Laia Solano Gallego
Leishmaniosis Una revisión actualizada Laia Solano Gallego
Una revisión actualizada
Leishmaniosis
Esta obra pretende ser para el lector una revisión exhaustiva de la leishmaniosis canina (de forma preferente, aunque no exclusiva), en la que se describen los aspectos fundamentales relacionados con esta enfermedad (epidemiología, patogénesis, cuadro clínico), complementados con imágenes de calidad, así como las últimas novedades que han tenido lugar en su diagnóstico, tratamiento, pronóstico y prevención. A lo largo de esta obra, el lector encontrará un capítulo dedicado específicamente a la leishmaniosis humana (enfermedad zoonótica emergente), así como otro en el que se trata la leishmaniosis felina, especie en la que la descripción de esta enfermedad es más reciente y menos conocida. Asimismo, se dedica un capítulo íntegramente a la leishmaniosis canina en Sudamérica. Toda esta información se apoya en un trabajo de revisión completo realizado por los autores, el cual queda de manifiesto gracias a la gran cantidad de referencias bibliográficas mencionadas a lo largo del manual, perteneciendo muchas de ellas a los últimos 5 años. De este modo, el profesional clínico encontrará, tanto en la leishmaniosis canina como felina, un apoyo para su práctica diaria, ya que este libro pretende ayudar en cuestiones clave para la gestión de los pacientes que padecen esta enfermedad y que llegan a su consulta con frecuencia.
Sergio Villanueva Saz Luís Cardoso Laura Ordeix i Esteve Guadalupe Miró Corrales Alessandra Fondati Mª Teresa Peña Giménez Marta Leiva Repiso Carolina Naranjo Freixa Filipe Dantas-Torres Domenico Otranto Maria Grazia Pennisi
LEISHMANIOSIS. UNA REVISIÓN ACTUALIZADA
Especie de Leishmania
Presentación Clínica
Regiones
Principales regiones geográficas
Forma visceral y forma cutánea
Viejo Mundo
Países de la cuenca mediterránea (Europa, norte de África y Oriente Medio) y China.
Forma visceral y forma cutánea
Nuevo Mundo
Argentina, Bolivia, Brasil, Colombia, Ecuador, Paraguay, Surinam y Venezuela.
L. donovani
Forma visceral
Viejo Mundo
Este de África (Etiopía, Kenia y Sudán), Bangladés, India.
L. major
Forma cutánea
Viejo Mundo
Norte de África, Kenia y Oriente Medio.
L. tropica
Forma cutánea y forma visceral
Viejo Mundo
Norte de África, Grecia, India, Oriente Medio.
L. aethiopica
Forma cutánea
Viejo Mundo
Etiopía y Kenia.
Complejo L. braziliensis
Forma cutánea +/- mucocutánea
Nuevo Mundo
Centroamérica y Sudamérica.
Complejo L. mexicana
Forma cutánea
Nuevo Mundo
Centroamérica y región del Amazonas.
Complejo L. guyanensis
Forma cutánea +/- mucocutánea
Nuevo Mundo
Centroamérica y Sudamérica.
L. infantum
Tabla 1. Presentación clínica y distribución geográfica de las principales especies de Leishmania que afectan a las personas. Adaptado de la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2010).
L. infantum L. tropica y L. major
L. mexicana L. guyanensis
L. donovani L. aethiopica L. donovani
L. braziliensis L. chagasi = L. infantum
Figura 1. Mapa de distribución de la infección por Leishmania en las diferentes regiones biogeográficas del Viejo y Nuevo Mundo. En azul se indican las regiones en las que al menos puede encontrarse una especie.
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Leishmaniosis humana
Otras formas de transmisión menos frecuentes, aunque posibles, son la vía congénita y parenteral (transfusiones sanguíneas, compartir agujas entre personas consumidoras de droga y accidentes de laboratorio al trabajar con el parásito) (Herwaldt, 1999). Las formas de presentación clínica de la enfermedad (Desjeux, 2004) son variadas: forma cutánea, de carácter leve, benigno y autolimitante, forma cutánea difusa, poco frecuente, que se presenta en individuos con algún tipo de deficiencia en su sistema inmunitario, forma mucocutánea, que inicialmente afecta a la piel y posteriormente se extiende a las membranas mucosas y, finalmente, la forma visceral (kalaazar), que afecta a los órganos internos. Es importante señalar que la presentación de signos clínicos o alteraciones clínico-patológicas en una persona infectada por este parásito depende principalmente de dos factores: la especie de Leishmania responsable de la infección y el estado inmunitario del hospedador que albergará el parásito (Kaye y Scott, 2011).
Figura 2a. Lesiones de leishmaniosis cutánea en el brazo de un hombre de una región endémica de L. major en Israel. Estas lesiones cutáneas son similares a las producidas por otras especies de Leishmania como L. tropica o L. infantum. Cortesía de Gad Baneth, Hebrew University, Israel.
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Los pacientes con leishmaniosis visceral, también conocida como kala-azar, se caracterizan por tener una fiebre mantenida en el tiempo. La exploración física revela hepatomegalia y linfadenomegalia, mientras que las alteraciones de laboratorio más comunes detectadas son pancitopenia, hipoalbuminemia e hipergammaglobulinemia policlonal. Puede ocurrir que los pacientes que han sido tratados y se recuperan desarrollen una presentación cutánea que se cronifica en el tiempo, denominada leishmaniosis cutánea posterior a la leishmaniosis visceral (poskala-azar). Esta forma suele aparecer generalmente entre los 6 meses y el año (incluso más tiempo) después de la curación aparente de la forma clínica de leishmaniosis visceral (OMS, 2010), lo que requiere además tratamientos costosos y prolongados (Desjeux, 2004). Otra presentación clínica posible es la forma cutánea (figs. 2a y 2b), que se asocia a la formación de nódulos en el lugar de la picadura del vector, los cuales se agrandan y ulceran al cabo de unas semanas, de modo que la lesión manifiesta la forma típica de cráter de volcán. Las
Figura 2b. Detalle de la lesión cutánea previa. Cortesía de Gad Baneth.
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LEISHMANIOSIS. UNA REVISIÓN ACTUALIZADA
Th17
IFN-γ TNF-α IL-2
IL-6 IL-23 TGF-β
Th9 IL-6 IL-21
Activación de macrófagos
Eliminación del parásito
Th1
IL-12 IL-18 IL-27
Inhibición IL-10 Óxido nitroso sintetasa
Th0
Inhibición
IL-6 IL-21
Diseminación del parásito
IL-4
TFh
TGF-β
Th2
IL-2
Óxido nítrico (NO) Radicales libres de oxígeno
B
P
IL-4 Treg
Tr1
Th3 IL-10 TGF-β
Figura 6. Respuesta inmunitaria y perfil inmunológico en la infección por L. infantum en el perro. Modificado de Baneth et al. (2008). Los linfocitos Th1 inducen la activación macrofágica y la eliminación del parásito. En cambio, los linfocitos Th2 se relacionan con el incremento de la actividad de los linfocitos B (B) y células plasmáticas (P), que producen la síntesis de Igs de forma exagerada y la diseminación del parásito. La respuesta inmunitaria Th1 puede disminuir por la actividad de la IL-10 producida por los linfocitos Tr, Tr1, Th3 y Th2. Además, se ha propuesto que el papel de esta citocina puede ser beneficioso, ya que limita los fenómenos inmunopatológicos secundarios asociados al tipo de respuesta inmunitaria que se pone en marcha frente a la infección. Los linfocitos TFh se asocian a una respuesta humoral, mientras que la Th17 y la Th9 favorecen una inmunidad de tipo celular, al igual que los linfocitos Th1.
grupos de linfocitos descritos es escasa, y son necesarios más estudios e investigaciones que analicen la manera en qué estos linfocitos participan e interaccionan dentro del sistema inmunitario, y específicamente en la infección por L. infantum en el perro. En la figura 7, se resumen las principales características inmunológicas en el perro infectado por L. infantum.
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Papel de los receptores tipo Toll en la infección por Leishmania La inmunidad innata no solo precede, sino que además faculta al sistema inmunitario adaptativo muy especializado, confiriéndole memoria inmunológica de larga duración. Existe una serie de familias de receptores, denominados receptores de reconocimiento de patrones (en inglés, pattern recognition receptors o PRRs).
LEISHMANIOSIS CANINA
Patogénesis y respuesta inmunitaria
Perro resistente • • • • • •
Perro susceptible/enfermo • Inmunofenotipo Th1/Th2. • Elevada carga parasitaria. • Inmunidad humoral: altos niveles de
Inmunofenotipo Th1. Baja carga parasitaria.
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Th1
Leve o nula respuesta humoral.
anticuerpos (IgG, IgM, IgA, IgE).
Predominio de la inmunidad celular.
• Ausencia o reducción de la inmunidad
Expresión de citocinas proinflamatorias: IL-2, TNF-α, IFN-γ. Estimulación de la iNOS presente en el interior del macrófago, que produce NO, molécula con capacidad leishmanicida.
celular.
• Expresión de citocinas mixtas. • Estimulación de la enzima arginasa presente Th1/Th2
en el interior del macrófago, que produce poliamidas, moléculas que estimulan el desarrollo y multiplicación del parásito.
Figura 7. Características inmunológicas de los perros resistentes y enfermos (estadio II-IV) en la infección por L. infantum.
En mamíferos, se han descrito dos familias principales de PRRs: los receptores unidos a la membrana, como los receptores de tipo Toll (TLRs) y los receptores de lectina tipo C (CLRs), y, por otro lado, los receptores/ sensores citoplasmáticos, que incluirían los receptores tipo NOD (NLRs), los receptores tipo RIG-I (RLRs), la familia de proteínas que contienen el dominio pirina e HIN (PYHIN) y, finalmente, los sensores citosólicos para ADN (CDS) (Broz y Monack, 2013). Concretamente, la activación de TLRs resultará al final en una variedad de respuestas celulares, que incluyen la producción de IFNs, citocinas proinflamatorias, citocinas efectoras y péptidos antimicrobianos, que dirigirán la respuesta inmunitaria (Kawai y Akira, 2011).
Estos TLRs reconocerán y se unirán a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS), que son básicamente pequeñas secuencias de moléculas muy conservadas presentes en todos los patógenos, y que actuarán de ligando uniéndose con los TLRs. En los mamíferos, 13 receptores forman esta familia. Se ha comprobado que cada uno de estos receptores mencionados está especializado en reconocer grupos específicos de ligandos procedentes de virus, bacterias, parásitos y hongos. Por tanto, esa inespecificidad que tradicionalmente se le otorgaba al sistema inmunitario innato no es tan inespecífica como parece, ya que hay receptores capaces de reconocer a los patógenos (Faria et al., 2012). Se ha investigado el papel que pueden desempeñar los TLRs en la infección por Leishmania en
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LEISHMANIOSIS. UNA REVISIÓN ACTUALIZADA
Figura 18. Dermatitis ulcerativa en zonas sometidas a traumatismos. Presencia de escamas, úlceras y costras (parcialmente separadas) en el codo de un Labrador Retriever macho adulto con leishmaniosis.
Figura 19. Dermatitis ulcerativa en zonas sometidas a traumatismos. Úlceras con los bordes elevados y netos en una zona sometida a lamido constante (dermatitis similar a una dermatitis acral por lamido) en el mismo paciente.
dermatopatológico con o sin técnicas más sensibles (IHQ o moleculares).
ampliamente (Baneth y Solano-Gallego, 2012). El depósito de estos inmunocomplejos en las paredes de los vasos sanguíneos, con la consiguiente activación de la cascada del complemento (reacción de hipersensibilidad de tipo III), y la atracción quimiotáctica subsiguiente de los polimorfonucleares neutrófilos, puede ser responsable de la vasculitis sistémica constatada en algunos casos de leishmaniosis (Pumarola et al., 1991; Torrent et al., 2005).
El clínico tiene que saber que someter a un perro infectado por Leishmania a un traumatismo local, como el asociado a una cirugía opcional, puede provocar el desarrollo de una leishmaniosis cutánea.
Dermatitis ulcerativa en zonas que recubren los extremos del cuerpo En este tipo de dermatitis ulcerativa, la patogénesis más probable para la formación de las úlceras es una vasculitis cutánea. En la leishmaniosis humana se describen lesiones vasculares como consecuencia de la formación de inmunocomplejos, a nivel local en la leishmaniosis cutánea y mucocutánea, y circulantes en la leishmaniosis visceral (Veress et al., 1986). La presencia de inmunocomplejos circulantes en la leishmaniosis canina se ha documentado
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Las lesiones características de vasculitis cutánea consisten principalmente en áreas focales de alopecia, con o sin descamación, y úlceras cubiertas por costras hemorrágicas localizadas típicamente en los márgenes de los pabellones auriculares, punta de la cola, almohadillas plantares y parte distal de las extremidades (Torres et al., 2011) (figs. 20 y 21). No obstante, también es posible observar úlceras circulares, de 0,5-1 cm de diámetro, en cualquier parte del cuerpo (fig. 22). En ocasiones, es posible observar despigmentación y ulceración en el plano nasal y onicomadesis, esta última como resultado de la lesión vascular que tiene lugar en la matriz de la uña (fig. 23).
LEISHMANIOSIS CANINA
Manifestaciones clínicas cutáneas
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Figura 21. Dermatitis ulcerativa en zonas que recubren los extremos del cuerpo. Úlcera circular en una almohadilla plantar sugestiva de vasculitis cutánea en un perro con leishmaniosis.
Figura 20. Dermatitis ulcerativa en zonas que recubren los extremos del cuerpo. Alopecia y descamación en los márgenes de los pabellones auriculares en un perro con vasculitis cutánea asociada a la leishmaniosis.
Si bien el tipo de lesiones y su distribución sugieren un daño vascular, este no termina de documentarse definitivamente, ya que las lesiones rara vez se someten a estudio dermatopatológico debido, en parte, a su ubicación. Además, el daño vascular es temporal y no sucede en todos los vasos, por lo que es muy difícil de documentar en el examen dermatopatológico. En presencia de lesiones clínicas sugestivas de vasculitis cutánea, el diagnóstico diferencial clínico incluye todas aquellas enfermedades asociadas a la presencia de inmunocomplejos circulantes y, por lo tanto, al desarrollo de una posible vasculitis, como enfermedades infecciosas sistémicas, principalmente en áreas del mediterráneo (leishmaniosis, ehrlichiosis o rickettsiosis), enfermedades inmunomediadas, como el lupus eritematoso sistémico, y una reacción de hipersensibilidad a vacunas u otros fármacos. Cabe destacar que la mayoría de las
Figura 22. Úlcera circular en la cara interna del pabellón auricular ligada a una vasculitis cutánea asociada a la leishmaniosis en un perro.
Figura 23. Onicomadesis en el mismo paciente con leishmaniosis de la figura 13.
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LEISHMANIOSIS. UNA REVISIÓN ACTUALIZADA
vasculitis cutáneas son idiopáticas y algunas razas están predispuestas a padecerla (Jack Russell o Teckel). Cuando se aprecia solo onicomadesis, con o sin onicodistrofia, el diagnóstico diferencial clínicopatológico más importante es la oniquitis lupoide idiopática. De hecho, en ausencia de otros signos sugestivos de leishmaniosis canina, la diferencia puede ser difícil. En un perro con lesiones cutáneas sugestivas de vasculitis cutánea que vive en una zona endémica, el primer paso en el protocolo de diagnóstico debe ser la realización de pruebas destinadas a diagnosticar una leishmaniosis y descartar una ehrlichiosis o rickettsiosis. Se ha descrito que los perros con leishmaniosis susceptibles de desarrollar lesiones atribuibles a un problema inmunomediado, como es una vasculitis cutánea, son aquellos que muestran títulos de anticuerpos elevados (Torres et al., 2011). Si bien el examen dermatopatológico, en caso de realizar biopsias, pueda sugerir un daño vascular o, en el mejor de los casos, confirmarlo, no permite ni confirmar ni descartar que la causa del mismo sea la leishmaniosis (fig. 24). Al tratarse de lesiones inducidas por el depósito de inmunocomplejos y no por la presencia directa del parásito, especialmente las técnicas de IHQ, aunque también las moleculares, pueden ser negativas. Por ello, la asociación final entre leishmaniosis y vasculitis cutánea se realiza tras demostrar una respuesta al tratamiento anti-Leishmania. Otra particularidad clínica de esta forma atípica de leishmaniosis es que la respuesta específica a la terapia anti-Leishmania por sí sola podría no ser satisfactoria, al menos a corto plazo, y requeriría el uso de glucocorticoides para controlar los signos clínicos agudos. Además, en
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algunos casos, las consecuencias de la vasculitis persisten una vez controlado el daño inflamatorio de los vasos, por lo que podría ser necesario un tratamiento médico específico para favorecer la cicatrización (p. ej.: en caso de pérdida de tejido por necrosis en las almohadillas).
Alopecia multifocal La leishmaniosis rara vez causa una alopecia de focal a multifocal, de aspecto cicatricial, similar a la que se observa en la dermatopatía isquémica (Bardagí, 2012). De forma semejante a la vasculitis cutánea, la leishmaniosis podría representar la causa del problema mediante la inducción de un daño vascular inmunomediado. Esta forma clínica no se ha descrito detalladamente en los estudios publicados. Sin embargo, Bardagí (2012) la ha mencionado. La piel lesionada suele ser completamente alopécica, desinflamada, atrófica y brillante, y las lesiones no parecen tener preferencia en cuanto al lugar de aparición (fig. 25). Sin embargo, la alopecia
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Figura 24. Imagen histopatológica de una biopsia cutánea de un perro con leishmaniosis y vasculitis cutánea. Obsérvese la presencia de células inflamatorias en la pared vascular y la fibrina perivascular. Si bien el examen dermatopatológico confirma en este caso un daño vascular, no permite ni confirmar ni descartar que la causa del mismo sea la leishmaniosis que padece el paciente. Tinción H-E, 10x.
LEISHMANIOSIS CANINA
Manifestaciones clínicas cutáneas
multifocal es relativamente más frecuente que la focal. De vez en cuando, se observan escamas finas y erosiones en las zonas alopécicas. El prurito está normalmente ausente. En algunos casos, las lesiones siguen o se observan simultáneamente con lesiones sugestivas de vasculitis (fig. 26).
Figura 25. Alopecia multifocal con la superficie cutánea no inflamada, atrófica y brillante asociada a una dermatopatía isquémica en una hembra mestiza adulta con leishmaniosis.
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El aspecto clínico de la alopecia debida a una dermatopatía isquémica es muy característico y no hay muchos diagnósticos diferenciales clínicos. De hecho, por lo general, la alopecia multifocal debida a otras causas es incompleta y se acompaña de otras lesiones indicativas de la participación inflamatoria de los folículos (eritema, collaretes o costras). Las enfermedades que con frecuencia causan la alopecia multifocal en el perro son la foliculitis bacteriana, la demodicosis y la dermatofitosis. La sospecha clínica de una dermatopatía isquémica tiene que confirmarse histológicamente. Los hallazgos histopatológicos característicos incluyen dermatitis de la unión con vacuolización y apoptosis de los queratinocitos basales, dermatitis perivascular linfohistiocítica leve, atrofia folicular y homogenización del colágeno dérmico. Se puede observar, aunque no en todos los casos, una vasculopatía, con engrosamiento de la pared de los vasos dérmicos y un leve infiltrado linfocitario perivascular (fig. 27).
200mm
Figura 26. Múltiples áreas cutáneas alopécicas y atróficas con hiperpigmentación ligera, (el pelo se ha rapado y el área circular verde denota la zona elegida para realizar una biopsia cutánea) sugestivas de vasculitis, presentes en la superficie dorsal del tronco en el mismo paciente de la figura anterior.
Figura 27. Imagen histopatológica de una biopsia cutánea de un perro con dermatopatía isquémica asociada a la leishmaniosis. Se puede apreciar una atrofia folicular marcada (flechas negras) y una dermatitis de la unión con vacuolización de los queratinocitos basales (flecha blanca). Tinción H-E, 4x.
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