Tijdschrift voor cardiologie juni 2015

Verschijnt maandelijks behalve in januari, maart, juli en augustus Afgiftekantoor Gent X Erkenningsnummer P209170

Cardiologie Tijdschrift voor

Jaargang 27, nummer 4, juni 2015

Onafhankelijk wetenschappelijk tijdschrift voor specialisten op het gebied van hart- en vaatziekten

REDACTIONEEL 179 Het cardiologisch kwaliteitshandboek: waar staan wij nu?

Marc Claeys ARTIKELS 125 Evaluatie en verbetering van de functie van de microcirculatie na een infarct Jean-François Argacha 197 Slaapapneu. Sleutelrol van de cardioloog in de multidisciplinaire aanpak Sarah Stroobants, Petra Nijst, Jo Dens 205 Rode gistrijst in de lift Gert Laekeman 213 SGLT-2-inhibitoren: een volledig nieuwe aanpak in de behandeling van type 2-diabetes Ann Verhaegen 221 Hoe kan een gewone botscan ons helpen bij de diagnose van seniele cardiale amyloïdose en ons op weg helpen naar een mogelijke therapie?

Quentin Van Thillo, Stefan Verstraete INTERNETNIEUWS 229 Internetnieuws CONGRESAGENDA 243 Congresagenda

Professional

11242_TVC_juni2015_CVR.indd 1

Professional

17/06/15 16:36

FORZATEN/HCT

速

BELSAR PLUS

CAR-032-024-028 / 19-02-2014

速

NOBIRETIC

11242_TVC_juni2015_CVR.indd 2

速

17/06/15 16:36

AD Edoxa

Onafhankelijk wetenschappelijk tijdschrift voor specialisten op het gebied van hart- en vaatziekten

Cardiologie Tijdschrift voor

Hoofdredactie Prof. dr. Guy Van Camp – voorzitter Prof. dr. Christiaan Vrints Pr Olivier Gurné

Aalst Antwerpen Bruxelles

Redactieraad Vertegenwoordigers van de werkgroepen van de Belgische Vereniging voor Cardiologie Pr Agnès Pasquet President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Marc Claeys Vice-president of the Belgian Society of Cardiology Pr Dr Christophe Beauloye Interventional Cardiology Yves Vandekerckhove Belgian Heart Rhythm Association Prof. dr. Bernard Paelinck Non Invasive Cardiac Imaging Prof. dr. Wilfried Mullens Heart Failure and Cardiac Function Dr. Catherine De Maeyer Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Prof. dr. Peter Sinnaeve Acute Cardiology Prof. dr. Julie De Backer Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Hypertension and Vascular Biology Laurence Hody, infirmière chef Cardiovascular Nursing Dr. Alexander Van De Bruaene Dr Stéphanie Seldrum Young Cardiologists

Bruxelles Antwerpen Bruxelles Brugge Antwerpen Genk

Het cardiologisch kwaliteitshandboek: waar staan wij nu?

Antwerpen Leuven Gent Bruxelles Bruxelles Leuven Yvoir

Auteurs van wie in 2015 artikelen gepubliceerd werden: T. Adriaenssens, J.-F. Argacha, Ph. Bernard, A. Bouzerda, W. Budts, P. Bulpa, M. Claeys, D. Clement, J. De Backer, B. De Bruyne, F. Casselman, S. De Geest, Y. Degrieck, A. De Meester, P. Dendaele, J. Dens, O.S. Descamps, J. De Sutter, S. Droogmans, P. Evrard, V. Floré, O. Gurné, E. Haine, G. Horlait, G. Laekeman, L. Muiño Mosquera, R. Naeije, P. Nijst, A. Pasquet, I. Rodrigus, P.R. Sinnaeve, S. Stroobants, J.-F. Tobback, G. Van Camp, E. Van Craenenbroeck, C. Van daele, E. Van Puyvelde, Q. Van Thillo, A. Verhaegen, S. Verstraete, C. Vrints, M. Vrolix

www.tvcjdc.be

Marc Claeys In naam van het College van geneesheren voor de zorgprogramma’s ‘cardiale pathologie (onderdeel cardiologie) In 2014 werd conform het KB rond zorgprogrammatie aan elk ziekenhuis met minstens zorgprogramma A gevraagd om een kwaliteitshandboek op te stellen rond het beleid van de cardiologische patiënt. Deze rondvraag werd gestuurd en geleid door het College van geneesheren voor de zorgprogramma’s ‘cardiale pathologie’ en werd voorbereid met behulp van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) omdat het KCE al ervaringen opgedaan had met het oncologisch kwaliteitshandboek. Het hoofddoel van dit handboek is het bevorderen van kwaliteitsvolle cardiologische zorgen binnen een goed georganiseerd regionaal netwerk. Bij de selectie van informatiegegevens werd deze doelstelling als leidraad gebruikt en werd er gestreefd naar een overzichtelijk en makkelijk hanteerbaar handboek. Naast informatie over de organisatie van de dienst (stafleden, wachtdiensten, contactpersonen, zorgprogramma’s) zijn ook beleidsprotocols van de belangrijkste cardiologische aandoeningen voorzien. Tevens wordt gepeild naar het gebruik van kwaliteitsindicatoren en naar de participatie aan nationale registraties.

Ondertussen heeft meer dan 90 % van de ziekenhuizen het handboek gemaakt en ingediend bij het College. De validatie gebeurde aan de hand van een vooraf geselecteerde evaluatie van 10 punten in het handboek (bv. wachtdiensten, beleidsprotocol voor ACS en voor PCI …). De validatie werd verricht door (niet-praktiserende) geneesheer-experten van de federale overheidsdienst (FOD) om neutraliteit te garanderen en de resultaten werden onlangs besproken binnen het College. Wat zijn de belangrijkste bevindingen?

Een onafhankelijke redactie bepaalt welke artikelen in aanmerking komen voor publicatie. Gepubliceerde artikelen vertegenwoordigen niet noodzakelijkerwijs de mening van de redactie.

De verantwoordelijkheid voor de inhoud blijft bij de auteur.

1 De opdracht om een kwaliteitshandboek te maken heeft een hele dynamiek in gang gezet, zowel op niveau van de dienst cardiologie, maar ook op regionaal niveau. Afspraken en protocols werden besproken binnen een cardiaal netwerk. Het Belgische cardiologisch landschap is hertekend, ook door de toekenning van bijkomende PCI-licenties aan bepaalde ziekenhuizen. In figuur 1 is een Belgische landkaart weergeTIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 179

179

17/06/15 16:28

180

Redactioneel

Verantwoordelijke uitgever Peter Quaghebeur Mechelsesteenweg 203 BE-2018 Antwerpen

Figuur 1. De verschillende cardiale netwerken en hun samenwerkingsverbanden voor wat betreft het zorgprogramma B (cf. percutane of chirurgische revascularisatie)

Redactiesecretariaat en administratie Standaard Uitgeverij Mechelsesteenweg 203 BE-2018 Antwerpen tel.: +32 3 285 73 23, fax: +32 3 285 73 79 e-mail: an.blommaert@larciergroup.com website: www.tvcjdc.be Advertentie-exploitatie Roger Casteleyn Tenacs O.H.P. bvba Kortrijksesteenweg 220 B-9830 Sint-Martens-Latem tel.: +32 9 225 82 04, fax: +32 9 225 03 76 e-mail: info@tenacs.be Vertaling Miles Medical Translations Stationlei 68 B-1800 Vilvoorde © Larcier Group nv 2015 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag openbaar worden gemaakt door middel van druk, microfilm of op welke wijze dan ook, zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

Redactie en uitgever zijn niet aansprakelijk voor de inhoud van de onder auteursnaam opgenomen artikelen of van de advertenties.

ISSN 0921-4674 Het Tijdschrift voor Cardiologie/Journal de Cardiologie verschijnt achtmaal per jaar in twee talen en wordt beschikbaar gesteld aan cardiologen, cardiologen in opleiding, hartchirurgen, hartchirurgen in opleiding, cardio-anesthesisten, radiologen (cardio-MR/-CT), echocardiografietechnici en internisten.

Oplage: 2300 exemplaren (950 NL, 1200 FR, 150 Ab. + Div.) Als specialist in hart- en vaatziekten krijgt u een gratis abonnement op het tijdschrift. Ontvangt u het nog niet elke keer? Mail uw adres, verbonden instelling en RIZIV-nummer naar an.blommaert@wpg.be en wij brengen het in orde.

180

Legende: volle vorm + rand: B3 volle vorm zonder rand: B2 open vorm: A vaste kleur/vorm per netwerk

geven met de beschrijving van de verschillende cardiale netwerken en hun samenwerkingsverbanden voor wat betreft het zorgpramma B (cf. percutane of chirurgische revascularisatie). Een totaal van 21 cardiale netwerken zijn verspreid over het hele land en zorgen ervoor dat elke patiënt in België op een snelle en adequate manier verzorgd en behandeld kan worden. Actueel zijn er 30 ziekenhuizen met B3-activiteit (PCI en CABG), 18 ziekenhuizen met B2-activiteit en 65 ziekenhuizen met zorgprogramma A. 2 In de meerderheid van de handboeken was de externe validatie door FOD-experten goed tot zeer goed zonder noodzaak tot bijsturing of aanvulling. De meeste netwerken beschikken over gezamenlijke protocols voor acute coronaire syndromen en coronaire revascularisatie en participeren aan nationale registraties. Feedback wordt gegeven aan de individuele centra met verbeteracties waar nodig.

Wat is het vervolg van dit kwaliteitsproject?

Het kwaliteitshandboek is een dynamisch document, dus aanpassingen moeten gebeuren in functie van veranderingen in bestaffing en in functie van wijzigingen in protocollen. Binnen het College is overeengekomen om elke twee jaar een update van het kwaliteitshandboek op te vragen.

Daarnaast zullen de kwaliteitsindicatoren een belangrijk middel zijn om kwaliteit van verschillende programma’s te evalueren. Deze kwaliteitsindicatoren zijn momenteel opgenomen in de bestaande nationale databases (cf. Qermid, STEMI-database) en benchmarkingrapporten zullen toelaten dat elk ziekenhuis zich kan plaatsen t.o.v. de andere Belgische ziekenhuizen. (vervolg blz. 183)

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 180

17/06/15 16:28

11242_TVCjuni2015.indd 181

17/06/15 16:28

Redactioneel

11242_TVCjuni2015.indd 182

17/06/15 16:28

Redactioneel

(vervolg van blz. 180) Het werk en de energie die de artsen en medewerkers hebben geleverd om hun kwaliteitshandboek te verwezenlijken zijn aanzienlijk en gelukkig kunnen deze documenten ook aangewend worden voor ziekenhuisaccreditatieprocessen. Men moet echter realiseren dat, zoals met geld, tijd maar eenmaal besteed kan worden. De tijd die artsen besteden aan het vervullen van administratieve formaliteiten kan niet besteed worden aan patiëntenzorg. De overheid is zich daar niet altijd van bewust. Het is ook de taak van het College om te waken over het kritisch omspringen met onze beschikbare tijd. In managementterminologie wordt dit ook wel ‘lean’ genoemd. We hebben ons best gedaan om het ‘lean’-concept ook toe te passen op het cardiologisch handboek. Dit werk is uiteindelijk een ‘light/lean version’ geworden van het initiële voorontwerp dat gebaseerd was op het oncologisch handboek.

Alle suggesties om nog meer ‘lean’ te worden zullen we daarom met veel plezier ter harte nemen.  M. Claeys, Adjunct-diensthoofd UZ Antwerpen, Dienst Cardiologie

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 183

183

17/06/15 16:28

Evaluatie en verbetering van de functie van de microcirculatie na een infarct Jean-François Argacha

Inleiding Er werden tal van farmacologische en mechanische strategieën ontwikkeld om verstopte epicardiale kransslagaders bij een STEMI snel weer goed doorgankelijk te maken. Daardoor is de ziekenhuissterfte na een STEMI sterk gedaald, tot ongeveer 5 %.1 De functionele gevolgen op lange termijn en de kosten voor de maatschappij van het hartfalen na een infarct blijven echter een levensgroot probleem. Het probleem bij uitstek is dat rekanalisatie van de slagader niet per se synoniem is met reperfusie van de spier. Eigenaardig genoeg kan het reperfusieproces zelf schadelijk zijn voor de microcirculatie en irreversibele celschade teweegbrengen.2 Daarom proberen vorsers nu een beter inzicht te krijgen in de mechanismen die leiden tot een disfunctie van de coronaire microcirculatie na een infarct. Er duiken nieuwe therapeutische strategieën op.3 Dit overzichtsartikel beschrijft het belang van de functie van de microcirculatie na een infarct, de beeldvormende technieken waarmee je de microcirculatie kan evalueren, en nieuwe therapeutische perspectieven.

1 Belang van de microcirculatie na een infarct De microcirculatie is de interface tussen de epicardiale circulatie en de cardiomyocyten. De belangrijkste functie van de microcirculatie is autoregulatie van de doorbloeding van het myocard. Die autoregulatie zorgt er in fysiologische omstandigheden voor dat de bloedtoevoer de metabole behoeften van het myocard perfect dekt. Het endotheel van de microcirculatie heeft vasomotorische functies, maar heeft ook invloed op oxidatieve en inflammatoire reacties, de plaatjesadhesie en het herstel van de vaatwand.

J.-F. Argacha UZ Brussel Centrum voor Hart- en Vaatziekten Correspondentie Pr Dr J.-F. Argacha UZ Brussel Centrum voor Hart- en Vaatziekten Laarbeeklaan 101 1090 Brussel E-mail: jargacha@uzbrussel.be

Een intacte microcirculatie is essentieel voor een goede reperfusie. De microcirculatie neemt dan ook een centrale plaats in bij het complexe fenomeen van ischemie-reperfusie.4 Vroeger dachten we dat de aantasting van de microcirculatie na een infarct zuiver te wijten was aan hypoxie, maar dat concept is achterhaald. Het fenomeen van no-reflow is vooral te wijten aan een ernstige aantasting van de haarvaten door distale embo-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 185

185

17/06/15 16:28

Evaluatie en verbetering van de functie van de microcirculatie na een infarct

lisatie van atherotrombotisch materiaal.

Dat fenomeen van distale embolisatie tijdens een coronaire angioplastiek is echter moeilijk te voorspellen en het verklaart de disfunctie van de microcirculatie na een infarct maar gedeeltelijk. Er is immers ook een functionele obstructie van de microcirculatie. Bij een ruptuur van de atheroomplaat komen er immers ook bioactieve stoffen zoals endotheline-1 en weefselfactor vrij, die vasoconstrictie van de stroomafwaarts gelegen microcirculatie veroorzaken. De reperfusie zet ook een pro-oxidatieve en pro-inflammatoire kettingreactie in gang die de permeabiliteit en de functie van de endotheelcellen verstoort. Het daaruit voortvloeiende oedeem van het myocard drukt zelf de microcirculatie toe. Een van de centrale elementen bij de pathogenese van de functionele afwijkingen van de microcirculatie tijdens de reperfusie zou het verlies van de biologische beschikbaarheid van endotheliaal NO zijn. NO, de belangrijkste endotheelafhankelijke vasodilatator, heeft immers nog andere effecten op de Figuur 1. Factoren die de celschade bepalen bij een STEMI

Reperfusieletsel

Celdood

Oxidatieve reactie Ontstekingsreactie Apoptose

Totaal letsel Anaerobiose + Ca++ IC Necrose Ontsteking

Ischemisch letsel

Reperfusie

Ischemie

Tijd

Cardioprotectieve strategieën beogen de cellulaire letsels die worden veroorzaakt door het reperfusieproces, in te dijken.

186

microcirculatie. NO regelt de interactie tussen het endotheel en de leukocyten en beïnvloedt de plaatjesadhesie. Als een anoxisch gebied weer zuurstof krijgt, zullen daar vrije radicalen worden gevormd.

Die gaan een chemische reactie aan met NO, waardoor er minder NO beschikbaar is. De oxidatieve reactie veroorzaakt dan een lokale ontstekingsreactie met activering van het complement, afgifte van histamine en optreden van cellulair en interstitieel oedeem.

De vrije radicalen die vrijkomen bij oxidatieve reacties, hebben ook directe schadelijke effecten op de mitochondriale ademhalingsketen. Tijdens de reperfusiefase gaan de mitochondriale kanalen (‘MPTP’, mitochondrial permeability transition pore) open. Daardoor scheurt de membraan van de mitochondria, die dan hun inhoud afgeven in de cytosol. Lysis van de mitochondria zet een proapoptotische enzymatische cascade in gang. De reperfusiefase werkt dus apoptose in de hand en die komt bovenop de beschadiging van het myocard in de vorm van celnecrose tijdens de fase van ischemie (figuur 1). De behandeling van een STEMI heeft uiteindelijk tot doel de cardiomyocyten maximaal te vrijwaren.

Er zijn dan ook specifieke strategieën vereist om aantasting van de microcirculatie tijdens de reperfusie te diagnosticeren en te behandelen.

2 Evaluatie van de microcirculatie na een infarct

Er bestaat nog geen directe anatomische beeldvormende techniek voor de microcirculatie van het hart. Met invasieve technieken kan je het functioneren van de microcirculatie onderzoeken tijdens de acute fase van een infarct door meting van de resistentie van de microcirculatie tijdens de fase van hyperaemie. Met nietinvasieve beeldvormende technieken kan je de mate van obstructie van de microcirculatie meten5 (figuur 2).

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 186

17/06/15 16:28

Evaluatie en verbetering van de functie van de microcirculatie na een infarct

2.1 Angiografie en invasieve technieken

Index van microvasculaire hyperaemie (HMR)

Contrastechocardiografie

Beeldvormend onderzoek met magnetische kernspinresonantie

Microvasculaire obstructie

Functioneel

Index van microvasculaire resistentie (IMR)

Positronemissietomografie

Perfusie

Het succes van rekanalisatie van de epicardiale slagader wordt klassiek beoordeeld naar de TIMI-flow (Thrombolysis in Myocardial Infarction). We streven naar een TIMI 3-flow. Een TIMI 3-flow is echter niet synoniem met reperfusie van de microcirculatie. Bij 40 % van de patiënten met een STEMI met TIMI 3-flow vind je immers een obstructie van de microcirculatie.5 Er werden nog andere radiologische scores voorgesteld zoals de ‘TIMI frame count’ of de ‘blush grade’, maar ook met die scores kan je de obstructie van de microcirculatie niet goed voorspellen. Er werden invasieve methoden ontwikkeld met coronaire voerdraden die aan hun uiteinde zijn voorzien van een thermistance en een druksensor, om dat fenomeen precies te onderzoeken. Zo werd de index van microvasculaire resistentie (IMR) ontwikkeld. Die techniek gebeurt met hetzelfde materiaal als het materiaal waarmee de Fractional Flow Reserve (FFR) wordt gemeten en ook bij meting van de IMR wordt adenosine gegeven om een maximale hyperaemie te bewerkstelligen.

De IMR wordt berekend door meting door thermodilutie van de coronaire doorbloeding in basale omstandigheden en na hyperaemie (intracoronaire injectie van 5 ml fysiologische zoutoplossing bij kamertemperatuur). Die techniek is specifiek voor de microcirculatie en wordt almaar meer toegepast. Deze index levert daadwerkelijk extra klinische informatie op om de uiteindelijke myocardschade te voorspellen.6 Er bestaan ook invasieve indices zoals de hyperaemische microvasculaire resistentie (HMR) die niet worden bepaald met de thermodilutiemethode, maar met een doppleronderzoek van de intracoronaire flow. Die indices zijn echter nog niet gevalideerd bij een STEMI.7 Gezien de problematiek van de letsels van de microcirculatie als gevolg van het reperfusieproces zou het interessant zijn om na te gaan of je met die tech-

Figuur 2. Onderzoeksmethoden van de microcirculatie

nieken daadwerkelijk risicopatiënten kan opsporen en of je dan zo hun prognose zou kunnen verbeteren via specifieke aanpassingen van de behandeling.

2.2 Contrastechocardiografie

Bij een contrastechocardiografie worden microbelletjes geïnjecteerd die even groot zijn en dezelfde reologische eigenschappen hebben als rode bloedcellen. Geen of een late aankleuring wijst op een

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 187

187

17/06/15 16:28

Evaluatie en verbetering van de functie van de microcirculatie na een infarct

no-reflow in de microcirculatie en gaat gepaard met een schadelijke remodeling van het LV en meer cardiovasculaire accidenten op lange termijn.5 De techniek leent zich echter nog niet goed om de grootte van het infarct te ramen en ook moet de veiligheid van de contraststof tijdens de acute fase van een STEMI nog worden bevestigd. Een voordeel van die techniek is wel dat je het onderzoek kan herhalen om de evolutie van de perfusie van de microcirculatie na een infarct te volgen. Tijdens een continu infuus en destructie met een hoogenergetische ultratonenbundel kan je ook de aankleuring van het myocard evalueren en de doorbloeding van het myocard in beeld brengen. Je kan die microbelletjes ook combineren met antistoffen of liganden voor metabool beeldvormend onderzoek van de bloedvaten. Je kan daarvoor bijvoorbeeld antistoffen tegen adhesiemoleculen die door het endotheel worden gevormd, gebruiken.

Doordat de leercurve van echocardiografie veel korter is, kan men met echocardiografie ook de coronaire flowreserve in de LAD evalueren. Bij die niet-invasieve techniek meet je met een gepulseerde doppler de bloedstroom in de distale LAD in rust en na adenosine. Een noreflow geeft een typisch beeld van verlies van anterograde systolische flow in de kransslagader en soms zelfs reflux vroeg in de systole. Dat onderzoek correleert met de troponinepiek na een infarct en de resolutie van de ST-segmentelevatie en heeft een voorspellende waarde wat de evolutie van de linkerventrikelfunctie betreft.8 Het is een eenvoudig onderzoek, dat echter alleen kan worden toegepast op de LAD. Alles staat of valt met de kwaliteit van het dopplersignaal.

2.3 Beeldvormend onderzoek met magnetische kernspinresonantie (MRI)

beeld. Gadolinium hoopt zich op in de intercellulaire ruimes en gaat door de celmembraan van de beschadigde cellen. Obstructie van de microcirculatie verhindert diffusie van de tracer. Dat geeft dan een hyposignaal centraal in de infarctzone met een hypersignaal.

Obstructie van de microcirculatie kan het best worden beoordeeld op de eerste beelden na passage van gadolinium, dus de beelden van de perfusie bij de eerste passage en de fase van vroege aankleuring. De fase van late aankleuring geeft een uitstekende resolutie in de ruimte en wordt dan ook vaker gebruikt om het infarct te lokaliseren en de grootte ervan te meten.5 Een MRI brengt ook bloedinkjes in het myocard in beeld.

Dergelijke bloedinkjes wijzen op een ernstige aantasting van de microcirculatie. De ferromagnetische producten van hemoglobine in het myocard zijn te zien op de T2-gewogen beelden (STIR).

2.4 Beeldvormend onderzoek met isotopen: SPECT/PET

Onderzoek met een SPECT-scan bevestigt de no-reflow in de microcirculatie bij 32 % van de patiĂŤnten met een STEMI met een TIMI 3-flow op het einde van de angioplastiek.9 De PET-scan is waarschijnlijk het interessantste onderzoek omdat je daarmee zowel het cellulaire metabolisme kan evalueren (met 18FDG) als de perfusie van het myocard (met 13 NH3 of H215O). Dat is de referentietechniek voor meting van de doorbloeding van het myocard in ml/min./g weefsel. Alle centra die over een PET-scan beschikken kunnen metabool beeldvormend onderzoek uitvoeren, maar om de perfusie in beeld te brengen heb je tracers met een korte halfwaardetijd nodig. Die moeten plaatselijk door een cyclotron worden geproduceerd.

Een MRI met contrast brengt een obstructie van de microcirculatie in

188

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 188

17/06/15 16:28

Evaluatie en verbetering van de functie van de microcirculatie na een infarct

3 Preventie van disfunctie van de microcirculatie en beschadiging van de cellen na een infarct 3.1 De ischemie verminderen

We weten welke technieken we moeten toepassen en hoe snel we dat moeten doen om de ischemiefase tot een minimum terug te brengen. Er is nog discussie over sommige punten, zoals de systematische toediening van zuurstof. Volgens de AVOID-studie zou het infarct groter worden na toediening van zuurstof.10 Bètablokkers zouden echter weer op de voorgrond kunnen komen nu werd aangetoond dat vroege toediening van metoprolol de infarctgrootte vermindert (zie verder). In diermodellen vermindert hypothermie de ischemie van het myocard. De resultaten bij de mens zijn echter weinig overtuigend. In de CHILL-MI-studie bij in het totaal 120 gevallen van STEMI11 verlaagde hypothermie de grootte van het infarct niet, behalve mogelijk in een subgroep van patiënten met een STEMI in een vroeg stadium (< 4 uur totale ischemietijd).

Wat de problematiek van no-reflow als gevolg van embolisatie van trombotisch materiaal betreft, wachten nog heel wat vragen op antwoord. Na de TAPAS-studie waren de cardiologen laaiend enthousiast over tromboaspiratie, maar 2 grote klinische studies, namelijk de TASTEstudie12 en de TOTAL-studie,13 hebben het nut van tromboaspiratie op de helling gezet. Systematische toediening van een GPIIb/IIIa-receptorantagonist wordt niet meer aanbevolen. In de INFUSEAMI-studie verminderde toediening van abciximab de grootte van het infarct.

Tromboaspiratie deed dat niet.14 Adenosine leek het fenomeen van no-reflow tegen te gaan, maar volgens recente klinische studies heeft adenosine geen duidelijke klinische effecten.15, 16 Chronisch gebruik van statines heeft gunstige effecten op de microcirculatie, maar blijkt

in klinische studies de grootte van het infarct toch niet te verlagen.

3.2 Niet-farmacologische conditioneringstechnieken

Het concept van preconditionering van het myocard dateert van 1986, toen werd aangetoond dat korte cycli van occlusie en reperfusie van een kransslagader voor een definitieve occlusie de grootte van het infarct kunnen verminderen. Bijna 30 jaar later hebben meerdere studies de pathofysiologische mechanismen onderzocht die ten grondslag liggen aan de preconditionering van het myocard. In de klinische praktijk kan je echter geen preconditionering toepassen. Een variante daarvan bestaat in het opleggen van korte perioden van gecontroleerde ischemie in de oorzakelijke kransslagader net na herstel van de bloedstroom.17 Bij dieren vermindert die postconditionering de grootte van het infarct met 20-40 %.18, 19 De eerste studies bij de mens hebben dat concept bevestigd: daling van de afgifte van CK met 36 % na occlusie van de slagader distaal van de stent die in het targetletsel werd geplaatst, met een ballonnetje dat 4-maal een minuut lang werd opgeblazen met een lage druk.17 De meeste monocentrische studies hebben de resultaten van postconditionering bevestigd, maar altijd bij een klein aantal patiënten. De resultaten van de eerste grote studies zoals de POST-studie van 2013 waren minder overtuigend.20, 21 In die studie verminderde de grootte van het infarct immers niet significant. Er werd wel veel kritiek gegeven op de studieopzet. Het ballonnetje werd immers niet opgeblazen proximaal van, maar in het targetletsel. Het zou best kunnen dat daardoor weer materiaal distaalwaarts werd afgeschoten. De DANAMI3-studie zal waarschijnlijk de toekomst van die postconditioneringstechnieken bepalen. Deze gerandomiseerde studie wordt uitgevoerd bij 2 000 patiënten met een STEMI die worden behandeld met een klassieke angioplastiek, postconditi-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 189

189

17/06/15 16:28

Evaluatie en verbetering van de functie van de microcirculatie na een infarct

onering met plaatsing van een stent of rekanalisatie met het filament met of zonder tromboaspiratie en plaatsing van een stent na 48 uur.

Naast pre- en postconditionering kan je ook conditionering op afstand toepassen. De conditionering kan dan al worden gestart tijdens de acute fase van de ischemie en laat de kransslagaders zelf ongemoeid. Meestal wordt daarbij ischemie van de arm veroorzaakt met een manchet die gedurende 4-5 minuten wordt opgeblazen tot boven de systolische bloeddruk. De eerste gepubliceerde gegevens zijn intrigerend en gewagen van een daling van de infarctgrootte bij evaluatie met een scintigrafie.22 In een monocentrische studie bij 333 gevallen van STEMI had de techniek bovendien een gunstig effect op de prognose. Het is de eerste keer dat dat werd aangetoond met een conditioneringstechniek. In deze studie verlaagde de conditionering op afstand de frequentie van MACCE Figuur 3. Vereenvoudigd schema van de biologische processen die de basis vormen van de cardioprotectie ine nos Ade kinine at y ia d Bra en op oge 1 End GLP-

S1P PG

SNA

AN

P

TN FIL α RISK

S

eNO

NO

PKG

PKC

SA

FE

GSK 3 3β MPT

P

STAT-3

P

K AT

Opening KATP +

ROS Ca++ IC

><

Sluiting MPTP

Fenotype van cardioprotectie

Zie tekst voor de afkortingen.

190

Eiwitten van de ademhalingsketen

Expressie genen cardioprotectie

van 25,6 tot 13,5 % en de totale sterfte na 4 jaar.23 Er wordt dan ook reikhalzend uitgekeken naar de resultaten van de ERICA-studie, die dat alles opnieuw bekijkt bij meer dan 1 600 patiënten met een STEMI. Die studie zal leren of postconditionering geïndiceerd is bij de behandeling van een STEMI. Die aspecten van conditionering en vooral conditionering op afstand kunnen verwarrend lijken. Je zou nog kunnen begrijpen dat postconditionering de reperfusieschade kan beperken via een gecontroleerde voortgang van een front van normoxisch bloed in zones die anaeroob zijn geweest. Maar hoe kan een perifeer ischemisch signaal bij conditionering op afstand invloed hebben op de myocardcellen en een cardioprotectief fenotype induceren waardoor ze beter bestand zijn tegen de reperfusiestress? Een uitgebreid overzichtsartikel bespreekt de moleculaire bases van dat fenomeen.24 In studies op cellen en diermodellen werden meer dan 100 stoffen geïdentificeerd. We onderscheiden (figuur 3): Factoren die de conditionering in gang zetten (‘triggers’): dat zijn vooral kleine intracellulaire stoffen zoals vrije zuurstofradicalen (ROS), NO en calciumionen, die de transductiewegen activeren die worden gemedieerd door fosforylering van eiwitten door kinasen.

Tijdens occlusie-reperfusiecycli worden ook endogene stoffen, ‘autocoïden’, in de intercellulaire ruimte vrijgezet, zoals adenosine en bradykinine, die diezelfde wegen van intracellulaire fosforylering activeren. Neurohormonen (endotheline, endogene opiaten), hormonen (ANP, leptine, glucagon-like peptide-1 (GLP-1)), lipidenderivaten (prostaglandine (PG), sfingosine-1-fosfaat (S1P)) en cytokines (TNFα, IL6) kunnen ook de conditionering triggeren. Het is waarschijnlijk via die humorale factoren dat perifere ischemie een centrale cardioprotectieve reactie

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 190

17/06/15 16:28

Evaluatie en verbetering van de functie van de microcirculatie na een infarct

opwekt bij conditionering op afstand. Zo is in dierexperimenteel onderzoek aangetoond dat het dialysaat van plaatsen van perifere ischemie een conditioneringssignaal kan afgeven in het myocard. Er zijn aanwijzingen dat NO, IL10 en het microRNA 144 een conditioneringssignaal kunnen afleveren. Het autonome zenuwstelsel zou ook een rol spelen.

Activering in een perifeer lidmaat van de metabole receptor die gevoelig is voor ischemie, zou sensorische informatie aan het centrale zenuwstelsel bezorgen en een autonome reflexreactie opwekken die het fenotype van de hartcellen kan veranderen.

Intracellulaire mediatoren: de belangrijkste 4 wegen van intracellulaire transductie die in gang worden gezet door inwerking van die stoffen op de oppervlaktereceptoren, zijn bekend. Eerst werd de proteïnekinase C-weg (PKC) ontdekt.

Die speelt mee bij pre- en postconditionering en bij conditionering op afstand.

Stimulering van het NO-synthase is een tweede weg, die uitmondt in de vorming van NO. NO activeert het guanylaatcyclase met vorming van cGMP, dat dan een ander proteïnekinase gaat activeren, het proteïnekinase G (PKG). RISK (reperfusion injury salvage kinase) is een nog complexere intracellulaire weg, die uitmondt in activering van nog een ander proteïnekinase, het glycogeensynthasekinase 3ß (GSK3ß). De laatste weg tot slot, SAFE (‘Survivor Activating Factor Enhancement’), is specifieker voor de respons van de myocardcellen op de cytokines in de omgeving (TNF-alfa, interleukines) en activeert de nucleaire transcriptiefactor STAT3 (signal transducer and activator of transcription-3). Die factor zal onder meer de productie van eiwitten met hartbeschermende eigenschappen verhogen.

Effectoren van de conditionering: Er zijn tal van intracellulaire wegen en complexe moleculaire cascades bij betrokken.

Die lopen allemaal vooral samen in de mitochondria, waar ze de ademhalingsketen en dus de productie van ATP vrijwaren. De intracellulaire wegen proberen vooral de mitochondriale transitieporiën MPTP gesloten te houden. Zoals al vermeld, gaan die kanalen enkele minuten na de reperfusie open, wat leidt tot het uitvallen van de mitochondriale ademhalingsketen en celdood door apoptose.

Een ander kanaal, dat vooral te maken heeft met PKC en PKG, is het ATPdependente kaliumkanaal (KATP). De SAFE-weg tot slot heeft via zijn transcriptiefactor ook een effect op de mitochondria. De transcriptiefactor bevordert immers de expressie van de complexen van de ademhalingsketen.

3.3 Farmacologische conditioneringsinterventies

Deze geneesmiddelen hebben tot doel de intracellulaire wegen te stimuleren die ook meespelen bij de conditionering, maar dan zonder de lokale risico’s die voortvloeien uit invasieve ingrepen.

Ciclosporine A: Ciclosporine A lijkt misschien het interessantst wat dat betreft.

Ciclosporine remt het openen van het mitochondriale MPTP. Ciclosporine A bindt aan cyclofiline D, dat de opening van MPTP regelt. Een eerste studie bij de mens (58 patiënten met een STEMI) heeft aangetoond dat toediening van ciclosporine A net voor de angioplastiek de grootte van het infarct (gemeten aan de afgifte van troponine) verlaagt.25 CIRCUS is een grootschalige studie die ongeveer 1 000 patiënten met een STEMI heeft gerekruteerd en die sterke klinische criteria heeft geëvalueerd na 1 jaar. De resultaten van die studie worden binnenkort verwacht. In een recente studie met een andere MPTPremmer, ‘TRO40303’, werd geen effect op de infarctgrootte waargenomen en het geneesmiddel veroorzaakte zelfs meer secundaire complicaties.26

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 191

191

17/06/15 16:28

Evaluatie en verbetering van de functie van de microcirculatie na een infarct

Delcasertib: delcasertib remt het ∂-PKC, een isovorm van PKC. Delcasertib werd onderzocht in de PROTECTION AMIstudie. De studie was helaas negatief.27

3.4 Andere mogelijke farmacologische interventies

Metoprolol: Metoprolol is net zoals ciclosporine een ‘oud’ geneesmiddel dat misschien een nieuwe jeugd zal kennen.

In de jaren zeventig, tachtig werd aangetoond dat bètablokkers inefficiënt zijn tijdens de acute fase van een STEMI. In de meeste van die studies hebben de patiënten echter geen reperfusietherapie gekregen of louter een trombolyse. Een recente studie bij 270 patiënten met een STEMI die werden behandeld met een angioplastiek, heeft aangetoond dat i.v. toediening van metoprolol voor de reperfusie de infarctgrootte bij MRI verminderde en de ventrikelfunctie na 6 maanden verbeterde.28 Maar gezien de resultaten van de COMMIT-studie29 is een dergelijke behandeling gecontraindiceerd bij patiënten met een SBD < 120 mmHg en patiënten in kilipklasse 3. De MOVE ON-studie onderzoekt momenteel het klinische nut van vroege toediening van metoprolol bij stabiele patiënten met een STEMI. Het zou kunnen dat het niet gaat om een klasse-effect van de bètablokkers, maar dat de hartbeschermende werking afhangt van de lipofiele eigenschappen van metoprolol en de effecten op de circulerende cellen.

Exenatide en andere antidiabetica: Exenatide remt de afbraak van glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Daardoor zouden de ischemische cellen glucose beter kunnen metaboliseren en meer energie kunnen produceren, waardoor ze beter zouden kunnen overleven. In een eerste studie bij de mens (172 patiënten met een STEMI) verlaagde exenatide de infarctgrootte bij MRI,30 maar er zijn robuustere gegevens nodig om het klinische nut te bevestigen.

Met het oog op cardioprotectie zou het ook kunnen dat binnenkort weer stu-

192

dies worden uitgevoerd met infusie van een combinatie van glucose, insuline en kalium (GIK).

NO-donoren: Er wordt al lang geprobeerd om de coronaire microcirculatie bij een infarct te verbeteren, bijv. door tijdens een angioplastiek nitraten toe te dienen die worden omgezet in NO. De eerste resultaten waren veelbelovend, maar nitroprusside blijkt dan toch niet de verhoopte effecten te hebben.31 In de recente NOMI-studie moesten de patiënten NO inhaleren in de hoop dat het NO zo directer naar de myocardcellen zou gaan. Maar ook in die studie werden geen duidelijke klinische effecten behaald. Er zijn aanwijzingen dat exogeen NO de preconditionering stimuleert,32, 33 maar of langwerkende nitraten zoals pentaerytritoltetranitraat en molsidomine van nut zouden kunnen zijn als adjuvante behandeling bij patiënten met een STEMI bij wie een primaire angioplastiek wordt uitgevoerd, moet nog worden onderzocht.

4 Conclusie

Als je de uiteindelijke grootte van een STEMI wil verkleinen, moet je de letsels van de microcirculatie en de cellen die ontstaan tijdens de reperfusie, tegengaan. Door in de katheterisatiekamer de resistentie van de microcirculatie te meten en de mate van obstructie van de microcirculatie te evalueren met MRI of contrastechocardiografie, zullen we binnenkort de patiënten kunnen opsporen die naast de angioplastiek een adjuvante behandeling nodig hebben om hun prognose te verbeteren. Er wordt werk gemaakt van technieken voor conditionering van het myocard, maar die staan nog in de kinderschoenen. Die technieken hebben tot doel de resistentie van de myocardcellen tegen de oxidatieve agressie tijdens de reperfusiefase te verhogen. Er loopt een klinische studie met ciclosporine. De resultaten van die studie zullen binnenkort wereldkundig

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 192

17/06/15 16:28

Evaluatie en verbetering van de functie van de microcirculatie na een infarct

worden gemaakt. Een verhoging van de biologische beschikbaarheid van NO is waarschijnlijk een van de sporen die interessant kunnen zijn om letsels van de microcirculatie en het myocard tijdens de reperfusiefase te verminderen.  Referenties 1

2 3 4

5 6

7

8

9

10

11

12

13

Menees, D.S., Peterson, E.D., Wang, Y., Curtis, J.P., Messenger, J.C., Rumsfeld, J.S., Gurm, H.S. Door-toballoon time and mortality among patients undergoing primary PCI. N Engl J Med, 2013, 369, 901-909.

Yellon, D.M., Hausenloy, D.J. Myocardial reperfusion injury. N Engl J Med, 2007, 357, 1121-1135.

Ibáñez, B., Heusch, G., Ovize, M., Van de Werf, F. Evolving Therapies for Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 1454-1471.

Lerman, A., Holmes, D.R., Herrmann, J., Gersh, B.J. Microcirculatory dysfunction in ST-elevation myocardial infarction: cause, consequence, or both? Eur Heart J, 2007, 28, 788-797.

White, S.K., Hausenloy, D.J., Moon, J.C. Imaging the myocardial microcirculation post-myocardial infarction. Curr Heart Fail Rep, 2012, 9, 282-292.

Payne, A.R., Berry, C., Doolin, O., McEntegart, M., Petrie, M.C., Lindsay, M.M. et al. Microvascular Resistance Predicts Myocardial Salvage and Infarct Characteristics in ST-Elevation Myocardial Infarction.

J Am Heart Assoc, 2012, 1 (4), e002246.

Amier, R.P., Teunissen, P.F.A., Marques, K.M., Knaapen, P., van Royen, N. Invasive measurement of coronary microvascular resistance in patients with acute myocardial infarction treated by primary PCI. Heart, 2014, 100, 13-20.

Tani, T., Tanabe, K., Kureha, F., Katayama, M., Kinoshita, M., Tamita, K. et al. Transthoracic Doppler echocardiographic assessment of left anterior descending coronary artery and intramyocardial artery predicts left ventricular remodeling and wall-motion recovery after acute myocardial infarction. J Am Soc Echocardiogr, 2007, 20, 813-819.

Kondo, M., Nakano, A., Saito, D., Shimono, Y. Assessment of “microvascular no-reflow phenomenon” using technetium-99m macroaggregated albumin scintigraphy in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 1998, 32, 898-903.

Stub, D., Smith, K., Bernard, S., Bray, J.E., Stephenson, M., Cameron, P. et al. A randomized controlled trial of oxygen therapy in acute myocardial infarction Air Verses Oxygen In myocarDial infarction study (AVOID Study). Am Heart J, 2012, 163, 339-345.

Erlinge, D., Götberg, M., Lang, I., Holzer, M., Noc, M., Clemmensen, P. et al. Rapid endovascular catheter core cooling combined with cold saline as an adjunct to percutaneous coronary intervention for the treatment of acute myocardial infarction. The CHILL-MI trial: a randomized controlled study of the use of central venous cathete. J Am Coll Cardiol, 2014, 63, 1857-1865.

Fröbert, O., Lagerqvist, B., Olivecrona, G.K., Omerovic, E., Gudnason, T., Maeng, M. et al. Thrombus aspiration during ST-segment elevation myocardial infarction.

N Engl J Med, 2013, 369, 1587-1597.

Jolly, S.S., Cairns, J.A., Yusuf, S., Meeks, B., Pogue, J.,

14

15

16

17 18

19

20

21

22 23

24 25

26

Rokoss, M.J. et al. Randomized Trial of Primary PCI with or without Routine Manual Thrombectomy.

N Engl J Med, 2015, 372, 150316104534004.

Stone, G.W., Maehara, A., Witzenbichler, B., Godlewski, J., Parise, H., Dambrink, J.-H.E. et al. Intracoronary abciximab and aspiration thrombectomy in patients with large anterior myocardial infarction: the INFUSE-AMI randomized trial. JAMA, 2012, 307, 1817-1826.

Desmet, W., Bogaert, J., Dubois, C., Sinnaeve, P., Adriaenssens, T., Pappas, C. et al. High-dose intracoronary adenosine for myocardial salvage in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction.

Eur Heart J, 2011, 32, 867-877.

Garcia-Dorado, D., García-del-Blanco, B., Otaegui, I., Rodríguez-Palomares, J., Pineda, V., Gimeno, F. et al.

Intracoronary injection of adenosine before reperfusion in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: a randomized controlled clinical trial.

Int J Cardiol, 2014, 177, 935-941.

Ovize, M., Thibault, H., Przyklenk, K. Myocardial conditioning: opportunities for clinical translation. Circ Res, 2013, 113, 439-450.

Skyschally, A., Walter, B., Heusch, G. Coronary microembolization during early reperfusion: infarct extension, but protection by ischaemic postconditioning. Eur Heart J, 2013, 34, 3314-3321.

Zhao, Z.-Q., Corvera, J.S., Halkos, M.E., Kerendi, F., Wang, N.-P., Guyton, R.A., Vinten-Johansen, J. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2003, 285, H579-88.

Hahn, J.-Y., Song, Y Bin, Kim, E.K., Yu, C.W., Bae, J.-W., Chung, W.-Y. et al. Ischemic postconditioning during primary percutaneous coronary intervention: the effects of postconditioning on myocardial reperfusion in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (POST) randomized trial. Circulation, 2013, 128, 1889-1896.

Hahn, J.-Y., Yu, C.W., Park, H.S., Song, Y Bin, Kim, E.K., Lee, H.J. et al. Long-term effects of ischemic postconditioning on clinical outcomes: 1-year follow-up of the POST randomized trial. Am Heart J, 2015, 169, 639-646.

Le Page, S., Prunier, F. Remote ischemic conditioning: Current clinical perspectives. J Cardiol, 2015, [Epub ahead of print].

Sloth, A.D., Schmidt, M.R., Munk, K., Kharbanda, R.K., Redington, A.N., Schmidt, M. et al. Improved longterm clinical outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing remote ischaemic conditioning as an adjunct to primary percutaneous coronary intervention. Eur Heart J, 2014, 35, 168-175.

Heusch, G. Molecular basis of cardioprotection: signal transduction in ischemic pre-, post-, and remote conditioning. Circ Res, 2015, 116, 674-699.

Piot, C., Croisille, P., Staat, P., Thibault, H., Rioufol, G., Mewton, N. et al. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2008, 359, 473-481.

Atar, D., Arheden, H., Berdeaux, A., Bonnet, J.-L., Carlsson, M., Clemmensen, P. et al. Effect of intravenous TRO40303 as an adjunct to primary percutaneous coronary intervention for acute ST-elevation myocardial infarction: MITOCARE study results. Eur Heart J, 2015, 36, 112-119.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 193

193

17/06/15 16:28

Evaluatie en verbetering van de functie van de microcirculatie na een infarct

27 Lincoff, A.M., Roe, M., Aylward, P., Galla, J., Rynkiewicz, A., Guetta, V. et al. Inhibition of delta-protein kinase C by delcasertib as an adjunct to primary percutaneous coronary intervention for acute anterior ST-segment elevation myocardial infarction: results of the PROTECTION AMI Randomized Controlled Trial.

Eur Heart J, 2014, 35, 2516-2523.

28 Ibanez, B., Macaya, C., Sánchez-Brunete, V., Pizarro, G., Fernández-Friera, L., Mateos, A. et al. Effect of early metoprolol on infarct size in ST-segmentelevation myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention: the Effect of Metoprolol in Cardioprotection During an Acute Myocardial Infarction (METOCARD-CNIC) tri.

Circulation, 2013, 128, 1495-1503.

29 Chen, Z.M., Pan, H.C., Chen, Y.P., Peto, R., Collins, R., Jiang, L.X. et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2005, 366, 1622-1632.

194

30 Lønborg, J., Vejlstrup, N., Kelbæk, H., Bøtker, H.E., Kim, W.Y., Mathiasen, A.B. et al. Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Eur Heart J, 2012, 33, 14911499.

31 Siddiqi, N., Neil, C., Bruce, M., MacLennan, G., Cotton, S., Papadopoulou, S. et al. Intravenous sodium nitrite in acute ST-elevation myocardial infarction: a randomized controlled trial (NIAMI). Eur Heart J, 2014, 35, 1255-1262.

32 Nakano, A., Liu, G.S., Heusch, G., Downey, J.M., Cohen, M.V. Exogenous nitric oxide can trigger a preconditioned state through a free radical mechanism, but endogenous nitric oxide is not a trigger of classical ischemic preconditioning. J Mol Cell Cardiol, 2000, 32, 1159-1167.

33 Rassaf, T., Totzeck, M., Hendgen-Cotta, U.B., Shiva, S., Heusch, G., Kelm, M. Circulating nitrite contributes to cardioprotection by remote ischemic preconditioning.

Circ Res, 2014, 114, 1601-1610.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 194

17/06/15 16:28

11242_TVCjuni2015.indd 195

17/06/15 16:28

Pub

11242_TVCjuni2015.indd 196

17/06/15 16:28

Slaapapneu.

Sleutelrol van de cardioloog in de multidisciplinaire aanpak Sarah Stroobants, Petra Nijst, Jo Dens

Inleiding Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen (slaapapneu, SA) hebben een hoge prevalentie in de algemene bevolking. Obstructieve slaapapneu (OSA) komt voor bij 1 op de 5 volwassenen in een milde vorm, matige tot ernstige OSA treft 1 op de 15 volwassenen.1 Centrale slaapapneu (CSA) komt voornamelijk voor bij patiënten met hartfalen (HF) waarbij de prevalentie geschat wordt op 30 tot 50 %.2, 3 Typische symptomen van SA, hoewel vaak niet opgemerkt door de patiënt zelf, zijn snurken, apneus, hypersomnolentie overdag, slapeloosheid, en minder typisch ook paroxysmale nachtelijke dyspneu en nycturie.4 Repetitieve episodes van hypoxie leiden tot belangrijke veranderingen in intrathoracale druk, stimulatie van het sympatisch zenuwstelsel en het neurohormonale systeem, en oxidatieve stress.

Bijgevolg speelt SA een belangrijke rol in het ontstaan en de progressie van vele cardiale aandoeningen zoals hypertensie, voorkamerfibrillatie, myocardischemie en hartfalen.4, 5 Recente studies benadrukken het belang van een adequate behandeling van slaapapneu voor de prognose en de levenskwaliteit van patiënten met een hartaandoening.6 Bijgevolg spelen cardiologen, samen met huisartsen en pneumo-

logen, een sleutelrol in het opsporen en het behandelen van dit ziektebeeld.

In dit artikel worden de pathofysiologie van OSA en CSA en het belang ervan in verschillende cardiovasculaire aandoeningen beschreven. De multidisciplinaire aanpak zoals toegepast in het Ziekenhuis Oost Limburg wordt weergegeven. Tot slot worden de huidige en toekomstige behandelingsstrategieën uiteengezet.

Pathofysiologische mechanismen van slaapapneu

S. Stroobants Ziekenhuis Oost Limburg, Genk Dienst Cardiologie P. Nijst Ziekenhuis Oost Limburg, Genk Dienst Cardiologie J. Dens Ziekenhuis Oost Limburg, Genk Dienst Cardiologie

Correspondentie Dr. P. Nijst Ziekenhuis Oost Limburg Dienst Cardiologie Schiepse Bos 6 3600 Genk Tel.: +32 (0)8 932 71 00 E-mail: petra.nijst@zol.be

Obstructieve slaapapneu

Ontspanning van de faryngale musculatuur tijdens de slaap kan leiden tot collaps van de bovenste luchtweg. Collaps treedt vlugger op bij patiënten met een nauwe luchtweg bv. door vetaccumuluatie, door tonsillaire hypertrofie of door micrognatie.7 Bij patiënten met congestie (typisch bij hartfalen) speelt ook rostrale fluidshift naar de faryngale weke delen een rol. Dit is de verplaatsing van vocht vanuit de onderste ledematen naar de thorax en hals wanneer de patiënt neerligt.3, 5, 8 Hypopneu wordt gedefinieerd als een vermindering in luchtstroom samengaand met een saturatiedaling van ≥ 4 %

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 197

197

17/06/15 16:28

Slaapapneu.

Sleutelrol van de cardioloog in de multidisciplinaire aanpak

gedurende ≥ 10 seconden terwijl een apneu het volledig stoppen van de ademhaling is gedurende ≥ 10 seconden.1 Een typische obstructieve apneu treedt op ondanks ademhalingsbewegingen tegen een dichtgevallen bovenste luchtweg.

Centrale slaapapneu

Een centrale apneu is een ademhalingspauze van ≥ 10 seconden door het wegvallen van de centrale ademhalingsdrive. De ademhaling wordt geregeld door zowel metabole factoren als gedragsfactoren met als doel de koolstofdioxideconcentratie (PaCO2) in het bloed binnen een nauwe range te houden (35 tot 45 mmHg). CSA komt vooral voor bij hartfalen. De pathofysiologie hiervan is complex, maar berust onder andere op een langere circulatietijd tussen de longen en de centrale en perifere chemoreceptoren (lagere cardiac output, vasoconstrictie) en een hyperreactiviteit van deze receptoren (door congestie en rostrale fluidshift naar de longen). Als gevolg hiervan ontstaat een afwisseling tussen hyper- en hypoventilatie of crescendo-decrescendo-ademhaling (Cheyne Stokes).3, 8, 10 Men spreekt van slaapapneusyndroom (SAS) bij een apneuhypopnee-index (AHI) (aantal apneus of hypopneus per uur slaap) van > 5 en symptomen van slaperigheid overdag (milde SAS: AHI 5-15, matige SAS: AHI 15-30, ernstige SAS: AHI > 30).

Slaapapneu heeft een negatief effect op het cardiovasculair stelsel via drie mechanismen.

1) Obstructieve apneu-episodes veroorzaken een sterk negatieve intrathoracale druk door ademhalingsbewegingen tegen een (deels) afgesloten bovenste luchtweg. De negatieve intrathoracale druk verhoogt de veneuze retour naar het rechter ventrikel (RV) waardoor het einddiastolisch volume van de RV toeneemt en het septum naar links verplaatst wordt. Bovendien zal door hypoxische pulmonale vasoconstrictie de RV-

198

afterload stijgen. Beide veranderingen zullen aanleiding geven tot LV-preloaddaling. Bovendien veroorzaakt de negatieve intrathoracale druk een toename van LV transmurale druk en dus een toename in LV-afterload. Het gevolg van deze intrathoracale drukveranderingen is uiteindelijk een afname van het hartdebiet enerzijds en een toename van de myocardiale zuurstofnood anderzijds.7, 11 2) Onderbroken slaap en intermittente hypoxie veroorzaken een activering van het sympatisch zenuwstelsel en het neurohormonale systeem. Dit houdt aan tijdens de dag, met een chronische verhoging van de bloeddruk en het hartritme tot gevolg.3, 4, 11 3) Repetitieve episodes van hypoxie en hypercapnie gevolgd door reoxygenatie en hypocapnie werken het ontstaan van reactieve zuurstofradicalen (en verlaging van stikstofoxide (NO)) in de hand, en zijn geassocieerd met een toename van inflammatoire cytokines. Dit zijn belangrijke mechanismen in het ontstaan van endotheliale disfunctie en cardiale remodeling.4, 12

Cardiovasculaire ziekten en slaapapneu Myocardischemie en myocardinfarct

Afterloadstijging, inflammatie en oxidatieve stress werken het ontstaan van atheromatose en coronairlijden in de hand.12 Bovendien kunnen intermittente episodes van hypoxie, hoge bloeddruk, en tegelijkertijd intrathoracale en intracardiale drukschommelingen de myocardiale zuurstofnood verhogen en direct een acuut ischemisch event uitlokken.13 Onlangs werd aangetoond dat bij patiënten die een percutane coronaire interventie ondergingen en OSAS hadden, het risico op een majeure cardiale of cerebrovasculaire complicatie 7 keer hoger ligt.14

Ritmestoornissen

Nachtelijke ritmestoornissen komen voor bij 50 % van de patiënten met

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 198

17/06/15 16:28

Slaapapneu.

Sleutelrol van de cardioloog in de multidisciplinaire aanpak

slaapapneu.4 Uit recente data van de Sleep Heart Health-studie blijkt slaapapneu onafhankelijk van BMI, leeftijd, geslacht en coronairlijden een risicofactor te zijn voor voorkamerfibrillatie (VKF), non-sustained ventrikeltachycardie (NSVT) en complexe ventriculaire ectopieën.15 Het ontstaan van VKF wordt bevorderd door atriale dilatatie16 terwijl hypoxie vermoedelijk aan de basis ligt van ventriculaire ritmestoornissen.17 Bij patiënten met (onbehandelde) SAS die een VKF-ablatie ondergaan, is het risico op recidief VKF groter dan bij patiënten zonder SAS.18 Behandeling van slaapapneu leidt tot een halvering van het aantal recurrente VKFs, en een vermindering van ventriculaire ritmestoornissen.19 Nachtelijke hypoxie en cardiale vagale stimulatie leiden ook tot brady-aritmieën zoals sinusarrest en tweedegraads atrioventriculair block.20 De prevalentie van SAS bij pacemakerpatiënten is dan ook zeer hoog (59 %).

Of de behandeling van SAS een invloed heeft op de pacemakernood is tot op heden nog niet bestudeerd.21

Hartfalen en pulmonale hypertensie

Bij hartfalen (HF) komt SA voor in 50 % van de patiënten.2 SA is een onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit en hospitalisaties.22, 23 Verschillende observationele studies tonen aan dat een adequate behandeling van SAS bij HF leidt tot een betere prognose.11, 24, 25 SAS kan door hypoxie tot een (initieel reversiebele) vasoconstrictie van het pulmonale vaatbed leiden met een verhoging van de pulmonaaldrukken tot gevolg. Ook de invloed op het LV (verhoogde afterload en cardiale remodeling met diastolische disfunctie) kan leiden tot postcapillaire pulmonale hypertensie (PH).26 SAS is in 10 % van de gevallen de primaire oorzaak van PH, maar is veel frequenter een bijdragende factor in andere vormen van PH.11 Het is bewezen dat CPAP de pulmonaal systolische druk kan doen dalen, maar of dit effect ook de prognose

Figuur 1. Brizzy device (Nomics, Luik)

beïnvloedt, zal in toekomstige studies nog onderzocht moeten worden.27

Hypertensie

Verschillende mechanismen zoals stimulatie van het sympatisch zenuwstelsel en het neurohormonale systeem naast de endotheliale disfunctie leiden tot chronisch verhoogde tensies. 50 % van de OSAS-patiënten zijn hypertensief en 30 % van de hypertensieve patiënten hebben OSAS, vaak nog niet gediagnosticeerd.4 Bij therapieresistente hypertensie moet OSAS altijd uitgesloten worden.28 Er bestaat een lineair verband tussen 24 uursbloeddruk en de AHI, onafhankelijk van BMI.29, 30 Behandeling van OSAS met CPAP leidt tot een betere controle van de tensies, voornamelijk bij patiënten met ernstigere OSAS, moeilijk te controleren hypertensie en goede CPAP-compliantie.4

Multidisciplinaire aanpak

De gouden standaard voor de diagnose en een vereiste voor het opstarten van de behandeling van SAS is een polysomnografie (PSG).31 Bij een PSG worden tijdens een studienacht in een slaapcentrum tegelijkertijd de ademhaling, het hartritme en de slaapkwaliteit gevolgd aan de hand van een rekband ter hoogte van abdomen en thorax, een nasale luchtstroomdetector, een decibelmeter, een saturatiemeter, een electro-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 199

199

17/06/15 16:28

Slaapapneu.

Sleutelrol van de cardioloog in de multidisciplinaire aanpak

Figuur 2. Normale versus afwijkende ademhalingspatronen tijdens slaap

JAWAC-signaal van A. normale slaap, B. snurken, C. een obstructieve apneu-event en D. een centrale apneu-event.

Het JAWAC-signaal maakt gebruik van de afstand tussen het voorhoofd en de onderkaak als surrogaat voor intra-thoracale druk veranderingen.

Bij snurken zijn er continue grote veranderingen in deze afstand, dit in tegenstelling tot een obstructief en centraal apneu-event waarbij de veranderingen een cyclisch patroon vertonen met respectievelijk afwisselend kleinere en grotere of afwezige en grotere intrathoracale drukveranderingen (en dus ademhalingsinspanningen).

200

cardiogram (ecg), een electro-oculogram (EOG), een electro-encephalogram (eeg) en een electromyogram (emg). Gezien de hoge prevalentie van SAS in de cardiologische praktijk en het belang van het tijdig behandelen van SAS is een efficiënte diagnostiek belangrijk. Door de lange wachttijden voor een PSG, de hoge kostprijs en de verplichte hospitalisatie voor een nacht, is de doorverwijzing naar het slaaplabo en de pneumoloog vaak omslachtig. Sinds enkele jaren is een ambulant screeningstoestel beschikbaar: het Brizzy device (Nomics, Luik) (figuur 1). Het Brizzy device is een klein toestel dat gebruik maakt van de JAWAC- (Jaw Activity) technologie. Het toestel wordt met een buikband rond de patiënt bevestigd. Een saturatiemeter, ecg-elektroden en 2 elektroden ter hoogte van voorhoofd en kin meten hartritme en ademhaling. De elektroden ter hoogte van de kin en het voorhoofd registreren mandibulaire bewegingen die zeer goed gecorreleerd zijn met de intrathoracale druk en ademhalingsarbeid. Aan de hand van typische patronen kan het onderscheid gemaakt worden tussen een obstructieve of centrale apneu of snurken (figuur 2).32, 33 Een toename in mondopening is een indicator voor obstructie van de luchtweg, een plotse kaakbeweging is een indicatie voor ontwaken of arousal, een pauze gevolgd door diepe inspiratie- en expiratie-bewegingen is typerend voor een centrale apneu. Het toestel is snel en eenvoudig aan te brengen tijdens een raadpleging, de resultaten zijn daags nadien bekend en de positief predictieve waarde is zeer hoog.

De aanpak van ons centrum (Ziekenhuis Oost Limburg, Genk) voor de diagnostiek van SA wordt voorgesteld in figuur 3. Bij patiënten met een typische kliniek van snurken, witnessed apneus en hypersomnolentie is er met hoge waarschijnlijkheid een onderliggend SA-syndroom. Deze patiënten worden rechtstreeks doorverwezen naar de afde-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 200

17/06/15 16:28

Slaapapneu.

Sleutelrol van de cardioloog in de multidisciplinaire aanpak

ling pneumologie voor een PSG. Bij patiënten met aandoeningen met een hoge prevalentie van SAS en/of indien een adequate behandeling van SAS belangrijke implicaties heeft op de cardiologische prognose, zal met een lage drempel gescreend worden door middel van een Brizzy-meting. Voorbeelden zijn therapieresistente hypertensie, VKF, patiënten met brady-aritmieën, hartfalen en verhoogde pulmonaaldrukken. Alle patiënten met een significante AHIscore worden verwezen voor een PSG. Afhankelijk van de urgentiegraad wordt een onderscheid gemaakt tussen dringende en niet-dringende verwijzingen.

Patiënten met een lage AHI worden niet verwezen tenzij we voor belangrijke diagnostische of therapeutische problemen staan.

Figuur 3. Flowchart voor de efficiënte doorverwijzing van cardiologische patiënten voor PSG Symptomatisch - Snurken - Apneu - Slaperigheid overdag

Hoog risico

Te overwegen

- Therapieresistente hypertensie - Voorkamerfibrillatie - Hartfalen - Pulmonale hypertensie - (Brady-arritmie)

Patiënten met onduidelijke pathologie of therapieresistentie

Brizzy screening

AHI < 5

AHI 5 - 15

Behandelingsopties nu en in de toekomst

De efficiëntste en meest bestudeerde behandeling voor OSA en CSA is momenteel continue positieve drukventilatie of CPAP. De definitieve diagnostiek en behandeling van een SAS behoort tot het vakdomein pneumologie. CPAP is de eerstelijnstherapie voor OSAS; door de positieve druk wordt de luchtweg tijdens de slaap opengehouden en worden apneus voorkomen. Vaak is de tolerantie echter slecht waardoor patiënten het toestel slechts enkele uren per nacht verdragen.34 Bij CSAS lijkt CPAP ook gunstige effecten te hebben al blijven duidelijke richtlijnen uit in afwachting van grotere gerandomiseerde studies.3 Nieuwe methoden van niet-invasieve beademing zoals adaptive pressure support servo ventilation (ASV) zijn in ontwikkeling.35 Hierbij wordt evenzeer een continue positieve druk geleverd, maar tijdens het optreden van een centrale apneu zal het toestel enkele ventilaties uitvoeren in een poging de pCO2 constant te houden en de vicieuze cirkel van hypo- en hyperventilatie te doorbreken. De eerste resultaten hiervan zijn veelbelovend. Een aantal

AHI > 15

Hoge pre-test probabiliteit

Polysomnografie

andere therapeutische opties werden in kleinere studies bestudeerd en hebben bescheiden positieve effecten op slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen.

Zo bestaan er intra-orale mondstukjes, aangemeten door de neus-keel- en oorartsen of stomatologen, om luchtwegcollaps te vermijden. Ze zijn zeer effectief voor het verminderen van het snurken, maar hebben bij 50 % van de patiënten geen effect op de slaapapneu.36 Het nut van heelkunde zoals uvuloplastie is vaak beperkt.4 Nachtelijke zuurstoftherapie lijkt een optie binnen CSAS met, in kleine studies, een gunstig effect op AHI en LVEF.3 De cardioloog speelt in de behandeling en opvolging van patiënten met SAS een onmisbare rol die in de nabije toekomst nog groter lijkt te worden, zeker voor de behandeling van centrale apneus bij HF.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 201

201

17/06/15 16:28

Slaapapneu.

Sleutelrol van de cardioloog in de multidisciplinaire aanpak

Eerst en vooral zijn levensstijlaanpassingen essentieel. Vermagering is een van de belangrijkste werkpunten binnen de behandeling van OSA, waarbij bariatrische chirurgie zeer goede resultaten oplevert.35 Bij patiënten met hartfalen zijn het volgen van een zoutarm dieet en therapiecompliantie erg belangrijk.

Ter voorkoming van congestie en nachtelijke rostrale fluidshifts kan gebruik gemaakt worden van een bètablokker ter onderdrukking van de hoge sympathische tonus, een ACE-inhibitor voor reductie van de afterload en verhoging van de cardiac output en vaak zal ook een diureticum nodig zijn.3 Er zijn ook enkele studies die positieve effecten van cardiale revalidatie hebben beschreven op SAS.38 Preliminaire resultaten van studies met Cardiale Resynchronisatie Therapie (CRT) tonen een reductie van de AHI met gemiddeld 13 events.39 Dit effect is praktisch uitsluitend te wijten aan een daling van de CSA-events, vermoedelijk door een verhoging van het hartdebiet, en een algemeen stabielere en meer euvolemische toestand van de HF-patiënt.3, 40 Overdrive pacing om een nog hogere cardiac output te bereiken zou een klein bijkomend voordeel t.o.v.

CRT bieden.41 Recente studies die het effect van intravasculaire devices voor unilaterale nervus-phrenicusstimulatie bestuderen bij HF zijn veelbelovend, met een significante daling in AHI en verbetering in levenskwaliteit/slaapkwaliteit.

Het belangrijkste probleem is (voorlopig) een lead-dislocatie kort na implantatie bij 1 op de 4 patiënten.42, 43

Conclusie

Obstructieve en centrale slaapapneus zijn frequent in de dagelijkse cardiologische praktijk en hebben een belangrijke impact op verschillende cardiovasculaire aandoeningen. In tegenstelling tot OSAS, die in alle cardiologische patiëntenpopulaties voorkomt, zijn centrale apneus zeer typisch bij HF. Diagnosestelling door middel van een ambulant

202

screeningstoestel staat toe om efficiënter door te verwijzen naar de pneumoloog voor een verdere adequate behandeling van slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen. Naast CPAP als belangrijkste therapie voor OSAS (en momenteel ook voor CSAS) dragen levensstijlaanpassingen en aandacht voor therapiecompliantie (zowel voor CPAP als hartfalenmedicatie) zeker bij tot het succes van de behandeling. In de toekomst zullen de therapeutische opties uitgebreid worden door onder andere CRT en intravasculaire devices voor nervus-phrenicusstimulatie.  Referenties 1 2

3

4

5 6

7 8 9 10 11 12 13

Bradley, T.D., Floras, J.F. Obstructive sleep apnea and its cardiovascular consequences. Lancet, 2009, 373, 82-93.

Oldenburg, O., Lamp, B., Faber, L. et al. Sleep-disordered breathing in patiënts with symptomatic heart failure: a contemporary study of prevalence in and characteristics of 700 patients. Eur J Heart Fail, 2009, 9, 251-257.

Constanzo, M.R., Khayat, R., Ponikowski, P. et al.

Mechanisms and clinical consequences of untreated central sleep apnea in heart failure. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 72-84.

Somers, V.K., White, D.P., Amin, R. et al. Sleep apnea and cardiovascular disease. An American Heart Association / American College of Cardiology foundation scientific statement from the American Heart Association Council for high blood pressure research professional education committee, Council on clinical cardiology, Stroke Council, and Council on cardiovascular nursing. J Am Coll Cardiol, 2008, 52, 686-717.

Floras, J.S. Sleep apnea and cardiovascular risk. J Cardiol, 2014, 63, 3-8.

Buchner, N.J., Sanner, B.M., Borgel, J., Rump, L.C. Continuous positive airway pressure treatment of mild to moderate obstructive sleep apnea reduces cardiovascular risk. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 176 (12), 1274-1280.

Kasai, T., Bradley, T.D. Obstructive sleep apnea and heart failure. J Am Coll Cardiol, 2011, 57, 119-127.

White, L.H., Bradley, T.D. Role of nocturnal fluid shift in the pathogenesis of obstructive and central sleep apnea. J Physiol, 2013, 591, 5, 1179-1193.

Eckert, D.J., Malhotra, A., Jordan, A.S. Mechanisms of Apnea. Prog Cardiovasc Dis, 2009, 51 (4), 313-323.

Kasai, T. Sleep apnea and heart failure. J Cardiol, 2012, 60, 78-85.

Javaheri, S., Javaheri, S., Javaheri, A. Sleep apnea, heart failure and pulmonary hypertension. Curr Heart Fail Rep, 2013, 10, 315-320.

Lavie, L. Oxidative stress - a unifying paradigm in obstructive sleep apnea and comorbidities. Prog Cardiovas Dis, 2009, 51 (4), 303-312.

Mooe, T., Franklin, K.A., Wiklund, U. et al. Sleep-disordered breathing and myocardial ischemia in patiënts

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 202

17/06/15 16:28

Slaapapneu.

Sleutelrol van de cardioloog in de multidisciplinaire aanpak

14

15

16

18

19

20

21

22

23

24 25

26

27

with coronary artery disease. Chest, 2000, 117 (6), 1597-1602.

Loo, G., Tan, A.Y., Koo, C.Y. et al. Prognostic implication of obstructive sleep apnea diagnosed by postdischarge sleep study in patients presenting with acute coronary syndrome. Sleep Med, 2014, 15 (6), 631-636.

Mehra, R., Benjamin, E.J., Shahar, E. et al. Association of nocturnal arrhytmias with sleep-disordered breathing: the sleep heart health study. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173, 910-916.

Otto, M.E., Belohlayek, M., Romero-Corral, A. et al.

Comparison of cardiac structural and functional changes in obese otherwise healthy adults with versus without obstructive sleep apnea. Am J Cardiol, 2007, 99, 1298-1302.

Shepard, J.W. Jr., Garrison, M.W., Grither, D.A. et al.

Relationship of ventricular ectopy to oxyhemoglobin desaturation in patients with obstructive sleep apnea.

Chest, 1985, 88, 335-340.

Jongnarangsin, K., Chugh, A., Good, E. et al. Body mass index, obstructive sleep apnea, and outcomes of catheter ablation of atrial fibrillation. J Cardiovas Electrophysiol, 2008, 19 (7), 668-672.

Patel, D., Mohanty, P., Di Biase, L. et al. Safety and efficacy of pulmonary vein antral isolation in patients with obstructive sleep apnea: the impact of continuous positive airway pressure. Circ Arrythm Electrophysiol, 2010, 3 (5), 445-551.

Koehler, U., Fus, E., Grimm, W. et al. Heart block in patients with obstructive sleep apnea: pathogenetic factors and effects of treatment. Eur Respir J, 1998, 11, 434-439.

Garrigue, S., Pepin, J.L., Defaye, P. et al. High prevalence of sleep apnea syndrome in patients with longterm pacing: the european multicenter polysomnographic study. Circulation, 2007, 115, 1703-1709.

Javaheri, S., Shukla, R., Zeigler, H., Wexler, L. Central sleep apnea, right ventricular dysfunction and low diastolic bloodpressure are predictors of mortality in systolic heart failure. J Am Coll Cardiol, 2007, 49, 2028-2034.

Wang, H., Parker, J.D., Newton, G.E. et al. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol, 2007, 49, 1625-1631.

Karayidas, A., Kapsimalis, F., Lazaros, G. et al. The impact of positive airway pressure on cardiac status and clinical outcomes in patient witch advanced heart failure and sleep-disordered breathing: a preliminary report. Sleep Breath, 2011, 15 (4), 701-709.

Sin, D.D., Logan, A.G., Bradley, T.D. et al. Effects of continuous positive airway pressure on cardiovascular outcomes in heart failure patients with and without Cheyne-Stokes respiration. Circulation, 2000, 102 (1), 61-66.

Marrone, O., Bonsignore, M.R. Pulmonary haemodynamics in obstructive sleep apnoea. Sleep Med Rev, 2002, 6, 175-193.

28 Arias, M.A., Garcia-rio, F., Alonso-Fernandez, A. et al. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea: effects of continuous positive airway pressure: a randomized, controlled cross-over study. Eur Heart J, 2006, 27 (9), 1106-1113.

29 Muxfeldt, E.S., Margallo, V.S., Guimaraes, G.M., Salles, G.F. Prevalence and associated factors of obstructive sleep apnea in patients with resistant hypertension.

Am J Hypertens, 2014, 27 (8), 1069-1078.

30 Hla, K.M., Young, T.B., Bidwell, T. et al. Sleep apnea and hypertension: a population-based study. Ann Intern Med, 1994, 120, 382-388.

31 Young, T., Peppard, P.E., Palta, M. et al. Populationbased study of sleep-disordered breathing as a risk factor for hypertension. Arch Intern Med, 1997, 157, 1746-1752.

32 Qaseem, A., Dallas, P., Douglas, K. et al. Diagnosis of obstructive sleep apnea in adults: a clinical practice guideline from the American college of physicians.

Ann Intern Med, 2014, 161, 210-220.

33 Senny, F., Destine, J., Poirrier, R. et al. Midsaggital jaw movements analysis for the scoring of sleep apneas and hypopneas. IEEE Trans Biomed Eng, 2008, 55, 1, 87-95.

34 Maury, G., Cambron, L., Poirrier, R. et al. Added value of a mandible movement automated analysis in the screening of obstructive sleep apnea. J Sleep Res, 2013, 22, 1, 96-103.

35 Lopez-Jimenez, F., Sert Kuniyoshi, F.H., Gami, A. et al.

Obstructive sleep apnea. Implications for cardiovascular disease. Chest, 2008, 133, 793-804.

36 Philippe C, Stoica-Herman M et al. Compliance with and effectiveness of adaptive servoventilation versus continuous positive airway pressure in the treatment of Cheyne-Stokes respiration in heart failure over a six month period. Heart, 2006, 92, 337-342.

37 Ferguson, K.A., Cartwright, R., Rogers, R. et al. Oral appliances for snoring and obstructive sleep apnea: a review. Sleep, 2006, 29, 244-262.

38 Haines, K.L., Nelson, L.G., Gonzalez, R. et al. Objective evidence that bariatric surgery improves obesityrelated obstructive sleep apnea. Surgery, 2007, 141, 354-358.

39 Ueno LM, Drager LF, Rodrigues AC et al. Effects of exercise training in patients with chronic heart failure and sleep apnea. Sleep, 2009, 32 (5), 637-647.

40 Lamba, J., Simpson, C.S., Redfearn, D.P. et al. Cardiac resynchronization therapy for the treatment of sleep apnea: a meta analysis. Europace, 2011, 13 (8), 11741179.

41 Sinha, A.M., Skobel, E.C., Breithardt, O.A. et al. Cardiac resynchronization therapy improves central sleep apnea and Cheyne-Stokes respiration in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol, 2004, 44, 68-71.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE â&#x20AC;˘ JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 203

203

17/06/15 16:28

eldig 2014: 54,33 54,33

Rode gistrijst in de lift Gert Laekeman

E GENS

E NDS

3,4,6

ogen. ienen adine lagen omen deling natie uik is adine oerte. ruik: leren dosis ende ngen etten CTIE#: mil en tijdig atige ontraNEN#: tting mers ardie, ngen: schikt: elden ngen: ngen: udend vaak: gaanlengd Zeer eerde s- en ipatie heem mene cardie ardie. nisch ngen: s een zaakt ositie king). unnen fenen er dan enen. an de NIFYleken eerde deerd, in de elijke n. Op olgd. elgië: Victor mburg: bourg NG #. werkt isatie ne bij /PVC hulde r - 50, NDEL VAN ebsite GEN disch

Inleiding Op 22 mei 2014 werd de RIZIV Consensusconferentie gehouden over het rationeel gebruik van de hypolipemiërende geneesmiddelen. Het juryrapport over deze conferentie verscheen in april 2015.

Het leeuwenaandeel van dit rapport handelt over statines als algemeen aanvaarde standaard. Over alternatieve mogelijk hypolipemiërende behandelingen, in casu rode gistrijst lezen we: Andere hypolipemiërende middelen die geen geneesmiddelen zijn, zoals rode gistrijst, vallen buiten de scope van deze consensusvergadering. Niettegenstaande is de jury op basis van een gesprek met de deskundige van mening dat er met de grootste omzichtigheid moet omgesprongen worden met deze middelen die niet aan dezelfde rigoureuze controles onderworpen worden als de hypolipemiërende geneesmiddelen, waarvan de doeltreffendheid niet bewezen is en waarvan de bijwerkingen niet altijd gekend of erkend zijn.1 Deze passage klinkt niet bepaald vleiend voor rode gistrijst. Wat is ervan aan?

Supplement versus geneesmiddel

Alle in België beschikbare rodegistrijstpreparaten zijn voedingssupplementen.

Geen enkel is een geneesmiddel. Voedingssupplementen worden op de Belgische markt gecommercialiseerd na notificatie, of kennisgeving. Geneesmiddelen worden geregistreerd en registratie is een aanzienlijk zwaardere procedure dan notificatie. Figuur 1 geeft ons een overzicht van beide procedures.

Een geneesmiddel moet aan strenge kwaliteitseisen voldoen. Dat geldt niet alleen voor de samenstellende componenten (actieve substanties en hulpstoffen), maar ook voor de omgeving waarin het geneesmiddel gebruikt wordt. Zo is een sluitend farmacovigilantiesysteem een conditio sine qua non voor registratie.

Op ieder ogenblik moet een registratiehouder geactualiseerde gegevens over de veiligheid van een geneesmiddel kunnen voorleggen aan de farmaceutische inspectie. Vandaar de hierboven geciteerde kritische benadering door de jury van de consensusconferentie.

Gert Laekeman KULeuven Faculteit Farmaceutische Wetenschappen Klinische Farmacologie en Farmacotherapie Correspondentie Prof. dr. G. Laekeman KULeuven Faculteit Farmaceutische Wetenschappen Klinische Farmacologie en Farmacotherapie O&N II Herestraat 49 - bus 521 3000 Leuven

In wat volgt bespreken we preparaten op basis van rode gistrijst. We vertrekken vanuit de drie basiskenmerken van geneesmiddelen. We gaan na in hoeverre die ook zouden kunnen gelden voor rode gistrijst. Het gaat meer bepaald over doeltreffendheid, kwaliteit en veiligheid.

Zonder rode gistrijst geen statines

Gebruik van Monascus purpureus om rijst te vergisten behoort tot een eeuwenoude Chinese traditie. Bij de huidige industriële productie wordt gesteriliseerde rijst geïnoculeerd met geselecteerde giststammen en geïncubeerd in gecontroleerde omstandigheden van temperatuur en vochtigheidsgraad. Drogen gebeurt na het stoppen van het gistingsproces.

Malen en sterilisatie geven vervolgens een extract dat we terugvinden in tal van merkproducten.

Analyse van het extract leidde tot identificatie van diverse monacolines waarvan

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 205

205

17/06/15 16:28

Rode gistrijst in de lift

monacoline K de belangrijkste is. Wanneer de hydroxycarbonzure vorm zich sluit tot een lacton, verkrijgen we lovasFiguur 1. Regulatoir verschil tussen voedingssupplementen (bijvoorbeeld rodegistrijstpreparaten) en geneesmiddelen Kruiden- en natuurproducten

Voedingssupplement • Notificatie • “Claim” • Informatie voor het publiek • HACCP

Kruidengeneesmiddel • Registratie • Therapeutische indicatie • SPK/patiëntenbijsluiter • GMP

FAVV EFSA

FAGG EMA - HMPC

Voedingssupplementen worden genotificeerd. In België gebeurt dat bij het federaal agenschap voor de veiligheid van de voedselketen (FAVV). Het gaat meestal om een eenvoudig in kennis stellen. Bij de notificatie mogen ook gezondheidsbeweringen gehanteerd worden. Gezondheidsbeweringen mogen niet handelen over ziekten of ziektebeelden. Ze mogen ook geen preventie tegen ziekten vermelden. De informatie voor het publiek mag geen verwarring stichten met een geneesmiddel. Fabricatie van voedingssupplementen gebeurt volgens het principe van de Hazard Analysis on Critical Control Points (HACCP). Als de bereidingsmethode correct gevolgd werd, wordt aangenomen dat de gewenste bestanddelen kwalitatief en kwantitatief aanwezig zijn in het eindproduct. Dosering van het eindproduct is niet nodig. De houdbaarheid van mogelijke actieve bestanddelen moet niet aangetoond worden. De producent is verantwoordelijk voor de kwaliteit en veiligheid. Op Europees niveau onderzoekt de European Food Safety Agency (EFSA) de wetenschappelijke waarde van de gezondheidsbeweringen.

Geneesmiddelen worden geregistreerd bij het federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (FAGG). Een dossier omvat onder andere een kwaliteitsanalyse, een preklinisch en een klinisch gedeelte. Registratieprocedures kunnen tot twee jaar duren. De therapeutische indicatie berust op klinisch onderzoek of – voor geneesmiddelen op basis van planten – op een aangetoonde traditie van meer dan 30 jaar. De indicatie richt zich op symptomen en/of welbepaalde aandoeningen.

Ieder geneesmiddel wordt voorzien van de samenvatting van de kenmerken van het product (SmPC) en een patiëntenbijsluiter of Patient Package Insert (PPI) die op leesbaarheid onderzocht wordt. Geneesmiddelen worden bereid volgens de ‘Good Manufacturing Practices’ (GMP). Hierbij worden er niet enkel ‘in process’ controles uitgevoerd, het eindproduct wordt tevens gedoseerd vooraleer een lot vrijgegeven wordt. Stabiliteit van actieve bestanddelen moet gegarandeerd zijn gedurende de gehele houdbaarheidsperiode. Het European Medicines Agency (EMA) is bevoegd op Europees niveau. Voor geneesmiddelen op basis van planten bestaat er de Europese Geneesmiddelencommissie of de Herbal Medicinal Product Committee (HMPC).

tatine, een natuurlijk statine (figuur 2).

Onderzoek wees op een beïnvloeding van de mevalonzuur-pathway. Die speelt een belangrijke rol in de biosynthese van cholesterol. Een mogelijke toepassing bij hypercholesterolemie lag voor de hand. Uitgaande van lovastatine werd simvastatine gesynthetiseerd. Simvastatine verschilt slechts met één methylgroep van lovastatine, maar was eertijds commercieel interessanter, vanwege de patenteerbaarheid. Simvastatine staat dus dichter bij de natuur dan we vermoeden (figuur 3).

Doeltreffendheid

Met de gelijkenis in structuur voor ogen lijkt het ons evident dat rode gistrijst een therapeutische activiteit heeft die analoog is aan simvastatine. Maar in principe mogen preparaten op basis van rode gistrijst geen therapeutische indicaties voeren. De gezondheidsbewering op de verpakking mag wel melding maken van een evenwichtige lipidebalans. Veronderstel dat producerende firma’s toch naar een registratie willen evolueren. In welke mate is er voldoende evidentie om van klinische doeltreffendheid te spreken?

Een grootschalige Chinese studie includeerde bijna 5 000 patiënten die een myocardinfact hadden in de afgelopen vijf jaar. Alle lipideverlagende therapie werd stopgezet en vervangen door een preparaat op basis van rode gistrijst, equivalent met 10 tot 12 mg monacoline K per dag of placebo. Alle andere cardiovasculaire medicatie werd verder gezet.

De patiënten werden gedurende 4,5 jaar gevolgd. Het aantal coronaire accidenten en hartinfarcten tijdens de studieperiode lag significant lager bij patiënten die rode gistrijst namen (figuur 4).2 Het gaat wel om een Chinese patiëntenpopulatie. Het gebruikte preparaat is niet beschikbaar op de Belgische markt. Dat maakt rechtstreekse extrapolatie onmogelijk.

Preparaten op de Belgische markt

Zoals eerder gesteld zijn in de Belgische

206

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 206

17/06/15 16:28

Rode gistrijst in de lift

apotheken alleen voedingssupplementen met rode gistrijst verkrijgbaar. Tabel 1 geeft een overzicht van deze preparaten en hun karakteristieken. Met sommige preparaten werden klinische studies uitgevoerd.

spierpijn, maar deze patiënt leed al vóór inclusie aan een spierziekte (syndroom van Segawa).10 Figuur 2. Van monacoline K naar lovastatine en vice versa

Armolipid© en Armolipid Plus©

Armolipid© en Armolipid Plus© werden in open klinische studies uitgetest bij patiënten met milde hyperlipidemie. De duur van de studies bedroeg 10 weken tot 12 maanden. De lipidespiegels evolueerden gunstig onder invloed van beide preparaten.3-6 In de samenstelling van Armolipid Plus© ligt het accent wel op berberine. Dit alkaloïde uit Berberis aristata of Arabische zuurbes opent mogelijk perspectieven, omdat het de expressie van Protoproteïne Convertase Subtilisine/Kexine type 9 (PCSK9) onderdrukt.

PCSK9 zorgt voor ‘downregulatie’ van de LDL-receptor. Onderzoek in verband met PCSK9 wordt een nieuw verhaal, onafhankelijk van rode gistrijst en valt buiten de objectieven van deze bijdrage.7, 8

Artechol©

Artechol© werd bestudeerd in de dagelijkse huisartsenpraktijk bij 123 patiënten met een milde hypercholesterolemie.

Eén derde van de patiënten vertoonde in het verleden intolerantie ten opzichte van statines. De andere patiënten hadden nog geen statines genomen. Artechol© deed LDL significant dalen ten opzichte van de beginwaarden na zes weken. Vier patiënten in de intolerante groep klaagden van spierpijn. Bij deze patiënten werd een niet-significante verhoging van de CPK gezien.9

De omzetting van de openringvorm naar de gesloten ring of lactonvorm, vereist onttrekken van een molecule H2O. Mogelijk heeft de verhouding tot beide producten in het extract te maken met de wijze van drogen van het incubaat en steriliseren van het bekomen extract. Om zijn activiteit uit te oefenen moet de lactonvorm zich terug openen.

Figuur 3. Omzetting van lovastatine in simvastatine gebeurt via de invoering van een methylgroep op de methylbutanoaatketen

Cholesfytol Plus©

In een pilootstudie werden 50 patiënten met metaboolsyndroom gerekruteerd.

Zij werden gerandomiseerd op Cholesfytol Plus© of placebo in een dubbelblind opzet. De studieduur bedroeg acht weken. Cholesfytol Plus© had een significant sterkere invloed op LDL en geoxideerde LDL dan placebo. De diastolische bloeddruk daalde ook significant in de behandelde groep. Eén patiënt moest de studie verlaten vanwege uitgesproken

Simvastatine verschilt dus enkel via één methylgroep van het natuurlijk voorkomende lovastatine.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 207

207

17/06/15 16:28

Rode gistrijst in de lift

Figuur 4. Kaplan-meiercurven voor cardiovasculaire risico’s voor twee groepen patiënten

Percentage zonder incident

Xuezhikang

Placebo

De ene groep kreeg placebo (onderste lijn) de andere een preparaat op basis van rode gistrijst. Er zijn duidelijk minder patiënten met ernstige cardiovasculaire accidenten in de groep die rode gistrijst kreeg.2 Jaren sinds randomisatie

Veiligheid boven Om de mogelijke spierpijn door rode gistrijst te onderzoeken, namen 52 huisartsen of partners van huisartsen deel aan een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Gedurende acht weken kregen ze dagelijks een mengpreparaat met een equivalent van 10 mg monacoline K + co-enzym Q10 (30 mg) + proanthocyanidines uit druivenblad (20 mg) + lecithine (100 mg) of placebo.

In de interventiegroep daalde zowel de LDL als de totale cholesterol significant.

Eén individu rapporteerde spierpijn en had ook een licht verhoogde CPK.11 Al dan niet optreden van spierpijn wordt in verband gebracht met het prevaleren van de lactonvorm in de gebruikte rodegistrijstpreparaten. Om actief te zijn moet de lactonvorm omgezet worden tot de openringstructuur met een beschikbare hydroxyl- en carboxylfunctie. The proof of the pudding is in the eating. De evaluatie van een mogelijk voordeel van

208

een of ander extract, alsmede risicobatenanalyse gebeurt bij voorkeur via klinische studies. Er is evenwel nood aan fundamenteel kinetisch onderzoek, want nu maken firma’s gebruik van allerlei veronderstellingen om hun preparaat als optimaal naar voren te schuiven.

De mogelijke beschermende rol van coenzym Q10 geniet enige plausibilteit.

Co-enzym Q10 is essentieel, onder andere in de ondersteuning van de hartspier.

Hoge doses co-enzym Q10 (300 mg per dag) verlagen de mortaliteit bij patiënten met ernstig hartfalen.12 Een meta-analyse ondersteunt jammer genoeg niet de thesis dat co-enzym Q10 beschermt tegen spierpijn door statines. De auteurs analyseerden kleinschalige studies waarin minstens 100 mg coenzym Q10 per dag werd genomen.13 De meta-analyse is wel van beperkte waarde omdat hooguit een 250-tal patiënten betrokken waren.

Kwaliteit

Een ‘upgrade’ door registratie van de huidige preparaten als geneesmiddelen vraagt een niet te onderschatten inspanning. Vooral mengpreparaten stellen problemen, omdat een meerwaarde van alle componenten wetenschappelijk aangetoond zou moeten worden. Zoals al eerder aangegeven moeten voedingssupplementen niet aan dezelfde kwaliteitseisen voldoen als geneesmiddelen. We mogen aannemen dat de rodegistrijstextracten in de apotheek gekocht, voldoende garanties bieden qua kwaliteit. De voedingssupplementen die via de apotheek verdeeld worden, kunnen – via farmacovigilantie – mee opgevolgd worden voor wat ongewenste effecten betreft.

Voorschrijven

Dan komen we ten slotte terug op het voorschrijven van voedingssupplementen. Aangezien supplementen op basis van rode gistrijst geen therapeutische eigenschappen mogen vermelden, zullen ze in aanmerking komen om een brugfunctie te vervullen tussen hygiënische maatregelen en een behandeling met

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 208

17/06/15 16:28

Rode gistrijst in de lift

Tabel 1. Overzicht van een aantal* preparaten met rode gistrijst, verkrijgbaar in Belgische apotheken Preparaat

Samenstelling uitgedrukt als dagdosis

Toelichting

Armolipid©

Monacoline K 3 mg Droog extract van Hœmatococcus pluvialis equivalent met 0,5 mg astaxanthine Polycosanolen 10 mg Foliumzuur 200 µg Co-enzym Q 10 2,0 mg Alle ingrediënten van Armolipid + Arabische zuurbes (Berberis aristata) droog extract equivalent aan 85% berberine chloride of 500 mg

Deze samenstelling is de meest complexe van de beschikbare producten.

De hoeveelheid monacoline K per dag ligt onder de aanbevolen dosis. De andere ingrediënten moeten de werking aanvullen.

Met Armolipid© en Armolipid Plus© werd een open en vergelijkend klinisch onderzoek uitgevoerd. Het accent ligt meer op berberine dan op rode gistrijst (zie verder in tekst voor meer details).

Artechol©

Monacoline K 12 mg Lactobacillus rhamnosus Lipo 671 15,6 mg

De aanwezigheid van Lactobacillus rhamnosus wordt niet specifiek onderbouwd.

Met Artechol© werd een klinische studie uitgevoerd (zie verder in de tekst voor meer details).

Arterin© Arterin Forte© Arterin Plus©

Monacoline K 10 mg Monacoline K 20 mg Monacoline K 10 mg Co-enzym Q10 50 mg

De preparaten leveren minstens 10 mg monacoline K per dag.

Verdubbelen van de dagdosis monacoline K tot 20 mg is niet gesteund op een aangetoonde dosiseffectrelatie, maar eerder op plausibiliteit.

Co-enzym Q10 wordt toegevoegd in Arterin Plus©.

De effectieve dosis nodig voor bescherming tegen spierpijn staat niet vast.

Cholesfytol©

Monacoline K 10 mg Extract van olijven (vrucht) equivalent met 5 mg hydroxytyrosol Idem als Cholesfytol, maar een equivalent van 10 mg hydroxytyrosol

Met Cholesfytol Plus© werd een dubbelblinde klinische studie uitgevoerd (zie tekst voor meer details).

CholixX©

Monacoline K 10 mg Co-enzym Q10 100 mg

Deze combinatie bevat de hoogste dosis co-enzym Q10 van de hier besproken preparaten. De effectieve dosis nodig voor bescherming tegen spierpijn staat niet vast.

Controchol©

Monacoline K 10 mg Extract van groene theebladeren (Camellia sinensis (L.) Kuntze) 400 mg: bevat 60% polyfenolen, 40% catechines (21% EGCG**).

Toevoegen van groene thee is gebaseerd op mogelijke anti-oxydatieve werking, zonder verdere evidentie.

Armolipid Plus©

Cholesfytol Plus©

* Preparaten in alfabetische volgorde. Deze lijst is niet limitatief. Er zijn nog preparaten buiten het farmaceutisch circuit verkrijgbaar. ** EGCG = EpiGalloCatechineGallaat

hypolipemiërende geneesmiddelen. Hier kunnen risicotabellen nuttige diensten bewijzen. Totaal cholesterol, systolische bloeddruk, leeftijd en al dan niet roken

spelen een rol als risicofactoren. Rodegistrijstpreparaten dekken dan eerder het gebied tussen de groene en de oranje zone. 

Conclusie

Er bestaat een fundamenteel verschil tussen een voedingssupplement en een geneesmiddel, ondanks het feit dat beide gebruikmaken van dezelfde farmaceutische vormen. Alhoewel voedingssupplementen met extracten van rode gistrijst alleen mogen ‘claimen’ dat ze bijdragen tot behoud van een normale cholesterolspiegel, worden ze toch aangeprezen om statines te vervangen bij (matig) verhoogde plasmacholesterol.

Alles begint met de kwaliteit van de grondstoffen verwerkt in de preparaten. We mogen aannemen dat de kwaliteit van de in de apotheek beschikbare preparaten op basis van rode gistrijst voldoet. Er bestaat op dit ogenblik veel discussie over de verhouding tussen de hydroxycarbonzure openringstructuur en de lactonvorm.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 209

209

17/06/15 16:28

Rode gistrijst in de lift

Optreden van spierpijn na inname van preparaten op basis van rode gistrijst is niet uit te sluiten, maar komt schijnbaar minder voor dan met statines.

De hoeveelheden co-enzym Q10 verschillen van preparaat tot preparaat. Het nut van deze toevoegingen berust op plausibiliteit en niet op klinische evidentie.

Klinische pilootstudies met genotificeerde preparaten gaven een positieve invloed van rode gistrijst op LDL en totaal cholesterol aan. Klinisch onderzoek moet verder aangemoedigd worden.

Wetenschappelijk correct communiceren met patiënten over mogelijkheden en beperkingen van rode gistrijst blijft een uitdaging.

Referenties 1

2

3

4

5

6

8

9

10

11

12

13

terolemia on stable cholesterol-lowering treatment.

Lipids Health Dis, 2012, 11, 123 (open access journal).

Trimarco, V., Izzo, R., Satbile, E. et al. Effects of a new combination of nutracuetical with Morus alba on lipid profile, insulin sensititvity and endothelial function in dyslipidemic subjects. A cross-over, randomized, double-blind trial. High Blood Press Cardiovasac Prev, 2015, [Epub ahead of print].

Descamps, O. De la levure rouge de riz pour contrôler l’hypercholestérolémie? Cœur et artères. Journal de la Ligue Cardiologique Belge, 2013, Septembre pp. IVV (originele referentie : Descamps, O. et al., Louvain Med, 2012, 131, 166-176).

Verhoeven, V., Van der Auwera, A., Van Gaal, L. et al.

Can red yeast rice and olive extract improve lipid profile and cardiovascular risk in metabolic syndrome? A double blind controlled randomized trial. BMC Complementary and Alternative Medicine, 2015, 15, 52. doi: 10.1186/s12906-015-0576-9.

Verhoeven, V., Hartmann, M.L., Remmen, R., Wens, J., Apers, S., Van Royen, P. Red yeast rice lowers cholesterol in physicians – a double blind, placebo controlled trial. BMC Complementary and Alternative Medicine, 2013, 13, 178-184.

Mortensen, S.A., Rosenfeldt, S., Kumar, A. et al. The Effect of Coenzyme Q10 on Morbidity and Mortality in Chronic Heart Failure. J Am Coll Cardiol HF, 2014, 2, 641-649.

Banach, M., Serban, C., Sahekar, A. et al. Effect of coenzyme Q10 on statin-induced myopathy: a metaanalysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc, 2015, 90 (1), 24-34.

HERZ. 15/06/2015

7

Consensus Vergadering RIZIV. Het rationeel gebruik van de hypolipemiërende geneesmiddelen. Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering, 2015, 42 (4): pp. 20-21.

Lu, Z., Ku, W., Du, B. et al. Effect of Xuezhikang, an extract from red yeast Chinese rice, on coronary events in a Chinese population with previous myocardial infarction. Am J Cardiol, 2008, 101, 1689-1693.

Marrazi, G., Cacciotti, L., Pelliccia, F. et al. Long-term effects of neutraceuticals (berberine, red yeast rice, policosanol) in elderly hypercholesterolemic patients.

Adv Ther, 2011, 28 (12), 1105-1113.

Cicero, A.F.G., Rovati, L.C., Setnikar, I. Eulipidemic effects of berberine administered alone or in combination with other natural cholesterol-lowering agents.

Arzneimittelforschung, 2007, 57 (1), 26-30.

Cicero, A.F.G., Derosa, G., Bove, M., Imola, F., Borghi, C., Gaddi, A.V. Long-term effectiveness and safety of a neutraceutical based approach to reduce cholesterolemia in statin intolerant subjects with and without metabolic syndrome. Current Topics in Neutraceutical Research, 2009, 7 (3/4), 121-126.

Affuso, F., Ruvolo, A., Micillo, F., Saccà, L., Fazio, S. Effects of a nutraceutical combination (berberine, red yeast rice and policosanols) on lipid levels and endothelial function randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrition Metabolism and Cardiovascular Diseases, 2009, 20 (9), 656-661.

Pisciotta, L., Bellocchio, A., Bertolini, S. Nutraceutical pill containing berberine versus ezetimibe on plasma lipid pattern in hypercholestrolemic subjects and its additive effect in patients with familial hypercholes-

210

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 210

17/06/15 16:28

armolipid-

SGLT-2-inhibitoren: een volledig nieuwe aanpak in de behandeling van type 2-diabetes Ann Verhaegen De prevalentie van type 2-diabetes blijft wereldwijd progressief toenemen. In België schat men dat momenteel ongeveer 1 persoon op de 12 diabetes heeft.

De aandoening wordt gekenmerkt door een toename van insulineresistentie en een progressieve ß-celdisfunctie. Deze ß-celdisfunctie wordt op haar beurt verder in de hand gewerkt door de chronische hyperglykemie, die bovendien de insulineresistentie nog meer doet toenemen.1

Type 2-diabetes gaat gepaard met een verhoogd risico op zowel micro- als macrovasculaire verwikkelingen. Prospectieve trials hebben de gunstige effecten van de glykemiecontrole op de preventie van microvasculaire complicaties kunnen aantonen.2 Een vroegtijdige intensieve glykemiebehandeling gaat eveneens gepaard met een reductie van het macrovasculair risico en de mortaliteit.3 Bovendien is het duidelijk dat vooral de gecombineerde aanpak met behandeling van alle cardiovasculaire risicofactoren – overgewicht, bloeddruk en lipiden – noodzakelijk is om de cardiovasculaire prognose te verbeteren.4

lende klassen voornamelijk bepaald door het profiel van de individuele patiënt af te wegen ten opzichte van de farmaceutische eigenschappen van de verschillende farmaca. Zo verminderen de DPP-4-inhibitoren het risico op hypoglykemie ten opzichte van de sulfonylurea (SU). Bovendien induceren ze minder gewichtstoename. Toch blijven er barrières bestaan om langdurig een strikte glykemiecontrole te behouden.

De progressieve achteruitgang van de ß-celfunctie speelt een belangrijke rol bij de progressieve achteruitgang van de metabole controle die in alle langetermijnstudies wordt waargenomen.1

Consensusteksten zijn het eens over de initiële behandeling van type 2-diabetes met metformine.5 Bij de volgende stap wordt de keuze tussen de verschil-

De ontwikkeling van farmaca die hun werking uitoefenen onafhankelijk van de ß-cel, vormt dan ook een attractief werkingsmechanisme aangezien ze

A. Verhaegen UZ Antwerpen Dienst Endocrinologie, diabetes en metabole aandoeningen ZNA Jan Palfijn, Antwerpen Dienst Endocrinologie Correspondentie Dr. A. Verhaegen UZ Antwerpen Dienst Endocrinologie, diabetes en metabole aandoeningen Wilrijkstraat 10 2650 Edegem E-mail: ann.verhaegen@uza.be

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 213

213

17/06/15 16:28

SGLT-2-inhibitoren: een volledig nieuwe aanpak in de behandeling van type 2-diabetes

potentieel in staat zijn de glucosetoxiciteit te doorbreken, zowel bij pas gediagnosticeerde als bij vergevorderde type 2-diabetes. In dat kader biedt de nieuwe klasse van de SGLT-2 (sodium-glucosecotransporter-2)-inhibitoren mogelijk een opportuniteit.

De nier bij diabetes

In normale omstandigheden filtert de nier ongeveer 180 g glucose per dag.

Nagenoeg al deze gefilterde glucose wordt ter hoogte van de tubuli gereabsorbeerd door de SGLT-eiwitten (figuur 1).

SGLT-2 is een transporter met lage affiniteit maar hoge capaciteit die teruggevonden wordt aan de luminale zijde van de proximale tubulus van de nier.

SGLT-2 is verantwoordelijk voor de reabsorptie van ongeveer 90 % van de gefilterde glucose. SGLT-1 heeft een hoge affiniteit voor glucose, maar heeft een lage capaciteit en wordt teruggevonden Figuur 1. Werkingsmechanisme van sodium-glucosecotransporters (SGLT1 en 2)11 Verzamelbuis Glomerulus

Proximale tubulus S1 S2

GLUCOSE FILTRATIE

SGLT2 ~ 90% GLUCOSE REABSORPTIE

214

SGLT1 ~ 10%

in het lumen van de darm en ter hoogte van de distale tubulus van de nier.6 SGLT transporteren glucose vanuit het lumen naar de epitheelcel tegen de glucosegradiënt in en worden gedreven door een Na+-gradiënt gecreëerd door een Na+/K+ ATP’ase. Eens in de cel wordt glucose verder naar de bloedbaan gediffundeerd, gefaciliteerd door een andere glucosetransporter- (GLUT) proteïne.

De glucosereabsorptie neemt lineair toe met stijgende glykemie, tot wanneer de capaciteit van de transporter verzadigd is bij een glykemie van ongeveer 180 mg/dl en de overmaat aan glucose via de urine wordt geëxcreteerd.

Zowel bij type 1- als bij type 2-diabetes is vastgesteld dat de expressie en de activiteit van SGLT-2 toenemen, resulterend in een verhoging van de nierdrempel en een verhoogde reabsorptie van glucose bij hogere glykemie, leidend tot een verdere toename van de hyperglykemie.6 Familiale renale glycosurie is een benigne aandoening, veroorzaakt door een mutatie in het SGLT-2-gen en gekenmerkt door een permanente glycosurie zonder tubulaire disfunctie of aanwezigheid van hyperglykemie. Personen met deze aangeboren mutatie ontwikkelen normaal, hebben geen hypoglykemie of ionenstoornissen en vertonen geen verhoogd risico op renale aandoeningen. Zij hebben bovendien een normale levensverwachting.7

Ontwikkeling van de SGLT-2inhibitoren (tabel 1 en 2) MINIMALE URINAIRE GLUCOSE EXCRETIE (UGE)

De SGLT-2-inhibitoren vormen een nieuwe klasse orale antidiabetica. Door het selectief blokkeren van SGLT-2 induceren ze een daling van de nierdrempel voor glucose, resulterend in een verhoogde glycosurie en daling van de glykemie.

De verhoogde urinaire glucoseproductie leidt tot een calorisch verlies van 200

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 214

17/06/15 16:28

SGLT-2-inhibitoren: een volledig nieuwe aanpak in de behandeling van type 2-diabetes

Tabel 1. Overzicht van de verschillende SGLT-2 inhibitoren momenteel goedgekeurd door EMEA Generische naam

Handelsnaam

Dosis

Opmerkingen

Combinatiepreparaat met metformin (dosis)

canagliflozine

Invokana®

100 mg of 300 mg, 1 x per dag

Niet starten bij GFR < 60 mg/dl, max 100 mg/d bij GFR < 60 ml/min, stoppen bij GFR < 45 ml/min

Vokanamet®(50/850)

dapagliflozine

Forxiga®

5 mg, 1 x per dag

Niet bij GFR < 60 ml/min

Xigduo® (50/850 en 50/1000)

empagliflozine

Jardiance®

10 of 25 mg, 1 x per dag

Niet starten bij GFR < 60 ml/min, max 10 mg bij GFR < 60 ml/min, stoppen bij GFR < 45 ml/min

Geen

tot 300 Cal/dag, wat bijdraagt aan de gewichtsreductie die gezien wordt met deze farmaca. Het inhiberende effect op SGLT-2 verloopt onafhankelijk van de ß-cel, waardoor het hypoglykemiërend effect ook gezien wordt bij ernstige ß-celdisfunctie en potentieel zelfs nuttig zou kunnen zijn bij type 1-diabetes. De daling van het glucotoxische effect op de ß-cel werd in diermodellen aangetoond door een daling van de apoptose van deze cellen, wat potentieel de progressie van de aandoening kan afremmen. Bovendien leidt de daling van de glykemie tot een verminderde insulineproductie.1, 8 Momenteel zijn in Europa 3 moleculen goedgekeurd voor commercialisering.

Nog andere zitten in de laatste fase van klinische ontwikkeling. In België worden momenteel alleen canagliflozine (Invokana®) en binnenkort empagliflozine (Jardiance®) terugbetaald. Bij de verdere discussie zullen dan ook vooral de resultaten van deze 2 moleculen verder behandeld worden.

Onderling verschillen de farmaca vooral in hun selectiviteit voor SGLT-2 ten opzichte van SGLT-1. Empagliflozine is het meest selectief (> 2500:1), gevolgd door dapagliflozine (> 1200:1) en canagliflozine (> 250:1).9 De betekenis van een minder goede selectiviteit is momenteel niet bekend, maar mogelijk zou

Tabel 2. Voor en nadelen van de SGLT-2-inhibitoren Voordelen

Nadelen

Verbetering glykemiecontrole onafhankelijk van ß-cel

Minder efficiënt bij nierinsufficiëntie

Gewichtsdaling Daling bloeddruk Gering hypoglykemierisico

Verhoogd risico op urogenitale infecties Risico op volumedepletie (niet gebruiken bij inname van lisdiuretica)

een bijkomende discrete blokkade van SGLT-1 de postprandiale glucosepiek doen afnemen. Niet-selectieve SGLTblokkade zoals met florizine, een in de natuur voorkomende glucoside gevonden in verschillende plantensoorten, geeft echter te veel gastro-intestinale nevenwerkingen, zoals osmotische diarree, om in de praktijk bruikbaar te zijn.

Het glycosurische effect van de SGLT2-inhibitoren is afhankelijk van de glomerulaire filtratie van glucose en werkt daarom het best bij normale of licht gedaalde nierfunctie. Canagliflozine en empagliflozine kunnen gebruikt worden tot een GFR ≥ 45 ml/min. Beide producten worden eenmaal daags toegediend, bij voorkeur ’s morgens. Empagliflozine kan onafhankelijk van de maaltijd ingenomen worden; door de bijkomende inhibitie van het SGLT-1 wordt aangeraden canagliflozine voor het ontbijt in te nemen.10

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 215

215

17/06/15 16:28

SGLT-2-inhibitoren: een volledig nieuwe aanpak in de behandeling van type 2-diabetes

Figuur 2. Effect op HbA1c van canagliflozine 100 en 300 mg ten opzichte van placebo in fase 3-studies Initieel HbA1c-gehalte DIA3006 + MET

DIA3002 + MET/SU

DIA3012 + MET/placebo

HbA1c (%)

DIA3005 + Dieet/lichaamsbew.

Voor alle studies p < 0,001 met beide doses van canagliflozine in vergelijking met de placebo

(a. monotherapie, b. add-on bij metformin, c. add-on bij metformin en sulfonylurea, d. add-on bij metformin en pioglitazone).

Verandering HbA1c ten opzichte van baseline.

Bron: Master slide kit canagliflozine.11 Figuur 3. Effect op gewicht (kg) van canagliflozine 100 en 300 mg ten opzichte van placebo in fase 3-studies Initieel lichaamsgewicht DIA3006 + MET

Lichaamsgewicht (%)

DIA3005 + Dieet/lichaamsbew.

DIA3002 + MET/SU

DIA3012 + MET/placebo

p < 0,001 met beide doses van canagliflozine in alle studies in vergelijking met de placebo

(a. monotherapie, b. add-on bij metformin, c. add-on bij metformin en sulfonylurea, d. add-on bij metformin en pioglitazone).

Verandering gewicht ten opzichte van baseline.

Bron: Master slide kit canagliflozine.11

Behalve een effect op de glykemie en een verlies van calorieën, geven de SGLT2-inhibitoren ook nog een beperkte daling van de systolische bloeddruk, vermoedelijk door een lichte osmotische diurese.

Resultaten van de klinische trials

De SGLT-2-inhibitoren werden bestudeerd zowel in monotherapie als in combinatietherapie met metformine, SU,

216

DPP-4-inhibitoren en insuline. Fase 3-studies met canagliflozine in monotherapie tonen na 26 weken een placebogecorrigeerde daling van het HbA1c met -0,92 % met 100 mg en -1,17 % met 300 mg canagliflozine. De daling van HbA1c is sterker bij hogere uitgangsglykemie en blijft behouden in de extensiestudie tot 52 weken (figuur 2). Met empagliflozine worden HbA1c-reducties van -0,7 % tot -1,1 % verkregen met respectievelijk 10 en 25 mg bij patiënten met een uitgangs-HbA1c > 8 %.11 Ook in combinatietherapie met metformine wordt een significante daling van het HbA1c vastgesteld (respectievelijk -0,79 % met 100 mg canagliflozine en -0,94 % met 300 mg canagliflozine na 26 weken). De nuchtere glykemie neemt significant af met 27 mg/dl in de patiëntengroep op 100 mg canagliflozine en met 38 mg/dl in de groep op 300 mg canagliflozine. In vergelijkende studies met sitagliptine 100 mg, werd na 52 weken een significant sterkere daling van HbA1c gezien met canagliflozine 300 mg (-0,88 % vs. -0,73 %). Daarentegen was de daling van HbA1c na 52 weken niet significant verschillend tussen canagliflozine 100 mg en sitagliptine 100 mg.

Ook ten opzichte van glimepiride werd zowel na 52 als na 104 weken een significant hogere reductie van HbA1c gerealiseerd met canagliflozine 300 mg.11 Met empagliflozine in combinatietherapie met metformine worden placebogecorrigeerde HbA1c-dalingen gezien van -0,71 % en -0,7 % voor respectievelijk 10 mg en 25 mg.

Ook de combinatietherapieën met andere backgroundtherapie, add-on bij SU, triple therapie met metformine en SU, triple therapie met pioglitazone en metformine en als add-on na basale insuline, toont in klinische trials een significante reductie van het HbA1c en de nuchtere glykemie ten opzichte van placebo. Er

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 216

17/06/15 16:28

SGLT-2-inhibitoren: een volledig nieuwe aanpak in de behandeling van type 2-diabetes

zijn geen data van het gecombineerd gebruik van SGLT2-inhibitoren met GLP-1-agonisten.11 Het risico op hypoglykemie bleek in alle studies beperkt en telkens significant lager dan bij SU in vergelijkende studies.12 Behalve een effect op glykemie, wordt in alle studies een gewichtsdaling van 1 tot 4 kg vastgesteld ten opzichte van placebo (figuur 3). Net als bij het glykemische effect, blijft ook het effect op gewicht behouden over een langere termijn na 52 en zelfs 104 weken.11

Nevenwerkingen

De meest voorkomende nevenwerking van de SGLT-2-inhibitoren is een verhoogd risico op urogenitale infecties.

Bij vrouwen trad een vulvovaginale candidase op bij ongeveer 10 % van de populatie. De klassieke risicofactoren zoals jongere leeftijd, obesitas, slecht geregelde diabetes en eerdere vulvovaginitis blijken belangrijke predictieve factoren. Bij mannen treden balanitis en balanoposthitis op bij een kleine 5 % van de studiepopulatie. Meestal blijven deze infecties beperkt tot 1 episode en zijn ze met de klassieke behandelingen vlot te herstellen. Het risico op urinaire infecties ligt niet significant hoger dan in de met placebo behandelde groep.13 Specifieke aandacht gaat naar volumedepletiesyndromen, gekenmerkt door hypotensie, orthostatisme, syncope en dehydratatie. Deze treden op bij 2 tot 3 % van de populatie jonger dan 75 jaar, maar de incidentie stijgt tot 8-10 % bij ouderen. De belangrijkste risicofactor is het gebruik van lisdiuretica. Het gebruik van SGLT-2-inhibitoren wordt bij patiënten op deze farmaca dan ook afgeraden. Overige risicofactoren zijn een eGFR < 60 ml/min en gelijktijdig gebruik met farmaca die inwerken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.12

Cardiovasculaire effecten Zowel de systolische als de diastolische bloeddruk daalt bij gebruik van de SGLT2-inhibitoren. Een meta-analyse van placebogecontroleerde studies toont een gemiddelde daling van de systolische bloeddruk met 3,77 mmHg en van de diastolische bloeddruk met 1,75 mmHg.11, 12 Via een vooralsnog onbekend mechanisme, wordt bij alle SGLT-2-inhibitoren een beperkte stijging gezien van het LDL-cholesterol (2 tot 8 mg/dl). De vastgestelde daling van de triglyceriden en stijging van de HDL-cholesterol zijn geassocieerd met de gewichtsdaling en verbetering van de glykemische controle.

Er zijn tot op heden geen langetermijnoutcomestudies afgerond met de SGLT2-inhibitoren. Eind dit jaar verwachten we de gegevens van EMPA-REG, een eerste cardiovasculaire outcometrial bij hoogrisicopatiënten op empagliflozine.

Op CANVAS en DECLARE TIMI, respectievelijk met canagliflozine en dapagliflozine, is het nog wachten tot 2018 en 2019. Uit meta-analyses van de fase 2- en 3-trials met de verschillende SGLT2-inhibitoren blijkt alvast geen verhoogd risico op een compound van majeure cardiovasculaire events (MACE).14 Ook op het gebied van de nierfunctie lijkt het gebruik van SGLT-2-inhibitoren geruststellend. Er is een beperkte, maar niet-significante daling in het eGFR met 4 tot 6 ml/min. dat stabiel aangehouden blijft.15 Opvolging van de nierfunctie wordt aangeraden op jaarlijkse basis bij normale nierfunctie en met een korter interval van 3-4 maanden bij beperkte nierinsufficiëntie.

Toekomstvisie

Uiteraard zal veel afhangen van de resultaten van de cardiovasculaire outcometrials, maar het werkingsprofiel van de SGLT-2-inhibitoren, los van de ß-cel is alvast veelbelovend. Enkele van de tot heden ‘unmet needs’ in de behandeling

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 217

217

17/06/15 16:28

SGLT-2-inhibitoren: een volledig nieuwe aanpak in de behandeling van type 2-diabetes

van type 2-diabetes zoals een beperking van het risico op hypoglykemie en gewichtsreductie wordt met deze nieuwe klasse gerealiseerd. De mogelijkheid tot behandeling van patiënten tot het eindstadium van hun aandoening en de preliminaire data van ß-celpreservering zijn alvast veelbelovend.

En tot slot zijn de eerste fase 3-trials bij type 1-diabetespatiënten ondertussen gestart. Er is een nieuwe klasse van antidiabetica in aantocht waarover we vermoedelijk nog veel gaan horen. 

6

7 8

9

10

Referenties 1

2

3

4 5

218

Del Prato, S. Role of glucotoxicity and lipotoxicity in the pathophysiology of type 2 diabetes mellitus and emerging treatment strategies. Diabet Med, 2009, 26, 1185-1192.

Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet, 1998, 352, 837-853.

Holman, R.R., Paul, S.K., Bethel, M.A., Matthews, D.R., Neil, H.A. 10-year follow up of intensive glucose control in Type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 359, 1577-1589.

Gæde, P., Lund-Andersen, H., Parving, H.H., Pedersen, O. Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2008, 358, 580-591.

Inzucchi, S.E., Bergenstal, R.M., Buse, J.B., Diamant, M., Ferrannini, E., Nauck, M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patientcentered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2015, 38 (1), 140-149.

11

12 13

14

15

Gerich, J.E. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med, 2010, 27, 136-142.

Santer, R., Calado, J. Familial renal glucosuria and SGLT2: from mendelian trait to a therapeutic target.

Clin J Am Soc Nephrol, 2010, 5, 133-141.

De Fronzo, R.A., Davidson, J.A., Del Prato, S. The role of the kidney in gucose homeostasis; a new path towards normalizing glycemia. Diabetes Obes Metab, 2011, 14, 5-14.

Grempler, R., Thomas, L., Eckhart, M. et al, Empagliflozin, a novel selective sodium glucose cotransporter2(SGLT-2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT-2 inhibitors. Diabetes Obes Metab, 2012, 14, 83-90.

Polidori, D., Sha, S., Mudaliar, S. et al. Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin by delaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion: results of a randomized, placebo controlled study. Diabetes Care, 2013, 36, 2154-2161.

Whalem, K., Miller, S., Onge, E. The role of sodium glucose cotransporter-2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Clin Ther, 2015, [Epub ahead of print].

Jung, C.H., Jang, J.E., Park, J.Y. A Novel Therapeutic Agent for Type 2 Diabetes Mellitus: SGLT2 Inhibitor.

Diabetes Metab J, 2014, 38 (4), 261-273.

FDA briefing document NDA 202293, Advisory Committee meeting July 19,2011. Retrieved Oct 5 2012 from the FDA website: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM262996.pdf FDA. Guidance for Industry. Evaluation of Cardiovascular Risk In New Anti-diabetic Therapies To Treat Type 2 Diabetes. FDA. December 2008. Retrieved Dec 5th 2012 from http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/%20 Guidances/UCM071627.pdf Schernthaner, G., Mogensen, C.E., Schernthaner, G.H. Diabetes and Vascular Disease Research, 2014, 11, 306-323.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 218

17/06/15 16:28

Hoe kan een gewone botscan ons helpen bij de diagnose van seniele cardiale amyloïdose en ons op weg helpen naar een mogelijke therapie?

Quentin Van Thillo, Stefan Verstraete

Inleiding

Seniele cardiale amyloïdose (SCA) is een vaak miskende diagnose bij de oudere patiënt die zich presenteert met hartfalen en een echografisch beeld suggestief voor een hypertrofische cardiomyopathie. De diagnose wordt vaak pas vermoed in een gevorderd stadium van de ziekte, en zelden definitief bevestigd. Recente studies tonen aan dat de amyloïdvezels afkomstig van transthyretine, die kenmerkend zijn voor deze aandoening, een hoge affiniteit hebben voor nucleaire bottracers met 99mTc-gelabelde fosfaatderivaten, dit in tegenstelling tot andere vormen van hypertrofische cardiomyopathie veroorzaakt door mutaties in de spiereiwitten. Aan de hand van deze casus willen wij het belang belichten van een 99mTc-scintigrafie in de diagnose van deze cardiomyopathie in een vroeg stadium. De diagnose van SCA is immers nog belangrijker geworden aangezien er verschillende mogelijke therapieën in de pijplijn zitten. In de nieuwe ESC-

richtlijnen voor diagnose en behandeling van hypertrofische cardiomyopathie wordt een 99mTc-botscintigrafie dan ook aanbevolen als men een mogelijke TTRamyloïdose vermoedt.

Gevalsbespreking

Een 79-jarige man kwam naar de cardioloog naar aanleiding van toevallig vastgestelde hoge NT-proBNP-waarden (1 750 pg/ml) en borderline troponinewaarden met klachten van vermoeidheid, dyspneu en enkeloedeem. De patiënt had geen relevante cardiale voorgeschiedenis.

Hij had een verhoogd totaal cholesterol, maar verder waren er geen cardiale risicofactoren zoals nicotineabusus, diabetes mellitus, arteriële hypertensie of enige familiale voorgeschiedenis van cardiomyopathie of neuropathie. Op het ecg zagen we een eerstegraads AV-blok en een onvolledig rechterbundeltakblok, deze waren niet zichtbaar op een ecg van het jaar voordien. Echografisch zagen we een verdikking van de linkerven-

Q. Van Thillo KU Leuven Student 3de master Geneeskunde S. Verstraete AZ Zeno, Knokke Dienst Cardiologie Correspondentie Dr. S. Verstraete AZ Zeno - campus Knokke Dienst Inwendige Ziekten Graaf Jansdijk 162 8300 Knokke-Heist

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 221

221

17/06/15 16:28

Hoe kan een gewone botscan ons helpen bij de diagnose van seniele cardiale amyloïdose en ons op weg helpen naar een mogelijke therapie?

Een gewone 99mTc-DPDscintigrafie kan helpen bij de vroegtijdige detectie van SCA.

trikelwand met tekens van diastolisch hartfalen, een sterk restrictieve diastolische disfunctie, verhoogde vullingsdrukken en een vermoedelijk secundaire matige mitralisinsufficiëntie. Op het eerste gezicht leek de ejectiefractie (EF) normaal (58 % gemeten in M-modus), wegens bewaarde radiale contractiliteit, toch toonden strainmetingen een verminderde longitudinale systolische contractiliteit, waarvoor de etiologie niet gekend was (figuur 1). De combinatie van nieuwe geleidingsstoornissen, wandverdikking, hartfalen met bewaarde EF en latente systolische disfunctie bij strainmeting leek ons suggestief voor een

Figuur 1. Strainmetingen tonen een diffuus verminderde longitudinale contractiliteit met alleen in de apex nog wat bewaarde contractiliteit, ondanks een normale radiale contractiliteit met een EF in M-modus van 58 %

Bemerk ook de verdikking van de linkerventrikelwand met ‘matglasaspect’.

Figuur 2. Een korteasopname (links) en een langeasopname (rechts)

cardiale amyloïdose. Bij hartkatheterisering werden de verhoogde vullingsdrukken bevestigd. Coronarografie toonde slechts geringe coronaire atheromatose.

Een MRI gaf ons extra argumenten voor een cardiale amyloïdose, al waren deze bevindingen aspecifiek (figuur 2). Een serumelektroforese en urineonderzoek gaven ons geen argumenten voor een AL-amyloïdose (lichteketenamyloïdose).

Wegens ons vermoeden van een klassieke seniele cardiale transthyretinegemedieerde amyloïdose (SCA) en op basis van recente literatuurgegevens, voerden we hierna een botscintigrafie uit waarop het hart duidelijk tracer capteerde.

Dergelijke cardiale captatie bij een botscintigrafie is in hoge mate suggestief voor deze vorm van cardiale amyloïdose. Dit werd later bevestigd door een cardiale biopsie (figuur 3). Bijkomende kleuringen in een internationaal referentiecentrum bevestigden definitief dat het amyloïd hier werd veroorzaakt door neerslag van transthyretine. De initiële behandeling bestond uit een combinatie van een ACE-inhibitor en een lisdiureticum, alsook een ß-blokker in lage dosering wegens de geleidingsstoornissen. Sinds kort is deze patiënt als een van de eersten gestart met een experimentele behandeling met tafamidis in studieverband, gecoördineerd door het UZ Leuven. Deze nieuwe molecule blokkeert de neerslag van transthyretine-eiwitten, en is al geregistreerd voor de behandeling bij patiënten met familiale amyloïdneuropathie. Deze behandeling is een eenvoudig oraal in te nemen middel in de vorm van twee pilletjes per dag.

Discussie Amyloïdose: een heterogene aandoening De contrastretentie ter hoogte van de amyloïdstapeling is zichtbaar als een witte band in het anteriorgebied. Met dank aan dr. J. Delanote, dienst Radiologie AZ Sint-Jan Brugge.

222

Amyloïdose wordt veroorzaakt door de extracellulaire afzetting van proteïnen in een onoplosbare vorm in diverse weefsels en organen. Meer dan 31 verschillende precursorproteïnen kunnen neerslaan als

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 222

17/06/15 16:28

Hoe kan een gewone botscan ons helpen bij de diagnose van seniele cardiale amyloïdose en ons op weg helpen naar een mogelijke therapie?

amyloïdvezels.1 Opstapeling van amyloïd kan leiden tot disfunctie van de aangetaste organen. Het specifieke proteïne dat neerslaat als amyloïd bepaalt het klinische verloop van de aandoening. Verschillende types amyloïd kunnen infiltreren in het hart en zo progressief hartfalen veroorzaken. De belangrijkste vormen van amyloïdose die het hart aantasten zijn AL-amyloïdose, AA-amyloïdose en transthyretinegemedieerde amyloïdose.

AA-amyloïdose is zeldzaam, en komt o.a. voor bij chronische infectieuze of inflammatoire aandoeningen. Het amyloïd wordt gevormd door de neerslag van het ontstekingseiwit serumamyloïd (SAA). Meest kenmerkend is de renale aantasting met proteïnurie.2 AL-amyloïdose wordt gekenmerkt door neerslag van korte ketens, aangemaakt door een ongecontroleerde groei van plasmocyten in het beenmerg. Dit is een hematologische aandoening, die behandeld kan worden met chemotherapie.

Naast de cardiale aantasting, kan men het eiwit in vrijwel alle organen terugvinden (mucosale bloedingen, macroglossie, gastro-intestinale symptomen, hepato- en splenomegalie, neuropathie, nefropathie, etc.). De ziekte manifesteert zich dus vaak als een echte systeemamyloïdose. Helaas wordt bij een cardiale AL amyloïdose deze aandoening vaak pas in een vergevorderd stadium gediagnosticeerd met ongunstige prognose.3 Transthyretinegemedieerde amyloïdose omvat twee verschillende ziektes. Enerzijds is er een familiale vorm veroorzaakt door mutaties in het gen voor transthyretine (TTR), deze vorm noemt men hereditaire transthyretinegerelateerde amyloïdose (ATTR). Anderzijds bestaat er een sporadische vorm, systemische seniele amyloïdose (SSA), die geassocieerd is met wildtype TTR. Bij SSA is in tegenstelling tot wat de naam sugge-

Figuur 3. Biopsie van het myocard met links een congoroodkleuring, waarop het amyloïd aankleurt. Rechts is dezelfde coupe te zien onder gepolariseerd licht (het amyloïd kleurt karakteristiek groen aan).

Met dank aan Prof. E. Verbeken, Dienst Pathologische ontleedkunde UZ Leuven.

reert, meestal alleen het hart aangetast.

Seniele cardiale amyloïdose of SCA zou daarom misschien een betere naam zijn.

De enige andere klinische manifestatie van SCA is een carpaletunnelsyndroom.

SCA komt voornamelijk voor bij oudere mannen met hartfalen, zelden wordt de diagnose gesteld voor de leeftijd van 60 jaar. Een autopsiestudie van Tanskanen et al. suggereert dat een histologisch significante TTR-amyloïdose voorkomt bij 8 tot 16 % van de personen ouder dan 80 jaar.4, 5 Familiale ATTR daarentegen is voornamelijk een neurologische aandoening maar het gaat om een heel heterogene aandoening met een klinisch spectrum dat varieert van uitsluitend neurologische aantasting tot uitsluitend cardiale aantasting. Typisch gaat het bij ATTR om een sensorimotorische polyneuropathie waarbij de motorische functie meestal lang bewaard blijft. Verder kunnen ook een carpaletunnelsyndroom en aantasting van het autonoom zenuwstelsel voorkomen, zelden zijn er centrale symptomen. Het amyloïd kan bij ATTR alle cardiovasculaire structuren aantasten. Vaak is er infiltratie in het geleidingssysteem, wat meestal een bundeltakblok geeft. Infiltratie in het myocard resulteert in een progressieve verdikking

Op basis van deze gegevens krijgt een 99mTc-botscan dan ook een klasse IIaaanbeveling bij het vermoeden van een TTRgerelateerde amyloïdose, zoals SCA, in de recentste richtlijnen van de ESC voor de diagnose en behandeling van hypertrofische cardiomyopathie.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 223

223

17/06/15 16:28

Hoe kan een gewone botscan ons helpen bij de diagnose van seniele cardiale amyloïdose en ons op weg helpen naar een mogelijke therapie?

van de ventriculaire wanden met uiteindelijk een restrictieve cardiomyopathie en hartfalen.6 Studies bij de familiale transthyretinegerelateerde amyloïdose (ATTR) hebben geleid tot een beter inzicht in de pathogenese en tot de ontwikkeling van medicamenten die de neerslag van transthyretine kunnen inhiberen en de evolutie van de ziekte kunnen vertragen of tegengaan.

Diagnosestelling bij amyloïdose

De definitieve diagnose stel je door een biopsie waarop amyloïdneerslag aangetoond kan worden door een congoroodkleuring. Een cardiale biopsie is de gouden standaard voor de diagnose van amyloïdcardiomyopathie.5 Bijkomend kan je de specifieke proteïne opsporen door immuunhistochemische kleuringen Figuur. 4. Botscintigrafie met 99mTc-MDP

Bemerk de cardiale captatie. Met dank aan dr. K. Melis, dienst Nucleaire Geneeskunde AZ Zeno.

224

uit te voeren voor κ- en λ- lichte ketens, AA en TTR. De kleuring voor TTR was tot recent in ons land echter niet courant beschikbaar. Hierin zal binnenkort verandering komen door de mogelijk nieuwe therapieën.

Het toenemende gebruik van CMR heeft geleid tot een toename van het aantal diagnoses van cardiale amyloïdose.

Typisch is het specifieke patroon van de abnormaal late gadoliniumversterking (LGE of late gadolinium enhancement).7-9 Het diagnostisch middel waarover wij het echter willen hebben, is de botscintigrafie met fosfaatderivaten als tracers.

Het is niet helemaal duidelijk waarom het TTR-amyloïd aankleurt bij een botscan. De meest waarschijnlijke hypothese stelt dat de fosfaattracer meer bindt aan TTR-amyloïd door het hogere calciumgehalte.10 Een 99mTc-scintigrafie is nuttig gebleken in de differentieeldiagnose tussen transthyretinegemedieerde cardiale amyloïdose en AL-amyloïdose. Bij TTRamyloïdose zal het hart sterk aankleuren, dit in tegenstelling tot bij controlepersonen, AL-amyloïdose en de klassieke hypertrofische cardiomyopathieën.11 Wij gebruikten 99mTc-MDP (methyleendifosfonaat) als tracer (figuur 4) en een gerelateerde tracer 99mTc-HDP (hydroxymethyleendifosfonaat) werd al onderzocht bij patiënten met ATTR door Glaudemans et al. Alle patiënten met ATTR en echocardiografisch zichtbare cardiale amyloidose hadden een positieve scintigrafie.

Bij de patiënten die alleen drager waren van een TTR-mutatie kleurde het hart niet aan. Zelfs bij 8 van de 19 patiënten met ATTR, maar zonder echocardiografische cardiale amyloïdose, capteerde het hart 99mTc-HDP.12 In een andere studie onderzochten Rapezzi et al. 63 patiënten met ATTR en stelden ze vast dat een scintigrafie met 99m Tc-DPD- (3,3-difosfono-1,2-propano-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 224

17/06/15 16:28

Hoe kan een gewone botscan ons helpen bij de diagnose van seniele cardiale amyloïdose en ons op weg helpen naar een mogelijke therapie?

dicarboxylzuur) infiltratie in het myocard kon aantonen bij een breed spectrum van morfologische afwijkingen, gaande van patiënten met een normaal ecg en echocardiogram tot mensen met een klinisch duidelijke cardiomyopathie.

De mate van traceropname weerspiegelde de graad van amyloïdinfiltratie en was lineair gecorreleerd met de linkerventrikeldikte. Het gebruik van een botscintigrafie is dus heel interessant aangezien het volgens deze studie vroeg de diagnose kan ondersteunen voor er echocardiografische tekens zijn van cardiale amyloïdose. Een botscintigrafie zou ook prognostische waarde hebben, maar dit is moeilijk te achterhalen door de plejade aan mutaties die ATTR kan veroorzaken, elk met een verschillende prognose.13

onderscheid maken tussen beide vormen van amyloïdose. De patiënten met SCA waren zoals verwacht ouder en hadden een dikkere linkerventrikelwand.

De dikte van de linker ventrikel was vergelijkbaar tussen de patiënten met ATTR en AL-amyloïdose, toch was er significant meer uptake bij ATTR. Ook bij de semikwantitatieve analyse was er amper overlap. Volgens de auteurs hangt de intensiteit van de binding van 99mTcPYP naast het calciumgehalte ook af van de duur van amyloïdafzetting. ATTR kent een indolenter verloop dan ALamyloïdose waar amyloïd op een korte tijd neerslaat. Dit zou andere karakteristieken verlenen aan de amyloïdvezels en resulteren in een hogere uptake van 99m Tc-PYP bij TTR-amyloïdose.10, 14

Op basis van deze gegevens krijgt een 99m Tc-botscan dan ook een klasse IIaaanbeveling bij het vermoeden van een TTR-gerelateerde amyloïdose, zoals seniele cardiale amyloïdose, in de recentste richtlijnen van de ESC (European Society of Cardiology) voor de diagnose en behandeling van hypertrofische cardiomyopathie (figuur 5).11

Het is heel belangrijk om vroeg de diagnose te stellen omdat er verschillende potentiële behandelingen in de pijplijn zitten die de afzetting van amyloïd zouden kunnen vertragen of stopzetten. Transthyretine is een transporteiwit (o.a. verantwoordelijk voor transport van thyroxine en retinol) en is een tetrameer gevormd door de associatie van polypeptiden. Wanneer het misgaat met de assemblage van deze tetrameer, kunnen deze peptiden neerslaan als ß-amyloïdfibrillen. Twee recent ontwikkelde producten, diflunisal en tafamidis, kunnen de transthyretinetetrameer stabiliseren en op die manier zouden ze de dissociatie van TTR en depositie onder de vorm van amyloïdvezels kunnen vertragen.15, 16

Andere merkers zoals 99mTc-PYP (99mTcpyrofosfaat) kunnen ook een onderscheid maken tussen TTR-amyloïdose en ALamyloïdose. In een studie van Bokhare et al. ondergingen 45 patiënten met cardiale amyloïdose een 99mTc-PYP-scintigrafie, 12 patiënten hadden AL-amyloïdose, 16 SCA en 17 ATTR. Nucleaire cardio-logen interpreteerden de scans semikwantitatief door visuele inspectie en kwantitatief door de mate van uptake te normaliseren over de uptake in dezelfde regio contralateraal (hart/contralateraal of H/CL-ratio). Ze konden een duidelijk onderscheid maken tussen AL-amyloïdose en TTR-gemedieerde amyloïdose, een H/CL-ratio ≥ 1,5 kon met een specificiteit en sensitiviteit van bijna 100 % het

Hoop op een specifieke behandeling

Figuur 5. Aanbevelingen van de ESC 2014 voor het gebruik van nucleaire scintigrafie bij de diagnose van TTR-amyloïdose11 Richtlijnen Een botscintigrafie (vooral met 99Tcm-DPD) moet worden overwogen bij patiënten met symptomen, tekenen en niet-invasieve tests die stroken met een aan TRR gerelateerde amyloïdose

Klasse

Niveau

Ref.

IIa

B

156-158

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 225

225

17/06/15 16:28

Hoe kan een gewone botscan ons helpen bij de diagnose van seniele cardiale amyloïdose en ons op weg helpen naar een mogelijke therapie?

Verschillende potentiële behandelingen zitten in de pijpllijn, zoals tafamidis.

Deze zouden de afzetting van amyloïd kunnen vertragen of stopzetten.

Een andere mogelijkheid is het gebruik van siRNA (small interfering RNA) om de productie van transthyretine af te remmen.17 Bij de hereditaire vormen met een mutant TTR is een levertransplantatie ook een mogelijke therapie omdat men op die manier de bron van het gemuteerde TTR wegneemt. SCA is een contra-indicatie omdat wildtype TTR verder kan neerslaan op de al aanwezige amyloïdvezels, eens het pathologische ontvouwingsproces van het eiwit in gang gezet is.18

Conclusie

TTR-gemedieerde cardiale amyloïdose en meer in het bijzonder seniele cardiale amyloïdose is een oorzaak van hartfalen bij oudere patiënten waarvoor men in de toekomst ongetwijfeld meer aandacht zal hebben. De meeste studies over TTRgemedieerde amyloïdose onderzoeken de familiale vorm, dit geldt ook voor het onderzoek naar het nut van een botscintigrafie bij deze vorm van amyloïdose.

Wij bespraken een patiënt bij wie we een seniele cardiale amyloïdose in een

226

vroegtijdig stadium vermoedden, waarbij de duidelijke captatie van de bottracer ter hoogte van het hart de aanzet was tot het uitvoeren van een cardiale biopsie, met bijkomende subtypekleuringen die de diagnose bevestigde. Hierdoor kon onze patiënt als een van de eersten starten met een behandeling met tafamidis in studieverband, waarvan men hoopt dat dit de progressie van de ziekte zal kunnen tegengaan. Inmiddels hebben wij een tweede gelijkaardige casus uitgewerkt.

Seniele cardiale amyloïdose was lang ondergediagnosticeerd door de aspecifieke echocardiografische bevindingen en de nood aan een biopsie bij vaak reeds precaire hoogbejaarde patiënten zonder dat er therapeutische consequenties aan verbonden waren. Een gewone 99m Tc-DPD-scintigrafie kan helpen bij de vroegtijdige detectie van deze pathologie.

Dit is interessant gezien de ontwikkeling van nieuwe producten die de pathologische neerslag van het amyloïdeiwit zouden kunnen afremmen indien gestart in een voldoende vroeg stadium. 

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 226

17/06/15 16:28

Hoe kan een gewone botscan ons helpen bij de diagnose van seniele cardiale amyloïdose en ons op weg helpen naar een mogelijke therapie?

Referenties 1

Sipe, J.D., Benson, M.D., Buxbaum, J.N., Ikeda, S., Merlini, G., Saraiva, M.J., Westermark, P. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis. Amyloid, 2014, 21 (4), 221224.

2 Real de Asúa, D., Costa, R., Galván, J.M., Filigheddu, M.T., Trujillo, D., Cadiñanos, J. Systemic AA amyloidosis: epidemiology, diagnosis, and management. Clin Epidemiol, 2014, 6, 369-377.

3 Dubrey, S.W., Cha, K., Anderson, J., Chamarthi, B., Reisinger, J., Skinner, M. et al. The clinical features of immunoglobulin light-chain (AL) amyloidosis with heart involvement. QJM, 1998, 91 (2), 141-157.

4 Tanskanen, M., Peuralinna, T., Polvikoski, T., Notkola, I.L., Sulkava, R., Hardy, J. et al. Senile systemic amyloidosis affects 25% of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: a population-based autopsy study. Ann Med, 2008, 40 (3), 232-239.

5 Ruberg, F.L., Berk, J.L. Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation, 2012, 126 (10), 1286-1300.

6 Rapezzi, C., Quarta, C.C., Riva, L., Longhi, S., Gallelli, I., Lorenzini, M. et al. Transthyretin-related amyloidoses and the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol, 2010, 7 (7), 398-408.

7 Dungu, J.N., Anderson, L.J., Whelan, C.J., Hawkins, P.N. Cardiac transthyretin amyloidosis. Heart, 2012, 98 (21), 1546-1554.

8 Maceira, A.M., Joshi, J., Prasad, S.K., Moon, J.C., Perugini, E., Harding, I. et al. Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation, 2005, 111 (2), 186-193.

9 Maceira, A.M., Prasad, S.K., Hawkins, P.N., Roughton, M., Pennell, D.J. Cardiovascular magnetic resonance and prognosis in cardiac amyloidosis. J Cardiovasc Magn Reson, 2008, 10, 54.

10 Ruberg, F.L., Miller, E.J. Nuclear Tracers for Transthyretin Cardiac Amyloidosis Time to Bone Up? Circ

Cardiovasc Imaging, 2013, 6, 162-164.

11 Elliott, P.M., Anastasakis, A., Borger, M.A., Borggrefe, M., Cecchi, F., Charron, P. et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2014, 35 (39), 2733-2779.

12 Glaudemans, A.W., van Rheenen, R.W., van den Berg, M.P., Noordzij, W., Koole, M., Blokzijl, H. et al. Bone scintigraphy with (99m)technetium-hydroxymethylene diphosphonate allows early diagnosis of cardiac involvement in patients with transthyretin-derived systemic amyloidosis. Amyloid, 2014, 21 (1), 35-44.

13 Rapezzi, C., Quarta, C.C., Guidalotti, P.L., Pettinato, C., Fanti, S., Leone, O. et al. Role of (99m)Tc-DPD scintigraphy in diagnosis and prognosis of hereditary transthyretin-related cardiac amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging, 2011, 4 (6), 659-670.

14 Bokhari, S., Castaño, A., Pozniakoff, T., Deslisle, S., Latif, F., Maurer, M.S. (99m)Tc-pyrophosphate scintigraphy for differentiating light-chain cardiac amyloidosis from the transthyretin-related familial and senile cardiac amyloidoses. Circ Cardiovasc Imaging, 2013, 6 (2), 195-201.

15 Bulawa, C.E., Connelly, S., Devit, M., Wang, L., Weigel, C., Fleming, J.A. et al. Tafamidis, a potent and selective transthyretin kinetic stabilizer that inhibits the amyloid cascade. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109 (24), 9629-9634.

16 Castaño, A., Helmke, S., Alvarez, J., Delisle, S., Maurer, M.S. Diflunisal for ATTR cardiac amyloidosis. Congest Heart Fail, 2012, 18 (6), 315-319.

17 Coelho, T., Adams, D., Silva, A., Lozeron, P., Hawkins, P.N., Mant, T. et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med, 2013, 369 (9), 819-829.

18 Benson, M.D. Liver transplantation and transthyretin amyloidosis. Muscle Nerve, 2013, 47 (2), 157-162.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 227

227

17/06/15 16:28

150 mg bid

BE/PRA-141777, september 2014

* Simply superior stroke prevention www.pradaxa.be

BI-Pradaxa PUB J. Cardio A4 11242_TVCjuni2015.indd 228(SH 6824).indd 1

18/09/14 17/06/15 10:27 16:28

n*

9/14 10:27

Internetnieuws

Na 3 jaar is drie vijfde van de patiënten die een TAVR hebben ondergaan, nog in leven: analyse van het Britse register 30 april 2015 KANSAS CITY, MO - Drie jaar na vervanging van de aortaklep via een katheter (TAVR) is 61 % van de patiënten met een ernstige, symptomatische aortastenose die de nieuwe klep hebben gekregen, nog in leven, volgens gegevens van het UK Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI) Registry.1 Na 5 jaar was 45,5 % van de Britse patiënten die een TAVR hadden ondergaan, nog in leven.

De 3 jaarsoverleving hing grotendeels af van de kenmerken van de patiënt. Nierinsufficiëntie, atriumfibrillatie, ademhalingsziekte, verminderde linkerventrikelfunctie en een hogere EuroSCORE (≥ 18,5) correleerden met een hoger overlijdensrisico, rapporteren de onderzoekers.

‘De enige variabele betreffende de procedure die een onafhankelijke voorspellende waarde had wat de sterfte op lange termijn betreft, was een CVA na de inplanting.

De sterfte na 3 jaar was dan meer dan tweemaal zo hoog en dat was ook zo na 5 jaar’, schrijven dr. Alison Duncan (Royal Brompton Hospital, London, VK) et al. in een artikel dat werd gepubliceerd in de JACC: Cardiovascular Interventions van 27 april 2015. ‘Na 5 jaar waren een hogere leeftijd en coronairlijden eveneens onafhankelijke voorspellers van de sterfte.’

De auteurs hebben daarvoor de gegevens doorgenomen van 870 patiënten die tussen 2007 en 2009 een TAVR hadden ondergaan in het VK. Op het ogenblik van de inplanting waren de patiënten gemiddeld 82 jaar oud. De follow-up sinds de TAVR bedroeg 4,1 tot 7,0 jaar. De TAVR werd uitgevoerd met de Sapienklep met expandeerbare ballon (Edwards Lifesciences) of met de zichzelf ontplooiende CoreValve (Medtronic).

De onderzoekers stellen dat de overleving vergelijkbaar is met wat in andere monocentrische studies werd gemeten, en ook met de overleving na 2 jaar in de PARTNERstudie (Placement of Aortic Transcatheter Valves). In de PARTNER A-studie, die uitgevoerd werd bij hoogrisicopatiënten die in aanmerking kwamen voor chirurgie, bedroeg de 2 jaarsoverleving 66,1 %.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 229

229

17/06/15 16:28

Internetnieuws

De vorsers voegen er nog aan toe dat de overleving in het Britse register hoger is dan de 3 jaarsoverleving in de PARTNER cohort B trial. Die studie werd uitgevoerd bij patiënten die een uitermate hoog risico liepen en die niet in aanmerking kwamen voor klepchirurgie. In die studie bedroeg de 3 jaarsoverleving 45,9 %. Het Britse register omvat zowel patiënten met een hoog als patiënten met een extreem hoog risico (zoals in de PARTNER A- en de PARTNER B-studie).

Scherpe daling vanaf dag 30 tot 1 jaar, maar daarna neemt het risico af

In een commentaarstuk 2 schrijft dr. Peter Block (Emory University Hospital, Atlanta, GA) dat ‘we van het Britse TAVI-register vooral moeten onthouden dat de overleving tijdens het eerste jaar na de TAVI snel daalt en in de daaropvolgende jaren minder snel daalt.’ De overleving in het Britse register bedroeg, zoals al werd gerapporteerd door heartwire, 92,9 % na 30 dagen, 78,6 % na 1 jaar en 73,7 % na 2 jaar.

Na de initiële risico’s daalde de sterfte met ongeveer 6 % tot 8 % per jaar naarmate de patiënt van de inplanting herstelde, voegt hij eraan toe.

‘Die gegevens zijn vergelijkbaar met de overleving van tachtigers en negentigers die aortaklepchirurgie hebben ondergaan’, schrijft Block. ‘TAVR corrigeert de aortastenose, die levensbedreigend kan zijn, net zoals chirurgie, en de patiënten blijken weer aansluiting te vinden bij de historische overlevingscurven in de algemene populatie (actuariële overlevingscurven van 80-plussers).

Block voegt er nog aan toe dat een paravalvulair lek en de noodzaak tot plaatsing van een pacemaker geen invloed hadden op de sterfte na 3 en 5 jaar, maar dat nog moet worden onderzocht of ‘door TAVR geïnduceerde’ factoren bijdragen tot klinische accidenten op langere termijn.  Duncan vermeldt geen relevante financiële relaties. Eventuele belangenconflicten van de andere auteurs worden opgesomd in het artikel. Block heeft aandelen in Direct Flow Medical.

Referenties 1

2

Duncan, A., Ludman, P., Banya, W. et al. Long-term outcomes after transcatheter aortic valve replacement in high-risk patients with severe aortic stenosis. JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8, 645-653.

Block, P.C. Is there life after transcatheter aortic valve replacement? JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8, 654-656.

Bron

Michael O’Riordan. ‘Three of Five TAVR Patients Alive at 3 Years: UK Registry Analysis. Medscape, 30 april 2015.’ http://www.medscape.com/viewarticle/844039 ©theheartorg

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 231

231

17/06/15 16:28

Pub

11242_TVCjuni2015.indd 232

17/06/15 16:28

Internetnieuws

Statines in de primaire preventie bij ieder 75-plusser?

Zou kostenefficiënt kunnen zijn. Een analyse 24 april 2015 CORVALLIS, OR - Als alle mensen van 75 tot 94 jaar die in 2014 in de VS leven, gedurende 10 jaar generische statines zouden gekregen hebben voor de primaire preventie van MI en cardiale sterfte, zou dat een kostenefficiënte strategie zijn, maar alleen na exclusie van specifieke geriatrische bijwerkingen, zijnde functionele beperkingen (spierpijn en -zwakte) en lichte cognitieve stoornissen, concluderen de vorsers.1 In een artikel dat gepubliceerd werd in de Annals of Internal Medicine van 21 april 2015, beschrijven dr. Michelle C. Odden (Oregon State University, Corvallis) et al. hoe ze een simulatiemodel en de beperkte beschikbare gegevens gebruikt hebben om de kostenefficiëntie van zo’n preventieve strategie bij hoogbejaarden te ramen.

‘Als de statines even efficiënt zijn als in de klinische studies, zijn ze allicht kostenefficiënt in de primaire preventie (bij ouderen). Maar zelfs als de specifieke geriatrische bijwerkingen maar licht zouden toenemen, zou het uiteindelijke plaatje negatief zijn’, rapporteren ze. ‘In onze simulaties zou een stijging van het risico op die bijwerkingen met 10 % tot 30 % de gunstige cardiovasculaire effecten neutraliseren’, volgens Odden et al.

Er is dus meer onderzoek nodig om met kennis van zaken een beslissing te kunnen nemen bij fragiele bejaarden of bejaarden met tal van chronische gezondheidsproblemen.’

‘Belangrijkste boodschappen’

‘De belangrijkste boodschap van deze studie is dat niettegenstaande de lage kosten en de potentiële gunstige effecten zelfs een lichte stijging van de bijwerkingen van statines de balans in negatieve zin zou doen overhellen’, schrijft dr. Michael W Rich (Washington University School of Medicine, Saint Louis, MO) in een redactioneel commentaar.2 De onderzoekers hebben ‘een elegante reeks analyses uitgevoerd die aantonen dat de kosten geen belangrijk punt zijn bij de beslissing om statines voor te schrijven bij oudere volwassenen. Toch denk ik dat de resultaten van de studie er sterk op wijzen

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 233

233

17/06/15 16:28

Internetnieuws

dat het beter is minder statines voor te schrijven in de primaire preventie bij oudere volwassenen’, schrijft hij.

In antwoord op een vraag van heartwire van Medscape zei dr. Neil Stone (Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL), voorzitter van het panel dat de richtlijnen van het ACC en de AHA heeft geschreven, dat de studie aantoont dat artsen en oudere patiënten de pro’s en contra’s moeten bespreken voor beslist wordt om al dan niet een statine voor te schrijven in de primaire preventie.

De PROSPER-studie werd uitgevoerd bij patiënten van 70 tot 82 jaar en de Heart Protection Study met simvastatine werd uitgevoerd bij mensen van 40 tot 80 jaar. In geen van beide studies was de frequentie van cognitieve stoornissen hoger met statines dan met de placebo, zei Stone, hoewel er anekdotische gevallen gerapporteerd werden.

Dat punt moet dus verder onderzocht worden. Als je een statine voorschrijft en ‘als de patiënt problemen vertoont zoals spierpijn of -zwakte, moet je het statine stopzetten en de behandeling herevalueren’.

‘Gunstige effecten en bijwerkingen, een subtiele balans’

Odden et al. hebben het Cardiovascular Disease Policy Model gebruikt met gegevens van de NHANES-studie (National Health and Nutrition Examination Survey) en gegevens van de PROSPER-studie (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk of Vascular Disease) bij mannen en vrouwen van 70 tot 82 jaar om de mogelijke voordelen, nadelige gevolgen en kosten van een behandeling met generische statines in de primaire preventie te evalueren bij mensen die in 2014 75 tot 94 jaar oud waren.

Het model voorspelde dat als je iedereen met een statine zou behandelen, je dan acht miljoen extra patiënten zou moeten behandelen en dat je dan 105.000 (4,3 %) nieuwe hartinfarcten en 68.000 (2,3 %) sterfgevallen als gevolg van coronair hartlijden zou voorkomen. Dat zou 197.000 DALY’s (voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaren) opleveren voor 25.200 $ per extra DALY. Dat is lager dan een aanvaardbare cutoffwaarde van 50,000 $ per QALY, merkt Rich op.

De resultaten bleven geldig tenzij de prijs hoger zou zijn dan 30 $ per maand en tenzij de statines minder efficiënt zouden zijn dan in de PROSPER-studie.

‘Een belangrijk minpunt is evenwel dat in de primaire modellen geen rekening gehouden werd met mogelijke bijwerkingen en schade’, onderstreept Rich.

Odden et al. hebben het effect van functionele beperkingen en cognitieve stoornissen onderzocht. Ze hebben daarbij vastgesteld dat een relatief risico op die bijwerkingen van 1,10 tot 1,29 de gunstige cardiovasculaire effecten zou neutraliseren. ‘We hebben vooral gekeken naar functionele beperkingen als gevolg van spierpijn en -zwakte en lichte cognitieve stoornissen omdat die omstandigheden frequent voorkomen bij oudere volwassenen en belangrijke en onmiddellijke invloed kunnen hebben op de levenskwaliteit en de zelfstandigheid’, lichten de vorsers toe.

Ze erkennen dat voorzichtigheid geboden is bij de interpretatie van projecties die gebaseerd zijn op een voorspellend model, en dat er weinig klinische studies in die leeftijdsgroep uitgevoerd zijn.

234

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 234

17/06/15 16:28

Internetnieuws

Toch ‘leert onze studie dat statines een enorm potentieel hebben, maar dat het evenwicht tussen de gunstige effecten en de nadelen erg wankel is. Je moet dan ook alle effecten op de gezondheid bij gebruik van die geneesmiddelen in de primaire preventie bij ouderen meten en daar rekening mee houden’, schrijven ze.

Rich merkt op dat de richtlijnen van het ACC en de AHA slechts twee paragrafen bevatten over 75-plussers (één over de primaire en één over de secundaire preventie).

Artsen moeten er rekening mee houden dat ouderen een hoger risico op spierpijn, vermoeidheid en cognitieve stoornissen lopen en meer comorbiditeit vertonen naarmate ze verouderen, en dat een hoge cholesterolconcentratie al in verband werd gebracht met een hogere overleving bij mensen van 85 jaar en ouder.

‘Tegen die achtergrond ben ik het volledig eens met de stelling die geformuleerd wordt in de richtlijnen van het ACC en de AHA van 2013’, concludeert Rich. De richtlijnen stellen dat de arts met de patiënt moet overleggen voor hij beslist om al dan niet preventief een statine voor te schrijven en dat hij dus eerst uitleg moet geven over de mogelijke gunstige cardiovasculaire effecten, het risico op bijwerkingen en medicamenteuze interacties en rekening moet houden met de voorkeur van de patiënt voor hij een statine start voor de primaire preventie bij ouderen.’  Odden Duncan vermeldt geen relevante financiële relaties. Eventuele belangenconflicten van de andere auteurs worden opgesomd in het artikel. Rich en Stone hebben geen relevante financiële relaties.

Referenties 1 2

Odden, M.C., Pletcher, M.J., Coxson, P.G. et al. Cost-effectiveness and population impact of statins for primary prevention in adults aged 75 years or older in the United States. Ann Intern Med, 2015, 162, 533-541.

Rich, M.W. Cost-effectiveness of statins in older adults: Further evidence that less is more. Ann Intern Med, 2015, 162, 590-591.

Bron

Marlene Busko. Statins for Primary Prevention in Everyone 75 Years and Older? It Could Be Cost-Effective: Analysis.

Medscape, 24 april 2015. http://www.medscape.com/viewarticle/843686 © theheartorg

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 235

235

17/06/15 16:28

Remgeld OMNIO):

,12 € ,57 € ,57 € ,57 € ,99 € 4,33 € 4,33 € 4,33 €

VA®

ten

eva 80 mg rvastatine edige lijst gde totale egrip van de patiënt familiale ventie van wijze van . De dosis osis moet patiënten n 4 weken. aangepast ombineerd mozygote ese) of als ijn om de ichtigheid ). Gebruik terolemie: volutie te tie van de ongeveer aceutische ediend en werkzame et van het abase van ten onder gervaring 10); soms aryngitis. rglykemie -esthesie, e van het e, nausea, n Huid- en n toxische : nekpijn, riek 4.4). moeidheid, verhoogde handeling. gen waren 5% van de n bij 0,4% e gevallen emie ≥ 5,6 iënten die Hoofdpijn wacht dat diatrische rdelen en chap voor . HOUDER 53 20 mg: 15.

Internetnieuws

Gegevens na twee jaar bevestigen de efficiëntie en de lage frequentie van complicaties met een subcutane ICD 28 april 2015 CHICAGO, IL - De gegevens na twee jaar bij patiënten met een volledig subcutaan ingeplante cardioverter-defibrillator (S-ICD) tonen aan dat het toestel zeer efficiënt is bij het elimineren van episoden van ventriculaire tachyaritmie (VT) en ventrikelfibrillatie (VF).1 Een analyse van de samengevoegde gegevens van twee grote prospectieve studies leert dat 90,1 % van de episoden van VT/VF geëlimineerd werd na één enkele schok en 98,2 % na hoogstens 5 schokken met de S-ICD. De frequentie van ongepaste schokken over een periode van 3 jaar werd geraamd op 13,1 %. De onderzoekers voegen er evenwel aan toe dat die frequentie mettertijd gedaald is naarmate de artsen meer ervaring opdeden en het toestel beter konden programmeren.

‘Naarmate de programmering beter werd, daalde zowel het aantal ongepaste schokken als het aantal gepaste schokken’, zei de hoofdonderzoeker dr. Martin Burke (University of Chicago, IL) aan heartwire van Medscape.

De gegevens van 882 patiënten die hebben deelgenomen aan de IDE-studie (investigational device exemption) en EFFORTLESS, een Europees postmarketingregister van S-ICD, werden gepubliceerd in de Journal of the American College of Cardiology van 28 april 2015. Gegevens van het IDE/EFFORTLESS-register werden ook gepresenteerd op het CardioStim 2014.

‘We proberen echt zoveel mogelijk informatie te verkrijgen over een breed implantatieprofiel om een bredere analyse te kunnen uitvoeren en om uit te pluizen hoe het toestel werkt in het reële leven’, zei Burke. ‘Dat bood ons de mogelijkheid om een prospectieve studie uit te voeren, niet alleen van de veiligheid (vroegere rapporten hebben al aangetoond dat die echt goed is), maar ook van de efficiëntie van het toestel.’

‘De ICD is veilig’

In de IDE-studie en het EFFORTLESS-register zaten patiënten die doorgaans jonger waren, vaker mannelijk en met een beter gevrijwaarde linkerventrikelejectiefractie dan in andere prospectieve studies met een ICD. 70 % van de patiënten had een ICD

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 237

237

17/06/15 16:28

BELSAR

速

Pub

BELSAR PLUS BEL/BEL PLUS-022-024 / 19-02-2014

速

11242_TVCjuni2015.indd 238

17/06/15 16:28

Internetnieuws

gekregen voor primaire preventie en 13,7 % had vroeger al een transveneuze ICD gekregen. Bij 63 % van de patiënten bij wie vroeger een transveneuze ICD was ingeplant, moest het toestel verwijderd worden wegens een infectie.

In het totaal werden met de S-ICD 111 episoden van VT/VF behandeld. In de overgrote meerderheid van de gevallen werd de ritmestoornis beëindigd na de eerste schok.

109 episoden werden beëindigd binnen de vijf schokken die het toestel maximaal kan toedienen. De frequentie van complicaties tijdens de eerste 30 dagen bedroeg 4,5 %.

De 3 jaars-Kaplan-Meierramming van type 1-complicaties was 5,4 %.

‘Eén van de belangrijkste bevindingen is dat het toestel veilig blijft’, zei Burke. ‘Het aantal patiënten zonder complicaties daalde niet sterk na verloop van tijd. De KaplanMeiercurve blijft echt vlak. We hebben later geen problemen zien opduiken waarvoor we het toestel hadden moeten verwijderen.’

De sterfte bedroeg 3,2 % na 2 jaar of 1,6 % per jaar. Dat cijfer steekt volgens Burke gunstig af tegen de sterfte die werd gemeten in recente studies met een ICD, waaronder de MADIT-RIT controlled programming study. Hij wees er evenwel op dat de studies met een S-ICD niet krachtig genoeg waren om de sterfte te evalueren.

De frequentie van ongepaste schokken bedroeg 13,1 % na één jaar. De overgrote meerderheid van de patiënten kreeg de ongepaste schok tijdens het eerste jaar na inplanting.

De incidentie van ongepaste schokken daalde echter na verloop van tijd naarmate de artsen beter leerden hoe ze de S-ICD-detectiezones moesten programmeren. Infectie zonder bacteriëmie was de frequentste complicatie. In 1,7 % van de gevallen moest de defibrillator verwijderd worden. Het risico op infectie daalde ook naarmate meer ervaring opgedaan werd (en door een agressieve behandeling van huidinfecties), volgens de onderzoekers.

Burke zei aan heartwire dat er zich geen endovasculaire complicaties hebben voorgedaan, ook al had bijna 14 % van de patiënten al een transveneuze ICD gekregen.

Slechts in 0,4 % van de gevallen moest de S-ICD vervangen worden door een klassieke ICD, hoofdzakelijk omdat een antitachycardiepacing (ATP) of cardiale-resynchronisatietherapie (CRT) nodig was. ‘Meer is minder als je inplant en de patiënt zal er zich beter bij voelen’, zei hij.

Enkele beperkingen van het gesofisticeerde systeem

In een redactioneel commentaar2 schrijven dr. Anne Curtis en dr. Hiroko Beck (University at Buffalo, NY) dat er geen endocardiale elektroden gebruikt worden bij inplanting van een S-ICD. Dat heeft klinische implicaties: het systeem biedt geen antitachycardiepacing. Daarom werden patiënten met een VT < 170/min. uit de studies geweerd. De VT zou zonder pijn stopgezet kunnen worden met antitachycardiepacing.

Een S-ICD is ook niet geschikt voor patiënten die pacing nodig hebben wegens bradycardie, atrioventriculair blok of CRT. De schrijvers van het commentaarstuk stellen ook vast dat er in 13,5 % van de gevallen complicaties optreden. Dat is zeker niet slecht in vergelijking met de frequentie van complicaties die in een substudie van de MADIT II-studie gemeten werd (11,5 %), schrijven ze, maar de frequentie van ongepaste schokken met transveneuze ICD’s is gedaald tot minder dan 5 % dankzij nieuwere programmatiealgoritmes die gebruik

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 239

239

17/06/15 16:28

Internetnieuws

maken van langere detectietijden en/of hogere afbreekwaarden voor de hartfrequentie.’

Al met al ondersteunen de auteurs van het hoofdartikel de S-ICD. ‘We weten nu dat je de transveneuze elektrode van het ICD-systeem rustig kan verwijderen. Dat wordt dan een mogelijk levensreddend, maar minder invasief systeem, dat geschikt is voor veel patiënten’, schrijven ze. ‘De technieken voor inplanting van ICD’s zijn eenvoudiger geworden, maar het blijven technologisch gesofisticeerde toestellen.’  Burke heeft toelagen voor research en honoraria voor spreekbeurten en advies gekregen van Boston Scientific, Medtronic, en St Jude Medical. Eventuele belangenconflicten van de andere auteurs worden opgesomd in het artikel. Curtis is consulent geweest voor en heeft honoraria ontvangen van Medtronic. Hij heeft ook honoraria ontvangen van en zit in de adviesraad van St Jude Medical. Beck heeft geen relevante financiële relaties gerapporteerd.

Referenties 1 2

Burke, M.C., Gold, M.R., Knight, B.P. et al. Safety and efficacy of the totally subcutaneous implantable defibrillator.

J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 1605-1615.

Curtis, A.B., Beck, H. The subcutaneous implantable cardioverter defibrillator. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 1616-1618.

Bron

Michael O’Riordan. Two-Year Data Confirm Efficacy, Low Complication Rate With Subcutaneous ICD. Medscape, 28 april 2015. http://www.medscape.com/viewarticle/843787 ©theheartorg

240

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 240

17/06/15 16:28

Pub

11242_TVCjuni2015.indd 241

17/06/15 16:28

9

th

FIRST ANNOUNCEMENT

Arrhythmias for every Cardiologist 9TH BELGIAN HEART RHYTHM MEETING

Thursday / Friday 8th and 9th October 2015

www.bhrm.be

Sheraton Brussels Airport Hotel and Congress Centre 11242_TVCjuni2015.indd 242

17/06/15 16:29

T

Congresagenda

1-4 July 2015 Bordeaux, France

10-12 August 2015 Melbourne, Australia

ISHR European Section Annual Meeting 2015

ACRA 2015 – The 25th Annual Scientific Meeting of the Australian Cardiovascular Health and Rehabilitation Association

http://ishr2015.u-bordeaux.fr 3 July 2015 Online

Imaging in TAVI procedures www.escardio.org

3-4 July 2015 Bristol, United Kingdom

The Bristol Cardiac MRI Course www.bcs.com 7 July 2015 Online

Leadless Pacing: Transcatheter Delivery of a Miniaturized Pacing Capsule www.escardio.org

9-11 July 2015 Sophia Antipolis, France

Cardiac MRI in Clinical Practice www.escardio.org

16-19 July 2015 Las Vegas, Nevada, United States

SCCT 2015 – Annual Scientific Meeting of The Society of Cardiovascular Computed Tomography www.scct.org

25-27 July 2015 Vancouver, Canada

International Academy of Cardiology Annual Scientific Sessions 2015 – 20th World Congress on Heart Disease www.cardiologyonline.com

www.acra2015.com.au 13-16 August 2015 Melbourne, Australia

CSANZ 2015 – 63rd Annual Scientific Meeting of The Cardiac Society of Australia & New Zealand www.csanz2015.com

MyCardioApp het hele congresjaar in de vingers!

29 August 2015 London, United Kingdom

EACVI Section Cardiovascular Magnetic Resonance Certification Exam www.escardio.org

29 August-2 September 2015 London, United Kingdom

ESC Congress 2015

App Store

Google Play Store

of ga naar http://mycardioapp.tvcjdc.be (enkel via Google Chrome).

www.escardio.org

2 September 2015 London, United Kingdom

EACVI Transthoracic Echocardiography Certification Exam (TTE) www.escardio.org

2-5 September 2015 Leuven, Belgium

ESAO 2015

https://kuleuvencongres.be/esao2015/ 6-9 September 2015 Nice, France

CinC 2015 – Computing in Cardiology www.cinc.org

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 243

243

17/06/15 16:29

Congresagenda

10-12 September 2015 St. Petersburg, Russian Federation

22-25 September 2015 Moscow, Russian Federation

Cardiac pacing, ICD and cardiac resynchronisation in Russian

Russian National Congress of Cardiology 2015

11-13 September 2015 Beijing, China

25-27 September 2015 Padua, Italy

3rd World Summit on Echocardiography

3D Echo 360°

www.escardio.org

www.wsecho.org

16-18 September 2015 Hatfield, Herts, United Kingdom

www.scardio.ru/en/

www.3dechows.com 30 September – 2 October 2015 Helsinki, Finland

HEART UK 29th Annual Conference

Autumn Meeting of the Finnish Cardiac Society

17-19 September 2015 Sinaia, Romania

1-2 October 2015 Manchester, United Kingdom

54th National Congress of the Romanian Society of Cardiology

BACPR Conference 2015

www.heartuk.org.uk

www.escardio.org

17-20 September 2015 Beijing, China

XV World Congress on Cardiac Pacing and Electrophysiology www.wsa-icpes.org

17-20 September 2015 Washington, Washington DC, United States

ASNC2015

www.asnc.org 18-21 September 2015 Las Vegas, Nevada, United States

PICS-AICS: Pediatric and Adult Interventional Cardiac Symposium www.picsymposium.com 20-22 September 2015 Berlin, Germany

PCR London Valves

www.pcrlondonvalves.com

www.escardio.org

www.bacpr.com

1-3 October 2015 Como, Italy

Eurothrombosis Summit 2015 http://2015.eurothrombosis.eu

4-7 October 2015 Birmingham, United Kingdom

Heart Rhythm Congress

www.heartrhythmcongress.org 8-9 October 2015 Zaventem, Belgium

The 9th Belgian Heart Rhythm Meeting www.bhrm.be

8-10 October 2015 Killarney, Ireland

Irish Cardiac Society Annual Conference 2015 www.irishcardiacsociety.com 8-10 October 2015 Bratislava, Slovak Republic

XX Annual Congress of the Slovak Society of Cardiology sks.webcentrum.eu

244

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 244

17/06/15 16:29

Congresagenda

8-10 October 2015 St. Petersburg, Russian Federation

4- 6 November 2015 Amsterdam, The Netherlands

Basic and advanced invasive cardiac electrophysiology in Russian

Amsterdam Cardiovascular Development Meeting 2015

www.escardio.org

13-16 October 2015 Moscow, Russia

www.escardio.org

6-7 November 2015 Veruno, Italy

14th European and Swiss Congress of Internal Medicine 2015

Training course: The use of cardiopulmonary exercise testing in cardiology

15-17 October 2015 Sophia Antipolis

7-11 November 2015 Orlando, Florida, United States

EHRA Introductory Course on Interventional Cardiac Electrophysiology

AHA Scientific Sessions 2015

16-18 October 2015 Venice, Italy

Preventive cardiology, sports cardiology and exercise based rehabilitation – from set-up to new frontiers

www.escim2015.org

www.escardio.org

Venice Arrhythmias

www.venicearrhythmias.org 17-19 October 2015 Vienna, Austria

www.escardio.org

www.americanheart.org 9-13 November 2015 Bern, Switzerland

www.preventivecardio.insel.ch/

Acute Cardiovascular Care 2015

19-22 November 2015 Melbourne, Australia

22-24 October 2015 Bilbao, Spain

http://aphrs2015.com

www.escardio.org

Annual Congress of the Spanish Society of Cardiology - SEC 2015

8th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Sessions 26-27 November 2015 London, United Kingdom

22-24 October 2015 Oslo, Norway

18th Annual Autmn Meeting of the British Society for Heart Failure

Autumn Congress of the Norwegian Society of Cardiology 2015

29 November – 4 December 2015 Chicago, Illinois, United States

www.escardio.org

www.ccnorway.no/ncshostmotet 24-28 October 2015 Montreal, Canda

CHEST 2015

www.chestnet.org

www.bsh.org.uk

RSNA 2015 – The 101st Scientific Assembly and Annual Meeting of the Radiological Society of North America www.rsna.org

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 245

245

17/06/15 16:29

Congresagenda

1-3 December 2015 Liverpool, United Kingdom

4-7 June 2016 Mexico City, Mexico

10th UK Stroke Forum Conference

World Congress of Cardiology and Cardiovascular Health (WCC 2016)

www.ukstrokeforum.org 2-5 December 2015 Seville, Spain

EuroEcho-Imaging 2015 www.escardio.org

3-6 December 2015 Bad Oeynhausen, Germany

EUMS - The 9th European Mechanical Circulatory Support Summit www.hdz-nrw.de/eums/

7-9 December 2015 London, United Kingdom

The State of the Art Meeting 2015 28-29 January 2016 Brussels, Belgium

BSC - 35th Annual Scientific Meeting of the Belgian Society of Cardiology www.bscardio.be

5-6 February 2016 Melbourne, Australia

3rd International 4 Corners of Cardiology Meeting www.4ccardiology.com

246

www.world-heart-federation.org 8-11 June 2016 National Harbor, Maryland, United States

2016 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org

24-29 September 2016 Seoul, Korea

26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (ISH) www.ish-world.com

12-16 November 2016 New Orleans, Louisiana, United States

AHA Scientific Sessions 2016 www.americanheart.org 7-10 December 2016 Melbourne, Australia

ICBM 2016 - International Congress of Behavioral Medicine www.icbm2016.com

31 May-3 June 2017 San Diego, California, United States

2017 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE â&#x20AC;˘ JAARGANG 27, Nr. 4, JUNI 2015

11242_TVCjuni2015.indd 246

17/06/15 16:29

COMORBIDITIES

速 HISTORY OF NONCOMPLIANCE

ELDERLY

USE OF CONCOMITANT MEDICATIONS LOW BODY WEIGHT RENAL DYSFUNCTION

DAIICHI SANKYO IS DEDICATED TO ONGOING RESEARCH IN ORAL ANTICOAGULATION

017BE-20140305-EDOXA Date of last review: 21/03/2014

Clinical trials that are designed to evaluate the effects of patient-related factors in oral anticoagulation will help provide much-needed clarity to physicians when making critical therapeutic choices.1 Daiichi Sankyo is highly committed to studying oral anticoagulation in a manner that considers patient-related factors. We are conducting clinical research with the goal of providing important information that helps physicians make treatment decisions for patients.

To learn more, visit our Website at www.CoagulationCenter.com.

Reference: 1. Kaluski E, Maher J, Gerula CM. New oral anticoagulants: good but not good enough! J Am Coll Cardiol. 2012;60(15):1430-1437.

AD Edoxaban A4 .indd 1 11242_TVC_juni2015_CVR.indd 3

Passion for Innovation.

Compassion for Patients.TM

23/03/14 16:36 13:19 17/06/15

11242_TVC_juni2015_CVR.indd 4

17/06/15 16:36