peut être obtenu au moyen d’un simple CT-scan volumique du thorax, avec une irradiation faible et sans produit de contraste. La combinaison du score calcique coronaire avec une

136

évaluation fonctionnelle de l’ischémie myocardique grâce à l’épreuve d’effort, complétée d’une imagerie échocardiographique afin d’évaluer l’étendue et la sévérité de l’ischémie myocardique, est probablement un schéma diagnostique plus optimal, ciblé sur un meilleur résultat clinique à long terme dans le cadre du traitement des cardiopathies ischémiques.23 On possède peu, voire pas de preuves médicales au sujet du traitement médicamenteux de l’angor microvasculaire.25 Pour déterminer le facteur de risque et dépister l’angor microvasculaire associé à une maladie coronarienne, un contrôle strict des facteurs de risque cardiovasculaire est indiqué. On prescrit fréquemment un traitement à base de statines puissantes et d’un IEC, et on y associe communément un bêtabloquant en tant qu’antiangoreux. Si on suspecte des vasospasmes, on peut y ajouter un antagoniste calcique.

Conclusion

L’angor avec coronarographie normale ou angor microvasculaire ne peut être négligé, étant donné que ces patients présentent souvent des symptômes persistants sévères responsables d’hospitalisations multiples et d’investigations diagnostiques répétées. Cette affection a d’importantes implications pronostiques qui sont souvent sous-estimées. Le diagnostic nécessite la mesure de la réserve coronaire de manière non invasive, l’échocardiographie Doppler transthoracique constituant ici l’outil diagnostique non invasif le plus documenté. Le traitement n’est pas toujours efficace, et on dispose de peu de preuves scientifiques au sujet du traitement médicamenteux utilisé. Ce syndrome mérite davantage d’attention et nécessite de mener de plus amples études. 

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L’angor avec coronarographie ‘normale’

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Les solutions transcathéter en cas de défaillance d’une bioprothèse ou d’une réparation valvulaire Vincent Floré, Bernard De Bruyne, Yvan Degrieck, Filip Casselman Les implantations ‘valve dans valve’ et ‘valve dans anneau’ d’un stent valvulaire via un cathéter constituent des alternatives peu invasives à une nouvelle intervention chirurgicale chez les patients porteurs d’une bioprothèse dégénérée ou en cas de défaillance de la réparation valvulaire.

Dans cet aperçu, nous analyserons notre expérience avec cette technique.

Introduction Pour le traitement chirurgical d’une dysfonction valvulaire cardiaque, on opte de plus en plus souvent pour une réparation valvulaire ou pour l’utilisation d’une bioprothèse, en lieu et place d’une valve artificielle mécanique.1, 2 Bien qu’un traitement au moyen d’une bioprothèse ou d’une réparation valvulaire donne d’excellents résultats à long terme, l’utilisation croissante de ces techniques entraînera automatiquement une augmentation des cas de dégénérescence des bioprothèses ou de défaillance de la réparation valvulaire.3, 4 Dans ces cas, on recourt de plus en plus souvent à une nouvelle intervention, qui donne d’excellents résultats dans des circonstances électives.

Par contre, la présence de comorbidités peut fortement majorer le risque opératoire de ces patients.5 Jusqu’à présent, le remplacement valvulaire aortique transcathéter au moyen d’un stent valvulaire (transcatheter aortic valve implantation, TAVI) constitue le traitement standard pour les patients souffrant

d’une sténose valvulaire aortique calcifiée sévère, chez qui le risque opératoire est trop élevé pour un remplacement valvulaire aortique chirurgical classique.6 Depuis la première intervention en 2002, plus de dix mille TAVI ont été pratiqués dans le monde.7, 8 Ceci a débouché sur de meilleurs résultats, des prothèses plus récentes et de nouvelles techniques d’implantation, et permet d’utiliser la prothèse valvulaire dans une autre position que la position aortique native, pour le traitement d’une dégénérescence de bioprothèses valvulaires ou en cas de défaillance valvulaire après la réparation.9 Dans cet aperçu, nous illustrerons, résumerons et évaluerons notre première expérience avec cette nouvelle technique.

Méthode

Nous expliquerons les diverses possibilités des traitements par les techniques ‘valve dans valve’ et ‘valve dans anneau’ à l’aide de cas cliniques, avant d’établir une synthèse des détails cliniques et techniques de l’ensemble du groupe de patients.

V. Floré Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Aalst Cardiovasculair centrum B. De Bruyne Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Aalst Cardiovasculair centrum Y. Degrieck Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Aalst Cardiovasculair centrum F. Casselman Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Aalst Cardiovasculair centrum

Correspondance Dr. V. Floré Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Cardiovasculair centrum Moorselbaan 164 9300 Aalst Tél.: +32 (0)53 72 44 33 Fax: +32 (0)53 72 41 85 E-mail: vincent.flore@outlook.com

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Les solutions transcathéter en cas de défaillance d’une bioprothèse ou d’une réparation valvulaire

Population d’étude

éventuelle dysfonction des prothèses valvulaires étaient évaluées quantitativement et qualitativement au moyen d’échocardiographies transœsophagiennes et transthoraciques, selon les recommandations en vigueur au niveau international.11

Nous avons rassemblé les données de tous les patients chez qui on a pratiqué, à l’hôpital Onze-Lieve-Vrouw d’Alost, une implantation transcathéter d’un stent valvulaire dans une bioprothèse dégénérée (‘valve dans valve’) en position aortique, mitrale ou tricuspide, ou encore dans un anneau, après une défaillance d’une réparation valvulaire (‘valve dans anneau’). Avant l’intervention, ces patients ont fait l’objet d’une sélection et, par la suite, d’une concertation pluridisciplinaire avec l’équipe cardiaque composée de chirurgiens cardiaques, de cardiologues et de cardio-anesthésistes. Cette analyse rétrospective n’avait aucune influence sur les décisions thérapeutiques.

Statistiques

Les caractéristiques cliniques pré- et postimplantation, les données techniques et le suivi sont – le cas échéant – indiqués sous la forme d’une moyenne ± déviation standard ou d’un pourcentage. Le traitement statistique a été effectué en Excel 2010 (Microsoft Inc.).

Résultats

Synthèse de tous les patients Entre mai 2011 et janvier 2015, 12 patients ont bénéficié d’une intervention ‘valve dans valve’ ou ‘valve dans anneau’. Les caractéristiques de ces patients sont résumées au tableau 1. On comptait autant d’hommes que de femmes, l’âge moyen des patients était de 78 ± 8 ans, les valeurs de fraction d’éjection ventriculaire gauche étaient divergentes (20 à 60 %) et en moyenne, légèrement diminuées (48 ± 7 %). Le risque

Définitions

Une intervention pouvait être qualifiée de fructueuse si la mise en place du stent valvulaire pouvait être effectuée en position correcte sans complications procédurales.

Les critères d’évaluation clinique suivants: mortalité à 72 heures, mortalité à 30 jours et complications procédurales ont été consignés, selon la définition du Valve Academic Research Consortium.10 La fonction et une

Tableau 1. Aperçu des caractéristiques cliniques et procédurales et données de suivi de tous les patients ayant subi une implantation Caractéristiques cliniques

Prothèse avant la réintervention

Suivi

Patient n°

Sexe

Âge

LVEF

NYHA

Euro score II (%)

STSscore (%)

Type

1

H

75

40

3

16

13

CE PM 25

9

40

2/4

0,6

26

TF

Oui

Non

Non

8

1

10

0/4

En vie (26m)

2

F

85

55

3

10

6

CE PM 21

13

75

0/4

0,4

23

TF

Oui

Non

Non

8

1-2

27

0/4

En vie (17m)

3

F

76

60

3

6

4

CE PM 23

13

79

0/4

0,3

23

TF

Oui

Non

Non

7

1

19

1/4

En vie (9m)

4

H

78

60

4

8

9

CE PM 25

14

20

3+/4

1,5

26

TF

Oui

Non

Non

8

1

16

0/4

En vie (28m)

5

H

84

40

3

30

30,9

CE PM 31

14

12

2+/4

na

29

TA

Oui

Non

Non

15

1

4

0/4

6

F

80

50

3

12

8,69

CE PM 29

13

6

3+/4

na

29

TA

Oui

Non

Non

8

1

3

1/4

En vie (1m)

7

H

86

55

3

17

7,97

CE PM 31

13

12

3+/4

na

29

TA

Oui

Non

Non

11

1

4

1/4

En vie (42m)

8

H

74

55

3

19,7

17,36

PR 28

1

2

4/4

na

26

TA

Oui

Non

Non

16

1

5

1/4

En vie (9m)

9

H

79

30

4

24,4

13,5

PR II 28

4

2

3+/4

na

26

TA

Oui

Oui

Oui *

27

na

na

na

Décédé (1m)

10

F

85

20

4

19,7

17,58

PR 28

2

6

3+/4

na

26

TA

Oui

Non

Non

22

1-2

6

1/4

Décédé (5m)

11

F

80

55

4

17,2

27

PR II 30

1

14

4/4

na

29

TA

Oui

Non

Oui **

20

2

8

2/4

En vie (1m)

Oui

Non

Non

8

1

3

0/4

En vie (30m)

100 %

8%

16 %

13 ± 7

Gradient de RegurgiLongévité pression moyen tation (mmHg)

AVA (cm2)

Taille de la Voie prothèse d’accès Sapien XT

Succès

Compli- Durée de Mortalité à 30 jours cations l’hospitalisaVARC 2 tion (jours)

NYHA 1 mois

Gradient de presRégurgision moyenne tation (mmHg)

Suivi total (mois)

Valve dans valve aortique

Valve dans valve mitrale En vie (1m)

Valve dans anneau après une réparation de la valve mitrale

Valve dans valve tricuspide 12 Moyenne ± S.D.

F

58

50

78 ± 8 48 ± 13

3

5

na

15 ± 8 14 ± 9

CE PM 33

7 9±5

7

3+/4

0,7

29

TJ

83 % (14 ± 14m)

FEVG: fraction d’éjection ventriculaire gauche, NYHA: classe fonctionnelle de la New York Heart Association, CE PM: Carpentier-Edwards Perimount, PR: Physio Ring, AVA: surface valvulaire aortique, TF: transfémoral, TA: transapical, TJ: transjugulaire. *: défaillance rénale aiguë sur fond d’insuffisance rénale chronique, hémodialyse transitoire. **: défaillance rénale aiguë sur fond d’insuffisance rénale chronique, en voie de récupération.

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de mortalité opératoire évalué selon l’EuroSCORE II et le score STS était nettement élevé (respectivement 15 ± 8 % et 14 ± 9 %). En tout, 8 valves ont été mises en place dans une bioprothèse et 4 dans un anneau après une réparation valvulaire mitrale. La nature prédominante de la dysfonction valvulaire était une sténose valvulaire isolée (17 % des cas), une régurgitation isolée (33 %) ou une combinaison de sténose et de régurgitation (50 %).

des suites d’une insuffisance cardiaque réfractaire. Tous les autres patients (83 %) étaient en vie au moment de la compilation de ces données (en moyenne 14 ± 14 mois après l’intervention).

Les voies d’accès utilisées étaient transfémorales (33 %, toutes les positions aortiques), transapicales (58 %) et transjugulaires (8 %). Dans tous les cas, on a utilisé le stent valvulaire expansible par ballonnet Edwards Sapien XT Transcatheter Heart Valve (Edwards Lifesciences). L’intervention s’est avérée fructueuse dans tous les cas, et la survie à 72 heures atteignait 100 %. Un patient (8 %) est décédé dans les trente jours suivant l’intervention: il souffrait d’une insuffisance cardiaque récidivante, réfractaire au traitement, le décès étant survenu le 28ème jour postopératoire.

Deux patients ont présenté des complications postopératoires selon la classification VARC.10 Il s’agissait dans les deux cas d’une défaillance rénale aiguë sur fond d’insuffisance rénale chronique, un des deux patients ayant eu besoin d’une hémodialyse transitoire. La durée moyenne de l’hospitalisation après l’intervention atteignait 13 ± 7 jours.

Cet homme de 75 ans souffrait d’un diabète de type 2, d’une maladie vasculaire périphérique et d’une cardiomyopathie ischémique avec une diminution modérée de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), atteignant 40 %. Il avait subi précédemment un pontage coronarien (CABG) en 1995 et, en 2003, un nouveau CABG couplé à un remplacement valvulaire aortique par une bioprothèse constituée de péricarde bovin (Carpentier-Edwards Perimount 25). En 2012, il a présenté une dyspnée à l’effort croissante (classe NYHA 3), une détérioration de la fonction rénale et un besoin croissant de

Lors de la consultation de contrôle, un mois après la sortie de l’hôpital, la symptomatologie de tous les patients s’était nettement améliorée: 91 % des patients présentaient une amélioration d’au moins 2 classes NYHA. Lors du contrôle échographique de la prothèse, la fonction valvulaire paraissait bonne: on notait un gradient résiduel conforme aux prévisions chez tous les patients, et une régurgitation valvulaire et/ ou paravalvulaire ne dépassant pas le degré léger chez 91 % des patients. Le suivi à long terme nous a appris qu’un autre patient était décédé, 5 mois après l’intervention,

Ci-dessous, les 4 modalités différentes seront illustrées séparément, à l’aide de cas cliniques.

Cas 1: prothèse ‘valve dans valve aortique’

Figure 1. Image fluoroscopique de la mise en place d’un stent valvulaire expansible par ballonnet (A) dans une bioprothèse valvulaire aortique dégénérée (B) via un abord rétrograde par l’artère fémorale

Après l’incision de la peau et l’exposition de l’artère fémorale, on introduit une gaine 20 F. À GAUCHE: ensuite, le stent valvulaire est amené à travers la valve, dans un cathéter d’introduction de 18 ou 19F sur un guide (C). La position est contrôlée par fluoroscopie et échocardiographie transœsophagienne (D). AU MILIEU: le stent valvulaire est déplié par une lente inflation du ballonnet pendant un pacing ventriculaire droit rapide (150-200 par minute) (E). À DROITE: position correcte de la valve dans la valve aortique.

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Les solutions transcathéter en cas de défaillance d’une bioprothèse ou d’une réparation valvulaire

Figure 2. Image fluoroscopique de la mise en place d’un stent valvulaire expansible par ballonnet (A) dans une bioprothèse valvulaire mitrale dégénérée (B) via un abord transapical

À GAUCHE: après une mini-thoracotomie, on ponctionne l’apex ventriculaire gauche. Un guide (C) est amené jusque dans une veine pulmonaire, via la valve mitrale. Par-dessus ce guide, le système d’introduction (D) est amené au niveau de l’apex du VG. AU MILIEU: lente inflation du ballonnet pour l’expansion du stent valvulaire pendant un pacing ventriculaire droit rapide (150-200 par minute) (E). À DROITE: position correcte de la valve dans la valve mitrale.

diurétiques. La cause sous-jacente était une dégénérescence de la bioprothèse valvulaire aortique mise en place 9 ans plus tôt, avec un gradient moyen qui s’était majoré pour atteindre 40 mmHg, une surface valvulaire de 0,6 cm² et une insuffisance valvulaire aortique modérée.

On recourt de plus en plus aux réparations et remplacements valvulaires au moyen de bioprothèses.

142

Le risque de mortalité périopératoire en cas de nouveau remplacement valvulaire aortique classique éventuel était très élevé: le score STS (Society of Thoracic Surgeons) atteignait 13 %, tandis que l’EuroSCORE II était de 16 %.12, 13 On a opté pour un remplacement transcathéter de la bioprothèse valvulaire aortique dégénérée.

Un stent valvulaire expansible par ballonnet Sapien XT 26 mm a été mis en place en position aortique via l’artère fémorale.

La technique est illustrée à la figure 1. L’intervention fut un succès: le patient n’a pas présenté de complications postopératoires et a pu quitter l’hôpital au bout de 8 jours.

Une première consultation de contrôle au bout d’un mois a permis de noter la disparition de la dyspnée, la récupération de la fonction rénale et une bonne fonction échographique de la prothèse valvulaire. La prise de diurétiques de l’anse a pu être arrêtée. Le suivi à long terme montre un statut

fonctionnel excellent, plus de 2 ans après la dernière intervention.

Cas 2: prothèse ‘valve dans valve mitrale’

Cet homme de 84 ans souffrait d’un diabète de type 2, d’une BPCO modérée, de fibrillation auriculaire paroxystique et d’insuffisance cardiaque congestive avec une cardiomyopathie sous-jacente d’origine valvulaire et une diminution modérée de la FEVG (40 %). En 1989, il avait subi une sternotomie dans le cadre de la fermeture d’une communication interauriculaire de type 2 et, en 2000, on avait pratiqué une plastie valvulaire tricuspide au moyen d’un anneau, et un remplacement des valves aortique et mitrale par une bioprothèse (Carpentier-Edwards Perimount, respectivement 21 et 31 mm).

En 2014, il a présenté une dyspnée à l’effort croissante (classe NYHA 3) et a dû être hospitalisé plusieurs fois en raison d’une décompensation cardiaque. La cause sousjacente était une maladie coronarienne bitronculaire avec des sténoses sévères au niveau de l’IVA proximale et de l’artère circonflexe gauche (LCX) ainsi qu’une dégénérescence de la bioprothèse placée en position mitrale, avec un gradient moyen de 14 mmHg et une régurgitation modérée (2+/4). Étant donné le risque de mortalité opératoire élevé (STS 31 % - EuroSCORE II 30 %), on a décidé de recourir à une approche ‘hybride’ peu invasive. En premier lieu, on a pratiqué une intervention coronaire percutanée (PCI) avec mise en place de stents médicamenteux dans l’IVA et la LCX. Deux mois plus tard, on a procédé à la mise en place transcathéter d’un stent valvulaire expansible par ballonnet Sapien XT 29 mm par voie transapicale, après une mini-thoracotomie (figure 2).

L’intervention fut un succès: il n’y a pas eu de complications postopératoires et le patient a pu quitter l’hôpital au bout de 15 jours. Une première consultation de

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contrôle au bout d’un mois a montré une nette amélioration de la dyspnée (NYHA 1), avec reprise d’efforts physiques. À l’échographie, on notait une bonne fonction de la prothèse valvulaire mitrale, avec un gradient faible et une régurgitation minime.

Figure 3. Échocardiographie transœsophagienne de la régurgitation valvulaire mitrale sévère après la réparation (À GAUCHE) et (À DROITE) de la position correcte de la bioprothèse expansible par ballonnet ‘valve dans anneau’, montrant une discrète fuite paravalvulaire résiduelle

Cas 3: valve dans anneau valvulaire mitral

Cet homme de 74 ans souffrait d’un diabète de type 2, d’une vasculopathie périphérique, d’une fibrillation auriculaire paroxystique et d’une insuffisance rénale chronique de grade 3. En 2013, il a présenté un infarctus myocardique inférieur compliqué d’une rupture d’un muscle papillaire et d’une insuffisance valvulaire mitrale massive. En raison d’une instabilité hémodynamique et d’une atteinte coronarienne tritronculaire, on a pratiqué un CABG urgent avec 4 pontages et une réparation de la valve mitrale. L’évolution postopératoire a été marquée par une défaillance rénale aiguë transitoire sur fond d’insuffisance rénale chronique et par un bloc AV complet ayant nécessité l’implantation d’un pacemaker. Au bout de 6 semaines, le patient a pu être transféré dans une institution de revalidation. Par la suite, son état s’est à nouveau rapidement dégradé, avec une récidive d’insuffisance cardiaque congestive.

On a trouvé une FEVG à la limite de la normale (55 %), mais surtout une récidive d’insuffisance mitrale sévère (grade 3/4). Étant donné le caractère réfractaire de l’insuffisance cardiaque et le risque élevé associé à une nouvelle intervention chirurgicale (score STS: 17 %, EuroSCORE II: 20 %), on a opté pour l’implantation transcathéter d’un stent valvulaire expansible par ballonnet Sapien XT 29 mm dans le Physioring en place, par voie transapicale, après une mini-thoracotomie (figure 3). L’intervention fut un succès: il n’y a pas eu de complications postopératoires et le patient a pu quitter l’hôpital au bout de 16 jours. Une consultation de contrôle au bout d’un mois a montré une évolution favorable avec une dyspnée à l’effort acceptable (NYHA 1) et un recours minime aux diurétiques. Le

Figure 4. Échographie transthoracique de la bioprothèse valvulaire tricuspide dégénérée (À GAUCHE) avec une importante régurgitation (3+/4) et (À DROITE) position correcte de la bioprothèse expansible par ballonnet ‘valve dans anneau’ avec une fuite valvulaire résiduelle minime

contrôle échographique montrait une position et une fonction correctes de la bioprothèse mitrale (figure 3). Le patient continue à bien se porter, un an après l’intervention ‘valve dans anneau’.

Cas 4: prothèse ‘valve dans valve tricuspide’

Cette patiente de 58 ans souffrait de fibrillation auriculaire paroxystique et d’une vasculopathie périphérique. 30 ans auparavant, elle avait subi une sternotomie pour la correction d’une communication interauriculaire et interventriculaire et, 10 ans auparavant, une plastie valvulaire mitrale

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Les patients présentant une défaillance d’une bioprothèse ou d’une réparation valvulaire courent plus souvent un risque chirurgical nettement élevé.

et l’implantation d’une bioprothèse tricuspide via un Heart Port Access. En 2012, elle a développé une fibrillation auriculaire persistante et une dyspnée à l’effort croissante (NYHA 3). Le bilan a révélé une dégénérescence de la bioprothèse en position tricuspide, avec une insuffisance sévère (3+/4) (figure 4 à gauche) et une sténose modérée (gradient de pression moyen de 9 mmHg). Le risque de mortalité inhérent à une intervention classique était estimé à 5 %, selon l’EuroSCORE II. Étant donné les lourds antécédents de cette patiente, on a opté pour l’implantation transcathéter d’un stent valvulaire expansible par ballonnet Sapien XT 29 mm mis en place dans la bioprothèse tricuspide existante, via une gaine 20 Fr introduite dans la veine jugulaire.

L’intervention s’est déroulée facilement et sans complications, et la patiente a pu regagner son domicile au bout de 6 jours. Le contrôle échographique montrait une bonne position de la bioprothèse valvulaire tricuspide, sans gradient important et avec une régurgitation minime (figure 4 à droite). La patiente n’était plus symptomatique lors de la consultation de contrôle, un mois plus tard. Trois ans après l’intervention, l’état clinique de la patiente et la fonction de la prothèse valvulaire restent excellents.

Discussion

Cet aperçu a compilé les données relatives à tous les patients qui ont subi, dans notre centre, une intervention transcathéter ‘valve dans valve’ ou ‘valve dans anneau’ dans le but de remplacer une bioprothèse dégénérée ou de remédier à une réparation valvulaire défaillante.

Il s’agit de 12 patients, sélectionnés par l’équipe cardiaque pluridisciplinaire, courant un risque opératoire élevé. L’analyse des données nous apprend que cette procédure possède de grandes chances de succès, que la mortalité périprocédurale est faible, que le risque de complications postopératoires est acceptable et qu’on note une bonne amélioration de la classe fonctionnelle et de la survie à court et moyen terme. Ces résultats concordent

144

fortement avec les séries de patients similaires, décrites dans la littérature.14-16

Évolution ou révolution?

Depuis l’introduction de la chirurgie de remplacement valvulaire dans les années 60, le pronostic des patients souffrant d’une cardiomyopathie valvulaire s’est considérablement amélioré.17 Les prothèses valvulaires de première génération étaient essentiellement mécaniques. Bien qu’elles soient toujours utilisées à l’heure actuelle, leurs avantages – essentiellement leur longévité presque illimitée – doivent toujours être mis en balance avec leurs inconvénients, en l’occurrence la nécessité d’une anticoagulation thérapeutique, un risque accru d’endocardite et d’hémolyse et le bruit qu’elles produisent, parfois gênant pour les patients et pour leurs proches.18 On a en grande partie pu remédier à ces inconvénients grâce à l’introduction des bioprothèses, dont l’utilisation a fortement augmenté.1 Toutefois, en dépit d’améliorations techniques, ces valves n’ont pas une durée de vie illimitée. Pour cette raison, les recommandations mentionnent une limite d’âge pour l’implantation d’une bioprothèse chez des patients n’ayant pas d’autres contre-indications à une valve artificielle mécanique: 65 ans pour la valve aortique et 70 ans pour la valve mitrale.19 Toutefois, en pratique, on opte de plus en plus souvent pour une bioprothèse chez des patients plus jeunes et, à l’avenir, il faut s’attendre à ce que cette limite d’âge soit encore revue à la baisse.20 Depuis 2002, il est possible de remplacer une valve aortique native par un stent valvulaire monté dans un cathéter, et ce, par voie percutanée.8 Cette technique, baptisée TAVI (transcatheter aortic valve implantation), a déjà été pratiquée plus de 10 000 fois chez des patients souffrant d’une sténose valvulaire aortique, courant un risque chirurgical élevé. L’utilisation de la technique du TAVI en cas de bioprothèses dégénérées et de défaillance de plasties de toutes les valves cardiaques amorce une nouvelle phase du traitement de l’insuffisance valvulaire. Plutôt qu’une révolution qui détrônerait les

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traitements déjà établis, l’option percutanée doit être considérée comme un complément à l’éventail de possibilités pour le traitement des valvulopathies. Ce traitement transcathéter permet d’offrir une solution aux patients, sans cesse plus nombreux, qui présentent une bioprothèse dégénérée, qui sont entre-temps très âgés et ont développé des comorbidités. Par ailleurs, l’existence d’une option peu invasive en cas de dégénérescence de la prothèse abaissera encore la limite d’âge susmentionnée pour l’utilisation d’une bioprothèse.

Considérations et défis techniques

L’implantation, via un cathéter, d’un stent valvulaire dans une bioprothèse ou un anneau, après une réparation valvulaire, pose plusieurs défis techniques. Avant tout, il convient de choisir la voie d’accès optimale, qui est déterminée par la position de la valve à remplacer et le degré d’atteinte vasculaire périphérique. En position aortique, on peut utiliser un abord transfémoral s’il existe un axe artériel iliofémoral suffisamment rectiligne, avec un diamètre atteignant partout 5,5 à 6 mm au moins (en fonction de la taille du stent valvulaire souhaité). Ces dimensions sont de préférence déterminées au moyen d’un CT scan avec contraste. Dans notre série de patients, toutes les interventions transfémorales ont été pratiquées via une incision cutanée chirurgicale et l’exposition de l’artère fémorale superficielle. Cette voie d’accès a cicatrisé facilement et sans complications chez tous les patients. Pour la position tricuspide, on a facilement pu recourir à un abord via la veine jugulaire. Pour les procédures valvulaires mitrales, nous avons utilisé une mini-thoracotomie avec ponction transapicale du ventricule gauche. Cet accès a pu être atteint facilement dans tous les cas, et on n’a noté aucune complication.

L’avantage de cette voie d’accès est le bon alignement avec le plan de la prothèse ou de l’anneau de la valve mitrale, dans laquelle le stent valvulaire doit être placé, ce qui facilite le positionnement correct.

La littérature décrit également comment

un stent valvulaire peut être mis en place en position mitrale, via la veine fémorale et une ponction transseptale.14 Une incompatibilité patient-prothèse peut constituer un deuxième défi technique.

Cette incompatibilité patient-prothèse se traduit par la persistance d’un gradient intrinsèque trop élevé au niveau du stent valvulaire, par ailleurs correctement placé.

Le risque est maximal chez les patients ayant déjà une bioprothèse initiale de petite taille.21 Dans notre série de patients, nous voyons également que le gradient résiduel le plus élevé (27 mmHg) a été observé après l’implantation dans une bioprothèse de petite taille (21 mm), cependant sans impact majeur sur les symptômes.

Un troisième point important est le risque de fuite paravalvulaire due à un ajustement insuffisant du bord externe de la nouvelle prothèse aux formes de la prothèse ou de l’anneau initial(e). Une fuite paravalvulaire importante est un facteur pronostique négatif connu en cas de procédures de type TAVI classiques.22 Grâce aux améliorations techniques, l’incidence de fuite paravalvulaire après un TAVI a fortement diminué.22 C’est surtout en cas de procédure ‘valve dans anneau’ que le risque de fuite paravalvulaire reste réel, étant donné que les anneaux utilisés pour la plastie mitrale ne sont pas circulaires, mais réniformes. Une évaluation peropératoire par ETO immédiatement après la mise en place de la valve et si nécessaire après la dilatation du stent valvulaire peut offrir une solution, comme cela a également déjà été démontré en cas de TAVI classique.23 Dans notre série de patients, il a fallu pratiquer une dilatation ultérieure dans 3 procédures ‘valve dans anneau’ sur 4. De cette manière, on a pu éviter une fuite paravalvulaire sévère dans tous les cas.

Une question importante reste de savoir si une valve mise en place par voie percutanée dans une valve ou un anneau apporte une solution durable. Comme nous l’avons

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expliqué, les bioprothèses classiques ont une durée de vie limitée. On ne dispose pas encore de données à long terme au sujet des procédures ‘valve dans valve’ et ‘valve dans anneau’. Par contre, nous disposons de nos propres données (140 patients TAVI depuis 2007) et de données disponibles dans la littérature, au sujet de l’évolution à long terme après la procédure TAVI classique: la fonction des prothèses valvulaires chez les patients survivants reste bonne jusqu’à 5 ans au moins.24, 25 Comme les procédures ‘valve dans valve’ et ‘valve dans anneau’ utilisent exactement le même type de stent valvulaire que lors d’un TAVI, nous pouvons partir du principe que la durabilité est acceptable.

Sélection des patients

Les procédures ‘valve dans valve’ et ‘valve dans anneau’ constituent des alternatives efficaces et peu invasives à une réintervention.

146

Bien que les résultats d’une procédure ‘valve dans valve’ et ‘valve dans anneau’ paraissent bons, une sélection optimale des patients demeure capitale. Une implantation transcathéter d’un stent valvulaire reste une intervention, qui implique un certain risque opératoire, et le coût de la prothèse – 17 500 euros – est élevé.16 L’alternative plus invasive, mais moins onéreuse – une nouvelle intervention chirurgicale classique – est également de plus en plus souvent utilisée, avec de bons résultats.5 Toutefois, le nombre de patients présentant une dégénérescence d’une bioprothèse, ayant un âge avancé et un risque (trop) élevé pour une réintervention classique augmente.26 Une sélection adéquate du patient en vue d’une réintervention chirurgicale percutanée ou classique constitue dès lors un défi important. Les données issues de la littérature, portant sur la technique ‘valve dans valve’ et ‘valve dans anneau’ sont peu nombreuses et reposent sur des séries rétrospectives d’ampleur limitée.

On ne dispose donc pas de recommandations concrètes. Dans la littérature – par ailleurs beaucoup plus détaillée – au sujet du TAVI, le choix entre un remplacement valvulaire chirurgical ou transcathéter chez un patient individuel fait encore l’objet de discussions. L’argumentation initiale est issue de la cohorte B de l’étude PARTNER. Ces éléments indiquent que, par rapport

au traitement conservateur, le TAVI améliore la survie en cas de sténose valvulaire aortique sévère symptomatique chez des patients récusés pour une chirurgie après la concertation pluridisciplinaire. Les motifs invoqués étaient la présence d’une aorte porcelaine, un ‘thorax hostile’ suite à une déformation sévère ou une sternotomie ou une radiothérapie préalables, une affection pulmonaire sévère et une fragilité gériatrique importante.6 Bien que le chapitre relatif à la sélection des patients ne soit assurément pas encore clos, il est clair que cette sélection doit être opérée en concertation pluridisciplinaire avec des chirurgiens, cardiologues et gériatres. Sur ce plan, il faut évaluer le bénéfice escompté après l’intervention, les risques procéduraux et les aspects techniques et, enfin, l’état général du patient.

Enfin, le moment optimal pour une réintervention est également un point important. Ici non plus, il n’existe pas de recommandations spécifiques aux procédures transcathéter, et on ne peut s’appuyer que sur les recommandations usuelles pour le remplacement valvulaire initial, qui diffèrent pour chaque position valvulaire. En revanche, nous pouvons déduire de nos observations que la survie était nettement moins bonne chez les deux patients traités par la technique ‘valve dans anneau’, qui présentaient déjà une détérioration avancée de la fonction ventriculaire gauche avant la réintervention. Ceci suggère qu’il est indiqué de réintervenir à temps, surtout en cas de défaillance valvulaire mitrale.

Conclusion

Les implantations transcathéter ‘valve dans valve’ ou ‘valve dans anneau’ constituent une alternative peu invasive attrayante à une réintervention chez les patients porteurs d’une bioprothèse cardiaque dégénérée ou en cas de défaillance après une réparation valvulaire. Étant donné l’optimisation des techniques et de la sélection des patients, et vu le nombre croissant de patients porteurs de bioprothèses, cette procédure continuera de gagner en importance à l’avenir. 

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L’ hypercholestérolémie familiale Olivier S. Descamps

Introduction

La

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Depuis les travaux des prix Nobel de médecine (USA 1985) Michael Brown et Joseph Goldstein,1 on sait que les particules LDL sont captées via la reconnaissance de la protéine enveloppant les lipoprotéines LDL (appelée apolipoprotéine B ou ApoB) par un récepteur membranaire spécifique (appelé LDL récepteur ou LDLr). Une fois l’ensemble LDLr-LDL entrainé par endocytose vers le compartiment lysosomial, le cholestérol et l’apoB sont dégradés tandis que la majorité des LDLr sont recyclés (figure 1).

L’hypercholestérolémie familiale (HF) est associée généralement à des mutations sur le gène du LDLr (gène LDLr), parfois des mutations sur le gène de l’apoB (gène APOB)1 et plus rarement des mutations sur un gène codant pour une protéine facilitant la dégradation lysosomiale des LDLr:2 la ‘Proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9’ ou PCSK9 (figure 1). Sur cette protéine, des changements mutationnels d’acides aminés susceptibles de ralentir la libération lysosomiale du complexe PCSK9LDLr contribuent à une dégradation massive des LDLr. Ces mutations causant l’HF sont donc des mutations ‘gain of function’ (puisqu’elles amplifient la

fonction physiologique de cette protéine).

Au contraire, des mutations ‘loss of function’ (où le PCSK9 serait moins capable de complexer le LDLr, libérant le LDLr et l’épargnant de sa dégradation) résulteraient en hypo-cholestérolémie familiale (voir partie traitement futur pour plus d’explications).

Qu’elles soient sur le LDLr, sur l’APOB ou sur le PCSK9, ces mutations à l’état hétérozygote réduisent de 50 % l’épuration des LDL, produisant un taux de LDL-cholestérol (LDL-C) deux fois supérieur aux taux habituels.

O.S. Descamps Hôpital de Jolimont Département de Médecine Interne et Centre de Recherche Médicale Correspondance Dr O.S. Descamps Hôpital de Jolimont Département de Médecine Interne et Centre de Recherche Médicale Rue Ferrer 159 7100 Haine Saint-Paul E-mail: olivierdescamps@hotmail.com

Tableau clinique

Ce taux de LDL-cholestérol très élevé (190250 mg/dl) depuis la naissance produit des dépôts précoces et progressifs de cholestérol dans les parois artérielles et donc la survenue de maladies cardiovasculaires entre 30 et 50 ans, même en l’absence de diabète, d’hypertension ou de tabagisme. Avant l’ère des statines, 40 % de ces hommes et 15 % de ces femmes en souffraient avant l’âge de 50 ans. Le cholestérol se dépose aussi assez typiquement dans d’autres tissus produisant l’apparition d’arcs cornéens (ressemblant aux gérontoxons mais à un âge plus précoce) (figure 2) et des xanthomes tendineux (nodosités sur les ten-

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dons des mains ou sur les tendons d’Achille (figure 3). Étant donné le caractère autosomale dominant de la transmission de la maladie, d’autres membres de la famille présentent un tableau semblable à celui du patient (figure 4).

Figure 1. LDLr pathway ApoB

LDL-C

LDLr Recycling

LDLr

Endosome

Endosome Lysosome Lysosome

Épidémiologie de l’hypercholestérolémie familiale (HF) en Belgique

Depuis 1995, notre laboratoire a pu identifier par tests génétiques des mutations causant l’HF chez plus d’un millier de patients.3 Parmi celles-ci, 89 % se situent sur le gène LDLR (plus de 80 différentes) et 11 % sur le gène APOB.4 Cette mutation de l’APOB ainsi que quelques autres mutations du LDL-récepteur expliquent plus de 20 % des HF. La plus fréquente mutation du LDLr est une mutation ‘nonsense’ assez spécifiquement belge (on la retrouve aussi notamment à Dijon et en Flandre), causant la production d’une protéine tronquée, totalement incapable de fonctionner.5 10-20 % de nos mutations sont partagées avec la France, les Pays-Bas, l’Angleterre et l’Allemagne.

L’origine de certaines de ces mutations remonteraient à certains épisodes de notre histoire comme par exemple la mutation 3131G>A d’origine scandinave (Viking!) ou la mutation E10X d’origine espagnole.6

Une maladie sous diagnostiquée Figure 2. Arc cornéen incomplet (soulever la paupière) chez un homme de 42 ans.

Ce patient a sans aucun doute une hypercholestérolémie familiale

Figure 3. Xanthomes tendineux: épaississement nodulaire visible ou palpable à l’examen clinique sur les tendons extenseur du dos de la main, du genou, ou sur le tendon d’Achille

150

En théorie, la maladie toucherait 1 personne sur 400 personnes, peut-être plus selon des dernières estimations.12 En Belgique, plus de 25 000 personnes seraient touchées par cette maladie. Il est difficile d’estimer le nombre de patients réellement diagnostiqués pour une HF en Belgique. D’une part, les chiffres de l’INAMI semblent indiquer que plus de 20 000 patients ont un remboursement spécifique pour l’HF, d’autre part la majorité des centaines de patients que nous avons identifié génétiquement ne bénéficiaient pas d’un tel remboursement. Pour expliquer cette contradiction, il faut imaginer que beaucoup des patients traités avec un remboursement en catégorie A sont en réalité des patients présentant d’autres formes (polygéniques) d’hypercholestérolémie dues à l’accumulation de multiples variations génétiques (polymorphismes) à effet hypercholestérolémiant modèré,

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comme nous l’avons mis en évidence chez nos patients sans mutation sur le LDLr et APOB.7 Bien que ces patients nécessitent aussi un traitement, nous avions aussi montré qu’ils présentent un risque moins élevé que le patients avec une vraie HF monogénique.8, 9

Figure 4. Exemple de famille d’un index (flèche) souffrant d’une hypercholestérolémie familiale Homme

FH Décès 76 ans Pas de CHD LDL L 152 mg/dL

Diagnostic chez l’adulte

Chez un adulte (> 18 ans), une HF devrait être suspectée face à un taux élevé de LDL-C, des antécédents personnels ou familiaux de maladie cardiovasculaire précoce (avant 55 ans chez les hommes et 65 ans chez les femmes). Il est possible de poser le diagnostic avec plus de certitude sur base d’un simple algorithme (tableau 1). Un patient coronarien de 55 ans chez qui est découvert un LDL-C à 330 mg/dL ou un patient de 42 ans sans antécédent chez qui est découvert un LDL-C de 250 mg/dL et un arc cornéen (figure 2) ont certainement une HF. Les xanthomes sont parfois plus sensiblement détectés par échographie (épaisseur antéropostérieure de plus de 5,8 mm du tendon d’Achille).10

Femme

Âge 78 ans CHD 58 ans LDL L 296 mg/dL

FH Âge 50 ans Pas de CHD LDL L 131 mg/dL

Âge 48 ans CHD 48 ans LDL L 360 mg/dL

Âge 47 ans Pas de CHD LDL L 96 mg/dL

FH Âge 18 ans LDL L 88 mg/dL

FH

Âge 15 ans LDL L 244 mg/dL

Âge 8 ans LDL L 224 mg/dL

La démonstration d’une mutation fonctionnelle sur le gène du LDLr, APOB ou PCSK9 prouve de manière univoque l’existence d’une HF. A contrario, un test génétique négatif n’exclut pas une HF, car sa sensibilité est d’environ 80 %.

Les analyses génétiques se font sur un tube de sang classiquement réservé pour

Tableau 1. Critère de diagnostique clinique d’une hypercholestérolémie familiale chez l’adulte selon le ‘Dutch Lipid Clinic Network diagnostic criteria for FH’ Le diagnostic est basé sur le nombre total de points obtenus: ‘certain’ si > 8 points; ‘probable’ si 6-8 points; ‘possible’ FH si 3-5 points.

Critères

Description

Points

Antécédents familiaux

Un membre du premier degré avec maladie cardiovasculaire précoce (H<55 ans; F <60 ans) ou un membre du premier degré avec LDL-C > 190 mg/dL Un membre du premier degré avec des xanthomes tendineux ou des arcs cornéens ou un enfant de moins de 18 ans avec LDLC > 135 mg/dL.

1

Antécédents personnels

Patient avec maladie coronarienne précoce (H<55 ans; F <60 ans) Patient avec maladie vasculaire cérébrale ou périphérique précoce

2 1

Examen clinique

Xanthomes tendineux Arc cornéen avant 45 ans

6 4

LDL-C

LDLC au dessus de 330 mg/dL LDLC entre 250 et 329 mg/dL LDLC entre 190 et 249 mg/dL LDLC entre 150 – 189 mg/dL

8 5 3 1

2

H: homme; F: femme

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l’hémato’ (10 ml d’une tube ‘EDTA’ à bouchon violet).

Screening familial indispensable

Comme il s’agit d’une maladie transmise de façon dominante, s’exprimant à l’état hétérozygote, la moitié de la fratrie ou de la descendance directe (enfants, parents) d’un patient avec une HF prouvée (test génétique positif ou critères cliniques positifs) risque d’avoir le même problème (25 % chez les parents du 2ème degré, tels que cousins …). Il est donc important de réaliser un screening de la famille, y compris les enfants. Chez un enfant d’un parent avec une HF, un taux de LDL-C > 135 mg/dl indique une forte probabilité d’HF (95 %). Chez ces enfants, un test génétique est conseillé pour assurer la certitude d’un diagnostic qui va imposer un traitement médicamenteux pour la vie. Une approche familiale étendue est parfois facilitée par la collaboration avec une association de patients comme celle qui se met en place en Belgique pour l’hypercholestérolémie familiale (www. belchol.be).

Traitement

Le pronostic cardiovasculaire d’une personne avec une HF peut être amélioré et atteindre celui de tout autre personne si le taux de LDL-C est ramené au niveau des valeurs habituelles dès le plus jeune âge. On comprend donc l’intérêt de prescrire une statine éventuellement associée à l’ézétimibe dès l’âge de 10 ans comme cela a été proposé d’abord par Tableau 2. Conditions de remboursement en catégorie A (chapitre 4) dans l’hypercholestérolémie familiale Taux de cholestérol total supérieur à 300 mg/dL Plus une des conditions suivantes: soit un antécédent de maladie cardiovasculaire précoce (avant 55 ans chez les hommes et 65 ans chez les femmes) chez un membre de la famille du premier degré (parent, fratrie), soit un test génétique démontrant la présence d’une mutation causale de l’HF.

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un groupe belge de pédiatres, spécialistes adultes et généralistes,11 confirmé ensuite dans des récentes recommandations européennes.12 Débuter aussi tôt permettra de prévenir l’apparition des lésions débutantes d’athérosclérose (sinon perceptibles à l’adolescence) et facilitera l’adhérence thérapeutique (Il est en effet difficile de débuter un traitement médicamenteux chez des adolescents).

Chez les patients où l’HF est découverte plus tardivement, les cibles recommandées sont en principe les mêmes que dans la population générale (< 70 mg/dL en prévention secondaire et < 100 mg/dL en prévention primaire)13, 14 mais, vu le taux de départ très élevé du LDL-C, elles peuvent être plus difficiles à atteindre.

Un remboursement particulier

Chez ces patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale, l’INAMI a prévu un remboursement particulier en catégorie ‘A’ dans le chapitre 4 (téléchargement du formulaire sur le site www.cbip.be de chaque statine et ézétimibe) sous certaines conditions biologiques, historiques ou génétiques (tableau 2) qui peuvent rendre le traitement inaccessible à certaines personnes. Ainsi, par exemple, chez certains très jeunes patients, un tel remboursement et donc la prescription est impossible car leur taux de cholestérol total peut être inférieur à 300 mg/dL, leurs parents trop jeunes ou traités pour ne pas avoir de maladie cardiovasculaire ou leur test génétique (comme c’est le cas dans 20 % des cas, voir plus haut) faussement négatif.

Traitement futur

Une nouvelle classe thérapeutique ciblant le PCSK9 est à l’essai actuellement pour la prise en charge des hypercholestérolémies familiales. Le principe est né des résultats des études génétiques: à côté des mutations du PCSK-9 dites ‘gain de fonction’, associées à l’HF, des mutations destructrices (‘perte de fonction’) sont associées

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à des taux bas de LDL-C (10 à 20 mg/dl plus bas) et un risque très faible de maladie coronarienne (- 80 %).15 Quelques individus ont même un déficit complet du PCSK9 associés à des taux extrêmement bas de LDL-C (< 20 mg/dL), sans aucun handicap particulier les handicapant.16, 17 Ces observations suggèrent que l’inhibition du PCSK9 apparait comme une nouvelle stratégie possible et sécure pour abaisser le taux de LDL-C. Une telle inhibition est actuellement possible grâce à l’injection par voie sous-cutanée (1-2 fois par mois) d’anticorps monoclonaux entièrement humanisés et dirigés contre la protéine PCSK9: evolocumab (Amgen), alirocumab (Sanofi) et bococizumab (Pfizer).

Dans l’étude RUTHERFORD-2 avec l’evolocumab18 et dans l’étude ODYSSEY FH I et FH II avec l’alirocumab19 chez des patients atteints d’HF et inadéquatement contrôlés par leur traitement hypolipémiant (statine plus éventuellement ézétimibe), ces anticorps permettaient de réduire significativement de 60 % à 65 % le taux moyen de LDL-C et d’atteindre pour la première fois les

cibles thérapeutiques (< 70 mg/dL si PP, < 100 mg/dL si PS) chez plus de 80 % des patients. Le traitement par evolocumab a aussi également été examiné chez des patients souffrant d’une hypercholestérolémie familiale homozygote (études TESLA),20 c’est-à-dire porteurs de deux allèles mutés, avec un succès légèrement moins important du fait que l’activité du récepteur chez certains est totalement annihilées. Dans tous les cas (y compris dans les études chez d’autres patients que HF), ces nouveaux traitements ont montré une tolérance et une sécurité très satisfaisante.

Conclusions

Tant que l’HF reste non diagnostiquée et non traitée, ce seront des familles entières qui continueront de souffrir inutilement d’une morbidité et mortalité prématurée par maladie cardiaque. Avec des moyens très efficaces et tout à fait abordables pour assurer le diagnostic et le traitement de l’HF ce cycle de décès précoces pourrait être définitivement arrêté! Et le travail est colossal parce qu’en Belgique plus de 25 000 personnes sont touchées par cette maladie. 

Le Dr Descamps Olivier invite tout médecin qui le souhaitent à le contacter pour participer à un registre de patients Belges souffrant d'une hypercholestérolémie familiale.

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Coronaropathie et insuffisance rénale chronique Abdelmajid Bouzerda

Introduction La maladie rénale chronique est devenue un véritable enjeu de santé publique.

Les personnes atteintes d’insuffisance rénale chronique (IRC) ont un risque de décès d’origine cardiovasculaire significativement plus élevé que celui de la population générale. Dans cet article, nous détaillons les facteurs de risque classiques et non classiques de la maladie coronarienne retrouvés chez ces patients et les méthodes diagnostiques et thérapeutiques de cette coronaropathie.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) représente un enjeu majeur de santé publique, du fait d’une augmentation régulière de son incidence. La maladie

rénale chronique concerne plus d’un sujet sur dix dans la population générale, dont 4/100 000 atteindront le stade de la dialyse.1 L’atteinte cardiovasculaire (CV) constitue la principale cause de morbidité et de mortalité des patients atteints d’IRC, et concerne tous les stades de la maladie, y compris les plus précoces.

Un patient urémique a plus de risque de mourir d’une atteinte CV que d’atteindre le stade de la dialyse.2 En effet, 40 % des décès dans la population insuffisante rénale chronique sont liés à une cause cardiovasculaire.

A. Bouzerda Premier Centre médicochirurgical des FAR, Agadir (Maroc) Service des Explorations cardiologiques invasives Correspondance Médecin lieutenant-colonel Abdelmajid Bouzerda Premier Centre Médicochirurgical / FAR .

BP 4024 Service des Explorations cardiologiques invasives 80003 Agadir Maroc E-mail: abdelmaji7@hotmail.fr Tél.: +212 066 285 42 85

Tableau 1. Facteurs associés au risque d’athérome accéléré chez l’insuffisant rénal Facteurs de risque non spécifiques: âge, HTA, diabète, tabac Hyperparathyroïdie secondaire: hypercalcémie, médiacalcose, calcifications artérielles Hperhomocystéinémie: peu diminuée sous dialyse Hypercoagulabilité: hyperfibrinogénémie, dysfonction plaquettaire, diminution de l’activité fibrinolytique, Inflammation chronique Hyperinsulinémie Anémie Dyslipidémie urémique: hypertriglycéridémie, diminution HDL, apolipoprotéines AI et AII, augmentation de l’apo B et de l’apo CIII Stress oxydant: activation des macrophages par les LDL oxydées

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Insuffisance rénale chronique et facteurs de risque cardiovasculaire (tableau 1)

Hypertension artérielle

Sa prévalence augmente avec la sévérité de l’IRC. Dans l’étude de la NHANES III qui incluait des patients âgés de 20 ans et plus, la prévalence de hypertension artérielle (HTA) augmentait de façon inversement proportionnelle au DFG: pour un DFG à 90 ml par minute, 40 % des patients étaient hypertendus, pour un DFG de 60 ml par minute, 55 % avaient une HTA, et, à un DFG de 30 ml par minute, plus de 75 % des patients étaient hypertendus.3 Malheureusement, malgré le consensus sur l’importance du contrôle de la pression artérielle dans l’IRC, nombreux sont les patients insuffisants rénaux dont l’hypertension artérielle est insuffisamment contrôlée. Ainsi, au sein de la cohorte du MDRD, seulement 54 % des patients IRC avaient leur pression artérielle contrôlée.4 Les traitements antihypertenseurs de choix chez les patients insuffisants rénaux sont les bloqueurs du système rénine-angiotensine.

Dyslipidémie

Le profil lipidique en présence d’IRC peut varier de façon drastique par rapport à la population générale. Avec une IRC avancée par exemple, les taux de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL) ont tendance à être bas (en raison d’une baisse de l’activité de la lipoprotéine lipase et un certain degré de malnutrition). Cependant, le taux de cholestérol des lipoprotéines de densité moyenne (C-IDL), qui est encore plus athérogénique que le cholestérol LDL, est souvent élevé. L’hypertriglycéridémie est en rapport avec une diminution de la lipoprotéine lipase, de la lipase hépatique et des récepteurs aux VLDL et LRP.5 Ce profil lipidique est fortement athérogène.

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Hypertrophie ventriculaire gauche

Plusieurs études d’observations ponctuelles ont révélé une prévalence élevée d’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) chez les patients atteints d’IRC terminale. En effet elle a été détectée par échocardiographie chez 60 à 75 % des patients débutant la dialyse6 et chez 60 à 90 % des patients en dialyse chronique.7 L’HVG a une grande valeur pronostique.

C’est un facteur prédictif indépendant de mortalité cardiaque chez l’IRC. L’HVG a une origine multifactorielle: HTA, hypervolémie, hypertonie sympathique, anémie et angiotensine II.

Hyperhomocystéïnémie

L’hyperhomocystéïnémie, un facteur athérogène démontré est retrouvé chez les patients dialysés.8 Cette anomalie biologique est mal corrigée par les séances de dialyse et contribue largement à l’évolutivité importante de l’athérome chez les patients dialysés, son taux influence la survenue de complications cardiovasculaires.8 Le traitement par folates diminue la concentration d’homocystéine chez les patients insuffisants rénaux.9 Cependant il n’est pas démontré qu’il diminue le risque coronarien, aussi bien chez les patients en IRC que dans la population générale.10

Les facteurs de risque non classiques

Les perturbations du bilan phosphocalcique, en grande partie liées à l’hyperparathyroïdie secondaire, ont pour conséquences d’importantes calcifications tissulaires, en particulier au niveau artériel et valvulaire. L’hyperphosphorémie semble avoir la principale toxicité vasculaire et lorsqu’elle est supérieure à 2 mmol/l, elle est associée à un surcroît de mortalité cardiovasculaire de 30 %.11 L’hypercalcémie chronique entraîne des dépôts calciques dans la média des vaisseaux (aorte, artères coronaires) entraî-

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nant une accélération du développement des lésions d’athérosclérose.12 La correction du produit phosphocalcique par des chélateurs du phosphate contenant ou non du calcium ne réduit pas le nombre d’accidents cardiovasculaires.13

L’anémie

Les maladies rénales chroniques peuvent être responsables d’une anémie par déficit en érythropoïétine dont la prévalence et l’importance augmentent avec la sévérité de l’insuffisance rénale. La prise en charge de cette anémie a été considérablement modifiée par l’apparition des ‘agents stimulant l’érythropoïèse’ (ASE).

Les objectifs de cette prise en charge sont une amélioration de la qualité de vie mais aussi une réduction des complications cardiovasculaires.

Inflammation et stress oxydant

De nombreux marqueurs et médiateurs de l’inflammation tels la CRP14 du fibrinogène, des interleukines …) sont retrouvés avec des taux élevés chez le patient IRC. Les radicaux libres oxygénés (RLO) sont impliqués précocement dans le développement des lésions d’athérosclérose et de la dysfonction endothéliale15 chez les insuffisants rénaux chroniques.

Recherche d’ischémie myocardique chez le dialysé

L’ électrocardiogramme de repos Il est souvent pathologique du fait de la fréquence très élevée de l’hypertrophie ventriculaire gauche, plus de 65 %.16 Ces troubles de repolarisation rendent l’épreuve d’effort peu utile chez ces patients, d’autant plus que 44 % des dialysés n’arrivent pas à atteindre 85 % de la fréquence maximale théorique.17 Tomoscintigraphie myocardique de stress La valeur diagnostique de ce type de test est supérieure en présence de diabète

avec des valeurs de sensibilité de 53 % et spécificité de 73 %. Les faux positifs et négatifs du test semblent être dus à l’hypertrophie ventriculaire gauche. En revanche, cet examen a une valeur pronostique, multipliant le risque de survenue de décès cardiaque après transplantation rénale par 2,5 et la mortalité annuelle chez le dialysé par 6, en cas de positivité. Échocardiographie de stress L’échocardiographie de repos peut mettre en évidence des zones d’hypo ou d’akinésie qui peuvent être dues à des lésions ischémiques mais également à de la fibrose.

L’échographie-dobutamine permet d’obtenir des résultats comparables à la scintigraphie avec stimulation pharmacologique, avec une sensibilité de l’ordre de 95 % et une spécificité de l’ordre de 86 %.18 IRM cardiaque L’IRM cardiaque permet au cours du même examen d’évaluer les fonctions ventriculaires gauche et droite, globale et segmentaire, de rechercher l’ischémie par l’IRM de perfusion ou de stress, d’évaluer la viabilité myocardique par l’imagerie de contraste tardif.

L’imagerie de perfusion par résonance magnétique nucléaire (IRM) est une technique non invasive, ne nécessitant pas l’injection de produit de contraste iodé et qui a des valeurs de sensibilité et de spécificité proches de celles de la tomographie d’émission de positon 90 %.19 Coronarographie chez l’insuffisant rénal chronique L’injection de produit de contraste peut précipiter les patients en insuffisance rénale terminale. Elle peut aussi aggraver la fonction rénale des patients greffés. Il est donc très important de bien considé-

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rer l’indication de l’examen et de s’entourer d’un maximum de précautions.

L’angioplastie dans le même temps que la coronarographie diminue le risque de complication vasculaire et d’embolie de cholestérol, au prix d’une augmentation du volume de contraste. La créatininémie sera contrôlée 24, 48 heures et 3 semaines après l’injection iodée. Un intervalle de 5 jours doit être respecté entre 2 injections iodées (tableau 2).

Revascularisation myocardique

Angioplastie coronaire Au-delà d’un traitement médical optimal, trop souvent sous-estimé, se pose le problème de la revascularisation myocardique dans cette population plus à risque que dans la population générale. Cela est en partie dû à la complexité angiographique des lésions abordées en angioplastie (extension des lésions coronaires, réseaux calcifiés).

Les stents actifs ont clairement démontré leur efficacité pour prévenir la resténose en particulier dans les sous-groupes à haut au risque de resténose comme les diabétiques.20 Dans l’étude de Das, l’utilisation de stents actifs s’accompagne d’une réduction significative de la revascularisation du vaisseau cible (OR: 0,07, CI 0,006– 0,844; p = 0,036).

Revascularisation chirurgicale

Le pontage aortocoronaire sera préféré chez les patients pluritronculaires avec ischémie sévère et risque chirurgical acceptable, lorsque la revascularisation chirurgicale sera plus complète, ou en cas de nécessité d’une chirurgie valvulaire associée (insuffisance mitrale, rétrécissement aortique). La mortalité opératoire chez l’hémodialysé et le transplanté rénal est de 8 à 15 % selon les séries.21 Le risque infectieux et hémorragique est plus important et la durée d’hospitalisation plus longue que chez les patients sans insuffisance rénale.

Conclusion

La coronaropathie des patients dialysés est très complexe et nécessite une approche spécifique du fait de l’extension des lésions coronaires et du caractère très calcifié des artères. L’angioplastie coronaire bien que parfois difficile donne de bons résultats et permet d’améliorer de pronostic de ces patients. Le choix de la méthode de revascularisation devrait prendre en compte l’état général, les co-morbidités et bien évidemment l’aspect angiographique et l’extension des lésions.

Cette prise en charge nécessite une coopération étroite entre les cardiologues et les néphrologues. 

Tableau 2. Prévention de l’insuffisance rénale aiguë après injection iodée Hydratation par sérum salé 9 g/L, arrêt des diurétiques 24 heures avant Limitation du volume de produit de contraste Utilisation d’un produit de contraste iso-osmolaire Éviter l’hypotension artérielle iatrogène pendant l’injection iodée Arrêt des aminosides et des AINS avant l’injection iodée Délai de 5 jours entre 2 injections iodées Contrôle de la clairance créatinine avant, 24 heures, 48 heures et 7 jours après l’injection iodée

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11 Block, G.A., Hulbert-Shearon, T.E., Levin, N.W., Port, F.K. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis, 1998, 31 (4), 607-617.

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13 Braun, J., Asmus, H.G., Holzer, H., Brunkhorst, R., Krause, R., Schulz, W. et al. Long-term comparison of a calcium-free phosphate binder and calcium carbonate-phosphorus metabolism and cardiovascular calcification. Clin Nephrol, 2004, 62 (2), 104-115.

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20 Moussa, I., Leon, M.B., Baim, D.S., O’Neill, W.W., Popma, J.J., Buchbinder, M. et al. Impact of sirolimus-eluting stents on outcome in diabetic patients: a SIRIUS (SIRolImUS-coated Bx Velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo coronary artery lesions) substudy. Circulation, 2004, 109 (19), 2273-2278.

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2e European Iron Academy – compte rendu du congrès Emeline Van Craenenbroeck La deuxième édition du congrès annuel de la ‘European Iron Academy’ a été organisée les 26 et 27 mars 2015. Le public cible de cet événement international était constitué de spécialistes en gériatrie, en hématologie, en néphrologie et en gastro-entérologie mais, cette année, on a également prêté spécifiquement attention à la carence martiale en cardiologie, avec plusieurs conférences state of the art et des séances de groupe interactives, ciblées sur les patients cardiaques.

La carence martiale: un problème négligé lors du traitement des patients souffrant d’insuffisance cardiaque (Prof. Dirk J. Van Veldhuisen, Groningen, Pays-Bas) La carence martiale est l’une des comorbidités les plus prévalentes en cas d’insuffisance cardiaque chronique (CHF, chronic heart failure). Des données observationnelles portant sur 1 506 patients souffrant de CHF démontrent que près de la moitié des patients souffrent d’une carence martiale fonctionnelle, qui est définie comme suit: taux de ferritine < 100 ng/ml ou compris entre 100 et 299 ng/ml, avec une saturation de la transferrine (TSAT) < 20 %.1 Si la prévalence de carence martiale est effectivement plus élevée en cas de CHF avancée, elle est néanmoins supérieure à 30 % chez les patients des classes NYHA I et II. Les causes de cette carence martiale sont multifactorielles. D’une part, une carence

martiale absolue (ferritine < 100 ng/ml) peut survenir en cas de malnutrition, de malabsorption (due p. ex. à un œdème gastro-intestinal) et de saignements gastro-intestinaux (dus p. ex. à un traitement par antiagrégants plaquettaires). D’autre part, le statut inflammatoire de bas grade généralisé qu’on observe chez les patients souffrant de CHF peut être à l’origine d’une carence martiale fonctionnelle (ferritine 100-299 ng/ml et TSAT < 20 %), et ce, suite à une mobilisation réduite du fer au départ de l’intestin.

E. Van Craenenbroeck UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondance Prof. dr. E. Van Craenenbroeck UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem

Il est frappant de constater que 61,2 % de ces patients sont anémiques, mais qu’un pourcentage relativement élevé (45,6 %) présente une carence martiale sans anémie. Bien que la carence martiale constitue l’une des principales causes de l’apparition d’une anémie, on note déjà une mortalité accrue chez ces patients souffrant de CHF, avant que l’anémie ne se soit développée1, et la carence martiale semble également plus importante que l’anémie en soi, sur le plan de la détérioration de la tolérance à l’effort.2

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Toutes ces raisons expliquent pourquoi il est important de détecter précocement la carence martiale, avant l’apparition d’une anémie, explique le Prof. Van Veldhuisen. Il est également important de considérer la carence martiale indépendamment de l’anémie car, bien qu’il existe un certain chevauchement, l’effet des deux comorbidités sur la morbi-mortalité en cas de CHF est différent, poursuit le Prof. Van Veldhuisen.

Dans les recommandations relatives au traitement de la CHF, formulées par la European Society of Cardiology (ESC) en 2012, la détection de la carence martiale lors de la mise au point de la CHF se voit attribuer une classe I C, mais elle n’est pas encore réalisée de manière systématique en pratique clinique quotidienne. C’est pour cette raison qu’on a récemment proposé un algorithme pour le diagnostic de la carence martiale dans la population atteinte de CHF (figure 1).3 En effet, conclut le Prof. Van Veldhuisen, la reconnaissance de l’ampleur du problème et un diagnostic correct constituent les premières étapes dans la bonne direction, en vue du traitement d’une entité jusqu’à présent fortement négligée en cas de CHF. Figure 1. Algorithme diagnostique en cas de carence martiale chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique Insuffisance cardiaque chronique (NYHA II-IV) Carence martiale (ferritine <100ng/ml ou ferritine 100-299 ng/ml et TSAT <20% Oui Anémie

Anémie Homme Hb <13 g/dl Femme Hb <12 g/dl

Homme Hb <13 g/dl Femme Hb <12 g/dl Non Traitement de la carence martiale

Non

Oui Rechercher d’autres étiologies à cette anémie - Pertes de sang occultes - Origine rénale - Autres carences (vitamine B12, acide folique) - Autres hémoglobinopathies (p. ex. drépanocytose)

Non

Oui Traitement de la cause sous-jacente de l’anémie

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Pas de traitement

Le traitement de la carence martiale en cas d’insuffisance cardiaque chronique (Prof. Stefan D. Anker, Berlin, Allemagne) La substitution martiale orale est un traitement relativement peu onéreux, mais l’absorption du fer est faible. Le fer d’origine alimentaire existe sous la forme de fer héminique (viande) et non héminique (légumes). Sur ce plan, il faut savoir que le fer héminique est trois fois mieux absorbé que le fer non héminique, ce qui explique qu’il faudrait ingérer 1 kg de tofu contre 200 g de viande rouge, explique Anker. En outre, le fer administré oralement engendre d’importants effets indésirables au niveau du tractus gastro-intestinal, suite aux dégâts oxydatifs au niveau de la muqueuse, lesquels sont dus à la transformation du Fe(II) en Fe(III).

Pour toutes ces raisons, le Prof. Anker, investigateur principal de l’étude multicentrique FAIR-HF,4 préconise l’administration intraveineuse de fer chez les patients souffrant de CHF, et ce, d’autant plus que ces patients présentent conjointement une malabsorption du fer au niveau intestinal. Il existe plusieurs préparations destinées à l’administration intraveineuse.

Parmi celles-ci, il faut éviter les complexes de fer contenant des dextrans, signale Anker, car ils peuvent provoquer des réactions anaphylactiques graves. Parmi les préparations plus récentes, on a surtout étudié l’administration de carboxymaltose ferrique et de sucrose de fer chez les patients souffrant de CHF. Dans l’étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, baptisée FAIR-HF, on a évalué l’effet du carboxymaltose ferrique IV sur les symptômes d’insuffisance cardiaque et la capacité à l’effort, chez 459 patients souffrant de CHF, présentant ou non une anémie.4 Cette étude indique que la subs-

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titution par fer IV a un effet bénéfique sur la distance parcourue en 6 minutes (6MWT), la classe NYHA (New York Heart Association) et les symptômes rapportés par les patients. Ces effets étaient déjà perceptibles au bout de 4 semaines de traitement par fer IV. Anker souligne encore que cet effet s’observait chez tous les patients, qu’ils souffrent ou non d’anémie. Ceci a confirmé une fois de plus le rôle majeur de la correction d’une carence martiale, indépendamment de la présence – ou non – d’une anémie.

Ces observations ont été récemment confirmées et développées dans l’étude CONFIRM-HF, plus vaste, lors de laquelle les données ont été rapportées au cours d’une période de suivi de 12 mois.5 Les critères de l’étude et le critère d’évaluation primaire (6MWT) étaient les mêmes que dans l’étude FAIR-HF. Le risque de réhospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque décompensée était également plus faible dans le groupe traité par carboxymaltose ferrique comparativement au groupe placebo (Hazard Ratio 0,39, IC 95 % 0,19-0,82, p = 0,009). Lors des sous-analyses, il s’agit ici d’une réduction de 61 % du risque de première hospitalisation pour une insuffisance cardiaque décompensée, et d’une réduction de 70 % des réhospitalisations, ce qui peut avoir un impact énorme sur la qualité de vie des patients.

Sur la base des études susmentionnées, McDonagh et al. ont proposé un algorithme pour le traitement de la carence martiale chez les patients souffrant de CHF (figure 2).3 Pour terminer, le Prof. Anker a garanti que, dans les nouvelles recommandations de l’ESC relatives au traitement de la CHF, qui sont attendues en 2016, la mise en œuvre de directives concrètes pour le traitement de la carence martiale permettra de faire un important pas en avant.

New data in iron trials - what does it mean for patients?

Prof. P. Ponikowksi, Wroclaw, Pologne L’exposé du Prof. Ponikowski fut en grande partie articulé autour des études susmentionnées, quelques thèmes ayant été évoqués plus spécifiquement. Parmi ceux-ci, il a abordé la différence entre l’administration orale ou intraveineuse de fer en pratique clinique. Dans le cadre de la CHF, nous ne pouvons malheureusement nous baser que sur une petite étude-pilote conduite auprès de 18 patients.6 Dans cette étude, la biodisponibilité du fer, mesurée par le biais de la TSAT, était meilleure après des injections hebdomadaires de fer (sucrose de fer) par rapport à l’administration orale de sulfate de fer ou d’un placebo. On trouve davantage de données au sujet du mode d’administration dans les études incluant des patients souffrant d’insuffisance rénale chronique. Une méta-analyse ayant inclus 2 098 patients dialysés ou non a démontré que la réponse hématopoïétique était significativement meilleure avec le fer IV qu’avec le fer oral, chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. De ce fait, l’administration de fer par voie intraveineuse est assurément préférable à une administration orale, conclut le Prof. Ponikowski.

Figure 2. Algorithme thérapeutique en cas de carence martiale chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique Traitement de la carence martiale Données probantes issues de l’étude FAIR-HF

Données probantes issues de l’étude CONFIRM-HF

Carboxymaltose ferrique à une dose hebdomadaire de 200 mg jusqu’à la correction de la carence martiale (formule de Ganzoni)

Carboxymaltose ferrique à une dose hebdomadaire de 500-1000 mg jusqu’à la correction de la carence martiale (formule de Ganzoni)

Contrôler la ferritine/la TSAT au bout de 1-3 mois

Contrôler la ferritine/la TSAT au bout de 1-3 mois

Carboxymaltose ferrique à une dose de 500 mg en traitement d’entretien Carboxymaltose ferrique à une dose de 200 mg toutes les 4 semaines en traitement d’entretien

Contrôler la ferritine/la TSAT 1-2 fois par an ou plus t t, en cas de modifications du tableau clinique/de l’apparition d’une anémie

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Conclusion

Références

La carence martiale est une comorbidité fréquente chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, et elle doit être recherchée activement lors de la mise au point initiale. Étant donné les effets de la carence martiale en soi, même sans anémie concomitante, les cardiologues devraient implémenter un algorithme diagnostique en pratique clinique, afin de permettre un traitement actif à un stade précoce. 

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Anker, S.D., Comin-Colet, J., Filippatos, G. et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med, 2009, 361 (25), 2436-2448.

Ponikowski, P., van Veldhuisen, D.J., Comin-Colet, J. et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency†. Eur Heart J, 2015, 36 (11), 657-668.

Beck-da-Silva, L., Piardi, D., Soder, S. et al. IRON-HF study: a randomized trial to assess the effects of iron in heart failure patients with anemia. Int J Cardiol, 2013, 168 (4), 3439-3442.

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Cardiologie Journal de

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Manuscrits • Langue: le texte doit être en français ou en néerlandais.

• Références: dans le texte, il faut faire référence à la liste bibliographique en mettant un chiffre décalé vers le haut en note (exemple 1) dans le texte après le signe de ponctuation qui clôture l’assertion. La numérotation se fait dans l’ordre d’apparition dans le texte, figures et tableaux compris; s’il est fait référence plusieurs fois à la même source, le numéro de la première apparition dans le texte sera repris. La liste bibliographique doit être établie selon l’ordre des numéros de référence. Aller à la ligne après chaque référence laquelle comporte: numéro, noms et initiale(s) de tous les auteurs (s’ils sont plus de six, mentionner les six premiers en entier, puis ajouter, et al.), titre complet de l’article, nom de la revue selon l’abréviation standard de l’Index Medicus (en cas de doute écrire en toutes lettres), année et volume de parution, première et dernière page.

• Auteur(s): pour chaque auteur donner le titre exact, les initiales, la fonction actuelle et l’adresse professionnelle actuelle. Mentionner l’adresse de correspondance avec numéro de téléphone et de téléfax, et e-mail.

• Streamers: pour chaque article donner 3 à 6 phrases-clés.

• Illustrations: pour chaque illustration il faut avoir l’autorisation et mentionner la source.

TRAVAIL ORIGINAL Il s’agit de textes équivalents à 4 pages imprimées de la revue soit 12 000 frappes, résumé et liste bibliographique non inclus.

L’article doit impérativement comporter un résumé de 200 mots maximum. Maximum 5 illustrations et 30 références bibliographiques.

ARTICLE DE REVUE GÉNÉRALE Il s’agit de textes équivalents à 6 pages imprimées de la revue soit 18 000 frappes, résumé et liste bibliographique non inclus.

L’article doit impérativement comporter un résumé de 250 mots maximum. Maximum 8 illustrations et 50 références bibliographiques.

CAS CLINIQUE ET AUTRES ARTICLES Il s’agit de textes équivalents à 3 pages imprimées de la revue soit 9 000 frappes, résumé et liste bibliographique non inclus.

L’article doit impérativement comporter un résumé de 150 mots maximum. Maximum 3 illustrations et 15 références bibliographiques.

RAPPORT DE CONGRÈS Il s’agit de textes équivalents à 2 pages imprimées de la revue soit 6 000 à 9 000 frappes, titre non inclus. Mentionner maximum 5 auteurs. Maximum 4 d’illustrations. Maximum 5 références bibliographiques.

Envoi Fournir les textes et les illustrations, comme des photos originales ou des dessins, par e-mail. Les illustrations sont à envoyer sous forme digitale (format: tiff, jpeg, 300 dpi au minimum).

PS: L’édition assume que toutes les illustrations sont sans droit d’auteur!

Rédaction Journal de Cardiologie, WPG Uitgevers België nv, Mechelsesteenweg 203, 2018 Antwerpen E-mail: an.blommaert@wpg.be

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Agenda des Congrès

31 May - 3 June 2015 Lisbon, Portugal

4-6 June 2015 Milan, Italy

European Conference on General Thoracic Surgery

46th ANMCO

www.ests.org

2 June 2015 Bled, Slovenia

Annual Congress of the Slovenian Society of Cardiology 2015 www.escardio.org

2-5 June 2015 Alexandria, Egypt

www.anmco.it

4-6 June 2015 Sousse, Tunisia

The 12th Tunisian and European Days of Cardiology Practice www.jtecp.tn/en/

4-7 June 2015 Nusa Dua Bali, Indonesia

CARDIOALEX 2015

APCH 2015 - The 11th Asian Pacific Congress of Hypertension

3-5 June 2015 Almaty, Kazakhstan

5-6 June 2015 Anderlecht, Belgium

7th Congress of the Association of Cardiologists of Kazakhstan

Ergospirométrie: de la physiologie à l’application clinique

3-6 June 2015 Toronto, Canada

6 June 2015 Brussels, Belgium

25th International ACHD Symposium

Annual Sympoium of the Belgian Working Group on Adult Congenital Heart Disease

http://cardio-alex.com/

www.kzcardio.org/en/home.html

www.escardio.org 3-6 June 2015 Pisa, Italy

2015 ESM-EVBO Joint Meeting

www.apch2015.org

Contact: gael.deboeck@erasme.ulb.ac.be

www.bwgachd.be

www.esm-evbo2015.it

8 June 2015 Online

4-6 June 2015 Munich, Germany

www.escardio.org

Critical Care Echo

7th Annual European Course on Cardiovascular Magnetic Resonance

8-9 June 2015 Nice, France

4-6 June 2015 Lyon, France

www.meetcongress.com

www.cmr-course.de

16th ISCHNE

MEET 2015 – Multidisciplinary European Endovascular Therapy

www.ishne2015.org

8-10 June 2015 Manchester, United Kingdom

4-6 June 2015 Tallinn, Estonia

www.bcs.com

BCS Annual Conference 2015

25th Nordic-Baltic Congress of Cardiology

www.conference-expert.eu/en/nordicbaltic-cardiology-congress-2015-tallinn

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FIRST ANNOUNCEMENT

Arrhythmias for every Cardiologist 9TH BELGIAN HEART RHYTHM MEETING

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Agenda des Congrès

10-12 June 2015 Zurich, Switzerland

20-25 June 2015 Toronto, Canada

Annual Congress of the Swiss Society of Cardiology 2015

XXV ISTH Congress and 61st Annual Scientific and Standardization Committee (SSC) Meeting

www.swisscardio.ch 11-13 June 2015 Nyborg, Denmark

Annual Meeting of the Danish Society of Cardiology 2015 www.escardio.org

11-13 June 2015 Kuala Lumpur, Malaysia

www.isth.org

21-22 June 2015 Milan, Italy

39th Meeting of the European Working Group on Cardiac Cellular Electrophysiology

ASCI 2015

www.escardio.org

12 June 2015 Antwerp, Belgium

EHRA EUROPACE-CARDIOSTIM 2015

www.asci2015.org

BWGIC Spring Meeting 2015 www.bwgic.org

12-15 June 2015 Milan, Italy

ESH - 25th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection

21-24 June 2015 Milan, Italy

www.escardio.org

24 June 2015 Frankfurt, Germany

CSI FOCUS Imaging 2015 www.ici-congress.com

http://www.esh2015.org/

24-26 June 2015 Gothenburg, Sweden

14-15 June 2015 Dubrovnik, Croatia

www.eacta.org

EuroHeartCare 2015 www.escardio.org

14-18 June 2015 Sophia Antipolis, France

EACTA Annual Congress 2015 24-27 June 2015 Comandatuba, Bahia, Brazil

42nd International Congress on Electrocardiology – ICE2015

Basic Science Summer School 2015

www.electrocardiologyice2015.com.br

17-20 June 2015 Chicago, Illinois, United States

11th Global Forum on Humanitarian Medicine in Cardiology and Cardiac Surgery

www.escardio.org

2015 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org

19-20 June 2015 Sophia Antipolis, France

Interventions Fellows Course www.escardio.org

24-27 June 2015 Geneva, Switzerland

http://gfhm.ch 25 June 2015 Online

Iron deficiency in heart failure patients www.escardio.org

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Agenda des Congrès

25 June 2015 Gothenburg, Sweden

13-16 August 2015 Melbourne, Australia

EACVI/EACTA certification exam in Transesophageal Echocardiography

CSANZ 2015 – 63rd Annual Scientific Meeting of The Cardiac Society of Australia & New Zealand

www.escardio.org 30 June 2015 Online

Cancer and the Heart: the impact of echocardiography www.escardio.org 1-4 July 2015 Bordeaux, France

ISHR European Section Annual Meeting 2015 http://ishr2015.u-bordeaux.fr 9-11 July 2015 Sophia Antipolis, France

Cardiac MRI in Clinical Practice www.escardio.org

16-19 July 2015 Las Vegas, Nevada, United States

SCCT 2015 – Annual Scientific Meeting of The Society of Cardiovascular Computed Tomography www.scct.org

25-27 July 2015 Vancouver, Canada

International Academy of Cardiology Annual Scientific Sessions 2015 – 20th World Congress on Heart Disease www.cardiologyonline.com 10-12 August 2015 Melbourne, Australia

ACRA 2015 – The 25th Annual Scientific Meeting of the Australian Cardiovascular Health and Rehabilitation Association

www.csanz2015.com

29 August-2 September 2015 London, United Kingdom

ESC Congress 2015 www.escardio.org

2-5 September 2015 Leuven, Belgium ESAO 2015 https://kuleuvencongres.be/esao2015/ 6-9 September 2015 Nice, France

CinC 2015 – Computing in Cardiology www.cinc.org

10-12 September 2015 St. Petersburg, Russian Federation

Cardiac pacing, ICD and cardiac resynchronisation in Russian www.escardio.org

16-18 September 2015 Hatfield, Herts, United Kingdom

HEART UK 29th Annual Conference www.heartuk.org.uk

17-20 September 2015 Beijing, China

XV World Congress on Cardiac Pacing and Electrophysiology www.wsa-icpes.org

17-20 September 2015 Washington, Washington DC, United States

ASNC2015

www.asnc.org

www.acra2015.com.au

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Agenda des Congrﾃｨs

18-21 September 2015 Las Vegas, Nevada, United States

8-10 October 2015 Bratislava, Slovak Republic

PICS-AICS: Pediatric and Adult Interventional Cardiac Symposium

XX Annual Congress of the Slovak Society of Cardiology

20-22 September 2015 Berlin, Germany

8-10 October 2015 St. Petersburg, Russian Federation

PCR London Valves

Basic and advanced invasive cardiac electrophysiology in Russian

www.picsymposium.com

www.pcrlondonvalves.com 22-25 September 2015 Moscow, Russian Federation

sks.webcentrum.eu

www.escardio.org

Russian National Congress of Cardiology 2015

13-16 October 2015 Moscow, Russia

25-27 September 2015 Padua, Italy

www.escim2015.org

www.scardio.ru/en/

3D Echo 360ﾂｰ

www.3dechows.com 1-2 October 2015 Manchester, United Kingdom

BACPR Conference 2015 www.bacpr.com

1-3 October 2015 Como, Italy

Eurothrombosis Summit 2015 http://2015.eurothrombosis.eu

4-7 October 2015 Birmingham, United Kingdom

Heart Rhythm Congress

www.heartrhythmcongress.org 8-9 October 2015 Zaventem, Belgium

The 9th Belgian Heart Rhythm Meeting www.bhrm.be

8-10 October 2015 Killarney, Ireland

Irish Cardiac Society Annual Conference 2015 www.irishcardiacsociety.com

14th European and Swiss Congress of Internal Medicine 2015 15-17 October 2015 Sophia Antipolis

EHRA Introductory Course on Interventional Cardiac Electrophysiology www.escardio.org

16-18 October 2015 Venice, Italy

Venice Arrhythmias

www.venicearrhythmias.org 17-19 October 2015 Vienna, Austria

Acute Cardiovascular Care 2015 www.escardio.org

22-24 October 2015 Bilbao, Spain

Annual Congress of the Spanish Society of Cardiology - SEC 2015 www.escardio.org

22-24 October 2015 Oslo, Norway

Autumn Congress of the Norwegian Society of Cardiology 2015 www.ccnorway.no/ncshostmotet

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Agenda des Congrès

24-28 October 2015 Montreal, Canda

29 November – 4 December 2015 Chicago, Illinois, United States

CHEST 2015

RSNA 2015 – The 101st Scientific Assembly and Annual Meeting of the Radiological Society of North America

www.chestnet.org 4- 6 November 2015 Amsterdam, The Netherlands

Amsterdam Cardiovascular Development Meeting 2015

www.rsna.org

www.escardio.org

1-3 December 2015 Liverpool, United Kingdom

6-7 November 2015 Veruno, Italy

www.ukstrokeforum.org

10th UK Stroke Forum Conference

Training course: The use of cardiopulmonary exercise testing in cardiology

2-5 December 2015 Seville, Spain

7-11 November 2015 Orlando, Florida, United States

3-6 December 2015 Bad Oeynhausen, Germany

AHA Scientific Sessions 2015

EUMS - The 9th European Mechanical Circulatory Support Summit

www.escardio.org

www.americanheart.org 9-13 November 2015 Bern, Switzerland

EuroEcho-Imaging 2015 www.escardio.org

www.hdz-nrw.de/eums/

Preventive cardiology, sports cardiology and exercise based rehabilitation – from set-up to new frontiers

7-9 December 2015 London, United Kingdom

19-22 November 2015 Melbourne, Australia

BSC - 35th Annual Scientific Meeting of the Belgian Society of Cardiology

www.preventivecardio.insel.ch/

8th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Sessions http://aphrs2015.com

26-27 November 2015 London, United Kingdom

18th Annual Autmn Meeting of the British Society for Heart Failure www.bsh.org.uk

The State of the Art Meeting 2015 28-29 January 2016 Brussels, Belgium

www.bscardio.be

5-6 February 2016 Melbourne, Australia

3rd International 4 Corners of Cardiology Meeting www.4ccardiology.com

8-11 June 2016 National Harbor, Maryland, United States

2016 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org

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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT. CORUNO 16 mg comprimés à libération prolongée. 2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE. La substance active est la molsidomine. Elle est présente à raison de 16 mg par comprimé de Coruno. Coruno contient du lactose (voir rubrique 4.3). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE. Comprimés à libération prolongée. Comprimés ronds, biconvexes, constitués de trois couches: une couche active de couleur blanche entre deux couches inactives de couleur jaune pâle. 4. DONNEES CLINIQUES. 4.1 Indications thérapeutiques.

Traitement prophylactique et traitement au long cours de l'angine de poitrine. NB: Les comprimés de Coruno ne sont pas adaptés au traitement de la crise d'angor. 4.2 Posologie et mode d'administration. Adultes: La posologie est de 1 comprimé par jour, à prendre le matin au petit déjeuner.

Patients âgés ou souffrant d'insuffisance rénale: La pharmacocinétique de la molécule n'est pratiquement pas modifiée en cas d'insuffisance rénale, ni chez le patient âgé.

Une adaptation de la posologie n'est donc généralement pas nécessaire chez ces patients. Patients souffrant d'insuffisance hépatique: En cas d'insuffisance hépatique, la posologie sera adaptée avec précaution; elle pourra être plus faible que chez un sujet présentant une fonction hépatique normale. Mode d'administration: Avaler les comprimés avec un peu d'eau, sans les croquer ni les sucer, le matin au petit déjeuner. Les comprimés ne peuvent pas être coupés. 4.3 Contre-indications. L'administration de Coruno est contre-indiquée en cas de: . hypersensibilité à la molsidomine ou à l'un des excipients de Coruno; . insuffisance circulatoire aiguë (par ex. choc cardiogénique); . hypotension grave; . infarctus myocardique aigu associé à une pression de remplissage abaissée; . insuffisance ventriculaire gauche associée à une pression de remplissage abaissée; . grossesse et allaitement; . ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares). L'administration concomitante d'un dérivé nitré ou d'un donneur de monoxyde d'azote et de médicaments utilisés dans les troubles de l'érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil) est contre-indiquée en raison d'un risque d'hypotension grave secondaire à la potentialisation des effets pharmacologiques du dérivé nitré ou du donneur de NO (voir rubrique 4.5). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Les patients présentant un risque élevé de réaction hypotensive seront suivis plus étroitement. En cas d'insuffisance hépatique, la posologie sera adaptée avec précaution; elle pourra être plus faible que chez un sujet présentant une fonction hépatique normale. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. L'administration concomitante d'un dérivé nitré ou d'un donneur de monoxyde d'azote et de médicaments utilisés dans les troubles de l'érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil) est contre-indiquée en raison d'un risque d'hypotension grave secondaire à la potentialisation des effets pharmacologiques du dérivé nitré ou du donneur de NO (voir rubrique 4.3). On déconseillera l'association de la molsidomine avec les dérivés nitrés par voie orale. Cette association ne présente pas d'intérêt et peut s'avérer dangereuse en raison des effets hypotenseurs additifs de ces substances. Cependant, en cas de crise aiguë d'angine de poitrine, les dérivés nitrés peuvent être utilisés par voie sublinguale. La molsidomine ne présente pas d'interactions avec la plupart des médicaments cardio-vasculaires. Elle peut être administrée avec des ß-bloquants, des antagonistes du calcium, des antihypertenseurs tels que les diurétiques et la clonidine, ou avec des anticoagulants comme les dérivés coumariniques. Cependant, en cas d'administration simultanée de médicaments hypotenseurs, l'effet de ces derniers peut être potentialisé par la molsidomine. Il en est de même pour la prise d'alcool. La molsidomine a été administrée à des sujets traités par diazépam sans qu'on ait observé d'interactions indésirables. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement. Etant donné qu'on ne dispose actuellement pas de données suffisantes concernant l'innocuité de la molsidomine pendant la grossesse dans l'espèce humaine, on ne l'administrera pas à la femme enceinte. Le passage de la molsidomine dans le lait maternel n'est pas connu; si le traitement s'avère indispensable en période de lactation, celle-ci sera interrompue. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui présenteraient des phénomènes d'hypotension, des vertiges, des nausées ou des céphalées seront mis en garde contre la conduite d'un véhicule et l'utilisation de machines. 4.8 Effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées, qui surviennent en début de traitement. Elles s'atténuent ou disparaissent le plus souvent au cours du traitement. Exceptionnellement, d'autres effets indésirables peuvent également survenir. Ils sont classés dans le tableau ci-dessous par fréquence selon la convention suivante: fréquents (≥1/100, < 1/10), peu fréquents (≥1/1.000, < 1/100), rares (≥1/10.000, < 1/1.000), très rares (< 1/10.000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). SYSTEME D'ORGANE: EFFETS INDESIRABLES (FREQUENCE) - Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie (fréquence indéterminée). Affections du système immunitaire: choc anaphylactique (très rares). Affections du système nerveux: céphalée (fréquents), sensation vertigineuse (peu fréquents). Affections vasculaires: hypotension, hypotension orthostatique (fréquents); hypotension symptomatique sévère (p.ex. avec collapsus circulatoire et choc) (fréquence indéterminée). Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: bronchospasme (rares). Affections gastro-intestinales: nausées, troubles gastro-intestinaux (peu fréquents). Affections de la peau et du tissus sous-cutané: réaction allergique cutanée (peu fréquents). Déclaration des effets indésirables suspectés. La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via www.afmps.be; e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. 4.9 Surdosage. La dose toxique chez l'homme n'est pas connue actuellement. En cas de prise de doses suprathérapeutiques, des phénomènes d'hypotension peuvent se manifester sous forme de sensation de malaise, de vertiges et de syncope. Au cas où ces phénomènes se produiraient, il y a lieu de placer le patient en décubitus, jambes surélevées. On surveillera les paramètres hémodynamiques: tension artérielle et rythme cardiaque. En cas de signes d'hypotension grave, hospitaliser le patient. On pratiquera un lavage d'estomac en cas d'ingestion orale récente. Il n'y a pas d'antidote spécifique; le traitement sera donc symptomatique et basé sur les paramètres hémodynamiques.

Il faudra utiliser des drogues inotropes positives et/ou vasoconstrictrices ou des expanseurs plasmatiques, la dose utilisée dépendant de l'état clinique du patient. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES. 5.1 Propriétés pharmacodynamiques. Classe pharmacothérapeutique: autres vasodilatateurs utilisés dans les affections cardiaques. Code ATC: C01DX12. Pharmacodynamie: La molsidomine, principe actif de Coruno, en diminuant le tonus veineux, induit un pooling veineux périphérique et par conséquent une diminution de la circulation veineuse de retour. Il s'ensuit une réduction de la précharge, ce qui se traduit par un abaissement de la pression de remplissage du ventricule gauche, par une réduction de la tension pariétale myocardique et, par conséquent, par une diminution du volume diastolique du ventricule gauche. Ces effets diminuent la consommation myocardique d'oxygène. D'autre part, la vasodilatation induite par la molsidomine au niveau des artères coronaires, notamment au niveau des lésions athéromateuses, augmente l'apport d'oxygène au myocarde. Par réduction de la tension pariétale myocardique, la molsidomine assure une meilleure redistribution du flux coronarien en améliorant la perfusion des couches sous-endocardiques. La molsidomine ne modifie pas la contractilité myocardique. La molsidomine présente des propriétés antiagrégantes plaquettaires. Mécanisme d'action: Le SIN-1A, dérivé du SIN-1 et métabolite actif de la molsidomine, libère du monoxyde d'azote (NO) qui est capable d'activer directement la guanylate cyclase soluble, responsable de la formation de GMP cyclique à partir de GTP. L'augmentation du taux de GMP cyclique dans les cellules musculaires lisses vasculaires et dans les plaquettes, déclenche respectivement un effet vasodilatateur et un effet antiagrégant. Ces effets sont semblables à ceux de l'EDRF ("endothelium derived relaxing factor"). La molsidomine, précurseur du SIN-1 et du SIN-1A, constitue donc une source exogène directe de NO. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques. La molsidomine est une prodrogue. Absorption: Après prise orale, l'absorption de la molsidomine est complète. Distribution/Biotransformation: Après absorption, la molsidomine est transformée au niveau hépatique en SIN-1, lui-même transformé rapidement au niveau sanguin et sans intervention enzymatique en SIN-1A. Le SIN-1 et le SIN-1A sont les métabolites actifs de la molsidomine. Le SIN-1A est ensuite dégradé en SIN-1C, inactif, en libérant du NO. Le mécanisme de libération du NO ne nécessite pas l'intervention de groupements thiols, ce qui pourrait justifier l'absence d'accoutumance vis-à-vis de ce processus. Après administration d'un comprimé de Coruno, la concentration plasmatique maximale de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d'environ 30 et 9 ng/ml et est observée environ 3 heures après l'administration. Après un repas gras, le tmax de la molsidomine et du SIN-1 est allongé. La liaison de la molsidomine aux protéines plasmatiques est très faible. Elimination: La demi-vie d'élimination de la molsidomine et du SIN-1 est, respectivement, d'environ 10 et 8 heures. L'excrétion de la molsidomine et de ses métabolites se fait par voie rénale: 90% de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine sous forme de métabolites inactifs.

On retrouve moins de 2% de la molsidomine sous forme inchangée dans les urines. Il n'y a pas d'accumulation en cas d'administrations réitérées.

Pharmacocinétique chez des patients particuliers: La pharmacocinétique de la molécule n'est pratiquement pas modifiée en cas d'insuffisance rénale, ni chez le patient âgé. En cas d'insuffisance hépatique, la pharmacocinétique et le métabolisme de la molsidomine sont modifiés, avec augmentation de la demi-vie d'élimination de la molsidomine et du SIN-1 et diminution de la clairance de la molsidomine. 5.3 Données de sécurité préclinique. Données non fournies. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES. 6.1 Liste des excipients. Hypromellose. Lactose monohydraté. Béhénate de glycéryl. Mannitol. Polyvinylpyrrolidone. Stéarate de magnésium. Dioxyde de silice colloïdale. Oxyde de fer jaune (E172). 6.2 Incompatibilités. Sans objet. 6.3 Durée de conservation. 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage d'origine. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur. Boîtes de 28 et 42 comprimés à libération prolongée sous plaquettes alu/PVC-PVDC orange. Boîtes de 28x1 et de 42x1 comprimés à libération prolongée sous plaquettes alu/PVC-PVDC orange pour délivrance à l'unité. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d'élimination. Pas d'exigence particulière. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. THERABEL PHARMA S.A., Rue E. Van Ophem 108, 1180 Bruxelles, Belgique. 8. NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. BE239224. 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION. Date de première autorisation: 08/07/2002. Date de dernier renouvellement: 22/02/2008. 10.

DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE. Date d'approbation: 01/2015.

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