Tijdschrift voor cardiologie mei 2015

Verschijnt maandelijks behalve in januari, maart, juli en augustus Afgiftekantoor Gent X Erkenningsnummer P209170

Cardiologie Tijdschrift voor

Jaargang 27, nummer 3, mei 2015

Onafhankelijk wetenschappelijk tijdschrift voor specialisten op het gebied van hart- en vaatziekten

REDACTIONEEL 121 Gedrevenheid in cardiologie De Viviane Conraads-prijs Ellen Van Puyvelde en Jean-François Tobback ARTIKELS 125 Ticagrelor krijgt vleugels: de resultaten van PEGASUS Peter R. Sinnaeve 131 Angina pectoris met ‘normale’ coronarografie Christiaan Vrints 139 Transkatheteroplossingen bij een falende bioprothese of klepherstel Vincent Floré, Bernard De Bruyne, Yvan Degrieck, Filip Casselman 149 Familiale hypercholesterolemie Olivier S. Descamps 157 Coronairlijden en chronische nierinsufficiëntie Abdelmajid Bouzerda CONGRESVERSLAG 163 2nd European Iron Academy Emeline Van Craenenbroeck CONGRESAGENDA 171 Congresagenda

Professional

11241_TVC_mei2015_CVR.indd 1

Professional

21/05/15 11:45

11241_TVC_mei2015_CVR.indd 2

21/05/15 11:45

Onafhankelijk wetenschappelijk tijdschrift voor specialisten op het gebied van hart- en vaatziekten

Cardiologie Tijdschrift voor

Hoofdredactie Prof. dr. Guy Van Camp – voorzitter Prof. dr. Christiaan Vrints Pr Olivier Gurné

Aalst Antwerpen Bruxelles

Redactieraad Vertegenwoordigers van de werkgroepen van de Belgische Vereniging voor Cardiologie Pr Agnès Pasquet President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Marc Claeys Vice-president of the Belgian Society of Cardiology Pr Dr Christophe Beauloye Interventional Cardiology Yves Vandekerckhove Belgian Heart Rhythm Association Prof. dr. Bernard Paelinck Non Invasive Cardiac Imaging Prof. dr. Wilfried Mullens Heart Failure and Cardiac Function Dr. Catherine De Maeyer Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Prof. dr. Peter Sinnaeve Acute Cardiology Prof. dr. Julie De Backer Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Hypertension and Vascular Biology Laurence Hody, infirmière chef Cardiovascular Nursing Dr. Alexander Van De Bruaene Dr Stéphanie Seldrum Young Cardiologists

Bruxelles Antwerpen Bruxelles Brugge Antwerpen Genk Antwerpen Leuven

Gedrevenheid in cardiologie De Viviane Conraadsprijs

Gent Bruxelles Bruxelles Leuven Yvoir

Auteurs van wie in 2015 artikelen gepubliceerd werden: T. Adriaenssens, Ph. Bernard, A. Bouzerda, W. Budts, P. Bulpa, D. Clement, J. De Backer, B. De Bruyne, F. Casselman, S. De Geest, Y. Degrieck, A. De Meester, P. Dendale, O.S. Descamps, J. De Sutter, S. Droogmans, P. Evrard, V. Floré, O. Gurné, E. Haine, G. Horlait, L. Muiño Mosquera, R. Naeije, A. Pasquet, I. Rodrigus, P.R. Sinnaeve, J.-F. Tobback, G. Van Camp, E. Van Craenenbroeck, C. Van daele, E. Van Puyvelde, C. Vrints, M. Vrolix

www.tvcjdc.be

Ellen Van Puyvelde, Jean-François Tobback, Inez Rodrigus, Sabina De Geest, Johan De Sutter, Guy Van Camp, Paul Dendale We zetten ons als cardioloog dagelijks in voor de zorg van onze patiënten met een hartaandoening. Velen onder ons proberen ook met wetenschappelijk onderzoek deze zorg te optimaliseren.

Professor Viviane Conraads was zo een gedreven arts die zowel actief was in de klinische zorg als in het wetenschappelijk onderzoek in de cardiologie. Zij overleed op 12 december 2013. Een goede vriend van prof. Conraads en haar levenspartner beslisten al snel dat er een fonds opgericht zou worden ter nagedachtenis van haar. In de verschillende Vlaamse universiteiten werden goede vrienden gevonden om dit plan te realiseren. Het was snel duidelijk dat er twee zaken essentieel zijn: de hartpatiënt moet centraal staan en het onderzoek moet gevoerd worden door jonge en gedreven onderzoekers.

Het is dan ook een eer voor de redactieraad van het Tijdschrift van Cardiologie dat we met dit redactioneel deze prijs kenbaar kunnen maken.

We kunnen dit niet beter doen dan door de stichters van deze prijs zelf aan het woord te laten:

Een onafhankelijke redactie bepaalt welke artikelen in aanmerking komen voor publicatie. Gepubliceerde artikelen vertegenwoordigen niet noodzakelijkerwijs de mening van de redactie.

De verantwoordelijkheid voor de inhoud blijft bij de auteur.

Elke dag zetten we ons in als cardioloog, als arts, als mens.

We proberen in alle opzichten de patiënt in het midden van ons beleid te plaatsen waarbij we als hoger doel hebben hem of haar langer op een kwaliteitsvolle manier te laten leven.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 121

121

21/05/15 11:46

122

Redactioneel

Redactiesecretariaat en administratie Standaard Uitgeverij Mechelsesteenweg 203 BE-2018 Antwerpen tel.: +32 3 285 73 23, fax: +32 3 285 73 79 e-mail: an.blommaert@larciergroup.com website: www.tvcjdc.be Advertentie-exploitatie Roger Casteleyn Tenacs O.H.P. bvba Kortrijksesteenweg 220 B-9830 Sint-Martens-Latem tel.: +32 9 225 82 04, fax: +32 9 225 03 76 e-mail: info@tenacs.be Vertaling Miles Medical Translations Stationlei 68 B-1800 Vilvoorde © Larcier Group nv 2015 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag openbaar worden gemaakt door middel van druk, microfilm of op welke wijze dan ook, zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

Redactie en uitgever zijn niet aansprakelijk voor de inhoud van de onder auteursnaam opgenomen artikelen of van de advertenties.

ISSN 0921-4674 Het Tijdschrift voor Cardiologie/Journal de Cardiologie verschijnt achtmaal per jaar in twee talen en wordt beschikbaar gesteld aan cardiologen, cardiologen in opleiding, hartchirurgen, hartchirurgen in opleiding, cardio-anesthesisten, radiologen (cardio-MR/-CT), echocardiografietechnici en internisten.

Oplage: 2300 exemplaren (950 NL, 1200 FR, 150 Ab. + Div.) Als specialist in hart- en vaatziekten krijgt u een gratis abonnement op het tijdschrift. Ontvangt u het nog niet elke keer? Mail uw adres, verbonden instelling en RIZIV-nummer naar an.blommaert@wpg.be en wij brengen het in orde.

Toch wordt ieder van ons, zowel op werkvlak als privé, geconfronteerd met het lijden van de mens. Lijden dat gevolgd kan worden door overlijden.

‘Over’ lijden …

Zo verging het ook mijn levenspartner, Viviane Conraads, voor jullie beter bekend als professor Conraads van het Universitair Ziekenhuis te Antwerpen. Ze overleed op 12 december 2013, op 50-jarige leeftijd, na een lange strijd tegen kanker.

Professor Conraads, dokter Conraads, of voor velen ook gewoon ‘Vivi’, vond het welzijn van haar patiënten, net zoals wij, van primordiaal belang. Maar ze had ook een enorm engagement in de wetenschap.

Ze bouwde zowel op nationaal als internationaal vlak een indrukwekkende carrière op. Daarnaast was ze een van de grondleggers van de Cardiale Revalidatie van het UZA en het Harttransplantatiecentrum aldaar.

Jean-François Tobback, een zeer goede persoonlijke vriend, vond in een laatste gesprek met Vivi dat haar gedrevenheid en doortastendheid, als mens en als onderzoeker, moesten blijven verder leven. In haar laatste levensdagen kon ze zo nog het idee om een fonds ter nagedachtenis van haar op te richten, bewust meemaken.

Nu, ruim één jaar later, ben ik meer dan verheugd om langs deze weg de oprichting van het Viviane Conraads-fonds aan te kondigen. Hierdoor kan tweejaarlijks de Viviane Conraads-prijs uitgereikt worden.

Het is een Vlaamse prijs waarbij € 15 000 geschonken wordt aan het project/ team/onderzoeker met het meest innoverende project. Een project waarbij de hartpatiënt centraal staat en waarbij vanuit de cardiologie een brug geslagen wordt naar andere disciplines in de gezondheidszorg.

Deze prijs staat voor innovatie, gedrevenheid en passie, waarbij het belangrijk is dat niet alleen academische thema’s, maar ook andere interessante projecten uit de medische sector genomineerd kunnen worden voor de prijs.

De eerste prijs zal worden uitgereikt op 10 december 2015.

De kandidatuur indienen kan vanaf vandaag via de website: www.vivianeconraadsprijs.be, waar u ook het algemeen reglement kunt terugvinden.

De uiterste datum van indiening is 1 september 2015.

Een laatste speciaal dankwoord richt ik tot prof. dr. Inez Rodrigus, prof. dr.

Sabina De Geest, prof. dr. Johan De Sutter , prof. dr. Guy Van Camp en prof. dr. Paul Dendaele. Zonder hun engagement en inzet kon dit initiatief nooit tot een dergelijk prachtig resultaat komen.  Ellen Van Puyvelde en Jean-François Tobback

122

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 122

21/05/15 11:46

BN 15 PA C2 SB PR SP 03 – Goedkeuringsdatum van de medische informatie: 02/04/2015

Verantwoordelijke uitgever Peter Quaghebeur Mechelsesteenweg 203 BE-2018 Antwerpen

5/15 11:26

Ticagrelor krijgt vleugels: de resultaten van PEGASUS Peter R. Sinnaeve

Inleiding

Sinds de lancering van ticagrelor enkele jaren geleden na de publicatie van de PLATO-studie in 2009, zijn we vertrouwd en gehecht geraakt aan deze efficiëntere en veilige opvolger van clopidogrel.1 Ticagrelor is een reversiebele plaatjesremmer, in tegenstelling met clopidogrel en prasugrel, en is krachtiger, sneller actief en minder variabel dan clopidogrel. Het heeft een brede indicatie voor én wordt terugbetaald aan patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS), of ze nu een ST-elevatiemyocardinfarct of een niet-ST-elevatie-ACS hebben, en ongeacht hun leeftijd of voorgeschiedenis. Bovendien reduceert ticagrelor het risico op ischemische complicaties na ACS, inclusief een reductie in mortaliteit door vasculaire oorzaak, ongeacht of de patiënt gerevasculariseerd werd met PCI of CABG, of niet. De keerzijde van de medaille is een groter risico op majeure (TIMI) bloedingscomplicaties met ticagrelor dan met clopidogrel, niet onverwacht met een krachtiger plaatjesremmer. De kaplan-meiercurves voor het primaire eindpunt bleven intrigerend genoeg netjes divergeren gedurende het eerste jaar na het initiële event in PLATO (de mediane behandelingsduur was ongeveer negen maanden).

Het spreekt dus voor zich dat we erg

benieuwd waren naar de resultaten van de PEGASUS-studie, waarin stabiele patiënten tussen 1 en 3 jaar na hun myocardinfarct gerandomiseerd werden naar ticagrelor versus placebo.

Pro’s en contra’s van langdurige dubbele antiplaatjestherapie

De optimale behandelingsduur met dubbele antiplaatjes na een ACS is, in tegenstelling met wat velen denken, helemaal niet in marmer gebeiteld. Er is veel voor te zeggen om niet over te schakelen naar alleen aspirine, één jaar na een infarct.

Het risico op een nieuw infarct of cardiovasculair overlijden blijft immers manifest aanwezig voorbij één jaar.2, 3 Maar tegelijk valt het continu verhoogd bloedingsrisico met deze strategie niet te ontkennen. Een langdurige behandeling met clopidogrel bij stabiele patiënten met een verhoogd risico bleek echter een decade geleden niet effectief in de CHARISMA-studie.4 Toch was er een significant voordeel voor de subgroep van mensen die al een myocardinfarct doorgemaakt hadden.5 Er is dus een risicogradiënt, waarbij het voordeel van langdurige dubbele antiplaatjestherapie het nadeel van bloedingen overstijgt, maar enkel als de risicogradiënt voldoende groot is. Het voordeel van een bijkomend antiplaatjesmiddel bij stabiele patiënten

P.R. Sinnaeve UZ Leuven Dienst Cardiologie

Correspondentie Prof. dr. P.R. Sinnaeve UZ Leuven Dienst Cardiologie Herestraat 49 3000 Leuven

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 125

125

21/05/15 11:46

Ticagrelor krijgt vleugels: de resultaten van PEGASUS

na een cardiovasculair event is overigens niet exclusief voor P2Y12-inhibitoren: ook vorapaxar, een trombinereceptorantagonist, voorkwam nieuwe events gedurende drie jaar in de TRA2P-studie.6 Recente studies naar de optimale duur van dubbele antiplaatjestherapie na een drug-eluting stent (DES), voornamelijk bij laagrisicopatiënten, hebben het ons er niet makkelijker op gemaakt. De DAPTstudie, die onlangs uitgebreid de revue passeerde in dit tijdschrift, suggereerde dat verlengde dubbele antiplaatjestherapie nieuwe ischemische complicaties voorkomt na plaatsing van een DES, maar uiteraard ook het risico op bloedingen verhoogt.7 Diametraal daartegenover staan de resultaten van nogal wat studies uit voornamelijk Europa die dan weer aantonen dat verder zetten van clopidogrel na zes maanden na de interventie zinloos is. Samengenomen valt het niet te ontkennen dat bepaalde risicogroepen wél voordeel lijken te halen uit het langdurig verder zetten van clopidogrel, al was dat lang niet duidelijk voor mensen die (minstens) één jaar geleden een myocardinfarct doormaakten.

PEGASUS en de strategie van langdurige ticagrelorinname

De PEGASUS-studie was zo opgezet om dit vraagstuk op te lossen. 21 162 patiënten die één tot drie jaar voordien een myocardinfarct doorgemaakt hadden, werden gerandomiseerd naar placebo of één van twee dosissen ticagrelor: de ‘klassieke’ 90 mg tweemaal daags, zoals in de PLATO-studie, en een lagere dosis van 60 mg tweemaal daags.8 De rationale achter de inclusie van een lagere dosis is logisch: vanaf een jaar na het acute incident is een minder uitgesproken plaatjesinhibitie mogelijk voldoende, maar waarschijnlijk ook veiliger. De 60 mgstrategie was namelijk in farmacodynamische studies minder ‘straf’, maar nog altijd globaal sterker en minder variabel dan clopidogrel.

126

Niet iedereen kwam in aanmerking voor deze studie. Je moest minstens 50 jaar oud zijn én een bijkomende risicofactor hebben: diabetes, ouder dan 65 jaar, bekend meervatslijden, een tweede oud infarct (naast het infarct van 1-3 jaar geleden) of chronisch nierlijden. Patiënten met een voorgeschiedenis van een beroerte of een intracraniaal hematoom mochten dan weer niet deelnemen. Dat is niet zo onbelangrijk wanneer we straks deze therapie in de praktijk zullen brengen. Het primaire eindpunt was cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte; de mediane opvolging was 33 maanden. De mediane tijd tussen het kwalificerend infarct en de inclusie was 17 maanden. Iets meer dan de helft van de patiënten (54 %) had een ST-elevatiemyocardinfarct als inclusiecriterium, en 83 % van alle patiënten onderging ooit een PCI. Zo goed als iedereen stond op lage dosis aspirine. U herinnert zich misschien nog dat het afwijkende resultaat bij Noord-Amerikaanse patiënten in PLATO mogelijk te wijten was aan frequent gebruik van te hoge dosissen aspirine ginds.

De naakte resultaten

Beide dosissen ticagrelor leidden tot een significante reductie van het primaire eindpunt, vergeleken met placebo. De reductie was erg vergelijkbaar: 7,8 % en 7,9 % voor 60 en 90 mg versus 9,0 % voor placebo, wat zich vertaalde in een 16 % en 15 % relatieve risicoreductie tijdens drie jaar opvolging. De kaplan-meiercurves divergeerden opvallend vroeg van de placebocurve: al binnen de eerste drie maanden liepen ze uiteen. Het voordeel was duidelijk voor de drie componenten van het primaire eindpunt: zowel de incidentie van cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct als beroerte is numeriek lager met ticagrelor. Alleen de reductie van myocardinfarct was significant voor beide dosissen. Totale beroerte was ook significant minder frequent met de lage dosis ticagrelor, én er was een trend

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 126

21/05/15 11:46

Ticagrelor krijgt vleugels: de resultaten van PEGASUS

voor een lagere cardiovasculaire mortaliteit met dezelfde dosis. Het voordeel voor beide dosissen was consistent voor alle subgroepen, inclusief geografische regio’s.

Majeure bloedingscomplicaties waren uiteraard frequenter met ticagrelor: 2,3 % en 2,6 % voor 60 en 90 mg ticagrelor versus 1,1 % met placebo. Er was echter geen significante toename van fatale of intracraniale bloedingen. Ook zag men geen verschil in het bloedingsrisico tussen alle subgroepen, inclusief ouderen. Over het algemeen waren belangrijke bloedingscomplicaties bovendien vrij infrequent, maar bloedingen die uiteindelijk leidden tot het stopzetten van de medicatie waren niet zo zeldzaam (6,2 % en 7,8 % voor 60 en 90 mg ticagrelor versus 1,5 % met placebo).

Dyspneu, de ‘klassieke’ bijwerking, was uiteraard frequenter met ticagrelor en leidde ook vaker tot stopzetting van de studiemedicatie. Er was geen verschil in bradyarritmieën. De bijwerkingen en bloedingscomplicaties waren wel minder frequent bij de lagere dosis van ticagrelor versus de hogere dosis.

Wat nu?

Samengenomen staat het na PEGASUS als een paal boven water dat een behandeling met ticagrelor, gestart één tot drie jaar na een infarct, het risico op nieuwe ischemische complicaties voorkomt, en dat, toch voor de dosis van 60 mg, tegenover een laag (maar niet te miskennen) risico op bloedingen en nevenwerkingen.

Het is dan ook vrij duidelijk dat alleen de lage dosis ticagrelor voor deze indicatie in de toekomst gebruikt zal worden.

Mooi bevestigend is ook dat net als in PLATO het risico op cardiovasculaire mortaliteit lager is, al is dit verschil in PEGASUS net niet significant. Ook bevestigt PEGASUS in zekere zin de resultaten van DAPT, TRA2P en de secundaire populatie in CHARISMA.

Er blijven uiteraard nog vragen over, in afwachting van verdere analyses en publicaties. Waarom was er bijvoorbeeld weinig tot geen verschil in het primaire eindpunt tussen de twee dosissen ticagrelor?

Bijkomende analyses over het bloedingsrisico met de dosis van 90 mg zal ons mogelijk meer leren. Een intrigerende vraag daarbij is trouwens of de dosis van 60 mg niet vroeger dan op 1 jaar ingezet kan worden, toch zeker bij mensen met een hoger bloedingsrisico. Hiervoor zijn echter toegewijde studies nodig en in afwachting daarvan blijft de dosis van 90 mg tweemaal daags de standaard.

Toch wordt alvast de dosis van ticagrelor verminderd naar tweemaal 60 mg per dag in de THEMIS-studie, waarin patiënten met diabeten en een voorgeschiedenis van CABG of PCI (maar geen infarct) momenteel gerandomiseerd worden naar placebo versus ticagrelor.

Gaan we bovendien aan iedereen die aan de inclusiecriteria van PEGASUS voldoet (bijvoorbeeld > 50 j met bijkomende risicofactoren) nu een extra 2-3 jaar of zelfs langer ticagrelor geven na 1 jaar duale antiplaatjestherapie na een acuut coronair syndroom, zoals aanbevolen door de richtlijnen? Heel zeker niet, maar het is vooralsnog koffiedik kijken en er is verdere praktijkervaring op de werkvloer nodig om dit uit te klaren. Hoewel de meeste patiënten pas rond de twee jaar na hun infarct in de studie stapten, lijkt het logischer dat we in de praktijk een langetermijnsbehandeling met ticagrelor zullen laten aansluiten op de huidige therapie tot één jaar.

Kunnen we ticagrelor ook niet beter vervangen door het goedkopere en generische clopidogrel? Mocht het voordeel in PEGASUS enkel en alleen antitrombotisch gedreven zijn, is daarvoor wel iets te zeggen, al is de dosis van 60 mg ticagrelor nog altijd krachtiger dan clopidogrel. Het is echter niet zo zeker dat

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 127

127

21/05/15 11:46

Ticagrelor krijgt vleugels: de resultaten van PEGASUS

het voordeel van ticagrelor in PLATO en PEGASUS enkel en alleen door z’n inhibitie van de P2Y12-receptor gedreven is; ticagrelor verhoogt immers ook de spiegels van adenosine in het bloed (door inhibitie van neutralisatie door rode bloedcellen) wat ten minste ten dele z’n voordeel zou kunnen verklaren.

Referenties 1

2

3

Conclusie

Ticagrelor 60 mg tweemaal daags zal ongetwijfeld de standaard worden voor verlengde dubbele antiplaatjestherapie voorbij één jaar na een myocardinfarct, tenminste bij patiënten met een hoog ‘residueel’ risico: boven de 65 jaar maar ook boven de 50 jaar met comorbiditeit zoals diabetes, meerdere infarcten, meervatsziekte of een verminderde nierfunctie. Hoewel bloedingscomplicaties tussen het kwalificerend infarct en inclusie niet noodzakelijk een exclusiecriterium was, zal aan de ene kant toch een zekere voorzichtigheid aan de dag gelegd moeten worden bij zulke patiënten. Aan de andere kant lijkt dan weer de patiënt die een acuut coronair syndroom heeft onder clopidogrel de ideale (maar uiteraard niet de enige) kandidaat om na een jaartje ticagrelor 90 mg, de therapie met ticagrelor 60 mg tweemaal daags verder te zetten. Ten slotte: zowel in PLATO als PEGASUS nam zo goed als iedereen lage dosis aspirine … Wat zou het voordeel versus nadeel van ticagrelor in monotherapie zijn, zonder aspirine? Voor het antwoord op deze intrigerende vraag wachten we vol ongeduld op nieuwe studies zoals GLOBAL LEADERS. 

128

4

5

6

7

8

Wallentin, L., Becker, R.C., Budaj, A., Cannon, C.P., Emanuelsson, H., Held, C. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.

N Engl J Med, 2009, 361 (11), 1045-1057.

Fox, K.A., Carruthers, K.F., Dunbar, D.R., Graham, C., Manning, J.R., De Raedt, H. et al. Underestimated and under-recognized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian Study). Eur Heart J, 2010, 31 (22), 2755-2764.

Jernberg, T., Hasvold, P., Henriksson, M., Hjelm, H., Thuresson, M., Janzon, M. Cardiovascular risk in postmyocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective. Eur Heart J, 2015, [Epub ahead of print].

Bhatt, D.L., Fox, K.A., Hacke, W., Berger, P.B., Black, H.R., Boden, W.E. et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006, 354 (16), 1706-1717.

Bhatt, D.L., Flather, M.D., Hacke, W., Berger, P.B., Black, H.R., Boden, W.E. et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol, 2007, 49 (19), 1982-1988.

Morrow, D.A., Braunwald, E., Bonaca, M.P., Ameriso, S.F., Dalby, A.J., Fish, M.P. et al. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events.

N Engl J Med, 2012, 366 (15), 1404-1413.

Mauri, L., Kereiakes, D.J., Yeh, R.W., Driscoll-Shemp, P., Cutlip, D.E., Steg, P.G. et al. Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents.

N Engl J Med, 2014, 371 (23), 2155-2166.

Bonaca, M.P., Bhatt, D.L., Cohen, M., Steg, P.G., Storey, R.F., Jensen, E.C. et al. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2015, [Epub ahead of print].

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 128

21/05/15 11:46

11241_TVCmei2015.indd 129

21/05/15 11:46

150 mg bid Pub

BE/PRA-141777, september 2014

* Simply superior stroke prevention www.pradaxa.be

11241_TVCmei2015.indd 130(SH 6824).indd 1 BI-Pradaxa PUB J. Cardio A4

21/05/15 18/09/14 11:46 10:27

Angina pectoris met ‘normale’ coronarografie Christiaan Vrints

Bij een substantieel deel van de patiënten met klachten verdacht voor angina pectoris valt een invasieve coronarografie volledig normaal uit: bij mannen in één derde en bij vrouwen zelfs in meer dan de helft van de patiënten.1, 2 Vooral bij vrij typische angineuze klachten wordt dan vaak een presumptieve diagnose van een vasospastische ofwel van een microvasculaire angina gesteld zonder een formeel positief bewijs.

*

Provocatie met intracoronaire toediening van acetylcholine veroorzaakt bij een aantal van deze patiënten angineuze pijn identiek aan de spontaan optredende klachten met ischemische repolarisatiestoornissen en een angiografisch focale en/of diffuse vasoconstrictie van de coronaire arteriën.3-5 Het abnormaal vasoconstrictorisch effect van acetylcholine bij deze patiënten houdt verband met een gestoorde vasculaire endotheelfunctie als gevolg van subklinische of minimale niet-obstructieve coronaire atherosclerose.6 Bij patiënten zonder induceerbaar epicardiaal coronair vaatspasme is de vermoedelijke diagnose een microvasculaire angina.7, 8 Aanvankelijk werd dit syndroom verklaard door een afname van het vasodilaterend vermogen van de kleine intramyocardiale weerstandsva-

ten. Dit leidt enerzijds tot een belangrijke daling van de coronaire flowreserve en hierdoor tot een verhoogd risico op subendocardiale ischemie bij inspanning.

Anderzijds bevordert deze stoornis het optreden van microvasculaire vaatspasmen die de angineuze pijnklachten in rust, die bij deze patiënten frequent voorkomen, verklaren. De fysiopathologie en de klinische presentatie van microvasculaire angina is evenwel meer divers dan initieel gedacht.

C. Vrints Diensthoofd UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondentie Prof. dr. C. Vrints UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem

Een microvasculaire angina zonder induceerbaar epicardiaal coronair vaatspasme wordt eveneens gezien bij primaire en secundaire vormen van hypertrofische cardiomyopathie, alsook bij gedilateerde cardiomyopathie. Naast vasculaire remodeling van de weerstandsvaten speelt in deze aandoeningen ook een versterkte extramurale compressie van de microcirculatie als gevolg van verhoogde diastolische ventrikeldrukken een bijkomende rol in de pathogenese van myocardischemie.

Ook bij patiënten met obstructief atherosclerotisch coronarialijden is vaak een microvasculaire disfunctie aanwezig die bijdraagt tot de ontwikkeling van de angineuze klachten bij deze patiënten.

Het belang hiervan wordt duidelijk in geval van persisterende of recurrente

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 131

131

21/05/15 11:46

Angina pectoris met ‘normale’ coronarografie

klachten van angina pectoris na een angiografisch succesvolle PCI: minder dan de helft van de post-PCI-patiënten bij wie een recoronarografie verricht wordt, vertoont een restenose waarvoor een nieuwe PCI nodig is.9 Bij provocatie met intracoronaire acetylcholine vertoont 2/3 een induceerbare ischemie, hetzij door een distaal diffuus epicardiaal coronair vaatspasme, hetzij door een microvasculaire disfunctie.10

fie hebben een prognose die haast even slecht is als die van patiënten met een obstructieve meertaksziekte. De aanpak van patiënten met angina en normale of minimale coronaire letsels krijgt daarom best meer aandacht. Er moet nagedacht worden hoe de diagnostiek en de risicostratificatie van deze patiënten verfijnd kan worden en met welke therapie de langetermijnsprognose verbeterd kan worden.

Doorgaans worden patiënten bij wie de coronarografie geen of slechts minimale coronaire letsels vertoont, gerustgesteld met de boodschap dat de kroonslagaders volledig gezond zijn en of slechts beginnende letsels vertonen en dat de prognose gunstig is. Het tegendeel blijkt evenwel waar te zijn: patiënten met klachten verdacht voor stabiele angina maar met normale coronaire vaten of minimale atherosclerotische letsels bij coronarografie vertonen in vergelijking met een controlepopulatie met geen of atypische klachten een anderhalf tot haast twee maal verhoogd risico op een cardiale MACE.2 Ook het mortaliteitsrisico was een derde tot een halve maal hoger.

Vooral mannelijke patiënten met diffuse minimale afwijkingen op coronarogra-

De klinische onderzoeksmethoden die in de dagelijkse diagnostiek van ischemisch hartlijden gebruikt worden, zijn nogal exclusief gericht op de detectie van hemodynamisch ernstige, proximaal gelegen coronaire stenosen en de ermee verbonden induceerbare regionale ischemie. Bij patiënten met microvasculaire angina leidt de perfusiestoornis echter tot subendocardiale myocardischemie over de volledige breedte van het myocard.

De klassieke stress-testen met functionele beeldvorming voor het opsporen van myocardischemie, zoals myocardscintigrafie na inspanning en echocardiografie na dobutamine, zijn niet in staat dit goed op te pikken. Hierdoor wordt de microcirculatoire problematiek potentieel miskend en worden de eventuele ecgtekenen van ischemie tijdens inspanning in afwezigheid van afwijkingen op de coronarografie mogelijk als vals negatief beschouwd. Aangezien microvasculaire angina veel vaker bij vrouwen voorkomt bij wie de symptomatologie ook vaak anders is dan bij mannen, bestaat het risico dat de klachten als als psychosomatisch of zelfs neurotisch worden afgedaan omdat ze niet geobjectiveerd kunnen worden.

Figuur 1. Abnormale diffuse vasoconstrictie, uitgelokt door acetylcholineinfusie (ACH -4M), in de proximale LAD bij een patiënte met angina pectoris, hypercholesterolemie en een angiografisch normale coronarografie

Na toediening van isosorbidedinitraat (ISDN 1200) verdween de angineuze pijn en trad een belangrijke vasodilatie op van de voordien spastisch gecontraheerde LAD.3

132

Willen we een positieve diagnose stellen van microvasculaire angina dan zullen we nieuwe diagnosemiddelen moeten gebruiken die toelaten de coronaire doorbloeding en myocardperfusie in absolute termen en op een kwantificeerbare manier te meten. Cardiale PET laat toe

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 132

21/05/15 11:46

Angina pectoris met ‘normale’ coronarografie

op een absolute wijze de regionale myocarddoorbloeding alsook de coronaire flowreserve (CFR) te meten.11 In afwezigheid van enig obstructief coronarialijden reflecteert de CFR als enige onze beschikbare parameter de hemodynamische karakteristieken van de coronaire microcirculatie. Invasief kan deze parameter ook bepaald worden met het gebruik van intracoronaire voerdraden met sensoren die gebruik maken van het doppler- of thermodilutieprincipe.12 Met gecombineerde drukvoerdraden en flow intracoronaire voerdraden of met voerdraden uitgerust met sensoren die toelaten zowel de intracoronaire druk als de coronaire flow via thermodilutie te meten kan naast de CFR ook de fractionele flowreserve (FFR) gemeten worden. Dit laat toe de hemodynamische afwijkingen van het epicardiaal en microvasculair compartiment van de coronaire circulatie afzonderlijk te beoordelen. Cardiale MRI laat toe tijdens de eerste passage van paramagnetisch contrast de regionale myocardperfusie in hoge resolutie te visualiseren en kwantitatief te beoordelen.11 Hierdoor is het de standaard onderzoeksmethode geworden voor de evaluatie van microvasculaire obstructie bij postinfarctpatiënten. Er is een verhoogde interesse om cardiale MRI te gebruiken om tijdens stresstesten met dobutamine, induceerbare ischemie op te sporen. Alhoewel cardiale MRI een hogere spatiale en temporele resolutie heeft dan de myocardscintigrafie zijn beeldvormingsartefacten zoals de dark rim artefacten die kunnen optreden ter hoogte van de subendocardiale regio en die onderscheiden moeten worden van echte perfusiedefecten een bijkomende beperkende factor om met cardiale MRI subendocardiale ischemie op te sporen en te meten.

De tot hier beschreven onderzoekstechnieken zijn ofwel invasief ofwel niet universeel beschikbaar. Gezien de hoge prevalentie van microvasculaire angina

zijn meer eenvoudige universeel beschikbare bedside en non-invasieve onderzoekstechnieken nodig. Transthoracale doppler en contrastechocardiografie en coronaire CT-angiografie kunnen deze leemte potentieel opvullen.

Transthoracale doppler-echocardiografie kan gebruikt worden om de coronaire bloedflowsnelheid en de coronaire flowreserve in een epicardiale coronaire arterie te meten.13 Meestal worden de metingen gedaan op het distale deel van de LAD die dichter bij de thoraxwand Figuur 2. Pathofysiologie van angina pectoris Pathofysiologie van angina pectoris Macrovasculaire Anatomische stenose Dynamische stenose: coronair vasospasme (focaal of diffuus) ~ ~ • Endotheeldisfunctie • Overgevoeligheid van de vasculaire gladdespiercellen Conductiebloedvaten

Microvasculaire Minder bloedvaten (CM) Remodeling van de bloedvaten (CM) Microvasculair spasme (risicofactoren, coronairlijden, CM) • Endotheeldisfunctie • Overgevoeligheid van de vasculaire gladdespiercellen Extramurale compressie (CM) Prearteriolaire vaten

Arterioli

FFR - iFR

CFR CM: cardiomyopathie; E: endotheel; VSCM: gladde spiercel; CAD: coronaire atherosclerose; FFR: fractionele flowreserve, iFR: instantaneous wave-free ratio; CFR: coronaire flowreserve.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 133

133

21/05/15 11:46

Angina pectoris met ‘normale’ coronarografie

Figuur 3. Angina pectoris met normale coronarografie heeft een slechte prognose2 Stabiele angina pectoris zonder obstructief coronairlijden correleert met een hoger risico op MACE

Overleving zonder MACE

Overlevingsfuncties voor mannen: leeftijd gecorrigeerd naar 60 jaar

Tijd (jaren) Asymptomatisch

Normale kransslagaders

Diffuus niet-obstructief coronairlijden

Eentakscoronairlijden

Tweetakscoronairlijden

Drietakscoronairlijden

Overleving zonder MACE

Overlevingsfuncties voor vrouwen: leeftijd gecorrigeerd naar 60 jaar

Tijd (jaren)

134

Asymptomatisch

Normale kransslagaders

Diffuus niet-obstructief coronairlijden

Eentakscoronairlijden

Tweetakscoronairlijden

Drietakscoronairlijden

gelegen is en gemakkelijker te visualiseren is dan de andere coronaire takken. In ervaren handen is dit technisch mogelijk in meer dan 90 % van de patiënten en haast bij alle patiënten wanneer echocontrastmiddelen gebruikt worden. Myocard contrastechocardiografie laat toe de myocardperfusie te visualiseren. Aan de hand van de hervultijd die nodig is om het myocard opnieuw te opacifiëren nadat alle intramyocardiale contrastbellen akoestisch vernietigd zijn, is het mogelijk op kwantitatieve wijze de myocardiale bloedflowsnelheid en hiermee ook de myocardiale perfusie reserve te meten.14 Coronaire CT-angiografie biedt enerzijds op non-invasieve wijze een anatomisch beeld van de epicardiale coronaire circulatie waardoor met een bijna 100 % negatieve predictieve waarde coronarialijden uitgesloten kan worden.15 Anderzijds is de coronaire CT-angiografie buitengewoon sensitief voor de detectie van de aanwezigheid van coronaire atherosclerotische plaques maar minder specifiek in de inschatting van de ernst van de coronaire stenose. Alhoewel de positieve predictieve waarde hierdoor lager is kan de waarde van de coronaire CT-angiografie niet onderschat worden: in tegenstelling met de invasieve coronarografie die ons vooral, zo niet exclusief, een beeld geeft van het coronaire lumen, bezorgt de coronaire CT-angiografie additioneel nauwkeurige informatie over de uitgebreidheid en graad van de atherosclerotische coronaire plaque. Bij patienten met klachten van angina en nonobstructief coronairlijden blijkt de uitgebreidheid van atherosclerotische plaque, zoals gevisualiseerd door coronaire CT-angiografie, enerzijds een belangrijke bijkomende prognostische predictor van cardiale mortaliteit.16 Anderzijds blijkt een totale afwezigheid van coronaire plaque gepaard te gaan met een uiterst positieve prognose.17 Met de komst van brede 256 en 320 rijen detectoren is

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 134

21/05/15 11:46

Angina pectoris met ‘normale’ coronarografie

Figuur 4. Diagnostisch algoritme voor de diagnose van microvasculaire angina (MVA)24 Symptomen van angina pectoris

Stressecho/SPECT

+ ecg of angina pectoris - afwijkingen regionale kinetiek/SPECT

- ecg of angina pectoris - afwijkingen regionale kinetiek/SPECT

± ecg of angina + afwijkingen regionale kinetiek/SPECT

CFR bij transthoracale tweedimensionale echografie, MRI van het hart of PET-scan

Denk aan andere oorzaken

Coronariografie

Verminderd

Normaal

Microvasculaire angina bevestigd

Coronariografie en acetylcholinetest

Positief

Microvasculair spasme Microvasculaire angina bevestigd

Obstructief coronairlijden

Niet-obstructief coronairlijden

Negatief

Epicardiaal spasme

CFR en acetylcholinetest Positief

Denk aan andere oorzaken

Microvasculaire angina bevestigd

Negatief Denk aan andere oorzaken

Ach: acetylcholine; CAD: coronary artery disease; CFR: coronary flow reserve; CMR, cardiovascular magnetic resonance; PET: positron emission tomography; RWMA: regional wall motion abnormality; SPECT: single photon emission computed tomography; and TTDE: transthoracic Doppler echocardiography.

ook met cardiale CT-angiografie een kwantitatieve dynamische evaluatie van de myocardperfusie mogelijk geworden.18 Door dit herhalen na hyperemie kan ook de myocardiale perfusiereserve bepaald worden. De beperkingen van deze techniek zijn evenwel de hoge stralingsdosis (10-20 mSv), de dubbele contrasttoediening en de noodzaak om bètablokkers toe te dienen wat een effect kan hebben op de hyperemie. Een nieuwe ontwikkeling is de afleiding van de FFR uitgaande van een tridimensioneel stroommodel van de coronaire circulatie berekend aan de hand van een standaard coronaire

CT-angiografie.19 Deze techniek vergt evenwel excessief veel rekenwerk waardoor klinische toepassing op korte termijn niet realistisch is.

De plaats van de coronaire CT-angiografie in het diagnostisch algoritme van stabiel coronairlijden blijft echter nog altijd onzeker. Recent werd op het jaarlijkse congres van de American College of Cardiology twee grote prospectieve studies voorgesteld waarbij een anatomische evaluatie door coronaire CT-angiografie vergeleken werd met de klassieke noninvasieve diagnostiek bij patiënten met

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 135

135

21/05/15 11:46

Angina pectoris met ‘normale’ coronarografie

symptomen verdacht voor stabiele angina pectoris.20, 21 Alhoewel een CT-angiografie in vergelijking met de klassieke functionele testen een grotere diagnostische zekerheid met zich meebrengt en toelaat het aantal negatieve coronarografieën te reduceren had een anatomische evaluatie in vergelijking met de klassieke diagnostiek geen invloed op de klinische uitkomst gedurende een mediane follow-up van ongeveer twee jaar. Evaluatie van de uitgebreidheid van de coronaire atherosclerotische plaque burden is ook mogelijk via de calciumscoring. Deze parameter die een belangrijke prognostische waarde heeft22 kan verkregen worden door eenvoudige volume-CT-scanning van de thorax met een lage dosis aan ioniserende straling en zonder contrasttoediening. Combinatie van de coronaire calciumscoring met functionele evaluatie naar myocardischemie door het inspanningsonderzoek uitgebreid met echocardiografische beeldvorming om de omvang en de ernst van de myocardischemie na te gaan, is mogelijk een meer optimaal diagnostisch schema gericht op een betere klinische langetermijnuitkomst in de behandeling van ischemisch hartlijden.23 Voor de medicamenteuze behandeling van microvasculaire angina is slechts weinig of geen medische evidentie beschikbaar.25 Om de risicofactor te bepalen en met coronairlijden geassocieerde microvasculaire angina op te sporen is een strikte controle van de cardiovasculaire risicofactoren aangewezen. Vaak wordt een behandeling met potente statine en een ACE-inhibitor voorgeschreven. Als anti-anginosum wordt veelal een bètablokker geassocieerd. Als vasospasmen vermoed worden, kan hieraan een calciumantagonist geassocieerd worden.

Besluit

Angina pectoris met normale coronarografie of microvasculaire angina mag niet over het hoofd gezien worden, aan-

136

gezien deze patiënten vaak ernstige blijvende symptomen hebben die leiden tot meervoudige hospitalisaties en herhaalde diagnostische investigaties. Deze aandoening heeft belangrijke prognostische implicaties die vaak onderschat worden.

De diagnose vergt het meten van de coronaire flowreserve via non-invasieve weg waarbij de transthoracale dopplerechocardiografie de meest gedocumenteerde non-invasieve diagnostische test is.

De therapie is niet altijd effectief en er is weinig wetenschappelijke evidentie voor de gebruikte medicamenteuze therapie.

Meer aandacht en onderzoek is noodzakelijk voor dit syndroom.  Referenties 1

2

3

4

5

6 7 8 9

Patel, M.R., Peterson, E.D., Dai, D., Brennan, J.M., Redberg, R.F., Anderson, H.V. et al. Low Diagnostic Yield of Elective Coronary Angiography. N Engl J Med, 2010, 362 (10), 886-895.

Jespersen, L., Hvelplund, A., Abildstrøm, S.Z., Pedersen, F., Galatius, S., Madsen, J.K. et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J, 2012, 33 (6), 734744.

Vrints, C.J.M., Bult, H., Hitter, E., Herman, A.G., Snoeck, J.P. Impaired endothelium-dependent cholinergic coronary vasodilation in patients with angina and normal coronary arteriograms. J Am Coll Cardiol, 1992, 19 (1), 21-31.

Ong, P., Athanasiadis, A., Borgulya, G., Mahrholdt, H., Kaski, J.C., Sechtem, U. High Prevalence of a Pathological Response to Acetylcholine Testing in Patients With Stable Angina Pectoris and Unobstructed Coronary Arteries: The ACOVA Study (Abnormal COronary VAsomotion in patients with stable angina and unobstructed coronary arteries). J Am Coll Cardiol, 2012, 59 (7), 655-662.

Ong, P., Athanasiadis, A., Borgulya, G., Vokshi, I., Bastiaenen, R., Kubik, S. et al. Clinical Usefulness, Angiographic Characteristics, and Safety Evaluation of Intracoronary Acetylcholine Provocation Testing Among 921 Consecutive White Patients With Unobstructed Coronary Arteries. Circulation, 2014, 129 (17), 1723-1730.

Kinlay, S. Coronary Artery Spasm as a Cause of Angina.

Circulation, 2014, 129 (17), 1717-1719.

Cannon, R.O., III, Epstein, S.E. “Microvascular angina” as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries. Am J Cardiol, 61 (15), 1338-1343.

Crea, F., Camici, P.G., Bairey Merz, C.N. Coronary microvascular dysfunction: an update. Eur Heart J, 2014, 35 (17), 1101-1111.

Shah, B.R., McCoy, L.A., Federspiel, J.J., Mudrick, D., Cowper, P.A., Masoudi, F.A. et al. Use of Stress Testing and Diagnostic Catheterization After Coronary StentingAssociation of Site-Level Patterns With Patient Characteristics and Outcomes in 247,052 Medicare

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 136

21/05/15 11:46

Angina pectoris met ‘normale’ coronarografie

10

11 12

13

14 15

16

17

Beneficiaries. J Am Coll Cardiol, 2013, 62 (5), 439446.

Ong, P., Athanasiadis, A., Perne, A., Mahrholdt, H., Schäufele, T., Hill, S., Sechtem, U. Coronary vasomotor abnormalities in patients with stable angina after successful stent implantation but without in-stent restenosis. Clin Res Cardiol, 2014, 103 (1), 11-19.

Camici, P.G., d'Amati, G., Rimoldi, O. Coronary microvascular dysfunction: mechanisms and functional assessment. Nat Rev Cardiol, 2015, 12 (1), 48-62.

Lee, B.-K., Lim, H.-S., Fearon, W.F., Yong, A.S., Yamada, R., Tanaka, S. et al. Invasive Evaluation of Patients With Angina in the Absence of Obstructive Coronary Artery Disease. Circulation, 2015, 131 (12), 10541060.

Caiati, C., Montaldo, C., Zedda, N., Montisci, R., Ruscazio, M., Lai, G. et al. Validation of a new noninvasive method (contrast-enhanced transthoracic second harmonic echo Doppler) for the evaluation of coronary flow reserve: Comparison with intracoronary Doppler flow wire. J Am Coll Cardiol, 1999, 34 (4), 1193-1200.

Kaul, S. Myocardial Contrast Echocardiography: A 25-Year Retrospective. Circulation, 2008, 118 (3), 291-308.

Miller, J.M., Rochitte, C.E., Dewey, M., Arbab-Zadeh, A., Niinuma, H., Gottlieb, I. et al. Diagnostic Performance of Coronary Angiography by 64-Row CT. N Engl J Med, 2008, 359 (22), 2324-2336.

Lin, F.Y., Shawn L.J., Dunningn A.M., LaBountyn T.M., Choin J.-H., Weinsaftn J.W. et al. Mortality Risk in Symptomatic Patients With Nonobstructive Coronary Artery Disease: A Prospective 2-Center Study of 2,583 Patients Undergoing 64-Detector Row Coronary Computed Tomographic Angiography. J Am Coll Cardiol, 2011, 58 (5), 510-519.

Min, J.K., Dunning, A., Lin, F.Y., Achenbach, S., AlMallah, M., Budoff, M.J. et al. Age- and Sex-Related Differences in All-Cause Mortality Risk Based on Coronary Computed Tomography Angiography Findings:

18

19

20

21

22

23 24 25

Results From the International Multicenter CONFIRM (Coronary CT Angiography Evaluation for Clinical Outcomes: An International Multicenter Registry) of 23,854 Patients Without Known Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol, 2011, 8 (8), 849-860.

Hulten, E., Ahmadi, A., Blankstein, R. CT Assessment of Myocardial Perfusion and Fractional Flow Reserve.

Progress in Cardiovascular Diseases. Prog Cardiovasc Dis, 2015, [Epub ahead of print].

Taylor, C.A., Fonten T.A., Min, J.K. Computational Fluid Dynamics Applied to Cardiac Computed Tomography for Noninvasive Quantification of Fractional Flow Reserve: Scientific Basis. J Am Coll Cardiol, 2013, 61 (22), 2233-2241.

Douglas, P.S., Hoffmann, U., Patel, M.R., Mark, D.B., Al-Khalidi, H.R. Outcomes of Anatomical versus Functional Testing for Coronary Artery Disease. N Engl J Med, 2015, 372 (14), 1291-1300.

Investigators TS-H. CT coronary angiography in patients with suspected angina due to coronary heart disease (SCOT-HEART): an open-label, parallel-group, multicentre trial. Lancet, 2015, In press.

Chang, S.M., Nabi, F., Xu, J., Pratt, C.M., Mahmarian, A.C., Frias, M.E. et al. Value of CACS Compared With ETT and Myocardial Perfusion Imaging for Predicting Long-Term Cardiac Outcome in Asymptomatic and Symptomatic Patients at Low Risk for Coronary Disease. Clinical Implications in a Multimodality Imaging World. JACC: Cardiovasc Imag, 2015, 8 (2), 134144.

Shaw, L.J. The Exercise Test Is Alive and Well When Coupled With Coronary Calcium Scoring*. JACC: Cardiovas Imag, 2015, 8 (2), 145-147.

Camici, P.G., Crea, F. Microvascular Angina: A Women’s Affair? Circulation: Cardiovasc Imag, 2015, 2015, 8: e003252 Ong, P., Athanasiadis, A., Sechtem, U. Pharmacotherapy for coronary microvascular dysfunction. Eur Heart J – Cardiovasc Pharmacoth, 2015, 1 (1), 65-71.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 137

137

21/05/15 11:46

Transkatheteroplossingen bij een falende bioprothese of klepherstel Vincent Floré, Bernard De Bruyne, Yvan Degrieck, Filip Casselman Klep-in-klep- en klep-in-ringimplantaties van een klepstent via een katheter zijn minimaal invasieve alternatieven voor een chirurgische heringreep in patiënten met een gedegenereerde bioprothese of een falend klepherstel. In dit overzicht wordt onze ervaring met deze techniek geanalyseerd.

Inleiding Bij de chirurgische behandeling van hartklepdisfunctie wordt alsmaar vaker geopteerd voor klepherstel of voor het gebruik van een bioprothese in plaats van een mechanische kunstklep.1, 2 Hoewel een behandeling met een bioprothese of klepherstel prima langetermijnresultaten kan voorleggen, zal de stijgende toepassing automatisch leiden tot een toenemende problematiek van falen van gedegenereerde bioprotheses of na klepherstel.3, 4 Heroperatie in deze gevallen wordt alsmaar vaker toegepast, met enerzijds prima resultaten in electieve omstandigheden. Anderzijds kan uitgebreide comorbiditeit het operatief risico van deze patiënten sterk verhogen.5 Transkatheter aortaklepvervanging met een klepstent (transcatheter aortic valve implantation, TAVI) wordt steeds meer een standaardbehandeling voor patiënten met ernstig verkalkte aortaklepstenose met een te hoog operatief risico voor klassieke chirurgische aortaklepvervan-

ging.6 Sinds de eerste procedure in 2002 werden in de hele wereld meer dan tienduizend TAVI-procedures verricht.7, 8 Dit leidde tot betere resultaten, aangepaste prothesen en nieuwe implantatietechnieken. Dit laat toe de klepprothese in andere dan de natieve aortakleppositie te gebruiken voor het behandelen van gedegenereerde klepbioprothesen of voor klepfalen na herstel.9 In dit overzicht wordt onze eerste ervaring met deze nieuwe techniek geïllustreerd, samengevat en geëvalueerd.

Methode

Aan de hand van casusbesprekingen worden de diverse mogelijkheden van klep-in-klep- en klep-in-ringbehandelingen toegelicht en nadien wordt een synthese van de klinische en technische details van de volledige patiëntengroep gemaakt.

V. Floré Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Aalst Cardiovasculair centrum B. De Bruyne Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Aalst Cardiovasculair centrum Y. Degrieck Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Aalst Cardiovasculair centrum F. Casselman Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Aalst Cardiovasculair centrum

Correspondentie Dr. V. Floré Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Cardiovasculair centrum Moorselbaan 164 9300 Aalst Tel.: +32 (0)53 72 44 33 Fax: +32 (0)53 72 41 85 E-mail: vincent.flore@outlook.com

Studiepopulatie

We verzamelden de gegevens van alle patiënten bij wie een transkatheter-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 139

139

21/05/15 11:46

Transkatheteroplossingen bij een falende bioprothese of klepherstel

Statistiek

implantatie van een klepstent in een gedegenereerde bioprothese (‘klep-inklep’) in aorta-, mitralis- en tricuspiedpositie of in een ring na falend klepherstel (‘klep-in-ring’) die uitgevoerd werden in het Onze-Lieve-Vrouw-ziekenhuis Aalst.

Deze patiënten werden voorafgaand aan de ingreep gescreend en nadien multidisciplinair besproken door het hartteam van cardiochirurgen, cardiologen en cardio-anesthesisten. Deze retrospectieve analyse had geen invloed op de therapeutische beslissingen.

De pre- en postimplantatie klinische karakteristieken, technische gegevens en opvolging worden – waar gepast – weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie of als percentage. De statistische verwerking werd uitgevoerd met Excel 2010 (Microsoft Inc.).

Resultaten

Synthese alle patiënten Tussen mei 2011 en januari 2015 werden 12 patiënten behandeld met een klep-in-klep- of klep-in-ringprocedure.

De karakteristieken van deze patiënten worden weergegeven en samengevat in tabel 1. Evenveel mannen als vrouwen werden behandeld, de gemiddelde leeftijd was 78 ± 8 jaar, de linkerventrikelejectiefractie was uiteenlopend (20 tot 60 %) en gemiddeld licht verminderd (48 ± 7 %). Het door de EuroSCORE II en de STS-score ingeschatte operatieve mortaliteitsrisico was uitgesproken hoog (respectievelijk 15 ± 8 % en 14 ± 9 %). In totaal werden 8 kleppen in een bioprothese geplaatst en 4 in een ring na mitraalklepherstel. De predominerende

Definities

Een succesvolle procedure werd gedefinieerd als de plaatsing van de klepstent in de correcte positie zonder procedurele complicaties. De klinische eindpunten: 72 uursmortaliteit, 30 dagenmortaliteit en procedurele complicaties werden genoteerd, zoals gedefiniëerd volgens het Valve Academic Research Consortium.10 Functie en disfunctie van de klepprotheses werden kwantitatief en kwalitatief geëvalueerd met transoesofagale en transthoracale echocardiografie volgens de internationaal gangbare richtlijnen.11

Tabel 1. Overzicht van de klinische en procedurele karakteristieken en follow-updata van alle geïmplanteerde patiënten Klinische karakteristieken Patiënt Geslacht Leeftijd Nr

Prothese voor heringreep

Follow-up

LVEF

NYHA

Euro score II (%)

STSscore (%)

Type

Levensduur (jr)

Gemidd. drukgrad. (mmHg)

Regurgitatie

AVA (cm2)

Sapein XT Toegang maat

Succes

30 dagen- VARC 2 Ligduur morta- complica(dagen) liteit ties

NYHA 1 maand

Gem. druk- Regurgigradiënt tatie (mmHg) 1 maand

Totale opvolging (maand)

Klep-in-aortaklep-bioprothese 1

M

75

40

3

16

13

CE PM 25

9

40

2/4

0,6

26

TF

Ja

Nee

Nee

8

1

10

0/4

Leeft (26m)

2

V

85

55

3

10

6

CE PM 21

13

75

0/4

0,4

23

TF

Ja

Nee

Nee

8

1-2

27

0/4

Leeft (17m)

3

V

76

60

3

6

4

CE PM 23

13

79

0/4

0,3

23

TF

Ja

Nee

Nee

7

1

19

1/4

Leeft (9m)

4

M

78

60

4

8

9

CE PM 25

14

20

3+/4

1,5

26

TF

Ja

Nee

Nee

8

1

16

0/4

Leeft (28m)

5

M

84

40

3

30

30,9

CE PM 31

14

12

2+/4

na

29

TA

Ja

Nee

Nee

15

1

4

0/4

6

V

80

50

3

12

8,69

CE PM 29

13

6

3+/4

na

29

TA

Ja

Nee

Nee

8

1

3

1/4

Leeft (1m)

7

M

86

55

3

17

7,97

CE PM 31

13

12

3+/4

na

29

TA

Ja

Nee

Nee

11

1

4

1/4

Leeft (42m)

8

M

74

55

3

19,7

17,36

PR 28

1

2

4/4

na

26

TA

Ja

Nee

Nee

16

1

5

1/4

Leeft (9m)

9

M

79

30

4

24,4

13,5

PR II 28

4

2

3+/4

na

26

TA

Ja

Ja

Ja *

27

na

na

na

Overleden (1m)

10

V

85

20

4

19,7

17,58

PR 28

2

6

3+/4

na

26

TA

Ja

Nee

Nee

22

1-2

6

1/4

Overlden (5m)

11

V

80

55

4

17,2

27

PR II 30

1

14

4/4

na

29

TA

Ja

Nee

Ja **

20

2

8

2/4

Leeft (1m)

Ja

Nee

Nee

8

1

3

0/4

Leeft (30m)

100 %

8%

16 %

13 ± 7

Klep-in-mitraalklep-bioprothese Leeft (1m)

Klep in ring na mitraalklepherstel

Klep-in-tricuspiedklep-bioprothese 12 Gemidd. ± S.D.

V

58

50

78 ± 8 48 ± 13

3

5

na

15 ± 8 14 ± 9

CE PM 33

7 9±5

7

3+/4

0,7

29

TJ

83 % (14 ± 14m)

LVEF: linkerventrikelejectiefractie, NYHA: New York Heart Association dyspneuklasse, CE PM: Carpentier-Edwards Perimount, PR: Physio Ring, AVA: aortic valve area, TF: transfemoraal, TA: transapicaal, TJ: transjugulair, *: Acuut op chronisch nierfalen, tijdelijke hemodialyse, **: Acuut op chronisch nierfalen, recupererend.

140

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 140

21/05/15 11:46

Transkatheteroplossingen bij een falende bioprothese of klepherstel

aard van de klepdisfunctie was geïsoleerde klepstenose (17 % van de gevallen), geïsoleerde regurgitatie (33 %) of gecombineerde stenose en regurgitatie (50 %).

De gebruikte toegangswegen waren transfemoraal (33 %, alle aortapositie), transapicaal (58 %) en transjugulair (8 %). De gebruikte klepstent was de ballonexpandeerbare Edwards SAPIEN XT Transcatheter Heart Valve (Edwards Lifesciences) in alle gevallen. De procedure verliep succesvol in alle gevallen en ook de 72 uursoverleving was 100 %.

Eén patiënt (8 %) overleed binnen de dertig dagen na de ingreep: het betrof recidiverend hartfalen dat refractair was aan behandeling, met overlijden op dag 28 na de ingreep tot gevolg. Twee patiënten kenden een postoperatief verloop met een verwikkeling volgens de VARCclassificatie.10 Het ging beide keren om acuut op chronisch nierfalen, waarvoor één patiënt tijdelijk hemodialyse nodig had. De gemiddelde hospitalisatieduur na de ingreep was 13 ± 7 dagen.

Bij poliklinische controle een maand na ontslag was in alle patiënten de symptomatologie duidelijk beter: 91 % van patiënten verbeterde met minstens 2 NYHA-klasses. Bij echografische controle van de prothese bleek de klepfunctie goed: er was een restgradiënt conform de verwachtingen in alle patiënten en een niet meer dan milde valvulaire en/ of paravalvulaire regurgitatie in 91 % van de patiënten. De langetermijnopvolging leerde dat één bijkomende patiënt overleed op 5 maanden na de ingreep ten gevolge van refractair hartfalen. Alle andere patiënten (83 %) waren in leven ten tijde van het verzamelen van deze data (gemiddeld 14 ± 14 maanden na de ingreep).

Hieronder worden de 4 verschillende modaliteiten afzonderlijk geïllustreerd aan de hand van een casus.

Casus 1: klep-in-aortaklepprothese

Deze 75-jarige man was bekend met diabetes mellitus type 2, perifeer vaatlijden en een ischemische cardiomyopathie met een matig gedaalde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van 40 %. Hij onderging eerder coronairebypassheelkunde (CABG) in 1995 en in 2003 opnieuw CABG en aortaklepvervanging met een bioprothese vervaardigd uit bovien pericard (Carpentier-Edwards Perimount 25). In 2012 ondervond hij toenemende last van inspanningsgebonden dyspneu (NYHA klasse 3), toenemende diureticanood en deterioratie van de nierfunctie.

Onderliggend was er een degeneratie van de 9 jaar eerder geplaatste aortaklepbioprothese, met een opgelopen gemiddelde gradiënt tot 40 mmHg, een klepoppervlakte van 0,6 cm² en een matige aortaklepinsufficiëntie.

Het risico op perioperatieve mortaliteit bij een eventuele nieuwe klassieke aortaklepvervanging werd als uitgesproken hoog ingeschat: de STS-score (Society of Thoracic Surgeons) was 13 % en de Figuur 1. Fluoroscopische opname van het plaatsen van een ballonexpandeerbare klepstent (A) in een gedegenereerde aortaklepbioprothese (B) via retrograde toegang via de arteria femoralis

Na incisie van de huid en het vrijmaken van de arteria femoralis wordt een 20F sheat ingebracht. LINKS: Hierna wordt de klepstent in een 18 of 19F introductiekatheter over een voerdraad (C) door de klep gebracht. De positie wordt gecontroleerd met fluoroscopie en transoesofagale echocardiografie (D). MIDDEN: De klepstent wordt ontplooid door langzame balloninflatie tijdens snelle (150-200 per minuut) rechterventrikelpacing (E).

RECHTS: Correcte positie klep-in-aortaklep.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 141

141

21/05/15 11:46

Transkatheteroplossingen bij een falende bioprothese of klepherstel

Figuur 2. Fluoroscopische opname van het plaatsen van een ballonexpandeerbare klepstent (A) in een gedegenereerde mitraalklepbioprothese (B) via transapicale toegang

LINKS: Na minithoracotomie wordt de linkerventrikelapex aangeprikt. Een voerdraad (C) wordt door de mitraalklep tot in een pulmonaalvene gebracht. Hierover wordt het introductiesysteem (D) in de LV-apex gebracht. MIDDEN: Langzamen inflatie van de ballon ter expansie van de klepstent tijdens snelle (150-200 per minuut) rechterventrikel pacing (E). RECHTS: Correcte positie klep-in-mitralisklep.

EuroSCORE II 16 %.12, 13 Er werd geopteerd voor een transkathetervervanging van de gedegenereerde aortaklepbioprothese. Via de arteria femoralis werd een Sapien XT 26 mm ballonexpandeerbare klepstent geplaatst in aortakleppositie.

De technische procedure wordt geïllustreerd in figuur 1. De procedure was succesvol, het postoperatieve verloop vrij van complicaties en de patiënt kon na 8 dagen het ziekenhuis verlaten. Een eerste poliklinische controle na een maand toonde het verdwijnen van de dyspneuklachten, recuperatie van de nierfunctie en echografisch goede functie van de klepprothese. De inname van lisdiuretica kon gestopt worden. Langetermijnsopvolging toont een prima functionele status meer dan 2 jaar na de laatste ingreep.

Casus 2: klep-in-mitraalklepprothese

Klepherstel en klepvervanging met bioprothesen worden alsmaar vaker gebruikt.

142

Deze 84-jarige man was bekend met diabetes mellitus type 2, matig chronisch obstructief longlijden, paroxysmale voorkamerfibrillatie en congestief hartfalen met onderliggende cardiomyopathie van valvulaire origine met een matig gedaalde LVEF (40 %). Hij onderging in 1989 een sternotomie ter sluiting van een atriaal septumdefect type 2 en in

2000 een tricuspiedklepplastie met ring, en een aorta- en mitralisklepvervanging met bioprothese (Carpentier-Edwards Perimount, respectievelijk 21 en 31 mm).

In 2014 ondervond hij in toenemende mate last van inspanningsdyspneu (NYHA klasse 3) en moest hij enkele malen opgenomen worden wegens cordecompensatie. Onderliggend is er een coronaire tweetaksziekte met ernstige stenosen in de proximale linker anterior descendens arterie (LAD) en linker circumflexarterie (LCX) en een degeneratie van de bioprothese in mitralispositie met een gemiddelde gradiënt van 14 mmHg en een matige (2+/4) regurgitatie.

Gezien het uitgesproken operatieve mortaliteitsrisico (STS 31 % - EuroSCORE II 30 %) werd besloten tot een minimaal invasieve ‘hybriede’ aanpak. Eerst werd een percutane coronaire interventie (PCI) verricht met implantatie van drug-eluting stents in de LAD en LCX. Twee maanden later werd een transkatheterimplantatie van een Sapien XT 29 mm ballonexpandeerbare klepstent uitgevoerd via transapicale weg na minithoracotomie (figuur 2). De procedure was succesvol, het postoperatieve verloop vrij van complicaties en de patiënt kon na 15 dagen het ziekenhuis verlaten.

Een eerste poliklinische controle na een maand toonde een sterke verbetering van de dyspneuklachten (NYHA 1) met hernemen van inspanningen. Echografisch was er een goede functie van de mitralisklepprothese met lage gradiënt en minimale regurgitatie.

Casus 3: klep-in-mitralisklepring

Deze 74-jarige man was bekend met diabetes mellitus type 2, perifeer vaatlijden, paroxysmale voorkamerfibrillatie en een chronische nierfunctiebeperking graad 3. In 2013 krijgt hij een inferior myocardinfarct dat verwikkeld wordt met een ruptuur van een papillairspier en massieve mitralisklepinsufficiëntie.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 142

21/05/15 11:46

Transkatheteroplossingen bij een falende bioprothese of klepherstel

Gezien een hemodynamische instabiliteit en een coronaire drietaksziekte wordt overgegaan tot een urgente CABG met 4 bypassen en een mitralisklepherstel.

Het postoperatieve verloop werd verlengd door een transiënte acute op chronische nierinsufficiëntie en totaal AV-blok waarvoor pacemakerimplantatie. Na 6 weken kon de patiënt getransfereerd worden naar een revalidatie-instelling. Vervolgens trad snel opnieuw deterioratie op met recidief congestief hartfalen. Onderliggend was er een randnormale LVEF (55 %) maar een recidief ernstige mitralisklepinsufficiëntie (graad 3/4). Gezien het refractaire hartfalen en het hoge risico van een heelkundige heringreep (STS-score: 17 %, EuroSCORE II: 20 %) werd geopteerd voor een transkatheterimplantatie van een Sapien XT 29 mm ballonexpandeerbare klepstent in de aanwezige Physioring (Carpentier-Edwards) via transapicale weg na minithoracotomie (figuur 3). De procedure was succesvol, het postoperatieve verloop vrij van verdere complicaties en de patiënt kon 16 dagen later het ziekenhuis verlaten. Poliklinische controle een maand na ontslag toonde een gunstige evolutie met aanvaardbare inspanningsdyspneu (NYHA 1) en minimale diureticanood.

Echografische controle toont een goede positie en funtie van de mitraalbioprothese (figuur 3). Eén jaar na de valve-inringingreep stelt de patiënt het nog altijd goed.

Casus 4: klep-in-tricuspiedklepprothese

Deze 58-jarige dame was bekend met paroxismale voorkamerfibrillatie en perifeer vaatlijden. Zij onderging 30 jaar eerder een sternotomie voor correctie van een atriaal en ventriculair septumdefect en 10 jaar geleden een mitralisklepplastie en tricuspiedklepbioprothese via Heart Port Access. In 2012 treedt een probleem op van persistente voorkamerfibrillatie en toenemende inspanningsdyspneu (NYHA 3). Onderliggend vindt men een

Figuur 3. Transoesofagale echografie van (LINKS) de ernstige valvulaire mitraalklepregurgitatie na herstel en (RECHTS) van de correcte positie van de valve-in-ring ballonexpandeerbare bioprothese met alleen een discreet paravalvulair resterend lek

Figuur 4. Transthoracale echografie van (LINKS) gedegeneerde tricuspiedklepbioprothese met belangrijke (3+/4) regurgitatie en (RECHTS) correcte positie van de valve-in-ring ballonexpandeerbare bioprothese met een minimaal resterend valvulair lek

degeneratie van de bioprothese in tricuspiedpositie, met ernstige insufficiëntie (3+/4) (figuur 4 links) en matige stenose (gemiddelde drukgradiënt 9 mmHg).

Het mortaliteitsrisico van een klassieke heringreep wordt volgens EurosSCORE II geschat op 5 %. Gezien de reeds uitgebreide voorgeschiedenis werd bij deze patiënte geopteerd voor een transkatheterimplantatie van een Sapien XT 29 mm ballonexpandeerbare klepstent in de aanwezige tricuspiedklepbioprothese via een 20 Fr sheat in de vena jugularis.

Deze ingreep verliep vlot en vrij van complicaties en de patiënte kon 6 dagen

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 143

143

21/05/15 11:46

Transkatheteroplossingen bij een falende bioprothese of klepherstel

Patiënten met een falende bioprothese of klepherstel hebben vaker een uitgesproken hoog operatief risico.

na de ingreep het ziekenhuis verlaten.

Echografische controle toont een goede positie van de tricuspiedklepbioprothese, zonder belangrijke gradiënt en met minimale regurgitatie (figuur 4 rechts). Bij poliklinische controle na een maand blijken de klachten van de patiënte te zijn verdwenen. Drie jaar na de ingreep zijn de klinische status en de functie van de klepprothese blijvend prima.

Discussie

In dit overzicht werden alle patiënten gebundeld die in ons centrum een transkatheter klep-in-klepprocedure of klepin-ringprocedure ondergingen ter vervanging van een degeneratieve bioprothese of falend klepherstel. Het betreft 12 door het multidisciplinaire hartteam geselecteerde patiënten met een hoog operatief risico. De analyse van de data leert dat deze procedure een hoge kans op slagen heeft, een lage periprocedurele mortaliteit, een aanvaardbare kans op postoperatieve verwikkelingen en een goede verbetering in functionele status en overleving op korte en middellange termijn. Deze resultaten liggen sterk in lijn met in de literatuur beschreven gelijkaardige patiëntenreeksen.14-16

Evolutie of revolutie?

Sinds de introductie van klepvervangende heelkunde in de jaren 1960 is de prognose van patiënten met valvulaire cardiomyopathie drastisch verbeterd.17 De eerste generatie klepprothesen waren hoofdzakelijk mechanisch. Hoewel deze tot op heden gebruikt worden, moeten hun voordelen – hoofdzakelijk de quasi onbeperkte levensduur – altijd afgewogen worden tegen de nadelen, zoals de noodzaak voor therapeutische anticoagulatie, een verhoogd risico op endocarditis en hemolyse en het soms storende geluid voor patiënten en hun omgeving.18 Deze nadelen werden grotendeels verholpen door de introductie van bioprothesen. Dat heeft geleid tot een sterke stijging van het gebruik van bioprothe-

144

sen.1 Ondanks technische verbeteringen hebben deze kleppen echter geen onbeperkte levensduur. Daarom hanteren de richtlijnen een leeftijdsdrempel voor het implanteren van een bioprothese in patiënten zonder andere contra-indicaties voor een mechanische kunstklep: 65 jaar voor de aortaklep en 70 jaar voor de mitralisklep.19 In de praktijk wordt echter alsmaar vaker op jongere leeftijd voor een bioprothese geopteerd en in de toekomst is het te verwachten dat deze leeftijdsdrempel verder zal dalen.20 Sinds 2002 bestaat de mogelijkheid om percutaan een natieve aortaklep te vervangen met een in een katheter gemonteerde klepstent.8 Deze techniek wordt ‘transcatheter aortic valve implantation’ of TAVI genoemd en is tot op heden meer dan 10 000 keer gebruikt in patiënten met een aortaklepstenose en een hoog chirurgisch risico. Met het toepassen van de TAVI-techniek in gedegenereerde bioprothesen en falende plastiën van alle hartkleppen is een nieuwe fase in de behandeling van klepfalen aangebroken.

Eerder dan een revolutie die de gevestigde therapiën zal verdringen, moet de percutane optie gezien worden als een aanvulling op het arsenaal aan mogelijkheden in de behandeling van kleplijden.

Deze transkathetertherapie laat toe om een antwoord te bieden op de alsmaar groter wordende groep patiënten met een degeneratieve bioprothese die inmiddels hoogbejaard zijn en comorbiditeiten ontwikkeld hebben. Bovendien zal de beschikbaarheid van een minimaal invasieve optie bij degeneratie van de prothese de eerder vernoemde leeftijdsdrempel voor het gebruik van een bioprothese nog doen dalen.

Technische overwegingen en uitdagingen

Het via een katheter implanteren van een klepstent in een bioprothese of in een ring na klepherstel kent diverse technische uitdagingen. Vooreerst is er de keuze van de optimale toegangsweg. Deze wordt

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 144

21/05/15 11:46

Transkatheteroplossingen bij een falende bioprothese of klepherstel

bepaald door de positie van de te vervangen klep en de mate van perifeer vasculair lijden. Voor de aortakleppositie kan een transfemoraal access gebruikt worden als er een voldoende rechtlijnige iliofemorale arteriële as is met overal een diameter van minstens 5,5 à 6 mm (in functie van de gewenste maat van klepstent). Deze afmetingen worden bij voorkeur bepaald op een CT-scan met contrasttoediening.

In onze patiëntenreeks gebeurden alle transfemorale procedures met een chirurgische huidincisie en expositie van de arteria femoralis superficialis. Heling van deze toegangsweg was vlot en vrij van complicaties in alle patiënten. Voor de tricuspiedkleppositie kon vlot gebruik gemaakt worden van de vena jugularis.

Voor de mitralisklepprocedures maakten wij gebruik van een minithoracotomie met transapicale punctie van het linkerventrikel. Deze toegang kon in alle gevallen vlot bereikt worden en het herstel was telkens complicatievrij. Het voordeel van deze toegangsweg is de goede alineëring met het vlak van de mitralisklepprothese of -ring waarin de klepstent geplaatst moet worden, wat de correcte positionering faciliteert. In de literatuur wordt ook beschreven hoe een klepstent in mitralispositie ingeplant kan worden via de vena femoralis en transseptale punctie.14 Een tweede technische uitdaging kan een patiënt-prothesemismatch zijn.

Patiënt-prothesemismatch uit zich door het persisteren van een te hoge intrinsieke gradiënt over de verder correct geplaatste klepstent. Het risico hierop is het grootst in patiënten waarvan de initiele bioprothese al een kleine maat had.21 Ook in onze reeks patiënten zien we de hoogste residuele gradiënt (27 mm Hg) inderdaad na implantatie in een kleine (21 mm) maat bioprothese, zonder evenwel belangrijke impact op de symptomen.

Een derde aandachtspunt is het risico op een paravalvulair lek door het niet

goed aansluiten van de buitenrand van de nieuwe prothese aan de vormen van de initiële prothese of ring. Een belangrijk paravalvulair lek is een bekende negatieve prognostische factor bij klassieke TAVI-procedures.22 Dankzij technische verbeteringen is de incidentie van een paravalvulair lek na TAVI drastisch gedaald.22 Vooral bij een klep-in-ringprocedure blijft een paravalvulair lek nog een reëel risico aangezien de voor mitraalplastie gebruikte ringen niet circulair maar boonvormig zijn. Een peroperatieve TEE-evaluatie onmiddellijk na klepplaatsing en zo nodig postdilatatie van de klepstent kunnen hiervoor oplossing bieden, zoals ook voor klassieke TAVI al aangetoond werd.23 In onze patiëntenreeks moest in 3 van de 4 klep-in-ringprocedures een postdilatatie uitgevoerd worden. Op deze manier kon in alle gevallen een ernstig paravalvulair lek vermeden worden.

Een belangrijke vraag blijft of een percutaan geplaatste klep-in-klep of klep-inring een duurzame oplossing biedt. Zoals gezegd hebben de klassieke bioprotheses een beperkte levensduur. Over de klepin-klep- en klep-in-ringprocedures zijn nog geen langetermijnsgegevens beschikbaar. Wel hebben we eigen (140 TAVIpatiënten sinds 2007) en in de literatuur beschikbare gegevens over de lange termijn na de klassieke TAVI-procedure: de functie van de klepprotheses in de overlevende patiënten blijft goed tot minstens 5 jaar.24, 25 Vermits bij klep-in-klep- en klep-in-ringprocedures exact hetzelfde type klepstent als bij TAVI gebruikt wordt, mogen we ervan uitgaan dat de duurzaamheid aanvaardbaar goed is.

Patiëntenselectie

Hoewel de resultaten van een klep-inklep- en klep-in-ringprocedure goed blijken, blijft een optimale patiëntenselectie cruciaal. Een transkatheterimplantatie van een klepstent blijft een ingreep met een zeker operatief risico en de kostprijs

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 145

145

21/05/15 11:46

Transkatheteroplossingen bij een falende bioprothese of klepherstel

Klep-in-klep- en klep-inringprocedures zijn goede en minimaal invasieve alternatieven voor heringreep.

146

van de prothese – 17 500 euro – is hoog.16 Het invasievere maar goedkopere alternatief – een klassieke heelkundige heringreep – wordt eveneens alsmaar vaker toegepast met goede resultaten.5 Echter, neemt het aantal patiënten met degeneratie van een bioprothese, hoge leeftijd en (te) hoog risico voor klassieke heringreep toe.26 Een adequate selectie van een patiënt voor een percutane dan wel klassieke chirurgische heringreep wordt dan ook een belangrijke uitdaging. De data vanuit de literatuur wat de klep-in-klepen klep-in-ringtechniek betreft, blijven schaars en zijn gestoeld op retrospectieve reeksen van een beperkte omvang. Er zijn dus geen concrete richtlijnen voorhanden. Ook in de veel uitgebreider TAVIliteratuur heerst nog discussie over hoe de keuze tussen chirurgische klepvervanging en een transkatheterklepvervanging bij iedere individuele patiënt gemaakt moet worden. De initiële bewijsvoering komt uit de B-cohort van de PARTNER-trial. Deze toonde aan dat, vergeleken met conservatieve therapie, TAVI de overleving verbetert met symptomatische ernstige aortaklepstenose in patiënten die als chirurgisch inoperabel beschouwd werden na multidisciplinair overleg. Redenen voor chirurgische inoperabiliteit waren de aanwezigheid van een porceleinen aorta, een ‘hostiele thorax’ door ernstige deformatie of voorgaande sternotomiën of bestraling, ernstig longlijden en belangrijke geriatrische frailty.6 Ofschoon het laatste woord over patiëntenselectie zeker niet gezegd is, is het duidelijk dat deze in multidisciplinair overleg tussen chirurgen, cardiologen en geriaters moet plaatsvinden.

Hierbij moet een inschatting gemaakt worden van de te verwachten winst na de ingreep, de procedurele risico’s en technische aspecten en tot slot de algemene toestand van de patiënt.

Ten slotte is ook het optimale tijdstip voor heringreep een belangrijk aspect.

Ook hier bestaan geen richtlijnen speci-

fiek voor transkatheterprocedures en kan men alleen terugvallen op de gangbare richtlijnen voor initiële klepvervanging, die verschillend zijn voor iedere kleppositie. Wat we uit onze observaties wel kunnen afleiden, is dat de overleving beduidend minder goed was in de twee klep-in-ringpatiënten die voor de heringreep al een vergevorderde achteruitgang van de linkerventrikelfunctie hadden. Dit suggereert dat zeker voor mitraalklepfalen een tijdig heringrijpen aangewezen is.

Besluit

Transkatheter klep-in-klep- of klep-inringimplantaties zijn een aantrekkelijk, minimaal invasief alternatief voor heringreep bij patiënten met een gedegenereerde cardiale bioprothese of een falen na hartklepherstel. Door optimalisatie van de technieken en patiëntenselectie en wegens een toenemend aantal patiënten met bioprotheses zal deze procedure in de toekomst verder aan belang winnen.  Referenties 1

2

3

4

5 6

Gammie, J.S., Sheng, S., Griffith, B.P., Peterson, E.D., Rankin, J.S., O’Brien, S.M., Brown, J.M. Trends in mitral valve surgery in the united states: Results from the society of thoracic surgeons adult cardiac surgery database. Ann Thorac Surg, 2009, 87, 1431-1437; discussion 1437-1439.

Brown, J.M., O’Brien, S.M., Wu, C., Sikoran J.A., Griffithn B.P., Gammien J.S. Isolated aortic valve replacement in north america comprising 108,687 patients in 10 years: Changes in risks, valve types, and outcomes in the society of thoracic surgeons national database.

J Thor Cardiovasc Surg, 2009, 137, 82-90.

Brennan, J.M., Edwards, F.H., Zhao, Y., O’Brien, S., Booth, M.E., Dokholyan, R.S. et al. Long-term safety and effectiveness of mechanical versus biologic aortic valve prostheses in older patients: Results from the society of thoracic surgeons adult cardiac surgery national database. Circulation, 2013, 127, 1647-1655.

Glower, D.D., Landolfo, K.P., Cheruvu, S., Cen, Y.Y., Harrison, J.K., Bashore, T.M. et al. Determinants of 15-year outcome with 1,119 standard carpentieredwards porcine valves. Ann Thorac Surg, 1998, 66, S44-48.

Maganti, M., Rao, V., Armstrong, S., Feindel, C.M., Scully, H.E., David, T.E. Redo valvular surgery in elderly patients. Ann Thorac Surg, 2009, 87, 521-525.

Leon, M.B., Smith, C.R., Mack, M., Miller, D.C., Moses, J.W., Svensson, L.G. et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med, 2010, 363, 15971607.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 146

21/05/15 11:46

Transkatheteroplossingen bij een falende bioprothese of klepherstel

7

8

9

10

11

12

13

14

15

Gilard, M., Eltchaninoff, H., Iung, B., Donzeau-Gouge, P., Chevreul, K., Fajadet, J. et al. Registry of transcatheter aortic-valve implantation in high-risk patients.

N Engl J Med, 2012, 366, 1705-1715.

Cribier, A., Eltchaninoff, H., Bash, A., Borenstein, N., Tron, C., Bauer, F. et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: First human case description. Circulation, 2002, 106, 3006-3008.

Webb, J.G., Wood, D.A., Ye, J., Gurvitch, R., Masson, J.B., Rodes-Cabau, J. et al. Transcatheter valve-in-valve implantation for failed bioprosthetic heart valves.

Circulation, 2010, 121, 1848-1857.

Leon, M.B., Piazza, N., Nikolsky, E, Blackstone, E.H., Cutlip, D.E., Kappetein, A.P. et al. Standardized endpoint definitions for transcatheter aortic valve implantation clinical trials: A consensus report from the valve academic research consortium. Eur Heart J, 2011, 32, 205-217.

Zoghbi, W.A., Chambers, J.B., Dumesnil, J.G., Foster, E., Gottdiener, J.S., Grayburn, P.A. et al. Recommendations for evaluation of prosthetic valves with echocardiography and doppler ultrasound: A report from the american society of echocardiography’s guidelines and standards committee and the task force on prosthetic valves, developed in conjunction with the american college of cardiology cardiovascular imaging committee, cardiac imaging committee of the american heart association, the european association of echocardiography, a registered branch of the european society of cardiology, the japanese society of echocardiography and the canadian society of echocardiography, endorsed by the american college of cardiology foundation, american heart association, european association of echocardiography, a registered branch of the european society of cardiology, the japanese society of echocardiography, and canadian society of echocardiography. J Am Soc Echocardiogr, 2009, 22, 975-1014; quiz 1082-1014.

Nashef, S.A., Roques, F., Sharples, L.D., Nilsson, J., Smith, C., Goldstone, A.R. et al. Euroscore ii. Eur J Cardiovasc Surg, 2012, 41, 734-744; discussion 744735.

O’Brien, S.M., Shahian, D.M., Filardo, G., Ferraris, V.A., Haan, C.K., Rich, J.B. et al. The society of thoracic surgeons 2008 cardiac surgery risk models: Part 2--isolated valve surgery. Ann Thorac Surg, 2009, 88, S23-42.

Descoutures, F., Himbert, D., Maisano, F., Casselman, F., de Weger, A., Bodea, O. et al. Transcatheter valvein-ring implantation after failure of surgical mitral repair. Eur J Cardiothorac Surg, 2013, 44, e8-15.

Bouleti, C., Fassa, A.A., Himbert, D., Brochet, E., Ducrocq, G., Nejjari, M. et al. Transfemoral implantation

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25 26

of transcatheter heart valves after deterioration of mitral bioprosthesis or previous ring annuloplasty. J Am Coll Cardiol, 2015, 8, 83-91.

Dvir, D., Webb, J., Brecker, S., Bleiziffer, S., HildickSmith, D., Colombo, A. et al. Transcatheter aortic valve replacement for degenerative bioprosthetic surgical valves: Results from the global valve-in-valve registry.

Circulation, 2012, 126, 2335-2344.

Harken, D.E., Soroff, H.S., Taylor, W.J., Lefemine, A.A., Gupta, S.K., Lunzer, S. Partial and complete prostheses in aortic insufficiency. J Thorac Cardiovasc Surg, 1960, 40, 744-762.

Golczyk, K., Kompis, M., Englberger, L., Carrel, T.P., Stalder, M. Heart valve sound of various mechanical composite grafts, and the impact on patients’ quality of life. J Heart Valve Dis, 2010, 19, 228-232.

Vahanian, A., Alfieri, O., Andreotti, F., Antunes, M.J., Baron-Esquivias, G., Baumgartner, H. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). Eur Heart J, 2012, 33, 2451-2496.

Stoica, S., Goldsmith, K., Demiris, N., Punjabi, P., Berg, G., Sharples, L. et al. Microsimulation and clinical outcomes analysis support a lower age threshold for use of biological valves. Heart (British Cardiac Society), 2010, 96, 1730-1736.

Dvir, D., Webb, J.G., Bleiziffer, S., Pasic, M., Waksman, R., Kodali, S. et al. Transcatheter aortic valve implantation in failed bioprosthetic surgical valves. JAMA, 2014, 312, 162-170.

Athappan, G., Patvardhan, E., Tuzcu, E.M., Svensson, L.G., Lemos, P.A., Fraccaro, C. et al. Incidence, predictors, and outcomes of aortic regurgitation after transcatheter aortic valve replacement: Meta-analysis and systematic review of literature. J Am Coll Cardiol, 2013, 61, 1585-1595.

Daneault, B., Koss, E., Hahn, R.T., Kodali, S., Williams, M.R., Genereux, P. et al. Efficacy and safety of postdilatation to reduce paravalvular regurgitation during balloon-expandable transcatheter aortic valve replacement. Circulation, 2013, 6, 85-91.

Kapadia, S.R., Leon, M.B., Makkar, R.R., Tuzcu, E.M., Svensson, L.G., Kodali, S. et al. 5-year outcomes of transcatheter aortic valve replacement compared with standard treatment for patients with inoperable aortic stenosis (partner 1): A randomised controlled trial. Lancet, 2015, [E-pub ahead of print].

Bouleti, C., Himbert, D., Iung, B. Long-term outcome after transcatheter aortic valve implantation. Heart, 2015, [E-pub ahead of print].

Kirsch, M., Nakashima, K., Kubota, S., Houel, R., Hillion, M.L., Loisance, D. The risk of reoperative heart valve procedures in octogenarian patients. J Heart Valve Dis, 2004, 13, 991-996; discussion 996.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 147

147

21/05/15 11:46

4/15 15:23

Familiale hypercholesterolemie Olivier S. Descamps

Inleiding Sinds de studies van de Nobelprijswinnaars Geneeskunde Michael Brown en Joseph Goldstein (VS 1985)1 weten we dat LDL-partikels worden gecapteerd na herkenning door een specifieke membraanreceptor (LDL-receptor of LDLr) van het eiwit dat rond de LDL-lipoproteinen zit (apolipoproteïne B of apoB). Het LDLr-LDL-complex wordt door endocytose naar de lysosomen gevoerd, waar de cholesterol en apoB worden afgebroken.

De LDLr zelf wordt grotendeels gerecycled (figuur 1).

Familiale hypercholesterolemie (HF) wordt doorgaans veroorzaakt door mutaties van het gen van de LDLr (LDLrgen), soms door mutaties van het gen van apoB (apoB-gen)1 en minder vaak door mutaties van het gen dat codeert voor het PCSK9-eiwit (‘Proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9’), dat de afbraak van LDLr in de lysosomen vergemakkelijkt (figuur 1).2 Mutaties waarbij bepaalde aminozuren van het PCSK9eiwit worden vervangen door andere waardoor het PCSK9-LDLr-complex in de lysosomen trager wordt vrijgemaakt, resulteren in een sterke afbraak van de LDLr. Mutaties die HF veroorzaken, zijn gain-of-function-mutaties aangezien

ze de fysiologische werking van dat eiwit versterken. Loss-of-function-mutaties daarentegen (waarbij PCSK9 de LDLr minder goed kan binden zodat die laatste vrijkomt en niet zo snel wordt afgebroken) zouden familiale hypocholesterolemie veroorzaken (zie rubriek toekomstige behandeling voor meer uitleg).

Of het nu gaat om mutaties van het gen van LDLr, apoB of PCSK9, heterozygote mutaties verlagen de klaring van de LDL met 50 %, waardoor de LDL-cholesterolconcentratie (LDL-C) tweemaal hoger is dan gebruikelijk.

O.S. Descamps Hôpital de Jolimont Département de Médecine Interne et Centre de Recherche Médicale Correspondentie Dr O.S. Descamps Hôpital de Jolimont Département de Médecine Interne et Centre de Recherche Médicale Rue Ferrer 159 7100 Haine Saint-Paul E-mail: olivierdescamps@hotmail.com

Klinisch beeld

Een zeer hoge LDL-cholesterolconcentratie (190-250 mg/dl) vanaf de geboorte veroorzaakt vroege en progressieve cholesterolafzettingen in de arteriële wand en dus hart- en vaatziekten (HVZ) tussen de leeftijd van 30-50 jaar, ook als de patiënt geen diabetes of hypertensie heeft en niet rookt. Voor het tijdperk van de statines ontwikkelden 40 % van de mannen en 15 % van de vrouwen met familiale hypercholesterolemie hart- en vaataandoeningen voor de leeftijd van 50 jaar. De cholesterol slaat ook vrij typisch neer in andere weefsels, met vorming van een arcus senilis (gelijkt

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 149

149

21/05/15 11:46

Familiale hypercholesterolemie

op een gerontoxon, maar op jongere leeftijd) (figuur 2) en peesxanthomen (knobbels in de pezen van de handen of de achillespezen) (figuur 3). Familiale hypercholesterolemie is een autosomaal dominante aandoening. Andere familieleden zullen dus eenzelfde beeld vertonen als de patiënt (figuur 4).

Figuur 1. LDLr-weg ApoB

LDL-C

LDLr Recycling

LDLr

Endosome

Endosome Lysosome Lysosome

Figuur 2. Onvolledige arcus senilis (het ooglid optillen) bij een 42-jarige man.

Deze patiënt heeft zeker familiale hypercholesterolemie

Figuur 3. Peesxanthomen: zichtbare of palpabele nodulaire verdichting bij lichamelijk onderzoek van de strekpezen van de handrug, de knie of de achillespees

150

Epidemiologie van familiale hypercholesterolemie (FH) in België

Sinds 1995 heeft ons laboratorium aan de hand van genetische tests bij meer dan duizend patiënten mutaties ontdekt die HF veroorzaken.3 In 89 % van de gevallen ging het om mutaties van het LDLrgen (meer dan 80 verschillende mutaties) en in 11 % van de gevallen om mutaties van het apoB-gen.4 Mutaties van apoB en enkele andere mutaties van de LDLreceptor verklaren meer dan 20 % van de gevallen van FH in Vlaanderen. De frequentste LDLr-mutatie is een vrij specifiek Belgische nonsense-mutatie (die ook wordt teruggevonden in Dijon en in Vlaanderen). Die mutatie resulteert in de vorming van een afgeknot eiwit dat helemaal niet werkt.5 10-20 % van de mutaties die we in België hebben teruggevonden, komt ook voor in Frankrijk, Nederland, Engeland en Duitsland. Van sommige mutaties hebben we de historische oorsprong kunnen achterhalen. Zo is de mutatie 3131G>A van Scandinavische oorsprong (Vikingen) en de mutatie E10X van Spaanse origine.6

Een ziekte die te weinig gediagnosticeerd wordt

Theoretisch vertoont 1 op de 400 mensen familiale hypercholesterolemie en misschien nog meer volgens de laatste ramingen.12 In België zouden dus meer dan 25 000 mensen de ziekte hebben.

Het is niet duidelijk bij hoeveel patiënten de diagnose van FH in België daadwerkelijk gesteld is. Volgens de cijfers van het RIZIV krijgen meer dan 20 000 patiënten een specifieke terugbetaling voor FH, maar de meesten van de honderden patiënten bij wie wij de diagnose genetisch bevestigd hebben, genoten niet van een dergelijke terugbetaling. De verklaring voor die paradox is dat veel patiënten die terugbetaald worden in categorie A, in feite patiënten met andere (polygene) vormen van hypercholesterolemie zijn als gevolg van een ophoping van meerdere genetische variaties (polymorfismen) die

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 150

21/05/15 11:46

Familiale hypercholesterolemie

elk de cholesterolconcentratie licht doen stijgen, zoals we hebben vastgesteld bij onze patiënten zonder mutatie van het LDLr-gen en het apoB-gen.7 Die patiënten moeten ook behandeld worden, maar wij hebben aangetoond dat zij een minder hoog risico lopen dan patiënten met een echte monogene FH.8, 9

Figuur 4. Voorbeeld van familie van een index (pijl) met familiale hypercholesterolemie Man

FH Overlijden 76 jaar Geen coronair hartlijden LDL L 152 mg/dl

Diagnose bij volwassenen

Bij volwassenen (> 18 jaar) moet je denken aan FH in geval van een hoge LDLC, persoonlijke of familiale antecedenten van HVZ op jonge leeftijd (voor de leeftijd van 55 jaar bij mannen en voor de leeftijd van 65 jaar bij vrouwen). Je kunt de diagnose met meer zekerheid stellen met een eenvoudig algoritme (tabel 1).

Een patiënt van 55 jaar met coronairlijden en een LDL-C van 330 mg/dl of een patiënt van 42 jaar zonder voorgeschiedenis met een LDL-C van 250 mg/ dl en een arcus senilis (figuur 2) heeft zeker FH. Xanthomen kun je soms beter opsporen met een echografie (voorachterwaartse dikte van de achillespees meer dan 5,8 mm).10

Vrouw

Leeftijd 78 jaar Coronair hartlijden 58 jaar LDL L 296 mg/dl

FH Leeftijd 50 jaar Geen coronair hartlijden LDL L 131 mg/dl

Leeftijd 48 jaar Coronair hartlijden 48 jaar LDL L 360 mg/dl

Leeftijd 47 jaar Geen coronair hartlijden LDL L 96 mg/dl FH

Leeftijd 18 jaar LDL L 88 mg/dl

FH

Leeftijd 15 jaar LDL L 244 mg/dl

Leeftijd 8jaar LDL L 224 mg/dl

Als een patiënt een functionele mutatie vertoont van het gen van LDLr, apoB of PCSK9, heeft hij zeker FH. Omgekeerd sluit een negatieve genetische test FH niet uit. De sensitiviteit is immers ongeveer 80 %. Genetische analyses worden

Tabel 1 . Klinische diagnose van familiale hypercholesterolemie bij volwassenen volgens de ‘Dutch Lipid Clinic Network diagnostic criteria for FH’ De diagnose is gebaseerd op het totale aantal punten: ‘zeker’ indien > 8 punten, ‘waarschijnlijk’ indien 6-8 punten, ‘mogelijke’ FH indien 3-5 punten.

Criteria

Beschrijving

Punten

Familiale antecedenten

Een eerstegraadsverwant met een hart- en vaataandoening op jonge leeftijd (M < 55 jaar, V < 60 jaar) of een eerstegraadsverwant met een LDL-C > 190 mg/dl Een eerstegraadsverwant met peesxanthomen of arcus senilis of een kind jonger dan 18 jaar met een LDLC > 135 mg/dl.

1

Persoonlijke antecedenten

Patiënt met vroeg coronairlijden (M < 55 jaar, V < 60 jaar) Patiënt met cerebrovasculair lijden of perifeer arterieel lijden op jonge leeftijd

2 1

Lichamelijk onderzoek

Peesxanthomen Arcus senilis voor de leeftijd van 45 jaar

6 4

LDL-C

LDLC hoger dan 330 mg/dl LDLC 250- 329 mg/dl LDLC 190-249 mg/dl LDLC 150-189 mg/dl

8 5 3 1

2

M = man, V = vrouw

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 151

151

21/05/15 11:46

Familiale hypercholesterolemie

uitgevoerd op bloed dat wordt bewaard in een ‘hematobuisje’ (10 ml in een EDTA-buisje met paarse stop).

Familiale screening noodzakelijk

Aangezien het gaat om een heterozygote vorm van een autosomaal dominante aandoening, dreigt de helft van de broers, zussen en directe afstammelingen (kinderen, ouders) van een patiënt met een bewezen FH (positieve genetische test of positieve klinische criteria) hetzelfde probleem te hebben (25 % bij tweedegraadsverwanten zoals neven …).

Daarom is het zo belangrijk de familie (en ook de kinderen) te testen. Als een kind van een ouder met FH een LDL-C > 135 mg/dl heeft, is de waarschijnlijkheid van FH zeer hoog (95 %). Bij die kinderen is een genetisch onderzoek raadzaam om de zekerheidsdiagnose te stellen. Zij moeten immers levenslang geneesmiddelen innemen. Een uitgebreid familieonderzoek kan gemakkelijker op touw worden gezet in samenwerking met een patiëntenvereniging zoals de Belgische patiëntenvereniging voor familiale hypercholesterolemie (www.belchol.be).

Behandeling

De cardiovasculaire prognose van een patiënt met FH kan verbeteren en kan even goed zijn als die van andere mensen als je de LDL-cholesterolconcentratie vanaf jonge leeftijd terugbrengt tot de gebruikelijke waarden. Daarom is het zo belangrijk om vanaf de leeftijd van 10 jaar een statine voor te schrijven Tabel 2. Terugbetalingsvoorwaarden in categorie A (hoofdstuk 4) bij familiale hypercholesterolemie Totale cholesterolconcentratie hoger dan 300 mg/dl Plus één van de volgende voorwaarden: hetzij een voorgeschiedenis van hart- en vaataandoening op jonge leeftijd (voor 55 jaar bij mannen en voor 65 jaar bij vrouwen) bij een eerstegraadsverwant (ouder, broer, zus) hetzij een genetische test die een mutatie aantoont die FH kan veroorzaken

152

eventueel in combinatie met ezetimibe, zoals een Belgische groep kinderartsen, specialisten voor volwassenen en huisartsen heeft voorgesteld.11 Recente Europese richtlijnen hebben dat bekrachtigd.12 Je moet de behandeling zo snel mogelijk starten om de vorming van beginnende letsels van atherosclerose (die eventueel detecteerbaar zijn tijdens de adolescentie) te voorkomen. Dat zal ook de therapietrouw verbeteren. Het is immers moeilijk om een medicamenteuze behandeling te starten bij adolescenten.

Als de FH later ontdekt wordt, zijn de streefwaarden in principe dezelfde als in de algemene populatie (< 70 mg/dl in de secundaire preventie en < 100 mg/dl in de primaire preventie)13, 14 maar gezien de zeer hoge LDL-cholesterolconcentratie is het moeilijker om die streefwaarden te bereiken.

Een speciale terugbetaling

Voor patiënten met familiale hypercholesterolemie voorziet het RIZIV in een speciale terugbetaling in categorie ‘A’ in hoofdstuk 4 (het formulier kan gedownload worden op de website www. bcfi.be voor elk statine en ezetimibe) onder bepaalde voorwaarden (laboratoriumwaarden, geschiedenis en genetische analyses) (tabel 2). De voorwaarden zijn streng, wat maakt dat sommige patiënten geen toegang krijgen tot de behandeling.

Zo kun je geen terugbetaling verkrijgen bij zeer jonge patiënten doordat hun totale cholesterolconcentratie lager kan zijn dan 300 mg/dl, doordat hun ouders te jong zijn om een HVZ te hebben of al worden behandeld om geen HVZ te krijgen of doordat de genetische test een fout-negatieve uitkomst geeft (dat is zo bij 20 % van de gevallen, zie hoger).

Toekomstige behandeling

Momenteel wordt een nieuwe farmacotherapeutische klasse, de PCSK9remmers, uitgetest bij de behandeling

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 152

21/05/15 11:46

Familiale hypercholesterolemie

van familiale hypercholesterolemie. Het principe vloeit voort uit resultaten van genetisch onderzoek. Naast gain-offunction-mutaties van het PCSK9-gen, die FH kunnen veroorzaken, bestaan er ook inactiverende mutaties (loss-offunction-mutaties), die gepaard gaan met een lage LDL-cholesterolconcentratie (10 tot 20 mg/dl lager) en een zeer laag risico op coronairlijden (-80 %).15 Er zijn zelfs mensen bekend die helemaal geen PCSK9 hebben. Die mensen hebben een uiterst lage LDL-C (< 20 mg/ dl) zonder enige andere handicap.16, 17 Die observaties wijzen erop dat remming van PCSK9 een nieuwe mogelijke en veilige therapeutische strategie is om de LDL-cholesterolconcentratie te verlagen. PCSK9 kan geremd worden door subcutane injectie 1- tot 2-maal per maand van volledig gehumaniseerde monoklonale antistoffen tegen het PCSK9-eiwit: evolocumab (Amgen), alirocumab (Sanofi) en bococizumab (Pfizer).

De RUTHERFORD-2-studie met evolocumab18 en de ODYSSEY FH I-studie en de ODYSSEY FH II-studie met alirocumab19 werden uitgevoerd bij FHpatiënten die niet goed onder controle waren met hun vetverlagende behandeling (statine plus eventueel ezetimibe).

Die antistoffen verlaagden de gemiddelde LDL-C significant met 60-65 %.

Voor de eerste keer konden zo de streefwaarden (< 70 mg/dl in de primaire preventie en < 100 mg/dl in de secundaire preventie) worden behaald bij meer dan 80 % van de patiënten. Evolocumab werd ook onderzocht bij patiënten met homozygote familiale hypercholesterolemie (TESLA-studies),20 dus patiënten met een mutatie van beide allelen van het gen. Bij die patiënten waren de resultaten iets minder goed doordat sommigen helemaal geen actieve LDL-receptor meer hadden. Die nieuwe geneesmiddelen werden altijd (ook in studies bij andere patiënten dan FH-patiënten) zeer goed verdragen en bleken zeer veilig te zijn.

Conclusies

Zolang gevallen van FH niet gediagnosticeerd en behandeld worden, zullen hele families onnodig premature morbiditeit en sterfte als gevolg van hartlijden blijven vertonen. Dankzij zeer efficiënte en betaalbare middelen om FH te diagnosticeren en te behandelen zouden we die cyclus van vroege sterfte definitief kunnen stopzetten. Maar er is veel werk aan de winkel. Meer dan 25 000 Belgen zijn immers getroffen door de ziekte. 

Dokter Descamps nodigt elke geïnteresseerde arts uit om contact met hem op te nemen om deel te nemen aan het Belgische register van patiënten met familiale hypercholesterolemie.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 153

153

21/05/15 11:46

Familiale hypercholesterolemie

Referenties 1

Goldstein, J.L., Hobbs, H.H., Brown, M.S. ‘Familial hypercholesterolemia’. In: Scriver, C.R., Sly, W.S., Childs, B. et al., eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies Inc, 2001.

2 Seidah, N.G., Benjannet, S., Wickham, L., Jasmin, S.B., Stifani, S., Basak, A. et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 928-933.

3 Descamps, O.S. Familial hypercholesterolemia in a Belgian community. Acta Cardiol, 2000, 55 (6), 327333.

4 Descamps, O. PhD thesis. UCL, 2007.

5 Descamps, O., Hondekijn, J.C., Van Acker, P., Deslypere, J.P., Heller, F.R. High prevalence of a novel mutation in exon 4 in the LDL receptor gene in Belgium. Clin Genet, 1997, 51, 301-308.

6 Mozas, P., Cenarro, A., Civeira, F., Castillo, S., Ros, E., Pocovi, M. Mutation analysis in 36 unrelated Spanish subjects with familial hypercholesterolemia: identification of 3 novel mutations in the LDL receptor gene.

Hum Mutat, 2000, 15 (5), 483-484.

7 Talmud, P.J., Shah, S., Whittall, R., Futema, M., Howard, P., Cooper, J.A. et al. Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study. Lancet, 2013, 381 (9874), 1293-1301.

8 Descamps, O.S., Gilbeau, J.P., Hondekijn, J.C., Leysen, X., Van Leuven, F., Heller, F. Impact of genetic defects on atheroclerosis in patients suspected of familial hypercholesterolemia. Eur J Clin Invest, 2001, 31 (11), 958-965.

9 Descamps, O.S., Gilbeau, J.B., Luwaert, R., Heller, F. Impact of Genetic Defects on coronary atherosclerosis in patients suspected of familial hypercholesterolemia.

Eur J Clin Invest, 2003, 33, 1-9.

10 Descamps, O.S., Hondekijn, J.C., Van Leuven, F., Heller, F.R. The use of Achilles tendon ultrasonography for the diagnosis of familial hypercholesterolemia.

Atherosclerosis, 2001, 157, 514-518.

11 Descamps, O.S., Tenoutasse, S., Stephenne, X., Gies, I., Beauloye, V., Lebrethon, M.C. et al. Management of familial hypercholesterolemia in children and young adults: consensus paper developed by a panel of lipidologists, cardiologists, paediatricians, nutritionists, gastroenterologists, general practitioners and a patient organization. Atherosclerosis, 2011, 218 (2), 272-280.

154

12 Nordestgaard, B.G., Chapman, M.J., Humphries, S.E., Ginsberg, H.N., Masana, L., Descamps, O.S. et al.; for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J, 2013, 34 (45), 3478-3490a.

13 Reiner, Z., Catapano, A.L., De Backer, G., Graham, I., Taskinen, M.R., Wiklund, O. et al. ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J, 2011, 32 (14), 1769-1818.

14 Descamps, O.S., De Backer, G., Annemans, L., Muls, E., Scheen, A.J. Belgian Atherosclerosis Society/ Belgian Lipid Club. Les nouvelles recommandations européennes pour le traitement des dyslipidémies en prévention cardiovasculaire. Rev Med Liège, 2012, 67 (3), 118-127.

15 Cohen, J.C., Boerwinkle, E., Mosley, T.H. Jr., Hobbs, H.H. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med, 2006, 354, 1264-1272.

16 Zhao, Z., Tuakli-Wosornu, Y., Lagace, T.A., Kinch, L., Grishin, N.V., Horton, J.D. et al. Molecular characterization of loss-of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote. Am J Hum Genet, 2006, 79 (3), 514-523.

17 Hooper, A.J., Marais, A.D., Tanyanyiwa, D.M., Burnett, J.R. The C679X mutation in PCSK9 is present and lowers blood cholesterol in a Southern African population. Atherosclerosis, 2007, 193 (2), 445-448.

18 Raal, F.J., Stein, E.A., Dufour, R., Turner, T., Civeira, F., Burgess, L. et al.; RUTHERFORD-2 Investigators.

PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 2015, 385 (9965), 331-340.

19 Farnier, M. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia not adequately controlled with current lipidlowering therapy: results of ODYSSEY FH I and FH II. ESC Congress 2014.

20 Raal, F.J., Honarpour, N., Blom, D.J., Hovingh, G.K., Xu, F., Scott, R., Wasserman, S.M., Stein, E.A. TESLA Investigators. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2015, 385 (9965), 341-350.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 154

21/05/15 11:46

11241_TVCmei2015.indd 155

21/05/15 11:46

11241_TVCmei2015.indd 156

21/05/15 11:46

Coronairlijden en chronische nierinsufficiëntie Abdelmajid Bouzerda

Inleiding Chronisch nierlijden is een progressieve aandoening, die een groot probleem geworden is voor de volksgezondheid.

De cardiovasculaire sterfte is significant hoger bij mensen met chronische nierinsufficiëntie (CNI) dan in de algemene bevolking. In dit artikel bespreken we de klassieke en andere risicofactoren voor coronairlijden en de diagnostiek en de behandeling van coronairlijden bij patiënten met CNI. De incidentie van chronische nierinsufficiëntie (CNI) stijgt gestaag. CNI is dan ook een groot probleem geworden voor de volksgezondheid. Meer dan 10 % van de algemene bevolking vertoont chro-

nisch nierlijden. 4/100 000 inwoners zullen het stadium van dialyse bereiken.1 Cardiovasculaire (CV) complicaties zijn de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met CNI, ongeacht het ziektestadium, dus ook in vroege stadia. Een uremische patiënt loopt meer kans om te sterven aan een hart- en vaataandoening dan om het stadium van dialyse te bereiken.2 40 % van de sterfte bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is te wijten aan cardiovasculaire problemen.

A. Bouzerda Premier Centre médicochirurgical des FAR, Agadir (Marokko) Service des Explorations cardiologiques invasives Correspondentie Médecin lieutenant-colonel Abdelmajid Bouzerda Premier Centre Médicochirurgical / FAR .

BP 4024 Service des Explorations cardiologiques invasives 80003 Agadir Marokko Tel.: +212 066 285 42 85 E-mail: abdelmaji7@hotmail.fr

Tabel 1. Risicofactoren voor geaccelereerde atheromatose bij patiënten met nierinsufficiëntie Aspecifieke risicofactoren: leeftijd, hypertensie, diabetes, roken Secundaire hyperparathyreoïdie: hypercalciëmie, mediacalcinose, arteriële verkalkingen Hyperhomocysteïnemie: vermindert weinig onder dialyse Verhoogde stolbaarheid: verhoogd fibrinogeengehalte, plaatjesdisfunctie, verminderde fibrinolytische activiteit, chronische ontsteking Hyperinsulinemie Anemie Uremische dyslipidemie: hypertriglyceridemie, daling HDL, apolipoproteïne AI en AII, stijging apoB en apoCIII Oxidatieve stress: activering van de macrofagen door geoxideerde LDL

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 157

157

21/05/15 11:46

Coronairlijden en chronische nierinsufficiëntie

Chronische nierinsufficiëntie en cardiovasculaire risicofactoren (tabel 1)

Hypertensie

De prevalentie van hypertensie stijgt met de ernst van de CNI. In de NHANES III-studie, die uitgevoerd is bij patiënten van 20 jaar en ouder, steeg de prevalentie van hypertensie naarmate de eGFR daalde. De prevalentie van hypertensie bedroeg 40 % bij de patiënten met een eGFR van 90 ml per minuut, 55 % bij de patiënten met een eGFR van 60 ml per minuut en meer dan 75 % bij de patiënten met een eGRR van 30 ml per minuut.3 Hoewel iedereen het eens is over het belang van een goede bloeddrukcontrole bij CNI, is de bloeddruk bij veel patiënten niet onder controle. In de MDRD-cohort was de bloeddruk slechts bij 54 % van de patiënten met CNI onder controle.4 Hypertensie bij patiënten met nierinsufficiëntie wordt het best behandeld met remmers van het renineangiotensinesysteem.

Dyslipidemie

De serumlipiden bij patiënten met CNI kunnen sterk verschillen van het lipidenprofiel in de algemene bevolking. Bij een gevorderde CNI zal de LDL-cholesterolconcentratie veeleer laag zijn (als gevolg van een geringere activiteit van het lipoproteïnelipase en een zekere graad van ondervoeding). De IDL-cholesterolconcentratie daarentegen (lipoproteïnen van intermediaire dichtheid), die nog atherogener is dan de LDL-cholesterol, is vaak verhoogd. De hypertriglyceridemie is toe te schrijven aan een geringere activiteit van het lipoproteïnelipase en het hepatische lipase en aan een daling van de VLDL-receptoren en LRP.5 Dat resulteert in een zeer atherogeen lipidenprofiel.

158

Linkerventrikelhypertrofie Meerdere observatiestudies hebben aangetoond dat patiënten met terminale CNI vaak linkerventrikelhypertrofie (LVH) vertonen. Echocardiografie toont LVH bij 60-75 % van de patiënten die dialyse starten,6 en bij 60-90 % van de patiënten in chronische dialyse.7 LVH heeft een sterke prognostische waarde.

LVH is een onafhankelijke voorspeller van cardiale sterfte bij CNI. De LVH is van multifactoriële oorsprong: hypertensie, hypervolemie, verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel, anemie en angiotensine II.

Hyperhomocysteïnemie

Dialysepatiënten vertonen hyperhomocysteïnemie, een bewezen atherogene factor.8 Die biologische afwijking wordt slecht gecorrigeerd door dialysesessies en draagt in sterke mate bij tot de snelle toename van de atheromatose bij dialysepatiënten. Hyperhomocysteïnemie correleert met het optreden van cardiovasculaire complicaties.8 Toediening van foliumzuur verlaagt de homocysteïnespiegel bij patiënten met nierinsufficiëntie.9 Noch bij patiënten in CNI noch in de algemene bevolking is bewezen dat foliumzuursupplementen het coronaire risico verlagen.10

Niet-klassieke risicofactoren

Afwijkingen van het calcium-fosformetabolisme grotendeels als gevolg van secundaire hyperparathyreoïdie veroorzaken belangrijke weefselverkalkingen, vooral van de slagaders en de kleppen. Hyperfosforemie blijkt bijzonder toxisch te zijn voor de bloedvaten. Een hyperfosforemie van meer dan 2 mmol/l correleert met een stijging van de cardiovasculaire sterfte met 30 %.11 Chronische hypercalciëmie veroorzaakt calciumafzettingen in de media van de bloedvaten (aorta, kransslagaders), wat de ontwikkeling van letsels van athe-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 158

21/05/15 11:46

Coronairlijden en chronische nierinsufficiëntie

rosclerose versnelt.12 Correctie van het calcium-fosforproduct met al dan niet calciumhoudende fosforbinders blijkt het aantal cardiovasculaire accidenten niet te verlagen.13

zoek heeft anderzijds een prognostische waarde. Een positieve test correleert met een 2,5-maal hogere cardiale sterfte na niertransplantatie en een 6-maal hogere sterfte bij dialysepatiënten.

Anemie

Stressechocardiografie Een echocardiografie in rust kan zones van hypo- of akinesie in beeld brengen.

Dergelijke zones kunnen te wijten zijn aan ischemie, maar ook aan fibrose.

Chronische nierinsufficiëntie kan anemie veroorzaken door een tekort aan erytropoëtine. De prevalentie en de ernst van de anemie stijgen naarmate de nierinsufficiëntie verergert. De behandeling van die anemie is sterk veranderd dankzij de ontwikkeling van erytropoësestimulerende middelen. Die laatste verbeteren de levenskwaliteit en verminderen de cardiovasculaire complicaties.

Ontsteking en oxidatieve stress

De concentraties van tal van inflammatoire markers en mediatoren zoals CPR,14 fibrinogeen en interleukines zijn verhoogd bij patiënten met CNI. Reactieve zuurstofspecies (ROS) spelen een rol bij de pathogenese van atherosclerose en endotheeldisfunctie,15 en dat al in de vroege stadia van chronische nierinsufficiëntie.

Opsporing van myocardischemie bij dialysepatiënten

Elektrocardiogram in rust Het ecg in rust is vaak pathologisch vanwege de zeer hoge frequentie (meer dan 65 %) van linkerventrikelhypertrofie.16 Gezien die repolarisatiestoornissen heeft het weinig zin om een inspanningsproef uit te voeren bij die patiënten, ook al omdat 44 % van de dialysepatiënten er niet in slaagt om 85 % van de theoretische maximale hartfrequentie te bereiken.17 Stressmyocardscintigrafie Een stressmyocardscintigrafie heeft een betere diagnostische waarde bij diabetespatiënten (sensitiviteit van 53 % en specificiteit van 73 %). De linkerventrikelhypertrofie kan fout-positieve en foutnegatieve uitkomsten geven. Het onder-

Een dobutaminestressechografie geeft even goede resultaten als een myocardscintigrafie met farmacologische stimulering. De sensitiviteit is van de grootteorde van 95 % en de specificiteit van de grootteorde van 86 %.18 MRI van het hart Met een MRI kan je de totale en de segmentale functie van het linker- en het rechterventrikel evalueren, ischemie opsporen (perfusie- of stress-MRI) en de levensvatbaarheid van het myocard evalueren (late beeldvorming na toediening van contrast).

Perfusiebeeldvorming door magnetische kernspinresonantie (MRI) is een nietinvasieve techniek, waarbij geen jodiumhoudende contraststof ingespoten wordt.

De sensitiviteit en de specificiteit zijn vergelijkbaar met die van een positronemissietomografie (90 %).19 Coronariografie bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie Injectie van jodiumhoudende contraststof kan de patiënten in terminaal nierfalen jagen en kan een verslechtering van de nierfunctie veroorzaken bij getransplanteerde patiënten. Het is dus zeer belangrijk om de indicatie voor coronariografie zorgvuldig af te wegen en om een maximum aan voorzorgen te nemen.

Een coronariografie met meteen een angioplastiek verlaagt het risico op vasculaire complicaties en cholesterolem-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 159

159

21/05/15 11:46

Coronairlijden en chronische nierinsufficiëntie

bolieën, maar de patiënt zal dan wel een hoger volume contraststof krijgen.

Je moet het serumcreatinine controleren 24 en 48 uur en 3 weken na de injectie van jodiumhoudende contraststof.

Je moet minstens 5 dagen wachten voor je opnieuw een onderzoek met jodiumhoudende contraststof mag aanvragen (tabel 2).

Revascularisatie van het myocard

Coronaire angioplastiek Naast een optimale medische behandeling, die te vaak onderschat wordt, is er het probleem van myocardrevascularisatie. Patiënten in chronische nierinsufficiëntie lopen nu eenmaal een hoger risico dan de algemene bevolking. Dat is ten dele toe te schrijven aan de coronariografische complexiteit van de letsels die behandeld worden met angioplastiek (uitgebreide coronaire letsels, verkalkte bloedvaten).

Actieve stents voorkomen het optreden van een restenose, vooral in subgroepen die een hoog risico op restenose lopen, zoals diabetespatiënten.20 In de Dasstudie verlaagde het gebruik van actieve stents de noodzaak tot revascularisatie van de betrokken kransslagader significant (OR: 0,07, BI 0,006-0,844; p = 0,036).

een meertakscoronairlijden met ernstige ischemie en een aanvaardbaar operatief risico, als een vollediger chirurgische revascularisatie wenselijk is of als tevens klepchirurgie vereist is (wegens mitralisinsufficiëntie of aortaklepstenose). De operatieve sterfte bij hemodialysepatiënten en patiënten met een niertransplantaat bedraagt 8-15 %, naargelang van de reeks.21 Het risico op infectie en bloeding is hoger en het ziekenhuisverblijf zal langer duren dan bij patiënten zonder nierinsufficiëntie.

Conclusie

Het coronairlijden bij dialysepatiënten is zeer complex en vergt een specifieke aanpak, gezien de uitgebreidheid van de coronaire letsels en de sterk verkalkte kransslagaders. Coronaire angioplastiek is soms moeilijk, maar geeft goede resultaten en verbetert de prognose van die patiënten. Bij de keuze van de revascularisatiemethode moet je rekening houden met de algemene toestand, de comorbiditeit en uiteraard het aspect bij coronariografie en de uitgebreidheid van de letsels.

Dat veronderstelt een nauwe samenwerking tussen de cardioloog en de nefroloog. 

Chirurgische revascularisatie Aortocoronaire-overbruggingschirurgie geniet de voorkeur bij patiënten met Tabel 2. Preventie van acute nierinsufficiëntie na injectie van jodiumhoudende contraststof Toediening van fysiologische zoutoplossing (9 g/l), diuretica 24 uur op voorhand onderbreken Minder contraststof toedienen Gebruik van een iso-osmolaire contraststof Iatrogene hypotensie tijdens injectie van de contraststof voorkomen Aminosiden en NSAID’s stopzetten voor toediening van de contraststof Minstens 5 dagen wachten voor opnieuw een jodiumhoudende contraststof wordt toegediend Controle van de creatinineklaring voor, 24 en 48 uur en 7 dagen na injectie van de contraststof

160

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 160

21/05/15 11:46

Coronairlijden en chronische nierinsufficiëntie

Referenties 1

Landais, P. Épidémiologie de la demande de soins pour l’insuffisance rénale terminale. Presse Med, 2002, 31, 167-175.

2 Go, A.S., Chertow, G.M., Fan, D., McCulloch, C.E., Hsu, C.Y. Chronic kidney disease and the risks of death cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med, 2004, 351, 1296-1305.

3 Poutignat, N., Belenfant, X., Bensman, A. et al Classification de la maladie rénale chronique. Haute autorité de santé (HAS), 2007, p 21, annexe 2.

4 Buckalew, Jr. V.M., Berg, R.L., Wang, S.R., Porush, J.G., Rauch, S., Schulman, G.; Modification of diet in renal disease study group. Prevalence of hypertension in 1795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort.

Am J Kidney Dis, 1996, 28 (6), 811-821.

5 Vaziri, N.D. Dyslipidemia of chronic renal failure: the nature, mechanisms, and potential consequences. Am J Physiol Renal Physiol, 2006, 290 (2), F262-F272.

6 Parfrey, P.S., Collingwood, P., Foley, R.N., Bahrle, A. Left ventricular disorders detected by M-mode echocardiography in chronic uremia. Nephrol Dial Transplant, 1996, 11, 1328-1331.

7 Harnett, J.D., Murphy, B., Collingwood, P., Purchase, L., Kent, G., Parfrey, P.S. et al. The reliability and validity of echocardiographic measurement of left ventricular mass index in hemodialysis patients. Nephron, 1993, 65, 212-214.

8 Moustapha, A., Naso, A., Nahlawi, M., Gupta, A., Arheart, K.L., Jacobsen, D.W. et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease. Circulation, 1998, 97 (2), 138-141.

9 Perna, A.F., Ingrosso, D., De Santo, N.G., Galletti, P., Brunone, M., Zappia, V. Metabolic consequences of folate-induced reduction of hyperhomocysteinemia in uremia. J Am Soc Nephrol, 1997, 8 (12), 1899-1905.

10 Loscalzo, J. Homocysteine trials - clear outcomes for complex reasons. N Engl J Med, 2006, 354 (15), 16291632.

11 Block, G.A., Hulbert-Shearon, T.E., Levin, N.W., Port, F.K. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis, 1998, 31 (4), 607-617.

12 Oprisiu, R., Bunea, D., Tarek, S., Hedi, B., Fournier, A. Progression of vascular calcification and dyslipidemia in patients on chronic hemodialysis. Am J Kidney Dis, 2002, 39 (1), 209.

13 Braun, J., Asmus, H.G., Holzer, H., Brunkhorst, R., Krause, R., Schulz, W. et al. Long-term comparison of a calcium-free phosphate binder and calcium carbonate-phosphorus metabolism and cardiovascular calcification. Clin Nephrol, 2004, 62 (2), 104-115.

14 Raj, D.S., Shah, H., Shah, V.O., Ferrando, A., Bankhurst, A., Wolfe, R. et al. Markers of inflammation, proteolysis and apoptosis in ESRD. Am J Kidney Dis, 2003, 42 (6), 1212-1220.

15 Singh, U., Jialal, I. Oxidative stress and atherosclerosis.

Pathophysiology, 2006, 13 (3), 129-142.

16 Rigatto, C., Foley, R., Jeffery, J., Negrijn, C., Tribula, C., Parfrey, P. Electrocardiographic left ventricular hypertrophy in renal transplant recipients: prognostic value and impact of blood pressure and anemia. J Am Soc Nephrol, 2003, 14 (2), 462-468.

17 Bleyer, A.J., Russell, G.B., Satko, S.G. Sudden and cardiac death rates in hemodialysis patients. Kidney Int, 1999, 55 (4), 1553-1559.

18 Reis, G., Marcovitz, P.A., Leichtman, A.B. et al. Usefulness of dobutamine stress echocardiography in detecting coronary artery disease in end-stage renal disease. Am J Cardiol, 1995, 75 (10), 707-710.

19 Schwitter, J., Nanz, D., Kneifel, S., Bertschinger, K., Büchi, M., Knüsel, P.R. et al. Assessment of myocardial perfusion in coronary artery disease by magnetic resonance: a comparison with positron emission tomography and coronary angiography. Circulation, 2001, 103, 2230-2235.

20 Moussa, I., Leon, M.B., Baim, D.S., O’Neill, W.W., Popma, J.J., Buchbinder, M. et al. Impact of sirolimus-eluting stents on outcome in diabetic patients: a SIRIUS (SIRolImUS-coated Bx Velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo coronary artery lesions) substudy. Circulation, 2004, 109 (19), 2273-2278.

21 Dewey, T.M., Herbert, M.A., Prince, S.L., Robbins, C.L., Worley, C.M., Magee, M.J. et al. Does coronary artery bypass graft surgery improve survival among patients with end-stage renal disease? Ann Thorac Surg, 2006, 81 (2), 591-598.

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 161

161

21/05/15 11:46

2nd European Iron Academy – een congresverslag Emeline Van Craenenbroeck Op 26 en 27 maart 2015 vond de tweede editie plaats van de jaarlijkse meeting van de ‘European Iron Academy’. Het beoogde publiek voor dit internationale event bestond uit specialisten in de geriatrie, hematologie, nefrologie en gastro-enterologie maar daarnaast ging er dit jaar specifieke aandacht naar ijzerdeficiëntie in de cardiologie met verschillende state-ofthe-art-lezingen en interactieve break-outsessies, toegespitst op de cardiale patiënt.

IJzerdeficiëntie: een verwaarloosde taak in de behandeling van patiënten met hartfalen (prof. Dirk J. Van Veldhuisen, Groningen, Nederland) IJzerdeficiëntie is een van de meest prevalente comorbiditeiten in chronisch hartfalen (CHF). Observationele data in 1 506 patiënten met CHF tonen aan dat ongeveer de helft van de patiënten aan functionele ijzerdeficiëntie lijdt - wat gedefinieerd wordt als :ferritinegehalte < 100 ng/ml of ferritinegehalte 100-299 ng/ml en transferrinesaturatie (TSAT) < 20 %).1 De prevalentie van ijzerdeficiëntie is weliswaar hoger bij verdergevorderd CHF, maar ook bij patiënten in NYHA klasse I en II blijft de prevalentie meer dan 30 %.

De oorzaken voor deze ijzerdeficiëntie zijn multifactorieel. Enerzijds kan er een absoluut ijzertekort (ferritine < 100 ng/ ml) optreden bij malnutritie, malabsorptie (door bv. gastro-intestinaal oedeem) en door gastro-intestinaal bloedverlies (door

bv. antiplaquettaire therapie). Anderzijds ontstaat er door de gegeneraliseerde laaggradige inflammatoire status bij patienten met CHF een functioneel ijzertekort (ferritine 100-299 ng/ml en TSAT < 20 %) en dit door een verminderde ijzermobilisatie vanuit de darm.

E. Van Craenenbroeck UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Correspondentie Prof. dr. E. Van Craenenbroeck UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem

Opmerkelijk is dat 61,2 % van deze patiënten anemisch zijn, maar dat een relatief hoog percentage (45,6 %) gekenmerkt wordt door ijzerdeficiëntie zonder anemie. Hoewel ijzerdeficiëntie een van de belangrijkste oorzaken vormt voor het ontstaan van anemie, is er al een verhoogde mortaliteit aanwezig in deze CHF-patiënten vooraleer anemie zich heeft ontwikkeld1 en lijkt ook ijzerdeficientie belangrijker te zijn dan anemie op zich, in de achteruitgang van de inspanningstolerantie.2 Om al deze redenen is het belangrijk om ijzertekort op te sporen in een vroeg stadium, voordat bloedarmoede ontstaat, aldus prof. Van Veldhuisen. Het is eveneens belangrijk om ijzerdeficiëntie los te zien van anemie, want hoewel er een zekere overlap

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 163

163

21/05/15 11:46

2nd European Iron Academy – een congresverslag

bestaat, is het effect van beide comorbiditeiten op de mortaliteit en morbiditeit in CHF verschillend, gaat prof. Van Veldhuisen verder.

In de richtlijnen voor de behandeling van CHF van de European Society of Cardiology (ESC) 2012, wordt de detectie van ijzerdeficiëntie in de oppuntstelling van CHF als een klasse I C aangeraden, maar dit behoort in de dagelijkse klinische praktijk nog niet tot de standaardzorg. Daarom werd onlangs een algoritme voorgesteld voor de diagnose van ijzerdeficiëntie in de CHF-populatie (figuur 1).3 Want, besluit prof. Van Veldhuisen, erkenning van de grootte van het probleem en een correcte diagnostiek zijn de eerste stappen in de goede richting voor de behandeling van een tot op heden sterk verwaarloosde entiteit in CHF.

De behandeling van ijzerdeficiëntie in chronisch hartfalen (Prof. Stefan D. Anker, Berlijn, Duitsland)

Orale ijzersubstitutie is een relatief goedkope therapie, maar de absorptie van Figuur 1. Diagnostisch algoritme voor ijzerdeficiëntie in patiënten met chronisch hartfalen Chronisch hartfalen (NYHA II-IV) Ijzer deficiëntie (ferritine <100ng/ml of ferritine 100-299 ng/ml en TSAT <20% Ja

Nee

Anemie Man Hb <13 g/dl Vrouw Hb <12 g/dl Nee Behandeling van ijzer-deficiëntie

Anemie Man Hb <13 g/dl Vrouw Hb <12 g/dl Ja

Onderzoek naar andere etiologieën voor anemie - Occult bloedverlies - Renaal - Andere deficiënties (vitamine B12, foliumzuur) - Andere hemoglobinopathieën (bv sikkelcelanemie )

Nee

Ja Behandeling van onderliggende oorzaak voor anemie

164

Geen behandeling

ijzer is traag. IJzer via de voeding is terug te vinden onder de vorm van hemeijzer (vlees) en non-heme-ijzer (groenten).

Hierbij is het zo dat heme-ijzer drie keer zo goed opgenomen wordt dan het nonheme-ijzer, wat zou overeenkomen met de inname van 1 kg tofu versus 200 g rood vlees, aldus Anker. Daarbij komt nog dat oraal ijzer belangrijke nevenwerkingen heeft ter hoogte van de maagdarmtractus t.g.v. oxidatieve schade aan de mucosa die veroorzaakt wordt door omzetting van Fe(II) naar Fe(III).

Om al deze redenen promoot prof.

Anker, hoofdonderzoeker van de multicentrische FAIR-HF-trial,4 het gebruik van intraveneus toegediend ijzer in CHFpatiënten, temeer omdat die patiënten bovendien gekenmerkt worden door een ijzermalabsorptie vanuit de darm. Er zijn verschillende preparaten voor intraveneus gebruik beschikbaar. Onder deze preparaten zijn de ijzercomplexen die dextraanliganden bevatten te vermijden, waarschuwt Anker, omdat zij ernstige anafylactische reacties kunnen veroorzaken. Van de nieuwere preparaten is vooral de toediening van ferric carboxymaltose en iron sucrose bestudeerd bij patiënten met CHF. In de multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblind en placebogecontroleerde FAIR-HF-studie werd het effect van IV ferric carboxymaltose op hartfalensymptomen en inspanningscapaciteit nagekeken in 459 patiënten met CHF, met en zonder anemie.4 Uit deze studie blijkt dat IV ijzersubstitutie een gunstig effect heeft op de 6 minutenwandeltijd (6MWT), New York Heart Association (NYHA) klasse en patiëntgerapporteerde symptomen. Deze effecten waren al zichtbaar na 4 weken behandeling met IV-ijzer. Dit effect, benadrukt Anker, was zichtbaar in alle patiënten, i.e. zowel diegenen met anemie als diegenen zonder anemie. Hierdoor werd nogmaals de belangrijke rol van de correctie van ijzer-

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 164

21/05/15 11:46

2nd European Iron Academy – een congresverslag

deficiëntie, onafhankelijk van de aanwezigheid van anemie, bevestigd.

Deze bevindingen werden onlangs bevestigd en uitgebreid in de grotere CONFIRM-HF-studie, waarin data gedurende een follow-upperiode van 12 maanden gerapporteerd werden.5 De studiecriteria en het primaire eindpunt (6MWT) waren dezelfde als in de FAIRHF-studie. Het risico op rehospitalisatie voor gedecompenseerd hartfalen was eveneens lager in de ferric carboxymaltose-groep vergeleken met de placebogroep (Hazard Ratio 0,39, 95 % CI 0,19-0,82, p = 0,009). Bij subanalyse betreft het hier een risicoreductie van 61 % van een eerste hospitalisatie voor gedecompenseerd hartfalen, en een reductie van 70 % in rehospitalisatie, wat een enorme impact kan hebben op de levenskwaliteit van de patiënten.

Gebaseerd op bovenstaande studies wordt er door McDonagh et al. een algoritme voorgesteld voor de behandeling van ijzerdeficiëntie bij patiënten met CHF (figuur 2).3 Om te eindigen verzekerde prof. Anker dat er in de nieuwe ESC-richtlijnen voor behandeling van CHF - die verwacht worden in 2016 - een belangrijke stap voorwaarts zal gemaakt worden door implementatie van concrete richtlijnen voor de behandeling van ijzerdeficiëntie.

New data in iron trials- what does it mean for patients?

Prof. P. Ponikowksi, Wroclaw, Poland De voordracht van prof. Ponikowski was grotendeels opgebouwd rond bovenvermelde studies, waarbij enkele topics specifiek in het licht gesteld werd. Een van deze topics betrof het verschil tussen orale versus intraveneuze toediening van ijzer in de klinische praktijk. In de setting van CHF, moeten we ons hier jammer genoeg baseren op een kleine pilootstu-

die in 18 patiënten.6 In deze studie was de ijzerbiobeschikbaarheid – gemeten door TSAT - beter na wekelijkse ijzerinjecties (ijzersucrose) versus oraal ijzersulfaat of placebo. Meer gegevens omtrent de wijze van toediening zijn terug te vinden in patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Een meta-analyse, waarin 2 098 dialyse- en niet-dialysepatiënten geïncludeerd werden, toonde aan dat de hematopoeitische respons significant beter was met IV ijzer vergeleken met oraal ijzer in patiënten met nierinsufficiëntie. Aldus geniet toediening van ijzer langs intraveneuze weg zeker en vast de voorkeur boven orale ijzer toediening, besluit prof. Ponikowski.

Besluit

IJzerdeficiëntie is een veelvoorkomende comorbiditeit in patiënten met hartfalen, en moet actief opgespoord worden bij de initiële oppuntstelling. Door de effecten van ijzerdeficiëntie op zich - zelfs zonder concomitante anemie - zouden cardiologen een diagnostisch algoritme moeten implementeren in de klinische praktijk, zodat actieve behandeling in een vroeg stadium mogelijk wordt. 

Figuur 2. Therapeutisch algoritme voor ijzerdeficiëntie in patiënten met chronisch hartfalen Behandeling van ijzerdeficiëntie Evidence-based FAIR-HF

Evidence- based CONFIRM-HF

Ferric carboxymaltose in wekelijkse dosis van 200 mg tot ijzer deficiëntie is gecorrigeerd (Ganzoni formule)

Ferric carboxymaltose in wekelijkse dosis van 500-1000 mg tot ijzer deficiëntie is gecorrigeerd (Ganzoni formule)

Controleer ferritine/TSAT binnen 1-3 maanden

Controleer ferritine/TSAT binnen 1-3 maanden

Ferric carboxymaltose in 4- wekelijkse dosis van 200 mg als onderhoudsbehandeling

Ferric carboxymaltose in dosis van 500 mg als onderhoudsbehandeling Controleer ferritine/TSAT 1-2 keer per jaar of eerder bij wijzigingen in het klinisch beeld/ optreden van anemie

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 165

165

21/05/15 11:46

2nd European Iron Academy – een congresverslag

1

2

3

166

Klip, I.T., Comin-Colet, J., Voors, A.A. et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J, 2013, 165 (4), 575-582. e3.

Jankowska, E.A., Rozentryt, P., Witkowska, A. et al.

Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure. J Card Fail, 2011, 17 (11), 899-906.

McDonagh, T., Macdougall, I.C. Iron therapy for the treatment of iron deficiency in chronic heart failure: intravenous or oral? Eur J Heart Fail, 2015, 17 (3), 248-262.

4 5

6

Anker, S.D., Comin-Colet, J., Filippatos, G. et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med, 2009, 361 (25), 2436-2448.

Ponikowski, P., van Veldhuisen, D.J., Comin-Colet, J. et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency†. Eur Heart J, 2015, 36 (11), 657-668.

Beck-da-Silva, L., Piardi, D., Soder, S. et al. IRON-HF study: a randomized trial to assess the effects of iron in heart failure patients with anemia. Int J Cardiol, 2013, 168 (4), 3439-3442.

FOR/FOR HCT-026-032 / 19-02-2014

Referenties

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 166

21/05/15 11:46

FORZATEN

速

Pub

FOR/FOR HCT-026-032 / 19-02-2014

FORZATEN/HCT

速

11241_TVCmei2015.indd 167

21/05/15 11:46

Cardiologie Tijdschrift voor

CALL FOR PAPERS

Wilt u een artikel inzenden voor het Tijdschrift voor Cardiologie / Journal de Cardiologie?

Uw bijdrage is welkom. Hieronder kunt u de richtlijnen vinden voor de auteurs waaraan uw artikel moet voldoen om in aanmerking te komen voor publicatie.

Algemeen De redactie volgt de regels van Vancouver: ‘Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals’. Door het inzenden van zijn tekst verklaart een auteur: • dat hij het recht van publicatie aan het Tijdschrift voor Cardiologie/Journal de Cardiologie overdraagt; • dat het manuscript niet eerder of tezelfdertijd aan een ander tijdschrift aangeboden is; • dat hij ermee akkoord gaat dat de kopij ter beoordeling aan de redactieleden voorgelegd wordt; • dat de personen die aan het tot stand komen van het artikel hebben bijgedragen akkoord gaan met de vermelding van hun naam; • dat hij toestemming verkregen heeft voor het publiceren van al eerder gepubliceerd materiaal.

Manuscripten • Taal: de tekst kan uitsluitend in het Nederlands of Frans aangeleverd worden.

• Referenties: in de tekst verwijst u naar de literatuurlijst met een nummer dat als noot in de tekst geplaatst wordt, na het leesteken waarmee de bewering afgesloten wordt. De nummering verloopt in de volgorde van verwijzing in de tekst inclusief figuren en tabellen. Wordt meermalen naar dezelfde bron verwezen, dan telt de eerste verwijzing. U rangschikt de literatuurlijst volgens het nummer van de verwijsnoot. Elk nummer krijgt een nieuwe regel: nummer, namen en voorletters van alle auteurs (indien meer dan zes, alleen de eerste zes noemen, gevolgd door, et al.), volledige titel van de publicatie, de naam van het tijdschrift (cursief) in de standaardafkorting volgens de Index Medicus (bij twijfel voluit), jaartal, jaargang (cursief), eerste en laatste bladzijde.

• Auteur(s): van iedere auteur de juiste titulatuur, de volledige naam, de huidige functie en het huidige werkadres noemen.

Correspondentieadres opgeven met telefoon, faxnummer en e-mailadres.

• Sleutelzinnen: voor ieder artikel 3 tot 6 korte sleutelzinnen opgeven die in de kantlijn van het artikel gehighlight kunnen worden.

• Beelden: van elk beeld (moet vrij zijn van auteursrechten) de bron vermelden.

OORSPRONKELIJK ONDERZOEK Hierbij wordt uitgegaan van ongeveer 4 gedrukte tijdschriftpagina’s (12 000 tekens, incl. spaties), exclusief beelden en literatuurgegevens. Het artikel moet een samenvatting bevatten van maximaal 200 woorden. Maximaal 4 illustraties. Maximaal 30 literatuurverwijzingen.

OVERZICHTSARTIKEL Hierbij wordt uitgegaan van ongeveer 6 gedrukte tijdschriftpagina’s (18 000 tekens (incl. spaties), exclusief literatuurgegevens. Het artikel moet een samenvatting bevatten van maximaal 250 woorden. Maximaal 6 illustraties. Maximaal 50 literatuurverwijzingen.

CASUÏSTIEK EN ANDERE ARTIKELS Hierbij wordt uitgegaan van ongeveer 3 gedrukte tijdschriftpagina’s (9 000 tekens, incl. spaties), exclusief literatuurgegevens.

Het artikel moet een samenvatting bevatten van maximaal 150 woorden. Maximaal 5 auteurs noemen. Maximaal 3 illustraties.

Maximaal 15 literatuurverwijzingen.

CONGRESVERSLAG Hierbij wordt uitgegaan van 2 à 3 gedrukte tijdschriftpagina’s (ongeveer 6 000 à 9 000 tekens, incl. spaties).

Maximaal 4 illustraties. Maximaal 5 literatuurverwijzingen.

Inzending Tekst en illustraties (met bronvermelding) aanleveren via e-mail. of op cd. Illustraties zoals originele foto’s of tekeningen digitaal aanleveren (format: tiff, jpeg, minimaal 300 dpi).

NB: De uitgeverij gaat ervan uit dat aangeleverde illustraties auteursrechtvrij zijn!

Redactie Tijdschrift voor Cardiologie, WPG Uitgevers België nv, Mechelsesteenweg 203, 2018 Antwerpen E-mail: an.blommaert@wpg.be

9205_TVC_callforpapers.indd 11241_TVCmei2015.indd 168 1

31/01/12 11:46 12:08 21/05/15

11241_TVCmei2015.indd 169

21/05/15 11:46

11241_TVCmei2015.indd 170

21/05/15 11:46

Congresagenda

31 May - 3 June 2015 Lisbon, Portugal

4-6 June 2015 Milan, Italy

European Conference on General Thoracic Surgery

46th ANMCO

www.ests.org

2 June 2015 Bled, Slovenia

Annual Congress of the Slovenian Society of Cardiology 2015 www.escardio.org

2-5 June 2015 Alexandria, Egypt

www.anmco.it

4-6 June 2015 Sousse, Tunisia

The 12th Tunisian and European Days of Cardiology Practice www.jtecp.tn/en/

4-7 June 2015 Nusa Dua Bali, Indonesia

CARDIOALEX 2015

APCH 2015 - The 11th Asian Pacific Congress of Hypertension

3-5 June 2015 Almaty, Kazakhstan

5-6 June 2015 Anderlecht, Belgium

7th Congress of the Association of Cardiologists of Kazakhstan

Ergospirométrie: de la physiologie à l’application clinique

3-6 June 2015 Toronto, Canada

6 June 2015 Brussels, Belgium

25th International ACHD Symposium

Annual Sympoium of the Belgian Working Group on Adult Congenital Heart Disease

http://cardio-alex.com/

www.kzcardio.org/en/home.html

www.escardio.org 3-6 June 2015 Pisa, Italy

2015 ESM-EVBO Joint Meeting

www.apch2015.org

App Store

Google Play Store

of ga naar http://mycardioapp.tvcjdc.be (enkel via Google Chrome).

www.bwgachd.be 8 June 2015 Online

4-6 June 2015 Munich, Germany

www.escardio.org

Critical Care Echo

7th Annual European Course on Cardiovascular Magnetic Resonance

8-9 June 2015 Nice, France

4-6 June 2015 Lyon, France

www.meetcongress.com

16th ISCHNE

het hele congresjaar in de vingers!

Contact: gael.deboeck@erasme.ulb.ac.be

www.esm-evbo2015.it

www.cmr-course.de

MyCardioApp

MEET 2015 – Multidisciplinary European Endovascular Therapy

www.ishne2015.org

8-10 June 2015 Manchester, United Kingdom

4-6 June 2015 Tallinn, Estonia

www.bcs.com

BCS Annual Conference 2015

25th Nordic-Baltic Congress of Cardiology

www.conference-expert.eu/en/nordicbaltic-cardiology-congress-2015-tallinn

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 171

171

21/05/15 11:47

9

th

FIRST ANNOUNCEMENT

Arrhythmias for every Cardiologist 9TH BELGIAN HEART RHYTHM MEETING

Thursday / Friday 8th and 9th October 2015

www.bhrm.be

Sheraton Brussels Airport Hotel and Congress Centre 11241_TVCmei2015.indd 172

21/05/15 11:47

Congresagenda

10-12 June 2015 Zurich, Switzerland

20-25 June 2015 Toronto, Canada

Annual Congress of the Swiss Society of Cardiology 2015

XXV ISTH Congress and 61st Annual Scientific and Standardization Committee (SSC) Meeting

www.swisscardio.ch 11-13 June 2015 Nyborg, Denmark

Annual Meeting of the Danish Society of Cardiology 2015 www.escardio.org

11-13 June 2015 Kuala Lumpur, Malaysia

www.isth.org

21-22 June 2015 Milan, Italy

39th Meeting of the European Working Group on Cardiac Cellular Electrophysiology

ASCI 2015

www.escardio.org

12 June 2015 Antwerp, Belgium

EHRA EUROPACE-CARDIOSTIM 2015

www.asci2015.org

BWGIC Spring Meeting 2015 www.bwgic.org

12-15 June 2015 Milan, Italy

ESH - 25th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection

21-24 June 2015 Milan, Italy

www.escardio.org

24 June 2015 Frankfurt, Germany

CSI FOCUS Imaging 2015 www.ici-congress.com

http://www.esh2015.org/

24-26 June 2015 Gothenburg, Sweden

14-15 June 2015 Dubrovnik, Croatia

www.eacta.org

EuroHeartCare 2015 www.escardio.org

14-18 June 2015 Sophia Antipolis, France

EACTA Annual Congress 2015 24-27 June 2015 Comandatuba, Bahia, Brazil

42nd International Congress on Electrocardiology – ICE2015

Basic Science Summer School 2015

www.electrocardiologyice2015.com.br

17-20 June 2015 Chicago, Illinois, United States

11th Global Forum on Humanitarian Medicine in Cardiology and Cardiac Surgery

www.escardio.org

2015 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org

19-20 June 2015 Sophia Antipolis, France

Interventions Fellows Course www.escardio.org

24-27 June 2015 Geneva, Switzerland

http://gfhm.ch 25 June 2015 Online

Iron deficiency in heart failure patients www.escardio.org

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 173

173

21/05/15 11:47

Congresagenda

25 June 2015 Gothenburg, Sweden

13-16 August 2015 Melbourne, Australia

EACVI/EACTA certification exam in Transesophageal Echocardiography

CSANZ 2015 – 63rd Annual Scientific Meeting of The Cardiac Society of Australia & New Zealand

www.escardio.org 30 June 2015 Online

Cancer and the Heart: the impact of echocardiography www.escardio.org 1-4 July 2015 Bordeaux, France

ISHR European Section Annual Meeting 2015 http://ishr2015.u-bordeaux.fr 9-11 July 2015 Sophia Antipolis, France

Cardiac MRI in Clinical Practice www.escardio.org

16-19 July 2015 Las Vegas, Nevada, United States

SCCT 2015 – Annual Scientific Meeting of The Society of Cardiovascular Computed Tomography www.scct.org

25-27 July 2015 Vancouver, Canada

International Academy of Cardiology Annual Scientific Sessions 2015 – 20th World Congress on Heart Disease www.cardiologyonline.com 10-12 August 2015 Melbourne, Australia

ACRA 2015 – The 25th Annual Scientific Meeting of the Australian Cardiovascular Health and Rehabilitation Association

www.csanz2015.com

29 August-2 September 2015 London, United Kingdom

ESC Congress 2015 www.escardio.org

2-5 September 2015 Leuven, Belgium ESAO 2015 https://kuleuvencongres.be/esao2015/ 6-9 September 2015 Nice, France

CinC 2015 – Computing in Cardiology www.cinc.org

10-12 September 2015 St. Petersburg, Russian Federation

Cardiac pacing, ICD and cardiac resynchronisation in Russian www.escardio.org

16-18 September 2015 Hatfield, Herts, United Kingdom

HEART UK 29th Annual Conference www.heartuk.org.uk

17-20 September 2015 Beijing, China

XV World Congress on Cardiac Pacing and Electrophysiology www.wsa-icpes.org

17-20 September 2015 Washington, Washington DC, United States

ASNC2015

www.asnc.org

www.acra2015.com.au

174

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 174

21/05/15 11:47

Congresagenda

18-21 September 2015 Las Vegas, Nevada, United States

8-10 October 2015 Bratislava, Slovak Republic

PICS-AICS: Pediatric and Adult Interventional Cardiac Symposium

XX Annual Congress of the Slovak Society of Cardiology

20-22 September 2015 Berlin, Germany

8-10 October 2015 St. Petersburg, Russian Federation

PCR London Valves

Basic and advanced invasive cardiac electrophysiology in Russian

www.picsymposium.com

www.pcrlondonvalves.com 22-25 September 2015 Moscow, Russian Federation

sks.webcentrum.eu

www.escardio.org

Russian National Congress of Cardiology 2015

13-16 October 2015 Moscow, Russia

25-27 September 2015 Padua, Italy

www.escim2015.org

www.scardio.ru/en/

3D Echo 360°

www.3dechows.com 1-2 October 2015 Manchester, United Kingdom

BACPR Conference 2015 www.bacpr.com

1-3 October 2015 Como, Italy

Eurothrombosis Summit 2015 http://2015.eurothrombosis.eu

4-7 October 2015 Birmingham, United Kingdom

Heart Rhythm Congress

www.heartrhythmcongress.org 8-9 October 2015 Zaventem, Belgium

The 9th Belgian Heart Rhythm Meeting www.bhrm.be

8-10 October 2015 Killarney, Ireland

Irish Cardiac Society Annual Conference 2015 www.irishcardiacsociety.com

14th European and Swiss Congress of Internal Medicine 2015 15-17 October 2015 Sophia Antipolis

EHRA Introductory Course on Interventional Cardiac Electrophysiology www.escardio.org

16-18 October 2015 Venice, Italy

Venice Arrhythmias

www.venicearrhythmias.org 17-19 October 2015 Vienna, Austria

Acute Cardiovascular Care 2015 www.escardio.org

22-24 October 2015 Bilbao, Spain

Annual Congress of the Spanish Society of Cardiology - SEC 2015 www.escardio.org

22-24 October 2015 Oslo, Norway

Autumn Congress of the Norwegian Society of Cardiology 2015 www.ccnorway.no/ncshostmotet

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 175

175

21/05/15 11:47

Congresagenda

24-28 October 2015 Montreal, Canda

29 November – 4 December 2015 Chicago, Illinois, United States

CHEST 2015

RSNA 2015 – The 101st Scientific Assembly and Annual Meeting of the Radiological Society of North America

www.chestnet.org 4- 6 November 2015 Amsterdam, The Netherlands

Amsterdam Cardiovascular Development Meeting 2015

www.rsna.org

www.escardio.org

1-3 December 2015 Liverpool, United Kingdom

6-7 November 2015 Veruno, Italy

www.ukstrokeforum.org

10th UK Stroke Forum Conference

Training course: The use of cardiopulmonary exercise testing in cardiology

2-5 December 2015 Seville, Spain

7-11 November 2015 Orlando, Florida, United States

3-6 December 2015 Bad Oeynhausen, Germany

AHA Scientific Sessions 2015

EUMS - The 9th European Mechanical Circulatory Support Summit

www.escardio.org

www.americanheart.org 9-13 November 2015 Bern, Switzerland

EuroEcho-Imaging 2015 www.escardio.org

www.hdz-nrw.de/eums/

Preventive cardiology, sports cardiology and exercise based rehabilitation – from set-up to new frontiers

7-9 December 2015 London, United Kingdom

19-22 November 2015 Melbourne, Australia

BSC - 35th Annual Scientific Meeting of the Belgian Society of Cardiology

www.preventivecardio.insel.ch/

8th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Sessions http://aphrs2015.com

26-27 November 2015 London, United Kingdom

18th Annual Autmn Meeting of the British Society for Heart Failure www.bsh.org.uk

The State of the Art Meeting 2015 28-29 January 2016 Brussels, Belgium

www.bscardio.be

5-6 February 2016 Melbourne, Australia

3rd International 4 Corners of Cardiology Meeting www.4ccardiology.com

8-11 June 2016 National Harbor, Maryland, United States

2016 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org

176

TIJDSCHRIFT VOOR CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • JAARGANG 27, Nr. 3, MEI 2015

11241_TVCmei2015.indd 176

21/05/15 11:47

COMORBIDITIES

HISTORY OF NONCOMPLIANCE

ELDERLY

USE OF CONCOMITANT MEDICATIONS LOW BODY WEIGHT RENAL DYSFUNCTION

DAIICHI SANKYO IS DEDICATED TO ONGOING RESEARCH IN ORAL ANTICOAGULATION

017BE-20140305-EDOXA Date of last review: 21/03/2014

Clinical trials that are designed to evaluate the effects of patient-related factors in oral anticoagulation will help provide much-needed clarity to physicians when making critical therapeutic choices.1 Daiichi Sankyo is highly committed to studying oral anticoagulation in a manner that considers patient-related factors. We are conducting clinical research with the goal of providing important information that helps physicians make treatment decisions for patients.

To learn more, visit our Website at www.CoagulationCenter.com.

Reference: 1. Kaluski E, Maher J, Gerula CM. New oral anticoagulants: good but not good enough! J Am Coll Cardiol. 2012;60(15):1430-1437.

AD Edoxaban A4 .indd 1 11241_TVC_mei2015_CVR.indd 3

Passion for Innovation.

Compassion for Patients.TM

23/03/14 11:45 13:19 21/05/15

28 cpr./tabl.

42 cpr./tabl.

DIRECTE NO - DONOR

...

30,98€ B 39,51 € B

THERABEL Uw partner in cardiologie

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. CORUNO 16 mg Tabletten met verlengde afgifte. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING. Het werkzame bestanddeel is molsidomine. Er zit 16 mg molsidomine in elke tablet Coruno. Coruno bevat lactose (zie rubriek 4.3). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM. Tabletten met verlengde afgifte. Ronde, biconvexe tabletten samengesteld uit 3 lagen: een witgekleurde actieve laag tussen 2 lichtgeelgekleurde niet-actieve lagen. 4. KLINISCHE GEGEVENS. 4.1 Therapeutische indicaties. Profylactische behandeling en langetermijnbehandeling van angor pectoris. N.B.: De Coruno tabletten zijn niet geschikt voor de behandeling van een angoraanval. 4.2 Dosering en wijze van toediening.

Volwassenen: De posologie bedraagt 1 tablet per dag, 's morgens bij het ontbijt. Bejaarde patiënten of patiënten met nierinsufficiëntie: De farmacokinetiek van de molecule wordt nagenoeg niet gewijzigd in geval van nierinsufficiëntie en ook niet bij bejaarden. Er is dus meestal geen dosisaanpassing vereist bij deze patiënten. Patiënten met leverinsufficiëntie: Bij leverinsufficiëntie dient de dosis met voorzichtigheid te worden aangepast; de dosis kan lager zijn dan bij patiënten met normale leverfunctie. Wijze van toediening: De tabletten inslikken met een beetje water, zonder er op te kauwen of op te zuigen, 's morgens bij het ontbijt. De tabletten mogen niet in stukken worden verdeeld. 4.3 Contra-indicaties. Toediening van Coruno is tegenaangewezen in geval van: . overgevoeligheid voor molsidomine of voor één van de excipientia van Coruno; . acuut circulatoir falen (b.v. cardiogene shock); . ernstige hypotensie; . acuut myocardinfarct in combinatie met een verlaagde vullingsdruk; . linkerventrikelinsufficiëntie in combinatie met een verlaagde vullingsdruk; . zwangerschap en borstvoeding; . bij patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie. Gelijktijdige toediening van een nitraat of een NO-donor en van geneesmiddelen die gebruikt worden voor erectiestoornissen (sildenafil, vardenafil, tadalafil) is tegenaangewezen omwille van het risico voor ernstige hypotensie door versterking van de farmacologische effecten van het nitraat of van de NO-donor (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik.

Patiënten met een hoog risico van hypotensiereactie moeten van nabij gevolgd worden. Bij leverinsufficiëntie dient de dosis met voorzichtigheid te worden aangepast; de dosis kan lager zijn dan bij patiënten met normale leverfunctie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie. Gelijktijdige toediening van een nitraatderivaat of een NO-donor en van geneesmiddelen die gebruikt worden voor erectiestoornissen (sildenafil, vardenafil, tadalafil) is tegenaangewezen omwille van het risico voor ernstige hypotensie door versterking van de farmacologische effecten van het nitraatderivaat of van de NO-donor (zie rubriek 4.3). Combinatie van molsidomine met orale nitraten wordt ontraden.

Deze combinatie heeft geen nut en kan gevaarlijk zijn omwille van de bijkomende hypotensieve effecten van deze stoffen. In geval van een acute angoraanval mogen echter wel sublinguale nitraten gebruikt worden. Molsidomine vertoont geen interacties met de meeste cardiovasculaire geneesmiddelen. Het mag samen met ß-blokkers, calciumantagonisten, antihypertensiva zoals diuretica en clonidine, of met anticoagulantia zoals coumarinederivaten worden toegediend. Bij gelijktijdige toediening met hypotensiva kan molsidomine hun effect echter versterken. Dat geldt eveneens voor alcoholinname. Molsidomine werd toegediend aan personen die met diazepam werden behandeld, zonder dat bijwerkingen werden waargenomen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding. Vermits er tot nu toe onvoldoende gegevens voorhanden zijn met betrekking tot de onschadelijkheid van molsidomine tijdens de zwangerschap bij de mens, mag het niet aan zwangere vrouwen worden toegediend. Men weet niet of molsidomine overgaat in de moedermelk; de borstvoeding moet onderbroken worden indien een behandeling tijdens de lactatieperiode onontbeerlijk is. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met tekenen van hypotensie, vertigo, nausea of hoofdpijn, moeten ontraden worden een voertuig te besturen en machines te gebruiken. 4.8 Bijwerkingen. De vaakst voorkomende bijwerking is hoofdpijn bij het begin van de behandeling. Deze hoofdpijn vermindert of verdwijnt meestal in de loop van de behandeling. Uitzonderlijk kunnen ook andere bijwerkingen voorkomen. In onderstaande tabel worden ze weergegeven in dalende orde van voorkomen: vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (≤1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). SYSTEEM/ORGAANKLASSEN: BIJWERKINGEN (FREQUENTIE) – Bloed- en lymfestelselaandoeningen: thrombocytopenie (niet bekend). Immuunsysteemaandoeningen: anafylactische shock (zeer zelden). Zenuwstelselaandoeningen: hoofdpijn (vaak); duizeligheid (soms). Bloedvataandoeningen: hypotensie, orthostatische hypotensie (vaak); ernstige symptomatische hypotensie (bv. met circulatoire collaps en shock) (niet bekend). Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: bronchospasme (zelden). Maagdarmstelselaandoeningen: nausea, maagdarmstelselaandoening (soms). Huid- en onderhuidaandoeningen: allergische huidreactie (soms). Melding van vermoedelijke bijwerkingen. Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.fagg.be; e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. 4.9 Overdosering. De toxische dosis bij de mens is heden niet gekend. Bij inname van supratherapeutische doses kunnen zich tekenen van hypotensie voordoen, onder vorm van een gevoel van malaise, vertigo en syncope. Indien deze tekenen zich voordoen, moet de patiënt in decubitus te worden geplaatst, met de benen in hoogstand. De hemodynamische parameters moeten worden opgevolgd: bloeddruk en hartfrequentie. In geval van tekenen van een ernstige hypotensie moet de patiënt gehospitaliseerd worden. Bij recente orale inname moet een maagspoeling worden uitgevoerd. Er bestaat geen specifiek antidotum; de behandeling zal dan ook symptomatisch zijn en moet gebaseerd zijn op de hemodynamische parameters. Er moeten positief inotrope en/of vasoconstrictieve geneesmiddelen of plasma-expanders gebruikt worden; de te gebruiken dosis hangt af van de klinische toestand van de patiënt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN. 5.1 Farmacodynamische eigenschappen. Farmacotherapeutische categorie: andere vasodilatatoren die gebruikt worden bij hartaandoeningen. ATC-code: C01DX12. Farmacodynamiek: Het actief bestanddeel van Coruno is molsidomine. Het vermindert de veneuze tonus, veroorzaakt een perifere veneuze pooling en vermindert bijgevolg de veneuze terugvloei. Hierdoor vermindert de voorbelasting, wat zich uit door een afname van de vullingsdruk van de linker ventrikel, een vermindering van de wandspanning van het myocard en bijgevolg een daling van het diastolisch volume van de linker ventrikel. Deze effecten verminderen het zuurstofverbruik van het myocard. Anderzijds verhoogt de door molsidomine teweeggebrachte vasodilatatie ter hoogte van de coronaire arteriën, in het bijzonder ter hoogte van de atheromateuze letsels, de zuurstoftoevoer naar het myocard. Door de vermindering van de wandspanning van het myocard verzekert molsidomine een betere herverdeling van de coronaire flux en verbetert het de perfusie van de subendocardiale lagen. Molsidomine heeft geen invloed op de hartcontractiliteit. Molsidomine bezit antiaggregerende eigenschappen.

Werkingsmechanisme: SIN-1A, derivaat van SIN-1 en actieve metaboliet van molsidomine, stelt stikstofmonoxide (NO) vrij. Dit activeert rechtstreeks het oplosbare guanylaatcyclase, dat instaat voor de vorming van cyclisch GMP vanuit GTP. De verhoging van de hoeveelheid cyclisch GMP in de vasculaire gladde spiercellen en in de bloedplaatjes brengt respectievelijk een vasodilaterend en antiaggregerend effect teweeg. Deze effecten zijn gelijkaardig aan deze van EDRF ("endothelium derived relaxing factor"). Molsidomine, precursor van SIN-1 en SIN-1A, is dus een exogene, directe NO-bron. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen. Molsidomine is een pro-drug. Absorptie: Na orale inname wordt molsidomine volledig geabsorbeerd. Distributie/ Biotransformatie: Na orale inname wordt molsidomine volledig geabsorbeerd. Vervolgens wordt molsidomine ter hoogte van de lever tot SIN-1 omgezet, wat op zijn beurt onmiddellijk in het bloed en zonder enzymatische tussenkomst tot SIN-1A wordt omgezet. SIN-1 en SIN-1A zijn de actieve metabolieten van molsidomine. SIN-1A wordt vervolgens tot het inactieve SIN-1C afgebroken met vrijstelling van NO. Het vrijstellingsmechanisme van NO vereist geen tussenkomst van thiol-groepen, wat de afwezigheid van gewenning t.o.v. dit proces zou kunnen verrechtvaardigen. Na toediening van 1 tablet Coruno bedraagt de maximale plasmaconcentratie van molsidomine en van SIN-1 respectievelijk circa 30 en 9 ng/ml. Deze maximale plasmaconcentraties worden ongeveer 3 uur na toediening bereikt. Na een maaltijd rijk aan vetten is de tmax van molsidomine en van SIN-1 verlengd. De binding van molsidomine aan de plasmaproteïnen is zeer zwak. Eliminatie: De eliminatie halfwaardetijd van molsidomine en van SIN-1 bedraagt respectievelijk ongeveer 10 en 8 uur. De excretie van molsidomine en van zijn metabolieten gebeurt urinair: 90% van de toegediende dosis wordt onder de vorm van inactieve metabolieten in de urine teruggevonden. In de urine wordt minder dan 2% onveranderde molsidomine teruggevonden. Er is geen accumulatie bij herhaalde toediening. Farmacokinetiek bij bijzondere patiënten: De farmacokinetiek van de molecule wordt nagenoeg niet gewijzigd in geval van nierinsufficiëntie, noch bij oudere patiënten. Bij leverinsufficiëntie is de farmacokinetiek en het metabolisme van molsidomine gewijzigd, met een toename van de eliminatiehalfwaardetijd van molsidomine en van SIN-1 en een vermindering van de molsidomineklaring. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek. Gegevens niet verstrekt. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS. 6.1 Lijst van hulpstoffen. Hypromellose. Lactose monohydraat. Glycerylbehenaat. Mannitol. Polyvinylpyrrolidone. Magnesiumstearaat. Colloïdaal silicium dioxide. Geel ijzeroxide (E172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid. Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid. 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren.

Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking. Dozen met 28 en 42 tabletten met verlengde afgifte in oranje alu/PVC-PVDC blisterverpakking. Dozen met 28x1 en 42x1 tabletten met verlengde afgifte in oranje alu/PVC-PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakking. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen. Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN. THERABEL PHARMA N.V., Egide Van Ophemstraat 108, 1180 Brussel, BELGIË. 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN. BE239224. 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING. Datum van eerste verlening van de vergunning: 08/07/2002. Datum van laatste hernieuwing: 22/02/2008. 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST. Datum van goedkeuring: 01/2015.

11241_TVC_mei2015_CVR.indd therabel_coruno_02_NF.indd 1 4

coruno rev. date 09-03-2015 h 1535 nl

... voor een betere levenskwaliteit van uw angor patiënten

21/05/15 8/04/15 11:45 16:31