Tijdschrift voor cardiologie februari 2016 by Groupe Larcier

Verschijnt maandelijks behalve in januari, maart, juli en augustus Afgiftekantoor Leuven Masspost Erkenningsnummer P209170

Cardiologie Tijdschrift voor

Jaargang 28, nummer 1, februari 2016

Onafhankelijk wetenschappelijk tijdschrift voor specialisten op het gebied van hart- en vaatziekten

REDACTIONEEL De Viviane Conraads Prijs – Editie 2015 Ellen Van Puyvelde, Jean-François Tobback, Sabina De Geest, Inez Rodrigues, Paul Dendale, Johan De Sutter, Guy Van Camp

ARTIKELS IJzertekort in hartfalen, een niet te missen therapeutisch target Pieter Martens, Wilfried Mullens

17 XANTUS-studie: implicaties voor de klinische praktijk Luc Janssens 23 Nieuwe ontwikkelingen in hartfalen met bewaarde linkerventrikelejectiefractie – licht aan het eind van een lange tunnel? Constantijn Franssen, Christiaan Vrints 35 Syncope bij een Syrisch vluchtelingetje als gevolg van een Jervell-Lange-Nielsen-syndroom Anass Ayad, Zbitou Anass BEELD VAN DE MAAND 41 Een diagnose in één oogopslag … Olivier Gurné

INTERNETNIEUWS 45 Internetnieuws

CONGRESAGENDA 50 Congresagenda

11878_TVC_2016feb_CVR.indd 1

17/02/16 10:24

11878_TVC_2016feb_CVR.indd 2

17/02/16 10:24

BE-2015-019- - Datum laatste herziening : mei 2015

Onafhankelijk wetenschappelijk tijdschrift voor specialisten op het gebied van hart- en vaatziekten

Cardiologie Tijdschrift voor

Hoofdredactie Prof. dr. Christiaan Vrints – voorzitter Antwerpen Prof. dr. Guy Van Camp Aalst Pr Olivier Gurné Bruxelles Redactieraad Vertegenwoordigers van de werkgroepen van de Belgische Vereniging voor Cardiologie Pr Agnès Pasquet President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Marc Claeys Vice-president of the Belgian Society of Cardiology Pr Dr Christophe Beauloye Interventional Cardiology Yves Vandekerckhove Belgian Heart Rhythm Association Prof. dr. Bernard Paelinck Non Invasive Cardiac Imaging Prof. dr. Wilfried Mullens Heart Failure and Cardiac Function Dr. Catherine De Maeyer Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Prof. dr. Peter Sinnaeve Acute Cardiology Prof. dr. Julie De Backer Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Hypertension and Vascular Biology Laurence Hody, infirmière chef Cardiovascular Nursing Dr. Alexander Van De Bruaene Dr Stéphanie Seldrum Young Cardiologists

Bruxelles Antwerpen Bruxelles Brugge

De Viviane Conraads Prijs – Editie 2015

Antwerpen Genk Antwerpen Leuven Gent Bruxelles Bruxelles Leuven Yvoir

Auteurs van wie in 2016 artikelen gepubliceerd werden: Z. Anass, A. Ayad, P. Dendale, S. De Geest, J. De Sutter, C. Franssen, O. Gurné, L. Janssens, P. Martens, W. Mullens, I. Rodrigues, J.-F. Tobback, G. Van Camp, E. Van Puyvelde, C. Vrints Auteurs van wie in 2015 artikelen gepubliceerd werden: H. Abdallah, T. Adriaenssens, J.-F. Argacha, C. Beauloye, Ph. Bernard, L. Bertrand, N. Bischoff, A. Bouzerda, S. Brouwers, W. Budts, P. Bulpa, I. Buysschaert, M. Claeys, D. Clement, J. De Backer, B. De Bruyne, F. Casselman, S. De Geest, Y. Degrieck, Ph. Delmotte, A. De Meester, P. Dendaele, J. Dens, O.S. Descamps, J. De Sutter, A. De Wolf, R. Dierckx, S. Droogmans, P. Evrard, V. Floré, B. Foading, O. Gach, C. Garweg, A. Gevaert, O. Gurné, Ph. Hainaut, E. Haine, G. Horlait, S. Horman, L. Jordaens, S. Kautbally, G. Laekeman, S. Lepropre, H. Miljoen, L. Muiño Mosquera, R. Naeije, P. Nijst, A. Pasquet, A. Persu, I. Rodrigus, D. Schelfaut, B. Shivalkar, P.R. Sinnaeve, J. Siplet, M. Sprynger, S. Stroobants, J.-F. Tobback, C. Toussaint, C. Ungureanu, G. Van Camp, E. Van Craenenbroeck, C. Van daele, Ph. Van de Borne, C. Van De Heyning, E. Van Puyvelde, Q. Van Thillo, F. Verbeke, A. Verhaegen, S. Verstraete, C. Vrints, M. Vrolix, L. Vroonen, N. Wansa, J. Wens, M. Wolf

www.tvcjdc.be

Een onafhankelijke redactie bepaalt welke artikelen in aanmerking komen voor publicatie. Gepubliceerde artikelen vertegenwoordigen niet noodzakelijkerwijs de mening van de redactie. De verantwoordelijkheid voor de inhoud blijft bij de auteur.

Ellen Van Puyvelde, Jean-François Tobback Sabina De Geest, Inez Rodrigues, Paul Dendale, Johan De Sutter, Guy Van Camp Aan het begin van een nieuw jaar is niets beters dan een fris verhaal. Het is het verhaal van Viviane Conraads en het ontstaan van de Viviane Conraads Prijs. Viviane Conraads is in 1963 geboren in Hermalle-sous-Argenteau, een klein dorpje in de Voerstreek. Ze voltooide de kandidaturen Geneeskunde in Hasselt en studeerde af aan de Universiteit Antwerpen met grootste onderscheiding in 1988. Haar medestudenten herinneren zich nog haar brandende ambitie. Na haar opleiding cardiologie raakte ze al snel in de ban van cardiale revalidatie en hartfalen, mede dankzij de inspirerende rol van prof. Brutsaert. Vanwege haar uitzonderlijke klinische betrokkenheid en empathie werd ze onmiddellijk benoemd als staflid in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen. Ze startte een doctoraatsproject en behaalde in 2002 haar doctoraat: ‘Inflammation and Chronic Heart Failure. Determinants and Modulation’. Het was voor het diensthoofd, prof. C. Vrints, dan ook evident om haar aan te stellen als adjunct-diensthoofd en haar hiermee de verantwoordelijkheid over cardiale revalidatie te geven. Een van de dilemma’s in wetenschappelijk werk is dat veel basic research op dieren uitgevoerd wordt. Als grote dierenvriend was dat echter ondenkbaar voor Viviane. Zelfs een fruitvliegje mocht niet als proefdier gebruikt worden. Zelf vegetariër worden was dan ook een logische stap. Het gebrek aan proefdieren stond haar echter niet in de weg om fantastisch researchwerk te verwezenlijken met een focus op hartfalen in al zijn aspecten, zoals endotheeldisfunctie, herstelmechanismen en de modulerende werking van training. Alle patiënten werden ijverig in trainingsgroepen geïncludeerd. Onder haar gedreven leiding groeide het Laboratorium voor Cellulaire en Moleculaire Cardiologie uit tot een gerenommeerd centrum voor translationeel cardiovasculair onderzoek. Ze was daarnaast ook zeer actief betrokken bij de oprichting van de masteropleiding Verpleeg- en Vroedkunde aan de UA. Al deze taken stelden haar in de gelegenheid om veel jonge onderzoekers actief te begeleiden in het behalen van verschillende masterproeven en doctoraten. Maar zoals in het begin van haar carrière de Voerstreek te klein was, werd Antwerpen nu ook te klein. Ze speelde meer en meer een actieve rol in TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 1

17/02/16 10:20

Redactioneel

Verantwoordelijke uitgever Marc-Olivier Lifrange Mechelsesteenweg 203 BE-2018 Antwerpen Redactiesecretariaat en administratie Larcier Business Mechelsesteenweg 203 BE-2018 Antwerpen tel.: +32 3 285 73 23, fax: +32 3 285 73 79 e-mail: an.blommaert@larciergroup.com website: www.tvcjdc.be Advertentie-exploitatie Roger Casteleyn Tenacs O.H.P. bvba Kortrijksesteenweg 220 B-9830 Sint-Martens-Latem tel.: +32 9 225 82 04, fax: +32 9 225 03 76 e-mail: info@tenacs.be Vertaling Miles Medical Translations Stationlei 68 B-1800 Vilvoorde © Larcier Group nv Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag openbaar worden gemaakt door middel van druk, microfilm of op welke wijze dan ook, zonder schriftelijke toestemming van de uitgever. Redactie en uitgever zijn niet aansprakelijk voor de inhoud van de onder auteursnaam opgenomen artikelen of van de advertenties. ISSN 0921-4674 Het Tijdschrift voor Cardiologie/Journal de Cardiologie verschijnt achtmaal per jaar in twee talen en wordt beschikbaar gesteld aan cardiologen, cardiologen in opleiding, hartchirurgen, hartchirurgen in opleiding, cardio-anesthesisten, radiologen (cardio-MR/-CT), echocardiografietechnici en internisten. Oplage: 2300 exemplaren (950 NL, 1200 FR, 150 Ab. + Div.) Als specialist in hart- en vaatziekten krijgt u een gratis abonnement op het tijdschrift. Ontvangt u het nog niet elke keer? Mail uw adres, verbonden instelling en RIZIV-nummer naar an.blommaert@wpg.be en wij brengen het in orde.

de Europese revalidatiescene. Door mensen van verschillende centra rond de tafel te krijgen, kan de onderzoekspopulatie uitgebreid worden en zal het onderzoek ook aan significantie winnen. Bij elk studievoorstel stelde ze de vraag: ‘Kunnen we niet samenwerken met andere centra om meer patiënten te includeren?’ Soms leidde dit tot een concreet plan, soms bleef het bij dromen. Haar wetenschappelijke prestaties waren fenomenaal te noemen. Soms had ze wel 5 presentaties te geven op één congres. Elke voordracht was authentiek, educatief, to the point, goed voorbereid. Het was dan ook niet verwonderlijk dat enkele bevriende Europese collega’s aanwezig waren op haar 50ste verjaardag en dat de Europese Vereniging voor Cardiologie een Advanced Scientist Award naar haar naam in het leven heeft geroepen. Het is deze gedrevenheid die de initiatiefnemer van de Viviane Conraads Prijs inspireerde. Haar leven en haar carrière stonden in het teken van ervoor gaan voor anderen: voor haar familie, vrienden en voor haar collega’s. Gaan voor haar patiënten en gaan voor aspirant-doctors in de Medische Wetenschappen die ze begeleidde. De ontplooiing van allen rond haar en de progressie van haar patiënten gaven haar het grootste geluk. Dit inspireerde haar te excelleren in haar wetenschappelijk onderzoek. Als onderzoeker nam zij initiatieven en stuwde ze collega’s vooruit. Ze vond het zo verrijkend als het lukte! Zij trok deze positieve instelling door in alle aspecten van haar leven. Laten wij ervoor gaan, dacht zij steeds. Deze gezonde gedrevenheid was zo kenmerkend voor haar en inspireerde velen die haar pad kruisten. Deze positieve instelling is dan ook de oorsprong van de Viviane Conraads Prijs. Het welzijn van de cardiologische patiënt bevorderen is het doel van de prijs. Via een multidisciplinaire aanpak zijn er nog veel resultaten te boeken. Viviane was ervan doordrongen en ook de leden van de Prijs zijn hiervan overtuigd. De Viviane Conraads Prijs wenst jonge onderzoekers die deze aanpak nastreven te stimuleren. De jury van de Viviane Conraads Prijs omvat vertegenwoordigers van de Vlaamse universiteiten en enkele universitaire en niet-universitaire ziekenhuizen. Voor deze eerste editie bestond de jury uit de volgende leden: prof. dr. Sabina De Geest – KU Leuven, prof. dr. Paul Dendale – UHasselt, prof. dr. Dr Johan De Sutter – UGent en AZ Maria Middelares Gent, prof. dr. Inez Rodrigues – UAntwerpen en prof. dr. Guy Van Camp, VUB en OLV-ziekenhuis Aalst. Aangezien het om een nieuwe prijs ging, zijn deze juryleden eerst gestart met het opstellen van een algemeen reglement voor de Viviane Conraads Prijs. Dit reglement, dat 13 artikelen omvat, stelt dat de prijs om de 2 jaar toegekend wordt aan de persoon of het team met het meestbelovende innovatieve project waarbij de hartpatiënt centraal staat en een brug geslagen wordt tussen verschillende disciplines in de gezondheidszorg. Het bedrag van deze prijs is vastgelegd op 15 000 euro, en er is tevens een aanmoedigingsprijs van 1 000 euro voorzien. Voor deze eerste editie

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 2

17/02/16 10:20

Redactioneel

werd de indiendatum vastgelegd op 1 februari 2015 met een plechtige prijsuitreiking op 10 december 2015. Voor de beoordeling van de ingediende projecten werden vervolgens ook formele beoordelingscriteria door de jury vastgelegd. Hierbij wordt niet alleen gekeken naar de originaliteit en kwaliteit van het ingediende project maar evenzeer naar de multidisciplinariteit, de haalbaarheid en de wetenschappelijke/ klinische omgeving waarin het werk uitgevoerd wordt. Voor deze eerste editie werden in totaal 7 hoogkwalitatieve projecten ingediend. De initiatiefnemers wensen dan ook in de eerste plaats alle kandidaten te danken voor het indienen van hun projecten. Na grondige evaluatie en formeel overleg werd besloten de eerste Viviane Conraads Prijs toe te kennen aan het G-COACH project (Geriatric co-management for cardiology patients in the hospital) van Mieke Deschodt, KU Leuven. De aanmoedigingsprijs ging voor deze eerste editie naar het project ‘The Cardiac patient training companion, a comprehensive and patienttailored mHealth program for coronary artery disease patients’ van Ines Frederix, UHasselt. De winnaar dit jaar is een voorbeeld van wat de initiatiefnemers wensen te belonen met deze prijs: onderzoek dat moet uitmaken of de multidisciplinaire aanpak het verschil kan maken. In deze studie wordt nagekeken of een teamgebaseerde geriatrische comanagementaanpak een impact heeft op de in-hospitaalmorbiditeit en -mortaliteit (HAD: hospital acquired disability) van de geriatrische patiënt opgenomen op de cardiale en cardiochirurgische afdelingen. Moet deze geriatrische patiënt benadert worden in dit geriatrisch teamverband of volstaat een consultatiefunctie van de dienst geriatrie op deze afdelingen waar dan eerder ‘belerende’ aanbevelingen unilateraal gegeven worden? Met een groeiende populatie van ouder wordende kleppatiënten en coronaire patiënten is dit een uitermate relevante vraag. De initiatiefnemers van de Viviane Conraads Prijs wensten ook een aanmoedigingsprijs te geven aan een veelbelovend project van een jonge onderzoeker en dit jaar ging dat naar een onderzoek naar kostenefficiëntie en duurzaamheid bij de ondersteuning van een patiënt met een cardiale aandoening in secondaire preventie op basis van een op tablet of smartphone gebaseerde methode, dan wel in een typische cardiorehabilitatie setting. Het overlijden van Vivi op 12 december 2013 heeft vele vrienden diep getroffen. Deze prijs is dan ook een welverdiend eerbetoon aan haar. Het succes van deze eerste editie is de perfecte motivatie voor de initiatiefnemers om deze prijs verder te zetten. Voor de volgende editie kunt u terecht op de website www.vivianeconraadsprijs.be, waar vanaf 1 februari 2017 het geactualiseerde reglement online beschikbaar zal zijn. 

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 3

17/02/16 10:20

pahacademy.be Eﬃciënte opsporing van PAH* en gestructureerde opvolging van de patiënt

Helpt identiﬁceren Ondersteuning voor verder onderzoek Hulp bij diagnose

geoptimaliseerd voor PC en tablets

pahacademy.be

*PAH = Pulmonale Arteriële Hypertensie ALB-T-2015-06-17-068

11878-TVC-2016-01-februari.indd 4

17/02/16 10:20

Tijdschrift voor Cardiologie feliciteert de laureaten van de Young Cardiologist in Training Award 2015! De hoofdredactie koos het artikel ‘Slaapapneu. Sleutelrol van de cardioloog in de multidisciplinaire aanpak’ (Tijdschr Cardiol, 2015, (27) 5, 183-189) uit als beste artikel van 2015 door een cardioloog in opleiding. Deze keer zetten we twee auteurs in de bloemetjes aangezien ze een even groot aandeel in de studie en het artikel hadden. Dr. Sarah Stroobants volgt momenteel een masterna-masteropleiding in de Inwendige geneeskunde aan Dr. Sarah Stroobants Dr. Petra Nijst de KU Leuven nadat ze met grote onderscheiding slaagde voor haar masteropleiding. Dr. Petra Nijst werkt sinds 2013 aan de doctoraatsstudie ‘Cardiology focusing on cardio-renal interactions, hemodynamic alterations and cardiac resynchronization therapy in Heart Failure’ onder begeleiding van professor Mullens. De hoofdredactie feliciteert hen voor hun overzichtsartikel met speciale aandacht voor de multidisciplinaire behandeling van patiënten.

YOUNG CARDIOLOGIST IN TRAINING AWARD 2016 Ook in 2016 reiken we de Young Cardiologist in Training Award uit voor het beste artikel geschreven door een GSO Cardiologie of jong cardioloog. De laureaat ontvangt een aankoopcheque ter waarde van 350 euro van Larcier Business. U kunt deelnemen met een full paper of een case report van ongeveer 2 000 woorden met literatuuroverzicht en volgens de richtlijnen voor auteurs, maar ook met een samenvatting van een eindverhandeling. Het artikel moet geschreven zijn in het Nederlands of het Frans met duidelijke mededeling dat u in aanmerking komt voor deze prijs. Alle inzendingen worden beoordeeld door de hoofdredactie van TvC/JdC. De laureaat wordt bekendgemaakt in het februarinummer. Begin 2017 wordt de award uitgereikt in aanwezigheid van de hoofdredacteurs van het tijdschrift. Voor meer informatie kunt u contact opnemen met het redactiesecretariaat Tijdschrift voor Cardiologie / Journal de Cardiologie: E-mail: an.blommaert@larciergroup.com • Tel.: 03 285 73 23 • Fax: 03 285 73 79 TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 5

17/02/16 10:20

Injectafer® 50 mg/ml 5x 2 ml €110,- (ex factory) 5x 10 ml €550,- (ex factory)

Their world

awaits

Raadpleeg voor de volledige informatie de geregistreerde Samenvatting van de Produktkenmerken (SKP) van Injectafer®. Naam van het geneesmiddel: Injectafer 50 mg ijzer/ml oplossing voor injectie/ infusie. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Eén ml oplossing bevat 50 mg ijzer als ijzer(III) carboxymaltose (ferric carboxymaltose). Elke injectieflacon van 2 ml bevat 100 mg ijzer als ijzer(III) carboxymaltose. Elke injectieflacon van 10 ml bevat 500 mg ijzer als ijzer(III)carboxymaltose. Elke injectieflacon van 20 ml bevat 1000 mg ijzer als ijzer(III)carboxymaltose. Eén ml oplossing bevat maximaal 5,5 mg (0,24 mmol) natrium, zie rubriek 4.4 van de SKP. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 van de SKP. Farmaceutische vorm: Oplossing voor injectie/infusie. Donkerbruine, ondoorzichtige waterige oplossing. Therapeutische indicaties: Injectafer is geïndiceerd voor de behandeling van ijzerdeficiëntie als orale ijzerpreparaten geen effect hebben of niet gebruikt mogen worden. De diagnose ijzertekort moet zijn gebaseerd op laboratoriumtests. Dosering en wijze van toediening: Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op klachten en symptomen van overgevoeligheidsreacties, tijdens en na elke toediening van Injectafer. Injectafer mag alleen worden toegediend wanneer personeel dat ervaren is in het beoordelen en behandelen van anafylactische reacties direct beschikbaar is en in een omgeving waar alle reanimatiefaciliteiten voorhanden zijn. De patiënt dient ten minste gedurende 30 minuten na elke injectie met Injectafer geobserveerd te worden op het optreden van bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Voor de dosering van Injectafer wordt een stapsgewijze aanpak gevolgd: [1] bepaling van de individuele ijzerbehoefte, [2] berekening en toediening van de ijzerdosis of -doses en [3] bepalingen na ijzerrepletie. Deze stappen zijn hieronder beschreven: Stap 1: Bepaling van de ijzerbehoefte. De individuele ijzerbehoefte voor repletie met Injectafer wordt bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt en de hemoglobinespiegel (Hb). Raadpleeg Tabel 1 voor het bepalen van de ijzerbehoefte. Hb

Lichaamsgewicht van de patiënt

g/dL

mmol/L

<35 kg

35 kg - 70 kg

≥70 kg

<10

<6,2

500 mg

1.500 mg

2.000 mg

10 tot 14

6,2 tot 8,7

500 mg

1.000 mg

1.500 mg

>14

>8,7

500 mg

Het ijzertekort moet bevestigd zijn aan de hand van laboratoriumtests, zoals vermeld in 4.1. Stap 2: Berekening en toediening van de maximale individuele ijzerdosis of –doses. Op basis van de eerder bepaalde ijzerbehoefte moet de juiste dosis of moeten de juiste doses Injectafer worden toegediend. Daarbij dient rekening te worden gehouden met het volgende: Een enkele toediening Injectafer mag niet hoger zijn dan: • 15 mg ijzer/kg lichaamsgewicht (voor toediening via intraveneuze injectie) of 20 mg ijzer/kg lichaamsgewicht (voor toediening via intraveneuze infusie), • 1.000 mg ijzer (20 ml Injectafer). De maximaal aanbevolen cumulatieve dosis Injectafer is 1.000 mg ijzer (20 ml Injectafer) per week. Stap 3: Bepalingen na ijzerrepletie. Herbeoordeling dient door de arts te worden uitgevoerd op basis van de conditie van de individuele patiënt. De Hb-spiegel moet niet eerder dan 4 weken na de laatste toediening van Injectafer opnieuw worden beoordeeld, zodat er voldoende tijd is voor erytropoëse en ijzergebruik. Indien meer ijzerrepletie nodig is voor de patiënt, dient de ijzerbehoefte opnieuw te worden berekend aan de hand van tabel 1 hierboven. (Zie rubriek 5.1.) Bijzondere populatie: patiënten met hemodialyse afhankelijke chronische nierziekte. Een enkele, dagelijkse injectiedosis van maximaal 200 mg ijzer mag niet worden overschreden bij patiënten met chronische nierziekte die afhankelijk zijn van hemodialyse (zie ook rubriek 4.4). Pediatrische patiënten. Het gebruik van Injectafer bij kinderen is niet bestudeerd en daarom wordt het afgeraden bij kinderen jonger dan 14 jaar. Toedieningswijze. Injectafer mag uitsluitend intraveneus worden toegediend: • via injectie of, • via infusie of, • tijdens een hemodialysesessie onverdund direct in de veneuze tak van het dialyseapparaat. Injectafer mag niet subcutaan of intramusculair worden toegediend. Intraveneuze injectie: Injectafer kan via intraveneuze injectie onverdund worden toegediend. De maximale enkele dosis is 15 mg ijzer/kg lichaamsgewicht tot een maximum van 1.000 mg ijzer. De toedieningssnelheden zijn weergegeven in Tabel 2.: Tabel 2: Toedieningssnelheden voor intraveneuze injectie van Injectafer

BE/INF/15/0030 jan 2016

Benodigd volume Injectafer 2 tot 4 mL >4 tot 10 mL >10 tot 20 mL

Equivalente ijzerdosis 100 tot 200 mg >200 tot 500 mg >500 tot 1.000 mg

62741_VIF_Advertentie_A4_BE-VL-3.indd 1 11878-TVC-2016-01-februari.indd 6

Intraveneuze infusie: Injectafer kan worden toegediend via intraveneuze infusie. In dat geval moet het worden verdund. De maximale enkele dosis is 20 mg ijzer/kg lichaamsgewicht tot een maximum van 1.000 mg ijzer. In het geval van infusie mag Injectafer alleen worden verdund in steriele 0,9% m/V natriumchlorideoplossing, zoals aangegeven in Tabel 3. N.B.: om redenen van stabiliteit mag Injectafer niet worden verdund tot concentraties van minder dan 2 mg ijzer/ml (het volume van de ijzer(III)carboxymaltose-oplossing is daarbij niet inbegrepen). Tabel 3: Verdunningsschema van Injectafer voor intraveneuze infusie Benodigd volume Injectafer 2 tot 4 ml >4 tot 10 ml >10 tot 20 ml

Equivalente ijzerdosis

Maximale hoeveelheid steriele 0,9% m/V natriumchloride-oplossing

Minimale toedieningstijd

100 tot 200 mg

50 ml

>200 tot 500 mg

100 ml

6 minuten

>500 tot 1.000 mg

250 ml

15 minuten

Contra-indicaties: Het gebruik van Injectafer is gecontra-indiceerd in gevallen van: • overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen, • bekende ernstige overgevoeligheid voor andere parenteraal toegediende ijzerproducten, • niet aan ijzerdeficiëntie toegeschreven anemie, bijv. andere microcytaire anemie, • aanwijzingen van ijzerstapeling of stoornissen in het ijzerverbruik. Bijwerkingen: De meest gemelde bijwerking is misselijkheid (doet zich bij 3,1% van de patiënten voor), gevolgd door hoofdpijn, duizeligheid en hypertensie. Reacties op de injectieplaats die onder de categorie “vaak” geklasseerd worden, zijn een samenstelling van diverse reacties die individueel werden gemeld en “soms” of “zelden” voorkomen. Hypofosfatemie (vaak) kan voorkomen. Bij klinische proeven werden de minimale waarden behaald na ca. 2 weken en 4 tot 12 weken na de Injectaferbehandeling waren de waarden teruggekeerd naar de grondwaarden. De meest ernstige reactie bestaat uit anafylactoïde reacties die zelden voorkomen. Meest voorkomende nadelige reacties waargenomen tijdens klinische studies en na postmarketing ervaring (Zelden (>1/10.000, <1/1.000) Soms (>1/1.000, <1/100) Vaak (>1/100, <1/10) Zeer vaak (>1/10)). Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheid (soms), anafylactoïde reacties (zelden); Zenuwstelselaandoeningen: hoofdpijn, duizeligheid (vaak), paresthesie, dysgeusie (soms), bewustzijnsverlies (zelden); Psychische stoornissen: angstigheid (zelden); Hartaandoeningen: tachycardie (soms); Bloedvataandoeningen: hypertensie (vaak), hypotensie, roodheid van het gezicht (soms), flebitis, syncope, presyncope (zelden); Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen: dyspneu (soms), bronchospasme (zelden); Maagdarmstelselaandoeningen: misselijkheid (vaak), braken, dyspepsie, buikpijn, constipatie, diarree (soms), winderigheid (zelden); Huid- en onderhuidaandoeningen: jeuk, urticaria, erythema, uitslag (soms), waaronder erythemateuze-, veralgemeende-, maculeuse-, maculopapillaire-, jeukende uitslag (zelden), angio-oedeem, bleekheid en gezichtsoedeem (zelden); Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: myalgie, rugpijn, gewrichtspijn, spierkrampen (soms); Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: reacties op de aanprikplaats (vaak) waaronder branderigheid, pijn, blauwe plekken, verkleuring, bloeduitstorting, irritatie (soms) en paresthesie (zelden), pyrexie, vermoeidheid, pijn in de borstkas, perifeer oedeem, rillingen (soms), rigor, malaise, influenza-achtige verschijnselen (zelden); Onderzoeken: stijging in alanine-aminotransferase (vaak), stijging in aspartaataminotransferase, gamma-glutamyltransferase, lactaatdehydrogenase en alkalinefosfatase in het bloed (soms); Voedingsen stofwisselingsstoornissen: hypofosfatemie (vaak). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Vifor France SA, 7-13, Boulevard Paul-Emile Victor 92200 Neuilly-sur-Seine. Frankrijk, Tel. +33 (0)1 41 06 58 90, Fax +33 (0)1 41 06 58 99 Nummers van de vergunning voor het in de handel brengen: België: Injectafer 2 ml: BE 37139, Injectafer 10 ml: BE 371402, Injectafer 20 ml: BE452711. Luxemburg: 1308/10110018. Afleveringswijze: Geneesmiddel op medisch voorschrift. Datum van herziening van de tekst: Datum van de goedkeuring van de SKP: 09/2015

Toedieningssnelheid/minimale toedieningstijd Geen minimale voorgeschreven tijd 100 mg ijzer/min. 15 minuten

Uitbreidingstraat 84 , B-2600 ANTWERPEN Tel.: +32 (0) 218 20 70 - Fax: +32 (0) 218 22 08

15-12-15 10:20 16:58 17/02/16

ory) tory)

het 000 deund g is

eid ige ntie sen van die eel che feruit ens aak ïde ms), die tis, neu sie, ria, re-, en gen we eid, len se, gsdel +33 en: urg: de

2-15 16:58

IJzertekort in hartfalen, een niet te missen therapeutisch target Pieter Martens, Wilfried Mullens

Gezien de hoge prevalentie van ijzertekort bij hartfalenpatiënten, is systematische screening naar ijzertekort ongeacht de aanwezigheid van anemie noodzakelijk. Deze aanpak laat toe kandidaten te identificeren voor intraveneuze therapie met ijzer (III)-carboxymaltose met als doel surrogaateindpunten te verbeteren.

1 Inleiding IJzertekort is een van de meest frequente nutritionele deficiënties. Wereldwijd lijden meer dan twee miljard mensen aan ijzertekort.1 Vooral kinderen, jongvolwassenen, bejaarden, vrouwen in de vruchtbare periode of zwangerschap en personen met een chronisch inflammatoire aandoening zijn vatbaar voor ijzertekort.2 Naast een essentiële rol als bouwsteen tijdens de erythropoiesis, speelt ijzer ook een belangrijke rol in het zuurstoftransport, de mitochondriale functie, de synthese en biodegradatie van eiwitten, in lipiden en RNA/DNA, in de normale functie van skelet- en hartspierweefsel, de schildklierfunctie, de integriteit en functie van het centraal zenuwstelsel en ten slotte ook in het immuunsysteem.3, 4 Ondanks het pleiotrope effect van ijzer in het lichaam is er een voorrang van de ijzerreserves als substraat bestemd voor de erythropoiesis. Op deze manier zal een gestoorde erythropoiesis met het ontwikkelen van ferriprieve anemie zich pas laat manifesteren in het ziekteproces van ijzertekort.4 Patiënten met hartfalen zijn

extreem gevoelig voor het ontwikkelen van ijzertekort. IJzertekort wordt in deze populatie gerapporteerd bij 30 tot 50 % van de patiënten.5, 6 Deze ijzerdeficiëntie wordt beschouwd als een van de meest frequente comorbiditeiten binnen het hartfalensyndroom en is geassocieerd aan een verminderde kwaliteit van leven, frequente hospitalisatie en toegenomen mortaliteit.7 De nadelige effecten van ijzertekort gaan veel verder dan alleen ferriprieve anemie en zijn al voelbaar in vroegere stadia van ijzertekort, zelfs in de afwezigheid van anemie.8 Gezien de centrale rol van ijzer in het ziekteproces van hartfalen hebben meerdere studies het effect van ijzercorrectie getest. Dit overzichtsartikel bestudeert de rol, de diagnose en de behandeling van ijzertekort bij hartfalenpatiënten.

2 Fysiologie van het ijzermetabolisme

Zowel tekorten aan ijzer als excessieve stapeling van ijzer zijn geassocieerd met ziekte.9, 10 Daarom is een strenge regulatie van het ijzermetabolisme in het lichaam

P. Martens Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk Dienst Cardiologie Universiteit Hasselt Faculteit Geneeskunde en levenswetenschappen W. Mullens Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk Dienst Cardiologie Universiteit Hasselt Faculteit Geneeskunde en levenswetenschappen Biomedisch Research Instituut Correspondentie Prof. dr. Wilfried Mullens Ziekenhuis Oost-Limburg Dienst Cardiologie Schiepse Bos 6 3600 Genk Tel: +32 (0)89 32 71 60 Fax: +32 (0)89 32 79 18 E-mail: Wilfried.Mullens@zol.be

Financiële ondersteuning: Pieter Martens en Wilfried Mullens zijn onderzoekers verbonden aan het Limburg Clinical Research Program (LCRP) UHasselt-ZOL-Jessa, met financiële steun van Limburg Sterk Merk (LSM), Universiteit Hasselt, Ziekenhuis Oost-Limburg en Jessa Ziekenhuis.

IJzertekort is een van de meest frequente comorbiditeiten bij hartfalen.

De nadelige effecten van ijzertekort zijn al aanwezig, zelfs zonder de aanwezigheid van anemie.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 7

17/02/16 10:20

IJzertekort in hartfalen, een niet te missen therapeutisch target

Figuur 1. Overzicht ijzermetabolisme Duodenum

Lever

Ferroportine

Hepcidine

Beenmerg

Fe3+

Duodenum enterocyt

Fe2+

Plasmatransferrine Fe

Fe2+

RBC 20-25 mg recyclage

ferritine

Hepcidine Fe2+

Ferroportine

Fe3+

Hepcidine

Miltmacrofaag 1-2 mg cellulair verlies

wenselijk. Gezien de afwezigheid van een mechanisme dat actieve excretie van ijzer via een renale of gastro-intestinale tractus toelaat, is het vooral de absorptie van ijzer die gereguleerd wordt.10 Een westers dieet bevat 10 à 20 mg ijzer per dag, waarvan 10 tot 20 % geabsorbeerd wordt door de duodenale enterocyten. IJzer komt in twee verschillende vormen voor in de voeding, namelijk als haemijzer (Fe2+) en als niet-haemijzer (Fe3+). 90 % van het dieetijzer bestaat uit niet-haemijzer, maar gezien de betere biobeschikbaarheid zal het haemijzer toch 40 % deel uitmaken van het totaal geabsorbeerd ijzer.11, 12 De dagelijkse ijzerbehoefte van een volwassen gezonde man bedraagt 1 mg, voor een volwassen menstruerende vrouw is dit 3 mg.11 Deze behoefte is erop gericht het dagelijkse ijzerverlies ten gevolge van cellulaire shedding en

fysiologisch bloedverlies te compenseren. Het proces van ijzerabsorptie is sterk gereguleerd, aangezien vrij ijzer voor de inductie van oxidatieve stress kan zorgen via fentonreacties.13 Naast de intestinale opname van ijzer is ook de recyclage van ijzer een proces dat onderhevig is aan een strenge regulatie. Dagelijks is er een ijzerbehoefte van 20 tot 25 mg om te voorzien in de productie van rode bloedcellen en het intact functioneren van het cellulaire metabolisme. Het is duidelijk dat de dagelijkse enteraal aangeboden ijzerconcentratie onvoldoende is om aan deze cellulaire noden te voorzien, zodat recyclage van ijzer essentieel is. De snelheidsbepalende stap in de intestinale absorptie van ijzer bevindt zich op het niveau van de transporter ferroportine dat voorkomt aan de basolaterale zijde van de enterocyt. Deze transporter is

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 8

17/02/16 10:20

IJzertekort in hartfalen, een niet te missen therapeutisch target

essentieel voor het vrijzetten van de ijzerreserves uit de enterocyt, de miltmacrofagen en de lever. De regulatie van deze transporter verloopt via het signaalhormoon hepcidine, waarbij hoge concentraties een inhiberend effect hebben op het transport. Op deze manier reguleert hepcidine de concentratie aan circulerend ijzer. IJzerdeficiëntie en hypoxemie onderdrukken hepcidine, terwijl ijzerexces en inflammatie de expressie van hepcidine stimuleren.14 Het is geweten dat de chronisch inflammatoire status bij hartfalenpatiënten het proces van enterale ijzerabsorptie negatief beïnvloedt. Dit verklaart ook de eerder beperkte gastro-intestinale absorptie van enteraal toegediende ijzersupplementen. Figuur 1 geeft een schematisch overzicht van het normale ijzermetabolisme.

3 Evaluatie van ijzerdeficiëntie

Europese richtlijnen

Klachten van ijzertekort zijn vaak vaag en aspecifiek, zodat er via de anamnese geen betrouwbare diagnose gesteld kan worden. Systematische evaluatie van de ijzerset wordt om deze reden geadviseerd in de Europese richtlijnen voor de behandeling van hartfalen met klasse ICevidentie.15 Verschillende biochemische testen zijn beschikbaar om de ijzerhomeostase te evalueren.16 Goede kennis over sensitiviteit, specificiteit en diagnostische onvolkomenheden is vereist voor het correct diagnosticeren van ijzertekort. Tabel 1 geeft een overzicht van de diagnostische karakteristieken van de beschikbare biochemische testen. De definitie van ijzertekort binnen de cardiologie komt uit de literatuur over hartfalen met verminderde ejectiefractie aange-

adviseren het bepalen van een ijzerstatus met een klasse IC-evidentie.

Tabel 1. Diagnostische karakteristieken van de verschillende ijzertesten Referentiewaarden

Sensitiviteit Specificiteit

Bemerking

Parameter

Omschrijving

Serumijzer

IJzer in serum

Mannen: 35-168 µg/dl Vrouwen: 23-165 µg/dl

Beperkt

Circadiaanse schommelingen, hoger na maaltijd en ’s morgens, lager bij infectie

Ferritine

Majeur draageiwit voor ijzer in de weefsels

Mannen: 30-300 µg/l Vrouwen: 20-200 µg/l

35-48 %

75-100 %

Vals hoog als: inflammatie, maligniteit, leverziekten, ethyl of roken

Transferrine

Transporteiwit, kan twee Fe3+ binden

220-370 mg/ dl

Beperkt

Vals hoog als: inflammatie, maligniteit, orale contraceptie

Transferrine saturatie (TSAT)

Verzadiging van ijzer aan het circulerende transferrine

16-45 %

59-88 %

63-78 %

Betrouwbare test voor evaluatie van ijzertekort, malnutritie kan leiden tot een hoge saturatie

Oplosbare transferrine receptoren

Receptoren op het oppervlak van cellen die het transferrine capteren en internaliseren

0,9-2,8 mg/dl

70-81 %

59-71 %

Hoge kostprijs en slechte beperkte beschikbaarheid in België

Hypochrome RBC’s

Rode bloedcellen met een afgenomen Hb-concentratie

< 2,5 %

64-78 %

77-78 %

Als waarden gestegen zijn, is dit een ijzertekort in de erythropoiesis

Reticulocytenhemoglobine concentratie

De Hb-concentratie in jonge rode bloedcellen

28-35 pg

53-78 %

53-100 %

Geeft een beeld van de ijzerstatus beschikbaar voor de erythropoiesis van de laatste dagen

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 9

17/02/16 10:20

IJzertekort in hartfalen, een niet te missen therapeutisch target

IJzertekort bij hartfalen wordt gedefinieerd als ferritine < 100 µg/L of als ferritine < 300 µg/l en transferrinesaturatie < 20 %.

zien ijzertekort in deze setting extensief bestudeerd is geweest. De diagnose van ijzerdeficiëntie bij de hartfalenpatiënt kan gesteld worden zo de serumferritine minder dan 100 µg/L bedraagt of als de serumferritine minder dan 300 µg/L bedraagt met tevens een transferrinesaturatie van minder dan 20 %.17 De cutoffwaarde van ferritine bij hartfalen ligt hoger dan klassiek gerapporteerd wordt bij gezonde personen (namelijk ferritine < 30 µg/L).18-20 Aangezien het pro-inflammatoire hartfalenmilieu aanleiding geeft tot een functioneel ijzertekort (intracellulaire sekwestratie van ijzer) naast een absoluut ijzertekort, zijn de diagnostische grenzen bij hartfalen hoger. Zo laat dus zelfs een ferritinegehalte tot 300 µg/L toe ijzertekort te diagnosticeren, zolang er ook een ander teken is van beperkte ijzerbiobeschikbaarheid, zoals een lage transferrinesaturatie (< 20 %). Deze criteria worden in de meeste hartfalentrials gehanteerd als zijnde diagnostisch voor ijzerdeficiëntie.21, 22

4 Prevalentie van ijzertekort bij hartfalen

Zowel ijzertekort als anemie komt frequent voor bij de hartfalenpatiënt. Ondanks dat ijzertekort een belangrijke oorzaak is van anemie bij hartfalenpatiënten, zijn er meerdere pathofysiologische mechanismen die bijdragen tot de anemie in deze populatie. De prevalentie van anemie bij hartfalenpatiënten met verminderde ejectiefractie wordt gerapporteerd tussen de 13,2 % en 42,6 %,22-27 voor patiënten met een bewaarde ejectiefractie is dit tussen 18,7 % en 38,0 %.23, 25, 26 Een Canadese studie bij 12 065 patiënten met een nieuwe diagnose van hartfalen (ongeacht ejectiefractie) toont dat slechts 21 % van de patiënten met anemie een onderliggend ijzertekort hebben.28 Deze studie maakte echter gebruik van strengere criteria voor de diagnose van ijzertekort, namelijk een serumferritine van minder dan 30 µg/L zodat er geen rekening gehouden werd

met functioneel ijzertekort. Als we de klassieke criteria van ijzertekort (ferritine < 100 µg/L of < 300 µg/L met tevens een transferrinesaturatie van < 20 %) toepassen, toont een prospectieve Europese observationele studie bij hartfalenpatiënten (ejectiefractie gemiddeld 26 % en NYHA-klasse II en III) dat 37 % van de patiënten ijzertekort heeft, onderliggend had 57 % van deze patiënten anemie en was 32 % niet-anemisch.5 In deze populatie was ijzertekort, ongeacht de aanwezigheid van anemie, geassocieerd met het gecombineerd eindpunt mortaliteit en kans op harttransplantatie. Een analyse van de Amerikaanse NHANESdatabank (‘US National Health and Nutrition Examination Survey’) toont dat 352 van de 574 hartfalenpatiënten (61 %) ijzertekort hebben volgens de klassieke criteria (ferritine < 100 µg/L of < 300 µg/L met tevens een transferrinesaturatie van < 20 %).29 Een retrospectieve analyse bij 310 stabiele HFrEF-patiënten gevolgd binnen onze hartfalendienst met een functionele status New York Heart Association klasse (NYHA) II-IV en een gemiddelde ejectiefractie van 30 % leert dat ijzertekort een prevalentie heeft van 53 %.

5 Nadelige effecten van ijzertekort bij hartfalen

De rol van ijzertekort als pathofysiologische component en therapeutische target binnen het hartfalensyndroom is extensief bestudeerd.7 Figuur 2 geeft een schematisch overzicht van de nadelige effecten van ijzertekort bij hartfalen. Informatie met betrekking tot de klinische consequenties zijn vooral bestudeerd in patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie. Patiënten met chronisch hartfalen met verminderde ejectiefractie en tevens ijzertekort vertonen een verminderde VO2-max, een hogere ventilatoire respons bij inspanning (VE/VCO2) en een afgenomen inspanningstolerantie ongeacht de aanwezigheid van anemie.30 Wat betreft de langetermijnprognose,

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 10

17/02/16 10:20

IJzertekort in hartfalen, een niet te missen therapeutisch target

Figuur 2. Nadelige effecten van ijzertekort op klinisch vlak en op cellulair vlak

VE/VCO2  VO2 max 

Inspanningstolerantie 

Hospitalisaties 

Mortaliteit 

IJZERTEKORT 02-draagkracht (= myoglobine) 

Remodeling 

O2-transport (= hemoglobine) 

Neurohormonale activatie  Oxidatief metabolisme 

energetische verbindingentekort (bv. ATP)

toont één prospectieve observationele studie dat ijzerdeficiënte hartfalenpatiënten met verminderde ejectiefractie na 3 jaar follow-up een hoger risico hebben op het bereiken van het gecombineerde eindpunt mortaliteit of harttransplantatie.30 Een tweede studie toont in een soortgelijke populatie van ijzerdeficiënte hartfalenpatiënten met verminderde ejectiefractie gepland voor coronaire interventie dat aanwezigheid van ijzertekort een belangrijke determinant is van overleving na 30 maanden followup.31 In tegenstelling tot deze klinische eindpunten zijn de nadelige effecten van ijzertekort op moleculair niveau vooral gedocumenteerd in diermodellen met geïnduceerd hartfalen. IJzer speelt naast zijn rol als bouwsteen voor hemoglobine,

Mitochondriale disfunctie

anaeroob metabolisme 

tevens een belangrijke rol in de elektronentransportketen van de mitochondriën. Op deze manier kan het oxidatief metabolisme afnemen, zelfs los van de hemoglobineconcentratie. Gezien de belangrijke rol van de elektronentransportketen in de productie van ATP, dat via een creatine-kinase-shuttle de cardiale myofilamenten voorziet van energiesubstraat, maar ook gezien de belangrijke rol in het produceren van NADPH dat meehelpt te beschermen tegen oxidatieve stress, zijn de cellulaire gevolgen van ijzertekort pleiotroop. IJzertekort in diermodellen toont inderdaad toegenomen sympathische activiteit,32 linkerventrikelhypertrofie33-35 en uiteindelijk linkerventrikeldilatatie,36 remodellering van de extracellulaire matrix,37 mitochondriale

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 11

17/02/16 10:20

IJzertekort in hartfalen, een niet te missen therapeutisch target

disfunctie38 en hogere concentraties van ANP en BNP.39 Deze constellatie van nadelige bevindingen geassocieerd met ijzertekort vormt de basis voor interventionele studies die het effect van ijzertherapie bij hartfalen evalueren.

Meerdere studies tonen het gunstig effect van intraveneus ijzer (III)carboxymaltose bij

6 Therapieën voor het corrigeren van ijzertekort

hartfalenpatiënten met

De therapeutische opties die de arts voorhanden heeft in het corrigeren van het ijzertekort bestaan uit enterale toediening van ijzer en parenterale toediening van ijzer. Het gebruik van enteraal ijzer als behandelingsoptie bij hartfalen is gelimiteerd vanwege de beperkte bio-

verminderde ejectiefractie.

beschikbaarheid van enteraal ijzer, ongemakken van de patiënt door een metalen smaak en gastro-intestinale last.10 Klassiek wordt een dosis van 200 mg Fe2+ voorgeschreven bij patiënten met ferriprieve anemie. Ten gevolge van saturatie bij deze dosis van de basolaterale receptoren ter hoogte van de duodenale enterocyt zijn hogere dosissen niet doeltreffend.10 Vanuit pathofysiologisch standpunt is enteraal ijzer geen voorkeursbehandeling bij hartfalenpatiënten met ijzertekort. Dit omdat er bij een groot deel van de patiënten functionele anemie is, waarbij er door up-regulatie van hepcidine een beperkte vrijzetting is van intracellulaire

Tabel 2. Klinische studies die het effect van intraveneus ijzer evalueren Duur studie

Resultaat

Anemie (Hb<12 g/dl) EN ferritine < 400 µg/l.

92 dagen

Verbetering NYHA klasse, QoL, 6MWT

HFrEF + HFpEF

Anemie (Hb < 11 g/dl) zonder specificatie van ijzerstatus

26 weken

Verbeterde cardiale remodellering, verbetering NYHA-klasse zo baseline NYHA klasse ≥ III

RCT

HFrEF

Anemie (Hb bij man < 12,5 en bij vrouw < 11,5 g/dl) EN ferritine < 100 µg/l of Tsat < 20 %

6 maand

Afnamen NT-proBNP, afnamen CRP en verbetering LVEF, NYHA-klasse, QoL, nierfunctie en inspanningstolerantie

RCT

HFrEF

Zowel groep met als zonder anemie (Hb < 12,5 g/dl of 12,5-14,5 g/dl) EN ferritine <100 µg/l of 100-300 µg/l met Tsat < 20 %

18 weken

Verbetering pVO2/kg, NYHAklasse en zelfbeoordeling algemeen welzijn

Anker et al. (FAIR-HF)

459

RCT

HFrEF

Anemie (Hb: 9,5 g/dl en 13.5 g/dl) EN ferritine <100 µg/l of 100-300 µg/l met Tsat < 20 %

24 weken

Verbetering NYHA-klasse, zelfbeoordeling algemeen welzijn, 6MWT, QoL. Trend naar minder hospitalisatie. Effect onafhankelijk van aanwezigheid anemie

Ponikowski et al. (CONFIRM-HF)

304

RCT

HFrEF

Anemie geen vereiste (Hb < 15 g/dl) EN ferritine <100 µg/l of 100-300 µg/l met Tsat < 20 %

52 weken

Verbetering van zelfbeoordeling algemeen welzijn, 6MWT, QoL en NYHA-klasse. Verminderde hospitalisatie voor hartfalen

Type hartfalen

Auteur

Patiëntenaantal

Bolger et al.

Onge controleerd

HFrEF

Usmanov et al.

Onge controleerd

Toblli et al.

Okonko et al. (FERRIC-HF)

Studiedesign

Hb- en ijzerstatus

Hb staat voor hemoglobine, RCT voor randomized controlled trial, NYHA voor New York Heart Association, QoL voor quality of Life, 6MWT voor 6 minutenwandeltest, Tsat voor transferrinesaturatie.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 12

17/02/16 10:20

IJzertekort in hartfalen, een niet te missen therapeutisch target

ijzerreserves (zie 2. Fysiologie van het ijzermetabolisme).7 Gezien de up-regulatie van hepcidine zal de enterale opname van ijzer ook gestoord zijn bij de hartfalenpatiënt (figuur 1). Tot op heden zijn er geen methodologisch onderbouwde gerandomiseerde studies beschikbaar die het effect van enteraal vs. parenteraal ijzer bij hartfalenpatiënten testen.

belblind gerandomiseerde studies) het effect van intraveneus ijzer bestudeerd bij hartfalenpatiënten.40-45 Tabel 2 geeft een schematisch overzicht van de studiekenmerken. Het merendeel van deze studies bestudeerde patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (klassiek < 45 %) en kenmerken van ijzertekort (ferritine < 100 µg/L of ferritine < 300 µg/L en transferrinesaturatie van < 20 %) met al dan niet aanwezigheid van anemie. Van de verschillende studies hebben de FAIR-HF-studie en de CONFIRM-HF-studie het meest rigoureuze en methodologisch onderbouwde studieprotocol.44, 45 Deze beide studies tonen

Het theoretische voordeel van intraveneus ijzer is dat het zelfs doeltreffend is in een toestand van functioneel ijzertekort geïnduceerd door hoge hepcidineconcentraties. In totaal hebben 6 verschillende studies (zowel openlabelstudies als dub-

Figuur 3. Behandelingsalgoritme voor ijzertekort bij hartfalen CHRONISCH HARTFALEN NYHA II-IV Screenings ijzerset 1) ferritine <100 ng/ml OF 2) ferritine 100-300 ng/ml EN transferrinesat. <20 % JA

NEE

Anemie? - Man: Hb < 13 g/dl - Vrouw: Hb < 12 g/dl JA Bepaal oorzaak anemie* en behandel indien oorzaak gevonden

Anemie? - Man: Hb < 13 g/dl - Vrouw: Hb < 12 g/dl NEE

JA Bepaal oorzaak anemie* en behandel indien oorzaak gevonden

GEEN ANDERE OORZAAK

NEE Geen behandeling noodzakelijk

Behandel het ijzertekort (via evidencebased schema)

FAIR-HF-schema: 1) Behandelingsfase: - IV ijzer (III)-carboxymaltose - Dosis ~ ganzoniformule en gemiddelde 2 Hb-waarde - 200 mg per week tot ijzertarget bereikt (wekelijkse ijzerset) 2) Onderhoudsfase: - Onderhoud van 200 mg per 4 weken indien blijvend tekort

CONFIRM-HF-schema: 1) Behandelingsfase: - IV ijzer (III)-carboxymaltose - Dosis ~ Hb en gewicht - In studie tussen 500-1 000 mg 2) Onderhoudsfase: - Hercontrole ijzerstatus - Indien ijzertekort, nieuwe dosis 500 mg - Controle op 6, 12, 24 en 36 weken

* Bepaal andere oorzaak anemie afhankelijk van klinische status: - occulte bloeding - renale anemie - deficiënties (vit. B12, foliumzuur …) - hemoglobinopathie - …

NB: Ganzoniformule; Totaal ijzertekort = gewicht kg x (Doel Hb – Huidig Hb) g/l x 2,4 + 500 mg

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 13

17/02/16 10:20

IJzertekort in hartfalen, een niet te missen therapeutisch target

aan dat het gebruik van ijzer (III)-carboxymaltose bij hartfalenpatiënten met verminderde ejectiefractie en aanwezigheid van ijzertekort (ongeacht aanwezigheid anemie), doeltreffend is wat betreft het verbeteren van de surrogaateindpunten kwaliteit van leven, zelfbeoordeling algemeen welzijn, NYHA-klassen en markers van inspanningscapaciteit zoals de 6 minutenwandeltest. Zowel de CONFIRM-HF-studie als meta-analysen van de verschillende studies duiden op een verminderde hospitalisatie voor hartfalen.45, 46 Geen enkele studie tot op heden beschikte over voldoende statistische power om effecten op overleving te beoordelen. Omdat deze studies predominant zijn uitgevoerd in een hartfalenpopulatie met verminderde ejectiefractie, kan er geen besluit gevormd worden over het nut van intraveneus ijzer bij hartfalenpatiënten met bewaarde ejectiefractie. Momenteel is een internationale dubbelblind gerandomiseerde studie lopende die het effect van intraveneus ijzer (III)-carboxymaltose test bij hartfalenpatiënten met bewaarde ejectiefractie (FAIR-HFpEF-studie). Door de gunstige effecten van intraveneus ijzer (III)-carboxymaltose suggereren de Europese richtlijnen voor de behandeling van hartfalen van 2012 het gebruik van intraveneus ijzer bij hartfalenpatiënten met verminderde ejectiefractie.15 Op dit ogenblik is intraveneus ijzer (III)carboxymaltose terugbetaald in België voor de behandeling van ijzertekort als er geen ijzersupplementen via orale weg toegediend kunnen worden, of als deze behandeling onvoldoende efficiënt is. Men verstaat natuurlijk uit deze uiteenzetting, dat de rationale voor peroraal ijzer beperkt is en strookt met de pathofysiologische inzichten van ijzertekort bij hartfalen. Vanzelfsprekend moet in geval van ferriprieve anemie de oorzaak van de anemie altijd opgespoord worden. Ingeval van ijzertekort wordt aangeraden om 500-1 000 mg iv ijzer (III)carboxymaltose (injectafer) te geven,

met controle een 6-12-tal weken later. De meeste patiënten hebben voldoende ijzerreserve voor een jaar na een behandeling van 1 000-1 500 mg. Figuur 3, ten slotte, geeft een voorstel van een behandelingsalgoritme voor ijzertekort bij patiënten met hartfalen en verminderde ejectiefractie.  Referenties

1 DeMaeyer, E., Adiels-Tegman, M. The prevalence of anaemia in the world. World Health Stat Q, 1985, 38, 302-316. 2 Stoltzfus, R. Defining iron-deficiency anemia in public health terms: a time for reflection. J Nutr, 2001, 131, 565S-567S. 3 Andrews, N.C. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med, 1999, 341 (26), 1986-1995. 4 Andrews, N.C. Iron homeostasis: insights from genetics and animal models. Nat Rev Genet, 2000, 1, 208-217. 5 Jankowska, E.A., Rozentryt, P., Witkowska, A. et al. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure. Eur Heart J, 2010, 31 (15), 1872-1880. 6 Klip, I.T., Comin-Colet, J., Voors, A.A. et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J, 2013, 165, 575-582. 7 Jankowska, E.A., von Haehling, S., Anker, S.D., Macdougall, I.C., Ponikowski, P. Iron deficiency and heart failure: diagnostic dilemmas and therapeutic perspectives. Eur Heart J, 2013, 34, 816-829. 8 Besarab, A., Horl, W.H., Silverberg, D. Iron metabolism, iron deficiency, thrombocytosis, and the cardiorenal anemia syndrome. Oncologist, 2009, 14, Suppl 1, 2233. 9 Fleming, R.E., Ponka, P. Iron overload in human disease. N Engl J Med, 2012, 366 (4), 348-359. 10 Lopez, A., Cacoub, P., Macdougall, I.C., Peyrin-Biroulet, L. Iron deficiency anaemia. Lancet, 2015 [E-pub ahead of print]. 11 Hurrell, R., Egli, I. Iron bioavailability and dietary reference values. Am J Clin Nutr, 2010, 91, 1461S-1467S. 12 McDermid, J.M., Lonnerdal, B. Iron. Adv Nutr, 2012, 3, 532-533. 13 Munzel, T., Gori, T., Keaney, J.F., Jr., Maack, C., Daiber, A. Pathophysiological role of oxidative stress in systolic and diastolic heart failure and its therapeutic implications. Eur Heart J, 2015, 36, 2555-2564. 14 Weiss, G., Goodnough, L.T. Anemia of chronic disease. N Engl J Med, 2005, 352, 1011-1023. 15 McMurray, J.J., Adamopoulos, S., Anker, S.D. et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail, 2012, 14, 803-869. 16 Wish, JB. Assessing iron status: beyond serum ferritin and transferrin saturation. Clin J Am Soc Nephrol, 2006, 1, Suppl 1, S4-S8. 17 von Haehling, S., Jankowska, E.A., van Veldhuisen, D.J.,

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 14

17/02/16 10:20

IJzertekort in hartfalen, een niet te missen therapeutisch target

Ponikowski, P., Anker, S.D. Iron deficiency and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol, 2015, 12, 659-669. 18 Pasricha, S.R., Flecknoe-Brown, S.C., Allen, K.J. et al. Diagnosis and management of iron deficiency anaemia: a clinical update. Med J Aust, 2010, 193, 525532. 19 Goodnough, L.T., Nemeth, E., Ganz, T. Detection, evaluation, and management of iron-restricted erythropoiesis. Blood, 2010, 116, 4754-4761. 20 Koulaouzidis, A., Said, E., Cottier, R., Saeed, A.A. Soluble transferrin receptors and iron deficiency, a step beyond ferritin. A systematic review. J Gastrointestin Liver Dis, 2009, 18, 345-352. 21 Okonko, D.O., Grzeslo, A., Witkowski, T. et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol, 2008, 51, 103-112. 22 Anker, S.D., Comin, C.J., Filippatos, G. et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med, 2009, 361, 2436-2448. 23 Felker, G.M., Shaw, L.K., Stough, W.G., O’Connor, C.M. Anemia in patients with heart failure and preserved systolic function. Am Heart J, 2006, 151, 457-462. 24 Komajda, M., Anker, S.D., Charlesworth, A. et al. The impact of new onset anaemia on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from COMET. Eur Heart J, 2006, 27, 1440-1446. 25 O’Meara, E., Clayton, T., McEntegart, M.B. et al. Clinical correlates and consequences of anemia in a broad spectrum of patients with heart failure: results of the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Program. Circulation, 2006, 113, 986-994. 26 von, H.S., van Veldhuisen, D.J., Roughton, M. et al. Anaemia among patients with heart failure and preserved or reduced ejection fraction: results from the SENIORS study. Eur J Heart Fail, 2011, 13, 656-663. 27 Anker, S.D., Voors, A., Okonko, D. et al. Prevalence, incidence, and prognostic value of anaemia in patients after an acute myocardial infarction: data from the OPTIMAAL trial. Eur Heart J, 2009, 30, 1331-1339. 28 Ezekowitz, J.A., McAlister, F.A., Armstrong, P.W. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation, 2003, 107, 223-225. 29 Parikh, A., Natarajan, S., Lipsitz, S.R., Katz, S.D. Iron deficiency in community-dwelling US adults with self-reported heart failure in the National Health and Nutrition Examination Survey III: prevalence and associations with anemia and inflammation. Circ Heart Fail, 2011, 4, 599-606. 30 Jankowska, E.A., Rozentryt, P., Witkowska, A. et al. Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure. J Card Fail, 2011, 17, 899-906. 31 Varma, A., Appleton, D.L., Nusca, A. et al. Iron deficiency anemia and cardiac mortality in patients with left ventricular systolic dysfunction undergoing coronary stenting. Minerva Cardioangiol, 2010, 58, 1-10. 32 Turner, L.R., Premo, D.A., Gibbs, B.J. et al. Adaptations to iron deficiency: cardiac functional responsiveness

to norepinephrine, arterial remodeling, and the effect of beta-blockade on cardiac hypertrophy. BMC Physiol, 2002, 2, 1. 33 Olivetti, G., Lagrasta, C., Quaini, F. et al. Capillary growth in anemia-induced ventricular wall remodeling in the rat heart. Circ Res, 1989, 65, 1182-1192. 34 Olivetti, G., Quaini, F., Lagrasta, C. et al. Myocyte cellular hypertrophy and hyperplasia contribute to ventricular wall remodeling in anemia-induced cardiac hypertrophy in rats. Am J Pathol, 1992, 141, 227-239. 35 Rossi, M.A., Carillo, S.V. Electron microscopic study on the cardiac hypertrophy induced by iron deficiency anaemia in the rat. Br J Exp Pathol, 1983, 64, 373387. 36 Medeiros, D.M., Beard, J.L. Dietary iron deficiency results in cardiac eccentric hypertrophy in rats. Proc Soc Exp Biol Med, 1998, 218, 370-375. 37 Chvapil, M., Hurych, J., Ehrlichova, E. The effect of iron deficiency on the synthesis of collagenous and noncollagenous proteins in wound granulation tissue and in the heart of rats. Exp Med Surg, 1968, 26, 52-60. 38 Dong, F., Zhang, X., Culver, B., Chew, H.G., Jr., Kelley, R.O., Ren, J. Dietary iron deficiency induces ventricular dilation, mitochondrial ultrastructural aberrations and cytochrome c release: involvement of nitric oxide synthase and protein tyrosine nitration. Clin Sci (Lond), 2005, 109, 277-286. 39 Naito, Y., Tsujino, T., Matsumoto, M., Sakoda, T., Ohyanagi, M., Masuyama, T. Adaptive response of the heart to long-term anemia induced by iron deficiency. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009, 296, H585-H593. 40 Toblli, J.E., Lombrana, A., Duarte, P., Di, G.F. Intravenous iron reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency. J Am Coll Cardiol, 2007, 50, 1657-1665. 41 Bolger, A.P., Bartlett, F.R., Penston, H.S. et al. Intravenous iron alone for the treatment of anemia in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol, 2006, 48, 1225-1227. 42 Usmanov, R.I., Zueva, E.B., Silverberg, D.S., Shaked, M. Intravenous iron without erythropoietin for the treatment of iron deficiency anemia in patients with moderate to severe congestive heart failure and chronic kidney insufficiency. J Nephrol, 2008, 21, 236-242. 43 Okonko, D.O., Grzeslo, A., Witkowski, T. et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol, 2008, 51, 103-112. 44 Anker, S.D., Comin, C.J., Filippatos, G. et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med, 2009, 361, 2436-2448. 45 Ponikowski, P., van Veldhuisen, D.J., Comin-Colet, J. et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiencydagger. Eur Heart J, 2015, 36, 657-668. 46 Qian, C., Wei, B., Ding, J., Wu, H., Wang, Y. The Efficacy and Safety of Iron Supplementation in Patients With Heart Failure and Iron Deficiency: A Systematic Review and Meta-analysis. Can J Cardiol, 2015, [E-pub ahead of print].

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 15

17/02/16 10:20

11878-TVC-2016-01-februari.indd 16

17/02/16 10:20

XANTUS-studie: implicaties voor de klinische praktijk Luc Janssens

Inleiding

Voorkamerfibrillatie (VKF) komt voor bij 2 % van de Europese populatie en de prevalentie neemt nog toe door concomitante pathologieën en een verouderende populatie.1 Een belangrijke, zo niet dé belangrijkste, verwikkeling van voorkamerfibrillatie is beroerte.2 Gelukkig kan orale anticoagulatie de meeste gevallen van aan VKF gerelateerde beroerte voorkomen. Alhoewel de evidentie voor het gebruik van anticoagulatie voor preventie van beroerte in VKF geleverd werd door het gebruik van vitamine K-antagonisten (VKA’s) zijn er momenteel 4 non-VKA orale anticoagulantia (NOAC’s) die in goed uitgevoerde klinische studies bewezen hebben minstens even efficiënt en veiliger te zijn dan VKA’s voor preventie van beroerte bij patiënten met nietvalvulaire VKF.3-6 De resultaten van de meta-analyse van deze grootschalige studies staan vermeld in tabel 1.7 Afgaande op deze duidelijke onderzoeksresultaten zijn de richtlijnen, zowel van Europese als van Amerikaanse makelij, duidelijk in die zin dat de NOAC’s verkozen worden boven VKA’s, behalve bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.8, 9

Nog bijkomende data na positieve resultaten in fase 3-studies?

Fase 3-studies zijn uiteraard de gouden standaard voor de evaluatie van de efficiëntie en de veiligheid van een bepaalde therapie in vergelijking met de gangbare

behandelmethode. Ze zijn de leidraad van onze klinische praktijk en helpen de autoriteiten om de juiste terugbetalingsmodaliteiten voor de voorgestelde methode te bepalen. Niettemin weten we als clinici dat deze gerandomiseerde gecontroleerde studies duidelijke protocols hanteren en strikte in- en exclusiecriteria gebruiken die niet altijd een reflectie zijn van de dagelijkse praktijk. Het is niet altijd evident om de resultaten van fase 3-studies te enten op onze eigen patiëntenpopulatie. Deze laatste is vaak ouder, vertoont meer comorbiditeit en er mag verwacht worden dat compliance meer een probleem vormt in de dagelijkse praktijk dan in de ietwat artificiële omgeving van een gerandomiseerde gecontroleerde studie.

L. Janssens Immeldaziekenhuis, Bonheiden Dienst Cardiologie Correspondentie Dr. L. Janssens Immeldaziekenhuis Dienst Cardiologie Imeldalaan 9 2820 Bonheiden

Postmarketingstudies op niet-geselecteerde patiëntenpopulaties kunnen een deel van deze problemen ondervangen. Belangrijke gegevens kunnen naar voren komen omtrent veiligheid en, indien Tabel 1. Studies met NOAC’s: analyse van de samengevoegde gegevens Efficiëntie en veiligheid RR (95% BI)

Ischemisch CVA

0,92 (0,83-1,02)

0,10

Hemorragisch CVA

0,49 (0,38-0,64)

< 0,0001

Totale sterfte

0,90 (0,85-0,95)

0,0003

ICH

0,48 (0,39-0,59)

< 0,0001

Ruff CT, et al. Lancet, 2014, 383, 955-962.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 17

17/02/16 10:20

XANTUS-studie: implicaties voor de klinische praktijk

Figuur 1. Incidentie van optreden tijdens de behandeling van een CVA/systemische embolie, een ernstige bloeding en overlijden ongeacht de oorzaak volgens de CHA2DS2-Vasc-score 7,0

CVA/systemische embolie Ernstige bloedingErnstige

6,0

Totale sterfte

Incidentie (% per jaar)

5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 0 1 2 3 4 5 6-9

prospectief en gecontroleerd, kunnen conclusies getrokken worden over efficiëntie in de dagelijkse praktijk. Zulke studies zijn single-arm en open label wat uiteraard een zekere bias kan introduceren. Men kan ook opmerken dat patiënten die akkoord gaan om aan dit type van studie te participeren ook niet 100 % onze patiëntenpopulatie representeren. We denken bv. aan de selectiebias omtrent intacte cognitieve functie, op voorhand gemaakt door de onderzoeker. Desalniettemin kunnen dergelijke studies belangrijke additieve informatie aanreiken die de clinicus kan helpen bij de bepaling van het te volgen beleid.

Opzet en resultaten van de XANTUSstudie

De XANTUS-studie deed een prospectieve, observationele, niet-interventionele opvolging van 6 784 volwassen patiënten met niet-valvulaire VKF die een behandeling met rivaroxaban kregen.10

Totaal

De beslissing tot deze therapie en de gehanteerde dosis werden volledig aan de behandelende arts overgelaten. De patiënten werden gerekruteerd in 311 centra in Europa, Israël en Canada. Alle majeure outcomes, zoals bloeding, symptomatische trombo-embolische fenomenen (beroerte, systemische embolie, TIA en myocardinfarct) en mortaliteit, werden geregistreerd en ondergingen centrale adjucatie. Patiënten waren gemiddeld 71,5 jaar (range 19 tot 99). In 59 % van de gevallen ging het om mannen en 9,4 % van de patiënten had gedocumenteerde ernstige of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 50 ml/min). 40,6 % had persisterende of permanente atriale fibrillatie en 54 % had voorafgaandelijk nog geen VKA gekregen.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 18

17/02/16 10:20

XANTUS-studie: implicaties voor de klinische praktijk

De mediane CHADS2- en CHADS2VASc-scores waren respectievelijk 2,0 en 3,4. De mediane behandelduur was 329 dagen.

Majeure bloedingen deden zich voor in 1,9 % van de gevallen. Intracraniële bloedingen werden opgemerkt in 0,4 % en fatale bloedingen in 0,2 % van de patiënten. Er was een relatie met de CHADS2-VASc-score, zowel qua risico op trombo-embolische fenomenen, als qua mortaliteit en in zekere zin ook bloeding (figuur 1). Een andere vaststelling was dat zowel majeure bloedingen, totale mortaliteit als trombo-embolische problemen in een hogere incidentie zich voordeden bij deze patiënten behandeld met een dosis van 15 mg versus deze met 20 mg per dag (tabel 3).

Overwegingen voor de practicus

De belangrijkste vaststelling is dat in een brede patiëntenpopulatie met niet-valvulaire VKF, bij wie de clinicus besliste tot het starten van een NOAC, in casu rivaroxaban, 96,1 % van de patiënten 1 jaar overleeft zonder enig probleem van majeure bloeding, beroerte of andere systemische embolie. Dit sterkt ons in de overtuiging dat we een efficiënte en veilige therapie geven aan deze patiëntenpopulatie. Bovendien was de adherentie met de therapie in XANTUS 80 % op 1 jaar, wat een gunstig gegeven is in vergelijking met andere recente data met VKA’s die een frequentie van stopzetting van therapie toonden van 32 en 38 % op 6 en 12 maanden respectievelijk.11, 12 Bovendien gaf meer dan 75 % van de patiënten aan zeer tevreden of minstens tevreden te zijn met de voorgestelde behandeling.

4,0

15 mg dosis

3,5

20 mg dosis

3,7 3,1

3,0 Incidentie (% per jaar)

De resultaten toonden een totale mortaliteit van 1,7 %, trombo-embolische fenomenen in 1,6 % van de gevallen, waarvan 0,8 % beroerte, 0,4 % TIA en 0,4 % myocardinfarct.

Figuur 2. Eindpunten volgens de dosering (20/15 mg eenmaal per dag)

2,5 2,0

2,3 1,8

1,6

1,4

1,5 1,0 0,5 0,0

Trombo-embolische accidenten

Ernstige bloeding

Totale sterfte

De studie toonde ook de praktische toepasbaarheid van de risicoscores zoals CHADS2 en CHADS2-VASc met de voor de clinicus bekende vaststelling dat ook het bloedingsrisico met CHADS2VASc-score toeneemt. Het is dan ook zo dat deze patiënten die het hoogste risico hebben op trombo-embolische fenomenen, meestal ook, zoals geëxpliciteerd via de HAS-BLED-score, het hoogste hemorragisch risico vertonen wat de noodzaak van een gewogen beslissing voor elk individuele patiënt door een kundige arts op de voorgrond stelt. Opvallend was ook dat de klinische problemen, zowel qua bloeding als qua mortaliteit en trombo-embolische problematiek, zich meer voordeden in deze patiënten behandeld met 15 mg dan in deze met de 20 mg dagelijkse dosis. Dit laat aan de ene kant vermoeden dat beslissingen qua dosering door de clinici niet louter op basis van de nierfunctie genomen worden. Aan de andere kant wijst het op het belang van de zo goed mogelijke applicatie van de gegevens van de fase 3-studies bij de individuele patiënt en optie tot correcte dosering.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 19

17/02/16 10:20

XANTUS-studie: implicaties voor de klinische praktijk

Vrij merkwaardig was ook de behandeling van de majeure bloedingen die in 1,9 % van de patiënten voorkwamen. Slechts 0,8 % van de patiënten kreeg een transfusie van 2 of meer units packed RBC’s of bloed. Het gebruik van nietspecifieke antagonisten zoals protrombinecomplexconcentraat (PCC) was laag en beperkt tot minder dan 5 % van de patiënten met bloedingen. Dit moet het klinische nuteffect van de thans voorliggende antidota in een juist perspectief plaatsen. Er zijn momenteel minstens 3 neutraliserende middelen in ontwikkeling: idarucizumab, een specifieke dabigatranantagonist met gunstige resultaten, ook bij bloedende patiënten in de REVERSE AD-studie,13 andexanetalfa dat factor 10 A-remmers zoals rivaroxaban neutraliseert en ciraparantag, het universele antidotum dat alle NOAC’s zonder uitzondering zou neutraliseren. Rekening houdend met de relatief geringe incidentie van majeure bloedingen, vooral de lage incidentie van fatale bloedingen (0,2 % in deze studie), moet het klinisch belang van deze neutraliserende agentia niet overschat worden. Deze geneesmiddelen zullen waarschijnlijk meer belangrijk zijn om de terughoudendheid bij het voorstellen van NOAC’s te doen dalen en om artsen finaal de laatste richtlijnen voor de preventie van trombo-embolische accidenten beter te laten naleven. 

Referenties

1 Haim, M., Hoshen, M., Reges, O. et al. Prospective national study of the prevalence, incidence, management and outcome of a large contemporary cohort of patients with incident non-valvular atrial fibrillation. J Am Heart Assoc, 2015, 4, e001486. 2 Sanna, T., Diener, H.C., Passman, R.S. et al. CRYSTAL AF Investigators. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med, 2014, 370, 24782486. 3 Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S. et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361, 1139-1151. 4 Granger, C.B., Alexander, J.H., McMurray, J.J. et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 981-992. 5 Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, 883-891. 6 Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E. et al. ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369, 2093-2104. 7 Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383 (9921), 955-962. 8 Camm, A.J., Lip, G.Y.H., De Caterina, R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J, 2012, 33, 2719-2747. 9 January, C.T., Wann, L.S., Alpert, J.S. et al. 2014 AHA/ ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol, 2014, 64:e1-e76. 10 Camm, A.J., Amarenco, P., Haas, S. et al. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J, 2015, Sep 1. pii: ehv466. 11 Laliberté, F., Cloutier, M., Nelson, W.W. et al. Realworld comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin, 2014, 30, 1317-1325. 12 Nelson, W.W., Song, X., Coleman, C.I. et al. Medication persistence and discontinuation of rivaroxaban versus warfarin among patients with non-valvular atrial fibrillation. Curr Med Res Opin, 2014, 30, 2461-2469. 13 Pollack, C.V. Jr., Reilly, P.A., Eikelboom, J. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med, 2015, 373, 511-520.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 20

17/02/16 10:20

11878-TVC-2016-01-februari.indd 21

17/02/16 10:20

11878-TVC-2016-01-februari.indd 22

17/02/16 10:20

Nieuwe ontwikkelingen in hartfalen met bewaarde linkerventrikelejectiefractie – licht aan het eind van een lange tunnel?

C. Franssen UZ Antwerpen Dienst Cardiologie PhD-student ICaR-VU, VUmc, Amsterdam Nederland. C. Vrints Diensthoofd Cardiologie UZ Antwerpen Correspondentie Dr. C. Franssen UZ Antwerpen Wilrijkstraat 10 2650 Edegem Tel.: +32 (0)3 821 30 00 E-mail: constantijn.franssen@uza.be Prof. dr. C. Vrints Tel: +32 (0)3 821 30 00 E-mail: christiaan.vrints@uantwerpen.be

Constantijn Franssen, Christiaan Vrints

Introductie De laatste decennia is de incidentie van hartfalen afgenomen door grote progressie in de preventie, behandeling en prognose van patiënten met hartfalen en verminderde ejectiefractie (HFrEF).1 Er is inderdaad een zeer uitgebreid spectrum aan evidencebased behandelingen voor HFrEF ter beschikking met de huidige richtlijnen van de Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC).2 De incidentie van patiënten met hartfalen en een bewaarde ejectiefractie (HFpEF) is echter in dezelfde periode toegenomen en tegenwoordig heeft minstens 50 % van alle patiënten die voor hartfalen gehospitaliseerd worden een bewaarde ejectiefractie.3 Helaas zijn de behandelingsmogelijkheden voor HFpEF vooralsnog teleurstellend (figuur 1) en beperken de ESC-richtlijnen zich tot een symptomatische behandeling gericht op het verminderen van congestie en de controle van comorbiditeiten.2 Het gebrek aan adequate behandelingsopties voor HFpEF-patiënten kan aan

Figuur 1. Behandeling van HFrEF en HFpEF

Comorbiditeiten / risicopprofiel

Revalidatie

Betablokker Angiotensine receptorblokker Aldosterone antagonist ICD/CRT

Revascularisatie

HFrEF

ACE-inhibitie

Ivabradine Assist device / transplantatie

Comorbiditeiten / risicopprofiel

In vergelijking met HFpEF, kent HFrEF een brede waaier een mogelijke therapeutische opties tijdens het verloop van de ziekte. HFpEF kent vooralsnog enkel een symptomatische behandeling om congestie te verminderen en het advies om comorbiditeiten zo goed mogelijk te controleren. ACE = Angiotensin Converting Enzyme; ICD = Internal Cardioverter Difibrillator; CRT = Cardiale Resynchronisatie Therapie.

HFpEF Comorbiditeiten / risicopprofiel

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 23

17/02/16 10:20

Nieuwe ontwikkelingen in hartfalen met bewaarde linker ventrikel ejectiefractie – licht aan het eind van een lange tunnel?

twee belangrijke factoren toegeschreven worden. Allereerst kampte een groot deel van de vroegere studies met methodologische problemen en werden zeer diverse groepen patiënten bestudeerd.4 Een groter probleem is echter dat men iets meer dan 10 jaar geleden nauwelijks kennis had van de pathofysiologie van HFpEF5 en dat dit pas de laatste jaren geleidelijk aan het verbeteren is.6, 7 Deze review bespreekt de huidige kennis omtrent de pathofysiologie van HFpEF, gevolgd door nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de diagnostiek en een besluit met mogelijke toekomstige therapeutische opties.

Pathofysiologie

Metabole comorbiditeiten leiden via endotheliale inflammatie en oxidatieve stress tot verhoogde myocardiale stijfheid.

De afgelopen jaren is de kennis van de pathofysiologie van HFpEF toegenomen door wetenschappelijk onderzoek. Een zeer uitgebreid overzicht van de pathofysiologie werd onlangs in een fraai overzichtsartikel besproken.8 Deze review zal zich beperken tot de huidige kennis van myocardiale afwijkingen in de linker ventrikel (LV) bij HFpEF. Karakteristiek voor HFpEF en de basis voor de symptomatologie is een toegenomen stijfheid van het myocard, leidend tot LV diastolische disfunctie, wat het beste omschreven kan worden als het onvermogen van het hart om tot een adequaat einddiastolisch volume te vullen zonder al te grote toename van de drukken in het hart en dit zonder endocardiale of pericardiale ziekte.9 De toegenomen stijfheid die wordt waargenomen in het HFpEF-myocard berust op een complex samenspel tussen de extracellulaire matrix en de cardiomyocyten. Alvorens deze interactie in meer detail te bespreken, is het nuttig om te bekijken wat HFpEF lijkt te veroorzaken.

Microvasculaire inflammatie door metabole comorbiditeiten: de oorzaak van HFpEF?

In tegenstelling tot in de meeste gevallen

van HFrEF, is de oorzaak van HFpEF lang onduidelijk geweest. Een patiënt ontwikkelt bijvoorbeeld HFrEF na een uitgebreid myocardinfarct, cardiotoxische chemotherapie of ten gevolge van atriumfibrillatie met snel ventrikelantwoord. Bij HFpEF is het nagenoeg onmogelijk om één welbepaalde oorzaak aan te duiden, maar recente epidemiologische studies tonen aan dat met name de prevalentie van comorbiditeiten zeer hoog is in deze populatie. Ondanks het feit dat veel studies buik omtrek of het aantal patiënten met overgewicht (body mass index (BMI) 25-30 kg/m2) niet rapporteren, blijkt een derde van alle patiënten obees te zijn in een zeer grote registry (BMI ≥ 30kg/m2).10 Verder bleek in dezelfde registry 46 % van alle HFpEF-patiënten diabetes mellitus te hebben. Ook de prevalentie van arteriële hypertensie is zeer hoog in HFpEF, variërend van 76 tot zelfs 96 %.10, 11 Ook COPD en chronische nierinsufficiëntie zijn veelvoorkomend in HFpEF met prevalenties van respectievelijk 33 % en 52 %.10 Uiteraard hebben veel patiënten meer dan één van deze comorbiditeiten en het aantal comorbiditeiten blijkt bovendien van prognostisch belang te zijn.12 De grote overeenkomst tussen deze metabole comorbiditeiten is het feit dat zij in staat zijn om een chronische, steriele, laaggradige inflammatoire status te creëren die bovendien gepaard gaat met oxidatieve stress. Deze bevindingen hebben geleid tot een nieuw paradigma voor de pathofysiologie van HFpEF.6

Inflammatie en oxidatieve stress in HFpEF

In het nieuwe paradigma voor de pathofysiologie van HFpEF staan metabole comorbiditeiten centraal, aangezien zij in staat zijn een chronische inflammatoire status met oxidatieve stress te creëren die onder andere het endotheel van de coronaire microvasculatuur treft.6 Inderdaad werd onlangs in het myocard

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 24

17/02/16 10:20

Nieuwe ontwikkelingen in hartfalen met bewaarde linker ventrikel ejectiefractie – licht aan het eind van een lange tunnel?

Figuur 2. Downstream effecten van Microvasculaire inflammatie in HFpEF myocard

VCAM

E-SELECTIN ontkoppeling van eNOS oxidatieve stress

NO-synthase NO

On tst ek ing

ICAM-1

Endotheelcel

vorming van 3-nitrotyrosine

H2O2

ix atr m ire ula l l ce tra Ex

NOX2

NP’s

Cytos ol

sGC

C pG cGMP

GTP

PKG P

Titine

Passieve druk

hypofosforylering van titine

normale fosforylering van titine Lengte van de sarcomeren

Systemische inflammatie induceert een inflammatoire activatie van het endotheel van de myocardiale microcirculatie. Dit leidt tot een verhoogde expressie van adhesiemoleculen zoals ICAM, VCAM en E-selectin. Als gevolg van inflammatie, is de activiteit van NOX 2 eveneens toegenomen in de endotheelcellen. Verhoogde NOX2-activiteit resulteert in oxidatieve stress, verhoogde concentratie van H 2O2, ontkoppeling van eNOS, verminderde NO beschikbaarheid en het vormen van 3-nitrotyrosine. In cardiomyocyten, leidt een verminderde NO-beschikbaarheid tot een afgenomen stimulatie van sGC, verminderde cGMP-productie en afgenomen PKG-activiteit. Een tekort aan PKG-activiteit is geassocieerd met hypofosforylatie van titine en verhoogde passieve stijfheid (passive tension) van de cardiomyocyten. Natriuretische peptiden kunnen via pGC ook cGMP-productie stimuleren, maar aangezien in HFpEF myocard een verlaagde cGMP-concentratie wordt gemeten, lijkt deze route ontoereikend te zijn. cGMP = cyclic guanosine monophosphate; eNOS = endothelial nitric oxide synthase; H2O2= hydrogen peroxide; ICAM-1 = intercellular adhesion molecule-1; NO = nitric oxide; NOX2 = NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) oxidase 2; NPs = natriuretic peptides; pGC = particulate guanylate cyclase; PKG = protein kinase G; sGC = soluble guanylate cyclase; VCAM = vascular cell adhesion molecule. (gebruikt met toestemming, Franssen et al.)13

van HFpEF-patiënten een verhoogde expressie van de vasculaire adhesiemoleculen E-selectin en Intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 aangetoond in vergelijking met HFrEF en patiënten

met aortaklepstenose (AS), wijzend op microvasculaire inflammatie in HFpEF (figuur 2). Ook de concentratie waterstofperoxide (H2O2) bleek significant hoger te zijn in HFpEF-myocard dan in

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 25

17/02/16 10:20

Nieuwe ontwikkelingen in hartfalen met bewaarde linker ventrikel ejectiefractie – licht aan het eind van een lange tunnel?

HFrEF of myocardweefsel van patiënten met aortaklepstenose, wijzend op oxidatieve stress.13 Deze humane bevindingen werden bevestigd in een recent ontwikkeld ratmodel voor HFpEF.13 Dit ratmodel maakt gebruik van obese ZSF-1-ratten: een kruising tussen Zucker diabetic fatty- en Spontaneously hypertensive heart failure-ratten. Deze kruising leidt tot ratten die bij geboorte hypertensief zijn, maar door hun leptineresistentie geen verzadigingsgevoel kennen en daardoor obesitas en vervolgens diabetes mellitus ontwikkelen. Cardiaal ontwikkelen zij een duidelijk beeld van HFpEF met concentrische LV-hypertrofie, bewaarde systolische functie, verhoogde vullingsdrukken en pulmonaire congestie.14 Het feit dat alleen de obese ratten met diabetes mellitus het HFpEF-fenotype ontwikkelen en hypertensieve controleratten een normale cardiale functie behouden, pleit sterk voor het belang van de metabole comorbiditeiten in de HFpEF-pathofysiologie.14 In deze obese ZSF-1-ratten bleek er duidelijk meer expressie te zijn van E-selectin en ICAM-1, maar ook van CD68 en myeloperoxidase, markers voor monocyten/macrofagen en hun geactiveerde toestand.13 Ook de vascular cell adhesion molecule bleek voorheen al een verhoogde expressie in HFpEF te hebben.15 Behalve inflammatoire markers bleek ook de concentratie van H2O2 in de obese ZSF-1-ratten hoger dan in de controles. Een van de belangrijke enzymen die myocardiale oxidatieve stress kan genereren, is nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase-2 (NOX 2) (figuur 2). Dit enzym bleek eveneens verhoogd te zijn in het myocard van HFpEF-patiënten en obese ZSF1-ratten, maar deze verhoogde expressie bleek vooral gelokaliseerd ter hoogte van het microvasculair endotheel en macrofagen, terwijl er geen toename was in

NOX 2-expressie van de cardiomyocyten.13 In een recente postmortemstudie werd bovendien aangetoond dat HFpEFmyocard gekenmerkt wordt door een lagere densiteit aan capillairen (‘capillary rarefaction’).16 Deze bevindingen suggereren dat de pathofysiologie van HFpEF zich primair in het endotheel afspeelt en van hieruit de cardiomyocytaire en myocardiale functie beïnvloedt en niet zozeer een primair cardiomyocytair probleem is. De effecten van deze microvasculaire endotheliale inflammatie en oxidatieve stress op het functioneren van de cardiomyocyten worden verder besproken.

Verhoogde myocardiale stijfheid in HFpEF

Belangrijke kennis omtrent de basis van de verhoogde myocardiale stijfheid in HFpEF werd verkregen door experimenten op HFpEF-biopten.17 Uit deze endomyocardiale biopten werden cardiomyocyten geïsoleerd en deze werden onder een microscoop bevestigd tussen een krachtopnemer en een lengtemotor. Dit maakt het mogelijk om de passieve kracht (Fpassive) te meten die gegenereerd wordt wanneer deze cardiomyocyten uitgerekt worden. Deze Fpassive bleek duidelijk hoger te zijn dan bij controlebiopten. Bovendien correleerden Fpassive en de mate van fibrose (collagen volume fraction, CVF) met de invasief gemeten parameters voor diastolische functie in de patiënten.17 Belangrijk was verder de observatie dat toediening van proteïne kinase A (PKA) de stijfheid van de cardiomyocyten kon normaliseren en dit vermoedelijk door een hypofosforylatie van het enorme cardiomyocytaire eiwit titine te corrigeren17 (figuur 2). Titine is het grootste eiwit in het menselijk lichaam en geeft enerzijds steun aan de contractiele filamenten (actine en myosine) en houdt deze op hun plaats, maar anderzijds bepaalt titine de stijfheid van de cardiomyocyt.18 Vervolgstudies hebben aangetoond dat titine in humane HFpEF-biopten, maar ook in de obese

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 26

17/02/16 10:20

Nieuwe ontwikkelingen in hartfalen met bewaarde linker ventrikel ejectiefractie – licht aan het eind van een lange tunnel?

ZSF-1-ratten inderdaad gehypofosforyleerd is en dit leidde tot stijvere cardiomyocyten, wat gecorrigeerd kon worden met PKA of PKG.14, 19, 20 Verder bleken cardiomyocyten van HFpEF-biopten groter en stijver te zijn dan HFrEF-cardiomyocyten en dit onafhankelijk van de CVF, wat suggereert dat de cardiomyocyten/titine in de myocardiale stijfheid misschien wel een belangrijkere rol speelt dan fibrose van de extracellulaire matrix.19 Daarenboven bleken de obese ZSF-1-ratten een duidelijk HFpEF-fenotype te hebben zonder veranderingen in het collageenmetabolisme.14 Aangezien dit voor de pathofysiologie van groot belang is, zijn de relatieve bijdragen van cardiomyocyten en fibrose in HFpEF dan ook recentelijk verder onderzocht in fijne myocardiale spierstrips. Deze spierstrips worden eveneens bevestigd tussen een krachtopnemer en een lengtemotor, maar het verschil met de enkele cardiomyocyten is dat de gemeten Fpassive bij het oprekken nu zowel door de cardiomyocyten als door de extracellulaire matrix gegenereerd wordt. Door aan deze strips een oplossing van KI en KCl toe te dienen, worden alle cardiomyocytaire eiwitten ontkoppeld, maar blijft de extracellulaire matrix intact. Door de strips nadien opnieuw op te rekken, kan de bijdrage van de extracellulaire matrix aan Fpassive berekend worden. Experimenten in de obese ZSF1-ratten toonden aan dat de extracellulaire matrix pas bij (vermoedelijk) suprafysiologische uitrekking van de spierstrip een rol begon te spelen.14 Een recente studie waarbij biopten genomen werden van HFpEF-patiënten tijdens CABG, toonde inderdaad aan dat de extracellulaire matrix pas bij belangrijke uitrekking van de spierstrip een significante bijdrage krijgt in de myocardiale stijfheid.21 Mogelijke verklaringen voor deze bevindingen zijn dat de extracellulaire matrix in de stijfheid louter een rol heeft in de bescherming tegen overrekking

van het myocard, maar ook dat fibrose van het myocard pas in een vergevorderd stadium van HFpEF optreedt. Immers, in tegenstelling tot HFrEF, waar fibrose afgestorven cardiomyocyten vervangt (‘replacement fibrosis’), is de fibrose in HFpEF reactionair en vervangt deze geen cardiomyocyten, zodat dit mogelijk pas in een later stadium van de ziekte een belangrijkere rol speelt.6

De myocardiale stijfheid lijkt initieel door veranderingen in het eiwit titine in de cardiomyocyt veroorzaakt te worden, later door myocardfibrose.

De relatie tussen comorbiditeiten, inflammatie, oxidatieve stress en myocardiale stijfheid

Zoals hierboven besproken, kent HFpEF een hoge prevalentie van metabole comorbiditeiten die inflammatie en oxidatieve stress kunnen induceren en wordt het HFpEF-myocard gekenmerkt door voornamelijk toegenomen cardiomyocytaire stijfheid. Het endotheel van de microvasculatuur en de aldaar geproduceerde stikstofoxide (NO) vormen de ontbrekende schakel tussen deze bevindingen (figuur 2). Inflammatie en oxidatieve stress leiden in het endotheel tot een disfunctie van eNOS (endothelial nitric oxide synthase). eNOS is het enzym dat NO produceert en het functioneert in gezond endotheel als een dimeer, maar in geval van een overmaat aan vrije zuurstofradicalen kan eNOS ‘ontkoppelen’ in monomeren die geen NO maar superoxide produceren.22 Superoxide is een zeer reactieve vrije zuurstofradicaal dat niet alleen tot verdere disfunctie van eNOS leidt, maar bovendien met het aanwezige NO een reactie aangaat en zo peroxynitriet vormt. Peroxynitriet is op zijn beurt een zeer reactief nitraatderivaat dat directe toxische effecten op eiwitstructuren heeft (‘nitrosylatie’) en kan bijvoorbeeld 3-nitrotyrosine vormen 23 (figuur 2). Het gevolg van deze reacties is een verminderde NO-beschikbaarheid in het HFpEF-myocard en deze cascade aan events werd recentelijk ook bevestigd in humane experimenten en in het obese ZSF-1-ratmodel.13

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 27

17/02/16 10:20

Nieuwe ontwikkelingen in hartfalen met bewaarde linker ventrikel ejectiefractie – licht aan het eind van een lange tunnel?

NO speelt een belangrijke rol in de functie van cardiomyocyten. In de eerste plaats reguleert NO mede de contractiliteit van de cardiomyocyt via de activiteit van de ryanodinereceptoren, via dewelke de influx van Ca 2+ vanuit het sarcoplasmatisch reticulum naar het cytosol verloopt.24 Daarnaast moduleert NO de eerste, actieve fase van de diastole via controle over de activiteit van de sarcoplasmatisch reticulum Ca 2+-ATPase (SERCA) en dus de heropname van Ca 2+ vanuit het cytosol.25 Ook de passieve relaxatie tijdens de diastole wordt sterk beïnvloedt door NO via downstreameffecten op cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) en uiteindelijk PKGactiviteit. NO kan in de cardiomyocyt soluble guanylate cyclase (sGC) stimuleren tot cGMP-productie, wat op zijn beurt PKG-activiteit verhoogt (figuur 2). Bij verminderde NO-beschikbaarheid kan deze NO-sGC-cGMP-PKG-cascade dan ook in het gedrang komen. Vroegere studies konden inderdaad al aantonen dat er in humane HFpEF-biopten een verlaagde cGMP-concentratie en PKGactiviteit was, wat weer geassocieerd was met stijvere cardiomyocyten.20 Ook recente experimenten in het obese ZSF1-ratmodel konden verminderde NObeschikbaarheid, gedaalde cGMP-concentraties en verminderde PKG-activiteit aantonen.13 Deze bevindingen bevestigen het HFpEF-paradigma waarin metabole comorbiteiten door inflammatie en oxidatieve stress leiden tot een NO-tekort met als gevolg een verminderde PKGactiviteit met uiteindelijk titine-hypofosforylatie en toegenomen myocardiale stijfheid.6

Diagnostische ontwikkelingen

Een eerste diagnostisch algoritme van HFpEF werd in 2007 opgesteld en in de klinische praktijk wordt met name van de echocardiografische criteria gebruikgemaakt, eventueel aangevuld met bepaling van natriuretische peptiden.26 Echter, normale natriuretische peptiden sluiten

HFpEF niet uit.27 Een belangrijk nadeel van deze richtlijnen is het feit dat deze metingen in rust en vaak zelfs in nuchtere toestand plaatsvinden, al dan niet tijdens een ziekenhuisopname met vochten zoutbeperking. Veel patiënten zijn in rust klachtenvrij en worden slechts symptomatisch tijdens het verrichten van een (beperkte) inspanning. Inderdaad is bij recente invasieve studies gebleken dat lichte inspanningen (zoals deze in het dagelijks leven verricht worden) leiden tot een belangrijke stijging van de einddiastolisch LV-drukken en symptomen kunnen uitlokken.28-30 Ook blijken HFpEF-patiënten zeer gevoelig te zijn voor relatief kleine veranderingen in vullingstoestand, zodat nuchtere meetwaarden in het ziekenhuis vaak geen betrouwbaar beeld geven van de ambulante situatie.31 Deze bevindingen suggereren dat veel HFpEF-patiënten gemist worden in de momenteel gangbare diagnostische uitwerking. Daarnaast is onlangs aangetoond dat in symptomatische patiënten met onverklaarde pulmonale hypertensie, normale LV-ejectiefractie en een lage wiggedruk in rust een milde inspanning tijdens de katheterisatie de vullingsdrukken snel liet oplopen en een diagnose van diastolische disfunctie gesteld kon worden.32 Deze bevindingen suggereren een toekomstige rol voor inspanningstesten in de diagnose van HFpEF.33 Daarnaast is er een grote ontwikkeling op het gebied van biomarkers, die met name gebaseerd zijn op de collageendepositie (fibrose) in de extracellulaire matrix. Van alle mogelijke biomarkers is alleen van PICP (het carboxy-terminal propeptide van procollageen 1) en PIIINP (het amino-terminal propeptide van procollageen III) bewezen dat deze geassocieerd zijn met myocardiale fibrose.34 Mogelijk schuilt de toepassing van deze biomarkers en andere diagnostische ontwikkelingen vooral in het feit dat zij kunnen helpen HFpEF-patiënten te gra-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 28

17/02/16 10:20

Nieuwe ontwikkelingen in hartfalen met bewaarde linker ventrikel ejectiefractie – licht aan het eind van een lange tunnel?

deren in functie van het stadium van de ziekte. Mogelijk bestaat de initiële fase van HFpEF vooral uit veranderingen in titine, maar wordt in een later stadium de myocardiale fibrose belangrijker en het lijkt dan ook evident dat beide fasen een verschillende behandeling vragen.

Therapeutische ontwikkelingen

Tot op heden hadden alle studies in HFpEF hooguit neutrale resultaten. Dit was, zoals al vermeld, vooral te wijten aan het tekort aan kennis omtrent de pathofysiologie van HFpEF. Nu het duidelijk is geworden dat HFpEF een heel andere pathofysiologie heeft dan HFrEF, is het bijna vanzelfsprekend dat we niet kunnen veronderstellen dat een HFrEFbehandeling succesvol is in HFpEF. Inderdaad bleek inmiddels dat de klassieke HFrEF-behandeling met bètablokkers, ACE-inhibitoren, angiotensinereceptorblokkers en digoxine niet tot een betere overleving of gunstige effecten op ziekteprogressie in HFpEF leiden.35-38 Recentere studies, ook afgeleid van de HFrEF-behandelingsopties leken met het oog op de pathofysiologie beloftevoller. Sildenafil is een gekende inhibitor van fosfodi-esterase (PDE) 5, het enzym dat cGMP afbreekt. Remming van cGMP-afbraak zou dan ook tot een stijging van cGMP-concentratie en PKG-activiteit in de cardiomyocyt kunnen leiden. Deze hypothese werd in de RELAX-trial getest, maar chronische behandeling met sildenafil leidde niet tot een betere inspanningscapaciteit of klinische status, maar had ook geen significante hemodynamische verbetering en bovendien zag men geen stijging in cGMP-concentratie.39 Enerzijds kunnen deze teleurstellende resultaten van sildenafil verklaard worden door het vergevorderde stadium van de patiënten (onder andere hoge prevalentie van atriumfibrillatie), maar ook door het feit dat de aanmaak van cGMP via verminderde NO-beschikbaarheid verlaagd is,

maar niet zozeer doordat de afbraak van cGMP is toegenomen in HFpEF. Verder werd ook in HFpEF de indicatie van aldosteronantagonisten bekeken, aangezien deze in HFrEF de totale en cardiovasculaire mortaliteit doen verminderen.40-42 Aldosteron staat in verband met endotheliale inflammatie en disfunctie, natriumretentie, fibrose en (concentrische) LV-hypertrofie43-45 en daarom lijken aldosteronantagonisten beloftevol in HFpEF. In één studie (ALDO-DHF) werd echter slechts een lichte echocardiografische verbetering geobserveerd zonder verbeterde inspanningscapaciteit.46 Een andere studie (TOPCAT) werd helaas verstoord door belangrijke regionale verschillen (Noord- en Zuid-Amerikaanse landen versus Oost-Europese landen) met zeer verschillende patiëntengroepen, waarbij men vooral in de Amerikaanse landen (met ziekere mensen) een afname van overlijden en hartfalenhospitalisaties waarnam.47, 48 Dit toont aan dat een goede selectie/stadiëring van patiënten essentieel is. De huidige kennis van de pathofysiologie wijst er zoals gezegd op dat het aanpakken van de NO-sGC-cGMP-PKG-cascade myocardiale stijfheid kan verminderen (figuur 2). Idealiter wordt, net zoals men bij HFrEF probeert, de oorzaak van het hartfalen behandeld. Bij HFpEF zou men dan ook de bron van de inflammatie en oxidatieve stress aanpakken. In het geval van obesitas, bijvoorbeeld, is wel aangetoond dat gewichtsverlies gunstige effecten op het hart en de diastolische functie heeft,49 maar er is nog geen wetenschappelijk bewijs dat dit HFpEF daadwerkelijk geneest. Bovendien is het algemeen geweten dat levensstijlverandering als primair therapeutisch aangrijpingspunt niet altijd haalbaar is en daarom vindt veel onderzoek naar een farmacologische aanpak plaats. Een lopende studie onderzoekt wel de effecten van timing, intensiteit en duur van

Therapeutische opties zijn in ontwikkeling die met name op de NO-sGC-cGMP-PKGcascade gericht zijn.

De diagnose van HFpEF zal de komende jaren vermoedelijk sterk veranderen waarbij de nadruk op hemodynamische veranderingen komt te liggen.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 29

17/02/16 10:20

Nieuwe ontwikkelingen in hartfalen met bewaarde linker ventrikel ejectiefractie – licht aan het eind van een lange tunnel?

Het stadiëren van HFpEFpatiënten met bijvoorbeeld biomarkers kan in de toekomst hopelijk de gepaste behandeling voor de juiste patiënt identificeren.

een cardiaal revalidatieprogramma in HFpEF (NCT02078947).

tot het verminderen van congestie en het behandelen van de comorbiditeiten.

Aangezien bij toediening van organisch NO, in de hoop zo sGC-cGMP-PKG te stimuleren, vaak gewenning50 optreedt of symptomatische hypotensie,51 wordt gezocht naar alternatieven en afgeleiden hiervan. Acute toediening van inorganische nitriet leidde tot een duidelijke afname van de wiggedruk en cardiac output tijdens inspanningstesten waarbij gelijktijdig invasieve hemodynamicametingen werden verricht, maar uiteraard zijn verdere studies nodig om de effecten van een chronische behandeling te onderzoeken.52 Ook andere producten die uiteindelijk de cGMPconcentratie proberen te verhogen zijn in onderzoek. De sGC-stimulator vericiguat wordt momenteel in een fase II-studie getest in HFpEF.53 LCZ696 remt de afbraak van natriuretische peptides die via een andere receptor, particulate guanylate cyclase (pGC) de aanmaak van cGMP stimuleren en wordt momenteel in een multicenter studie onderzocht (NCT01920711). Aangezien cGMP-concentraties in het myocard laag zijn en deze alternatieve route dan ook op zich onvoldoende compenseert voor het falen van de NO-sGC-route, kan stimulatie van de pGC-receptor zinvol zijn. Verder is, nadat veel onderzoek zich richtte op PDE5-inhibitoren, onlangs ook PDE9expressie in het menselijke hart aangetoond en deze expressie was met name in HFpEF verhoogd.54 In het translationele aspect van deze studie bleek dat in diermodellen PDE9 vooral ingrijpt op cGMP dat via natriuretische peptiden wordt aangemaakt en PDE9-inhibitie bood bescherming tegen neurohormonen en drukoverbelasting.54 De nieuwe kennis van de pathofysiologie is een bron aan therapeutische aangrijpingspunten die dan ook uitgebreid bestudeerd worden,7 maar voorlopig blijven de behandeladviezen nog altijd beperkt

Conclusie

Translationeel onderzoek in HFpEF heeft de laatste jaren geleid tot een duidelijker beeld van de pathofysiologie, waarbij metabole comorbiditeiten inflammatie en oxidatieve stress van het microvasculair endotheel induceren met secundair een verminderde NO-beschikbaarheid. Aangezien HFpEF-patiënten nog altijd een zeer heterogene groep zijn en veel patiënten miskend worden, lijkt een nieuwe invasief hemodynamische aanpak bruikbaar om patiënten correct te identificeren en kunnen in de toekomst biomarkers patiënten waarschijnlijk stadiëren. Op deze manier kunnen nieuwere farmaca die aangrijpen op de NO-sGC-cGMP-PKG-cascade bij de juiste patiënten getest worden, hopelijk leidend tot evidencebased behandelingen in HFpEF.  Referenties

1 Gerber, Y., Weston, S.A, Redfield, M.M., Chamberlain, A.M., Manemann, S.M., Jiang, R. et al. A Contemporary Appraisal of the Heart Failure Epidemic in Olmsted County, Minnesota, 2000 to 2010. JAMA Intern Med, 2015, 175, 996-1004. 2 McMurray, J.J.V., Adamopoulos, S,. Anker, S.D., Auricchio, A., Böhm, M., Dickstein, K. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J, 2012, 33, 1787-1847. 3 Owan, T.E., Hodge, D.O., Herges, R.M., Jacobsen, S.J., Roger, V.L., Redfield, M.M. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med, 2006, 355, 251-259. 4 Paulus, W.J., van Ballegoij, J.J.M. Treatment of heart failure with normal ejection fraction: an inconvenient truth! J Am Coll Cardiol, 2010, 55, 526-537. 5 Redfield, M.M. Understanding “diastolic” heart failure. N Engl J Med, 2004, 350, 1930-1931. 6 Paulus, W.J., Tschöpe, C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol, 2013, 62, 263-271. 7 Franssen, C., Chen, S., Hamdani, N., Paulus, W.J. From comorbidities to heart failure with preserved ejection fraction: a story of oxidative stress. Heart, Published Online First: 16 December 2015, doi:10.1136/ heartjnl- 2015-307787.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 30

17/02/16 10:20

Nieuwe ontwikkelingen in hartfalen met bewaarde linker ventrikel ejectiefractie – licht aan het eind van een lange tunnel?

8 Borlaug, B.A.. The pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction. Nat Rev Cardiol, 2014, 11, 507-515. 9 Aurigemma, G.P., Zile, M.R., Gaasch, W.H. Contractile behavior of the left ventricle in diastolic heart failure: with emphasis on regional systolic function. Circulation, 2006, 113, 296-304. 10 Steinberg, B.A., Zhao, X., Heidenreich, P.A., Peterson, E.D., Bhatt D.L., Cannon C.P. et al. Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: prevalence, therapies, and outcomes. Circulation, 2012, 126, 65-75. 11 Lam, C.S.P., Roger, V.L., Rodeheffer, R.J., Bursi, F., Borlaug, B.A., Ommen, S.R. et al. Cardiac structure and ventricular-vascular function in persons with heart failure and preserved ejection fraction from Olmsted County, Minnesota. Circulation, 2007, 115, 19821990. 12 Ather, S., Chan, W,. Bozkurt, B., Aguilar, D., Ramasubbu, K., Zachariah, A.A. et al. Impact of noncardiac comorbidities on morbidity and mortality in a predominantly male population with heart failure and preserved versus reduced ejection fraction. J Am Coll Cardiol, 2012, 59, 998-1005. 13 Franssen, C., Chen, S., Unger, A., Korkmaz, H.I., De Keulenaer, G.W., Tschöpe, C. et al. Myocardial Microvascular Inflammatory Endothelial Activation in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JCHF, 2015, doi:10.1016/j.jchf.2015.10.007. 14 Hamdani, N., Franssen, C., Lourenço, A., Falcão-Pires, I., Fontoura, D., Leite, S. et al. Myocardial titin hypophosphorylation importantly contributes to heart failure with preserved ejection fraction in a rat metabolic risk model. Circ Heart Fail, 2013, 6, 1239-1249. 15 Westermann, D., Lindner, D., Kasner, M., Zietsch, C., Savvatis, K., Escher, F. et al. Cardiac inflammation contributes to changes in the extracellular matrix in patients with heart failure and normal ejection fraction. Circ Heart Fail, 2011, 4, 44-52. 16 Mohammed, S.F., Hussain, S., Mirzoyev, S.A., Edwards, W.D., Maleszewski, J.J., Redfield, M.M. Coronary Microvascular Rarefaction and Myocardial Fibrosis in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation, 2014, 131, 550-559. 17 Borbély, A., van der Velden, J., Papp, Z., Bronzwaer, J.G.F., Edes, I., Stienen, G.J.M., et al. Cardiomyocyte stiffness in diastolic heart failure. Circulation, 2005, 111, 774-781. 18 Linke, W.A., Hamdani, N. Gigantic business: titin properties and function through thick and thin. Circ Res, 2014, 114, 1052-1068. 19 van Heerebeek, L., Borbély, A., Niessen, H.W.M., Bronzwaer, J.G.F., van der Velden, J., Stienen, G.J.M. et al. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure. Circulation, 2006, 113, 1966-1973. 20 van Heerebeek, L., Hamdani, N., Falcão-Pires, I., LeiteMoreira, A.F., Begieneman, M.P. V., Bronzwaer, J.G.F. et al. Low myocardial protein kinase g activity in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation, 2012, 126, 830-839. 21 Zile, M.R., Baicu, C.F., Ikonomidis, J., Stroud, R.E., Nietert, P.J., Bradshaw, A.D. et al. Myocardial Stiffness in Patients with Heart Failure and a Preserved Ejection Fraction: Contributions of Collagen and Titin. Circulation, 2015, 131, 1247-1259.

22 Carnicer, R., Crabtree, M.J., Sivakumaran, V., Casadei, B., Kass, D.A. Nitric oxide synthases in heart failure. Antioxid Redox Signal, 2013, 18, 1078-1099. 23 Zhang, M., Shah, A.M. ROS signalling between endothelial cells and cardiac cells. Cardiovasc Res, 2014, 102, 249-257. 24 Zahradníková, A., Minarovic, I., Venema, R.C., Meszaros, L. Inactivation of the cardiac ryanodine receptor calcium release channel by nitric oxide. Cell Calcium, 1997, 22, 447-453. 25 Maltsev, A.V., Kokoz, Y.M., Evdokimovskii, E.V., Pimenov, O.Y., Reyes, S., Alekseev, A.E. Alpha-2 adrenoceptors and imidazoline receptors in cardiomyocytes mediate counterbalancing effect of agmatine on NO synthesis and intracellular calcium handling. J Mol Cell Cardiol, 2014, 68, 66-74. 26 Paulus, W.J., Tschöpe, C., Sanderson, J.E., Rusconi, C., Flachskampf, F.A., Rademakers, F.E. et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2007, 28, 2539-2550. 27 Anjan, V.Y., Loftus, T.M., Burke, M.A., Akhter, N., Fonarow, G.C., Gheorghiade, M. et al. Prevalence, Clinical Phenotype, and Outcomes Associated With Normal BType Natriuretic Peptide Levels in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Am J Cardiol, 2012, 110, 870-876. 28 Dorfs, S., Zeh, W., Hochholzer, W., Jander, N., Kienzle, R.-P., Pieske, B. et al. Pulmonary capillary wedge pressure during exercise and long-term mortality in patients with suspected heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J, 2014, 35, 3103-3112. 29 Borlaug, B.A., Nishimura, R.A., Sorajja, P., Lam, C.S.P., Redfield, M.M. Exercise hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail, 2010, 3, 588-595. 30 Borlaug, B.A. Exercise haemodynamics and outcome in patients with dyspnoea. Eur Heart J, 2014, 35, 3085-3087. 31 Fujimoto, N., Borlaug, B.A., Lewis, G.D., Hastings, J.L., Shafer, K.M., Bhella, P.S., et al. Hemodynamic responses to rapid saline loading: the impact of age, sex, and heart failure. Circulation, 2013, 127, 55-62. 32 Maor, E., Grossman, Y., Balmor, R.G., Segel, M., Fefer, P., Ben-Zekry, S. et al. Exercise haemodynamics may unmask the diagnosis of diastolic dysfunction among patients with pulmonary hypertension. Eur J Heart Fail, 2015, 17, 151-158. 33 Franssen, C., Paulus, W.J. Normal resting pulmonary artery wedge pressure: a diagnostic trap for heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail, 2015, 17, 132-134. 34 López, B., González, A., Ravassa, S., Beaumont, J., Moreno, M.U., San José, G. et al. Circulating Biomarkers of Myocardial Fibrosis. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 2449-2456. 35 Massie, B.M., Nelson, J.J., Lukas, M.A., Greenberg, B., Fowler, M.B., Gilbert, E.M. et al. Comparison of outcomes and usefulness of carvedilol across a spectrum of left ventricular ejection fractions in patients with heart failure in clinical practice. Am J Cardiol, 2007, 99, 1263-1268. 36 Cleland, J.G.F., Tendera, M., Adamus, J., Freemantle, N., Polonski, L., Taylor, J. The perindopril in elderly people

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 31

17/02/16 10:20

Nieuwe ontwikkelingen in hartfalen met bewaarde linker ventrikel ejectiefractie – licht aan het eind van een lange tunnel?

with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J, 2006, 27, 2338-2345. 37 Yusuf, S., Pfeffer, M.A., Swedberg, K., Granger, C.B., Held, P., McMurray, J.J.V. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet, 2003, 362, 777-781. 38 Ahmed, A., Rich, M.W., Fleg, J.L., Zile, M.R., Young, J.B., Kitzman, D.W., et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis investigation group trial. Circulation, 2006, 114, 397-403. 39 Redfield, M.M., Chen, H.H., Borlaug, B.A., Semigran, M.J., Lee, K.L., Lewis, G. et al. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA, 2013, 309, 1268-1277. 40 Pitt, B., Zannad, F., Remme, W.J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med, 1999, 341, 709-17. 41 Pitt, B., Remme, W., Zannad, F., Neaton, J., Martinez, F., Roniker, B. et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med, 2003, 348, 1309-1321. 42 Zannad, F., McMurray, J.J.V., Krum, H., van Veldhuisen, D.J., Swedberg, K., Shi, H. et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med, 2011, 364, 11-21. 43 Borlaug, B.A., Paulus, W.J. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur Heart J, 2011, 32, 670-679. 44 Weber, K.T. Aldosterone in congestive heart failure. N Engl J Med, 2001, 345, 1689-1697. 45 Edelmann, F., Tomaschitz, A., Wachter, R., Gelbrich, G., Knoke, M., Düngen, H-D. et al. Serum aldosterone and its relationship to left ventricular structure and geometry in patients with preserved left ventricular ejection fraction. Eur Heart J, 2012, 33, 203-212.

46 Edelmann, F., Wachter, R., Schmidt, A.G., KraigherKrainer, E., Colantonio, C., Kamke, W., et al. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial. JAMA, 2013, 309, 781-791. 47 Pitt, B., Pfeffer, M.A., Assmann, S.F., Boineau, R., Anand, I.S., Claggett, B. et al. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2014, 370, 1383-1392. 48 Pfeffer, M.A., Claggett, B., Assmann, S.F., Boineau, R., Anand, I.S., Clausell, N. et al. Regional Variation in Patients and Outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) Trial. Circulation, 2015, 131, 2443. 49 Valezi, A.C., Machado, V.H.S. Morphofunctional evaluation of the heart of obese patients before and after bariatric surgery. Obes Surg, 2011, 21, 1693-1697. 50 Münzel, T., Daiber, A., Gori T. Nitrate therapy: new aspects concerning molecular action and tolerance. Circulation, 2011, 123, 2132-2144. 51 Schwartzenberg, S., Redfield, M.M., From, A.M., Sorajja, P., Nishimura, R.A., Borlaug, B.A. Effects of vasodilation in heart failure with preserved or reduced ejection fraction implications of distinct pathophysiologies on response to therapy. J Am Coll Cardiol, 2012, 59, 442-451. 52 Borlaug, B.A., Koepp, K.E., Melenovsky, V. Sodium Nitrite Improves Exercise Hemodynamics and Ventricular Performance in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol, 2015, 66, 16721682. 53 Pieske, B., Butler, J., Filippatos, G., Lam, C.S.P., Maggioni A.P., Ponikowski P., et al. Rationale and design of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE Studies (SOCRATES). Eur J Heart Fail, 2014, 16, 1026-1038. 54 Lee, D.I., Zhu, G., Sasaki, T., Cho, G.-S., Hamdani, N., Holewinski, R., et al. Phosphodiesterase 9A controls nitric-oxide-independent cGMP and hypertrophic heart disease. Nature, 2015, 519, 472-476.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 32

17/02/16 10:20

11878-TVC-2016-01-februari.indd 33

17/02/16 10:20

11878-TVC-2016-01-februari.indd 34

17/02/16 10:20

Syncope bij een Syrisch vluchtelingetje als gevolg van een Jervell-LangeNielsen-syndroom Anass Ayad, Zbitou Anass Het Marokkaanse veldhospitaal in het Jordaanse kamp Zaatari op de grens met Syrië heeft sinds zijn oprichting in 2012 al meer dan 500 000 vluchtelingen opgevangen. De medische prestaties betreffen vooral zuigelingen en kinderen met overwegend infectieziekten die eigen zijn aan kinderen op de vlucht. Toch wordt de aandacht van de 2 kinderartsen daar ook vaak door zeldzame aandoeningen getrokken. Ondanks de schaarse middelen en de hoge toestroom van patiënten proberen de kinderartsen die speciale aandoeningen zo goed mogelijk op te vangen. We rapporteren het geval van een jongetje van 4 jaar dat sinds 1 jaar in het kamp verbleef en dat voordien in Syrië werd gemonitord wegens een bilaterale doofheid waarvan de oorsprong niet bekend was. Sinds ongeveer 2,5 jaar vertoonde het kind syncopes, voorafgegaan door syncopale neigingen. Het gezin had al een dochtertje verloren op de leeftijd van 5 jaar wegens een plotselinge hart- en ademhalingsstilstand. Het ecg dat van de jongen afgenomen werd in het Marokkaanse ziekenhuis toonde een verlengd QT-interval van 600 msec. Het hart zag er normaal uit bij echocardiografie. Het Jervell-Lange-Nielsen-syndroom (SJLN), een autosomaal recessieve aandoening, is een zeldzaam maar mogelijk levensbedreigend syndroom als de diagnose gemist wordt. We kennen al twee genen: KCNQ1 en KCNE1. Die worden vooral tot expressie gebracht in de stria vascularis en zijn verantwoordelijk voor de perceptiedoofheid. De behandeling heeft tot doel syncopes, hartstilstand en plotselinge dood te voorkomen.

Inleiding Het Jervell-Lange-Nielsen-syndroom (SJLN) wordt gekenmerkt door een aangeboren bilaterale doofheid en een verlengd QT-interval op het elektrocardiogram (> 500 msec.). Die verlenging veroorzaakt ventrikeltachycardie, torsade de pointes en ventrikelfibrillatie met

A. Ayad Hôpital militaire de campagne marocain Service de Pédiatrie Camp de réfugiés Zaatari, Jordanie Z. Anass Hôpital militaire de Marrakech, Maroc Service de Cardiologie Correspondentie Dr. A. Ayad Tel.: + 21 26 61 31 59 79 E-mail: drayadanass@gmail.com Dr. Z. Anass E-mail: Zbitou.anass@gmail.com

klinische syncopes bij stress (typisch syncope tijdens het wenen of het spelen). Die syncope kan uitmonden in een plotselinge dood.1 Aangezien het een autosomaal recessieve aandoening betreft, zijn er klassiek geen familiale antecedenten, maar gezien de mogelijke ernst van het syndroom is het toch wenselijk een

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 35

17/02/16 10:20

Syncope bij een Syrisch vluchtelingetje als gevolg van een Jervell-Lange-Nielsensyndroom

anamnese af te nemen van de familieleden en navraag te doen naar flauwtes en gevallen van plotselinge dood in de familie.

Observatie

We beschrijven hier het geval van een 4-jarige jongen. Zijn ouders zijn tweedegraads bloedverwanten. Er is geen voorgeschiedenis van doofheid of plotselinge dood in de familie van de twee ouders, maar de anamnese leert dat een ouder zusje in Syrië op de leeftijd van 5 jaar overleden is en dat het een plotse dood betrof tijdens een gewoon spel waarbij matige inspanning geleverd werd. Bij de familiale anamnese op dat moment bleek dat het broertje doof was, maar gezien de politieke omstandigheden – een land in oorlog met veel vluchtelingen – kon de diagnose niet bevestigd worden. Een jaar nadat de jongen zijn land verlaten had, is hij op het spreekuur kindergeneeskunde van het Marokkaanse ziekenhuis gekomen wegens herhaalde malaise bij wisselende inspanningen, doofheid en niet spreken. Aangezien het beeld

zeer suggestief was voor een JLNS, hebben we meteen een elektrocardiogram afgenomen (figuur 1). Dat toonde een regelmatig sinusritme, smalle QRS-complexen, een normaal PR-interval, een gecorrigeerd QT-interval van 600 msec. en een abnormale repolarisatie met een negatieve T-top. Uit de echocardiografie die de cardioloog ter plaatse uitvoerde bleek dat het hart een normale architectuur en een goede systolische functie had, en geen afwijkingen vertoonde. Het neus-keel-ooronderzoek toonde een bilaterale doofheid zonder afwijkingen bij otoscopie. Het bloedonderzoek toonde een hypochrome anemie en een normaal serumkalium. We zijn een behandeling met bètablokkers gestart in afwachting dat het kind uit het kamp zou worden geëvacueerd voor een eventuele inplanting van een cochlea-implantaat en een genetisch advies.

Commentaar

Het JLN-syndroom is een zeldzame aandoening, die levensbedreigend kan zijn. Het syndroom werd voor het eerst

Figuur 1. Elektrisch aspect van het Jervell-Lange-Nielsen-syndroom bij ons patiëntje

Belangenconflict: geen

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 36

17/02/16 10:20

Syncope bij een Syrisch vluchtelingetje als gevolg van een Jervell-Lange-Nielsensyndroom

beschreven in 1957 in een publicatie door Anton Jervell.1 Helaas wordt de diagnose van het syndroom vaak laat gesteld, zodat de kinderen een risico lopen op plotselinge dood door ritmestoornissen of asystolie. Ongeveer de helft van de kinderen met het syndroom sterft voor de leeftijd van 20 jaar. In de literatuur lezen we dat 15 % van de kinderen symptomen vertoont voor de leeftijd van 23 maanden. Minstens 90 % van de patiënten van 18 jaar of ouder met een JLN-syndroom heeft al een cardiaal accident gehad.2 Je moet altijd een ecg aanvragen bij kinderen met een ernstige tot zeer ernstige doofheid waarvan de oorzaak niet bekend is, vooral als het kind een algemene anesthesie moet ondergaan.3 Het lange-QT-syndroom wordt gekenmerkt door een verlengd QT-interval, recidiverende syncopes en maligne ventriculaire tachyaritmieën. Het syndroom kan familiaal zijn, met of zonder aangeboren of idiopathische doofheid. Waarom het JLNS doofheid veroorzaakt, weten we nog niet goed. Neyround et al.4 hebben aangetoond dat het JLNS-gen en het KVLQT1-gen op chromosoom 11 een primordiale rol spelen bij de ventrikelrepolarisatie en de homeostase van de endolymfe. De kinderen vertonen een aangeboren, geïsoleerde, diepe of ernstige, bilaterale doofheid, vooral voor de hoge frequenties. Er zijn geen vestibulaire afwijkingen. Het JLNS wordt autosomaal recessief overgedragen. De ouders van het patiëntje dat we in het vluchtelingenkamp hebben gezien, waren verre neef en nicht, wat wel vaker het geval is bij autosomaal recessieve aandoeningen. In Syrië is een huwelijk tussen leden van hetzelfde gezin verboden om religieuze redenen, maar andere consanguïene huwelijken – zoals tussen een oom en een nicht of tussen verre neven en nichten – worden aangemoedigd en horen bij de plaatselijke

gebruiken. Een studie in Saoedi-Arabië5 heeft aangetoond dat gearrangeerde huwelijken binnen eenzelfde familie een nefast genetisch effect hebben en dat het aantal kinderen met genetische aandoeningen naar schatting 23 % bedraagt. Een eerste geval van JLNS werd gerapporteerd in 1996.6 De genetische oorzaak van het JLNS is intussen bevestigd; we kennen al zes loci en vijf genen. In recente genetische studies werden in 10-15 % van de gevallen van onverklaarde plotselinge dood waarbij een autopsie uitgevoerd werd, mutaties vastgesteld die een lange-QTsyndroom veroorzaken.7 De diagnose wordt gesteld met een elektrofysiologisch onderzoek, waarvan de resultaten soms moeilijk te interpreteren zijn, en met een uitgebreid genetisch onderzoek. Het preventieve en therapeutische beleid hangt immers af van het genotype.8 Sinds de ontdekking van het eerste gen in 1997 werden 10 genen en meer dan 200 mutaties in verband gebracht met dit syndroom.9 Dankzij een levenslange behandeling met bètablokkers is de mortaliteit in 10 jaar tijd gedaald van 75 % naar 5 %. Nu bedraagt de sterfte ongeveer 0,2 tot 0,5 % per jaar.10 Bètablokkers onderdrukken de adrenerge respons. Ze verminderen de flauwtes, ook al hebben ze nagenoeg geen invloed op de duur van het QT-interval. Bij dit patiëntje zijn we een behandeling met nadolol gestart. De therapietrouw werd wekelijks gecontroleerd. Daardoor is het aantal flauwtes gedaald met ongeveer 50 %, maar het verlengde QT-interval bleef zichtbaar op de latere ecg’s. We schrijven dus bètablokkers voor om activering van het sympathische zenuwstelsel af te remmen. De respons op bètablokkers verschilt echter van de ene patiënt tot de andere. In de studie van

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 37

17/02/16 10:20

Syncope bij een Syrisch vluchtelingetje als gevolg van een Jervell-Lange-Nielsensyndroom

Villain vertoonde 27 % van de patiënten met een JLNS nog altijd ernstige ritmestoornissen ondanks een behandeling met bètablokkers en 51 % vertoonde nog altijd symptomen.11 Die slechte resultaten werden waargenomen als bètablokkers gecombineerd werden met een linker cervicothoracale sympathectomie (LCSD) of plaatsing van een pacemaker om een eventuele bradycardie te voorkomen. De enige oplossing is dan een AID (automatische implanteerbare defibrillator). Alleen daarmee kan je plotselinge dood voorkomen. Maar een AID moet gecombineerd worden met een linker cervicothoracale sympathectomie (LCSD) om het aantal schokken dat de defibrillator afgeeft, te verlagen.

Conclusie

Het Jervell-Lange-Nielsen-syndroom is een zeldzame maar ernstige aandoening. Bij dit kind hebben we de diagnose gesteld tijdens een humanitaire opdracht naar aanleiding van herhaalde syncopes. Bij kinderen met een ernstige tot diepe doofheid waarvan de oorzaak niet bekend is en cardiale accidenten, moet je altijd een ecg afnemen. In geval van een JLNS moet de patiënt stressfactoren mijden en moeten er tijdens een heelkundige ingreep voorzorgsmaatregelen genomen worden. Een behandeling met bètablokkers verlaagt het overlijdensrisico. Samenwerking tussen genetici, fysiologen en artsen is wenselijk om het verband tussen het fenotype en het genotype

beter te preciseren en om de therapeutische indicaties te verfijnen. Plotselinge dood bij hoogrisicopatiënten kan alleen voorkomen worden met een automatische implanteerbare defibrillator.  Referenties

1 Jervell, A., Lange-Nielsen, F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval, and sudden death. Am Heart J, 1957, 54 (1), 59-68. 2 Schwartz, P.J., Moss, A.J., Vincent GM, Crampton RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation, 1993, 88 (2), 782-784. 3 Mayhew, J.F. Anaesthesia and undiagnosed Jervell and Lange-Nielsen syndrome (letter; comment). Anaesthesia, 1993, 48 (12), 1117-1118. 4 Neyround, N., Tesson, F., Denjoy, I. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and Lange-Nielsen syndrome. Nat Genet, 1997, 15 (2), 186-189. 5 Zakzouk, S., El-Sayed, Y. and Bafaqeeh, S. Consanguinity and hereditary hearing impairment among Saudi population. Ann Saudi Med, 1993, 13 (5), 447-450. 6 Al Rakaf, M., Zakzoukb, S.M., Al Shahwan, S.A.. Jervell and Lange-Nielsen QT syndrome: a casereport from Saudi Arabia. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 1997, 39 (2), 163-168. 7 Tester, D., Ackerman, M. Postmortem long QT syndrome genetic testing for sudden unexplained death in the young. J Am Coll Cardiol, 2007, 49 (2), 240-246. 8 Jullien, C., Patural, H., Teyssier, G., Dacosta, A. [Ventricular repolarisation disorders and long QT syndrome: clinical and genetic study in 10 paediatric cases]. Arch Pediatr, 2008, 15 (4), 410-415. 9 Gao, Y., Li, C., Liu, W., Wu, R., Qiu, X., Liang, R. et al. Genotype-phenotype analysis of three Chinese families with Jervell and Lange-Nielsen syndrome. J Cardiovasc Dis Res, 2012, 3, 67-75. 10 Lupoglazoff, J., Denjoy, I., Guicheney, P., Casasoprana, A., Coumel, P. [Congenital long QT syndrome]. Arch Pediatr, 2001, 8 (5), 525-534. 11 Villain, E., Denjoy, I., Lupoglazoff, J., Guicheney, P., Hainque, B., Lucet, V. et al. Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome. Eur Heart J, 2004, 25 (16), 14051411.

Medegedeeld

Boehringer Ingelheim deelt mee dat de Europese Commissie hen een Europese vergunning verleende om Praxbind® in de handel te brengen. Praxbind® is een specifiek neutraliserend middel voor de bloedverdunner Pradaxa® en kan de bloedverdunnende werking van Pradaxa® binnen enkele minuten volledig opheffen. “

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 38

17/02/16 10:20

11878-TVC-2016-01-februari.indd 39

17/02/16 10:20

Prijs geldig vanaf 01/01/2014: 5 mg, 56 tab.: € 54,33 7,5 mg, 56 tab.: € 54,33

len 2 nbevo

ESC

Procoralan

bij chronische hartinsufficiëntie:

INNAME ’S MORGENS

INNAME ’S AVONDS

BN 15 PA C2 SB PR SP 03 – Goedkeuringsdatum van de medische informatie: 02/04/2015

Vermindert de hospitalisaties1,2,3,5 - Verbetert het overleven1,3 - Verbetert de symptomen1,2,3,4,6 Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek Bijwerkingen voor het rapporteren van bijwerkingen. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Procoralan 5 mg – Procoralan 7,5 mg filmomhulde tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Procoralan 5 mg: Een filmomhulde tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradine als hydrochloride). Hulpstof met bekend effect: 63,91 mg lactosemonohydraat. Procoralan 7,5 mg: Een filmomhulde tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine als hydrochloride). Hulpstof met bekend effect: 61,215 mg lactosemonohydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie de Samenvatting van de productkenmerken. FARMACEUTISCHE VORM: Procoralan 5 mg: Filmomhulde tablet. Zalmkleurige, langwerpige, filmomhulde tablet, met aan beide zijden een breukstreep, met “5” op één kant en op de andere kant. De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses. Procoralan 7,5 mg: Filmomhulde tablet. Zalmkleurige, driehoekige, filmomhulde tablet met “7,5” op één kant en op de andere kant. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris: Ivabradine is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris bij volwassenen met coronaire hartziekte die een normaal sinusritme hebben en een hartfrequentie ≥ 70 spm. Ivabradine is geïndiceerd voor gebruik: - bij volwassenen die intolerant zijn of een contra-indicatie hebben voor bètablokkers - of in combinatie met bètablokkers bij patiënten die met een optimale bètablokkerdosis onvoldoende onder controle zijn. Behandeling van chronisch hartfalen: Ivabradine is geïndiceerd bij chronisch hartfalen NYHAklasse II tot IV met systolische disfunctie, bij patiënten in sinusritme en bij wie de hartfrequentie ≥ 75 spm is, in combinatie met standaardbehandeling, inclusief behandeling met bètablokkers, of wanneer behandeling met bètablokkers is gecontra-indiceerd of niet wordt getolereerd. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: Dosering: Voor de verschillende doseringen zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar. Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris: Het wordt aanbevolen om de beslissing om de behandeling te starten, dan wel de dosis te titreren, te nemen in aanwezigheid van voorzieningen voor het serieel meten van de hartfrequentie, voor het opnemen van het ECG of voor ambulante 24-uurs monitoring. De startdosis ivabradine mag niet hoger zijn dan 5 mg tweemaal daags in patiënten jonger dan 75 jaar. Na drie tot vier weken behandeling, als de patiënt nog steeds symptomen vertoont, als de startdosis goed wordt verdragen en als de hartfrequentie in rust boven 60 spm blijft, kan de dosering worden verhoogd naar de volgend hogere dosering bij patiënten die tweemaal daags 2,5 mg of tweemaal daags 5 mg gebruiken. De onderhoudsdosering mag niet hoger zijn dan 7,5 mg tweemaal daags. Als er geen verbetering optreedt in de symptomen van angina binnen 3 maanden na de start van de therapie, moet de behandeling met ivabradine worden gestaakt. Voorts moet staken van de behandeling worden overwogen als er slechts een beperkte symptomatische respons optreedt en wanneer er geen klinisch relevante afname van de hartfrequentie in rust optreedt binnen 3 maanden. Als tijdens de behandeling de hartfrequentie daalt tot onder 50 slagen per minuut (spm) in rust of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de laagste dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een halve 5 mg tablet tweemaal daags). Na de vermindering van de dosis dient de hartfrequentie te worden gemonitord. De behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren ondanks de vermindering van de dosis. Behandeling van chronisch hartfalen: De behandeling dient alleen te worden geïnitieerd bij een patiënt met stabiel hartfalen. Het is raadzaam dat de behandelend arts ervaring heeft met de behandeling van chronisch hartfalen. De gewoonlijk aanbevolen aanvangsdosis ivabradine is tweemaal daags 5 mg. Na een behandelingsduur van twee weken kan de dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 7,5 mg wanneer de hartfrequentie in rust voortdurend boven de 60 spm is of worden verlaagd tot tweemaal daags 2,5 mg (tweemaal daags een halve tablet van 5 mg) wanneer de hartfrequentie in rust voortdurend onder de 50 spm is of bij symptomen in verband met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie. Wanneer de hartfrequentie tussen de 50 en 60 spm is, dient de dosis van tweemaal daags 5 mg te worden gehandhaafd. Wanneer tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder de 50 slagen per minuut (spm) in rust, of de patiënt symptomen in verband met bradycardie ondervindt, moet de dosis tot de volgende lagere dosis worden getitreerd bij patiënten die tweemaal daags 7,5 mg of tweemaal daags 5 mg krijgen. Wanneer de hartfrequentie voortdurend stijgt tot boven de 60 slagen per minuut in rust, kan de dosis tot de volgende hogere dosis worden getitreerd bij patiënten die tweemaal daags 2,5 mg of tweemaal daags 5 mg krijgen. Wanneer de hartfrequentie lager blijft dan 50 spm of symptomen van bradycardie aanhouden, moet de behandeling worden gestaakt. Speciale populatie: Ouderen: Bij patiënten van 75 jaar of ouder dient, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d.w.z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags). Patiënten met nierfunctiestoornis: Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/min. Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/min. Ivabradine dient daarom voorzichtig gebruikt te worden bij deze populatie. Patiënten met leverfunctiestoornis: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Ivabradine is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van ivabradine voor de behandeling van chronisch hartfalen bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Beschikbare gegevens worden in rubrieken 5.1 en 5.2 beschreven, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Wijze van toediening: Tabletten dienen tweemaal daags oraal te worden ingenomen, d.w.z. één keer ‘s morgens en één keer ‘s avonds tijdens de maaltijd. CONTRAINDICATIES: - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen - Hartfrequentie in rust lager dan 70 slagen per minuut vóór behandeling - Cardiogene shock - Acuut myocard infarct - Ernstige hypotensie (< 90/50 mmHg) - Ernstige leverinsufficiëntie - Sick sinus syndroom - Sino-atriaal blok - Instabiel of acuut hartfalen - Pacemakerafhankelijkheid (hartfrequentie uitsluitend bepaald door de pacemaker) - Instabiele angina pectoris - 3e graads AV-blok - Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4-remmers zoals azol-antischimmelmiddelen (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (claritromycine, erytromycine oraal, josamycine, telitromycine), HIV-proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon – Combinatie met verapamil of diltiazem welke matige CYP3A4-remmers zijn die de hartfrequentie kunnen doen afnemen - Zwangerschap, borstvoeding en vrouwen die zwanger kunnen worden en niet de juiste anticonceptiemaatregelen gebruiken. BIJZONDER WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK#: Bijzondere waarschuwingen: Ivabradine is uitsluitend geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris omdat ivabradine geen gunstig effect heeft op cardiovasculaire resultaten. Seriële meting van de hartfrequentie, opname van het ECG of ambulante 24-uurs monitoring moeten overwogen worden: voorafgaand aan het starten van de behandeling – of als een verandering van posologie beschouwd wordt. Cardiale aritmieën: Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren. Geadviseerd wordt om patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van atriumfibrilleren. In patiënten die worden behandeld met ivabradine is sprake van een toegenomen risico op atriumfibrilleren. Wanneer atriumfibrilleren zich voordoet, moet de verhouding

tussen de voordelen en de risico’s van het voortzetten van de ivabradine behandeling zorgvuldig worden heroverwogen. Patiënten met chronisch hartfalen met intraventriculaire geleidingsstoornissen en ventriculaire dissynchronie dienen nauwlettend te worden gemonitord. 2e graads AV-blok: ivabradine wordt niet aanbevolen. Bradycardie: Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 70 slagen per minuut. Als tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren. Combinatie met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen (bijv. verapamil of diltiazem): het gebruik is gecontra-indiceerd. Bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie IV: het gebruik van ivabradine dient voorzichtig te zijn. Beroerte: Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte. Gezichtsfunctie: Men dient voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa. Voorzorgen bij gebruik: Patiënten met hypotensie: ivabradine dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Atriumfibrilleren - Cardiale aritmieën: een niet urgente DC-cardioversie dient te worden overwogen 24 uur na de laatste dosis ivabradine. Gebruik bij patiënten met aangeboren QT-syndroom of die behandeld worden met QT-verlengende geneesmiddelen: Het gebruik van ivabradine dient vermeden te worden. Patiënten met hypertensie die aanpassingen van bloeddrukbehandeling nodig hebben: de bloeddruk dient te worden gecontroleerd. Hulpstoffen: de tabletten bevatten lactose. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE#: Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: krachtige CYP3A4-remmers, matige CYP3A4-remmers (verapamil en diltiazem). Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen: Pompelmoessap, QT-verlengende geneesmiddelen,. Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen: Kaliumsparende diuretica (thiazidediuretica en lisdiuretica), andere matige CYP3A4-remmers, CYP3A4-inductoren. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING#: gecontraindiceerd. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN#: men dient rekening te houden met mogelijke voorbijgaande lichtverschijnselen. BIJWERKINGEN: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: Ivabradine is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 45 000 deelnemers betrokken waren. De bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine, lichtverschijnselen (fosfenen) en bradycardie, zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel. Lijst van bijwerkingen: De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1.000 tot <1/100); zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Eosinofilie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Hyperurikemie. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: - Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling - Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie. Soms*: Syncope, mogelijk verband houdend met bradycardie. Oogaandoeningen: Zeer vaak: Lichtverschijnselen (fosfenen). Vaak: Wazig zien. Soms*: - Diplopia - Verstoord gezichtsvermogen. Evenwichtsorgaanen ooraandoeningen: Soms: Vertigo. Hartaandoeningen: Vaak: - Bradycardie - 1e graads AV-blok (ECG verlengd PQ-interval) - Ventriculaire extrasystolen - Atriumfibrilleren. Soms: Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen. Zeer zelden: - 2e graads AV-blok, 3e graads AV-blok – Sicksinussyndroom. Bloedvataandoeningen: Vaak: Ongecontroleerde bloeddruk. Soms*: Hypotensie, mogelijk verband houdend met bradycardie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: Dyspnoe. Maagdarmstelselaandoeningen: Soms: - Misselijkheid – Obstipatie – Diarree - Abdominale pijn*. Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms*: - Angio-oedeem – Rash. Zelden*: - Erytheem – Pruritus – Urticaria. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: Spierkrampen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms*: - Asthenie, mogelijk verband houdend met bradycardie - Vermoeidheid, mogelijk verband houdend met bradycardie. Zelden*: Malaise, mogelijk verband houdend met bradycardie. Onderzoeken: Soms: - Verhoogde creatinine in het bloed - ECG verlengd QT-interval. *Frequentie berekend uit klinisch onderzoek naar geconstateerde bijwerkingen van spontane rapportage. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen) werden gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld. Ze worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit. Fosfenen kunnen ook worden beschreven als een halo, beelddecompositie (stroboscopische of caleidoscopische effecten), gekleurde felle lichten of meerdere beelden (retinale nawerking). Fosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen. Fosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit. Alle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling. Minder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijks leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen. Bradycardie werd gemeld door 3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de behandeling. 0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm. In de SIGNIFYstudie werd atriumfibrilleren waargenomen in 5,3% van de patiënten die werden behandeld met ivabradine vergeleken met 3,8% in de placebogroep. In een gecombineerde analyse van alle fase II/III dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken met een duur van ten minste 3 maanden en waarin meer dan 40.000 patiënten waren geïncludeerd, was de incidentie van atriumfibrilleren 4,86% in de met ivabradine behandelde patiënten vergeleken met 4,08% in de controlegroep, hetgeen overeenkomt met een hazard ratio van 1,26, 95% CI [1,15 – 1,39]. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: België: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten - Afdeling Vigilantie - EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 Brussel - Website: www.fagg.be - E-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be – Luxemburg: Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments - Villa Louvigny-Allee Marconi-L-2120 Luxembourg - Website: http:www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html OVERDOSERING #. FARMACODYNAMISCHE EIGENSCHAPPEN#: Ivabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If-stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt. De belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie. VERPAKKING #: Aluminium/PVC blisterverpakkingen verpakt in kartonnen doosjes. Verpakkingsgrootte: Kalenderverpakkingen bevatten 56 filmomhulde tabletten. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Les Laboratoires Servier - 50, rue Carnot - 92284 Suresnes cedex – Frankrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Procoralan 5 mg: EU/1/05/316/001-007 - Procoralan 7,5 mg: EU/1/05/316/008-014. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 03/2015. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu). VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN HET GEBRUIK: Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel. # Voor een volledige informatie, gelieve de SPK te raadplegen.

1 Samenvatting van de productkenmerken van Procoralan 2 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012; 14 (8): 803-869 3 Swedberg et al. Lancet 2010; 376: 875-885 4 Ekman et al. Eur Heart J 2011; 32: 2395-2404 5 Borer et al. Eur Heart J 2012; 33: 2813-2820 6 Volterrani et al. Int J Cardiol 2011; 151: 218-224

11878-TVC-2016-01-februari.indd 40

17/02/16 10:20

eldig 2014: 54,33 54,33

Een diagnose in één oogopslag …

GENS

Olivier Gurné

,4,6

gen. enen dine agen omen eling atie uik is dine erte. uik: eren osis ende ngen etten TIE#: il en jdig atige ntraEN#: ting mers rdie, gen: chikt: lden gen: gen: dend aak: aanengd Zeer erde - en patie heem ene ardie rdie. nisch gen: een aakt sitie ing). nnen enen r dan nen. n de NIFYeken erde eerd, n de ijke n. Op olgd. lgië: ictor burg: ourg NG #. werkt satie e bij PVC ulde - 50, DEL VAN bsite GEN disch

U wordt om 1 uur ’s ochtends wakker gemaakt voor een patiënt van 34 jaar oud, zonder specifieke antecedenten, die zich aanmeldt op de spoedafdeling. Hij vertoont geen cardiovasculaire risicofactoren. Hij klaagt over pijn tussen de schouderbladen en ademhalingsproblemen die om 19 uur begonnen zijn. Op het eind van de inademing voelt hij een blokkade. Twee uur eerder heeft hij lichte rillingen gehad. Het klinisch onderzoek is normaal, met evenwel een lichte tachycardie van 90/min. bij opname. De BD is 12,5/7,5 cmHg. De patiënt heeft geen koorts.

O. Gurné CU Saint-Luc, Bruxelles Service de Cardiologie Correspondentie Prof. O. Gurné CU Saint-Luc Service de Cardiologie Avenu Hippocrate 10 1200 Bruxelles

Er wordt een ecg afgenomen (figuur 1). Figuur 1.

Wat is uw diagnose?

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 41

17/02/16 10:20

Een diagnose in één oogopslag …

Bij het zien van dit ecg moeten we onmiddellijk denken aan de diagnose van acute pericarditis. Die past trouwens goed in de klinische voorgeschiedenis van de patiënt, al was het uiteraard mooi geweest als het klinische onderzoek ook een pericardiaal geruis had opgeleverd. Dit ecg toont goed de verschillende veranderingen die optreden bij dit acute beeld: • optrekking van het ST-segment, met een typische stijging en concaaf naar boven, zonder spiegelbeeld. Dat is de gevoeligste wijziging. De optrekking is vaak maximaal in D2 en in V4-V5 en wordt veroorzaakt door een letselstroom uit het pericard als gevolg van de ontsteking daarvan. • daling van het PR-segment, met een helling. Dat is een vroeg en specifiek teken dat niet altijd aanwezig is (en soms zelfs vroeger optreedt dan de optrekking van het ST-segment). Het treedt niet op in de AVR-afleiding, waar daarentegen soms een optrekking van dat segment te zien is, zoals op dit ecg. Dat teken wijst op een letselstroom in de atria als gevolg van een subepicardiale ontsteking in de atria (teken van Spodick). • het QTc is vaak minder hoog, in tegenstelling tot wat we zien bij een STEMI-infarct, de belangrijkste differentiële diagnose met het syndroom van vroege repolarisatie. • brede T-golf met een ST/T-verhouding ≥ 0,25.

Soms zijn er ook andere veranderingen te zien, maar dat zijn vaak tekenen van complicaties, zoals het optreden van atriumfibrillatie of een microvoltage, die wijst op een belangrijke pericarduitstorting. De bloedtests bij onze patiënt leverden geen bijzonderheden op (borderline CRP en geen verhoging van het troponine). De echografie was normaal, zonder pericarduitstorting. De oorzaak van acute pericarditis is meestal viraal. De behandeling bestaat uit NSAID’s (aspirine 750-1 000 mg 3 x/dag gedurende 1 of 2 weken en verlaging van de dosis met 250-500 mg om de 1 à 2 weken, of ibuprofen 600 mg om de 3 uur en verlaging van de dosis met 200-400 mg om de 1 à 2 weken) met maagbescherming. Ook het gebruik van colchicine (0,5 mg 1 x/dag (gewicht < 70 kg) of 2 x/dag (gewicht > 70 kg) wordt in de richtlijnen aanbevolen als eerstelijnsbehandeling (laatste versie van 2015, aanbeveling van klasse I A) om de respons op de behandeling te verbeteren en het risico op recidief te verlagen (15-30 % zonder colchicine). Corticoïden worden afgeraden als eerstelijnsbehandeling (omdat ze het risico op recidief verhogen). De patiënt kwam na 2 weken op controle. Hij had geen pijn meer gehad en zijn ecg was normaal (figuur 2). 

Figuur 2.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 42

17/02/16 10:20

Nov-2015

Nov-2015-double A4 ad ELIQUIS NL.indd 1 11878-TVC-2016-01-februari.indd 43

30/10/15 10:20 09:40 17/02/16

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten, Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 5,0 mg of 2.5 mg apixaban. Hulpstoffen met bekend effect: elke 5 mg filmomhulde tablet bevat 102,86 mg lactose, elke 2,5 mg filmomhulde tablet bevat 51,43 mg lactose. 3. FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet (tablet) ▪ 5 mg: roze, ovale tablet met inscriptie 894 aan de ene zijde en 5 aan de andere zijde ▪ 2,5 mg: gele, ronde tablet met inscriptie 893 aan de ene zijde en 2½ aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS: 4.1 Therapeutische indicaties: Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-‐valvulair atriumfibrilleren (nvAF) met een of meer risicofactoren zoals een eerdere beroerte of transiënte ischemische aanval (TIA); leeftijd ≥ 75 jaar; hypertensie; diabetes mellitus; symptomatisch hartfalen (NYHA klasse ≥ II). Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE) en preventie van herhaalde DVT en PE bij volwassenen 4.2 Dosering en wijze van toediening: Dosering: ▪ Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-‐valvulair atriumfibrilleren (nvAF): De aanbevolen dosis van Eliquis is tweemaal daags 5 mg oraal. Dosisverlaging: De aanbevolen dosis van Eliquis is tweemaal daags 2,5 mg oraal bij patiënten met nvAF en minstens twee van de volgende eigenschappen: leeftijd ≥ 80 jaar, lichaamsgewicht ≤ 60 kg, of serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l). De behandeling dient over een langere termijn te worden voortgezet. ▪ Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt): De aanbevolen dosis van Eliquis voor de behandeling van acute DVT en behandeling van PE is tweemaal daags 10 mg oraal genomen gedurende de eerste 7 dagen, gevolgd door tweemaal daags 5 mg oraal genomen. Zoals volgens de beschikbare medische richtlijnen dient een korte behandelduur (minstens 3 maanden) gebaseerd te zijn op transciënte risicofactoren (bijvoorbeeld operatie, trauma, immobilisatie). De aanbevolen dosis van Eliquis voor de preventie van herhaalde DVT en PE is tweemaal daags 2,5 mg oraal genomen. Als preventie van herhaalde DVT is geïndiceerd, dient met tweemaal daags 2,5 mg te worden gestart na het afronden van de 6 maanden behandeling met Eliquis 5 mg tweemaal daags of met een andere anticoagulans, zoals hierna weergegeven: ▪ Behandeling van DVT of PE: Doseringsschema 10 mg tweemaal daags gedurende de eerste 7 dagen (Maximale dagelijkse dosering 20 mg) gevolgd door 5 mg tweemaal daags (Maximale dagelijkse dosering 10 mg) ▪ Preventie van herhaalde DVT en/of PE na afronden van 6 maanden behandeling van DVT of PE: Doseringsschema 2,5 mg tweemaal daags (Maximale dagelijkse dosering 5 mg). De duur van de totale behandeling dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van het behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen. Gemiste dosis: Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt Eliquis onmiddellijk in te nemen en daarna door te gaan met inname tweemaal daags zoals daarvoor. Overstappen: Overstappen van parenterale antistollingsmiddelen naar Eliquis (en vice versa) is mogelijk bij de volgende geplande dosis. Deze middelen dienen niet gelijktijdig te worden toegediend. Overstappen van behandeling met een vitamine K-‐ antagonist (VKA) naar Eliquis: Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met een vitamine K -‐antagonist (VKA) naar Eliquis, stop dan met warfarine of andere VKA-‐ behandeling en start met Eliquis wanneer de INR (internationale genormaliseerde ratio) kleiner dan 2,0 is. Overstappen van behandeling met Eliquis naar een VKA: Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met Eliquis naar behandeling met een VKA, ga dan door met het toedienen van Eliquis gedurende minstens 2 dagen na het starten van de behandeling met een VKA. Bepaal de INR twee dagen na de gelijktijdige toediening van Eliquis en VKA en vóór de eerstvolgende geplande dosis Eliquis. Ga door met het gelijktijdig toedienen van Eliquis en VKA tot de INR ≥ 2,0. Nierfunctiestoornis: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-‐29 ml/min) zijn de volgende aanbevelingen van toepassing: ▪ voor de preventie van VTE bij electieve knie-‐ of heupvervangingsoperatie (VTEp), voor de preventie van VTE bij electieve knie-‐ of heupvervangingsoperatie (VTEp), voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt), dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt ▪ voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met NVAF -‐ dienen patiënten de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen -‐ patiënten met serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l), in associatie met een leeftijd van ≥ 80 jaar of lichaamsgewicht ≤ 60 kg, dienen ook de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen. Omdat er geen klinische ervaring is bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min of bij patiënten die dialyse ondergaan, wordt apixaban niet aangeraden bij deze patiënten. Leverfunctiestoornis: Eliquis is gecontra-‐indiceerd bij patiënten met leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 4.3). Het middel wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Het middel kan met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie (Child Pugh A of B). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie. Patiënten met verhoogde leverenzymen (alanineaminotransferase (ALAT)/ aspartaataminotransferase (ASAT) >2 x ULN) of totaal bilirubine ≥1,5 x ULN werden uit de klinische onderzoeken uitgesloten. Daarom moet Eliquis met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten. Voordat de behandeling met Eliquis wordt gestart, dient een leverfunctietest te worden uitgevoerd. Lichaamsgewicht: ▪ VTEp en VTEt -‐ Er is geen dosisaanpassing nodig ▪ NvAF -‐ Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt voldaan (zie Dosisverlaging aan het begin van rubriek 4.2). Geslacht: Er is geen dosisaanpassing nodig. Ouderen: ▪ VTEp en VTEt -‐ Er is geen dosisaanpassing nodig. ▪ NvAF -‐ Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt voldaan (zie Dosisverlaging aan het begin van rubriek 4.2). Cardioversie (nvAF): Patiënten kunnen apixaban blijven gebruiken tijdens cardioversie. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Eliquis bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening: Oraal gebruik. Eliquis moet worden doorgeslikt met water, met of zonder voedsel. Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten te slikken, mogen Eliquis-‐tabletten worden fijngemaakt en opgelost worden in water, 5% dextrose in water (D5W), appelsap of worden gemengd met appelmoes en onmiddellijk oraal worden toegediend.Als alternatieve methode mogen Eliquis-‐tabletten worden fijngemaakt en opgelost worden in 60 ml water of D5W en ommiddellijk worden toegediend via nasogastrische sonde. Fijngemaakte Eliquis-‐tabletten zijn tot 4 uur stabiel in water, D5W, appelsap en appelmoes. 4.3 Contra-‐indicaties: ▪ Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen ▪ Actieve klinisch significante bloedingen ▪ Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico ▪ Laesie of aandoening indien beschouwd als een verhoogde risicofactor voor ernstige bloedingen. Hieronder kunnen huidige of recente gastro-‐ intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie aan hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniale bloeding, aanwezigheid van of verdenking van oesofageale varices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige vasculaire afwijkingen in de hersenen of in het ruggenmerg vallen ▪ Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals ongefractioneerde heparines, laag moleculair gewicht heparines (enoxaparine, dalteparine etc.), heparine derivaten (fondaparinux etc.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, rivaroxaban, dabigatran etc.), behalve in het specifieke geval van veranderen van anticoagulans (zie rubriek 4.2) of indien ongefractioneerde heparine wordt gegeven in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of arteriële katheter open te houden. 4.8 Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De veiligheid van apixaban is onderzocht in 4 klinische fase III studies bij meer dan 15.000 patiënten; meer dan 11.000 patiënten in nvAF-‐studies en meer dan 4000 patiënten in de VTE-‐behandel (VTEt)-‐studies, gedurende een gemiddelde totale blootstelling van respectievelijk 1,7 jaar en 221 dagen. Vaak voorkomende bijwerkingen waren bloedingen, contusie, epistaxis en hematoom (zie hieronder voor het bijwerkingenprofiel en frequenties per indicatie). In de nvAF studies was de totale incidentie van bijwerkingen die waren gerelateerd aan bloedingen met apixaban 24,3% in de apixaban-‐ vs. warfarinestudie en 9,6% in de apixaban-‐ vs. aspirinestudie. In de studie naar apixaban vs. warfarine was de incidentie van ernstige gastro-‐intestinale bloedingen geclassificeerd volgens ISTH (inclusief bovenste gastro-‐intestinale, onderste gastro-‐intestinale en rectale bloedingen) met apixaban 0,76% per jaar. De incidentie van ernstige intraoculaire bloedingen met apixaban geclassificeerd volgens ISTH was 0,18% per jaar. In de VTEt-‐studies was de totale incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan bloedingen 15,6% in de apixaban-‐ vs. enoxaparine/warfarinestudie en 13,3% in de apixaban-‐ vs. placebostudie. Lijst van bijwerkingen op basis van de Systeem/orgaanklassen en frequenties gebruikmakend van de volgende indeling: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) voor respectievelijk nvAF en VTEt: Immuunsysteemaandoeningen: ▪ Overgevoeligheid, allergisch oedeem en anafylaxie – nvAF, Soms ▪ Pruritus – nvAF, Soms – VTEt, Soms* (*Er waren geen gevallen van gegeneraliseerde pruritus in CV185057 (lange termijn preventie van VTE)) Zenuwstelselaandoeningen: ▪ Bloeding van de hersenen – nvAF, Soms – VTEt, Zelden Oogaandoeningen: ▪ Ooghemorragie (waaronder conjunctivale hemorragie) – nvAF, Vaak – VTEt, Soms Bloedvataandoeningen: ▪ Bloeding, hematoom – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak ▪ Intra-‐abdominale bloeding – nvAF, Soms Ademhalingsstelsel-‐, borstkas-‐ en mediastinumaandoeningen: ▪ Epistaxis – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak ▪ Hemoptysis – nvAF, Soms – VTEt, Soms ▪ Bloeding in het ademhalingsstelsel – nvAF Zelden – VTEt, Zelden Maagdarmstelselaandoeningen: ▪ Gastro-‐intestinale bloeding – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak ▪ Hemorroïdale bloeding, mondbloeding – Soms ▪ Bloederige feces -‐ nvAF, Soms – VTEt, Soms ▪ Rectale bloeding, bloedend tandvlees – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak ▪ Retroperitoneale bloeding – nvAF, Zelden Huid en onderhuidaandoeningen: ▪ Huiduitslag – nvAF, Soms Nier-‐ en urinewegaandoeningen: ▪ Hematurie – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak Voortplantingsstelsel-‐ en borstaandoeningen: ▪ Abnormale vaginale bloedingen, urogenitale bloeding – nvAF, Soms – VTEt, Soms Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: ▪ Bloeding op de toedieningsplaats – nvAF, Soms Onderzoeken: ▪ Occult bloed positief – nvAF, Soms – VTEt, Soms Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: ▪ Kneuzing – nvAF, Vaak – VTEt, Vaak ▪ Traumatische hemorragie, postprocedurele bloeding, bloeding op de incisieplaats – nvAF, Soms – VTEt, Soms. Het gebruik van Eliquis gepaard gaan met een verhoogd risico op occulte of met het blote oog zichtbare bloedingen vanuit een weefsel of orgaan, wat kan resulteren in posthemorragische anemie. De tekenen, symptomen en ernst zullen variëren afhankelijk van de locatie en graad of omvang van de bloeding. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/ 40, B-‐1060 Brussel, website: www.fagg.be, e-‐mail: adversedrugreactions@fagg-‐afmps.be 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Bristol-‐Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-‐Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex; UB8 1DH; Verenigd Koninkrijk. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/11/691/006-‐012, EU/1/11/691/014. 9. DATUM EERSTE VERGUNNINGverlening/verlenging VAN DE VERGUNNING: Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 mei 2011. 10. DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST: september 2015. AFLEVERING: Op medisch voorschrift. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Nov-2015-double A4 ad ELIQUIS NL.indd 2 11878-TVC-2016-01-februari.indd 44

30/10/15 10:20 09:40 17/02/16

Elke blet 2,5 e en che olie met mg . De olen maal ënte raal is 5 te 7 van u te quis (en e K-‐ KA-‐ het het oor . Bij -‐ of E en met ftijd een d bij met een AT)/ den een riek n de ens ens n te ellijk den oor een tro-‐ nen, tige aag tc.), raal dies tale het n de gen tige gen en 00), eem TE)) aak en den TEt, oms ng – ef – ding een n de n de ijke 060 yers DE NG: rift.

0/15 09:40

Internetnieuws

SCAI publiceert gids voor de behandeling van kankerpatiënten in het hartkatheterisatielab Marlene Busko 21 januari 2016 HOUSTON, TX - De Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) heeft een consensusdocument opgesteld voor de behandeling van kankerpatiënten die worden gezien in een hartkatheterisatielaboratorium. Het document is op 12 januari 2016 online gepubliceerd in Catheterization and Cardiovascular Interventions.1 Het document beschrijft ‘speciale punten waar interventionele cardiologen rekening mee moeten houden bij de behandeling van die subgroep van broze patiënten’, schrijven dr. Cezar A Iliescu (MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston) en zijn collegae. Het document dekt een brede waaier van problemen waar interventionele cardiologen mee kunnen worden geconfronteerd bij de behandeling van kankerpatiënten: van toxiciteit van de chemotherapie voor de bloedvaten en beschadiging van de kransslagaders en perifere slagaders door radiotherapie tot rechterhartkatheterisatie en TAVR (vervanging van de aortaklep via een katheter). Onderzoekers ramen dat er tegen 2020 bijna 20 miljoen mensen in de VS zullen zijn die kanker hebben overleefd. De auteurs van de DAPT-studie, die op het congres van de American Heart Association in 2014 werd gepresenteerd, schreven toen al dat ‘één op de 10 patiënten die naar het katheterisatielab gaan, een voorgeschiedenis van kanker zal hebben’. Dat zei coauteur dr. Joerg Herrmann (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota) aan heartwire van Medscape. Kankertherapie kan de bloedvaten beschadigen met angina pectoris, een acuut coronair syndroom (ACS), CVA, ritmestoornissen en hartfalen (HF) als gevolg. Kanker hangt doorgaans samen met een toestand van verhoogde stolbaarheid, die het risico op acute trombotische accidenten verhoogt, noteert het rapport. Hoewel kankerpatiënten in het hartkatheterisatielab zullen moeten worden geëvalueerd, worden ze jammer genoeg uitgesloten van nationale PCI-registers en de meeste klinische studies van PCI.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 45

17/02/16 10:20

Internetnieuws

De SCAI heeft daarom een comité opgedragen om richtlijnen te formuleren op grond van gepubliceerde artikels en opinies van interventionele cardiologen met een brede ervaring met hartkatheterisatie bij kankerpatiënten. Eén van de belangrijkste rubrieken in de consensusverklaring betreft de toxiciteit van chemotherapie voor bloedvaten, zei Herrmann. Bijvoorbeeld, de tyrosinekinaseremmer ponatinib (Iclusig, Ariad Pharmaceuticals), die wordt gebruikt bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie en philadelphiachromosoompositieve acute lymfatische leukemie, werd in 2013 tijdelijk door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) uit de handel gehaald wegens cardiovasculaire toxiciteit, ‘wat echt een waarschuwingsteken was voor de hele gemeenschap’, voegde hij eraan toe. Het rapport bespreekt ook de toxiciteit van radiotherapie. Belangrijk is dat het consensusdocument twee algoritmes bevat voor de screening op cardiovasculaire risicofactoren van patiënten die die twee vormen van kankertherapie krijgen, chemotherapie of radiotherapie. Ze raden aan om ‘goed te letten op [corrigeerbare] cardiovasculaire risico’s … en te denken aan een [vroegere], agressievere screening’, zei Herrmann. Het rapport geeft ook praktische richtlijnen voor de aanpak van kankerpatiënten met trombocytopenie of anemie, bijvoorbeeld bij het bepalen of een PCI al dan niet wenselijk is. ‘Als een patiënt zich aanmeldt met een voorgeschiedenis van kanker, deinzen we soms wat terug en proberen we minder agressief te werk te gaan’, stelde Herrmann vast. Maar het is belangrijk om het juiste evenwicht te zoeken. Het consensusdocument presenteert het revascularisatiebeleid dat wordt gevolgd in het MD Anderson Cancer Center. Het document geeft ook richtlijnen voor andere interventionele procedures bij kankerpatiënten. Rechterhartkatheterisatie bijvoorbeeld is ‘iets wat we niet per se routinegewijs doen’, zei Herrmann, maar met dat onderzoek kan je wel hartfalen, cardiomyopathie en kleplijden goed evalueren. Het rapport bespreekt ook endomyocardbiopsies, die in sommige gevallen nuttig zouden kunnen zijn, voegde hij eraan toe. Ook TAVR is een procedure die nauwelijks onderzocht is in die patiëntenpopulatie, volgens Herrmann. ‘Ik ben er zeker van dat elk ziekenhuis patiënten heeft die tussen twee stoelen vallen, patiënten met bijvoorbeeld een ernstige aortastenose en kanker.’ De artsen kunnen het gevoel hebben dat de kankerpatiënt te ziek is om baat te vinden bij een TAVR, maar anderzijds zal de patiënt zonder TAVR te ziek zijn om chemotherapie te krijgen. ‘We hebben patiënten met succes behandeld met TAVR. De patiënten zijn echt verbeterd en hebben verder chemotherapie gekregen’, zei hij. Patiënten met kanker én een hartziekte vergen een multidisciplinaire aanpak, waarbij cardiologen en hematologen/oncologen nauw samenwerken, vatten Iliescu et al. samen. Ze zeggen dat dit rapport een leidraad geeft voor de behandeling van kankerpatiënten die in het katheterisatielab worden gezien. Verder onderzoek is echter nodig om de optimale zorg voor die patiëntenpopulatie te omschrijven.  De auteurs vermelden geen relevante financiële relaties.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 46

17/02/16 10:20

Internetnieuws

Referentie

1 Illescu CA, Grines CL, Herrmann JK, et al. SCAI expert consensus statement: Evaluation, management, and special considerations of cardio-oncology patients in the cardiac catheterization laboratory. Catheter Cardiovasc Interv, 2016; DOI:10.1002/ccd.26379.

Bron

Heartwire © from Medscape SCAI Issues Guide for Treating Cancer Patients in the Cardiac Cath Lab. Medscape, 21 januari 2015. www.medscape.com/viewarticle/857578

UZ Gent – Hartcentrum UZ Gent – stelt Hartcentrum voor stelt voor

4de LENTESYMPOSIUM 4de LENTESYMPOSIUM 18/3/2016 18/3/2016 “Als rechts“Als nietrechts mee wil niet…” mee wil …” Rijvisschestraat 124 Rijvisschestraat - 9052 Zwijnaarde 124 - 9052 Zwijnaarde PROGRAMMA PROGRAMMA SESSIE 1

SESSIE Kennismaking 1 met het rechterventrikel Kennismaking met het rechterventrikel Moderators: E.Moderators: Vandecasteele - T. De Backer - T. De Backer E. Vandecasteele 8u45-9u30 Inleiding, kennismaking anatomie van rechterventrikel 8u45-9u30 Inleiding, embryologie kennismakingenembryologie en het anatomie van het rechterventrikel M. De Pauw M. De Pauw 9u30-10u00 9u30-10u00 Functie van hetFunctie rechterventrikel van het rechterventrikel R. Naeije R. Naeije 10u00-10u30 10u00-10u30 Beeldvorming Beeldvorming van het rechterventrikel van het rechterventrikel L. Hens en D. Devos L. Hens en D. Devos 10u30-11u

Koffiebreak 10u30-11u

Koffiebreak

SESSSIE 2

Het rechterventrikel als bystander als bystander SESSSIE 2 Het rechterventrikel Moderators: K.Moderators: Hertegonne K. - S.Hertegonne Bouchez - S. Bouchez 11u00-11u30 11u00-11u30 Het rechterventrikel bij linker hartfalen Het rechterventrikel bij linker hartfalen F. TimmermansF. Timmermans 11u30-12u00 11u30-12u00 Het rechterventrikel bij pulmonale hypertensie Het rechterventrikel bij pulmonale hypertensie E. Vandecasteele E. Vandecasteele 12u00-12u30 12u00-12u30 Rechtszijdig kleplijden Rechtszijdig kleplijden N. Van De VeireN. Van De Veire 12u30-13u30 12u30-13u30 Lunch

Lunch

SESSIE 3

Het rechterventrikel als cullprit SESSIE 3 Het rechterventrikel als cullprit Moderators: M.Moderators: De Pauw - S. M.Gevaert De Pauw - S. Gevaert 13u30-13u55 13u30-13u55 Het rechterventrikel bij congenitaalbij hartlijden Het rechterventrikel congenitaal hartlijden D. De Wolf D. De Wolf 13u55-14u20 13u55-14u20 Het rechterventrikel bij duursport bij duursport Het rechterventrikel G. Claessen G. Claessen 14u20-14u45 14u20-14u45 Het rechterventrikel als bron van aritmie Het rechterventrikel als bron van aritmie L. Timmers L. Timmers 14u45-15u15 14u45-15u15 Koffiebreak

Koffiebreak

SESSIE 4

Het rechterventrikel in de klinische in praktijk: interactieve casussen SESSIE 4 Het rechterventrikel de klinische praktijk: interactieve casussen Moderators: K. Moderators: François - I. K. Herck François - I. Herck 15u15-15u45 15u15-15u45 Acuut rechterventrikel Acuut rechterventrikel infarct infarct P. Gheeraert P. Gheeraert 15u45-16u15 15u45-16u15 Acuut rechterventrikel Acuut rechterventrikel falen falen P. Wouters P. Wouters 16u15-16u45 16u15-16u45 Tricuspiedklepinsufficiëntie Tricuspiedklepinsufficiëntie T. Philipsen T. Philipsen

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 47

17/02/16 10:20

Verpakking Publiekprijs

NIEUW! Peramteva®

5 mg/5 mg 5 mg/10 mg 10 mg/5 mg 10 mg/10 mg

Remgeld

Remgeld 0mnio

30 tabs

16,14€

4,04€

2,43€

120 tabs

39,89€

10,40€

6,18€

120 tabs

55,37€

14,09€

8,37€

30 tabs

19,43€

5,17€

3,10€

120 tabs

72,27€

14,70€

9,70€

30 tabs

20,94€

5,69€

3,42€

120 tabs

81,08€

14,70€

9,70€

De kracht van PERINDOPRIL & AMLODIPINE

120 tabs voordelig voor uw patiënt

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Peramteva® 5 mg/5 mg Tabletten - Peramteva® 5 mg/10 mg Tabletten- Peramteva® 10 mg/5 mg Tabletten - Peramteva® 10 mg/10 mg Tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke tablet bevat 5 mg perindopril tosilaat overeenkomend met 3,4 mg perindopril in situ omgezet tot perindopril natrium en 6,935 mg amlodipine besilaat overeenkomend met 5 mg amlodipine. Elke tablet bevat 5 mg perindopril tosilaat overeenkomend met 3,4 mg perindopril in situ omgezet tot perindopril natrium en 13,87 mg amlodipine besilaat overeenkomend met 10 mg amlodipine. Elke tablet bevat 10 mg perindopril tosilaat overeenkomend met 6,8 mg perindopril in situ omgezet tot perindopril natrium en 6,935 mg amlodipine besilaat overeenkomend met 5 mg amlodipine. Elke tablet bevat 10 mg perindopril tosilaat overeenkomend met 6,8 mg perindopril in situ omgezet tot perindopril natrium en 13,87 mg amlodipine besilaat overeenkomend met 10 mg amlodipine. Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat 41,672 mg lactosemonohydraat. Elke tablet bevat 41,672 mg lactosemonohydraat. Elke tablet bevat 83,344 mg lactosemonohydraat. Elke tablet bevat 83,344 mg lactosemonohydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. KLINISCHE GEGEVENS: Therapeutische indicaties: Peramteva is geïndiceerd als substitutietherapie voor de behandeling van essentiële hypertensie en/of stabiele coronaire hartziekte bij patiënten die al onder controle zijn met perindopril en amlodipine tegelijk toegediend in dezelfde dosering. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De vaste dosiscombinatie is niet geschikt voor de initiële behandeling. Als een verandering van de dosering vereist is, kan de dosis van de combinatie perindopril en amlodipine gewijzigd worden of individuele titratie van een vrije combinatie kan overwogen worden. Speciale populaties: Patiënten met nierfunctiestoornis en ouderen (zie rubrieken 4.4 en 5.2): De eliminatie van perindoprilaat is verminderd bij ouderen en bij patiënten met nierfalen. Bijgevolg moet de gebruikelijke medische follow-up een frequente monitoring van creatinine en kalium omvatten. De combinatie van perindopril en amlodipine mag toegediend worden aan patiënten met een Clcr ≥ 60 ml/min, en is niet geschikt voor patiënten met een Clcr < 60 ml/min. Bij deze patiënten wordt een individuele dosistitratie met de monocomponenten aanbevolen. Amlodipine in gelijke dosissen gebruikt bij oudere of jongere patiënten wordt even goed verdragen. De normale doseringsschema’s worden aanbevolen bij ouderen, maar het verhogen van de dosis moet met voorzichtigheid gebeuren. Veranderingen in de plasmaconcentraties van amlodipine zijn niet gecorreleerd met de graad van nierfunctiestoornis. Amlodipine is niet dialyseerbaar. Het gelijktijdig gebruik van perindopril en aliskiren is gecontra-indiceerd bij patiënten met nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). Patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2): Er zijn geen doseringsaanbevelingen vastgesteld voor patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis; daarom moet de dosis zorgvuldig geselecteerd worden en moet gestart worden aan de ondergrens van het doseringsbereik (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Om de optimale startdosis en onderhoudsdosis te vinden bij patiënten met leverfunctiestoornis, moeten de patiënten individueel getitreerd worden met behulp van de vrije combinatie van amlodipine en perindopril. De farmacokinetiek van amlodipine is niet onderzocht bij ernstige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie moet amlodipine gestart worden in de laagste dosis en langzaam getitreerd worden. Pediatrische patiënten: De combinatie van perindopril en amlodipine mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de werkzaamheid en de tolerantie van perindopril en amlodipine, in combinatie, niet zijn vastgesteld bij kinderen en adolescenten (zie rubriek 5.1). Wijze van toediening: Orale toediening. Eén tablet per dag als eenmalige dosis, bij voorkeur in te nemen ‘s morgens en voor een maaltijd. Contra-indicaties: - Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor andere ACE-remmers of dihydropyridine derivaten. - Voorgeschiedenis van angio-oedeem in associatie met een vroegere behandeling met ACE-remmers. - Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem. - Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6). - Ernstige hypotensie. - Shock, inclusief cardiogene shock. - Obstructie van het uitstroomkanaal van het linkerventrikel (bijv. hooggradige aortastenose). - Hemodynamisch instabiel hartfalen na acuut myocardinfarct. - Het gelijktijdig gebruik van perindopril en geneesmiddelen die aliskiren bevatten is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.2, 4.4, 4.5 en 5.1). Bijwerkingen: De volgende bijwerkingen zijn waargenomen tijdens behandeling met perindopril of amlodipine apart toegediend en worden volgens de MedDRA classificatie gerangschikt per lichaamssysteem en volgens de volgende frequentie: Zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1000 tot <1/100); zelden (≥1/10.000 tot <1/1000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Leukopenie/neutropenie (zie rubriek 4.4): Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden. Agranulocytose of pancytopenie (zie rubriek 4.4): Perindopril: Zeer zelden. Trombocytopenie (zie rubriek 4.4): Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden. Hemolytische anemie bij patiënten met een aangeboren G-6PDH-deficiëntie (zie rubriek 4.4): Perindopril: Zeer zelden. Daling van hemoglobine en hematocriet: Perindopril: Zeer zelden. Immuunsysteemaandoeningen: Allergische reacties: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Soms. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Hyperglykemie: Amlodipine: Zeer zelden. Hypoglykemie (zie rubrieken 4.4 en 4.5): Perindopril: Niet bekend. Psychische stoornissen: Slapeloosheid: Amlodipine: Soms. Stemmingsveranderingen (inclusief angst): Amlodipine: Soms – Perindopril: Soms. Depressie: Amlodipine: Soms. Slaapstoornissen: Perindopril: Soms. Verwardheid: Amlodipine: Zelden – Perindopril: Zeer zelden. Zenuwstelselaandoeningen: Slaperigheid (vooral in het begin van de behandeling): Amlodipine: Vaak. Duizeligheid (vooral in het begin van de behandeling): Amlodipine: Vaak – Perindopril: Vaak. Hoofdpijn (vooral in het begin van de behandeling): Amlodipine: Vaak – Perindopril: Vaak. Dysgeusie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Tremor: Amlodipine: Soms. Hypo-esthesie: Amlodipine: Soms. Paresthesie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Syncope: Amlodipine: Soms. Hypertonie: Amlodipine: Zeer zelden. Perifere neuropathie: Amlodipine: Zeer zelden. Vertigo: Perindopril: Vaak. Oogaandoeningen: Visusstoornissen (inclusief diplopie): Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Hartaandoeningen: Palpitaties: Amlodipine: Vaak. Angina pectoris: Perindopril: Zeer zelden. Myocardinfarct mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij hoog-risico patiënten (zie rubriek 4.4): Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden. Aritmie (met inbegrip van bradycardie, ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie): Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden. Bloedvataandoeningen: Flushing: Amlodipine: Vaak. Hypotensie (en effecten gerelateerd aan hypotensie): Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Beroerte mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij hoog-risico patiënten (zie rubriek 4.4): Perindopril: Zeer zelden. Vasculitis: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Niet bekend. Ademhalingsstelsel-, borstkas- of mediastinumaandoeningen: Dyspneu: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Rhinitis: Amlodipine: Soms – Perindopril: Zeer zelden. Hoest: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Vaak. Bronchospasmen: Perindopril: Soms. Eosinofiele pneumonie: Perindopril: Zeer zelden. Maagdarmstelselaandoeningen: Tandvleeshyperplasie: Amlodipine: Zeer zelden. Buikpijn, misselijkheid: Amlodipine: Vaak – Perindopril: Vaak. Braken: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Dyspepsie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Veranderde stoelganggewoonten: Amlodipine: Soms. Droge mond: Amlodipine: Soms – Perindopril: Soms. Diarree, constipatie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Pancreatitis: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden. Gastritis: Amlodipine: Zeer zelden. Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, geelzucht: Amlodipine: Zeer zelden. Cytolytische of cholestatische hepatitis (zie rubriek 4.4): Perindopril: Zeer zelden. Verhoogde leverenzymen (meestal consistent met cholestase): Amlodipine: Zeer zelden. Huid- en onderhuidaandoeningen: Oedeem van Quincke: Amlodipine: Zeer zelden. Angio-oedeem van gezicht, extremiteiten, lippen, slijmvliezen, tong, glottis en/of larynx (zie rubriek 4.4): Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Soms. Erythema multiforme: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Zeer zelden. Alopecia: Amlodipine: Soms. Purpura: Amlodipine: Soms. Verkleuring van de huid: Amlodipine: Soms. Hyperhidrosis: Amlodipine: Soms – Perindopril: Soms. Pruritus: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Huiduitslag, exantheem: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Urticaria: Amlodipine: Zeer zelden – Perindopril: Soms. Stevens-Johnson Syndroom: Amlodipine: Zeer zelden. Exfoliatieve dermatitis: Amlodipine: Zeer zelden. Fotosensibiliteit: Amlodipine: Zeer zelden. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwelling van de enkels: Amlodipine: Vaak. Artralgie, myalgie: Amlodipine: Soms. Spierkrampen: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Rugpijn: Amlodipine: Soms. Nier- en urinewegaandoeningen: Mictiestoornis, nycturie, toegenomen mictiefrequentie: Amlodipine: Soms. Nierfunctiestoornis: Perindopril: Soms. Acuut nierfalen: Perindopril: Zeer zelden. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Impotentie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Soms. Gynaecomastie: Amlodipine: Soms. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Oedeem: Amlodipine: Vaak. Vermoeidheid: Amlodipine: Vaak. Pijn op de borst: Amlodipine: Soms. Asthenie: Amlodipine: Soms – Perindopril: Vaak. Pijn: Amlodipine: Soms. Malaise: Amlodipine: Soms. Onderzoeken: Gewichtstoename, gewichtsafname: Amlodipine: Soms. Verhoging van serumbilirubine en leverenzymen: Perindopril: Zelden. Verhogingen van bloedureum en serumcreatinine, hyperkaliëmie (zie rubriek 4.4): Perindopril: Niet bekend. Aanvullende informatie in verband met amlodipine: Uitzonderlijke gevallen van extrapiramidaal syndroom zijn gemeld met calciumkanaalblokkers. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten - Afdeling Vigilantie - EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 Brussel - Website: www.fagg.be - e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Teva Pharma Belgium N.V. - Laarstraat 16 - B-2610 Wilrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: 5 mg/5 mg: BE451537 - 5 mg/10 mg: BE451546 - 10 mg/5 mg: BE451555 - 10 mg/10 mg: BE451564. Afleveringswijze: Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: Datum van laatste herziening van de SKP: 12/2014. Datum van laatste goedkeuring van de SKP: 01/2015. BE/CARGX/15/0004(1) – Teva Pharma Belgium – 01/2016

2016-002_TEVPER_PeramtevaAd_NL_update_BAT.indd 1 11878-TVC-2016-01-februari.indd 48

08/01/16 09:33 17/02/16 10:20

perindopril perindopril mlodipine. nohydraat. ramteva is Dosering: n. Speciale en kalium anbevolen. ncentraties .5 en 5.1). rgrens van ndopril. De amlodipine per dag als schiedenis Obstructie et diabetes rangschikt Bloed- en Perindopril: pine: Zeer anderingen handeling): mlodipine: toornissen ct mogelijk er zelden. eer zelden. r zelden – mlodipine: pine: Zeer consistent Perindopril: e: Soms – pine: Zeer iestoornis, ine: Soms. ne: Soms. formatie in e wijze kan sproducten Laarstraat ATUM VAN

1/16 09:33

BIWAC bi-annual meeting 3th June 2016 - The Hotel, Brussels, Belgium

Scientific Program 9:00 – 9:15 Introduction (Pr C. Beauloye, chairman of BIWAC / Pr A. Pasquet, president of BSC)

Session 1

Session 2

Session 3

9:15 – 10:45 Controversies in acute cardiac care – PRO-CONTRA debates Chairman: Dr P. Coussement – Dr O. Van Caenegem

11:15 – 12:45 States of the art - Keynote lectures Chairman: Pr C. Beauloye – Pr S. Gevaert

13:45 – 16:00 Acute cardiac care in real life. Cardiac arrest Chairman: Pr P. Evrard - Dr K. Ameloot

BIWAC Prize presented by the chairman of BIWAC

13:45 – 14:10 RCP guidelines Prof. K. Monseieurs, Antwerp, Belgium

9:15 – 10:00 Preloading for every ACS ? Interactive clinical cases presentation – Dr P. Coussement PRO, Pr M. Claeys, Edegem, Belgium CONTRA, Pr Th. Cuisset, Marseille, France Rebutal Pr M. Claeys, Edegem, Belgium Pr Th. Cuisset, Marseille, France Summary and conclusion by the chairman 10:00 – 10:45 Cardiogenic shock: limited to tertiary care centers? Interactive clinical cases presentation – Dr O. Van Caenegem Defining cardiogenic shock center – Dr O. Van Caenegem Cardiogenic shock center has to be a tertiary care center - Pr P. Sinnaeve, Leuven, Belgium) Cardiogenic shock center should not be limited to tertiary care center - Pr D. De Backer, Brainel’Alleud, Belgium Rebutal Pr P. Sinnaeve, Leuven, Belgium) Pr D. De Backer, Braine-l’Alleud, Belgium Summary and conclusion by the chairman 10:45 – 11:15 Coffee break

11878-TVC-2016-01-februari.indd 49

11:25 – 12 :00 Pulmonary embolism: acute and sub-acute strategies Pr Konstantinides, Germany 12:00 – 12 :45 ACS guidelines in 2016: From troponin over risk stratification to antithrombotic (40 min + 5 min discussion) Pr Christoph Bode, Freiburg-Bad Krozingen, Germany

14:10 – 15:30 Commented and interactive clinical case on cardiac arrest Clinical case presenter - Dr K. Ameloot, Genk, Belgium Discussants of key issues: • Pre-hospital care, cooling and temperature setting after cardiac arrest Pr C. Hassager, Copenhagen, Denmark • Early invasive strategy and antithrombotic management after cardiac arrest Prof. J. Dens, Genk, Belgium • When – where to stop, the brain issue? Pr F. Tacone, Brussels, Belgium 15:30 – 16:00 How to prevent cardiac arrest during sport ? Prof. J.-B. le Polain de Waroux, Brussels, Belgium 16:00 – 16:10 Conclusion Pr. C. Beauloye Organizing committee: Jean Francois Argacha, Christophe Beauloye, Marc Claeys, Patrick Coussement, Herbert De Raedt, Patrick Evrard, Sofie Gevaert, Peter Sinnaeve, Olivier Van Caenegem

17/02/16 10:20

Congresagenda

2-4 March 2016 Hong Kong, China

11 March 2016 Brussels, Belgium

Sixth Pan-Pacific Nursing Conference and First Colloquium on Chronic Illness Care

Focus on Aortic Disease, meeting of the Belgian Working Group on Adult Congenital Heart Disease

www. nur.cuhk.edu.hk/conference/en/ conference.html 3-5 March 2016 Dubai, UAE

PICS-ASIA

MyCardioApp het hele congresjaar in de vingers!

http://www.csi-congress.org/pics-csi-asia. php 6-9 March 2016 Tel-Aviv, Israel

13th International Dead Sea Symposium (IDSS) on Innovations in Cardiac Arrhythmias and Device Therapy idss-ep.com App Store

Google Play Store

of ga naar http://mycardioapp.tvcjdc.be (enkel via Google Chrome).

6-11 March 2016 Westin Snowmass Village, Colorado, United States

Interventional Cardiology 2016: The International Symposium

http://promedicacme.com/register/ Interventional-Cardiology-2016-31stAnnual-111.html 10-11 March 2016 Brussels, Belgium

EuroValve 2016

www.eurovalvecongress.com 10-12 March 2016 Johannesburg, South Africa

Africa PCR – A Course by and for the African cardiovascular community

www.bscardio.be

12 March 2016 Aartselaar, Belgium

CardioPulmonary Exercise Symposium TBA

13-15 March 2016 Birmingham, United Kingdom

SCTS 80th Annual Meeting www.scts.org

15-18 March 2016 Brussels, Belgium

36th ISICEM

www.intensive.org 16-18 March 2016 Paris, France

50eme Collège Français de Pathologie Vasculaire www.cfpv.fr

18 March 2016 Zwijnaarde, Belgium

4de Lentesymposium

symposium.hartcentrum@uzgent.be 17-18 March 2016 Brussels, Belgium

All About Clinical Trials www.escardio.org

www.africapcr.com

19 March 2016 Antwerp, Belgium

10-13 March 2016 Antalya, Turkey

www.cardiomyopathy2016.org

12th International Congress of Update in Cardiology and Cardiovascular Surgery

Hypertrophic Cardiomyopathy 2016

uccvs2016.org

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 50

17/02/16 10:20

Congresagenda

HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY 2016 New management strategies & interventions

Saturday, 19 March 2016 Aula Jan Fabre - Campus Middelheim - Middelheimlaan 1 - 2020 Antwerpen 08.45 Welcome - Introduction Prof. F. Wellens

Morning Session: Contemporary management strategies Chairmen: Prof. B.J. Maron and Prof. W.J. Paulus

09.00 HCM: Etiology and contemporary diagnostic strategies and role of genetic testing Prof. B.J. Maron 09.30 HCM clinics and prognosis - Prof. A. HagĂ¨ge 10.00 HCM cardiac imaging and echo - Dr. N. Anavekar 10.45 Coffee Break 11.15 Sudden death, risk stratification and low HCM related mortality with contemporary treatment strategies - Prof. B.J. Maron 11.45 Medical management in HCM - Dr. N. Anavekar 12.15 HCM: Arrhythmias and sudden cardiac death - Prof. P. Brugada 12.45 Lunch

Afternoon Session: Invasive treatment interventions Chairmen: Dr. H. Schaff and Prof. E. Raanani

14.00 Surgical therapy for HOCM transaortic and transapical approach - Dr. H. Schaff 14.45 Surgical treatment for HOCM transmitral approach - Dr. J. Nijs 15.15 Alcohol septal ablation for HOCM - Prof. J. Veselka 15.45 Targets for therapy in sarcomeric CMP, only promises? - Prof. J. van der Velden 16.15 Concluding remarks - Prof. B.J. Maron 16.30 Reception

26-27 March 2016 Tokyo, Japan

31 March - 1 April 2016 Noordwijkerhout, The Netherlands

PCR Tokyo Valves

Spring Congress 2016 of the Netherlands Society of Cardiology

www.pcrtokyovalves.com 30 March - 2 April 2016 Mannheim, Germany

82nd Annual Congress of the German Cardiac Society www.escardio.org

www.nvvc.nl

1-4 April 2016 Boston, United States

Endo2016

www.endocrine.org

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE â&#x20AC;˘ JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 51

17/02/16 10:20

Congresagenda

2-4 April 2016 Chicago, United States

16-17 April 2016 Nicosia, Cyprus

ACC.16 - 65th Annual Scientific Session & Expo of the American College of Cardiology (ACC)

25th International Meeting ‘Cardiology Today’

accscientificsession.acc.org/ACC.aspx 12-13 April 2016 Tel Aviv, Israel

The 63rd Annual Conference of the Israel Heart Society in association with the Israel Society of Cardiothoracic Surgery 2016.en.israelheart.com 13-15 April 2016 Venice, Italy

XXV European Stroke Conference www.eurostroke.eu

14-15 April 2016 Abu-Dhabi, United Arab Emirates

CVCT

www.CVCTmiddleeast.com 14-16 April 2016 Cannes, France

Cardiac MRI & CT – Clinical Update 2016

http://cardiacmri-ct.medconvent.at/ index.html 14-17 April 2016 Orlando, United States

Preventive Cardiovascular Nurses Association Annual Symposium pcna.net

15-16 April 2016 Athens, Greece

17-19 April 2016 Paris, France

12th Annual Congress ECAS 2016 ecas-heartrhythm.org

18-21 April 2016 Buenos Aires, Argentina

2016 XXII ISHR World Congres www.ishrworld.org

20 April 2016 Exeter, United Kingdom

BSCMR Annual Meeting www.bscmr.org

21-24 April 2016 Belgrade, Serbia

65th ESCVS

www.escvs.com 22-23 April 2016 Munich, Germany

EuroGUCH2016 – the 7th ESC Meeting on Adult Congenital Disease www.dhm.mhn.de

26-29 April 2016 London, United Kingdom

38th Charing Cross International Symposium www.cxvascular.com

EuroHeartCare 2016

27 April 2016 Washington DC, Washington, United States

15-17 April 2016 Shangai, China

International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) Annual Meeting

www.escardio.org

CHEST World Congress 2016 www.chestnet.org

cycardio.com/conferences

www.escardio.org

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 52

17/02/16 10:20

11878-TVC-2016-01-februari.indd 53

17/02/16 10:20

Congresagenda

4-7 May 2016 San Francisco, California, United States

16 May 2016 Paris, France

Heart Rhythm 2016 – 37th Annual Scientific Sessions

PCR Innovators Day

www.hrsonline.org 5-7 May 2016 Istanbul, Turkey

EuroPRevent 2016

www.escardio.org/Congresses-&-Events/ Upcoming-congresses/EuroPRevent/ EuroPRevent

www.pcrinnovatorsday.com 17-20 May 2016 Paris, France

EuroPCR 2016

www.europcr.com 21-24 May 2016 Florence, Italy

5-7 May 2016 Nashville, Tennessee, United States

Heart Failure 2016 & 3rd World Congress on Acute Heart Failure

Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology / Peripheral Vascular Disease 2016 Scientific Sessions

22-24 May 2016 Córdoba, Argentina

my.americanheart.org 6-8 May 2016 Europe

European Heart Failure Awareness Day 2016 www.escardio.org

6-8 May 2016 Maastricht, The Netherlands

European Vascular Course www.vascular-course.com 11-13 May 2016 Basel, Switzerland

EACTA Annual Congress 2016 www.eacta.org

12-14 May 2016 Florence, Italy

EuroCMR 2016

www.escardio.org/Congresses-&-Events/ Upcoming-congresses/EuroCMR/ EuroCMR-2016 13 May 2016 Birmingham, United Kingdom

BACPR 2016

www.escardio.org

XXXIV National Congress of Cardiology – Argentine Federation of Cardiology www.fac.org.ar/1/cong/2016/index.php 27-28 May 2016 Ghent, Belgium

Congress of the Benelux Society for Phlebology www.phlebolgybenelux.org 29-30 May 2016 Tel Aviv, Israel

EuroCVP

www.eurocvpcongress.org 29 May - 1 June 2016 Vienna, Austria

84th EAS Congress on Atherosclerosis and Vascular Disease

www.eas2016.kenes.com/&nbsp; 29 May - 1 June 2016 Naples, Italy

European Conference on General Thoracic Surgery 2016.estsmeetings.org

www.bacpr.com

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 54

17/02/16 10:20

Congresagenda

31 May - 3 June 2016 Alexandria, Egypt

4-7 June 2016 Mexico City, Mexico

CardioAlex

World Congress of Cardiology and Cardiovascular Health (WCC 2016)

www.cardio-alex.com 1-4 June 2016 Rome, Italy

AEPC 2016 – 50th Annual Meeting of the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology www.aepc2016.org 2-3 June 2016 Nice, France

MEET 2016

www.meetcongress.com

www.world-heart-federation.org 6-7 June 2016 London, United Kingdom

Anatomy for Electrophysiologists course www.rbht.nhs.uk

6-8 June 2016 Manchester, United Kingdom

BCS Annual Conference 2016 www.bcs.com

8-11 June 2016 Nice, France

CARDIOSTIM 2016 www.cardiostim.com

8-11 June 2016 National Harbor, Maryland, United States

2016 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org 10-13 June 2016 Paris, France

ESH – European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection 3 June 2016 Brussels, Belgium

5th Belgian Congress on Acute Cardiac Care www.biwac.be

2-4 June 2016 Rome, Italy

ANMCO

www.anmco.it

www.esh2016.org

16-18 June 2016 Munich, Germany

8th Annual European Course on Cardiovascular Magnetic Resonance www.cmr-course.de 17 June 2016 Charleroi, Belgium

BWGIC Spring Meeting 2016 www.bwgic.org

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 55

17/02/16 10:20

Congresagenda

22-25 June 2016 Frankfurt, Germany

30 July - 1 August 2016 Boston, USA

CSI, Imaging & Innovation 2016

International Academy of Cardiology, Annual Scientific Sessions 2016, 21st World Congress on Heart Disease

www.csi-congress.org

23-25 June 2016 Rotorua, New Zealand

CSANZ 2016

www.csanz2016.co.nz 23-26 June 2016 Orlando, Florida, United States

SCCT 2016

www.scct.org 6-8 July 2016 Edinburgh, United Kingdom

HEART UK 30th Annual Conference heartuk.org.uk

6-9 July 2016 Vienna, Austria

European College of Sport Science 21st Annual Congress ecss-congress.eu/2016/16/ 8-10 July 2016 Florence, Italy

Frontiers in CardioVascular Biology www.escardio.org 8-13 July 2016 Berlin, Germany

www.cardiologyonline.com 3-7 August 2016 Adelaide, Australia

64rd Annual Scientific Meeting of the Cardiac Society of Australia & New Zealand www.csanz.edu.au

27 August-31 August 2016 Rome, Italy

European Society of Cardiology 2016 esc2016.org

2-3 September 2016 Amsterdam, The Netherlands

European Congress of Internal Medicine 2016 www.efim.org

2-4 September 2016 Glasgow, United Kingdom

40th EWGCCE Meeting www.escardio.org

ISTH Congress

8-11 September 2016 Cape Town, South Africa

18-21 July 2016 Phoenix, Arizona, United States

26th World Congress of the World Society of CardioThoracic Surgeons WSCTS 2016 and 17th Annual Congress of the South African Heart Association

www.isth.org

Basic Cardiovascular Sciences 2016 Scientific Sessions my.americanheart.org

24 July - 2 August 2016 Tahoe City, California, United States

Ten-Day Seminar on the Epidemiology and Prevention of Cardiovascular Disease

www.wscts2016.co.za

11-16 September 2016 Nice, France

Computing in Cardiology www.cinc.org

my.americanheart.org

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE â&#x20AC;˘ JAARGANG 28, Nr. 1, FEBRUARI 2016

11878-TVC-2016-01-februari.indd 56

17/02/16 10:20

11878_TVC_2016feb_CVR.indd 3

17/02/16 10:24

BE-2015-019- - Datum laatste herziening : mei 2015

Onafhankelijk wetenschappelijk tijdschrift voor specialisten op gebied van hart- en vaatziekten 28hetcpr./tabl. 30,98€

42 cpr./tabl.

B 39,51 € B

Cardiologie Tijdschrift voor

...

Uw partner in cardiologie

Hoofdredactie SAMENVATTING VANGuy DE PRODUCTKENMERKEN. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. Prof. dr. Van Camp – voorzitter Aalst CORUNOProf. 16 mgdr. Tabletten met verlengde afgifte. 2. KWALITATIEVE EN KWANTIChristiaan Vrints Antwerpen TATIEVE Pr SAMENSTELLING. Het werkzame bestanddeel is molsidomine. Er Olivier Gurné Bruxelles zit 16 mg molsidomine in elke tablet Coruno. Coruno bevat lactose (zie rubriek 4.3). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM. Tabletten met verlengde afgifte. RonRedactieraad de, biconvexe tabletten samengesteld uit 3 lagen: een witVertegenwoordigers van de werkgroepen van de Belgische gekleurde actieve laag tussen 2 lichtgeelgekleurde niet-actieve voor Cardiologie lagen. 4.Vereniging KLINISCHE GEGEVENS. 4.1 Therapeutische indicaties. Profylactische behandeling en langetermijnbehandeling van angor pectoris. N.B.: De Coruno tabletten zijn niet geschikt voor Pr Agnès Bruxelles de behandeling van eenPasquet angoraanval. 4.2 Dosering en wijze van President of the Belgianbedraagt Society of Cardiology toediening. Volwassenen: De posologie 1 tablet per Prof. dr. Claeys Antwerpen dag, ‘s morgens bij Marc het ontbijt. Bejaarde patiënten of patiënten met nierinsuffi ciëntie: De farmacokinetiek van de molecule wordt Vice-president of the Belgian Society of Cardiology nagenoegPrnietDrgewijzigd in geval van nierinsufficiëntie en ook niet Christophe Beauloye Bruxelles bij bejaarden. Er is dus meestal geen dosisaanpassing vereist bij Interventional Cardiology deze patiënten. Patiënten met leverinsuffi ciëntie: Bij leverinsuffi Yves Vandekerckhove Brugge ciëntie dient de dosisHeart met voorzichtigheid te worden aangepast; de Belgian Rhythm Association dosis kan lager zijn dan bij patiënten met normale leverfunctie. Wijze Prof. dr. Bernard Paelinck Antwerpen van toediening: De tabletten inslikken met een beetje water, zonder er Non ofInvasive Cardiac Imaging op te kauwen op te zuigen, ‘s morgens bij het ontbijt. De tabletten Prof. dr. Wilfried Mullens Genk mogen niet in stukken worden verdeeld. 4.3 Contra-indicaties. Toediening Heart Failure andinCardiac van Coruno is tegenaangewezen geval van: .Function overgevoeligheid voor molCatherine Maeyer Antwerpen sidomineDr. of voor één van de De excipientia van Coruno; . acuut circulatoir falen Cardiovascular Prevention (b.v. cardiogene shock); . ernstige hypotensie; .and acuut Rehabilitation myocardinfarct in comProf. Petervullingsdruk; Sinnaeve. linkerventrikelinsufficiëntie in combiLeuven binatie met eendr. verlaagde natie metAcute een verlaagde vullingsdruk; . zwangerschap en borstvoeding; . zeldzaam Cardiology erfelijk probleem galactose-intolerantie, Prof. dr.vanJulie De Backer Lapp lactasedeficiëntie of glucose-gaGent lactosemalabsorptie. Gelijktijdige Heart toedieningDisease van een nitraat of een NO-donor en van Adult Congenital geneesmiddelen die gebruikt worden voor erectiestoornissen (sildenafi l, vardenafi l, Pr Philippe Van de Borne Bruxelles tadalafil)Hypertension is tegenaangewezenand omwille van het risico voor ernstige hypotensie door verstVascular Biology erking van de farmacologische effecten van het nitraat of van de NO-donor (zie rubriek 4.5). Laurence Hody, infirmière chef Bruxelles 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik. Patiënten met een hoog risico van Cardiovascular hypotensiereactie moeten vanNursing nabij gevolgd worden. Bij leverinsufficiëntie dient de dosis met Dr. Alexander Van Dede Bruaene Leuven voorzichtigheid te worden aangepast; dosis kan lager zijn dan bij patiënten met normale leverfuncDe in-ziekenhuismortaliteit van het acute myocardinfarct is dankzij de Dr Stéphanie Yvoir tie. 4.5 Interacties met andereSeldrum geneesmiddelen en andere vormen van interactie. Gelijktijdige toediening reperfusietherapie sterk gedaald. Er blijft echter een belangrijke mortaliCardiologists van een Young nitraatderivaat of een NO-donor en van geneesmiddelen die gebruikt worden voor erectiestoornissen (sildenafil, vardenafil, tadalafil) is tegenaangewezen omwille van het risico voor ernstige hypotensie door teit tijdens de preziekenhuisfase: tot één derde van de patiënten bereikt versterking van de farmacologische effecten van het nitraatderivaat of van de NO-donor (zie rubriek 4.3). Combiin 2015 gepubliceerd het ziekenhuis niet en overlijdt plots als gevolg van hartstilstand door natie vanAuteurs molsidominevan met wie orale nitraten wordtartikelen ontraden. Deze combinatie heeftwerden: geen nut en kan gevaarlijk zijn Adriaenssens, J.-F. C. Beauloye, omwille H. van Abdallah, de bijkomendeT.hypotensieve effecten van dezeArgacha, stoffen. In geval van een acute angoraanval mogen echter Ph. Bernard, L. Bertrand, N. Bischoff, A. Bouzerda, S. Brouwers, wel sublinguale nitraten gebruikt worden. Molsidomine vertoont geen interacties met de meeste cardiovasculaire genee- een primaire ventrikelfibrillatie. Op jonge leeftijd is plotse cardiale dood W.HetBudts, P. Bulpa, I. Buysschaert, M. Claeys, D. Clement, smiddelen. mag samen met ß-blokkers, calciumantagonisten, antihypertensiva zoals diuretica en clonidine, of met anti- meestal te verklaren door ventriculaire ritmestoornissen die optreden J. De B. De Bruyne, F. Casselman, S. De Geest,metY.hypotensiva Degrieck,kan molsidomine hun efcoagulantia zoalsBacker, coumarinederivaten worden toegediend. Bij gelijktijdige toediening in het kader van erfelijk bepaalde ionenkanaaldefecten (lang-QT-synPh.versterken. Delmotte, A. De Meester, P. Dendaele, J. Dens,werd O.S.toegediend Descamps, fect echter Dat geldt eveneens voor alcoholinname. Molsidomine aan personen die met diazepam J. De Sutter, Wolf, R. Dierckx, S. Droogmans, P. Evrard, werden behandeld, zonder A. dat De bijwerkingen werden waargenomen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding. Vermits er tot droom, brugadasyndroom en andere) en cardiomyopathieën. V. Floré, gegevens B. Foading, O. Gach, Garweg, A.onschadelijkheid Gevaert, O. van Gurné, nu toe onvoldoende voorhanden zijn metC.betrekking tot de molsidomine tijdens de zwangerschap bij de Ph.hetHainaut, E. Haine, G. worden Horlait, S. Horman, Jordaens, mens, mag niet aan zwangere vrouwen toegediend. Men weetL.niet of molsidomine overgaat in de moedermelk; de borstvoeding S. Kautbally, G. Laekeman, S. tijdens Lepropre, H. Miljoen, L. Muiño moet onderbroken worden indien een behandeling de lactatieperiode onontbeerlijk is. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen na een hartstilstand die buiten het ziekenhuis optrad, is Mosquera, R. Patiënten Naeije,met P. tekenen Nijst, van A. hypotensie, Pasquet,vertigo, A. Persu, om machines te bedienen. nauseaI.ofRodrigus, hoofdpijn, moeten ontraden worden eenDe voertuigoverleving te besturen en Shivalkar, P.R. Sinnaeve, J. Siplet,is hoofdpijn M. Sprynger, machinesD.teSchelfaut, gebruiken. 4.8 B. Bijwerkingen. De vaakst voorkomende bijwerking bij het begin van de behandeling. zeer Deze hoofdpijn vermindert (< 15 %). of slecht De weinig overlevenden hebben een groot risico op Stroobants, J.-F.de Tobback, Toussaint, verdwijntS.meestal in de loop van behandeling. C. Uitzonderlijk kunnenC.ookUngureanu, andere bijwerkingen voorkomen. In onderstaande tabel worden ze weergegeven in hersenschade met een levenslange ernstige invaliditeit. Alhoedalende G. ordeVan van voorkomen: (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ C. 1/1.000, 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zeldenblijvende (≤1/10.000) en niet bekend (kan met Camp, E.vaak Van Craenenbroeck, Van<daele, de beschikbare gegevens niet worden bepaald). BIJWERKINGEN (FREQUENTIE) – Immuunsysteemaandoeningen: allergische huidreactie Ph. Van de Borne, C. Van DeSYSTEEM/ORGAANKLASSEN: Heyning, E. Van Puyvelde, wel een groot aantal patiënten sterft tijdens de initiële reanimatie, over(soms), bronchospasme (zelden), anafylactische shock (zeer zelden). Zenuwstelselaandoeningen: Q. Van Thillo, F. Verbeke, A. Verhaegen, S. Verstraete, C. Vrints,hoofdpijn (vaak), duizeligheid (soms). Bloedvataandoeningen: hypotensie, orthostatische hypotensie Maagdarmstelselaandoeningen: nausea, (soms). Bloed- en lymfestelselaandoeningen: thrombocytopenie (niet bekM. Vrolix, L. (vaak). Vroonen, N. Wansa, J. Wens, M. maagdarmstelselaandoening Wolf lijdt een belangrijk gedeelte van de patiënten die succesvol gereanimeerd end). Melding van vermoedelijke bijwerkingen. Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen tochbijwerkingen nogte in voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt werden verzocht alle vermoedelijke meldenhet via www.ziekenhuis. De hoge mortaliteit tijdens de postfagg.be; e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. 4.9 Overdosering. De toxische dosis bij de mens is heden niet gekend. Bij inname van supratherapeutische doses kunnenverklaren zich tekenen van door de gevolgen van het posthartstilstandreanimatiefase is te hypotensie voordoen, onder vorm van een gevoel van malaise, vertigo en syncope. Indien deze tekenen zich voordoen, moet de patiënt in decubitus te worden geplaatst, met de benen in hoogstand. De hemodynamische parameters moeten worden opgevolgd: bloeddruk en hartfrequentie. In geval van tekenen van een ernstige hypotensie moet de patiënt worden. Bijals recentegevolg orale insyndroom datgehospitaliseerd optreedt van veralgemeende lichaamsischemie, name moet een maagspoeling worden uitgevoerd. Er bestaat geen specifiek antidotum; de behandeling zal dan ook symptomatisch zijn en moet gebaseerd zijn op de hemodynamische parameters. Er moeten van hetEIGENSCHAPPEN. onderliggende ziekteproces dat aan de basis positief inotrope en/of vasoconstrictieve geneesmiddelen of plasma-expanders gebruikt worden; de te gebruiken dosis hangt afreperfusieschade van de klinische toestand van de patiënt.en 5. FARMACOLOGISCHE 5.1 Farmacodynamische eigenschappen. Farmacotherapeutische categorie: andere vasodilatatoren die gebruikt worden bij hartaandoeningen. ATC-code: C01DX12. Farmacodynamiek: Het actief bestanddeel van Coruno is lag van de plotse hartstilstand. molsidomine. Het vermindert de veneuze tonus, veroorzaakt een perifere veneuze pooling en vermindert bijgevolg de veneuze terugvloei. Hierdoor vermindert de voorbelasting, wat zich uit door een afname van de vullingsdruk van de linker ventrikel, een vermindering van de wandspanning van het myocard en bijgevolg een daling van het diastolisch volume van de linker ventrikel. Deze effecten verminderen het zuurstofverbruik van het myocard. Anderzijds verhoogt de door molsidomine teweeggebrachte vasodilatatie ter hoogte van de coronaire arteriën, in het bijzonder ter hoogte van de atheromateuze letsels, de zuurstoftoevoer naar het myocard. Door de vermindering van de wandDe focus heeft in het verleden haast volledig gelegen op een optimalispanning van het myocard verzekert molsidomine een betere herverdeling van de coronaire flux en verbetert het de perfusie van de subendocardiale lagen. Molsidomine heeft geen invloed op de hartcontractiliteit. Molsidomine bezit antiaggregerende eigenschappen. Werkingsmechanisme: SIN-1A, derivaat van SIN-1 en actieve metaboliet van molsidomine, stelt stikstofmonoxide (NO) vrij. Ditde activeert rechtstreeks het oplosbare guanylaatcyclase, dat instaat voor dede vormingmortaliteit van cyclisch satie van reanimatietechnieken om tijdens de initiële GMP vanuit GTP. De verhoging van de hoeveelheid cyclisch GMP in de vasculaire gladde spiercellen en in de bloedplaatjes brengt respectievelijk een vasodilaterend en antiaggregerend effect teweeg. Deze effecten zijn gelijkaardig aan deze van EDRF te reduceren. Gaandeweg wordt het echter steeds meer (“endothelium derived relaxing factor”). Molsidomine, precursor van SIN-1 en SIN-1A, is dus een exogene, directe NO-bron. 5.2reanimatiefase Farmacokinetische eigenschappen. Molsidomine is een pro-drug. Absorptie: Na orale inname wordt molsidomine volledig geabsorbeerd. Distributie/ Biotransformatie: Na orale inname wordt molsidomine volledigeen geabsorbeerd. duidelijk dat gespecialiseerde postreanimatiezorg met een gerichte Vervolgens wordt molsidomine ter hoogte van de lever tot SIN-1 omgezet, wat op zijn beurt onmiddellijk in het bloed en zonder enzymatische tussenkomst tot SIN-1A wordt omgezet. SIN-1 en SIN-1A zijn de actieve metabolieten van molsidomine. SIN-1A wordt vervolgens tot het inactieve SIN-1C afgebroken met vrijstelling van NO. Het vrijstellinglichaamstemperatuurcontrole, een vroege coronarografie en een allesomEen onafhankelijke redactie bepaalt smechanisme van NO vereist geen tussenkomst van thiol-groepen, wat de afwezigheid van gewenning t.o.v. dit proces zou kunnen verrechtvaardigen. Na toediening van 1 vattende intensieve zorg de overleving en klinische toestand na reanimatablet Coruno bedraagt de maximale plasmaconcentratie van molsidomine en van SIN-1 respectievelijk circa 30 en 9 ng/ml. Deze maximale plasmaconcentraties worden onwelke artikelen in aanmerking komen geveer 3 uur na toediening bereikt. Na een maaltijd rijk aan vetten is de tmax van molsidomine en van SIN-1 verlengd. De binding molsidomineplotse aan de plasmaproteïnen is tievanvoor cardiale dood sterk kunnen verbeteren. voor publicatie. Gepubliceerde artikezeer zwak. Eliminatie: De eliminatie halfwaardetijd van molsidomine en van SIN-1 bedraagt respectievelijk ongeveer 10 en 8 uur. De excretie van molsidomine en van zijn melenurinair:vertegenwoordigen niet tabolieten gebeurt 90% van de toegediende dosis wordt onder de vormnoodzakevan inactieve metabolieten in de urine teruggevonden. In de urine wordt minder dan 2% onveranderde molsidomine teruggevonden.de Er is geen accumulatie van bij herhaalde Farmacokinetiek bij bijzondere patiënten: De farmacokinetiek van de molecule wordt lijkerwijs mening detoediening. redactie. Dierproevenstudies gaven aan dat het induceren van een milde hyponagenoeg niet gewijzigd in geval van nierinsufficiëntie, noch bij oudere patiënten. Bij leverinsufficiëntie is de farmacokinetiek en het metabolisme van molsidomine gewijzigd, De verantwoordelijkheid voor de inhoud met een toename van de eliminatiehalfwaardetijd van molsidomine en van SIN-1 en een vermindering van de molsidomineklaring. 5.3 Gegevens uiteen het preklinisch veiligheidthermie neuroprotectief effect heeft na globale hersenischemie en sonderzoek. Gegevens verstrekt. FARMACEUTISCHE GEGEVENS. 6.1 Lijst van hulpstoffen. Hypromellose. Lactose monohydraat. Glycerylbehenaat. Mannitol. Polyvinylpyrroblijftnietbij de6. auteur. reperfusie. milde hypothermiebehandeling ging in klinische lidone. Magnesiumstearaat. Colloïdaal silicium dioxide. Geel ijzeroxide (E172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid. Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid. 3Deze jaren. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren. Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking. Dozen met 28 en 42 tabletten met verlengde afgifte in oranje alu/PVC-PVDC blisterverpakking. Dozen met 28x1 en 42x1 tabletten met verlengde afgifte in alu/PVC-PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakking. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen. Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN. THERABEL PHARMA N.V., Egide Van Ophemstraat 108, 1180 Brussel, BELGIË. 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN. BE239224. 9. AFLEVERINGSWIJZE. Geneesmiddel op medisch voorschrift. 10. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 8, DECEMBER 2015 WING VAN DE VERGUNNING. Datum van eerste verlening van de vergunning: 08/07/2002. Datum van laatste hernieuwing: 22/02/2008. 11. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST. 01/2014. Datum van goedkeuring: 02/2014.

Nodig: regionale reanimatienetwerken en ‘post cardiac arrest’centra

... Voor een betere levenskwaliteit van uw angor patiënten

Christiaan Vrints

www.tvcjdc.be

11878_TVC_2016feb_CVR.indd 4

431

17/02/16 10:24