FUNCIONES: -MECÁNICA: SOPORTE E
INSERCIONES MUSCULARES
-PROTECCIÓN: ÓRGANOS VITALES Y MÉDULA ÓSEA -METABÓLICA: DEPÓSITO DE MINERALES
HUESO CORTICAL
SUPERFICIES: Periosteal Intracortical Endosteal CICLOS: Niños: + periostio, - endostio Adolescentes: periostio = endostio Adulto joven: - periostio, + endostio
HUESO TRABECULAR
“LA OSTEOPOROSIS SE DEFINE COMO UNA ENFERMEDAD DEL ESQUELETO CARACTERIZADA POR UN COMPROMISO EN LA RESISTENCIA DEL HUESO QUE PREDISPONE A UNA PERSONA A UN INCREMENTO EN EL RIESGO DE FRACTURAS. LA RESISTENCIA DEL HUESO REFLEJA LA INTEGRACIÓN DE DENSIDAD Y CALIDAD ÓSEA.”
Normal Consensus Development Conference, JAMA 2001; 285: 785-95
Osteoporosis
Resistencia Ósea
Calidad Ósea
y
Densidad Mineral Ósea
Arquitectura Tasa del Remodelado Acumulación Daño Grado de Mineralización Propiedades del Colágeno/Matriz mineral Sourced from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285:785-95; 2001
DENSIDAD OSEA 70%
PICO DE MASA OSEA PERDIDA DE MASA OSEA
CALIDAD OSEA 30%
ARQUITECTURA RECAMBIO OSEO MICROFRACTURAS MINERALIZACION
National Institutes of Health Concensus Development Conference Statement .March 27-29,2000
DENSIDAD MINERAL OSEA
RIESGO DE FRACTURA
•CANTIDAD DE HUESO (PROTEÍNAS Y MINERALES) QUE PRESENTA UNA PERSONA EN SU ESQUELETO EN UN MOMENTO DETERMINADO. •FACTORES GENÉTICOS, NUTRICIONALES, AMBIENTALES, HORMONALES Y ACTIVIDAD FÍSICA •NIÑEZ: CRECIMIENTO ÓSEO (CARTÍLAGO DE CRECIMIENTO), CAMBIO FORMA DEL HUESO •PUBERTAD: HORMONAS SEXUALES, CIERRE DE CARTÍLAGO
INGESTA/SINTESIS VITAMINA D
INGESTA CALCIO
DEFICIENCIA E2
ABSORCION
CALCEMIA
FORMACION
Excreci贸n de PTH
RECAMBIO Y RESORCION
PERDIDA OSEA MELTON LJ, RIGGS BL, eds.OSTEOPOROSIS. ETIOLOGY, DIAGNOSIS AND TREATMENT. RAVEN PRESS, NY1988,PP.155-179
¿Por qué es importante examinar la Conectividad Trabecular? Normal
Disminución en espesor trabecular,
más pronunciado para una trabécula horizontal que no soporta carga. Osteoporosis Moderada
Disminución en las conexiones
entre trabéculas horizontales.
Osteoporosis Severa
Disminución en fortaleza trabecular
e incremento de la susceptibilidad a la fractura. Mosekilde L. Calcified Tissue Inter. 53(Suppl 1): S121-S126. 1993
MAGNITUD DEL PROBLEMA
AFECTA A >200 MILLONES DE PERSONAS EN EL MUNDO.
30-50% DE LAS MUJERES POSTMENOPÁUSICAS LA PADECERAN
12 % - 16% DE LOS HOMBRES > DE 65 AÑOS
1.5 MILLÓN DE FRACTURAS TOTALES/AÑO. › 250.000 DE CADERA/AÑO EN MUJERES. › 33% DE LAS MUJERES BLANCAS: FX DE CADERA. › 25% DE LAS MUJERES BLANCAS: FX VERTEBRAL.
COSTO ANUAL ESTIMADO: $13.8 BILLONES.
1 DE CADA 3 MUJERES EN EL TRANSCURSO DE SU VIDA VAN A SUFRIR OSTEOPOROSIS. 1 DE CADA 12 HOMBRES SUFRIRÁN OSTEOPOROSIS.
1 DE 5 MUJERES TENDRÁN FRACTURA DE COSTILLA EN ALGÚN MOMENTO DE SU VIDA
.
1 DE 4 MUJERES TENDRÁN FRACTURA VERTEBRAL EN ALGÚN MOMENTO DE SU VIDA.
1 DE 7 MUJERES TENDRÁN FRACTURA DE CADERA EN ALGÚN MOMENTO DE SU VIDA
LA OSTEOPOROSIS AFECTA A TODOS LOS HUESOS
Osteoporosis
NORMAL
© Bonviva <name> <reference>
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18
Edad / años
TIPO I
TIPO II
51-75
Mayor de 70
Relación Mujer/hombre 6:1
2:1
Clase de hueso perdido
Trabecular
Trabecular y cortical
Velocidad pérdida ósea
Acelerada
No acelerada
Principal sitio de fractura
Vértebra (aplastamiento) Radio Distal
Vértebras (en cuña) Cadera
Paratiroides (función)
Disminuída
Aumentada
Etiología Principal
Menopausia + otros factores predisponentes
Factor relacionado con la edad
› CONDICIONES MÉDICAS.
FALLO RENAL CRÓNICO GASTRECTOMÍA SÍNDROME DE MALA ABSORCIÓN MIELOMA MÚLTIPLE ANEMIA HEMOLÌTICA NUTRICIÒN PARENTERAL TRASTORNOS PSIQUIÀTRICOS
› ENDOCRINOPATÍAS.
HIPERPROLACTINEMIA, HIPOGONADISMO HIPERPARATIROIDISMO TIROTOXICOSIS SOBREACTIVIDAD ADRENOCORTICAL DIABETES
SEXO EDAD RAZA MENOPAUSIA PRECOZ Y DEFICIENCIA DE ESTRÓGENOS EN LA PREMENOPAUSIA PESO Y ESTADO NUTRICIONAL ANTECEDENTES DE FRACTURAS PREVIAS POR TRAUMAS LEVES
ANTECEDENTES HEREDITARIO/FAMILIARES DE OSTEOPOROSIS SEDENTARISMO TABACO ALCOHOL ALTO RECAMBIO ÓSEO CORTICOIDES TRANSPLANTE DE ÓRGANOS Y PÉRDIDA DE MASA ÓSEA ENTIDADES ASOCIADAS A BAJA MASA ÓSEA
TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA OSTEOMALACIA HIPERPARATIROIDISMO HIPERTIROIDISMO HIPOGONADISMO SÍNDROME DE CUSHING HIPERPROLACTINEMIA CON TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA LITIASIS RENAL, HIPERCALCIURIA NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS CÁNCER DE MAMA CÁNCER DE PRÓSTATA NEOPLASIA EN GENERAL SIDA
ENFERMEDADES HEPÁTICAS CRÓNICAS SÍNDROME DE MALA ABSORCIÓN ENFERMEDAD CELÍACA GASTRECTOMÍA; CIRUGÍA BARIÁTRICA ARTROPATÍAS INFLAMATORIAS CRÓNICAS DIABETES TIPO 1 OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TABAQUISMO ALCOHOLISMO INMOVILIZACIÓN PROLONGADA ENFERMEDAD HEMATOLÓGICA CRÓNICA MIELOMA MÚLTIPLE
CORTICOIDES > 2.5 mg PREDNISONA/DÍA HORMONA TIROIDEA A DOSIS SUPRESIVAS DE TSH ANÁLOGOS DE LA GnRH INHIBIDORES DE LA AROMATASA ANTICONVULSIVANTES ANTICOAGULANTES FUROSEMIDA
TIAZOLIDINDIONAS LITIO INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: RANITIDINA, OMEPRAZOL Y OTROS ANTIÁCIDOS QUE CONTIENEN ALUMINIO COLESTIRAMINA ANTIRETROVIRALES
MEDICIÓN DE LA DMO FACTORES DE RIESGO ANTECEDENTES DE FX POR FRAGILIDAD ÓSEA EDAD
HERENCIA TABAQUISMO BAJO PESO INGESTA DE CORTICOIDES CAÍDAS
HERRAMIENTA QUE COMBINA FACTORES DE RIESGO CLÍNICOS CON O SIN DMO UTILIDAD EN:
› SECTOR SALUD:PRIMER NIVEL DE ATENCIÓN PARA
DETECTAR GRUPOS DE ALTO RIESGO Y OPTIMIZAR LOS RECURSOS DE DX Y TX OPORTUNO DISPONIBLE
› PRÁCTICA CLÍNICA:
COMO INSTRUMENTO DE AYUDA EN LA TOMA DE DECISIONES DE TX CALCULA LA PROBABILIDAD A 10 AÑOS PARA CUALQUIERA DE LAS 4 FRACTURAS OSTEOPORÓTICAS MAYORES: CADERA, VERTEBRAL CLÍNICA, MUÑECA, HÚMERO PROXIMAL
PAÍS DE RESIDENCIA RAZA: BLANCA, HISPANA, AFROAMERICANA,ASIÁTICA
EDAD: 40-90 AÑOS SEXO: HOMBRE-MUJER PESO(KG) Y TALLA (CM) FRACTURA PREVIA ANTECEDENTES FAMILIARES CORTICOIDES ARTRITIS REUMATOIDE TABAQUISMO
CONSUMO DE ALCOHOL DMO OSTEOPOROSIS SECUNDARIA
› DIABETES MELLITUS TIPO 1 › OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA › HIPERPARATIROIDISMO › HIPOGONADISMO O MENOPAUSIA PREMATURA
› DESNUTRICIÓN CRÓNICA O MALABSORCIÓN INTESTINAL › ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA
www.shef.ac.uk/frax
ASINTOMÁTICO DOLOR
› POR LA FRACTURA MISMA › POR LA CONTRACTURA MUSCULAR › MECÁNICO
DEFORMIDAD LIMITACIÓN EN LA MOVILIDAD › › › › › ›
PÉRDIDA DE ESTATURA CAMBIO DE TALLA EN POSICIÓN SENTADA DISMINUCIÓN DEL ANCHO DE LOS HOMBROS AUMENTO DE PROFUNDIDAD DEL TÓRAX AUMENTO CIFOSIS-DORSAL REDISTRIBUCIÓN DEL PANÍCULO ADIPOSO
FRACTURA DEFORMIDAD COSMÉTICA RESTRICCIÓN DE LA MOVILIDAD DOLOR AUMENTO DE LA MORTALIDAD ALTERACIONES PSICOSOCIALES CALIDAD PÉRDIDA DENTAL DE VIDA
Reporte para el desarrollo de un consenso: Profilaxis y tratamiento de la Osteoporosis Osteoporosis Int. 1:114-117, 1991 Krall EA, et al Tooth loss and skeletal bone density in healthy postmenopausal women Osteoporosis Int. 1994; 4: 104-109 Gold DT. The clinical impact of vertebral fractures: Quality of life in women with Osteoporosis. Bone 1996; 18 (Suppl 3): 185S-189S.
Š Bonviva <name> <reference>
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31
FRACTURAS VERTEBRALES
Asociadas con › Dolor agudo y crónico › Cifosis y pérdida de
altura › Función deteriorada › Incremento en la morbilidad y mortalidad › Mayor riesgo de fractura Image reprinted with permission from Whitehead MI, et al. A Diapositiva Atlas of Menopause. London, UK: Parthenon Publishing Group; 1993. Delmas PD, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:557-563.
32
1. 2. 3.
4. 5.
LA FRACTURA OSTEOPORÓTICA MÁS SERIA Y DEBILITANTE ES LA FRACTURA DE CADERA. LOS PACIENTES QUE VIVÍAN INDEPENDIENTEMENTE REQUERIRÁN: AYUDA DE SU FAMILIA. 10%- 19% CUIDADO DE UN PROFESIONAL DE LA SALUD EN SU HOGAR. ASISTENCIA PARA CAMINAR. EJ. ANDADERAS O BASTONES PARA EL RESTO DE SU VIDA. COSTO DE LAS FRACTURAS DE CADERA SUMAN MÁS DE $10 BILLONES AL AÑO. MAYOR ÍNDICE DE MORTALIDAD A CONSECUENCIA DE LA CIRUGÍA.
© Bonviva <name> <reference>
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34
% de Pacientes que Experimentan Mortalidad en el Lapso de 1 AĂąo DespuĂŠs de una Fractura de Cadera
36%
21%
Mujeres
Cooper C. Am J Med. 1997;103(suppl 2A):12S-19S.
Hombres
INDICACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO Y EL TRATAMIENTO
¿Qué lugar y qué criterios?
?
© Bonviva <name> <reference>
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37
DENSITOMETRÍA
ÓSEA RADIOGRAFÍAS LABORATORIOS
MINERAL
EN CADA PACIENTE.
COLUMNA. L1-L4
CADERA. FEMUR TOTAL CUELLO FEMORAL TROCANTER
EN ALGUNOS PACIENTES. ANTEBRAZO NO SE PUEDE MEDIR CADERA O COLUMNA. HIPERPARATIROIDISMO MUY OBESO
SITIOS ANATÓMICOS PERIFERIA:
CENTRAL:
MANOS POSTERIOR
COLUMNA ANTERO
ANTEBRAZO
FÉMUR PROXIMAL
ROTULA
COLUMNA LATERAL
CALCÁNEO
CUERPO TOTAL
(SPA, RA, ETC)
DXA, QCT)
© Bonviva <name> <reference>
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40
MEDICIONES PERIFÉRICAS ● SISTEMAS DE RAYOS X (PORTÁTILES) – MEDICIÓN EN: TALÓN / MANO / ANTEBRAZO – DOSIS: < 1 MSV
● ULTRASONIDOS (PORTÁTILES) – MEDICIÓN EN: TALÓN / ANTEBRAZO – NO HAY RADIACIÓN
© Bonviva <name> <reference>
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41
DIAGNOSTICAR OSTEOPOROSIS. PREDECIR EL RIESGO DE FRACTURA. MONITORIZAR TERAPIA.
MUJERES CON 65 AÑOS O MÁS
MUJERES POSTMENOPÁUSICAS MENORES DE 65 AÑOS CON FACTORES DE RIESGO
MUJERES QUE DURANTE LA TRANSICIÓN MENOPÁUSICA PRESENTAN FACTORES DE RIESGO COMO BAJO PESO CORPORAL, FRACTURA PREVIA ( POR FRAGILIDAD ÓSEA) O USO DE MEDICACIÓN DE ALTO RIESGO
HOMBRES CON 70 AÑOS O MÁS
HOMBRES < DE 70 AÑOS CON FACTORES DE RIESGO PARA FX
ADULTOS CON FX POR FRAGILIDAD ÓSEA
ADULTOS CON ENFERMEDADES O CONDICIONES ASOCIADAS A BAJA MASA ÓSEA O PÉRDIDA DE MASA ÓSEA
CUALQUIER PERSONA EN QUIEN SE ESTÉ PENSANDO INICIAR TX FARMACOLÓGICO
CUALQUIER PERSONA EN TX, PARA MONITOREAR EL EFECTO DEL MISMO
CUALQUIER PERSONA QUE NO ESTÉ RECIBIENDO TX Y EN LA QUE LA EVIDENCIA DE PÉRDIDA ÓSEA PUEDA CONDUCIR AL TX LAS MUJERES QUE INTERRUMPEN EL USO DE ESTRÓGENOS DEBERÍAN REALIZAR UNA DMO DE ACUERDO CON LAS INDICACIONES LISTADAS
ES UNA TÉCNICA SEGURA E INDOLORA DE RADIOGRAFÍA. DENTRO DE LAS MÁS PRECISAS ESTÁN: 1. DXA ABSORCIOMETRÍA RADIOLÓGICA DUAL. 2. SPA ABSORCIOMETRÍA FOTÓNICA SIMPLE. 3. QCT TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA CUANTITATIVA.
45
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© Bon viva <na me> <ref eren ce>
PREDICCIÓN DE FRACTURA ● UNA DMO BAJA EN CUALQUIER SITIO ANATÓMICO (INCLUIDO PERIFÉRICO) INDICA UN RIESGO AUMENTADO PARA FRACTURA OSTEOPORÓTICA DE CUALQUIER TIPO. ¿CENTRAL O PERIFÉRICA?
● PERO… PARA PREDECIR CON MAYOR EXACTITUD EL RIESGO DE FRACTURA DE CADERA, DEBE MEDIRSE LA CADERA (CONCEPTO SOBRE LA ESPECIFICIDAD DEL LUGAR). ● …POR TANTO, UNA DMO PERIFÉRICA BAJA DEBE SIEMPRE VERIFICARSE CON UNA MEDIDA CENTRAL.
© Bonviva <name> <reference>
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48
DEFINICIÓN T-Score
DMO (g/cm2)
(DE)
Pico de masa ósea
1.2
1.1
Masa Ósea Normal
0
1.0
0.9
-1.0
0.8
Osteopenia 0.7
0.6
-2.5
Osteoporosis
0.5
0.4 30
40
50
60
70
80
Edad (años)
90
PUNTUACIÓN T
COMPARA LA MASA ÓSEA DEL PACIENTE ESTUDIADO CON DE UNA MUJER JOVEN SANA. SE EXPRESA EN NÚMERO DE DESVIACIONES STANDARD DE MEDIA. LA OMS CONSIDERA QUE LA PUNTUACIÓN T DE 2.5 O MÁS POR DEBAJO DE LA MEDIA DE UN ADULTO JOVEN DIAGNÓSTICA DE OSTEOPOROSIS.
LA LA DE ES
PUNTUACIÓN Z
INTERPRETACIÓN DE LOS VALORES DE LA DMO QUE COMPARA LA MASA ÓSEA CON UNA MEDIA BASADA TANTO EN EL MISMO SEXO COMO EN LA EDAD.
Categoría
Criterio
Normal
Densidad mineral ósea (DMO) o contenido mineral óseo (CMO) <1 desviación estándar (DE) por debajo del máximo promedio para un adulto joven
Osteopenia
DMO o CMO > 1 DE, pero <2.5 DE por debajo del máximo promedio para un adulto joven
Osteoporosis
DMO o CMO > 2,5 DE por debajo del máximo promedio para un adulto joven
Osteoporosis Grave
DMO o CMO > 2,5 DE por debajo del máximo promedio para un adulto joven y fractura por fragilidad
The Who study group. Ginebra OMS, 1994
SEGUIMIENTO: DEXA DEL ESQUELETO CENTRAL SIN TX: 2 Ó MÁS AÑOS CON TX: PRIMER CONTROL 1-2 AÑOS SIGUIENTES: CADA 2 AÑOS CASOS ESPECIALES: CORTICOIDES, TRANSPLANTES, FX CADERA, A LOS 6-12 MESES
REFLEJADAS DEXA: • TAMAÑO HUESO • VOLUMEN TRABECULAR Y GROSOR CORTICAL • CANTIDAD MINERALIZACIÓN EN HUESO Y TEJIDOS CIRCUNDANTES NO REFLEJADAS DEXA: • CONECTIVIDAD Y NÚMERO TRABECULAR • CALIDAD DEL COLÁGENO • DAÑO MICROSCÓPICO (MICROFRACTURAS) • GEOMETRÍA ÓSEA
Historia
1895
Wilhelm Conrad Röntgen, descubre en enero de 1896 que la nueva radiación era capaz de atravesar tejidos vivos opacos. Entramos en la era del diagnóstico óseo.
© Bonviva <name> <reference>
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55
GENERAL:
HEMOGRAMA, VES,UREMIA,GLICEMIA,PROTEINOGRAMA ELECTROFORÉTICO,HEPATOGRAMA, ORINA COMPLETA
FOSFATEMIA, CREATININEMIA, MAGNESEMIA, REABSORCIÓN TUBULAR DE FÓSFORO, CALCIURIA, CREATININURIA, MAGNESIURIA, PTH, 25.OHVITAMINA D
ESPECÍFICO:TIROTRO FINA,CORTISOL SÉRICO Y/O URINARIO, TESTOSTERONA (TOTAL Y/O BIODISPONIBLE EN HOMBRES)
METABOLISMO MINERAL: CALCEMIA,
REMODELAMIENTO ÓSEO ›
FORMACIÓN:
›
RESORCIÓN:
FOSFATASA ALCALINA O SU IZOENZIMA ÓSEA, OSTEOCALCINA,PINP DESOXIPIRIDINOLINA, TELOPÉXIDOS DE COLÁGENO:NTX,CTX
OSTEOPOROSIS EVALUACION INTEGRAL DIAGNOSTICO CLASIFICACION
TRATAMIENTO EFICAZ
LÁCTEOS OTROS NUTRIENTES ACTIVIDAD FÍSICA EXPOSICIÓN AL SOL CESACIÓN DEL TABAQUISMO PREVENCIÓN DE CAÍDAS PROTECTORES DE CADERAS
PREVENIR LA FRACTURA POR FRAGILIDAD O FUTURAS FRACTURAS SI ALGUNA YA OCURRIÓ
ESTABILIZAR/INCREMENTAR LA MASA ÓSEA
MEJORAR LOS SÍNTOMAS O FRACTURAS Y/O DEFORMIDADES VERTEBRALES
DISMINUÍR LA MORBILIDAD Y MEJORAR EL ESTADO FUNCIONAL
INICIAR CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA PARA PREVENIR FRACTURAS
PERFIL DEL PACIENTE
T-SCORE NOF
AACE
SIN FACTOR DE RIESGO
MENOR DE -2.0 SD
-2.5 SD O MENOS
FACTORES DE RIESGO >
MENOR DE -1.5 SD
-1.5 SD O MENOS
> Fragility fracture, family history of fracture, cigarette smoking, low body weight (<127 lbs.), etc. National Osteoporosis Foundation 1998. American Association of Clinical Endocrinologists 2001.
MUJERES POSTMENOPÁUSICAS Y HOMBRES MAYORES DE 50 AÑOS: USAR T-SCORE, COLUMNA LUMBAR Y CADERA MUJERES PREMENOPÁUSICAS Y HOMBRES MENORES DE 50 AÑOS, USAR Z –SCORE NORMAL HASTA -2.0. COLUMNA LUMBAR Y CADERA EN NIÑOS USAR Z-SCORE, NORMAL HASTA 2.0.COLUMNA LUMBAR Y CUERPO ENTERO, NO CADERA
CALCIO Y VITAMINA D EFECTO EN RECEPTORES ESTROGÉNICOS › ESTRÓGENOS › ACTIVIDAD TISULAR ESPECÍFICA › MODULADOR SELECTIVO DE RECEPTOR ESTROGÉNICO DROGAS ANTIRESORTIVAS › BIFOSFONATO › CALCITONINA DROGAS OSTEOFORMADORAS › FLUORUROS › PARATOHORMONAS › HORMONA DEL CRECIMIENTO DROGAS DE EFECTO DUAL RANELATO DE ESTRONCIO
Osteoclastos
Células de Recubrimiento
Cavidades De Resorción
Hueso
Células de Recubrimiento Hueso Mineralizad o
Osteoblastos
Osteoide
Rango fisiológico del remodelado óseo
Resistencia ósea
Remodelado Insuficiente • Acumulación de microdaño • Hueso quebradizo por excesiva mineralización
Remodelado Excesivo • Incremento en las zonas de stress (zonas débiles) • Incremento en perforaciones • Pérdida de conectividad
Rango Fisiológico
Remodelado óseo Adaptado de Weinstein RS. J Bone Miner Res.2000;15 621
Heterogénea
Homogénea
Baja mineralización
Mineralización alta
Adaptado con autorización de Boivin et al. Bone 27:687-694; 2000
Preosteoclasto
Differenciaci贸n Osteoclasto
RANK RANKL
Osteoprotegerina
Osteoblasto/ C猫lula estromal
Adapted from Khosla, Endocrinology.
Factor de transcripción nuclear identificado en 1986 capaz de unirse específicamente a secuencias de las cadena Kappa de las inmunoglobulinas
Controla la expresión de muchos otros genes involucrados en la respuesta inmune e inflamatoria
Previene la apoptosis o muerte celular
-FACTOR EN LA MEMBRANA DE LAS CÉLULAS OSTEOBLÁSTICAS INMADURAS -MIEMBRO DE LA FAMILIA DE LIGANDOS DEL FNT -POLIPÉPTIDO DE 317 AA -SU MAYOR PRODUCCIÓN EN EL HUESO Y EN LA MO Y TEJIDO LINFOIDE -EL MRNA SE ENCUENTRA ADEMÁS EN CEREBRO , CORAZÓN, RIÑÓN, MÚSCULO ESQUELÉTICO, PIEL. -PRODUCCIÓN MÁXIMA EN LAS CÉLULAS INDIFERENCIADAS DEL ESTROMA Y SE REDUCE A MEDIDA QUE MADURA EL FENOTIPO OSTEOBLÁSTICO
ESTIMULA LA DIFERENCIACIÓN, SOBREVIDA Y FUSIÓN DE CÉLULAS PRECURSORAS DE LOS OSTEOCLÁSTOS ACTIVA OSTEOCLASTOS MADUROS Y PROLONGA SU LAPSO DE VIDA POR INHIBICIÓN DE LA APOPTOSIS.
AUMENTA EL POOL DE OSTEOCLASTOS ACTIVOS CAPACES DE FORMAR LAGUNAS DE RESORCIÓN ÓSEA
AUMENTAR EL RANKL: OSTEOPOROSIS SEVERA, SEVERA HIPERCALCEMIA
SE REQUIERE PARA LA ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN OSTEOCLÁSTICA SU EFECTO ESTÁ MEDIADO POR SU UNIÓN A UN RECEPTOR AL QUE ACTIVAN:: EL RANK
PROTEÍNA TRANSMEMBRANA DE 616 AA.
SU EXPRESIÓN ESTÁ DADA POR LOS OSTEOCLASTOS, CÉLULAS B Y T, CÉLULAS DENDRÍTICAS Y FIBROBLASTOS
SU ACTIVACIÓN INDUCE LA OSTEOCLASTOGÉNESIS
SU PRESENCIA ES ESENCIAL PARA LA DIFERENCIACIÓN Y ACTIVACIÓN OSTEOCLÁSTICA
CFU-GM
Osteoclasto previo a la fusión
RANKL RANK Osteoclasto multinucleado
Hormonas Factores de crecimiento Citocinas
Osteoblastos
Osteoclasto activado
Formación ósea En presencia del M-CSF CFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos. M-CSF = factor estimulante de colonias de macrófagos. Adaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
Resorción ósea
Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir.
8
RANKL
RANK
Cel. Estromal
NF-kB
Osteoblastos
LDP
RANKL
cJun PYK-2
RANK
Cel. Estromal
NF-kB
Osteoblasto s
LDP
RANKL
Cel. Estromal cJun PYK-2 NF-kB
Osteoblastos
Aumento # Osteoclastos TNF
Disminuye Apoptosis
Linfocito T activado
LDP
PERTENECE A SUPERFAMILIA DE RECEPTORES DE FNT
GEN EN CROMOSOMA 8Q23-24
PROPÉPTIDO DE 401 AA, PR 380 AA
NO TIENE DOMINIO TRANSMEMBRANA EN HUESO, ES PRODUCIDA PRINCIPALMENTE POR CÉLULAS DE LA LÍNEA OSTEOBLÁSTICA, CON MÁS PRODUCCIÓN EN CÉLULAS MÁS DIFERENCIADAS
AMGEN,INC,GROUP,USA SNOW BRAND MILK GROUP,JAPON
INHIBE LA MADURACIÓN DE LOS OSTEOCLASTOS Y SU ACTIVACIÓN, INDUCIENDO SU APOPTOSIS SOBRE EXPRESIÓN DE OPG: OSTEOPETROSIS
Sistema RANK/RANKL/OPG Pre osteoclastos
(+)
RANK RANK-L
Osteoblastos
Hausler KD, et al. J Bone Miner Res 2004;19:1873-81
(+) OPG
Osteoclasto activados
(-)
BALANCE ENTRE EL RANKL Y LA OSTEOPROTEGERINA
Introducción a Ranelato de Estroncio
ES UNA SAL DIVALENTE DE ESTRONCIO: C11 H6 N2 O3 S SR2, UN COMPUESTO QUE CONTIENE 2 ÁTOMOS DE ESTRONCIO ESTABLE (NO RADIOACTIVOS) POR MOLÉCULA ORGÁNICA (ÁCIDO RANÉLICO)
Introducción a Ranelato de Estroncio
¿QUÉ ES EL ÁCIDO RANÉLICO? • PARTE INACTIVA DE LA MOLÉCULA INCREMENTA LA BIODISPONIBILIDAD DEL SR • FUE ELEGIDO ENTRE 24 SALES DIFERENTES POR SUS PROPIEDADES FÍSICOQUÍMICAS, FARMACOLÓGICAS Y TOXICOLÓGICAS • METABOLISMO Y FARMACOCINÉTICA: - APENAS SE ABSORBE: BIODISPONIBILIDAD DEL 2,5 - SE ELIMINA POR HECES
RANELATO DE ESTRONCIO FORMACIÓN ÓSEA Pre-OB
RANELATO DE ESTRONCIO
+ REPLICACIÓN RANELATO DE ESTRONCIO
OB
OB
OB
Mecanismo de acción RESORCIÓN ÓSEA Pre-OC DIFERENCIACIÓN
RANELATO DE ESTRONCIO
ACTIVIDAD FORMADORA ÓSEA
+ RANELATO DE ESTRONCIO
OC ACTIVIDAD RESORTIVA ÓSEA
HUESO PJ Marie y cols. Calcif Tissue Int. 2001;69:121-129.
OSTEOBLASTO
DISMINUYE RANKL AUMENTA OPG DIFERENCIACIÓN OSTEOBLASTOS SÍNTESIS DE COLÁGENO TIPO 1 MINERALIZACIÓN ÓSEA
OSTEOCLASTO
INHIBE LA DIFERENCIACIÓN Y ACTIVACIÓN DEL OSTEOCLASTO AUMENTA LA APOPTOSIS DEL OSTEOCLASTO
RANELATO DE ESTRONCIO EN LA PROLIFERACIÓN DE LOS OSTEOBLASTOS: PAPEL DE LOS RECEPTORES RE
RE CaSR-/osteoblastos
CaSR
?
ERK1/2 PROLIFERACION UN RECEPTOR DIFERENTE DE EL
CaSR+/+ osteoblastos
CaSR
?
ERK1/2 PROLIFERACION CASR PUEDE ESTAR ENVUELTO EN EL EFECTO DEL
RANELATO DE ESTRONCIO SOBRE LA PROLIFERACIÓN. AMBOS RECEPTORES PUEDEN ACTUAR SIMULTANEAMENTE.
Fromingué O et al. Osteoporos Int. 2006;17:S96-97. P342.
RANELATO DE ESTRONCIO
Mecanismo de acción
Efecto dual de in vitro Formación ósea
Resorción ósea
Pre-osteoblasto
CaSR + ¿Otros? Replicación Osteoblastos Diferenciación
Síntesis de matriz ósea
Pre-osteoclastos OPG
Diferenciación RANKL libre
RANK
Osteoclastos Actividad Apoptosis
RE
-
CaSR
+
RE
Pre-OB OSTEOPROTEGERINA
⊝
+
Pre-OC
OB
OC
RE
-
↘ Resorción (actividad)
↗ Formación de hueso
doble mecanismo de acción Marie 2001
OC: Osteoclast
RE
OB: Osteoblast
CaSR: Calcium Sensing Receptor
Formación ósea Osteoblastos
Pre-osteoblatos
Ranelato Estroncio RANKL
Resorción ósea Osteoclastos
RANK
Osteoprotegerin
Pre-osteoclastos
CaSR
Replicaciación diferenciación
CaSR
Osteoclastos
Osteoblastos
Actividad Sobrevida CaSR: Calcium Sensing Receptor RANK: Receptor activator of nuclear Kappa B
RANKL: Receptor activator of nuclear Kappa B ligand
Adapted from Marie P, et al. Calcif Tissue Int. 2001;69(3):121-129 ; Brennan T, et al. Calcif Tissue Int. 2006:78;S129 (Abstract
RANELATODE ESTRONCIO Objetivos principales
Fase III
SOTI
TROPOS
Demostrar la eficacia de RE, 2 g/día, en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales
Demostrar la eficacia de RE, 2 g/día, en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales
Criterios principales de inclusión SOTI • Mujer caucásica > 50 años • Al menos una fractura vertebral previa • DMO de la espina lumbar < 0.840 g/cm2
TROPOS • Mujer caucásica > 74 años (ó > 70 años con factores de riesgo) • DMO del cuello femoral < 0.600 g/cm2
60
*
25
40
(10-3 dpm/well)
Colágeno
* *
50
Proteína no-colágeno (10-3 dpm/well)
30
20
30
15
*
10
*
20 10
5 0
-5 -4 -3 control 10 M 10 M 10 M RE
Osteoblastos
Pre-osteoblastos
Canalis E et al. Bone. 1996.
0
contro 10-5M10-4M l RE
Mean±SEM control
*
:p<0.05
vs.
103M
RANELATO DE ESTRONCIO
Calidad ósea
Determinantes de la calidad ósea • DENSIDAD MINERAL ÓSEA
• MICROARQUITECTURA TRABECULAR
• GEOMETRÍA CORTICAL • MINERALIZACIÓN ÓSEA Y ESTRUCTURA DE LOS CRISTALES
DE LA RESISTENCIA ÓSEA
TROPOS
Columna lumbar DMO Cambios relativos del basal (%)
Cuello Femoral DMO
Cambios relativos del basal (%)
Ranelato de Estroncio12
25
Ranelato de Estroncio
10
20
8 6
15
4
10
+ 20.2%
5
***
+ 11.3%
2 0
***
-2
0
Placebo
-5
Placebo
-4 -6
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60
Months Reginster JY, et al. Arthritis Rheum. 2008;58(6):1687-1695
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60
Months ***P<0.001
RANELATO DE ESTRONCIO Calidad ósea
µCT 3D : MICROESTRUCTURA DE HUESO TRABECULAR Y CORTICAL A LOS 36 MESES
Placebo
RANELATO DE ESTRONCIO Nº TRABECULAS: + 14% SEPARACIÓN TRABECULAR:-16%
3D-micro CT images courtesy of Y. Jiang, University of California, VAMC, San Francisco, CA, USA and H.K. Genant, Synarc, Inc, San Francisco, CA, USA.
Jiang Y, et al. Osteoporos Int. 2006;18:2(OC40).
RANELATO DE ESTRONCIO Calidad ósea
RANELATO DE ESTRONCIO NO ALTERA LA ESTRUCTURA Y TAMAÑO DE LOS CRISTALES • LA MAYOR PARTE DEL ESTRONCIO SE ADSORBE A LA SUPERFICIE DE LOS CRISTALES ÓSEOS NO SE ABSORBE
• SÓLO UN CA. DE CADA 10 PUEDE SER REEMPLAZADO POR EL ESTRONCIO. LA CONCENTRACIÓN DE ESTRONCIO EN EL MINERAL ÓSEO NUNCA EXCEDE DEL 1,6% EL MANTENIMIENTO DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LOS CRISTALES DEMUESTRA LA SEGURIDAD ÓSEA DE RE RE ASEGURA UNA MINERALIZACIÓN ÓSEA NORMAL
Farlay D & Boivin G et al. J. Bone Miner. Res. 2005
Histometría de la unión Tibio-fibular después de 2 años de tratamiento
Control
Ammann P, et al. J Bone Miner Res. 2004;19(12):2012-2020
RANELATO DE ESTRONCIO 900 mg/kg/d
% del nº de medidas
RANELATO
Calidad ósea
20 18 16
0 Mg./Kg./d
14 12
200 Mg./Kg./d
10 8
500 Mg./Kg./d
6 4
1250 Mg./Kg./d
2 0 0
0,5
1
1,5
(g/cm3) Monos, 1-año de tratamiento Microrradiografía – cresta Iliaca
Farlay D & Boivin G et al. J. Bone Miner. Res. 2005
EL HUESO TRATADO CON RANELATO DE ESTRONCIO TIENE UNA MINERALIZACIÓN HETEROGÉNEA: – LA CAPTACIÓN DEL ESTRONCIO OCURRE DENTRO DEL HUESO CORTICAL Y TRABECULAR – CONCENTRACIONES MAYORES DE ESTRONCIO EN EL HUESO NUEVO QUE EN EL VIEJO
Farlay D et al. JBMR 2005
RATAS TRATADAS POR MAS DE 2 AÑOS FLEXIBILIDAD
Estudios in n vivo HUESO TRABECULAR
Maximal load (N)
TEST DE COMPRESIÓN AXIAL
400
ÓSEA
+ 20% *
DE LA VERTEBRA 300
200
100
0
Control
Adapted from Ammann P, et al. J Bone Miner Res. 2004;19(12):2012-2020
RANELATO ESTRONCIO 900 mg/kg/d *P<0.05 vs control
Ratas tratadas por más de 2 años Flexibilidad ósea
ESTUDIOS IN VIVO
H ueso Cortical
Maximalcom 200 presibilidAD
+ 15% *
150
100
50
0
Control
Adapted from Ammann P, et al. J Bone Miner Res.
Ranelato estroncio 900 mg/kg/d
*P<0.05 vs control
RANELATO DE ESTRONCIO
Fractura vertebral
Eficacia rápida y sostenida SOTI Pacientes (%) 35
placebo
N = 1442
NNT= 9
30
RR: - 49% Al 1 año
25 20
*
15
*
10 5
RANELATO ESTRONCIO 2g/día
RR: - 41% A los 3 años
* P <0.001
0
0
1
2
3
Años
Sobre un periodo de 3 años: RR = 0.59; 95% CI [0.48;0.73] *P<0.001 Nº de pacientes con fracturas vertebrales PROTELOS = 139 ; placebo = 222
Meunier PJ y cols. N Engl J Med 2004;350:459-68.
RANELATO DE ESTRONCIO
Fractura vertebral
Eficacia en Fracturas SOTIVertebrales clínicas
Pacientes(%)
N =1442
18
placebo
NNT= 16
16 14 12
Ranelato de Estroncio 2gr./día
RR: - 52%
10
**
Al 1 año
8 6
RR: - 38%
4 2
*
P =0.003
A los 3 años
0 0
1
3
Años
Sobre un periodo de 3 años: RR = 0.62; 95% CI [0.44; 0.83] **P<0.001 Nº de pacientes con fracturas clínicas vertebrales: PROTELOS: n=75, placebo: n=117
Meunier PJ y cols. N Engl J Med 2004;350:459-68.
RANELATO DE ESTRONCIO DISMINUYE LAS FRACTURAS DE CADERA SOBRE 3 Y 5 AÑOS Pacientes (%) 12
RR: - 45%
RR: - 43%
P=0.049
P=0.036 10.2
10
TROPOS
8
7.2 6.3
Ranelato de Estroncio
6 4
Placebo
4.0
2 0
0-3 years n=1128, RR=0.55 95% CI [0.30; 0.99] ARR=2.3%
0-5 years n=1128, RR=0.57 95% CI [0.33; 0.97] ARR=3%
Pacientes 74 años y con T-score ≤ − 2.4 SD lumbar y de cuello femoral Reginster JY, et al. Arthritis Rheum. 2008;58(6):1687-1695 Reginster JY, et al. Calcif Tissue Int. 2007;80(Suppl.1):S47 (Abstract P036-T)
Poblaciòn ITT
RANELATO DE ESTRONCIO Fracturas periféricas
Eficacia en el total de fracturas
Pacientes (%)
Pacientes(%)
15
15
RR: - 16%
RR: - 33%
*
Placebo
Placebo
10
*
10
5
5
PROTELOS
PROTELOS Meses
0 0
6
12
18
24
30
36
Meses
0 42
ITT: RR = 0.84 95% CI [0.702;0.995] *P=0.04
0
6
12
18
24
36
42
PP: RR = 0.67 95% CI [0.54;0.85] *P<0.001
Número de pacientes con fracturas no vertebrales: PROTELOS: n=233, placebo: n=276
30
PROTELOS: n=111, placebo: n=236
Caracterìsticas basales y probabilidad de fractura de pacientes tratados con Ranelato de Estroncio sobre 8 años SOTI TROPOS
Principales factores de riesgo clìnicos (valores promedio)
Pacientes tratados con Ranelato de Estroncio sobre 8 años (n=879)
Visitas basales (M0)
Visitas de Extensiòn basal (M60)
Edad (años)
73.9
79.1
DMO (kg/m²)
25.9
25.9
- 2.41
- 2.06
Probabilidad de fractura a10-años 19.8% (promedio de todas las probabilidades individuales)
21.5%
CF DMO T-score (NHANES)
Reginster JY, et al. Arthritis Rheum 2008;58(9):S941
RANELATO DE ESTRONCIO
Eficacia antifractura Reduce el riesgo de fractura vertebral independientemente de la DMO Pacientes (%) 30
RR: - 72%
RR: - 39%
Protelos 2 g/d Placebo
25 20
P<0.001
15 10 P=0.045 5 0 cadera Y columna T-score >-2.5 -2.5< cadera ó columna T-score -1
Sin fractura prevalente N=176 RR=0.28 CI(0.07-0.99) Roux C et al. J Bone Min Res 2006; 21:536-542.
cadera O columna T-score < -2.5 Con o sin fractura prevalente N=4906 RR=0.61 CI(0.53-0.70)
DMO
RANELATO DE ESTRONCIO Eficacia antifractura
REDUCE RR de FV independientemente de la severidad de la enfermedad Pacientes (%)
Protelos 2 g/d
RR: -48%
RR: -45%
RR: -33% Placebo
45 P<0.001
30 P<0.001 15
P<0.001
0
0
1
N=2605
N=1110
RR=0.52 CI(0.40-0.67)
RR=0.55 CI(0.41-0.74)
Roux C et al. J Bone Min Res 2006; 21:536-542.
2 N=1365
Nº fracturas vertebrales previas
RR=0.77 CI(0.55-0.81)
RANELATO DE ESTRONCIO Eficacia antifractura
bALP
Disminuye el riesgo de fractura vertebral independientemente del nivel de los marcadores de remodelado óseo pretratamiento
Pacientes (%) 30
RR: - 32%
RR: - 39% RR: - 43% RR: - 40%
25 20
SOTI & TROPOS
P = 0.004
P < 0.001
P < 0.001
Q3
Q4
P = 0.001 15 10 5 0
Cuartiles bALP
Q1
Q2
A 3 años Collette J, et al. Osteoporos Int. 2007;18 (suppl 1):S127-128 (abstract P305).
Placebo
Protelos
RANELATO DE ESTRONCIO
Eficacia antifractura Reduce el riesgo de fractura vertebral independientemente de la edad de la paciente Protelos 2 g/d Pacientes (%) 45
RR: -37%
RR: -42%
Placebo
RR: -32%
30 P=0.003
P=0.013 P<0.001
15 0 50- 70 N=750 RR=0.63 CI(0.46-0.85) Roux C et al. J Bone Min Res 2006; 21:536-542.
70-80 N=3437 RR=0.58 CI(0.48-0.68)
80
Edad (años)
N=895 RR=0.68 CI(0.50-0.92)
RANELATO DE ESTRONCIO Eficacia antifractura en jóvenes
Reduce el riesgo de fractura vertebral en pacientes jóvenes (50-65 años) Pacientes (%) 35
RR: - 47%
Placebo Protelos
30
353 pacientes entre 50 y 65 años del SOTI
25 20
P=0.006
15
Placebo N = 185
Protelos 10
N = 168
5 0
0-3 años Roux C et al. Ann Rheum Dis.2007;66(Suppl.11):681(LB0005).
PROTELOS
Eficacia antifractura > 80 años
PROTELOS en > de 80 años: el único tratamiento con eficacia antifractura no vertebral rápida y sostenida A favor de PROTELOS RR
Tras 1 año
Fracturas no vertebrales
- 41%
P=0.027
Tras 3 años
Fracturas no vertebrales
- 31%
P=0.011
Tras 5 años
Fracturas no vertebrales
- 26% 0
0.5
Seeman E et al. JBMR 2006; 21(7):1113-1120.
1
1.5
P=0.019
RANELATO DE ESTRONCIO
Fractura vertebral
Eficacia en pacientes osteopénicas puras SOTI Y TROPOS (IAE) Pacientes (%) 20
N = 176
15
RR: - 72%
PROTELOS 2g/d placebo
10
*
5
0
0-3 años RR = 0.28; 95% CI [0.07;0.99] P=0.045 Número de pacientes con fracturas vertebrales: PROTELOS = 3 ; placebo = 9 E. Seeman et al. Osteoporos. Int 2006;(S1):S50
Eficacia de Ranelato de Estroncio contra cualquier fractura osteopor坦tica sobre 8 a単os Incidencia acumulativa 0-3 a単os* 21.1% Incidencia de Fracturas (%)
ns
Incidencia acumulativa 5-8 a単os 21.3%
Incidencia de Fracturas i(%)
10
10
8
8
6
6
4
4 SOTI TROPOS
2 0
2 0
1
2
3
6 Years
Reginster JY, et al. Arthritis Rheum 2008;58(9):S941
7
8 Years
*First new fractures on the period
RANELATO DE ESTRONCIO
Calidad de vida Aumenta el nĂşmero de pacientes sin dolor de espalda + 29%
+ 29%
P=0.03
P=0.006
16 14
14.3% 13.1%
12
Pacientes sin dolor de espalda (%)
10
10.2%
11.1%
8
Protelos 2g/d 6
Placebo
4 2 0
M0 - M12
M0 - M36
N=1088
N=1006
Marquis P et al. Osteoporos Int. 2005;16(suppl3):S54;P223.
Pacientes (%)40 35
- 20 %
*
30 25 20
Ranelato de estroncio
15
2 g/dĂa
10
Placebo
5 0
PĂŠrdida de altura > 1 cm * p=0.003 Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350:459-468
EFECTOS DEL RANELATO DE ESTRONCIO SOBRE LA MICROARQUITECTURA EVALUADA POR HR-PQCT COMPARADO CON ALENDRONATO
Análisis Interino: Resultados a 1 año
OBJETIVO: EVALUACIÒN DEL EFECTO DEL RANELATO DE ESTRONCIO 2G/DÌA SOBRE LA MICROSTRUCTURA ÒSEA EN LA MUJER POSTMENOPAUSICA OSTEOPORÒTICA DESPUÈS DE UN AÑO DE TRATAMIENTO COMPARADO CON ALENDRONATO 70 MG/SEMANA
Ranelato de Estroncio 2 g/dìa
N = 88
Alendronato 70 mg/semana M0 Selecciò n
M3
Inclusiòn
M6
M12
M18
Anàlisis Interino Pre-planeado
M24
CAMBIOS DE DMO AL Aﾃ前 Cambios relativos desde el basal al final (%)
6
5.1% 4.6%
5 4
3.3%
3.6% 2.7%
3 2.2%
2
Ranelato de Estroncio Alendronato
1 0
95% IC entre la diferencia de los dos grupos
Cadera Total [-0.5 ; 2.4]
Cuello Femoral [-0.9 ; 2.5]
Lumbar (L1-L4) [-1.6 ; 2.5]
DESPUÉS DE UN AÑO DE TRATAMIENTO, RANELATO DE ESTRONCIO TIENE MAYORES EFECTOS QUE EL ALENDRONATO SOBRE: -
GROSOR CORTICAL (CT.TH)
-
VOLUMEN ÓSEO TRABECULAR RELATIVO (BV/TV)
Guías Europeas para el diagnóstico y manejo de la Osteoporosis en mujeres post-menopáusicas Effect onel Efecto sobre Riesgo defracture Fx vetebral vertebral risk
Effect onel Efecto sobre Riesgo de Fx no vetebralrisk non-vertebral fracture
Osteoporosis Established Osteoporosis Osteoporosis Osteoporosis Established Osteoporosis Osteoporosis Establecida a Establecida* osteoporosis osteoporosisa Strontium + + ++ ++ RANELATO ranelate Incluyendo cadera (including hip) (including hip) ESTRONCIO Alendronate Risedronate
+ +
+ +
NA NA NA NA NA NA
++ Incluyendo (including cadera ++ (including Incluyendo cadera +* +b
Ibandronate
NA
+
Zoledronic acid
+
+
HRT
+
+
+
+
Raloxifene
+
+
NA
NA
Teriparatide and PTH
NA
+
NA
+
hip) hip)
++ ++ Incluyendo cadera (including hip) (including hip)
* Mujeres con una Fx vertebral previa - bIn subsets of patients only (post-hoc analysis) Adapted from: J. Kanis et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis International 2007 DOI 10.1007/s00198-008-0560-z
OSTEOPOROSIS OSTEOPENIA
Vertebra Vertebra cadera ancianas Sobre l (sin Fx l (con Fx 5 años previa) previa)
RANELATO DE ESTRONCIO
SI
SI
SI
SI
V: SI P: SI
SI
alendronato
NO
SI
SI
SI
NO
NO
risedronato
NO
SI
SI
SI
ibandronato
NO
NO
SI
NO
raloxifeno
NO
SI
SI
teriparatida
NO
NO
SI
V= Vertebral; P= Periférica
V: SI P: NO P: NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
RANELATO DE ESTRONCIO: Evidencia de eficacia NNT: nº de pacientes necesario a tratar FV
FNV
CADERA
RANELATO ESTRONCIO SOTI
9
TROPOS
58
Alendronato
14
Risedronato
10
48
(subgrupo > 74 años y DMO < - 3DE)
78 (subgrupo 70-79 años)
Raloxifeno
29 IDPS
120
Farmacocinética ABSORCIÓN: • EL SR SE ABSORBE BIEN: BIODISPONIBILIDAD DEL 25% • LA ABSORCIÓN DEL SR DISMINUYE CON EL CA Y LOS ALIMENTOS
Administración recomendada del Ranelato de Estroncio:
1 vez al día, en el momento de acostarse • ALCANZA NIVELES ESTABLES EN SANGRE TRAS 15 DÍAS DE ADMINISTRACIÓN • VIDA MEDIA: 62 HORAS EN MUJERES POSTMENOPÁUSICAS
Farmacocinética DISTRIBUCIÓN: •Baja unión del Sr a las proteínas plasmáticas: 25% METABOLISMO: •No se metaboliza (por lo que no presenta interacciones farmacológicas) ELIMINACIÓN: •Eliminación completa de la sangre: 8-10 días •Se elimina por orina (57%) y heces
PERFIL DE SEGURIDAD DURANTE 4 Y 5 AÑOS SÍNTOMAS (N°PACIENTES)
Ranelato Estroncio Newde cases
N=3352
placebo N=3317
Náusea
+17
+9
NS
Diarrea
+15
+13
NS
Cefalea
+11
+10
NS
Dermatitis
+7
+11
NS
Eczema
+9
+7
NS
Tromboembolismo venoso
+14
+12
NS
SOTI & TROPOS
RE(n=2408)
Alendronato=20084 )
7.2*
7.0* versus poblaci贸n osteopor贸tica no tratada
RR**=1.09 [0.60-2.01]
RR**=0.92 [0.63-1.33]
P=0.773
P=0.646
* Annual incidence for 1000 patients-years ** Relative risk adjusted on age and main risk factors for VTE
Br茅art G et al. Osteoporos Int. 2009 (In press)
Contraindicaciones y precauciones de empleo SÓLO EXISTE UNA CONTRAINDICACIÓN FORMAL PARA RANELATO DE ESTRONCIO: HIPERSENSIBILIDAD AL PRINCIPIO ACTIVO O A ALGUNO DE LOS EXCIPIENTES PRECAUCIONES DE EMPLEO: NO SE ACONSEJA EL USO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL GRAVE ( ACLARAMIENTO CREATININA) PUEDE FORMAR COMPLEJOS GI CON TETRACICLINA Y QUINOLONAS TIENE FENILALANINA, PRECAUCIÓN EN FENILCETONÚRICOS NO HAY DATOS EN MUJERES EMBARAZADAS ESTUDIOS EN CURSO EN HOMBRES
“UN SOBRE UNA VEZ AL DÍA POR VÍA ORAL”
“DEBE SER TOMADO A LA HORA DE DORMIR, DE PREFERENCIA 2 HORAS DESPUÉS DE COMER”
1 sobre al día a la hora de dormir permite un mayor apego
Los pacientes pueden acostarse inmediatamente después de tomar RE (excelente tolerabilidad a diferencia de los bifosfonatos)
LOS PACIENTES TIENEN UNA BUENA ADHERENCIA PARA EL RANELATO DE ESTRONCIO
SOTI
TROPOS
Ranelato de Estroncio Placebo Ranelato de Estroncio Placebo n=2479 n=719 n=723 n=2453
Promedio de adherencia SD (%)
85 17
86 16
Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350(5):459-68. Reginster J.Y et al. J of Clin Endoc Metab. 2005;90(5):2816-2822.
81 27
83 26
Ranelato de estroncio sobre 8 años (n=879) completaron
69%
Exposición promedio al tx
87.6 ± 11.4
Cumplimiento promedio (%)
87.9 ± 12.9
Reginster JY, et al. Bone. 2009;45(6):1059-1064
RANELATO DE ESTRONCIO Conclusión
TRATAMIENTO DE 1ª LÍNEA EN OSTEOPOROSIS RANELATO DE ESTRONCIO ES UN TRATAMIENTO EFICAZ FRENTE A LA OSTEOPOROSIS POSMENOPÁUSICA, TANTO EN FRACTURAS VERTEBRALES COMO NO VERTEBRALES, INCLUIDA LA CADERA, DESDE EL INICIO DEL TRATAMIENTO Y A LO LARGO DEL TIEMPO (DATOS A 8 AÑOS) Y EN TODO TIPO DE PACIENTES, INDEPENDIENTEMENTE DE LOS FACTORES DE RIESGO BASALES.
PRESENTA UN MECANISMO DE ACCIÓN DUAL INNOVADOR, ACTUANDO SOBRE LA RESORCIÓN Y SOBRE LA FORMACIÓN ÓSEA, CREANDO UN HUESO NUEVO, DE CALIDAD Y MÁS RESISTENTE A LAS FRACTURAS. RANELATO DE ESTRONCIO ES UN TRATAMIENTO SEGURO, DE FÁCIL ADMINISTRACIÓN Y QUE SE TOLERA BIEN.
RANELATO DE ESTRONCIO ¿Qué paciente debe tratarse con Ranelato de Estroncio?
PACIENTES QUE NECESITEN
PROTECCIÓN EN VÉRTEBRA Y CADera
PACIENTES INTOLERANTES A BF Pacientes > 80 años
PACIENTES QUE NECESITEN
UN EFECTO RÁPIDO Y SOSTENIDO PACIENTES SIN FRACTURA PREVIA
PACIENTES RELATIVAMENTE JÓVENES PACIENTES CON FRACTURA/S PREVIA/S
Inhibe la actividad de los osteoclastos › › ›
Estimula la actividad de los osteoblastos › › ›
Promueve apoptosis mediada por TGF-B Disminuye reclutamiento al inhibir TNF Inhibe síntesis y liberación de IL-1 IL-6
Estimula la síntesis de colágeno Estimula la función y reclutamiento de los osteocitos Estimula factores de crecimiento
Estimula la producción y secreción de calcitonina Inhibe producción de PGE Aumenta la absorción de calcio a nivel GI Estimula la expresión del gen de progesterona La TE aumenta la fuerza mecánica del fémur proximal Modula la secreción de PTH Aumenta la función de SCN
DMO aumenta en todos los sitios después de 2 años de HT El efecto sobre el hueso es dosis dependiente La respuesta al estrógeno depende de: › › › › › › › ›
Grado de resorción previo Años de menopausia Uso de suplementos de calcio Edad Status de histerectomía Dosis y tipos de estrógenos Uso o no de progestágenos Presencia de factores de riesgo
Obstet gymecol Vol. 104; N°4 (supplement), October 2004
TRH retarda la pérdida ósea independiente de cuando se inicie. Entre más temprano se inicie la TRH es más protectora. La combinación de EEC-AMP aumenta la DMO EEC + calcio y vitamina D aumentan la DMO en columna más que en fémur EEC + AMP disminuyen 24% el total de fracturas después de 5.6 años de tratamiento
Obstet gymecol Vol. 104; N°4 (supplement), October 2004
Su mecanismo de acción es través del componente estrogénico
› Activa receptores de estrógeno a nivel del
hueso
Reduce la resorción ósea Previene la pérdida ósea cortical Previene la pérdida ósea trabecular asociada a disminución de estrógenos Preserva la resistencia a la compresión Dosis: 2.5 mg/día Post-menopausia (1 año)
CALCITONINA Secretada
por las células para foliculares (C) del tiroides Inhibe resorción osteoclástica del hueso Efecto más significativo a nivel de hueso trabecular y pacientes con remodelado aumentado Tiene discreta acción analgésica
El Raloxifeno: Un SERM Modulador Selectivo de Receptor de Estrógeno Modelo Tridimensional de Raloxifeno
Cadena Básica Lateral
Antagonista de estrógeno
Bloquea los efectos Útero Mama
Agonista de estrógeno
Molécula de Benzotiofeno
Acciones similares Hueso Lípidos séricos Endotelio vascular Sistema nervioso central
Teriparatide, PTH recombinante humana, de la casa Eli Lilly Obtenida de cepa de E. Coli modificada con tecnología DNA Administración subcutánea Aumenta calcio y disminuye potasio sérico masa esquelética, marcadores de formación y resorción ósea y fortaleza ósea Disminuye riesgo de fx´s vertebrales (1 o más) en un 65% y no vertebrales 53%
Se adhieren en la superficie ósea a los cristales de hidroxiapatita Altera la capacidad del osteoclasto de formar borde en cepillo y de producir protones Inhiben la resorción ósea Disminuyen el número de osteoclastos. Disminuyen vida de osteoclastos y aumentan las los osteoblastos. Disminuyen el reclutamiento de células precursoras.
REPOSO RESORCIÓN
Osteoclasto
Osteoblastos
FORMACIÓN
Adaptado de: Bone H, et al. Clin Ther 2000;22:15–25
LOS BIFOSFONATOS INHIBEN LA RESORCIÓN ÓSEA MEDIADA POR EL HUESO
TRANSCITOSIS: paso de los fragmentos de hueso resorbidos al interior de los osteoclastos en las vesículas PINOCITOSIS: captación de material extracelular a través de la formación de vesículas formadas a partir de invaginaciones de la membrana celular Dentro del osteoclasto, las cadenas R2 determinan la potencia y eficacia del fármaco
Clodronato y Etidronato actúan a través de su metabolización a análogos de ATP Esto lleva a inducir la apoptosis por inhibición de la función mitocondrial La activación de unas proteasas: CASPASAS (3 ,8 y 9 inducen la apoptosis) CASPASAS: pueden hidrolizar diversas proteínas en la secuencia de aa, como MST1 La traslocación de MST1 al núcleo celular, induce la condensación de la cromatina
Inhiben la Farnesil difosfato sintetasa (FPP-sintetasa) Esta enzima interviene en la vía de síntesis del colesterol La disminución de FPP-sintetasa disminuye FPP y la GGPP y la geranilgeranilación de las proteínas que forman el borde en cepillo
Los bifosfonatos son análogos del compuesto natural pirofosfato › La estructura P-C-P de los bifosfonatos es más estable que la estructura P-O-P del pirofosfato
La evolución de las cadenas laterales en la estructura PC-P dieron como resultado bifosfonatos con propiedades antirresorción cada vez mayores › primero, cadenas laterales alquílicas, por ejemplo etidronato › segundo, la introducción de un nitrógeno primario (grupo amino terminal) como alendronato
› Más recientemente, un tercer nitrógeno, como
por ejemplo ibandronato, o un anillo heterocíclico, como en el risedronato
P-C-P actúa como un ‘gancho de hueso’ y es esencial para la unión con la hidroxiapatita
O
HO
R1
OH
P
C
P
O
OH
HO La cadena lateral R2 determina la potencia
Cuando R1 es un grupo OH se incrementa la unión con la hidroxiapatita
R2
El grupo P-C-P es esencial para la actividad biológica
Bifosfonato
Segmento R2
Potencia relativa*
Alendronato
CH2CH2CH2NH2
100–<1000
Risedronato
CH2-3-piridina
1000–<10,000
Ibandronato
CH2CH2N(CH3) (C5H11)
1000–<10,000
Zoledronato
CH2-imidazol
>10,000
*Comparado con etidronato
BISFOSFONATOS
Bisfosfonatos Modificación Química
Ejemplos
Potencia Antirresortiva
Primera
Pequeño cambio en grupo alquilo ó halido
Etidronato Clodronato
1 10
Segunda
Cambio en grupo amino-terminal cíclico
Tiludronato Pamidronato Alendronato
10 100 100-1000
Tercera
Cambio en grupo terminal cíclico
Risedronato Ibandronato Zoledronato
1000-10,000 1000-10,000 10,000+
Generación
41 * Completaron estudios fase III. Reprinted with permission from Watts NB. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27:419-439.
BISFOSFONATOS - FARMACOCINETICA
Alimento (Ca) interfiere con la absorción
Absorción rápida y total por el hueso 20-80%
Plasma La absorción intestinal es pequeña; 0.5%-10%
Liberación lenta del hueso
No hay excreción biliar
Russell, R., et al., O/1999;Suppl 2:S68-
La orina es la principal vía de eliminación. No hay metabolitos.
Formas intravenosas
Fiebre Mialgia Artralgia leucopenia transitoria Síntomas de Influenza Inflamación ocular
Orales
Irritación GI superior úlceras en el esófago
Todos los bifosfonatos Potencial hipocalcemia (asociado con dosis Aumento en hormona paratiroidea clínicas muy altas) Sarpullido
Etidronato (Didronel®)
Hiperfosfatemia Osteomalacia
Pacientes con enfermedad severa del esófago
Pacientes en cama que no pueden estar verticales por una hora
Hipocalcemia
Insuficiencia renal
Osteomalacia
Riesgo de eventos adversos en tracto gastrointestinal superior (GI)
› Por lo tanto, los pacientes deben cumplir con
requerimientos estrictos de dosificación
Los bifosfonatos orales actuales usan horarios de dosificación inconvenientes, complejos y frecuentes
Aproximadamente US$650 anuales
Aprobados por la FDA para tratamiento y prevención de la osteoporosis
› Ibandronato oral (Bonviva®) diario (PD mensual) › Alendronato oral (Fosamax®) diario y semanal › Risedronato oral (Actonel®) diario y semanal
Tratamiento no hormonal
Los estudios clínicos prospectivos de 3 años demuestran reducciones en › Fracturas vertebrales con ibandronato › Fracturas de cadera, columna y muñeca con
alendronato › Fracturas de columna y no vertebrales con risedronato PD = por determinarse
El bifosfonato más estudiado
Regímenes › Una diaria (10mg) lanzado 1995 › Una semanal (70mg) lanzado 2001
Ventajas › Eficacia contra todas las fracturas › Beneficios a largo plazo (10 años) › Líder de mercado con fuerte presencia en cuidado primario
Desventajas › Perfil de tolerabilidad GI percibido como malo › Régimen de dosificación inconveniente (guías estrictas de dosificación cada día o semana)
› Poco potencial de dosificación más allá
de una semana
MSD = Merck Sharp y Dohme
Estudio de tres años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (n=994)
El alendronato diario (10mg) significativamente › Redujo el riesgo de Nuevas fracturas vertebrales en 48% Nuevas fracturas múltiples vertebrales en 87% › Redujo la pérdida de altura › Aumentó (p<0,001 para todos) DMO, versus placebo, en Columna lumbar (8.8%) Cuello femoral (5.9%)
trocánter (7.8%)
Liberman UA, et al. N Engl J Med 1995;333:1437–43
Estudio de tres años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (n=994)
El alendronato diario (10mg) significativamente › Redujo el riesgo de Nuevas fracturas vertebrales en 48% Nuevas fracturas múltiples vertebrales en 87% › Redujo la pérdida de altura › Aumentó (p<0,001 para todos) DMO, versus placebo, en Columna lumbar (8.8%)
Cuello femoral (5.9%) trocánter (7.8%) Liberman UA, et al. N Engl J Med 1995;333:1437–43
Estudio de cuatro años en mujeres posmenopáusicas con DMO baja (n=4,432) El alendronato diario (10mg) significativamente › Redujo el riesgo de Nueva fractura vertebral en 44% Fractura clínica (sintomática) distinta a cadera, muñeca o columna en 21% Fractura de cadera en 56% en subgrupo (Puntaje T cuello femoral <–2.5) › , Aumentó DMO (p<0.001 para todos), versus placebo en Columna lumbar (6.8%) Cadera total (5.0%) Cuello femoral (4.6%)
Cummings SR, et al. JAMA 1998;280:2077–82
16
Pacientes (%)
14
Placebo
Alendronato
Reducción 47%
12 10 8
6 4
Reducción 44%
2 0 Sin fracturas vertebrales1 1Cummings 2Black
SR, et al. JAMA 1998;280:2077–82 DM, et al. Lancet 1996;348:1535–41
Con fracturas vertebrales2
El análisis de los datos de fracturas de FIT1 y FIT2 mostró que el alendronato diario redujo el riesgo de › fractura vertebral*: 48% (p<0.001) › fractura vertebral múltiple *: 87% (p<0.001) › fractura vertebral clínica : 45% (p=0.003) › Cualquier fractura clínica: 30% (p<0.001) › No vertebral: 27% (p<0.001) › No vertebral (osteoporótica): 36% (p=0.002) › Cadera: 53% (p=0.005) › Muñeca: 30% (p=0.038) *Radiológica Black DM, et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4118–24
Diseño del estudio FOSIT, 1 año Doble ciego, alendronato 10 mg vs placebo ―
1908 mujeres post-menopaúsicas
―
< 2 desviaciones estándar de DMO
―
A todas con 500 mg de calcio
Excluidas por enfermedad GI importante PFP: cambio en DMO y nueva fractura
Estudio de un año en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (n=1,908)
El alendronato diario (10mg) significativamente › Redujo el riesgo de fractura no vertebral en 47% (p=0.021) › Aumentó DMO versus placebo (p<0.001 para todos) en columna lumbar (4.9%) cuello femoral (2.4%) trocánter (3.6%) Cadera total (3.0%) FOSIT = FOSamax® International Trial (data not quoted in US prescribing information) Pols HA, et al. Osteoporos Int 1999;9:461–8
Estudio de un año, de no superioridad en mujeres posmenopáusicas (n=1,258) con osteoporosis o fractura vertebral prevalente
El alendronato semanal (70mg) y diario (10mg) mostraron ser equivalentes terapéuticos
El alendronato semanal y diario produjeron aumentos comparables en DMO en › columna lumbar: 5.1% y 5.4% › total cadera: 2.9% y 3.1% › cuello femoral: 2.3% y 2.9% › trocánter: 3.9% y 4.4%, respectivamente
Ambos regímenes también redujeron los marcadores bioquímicos del remodelado óseo en una magnitud similar Schnitzer T, et al. Aging (Milano) 2000;12:1–12
RĂŠgimen diario de alendronato (con eficacia probada contra fracturas)
Los regĂmenes demostraron equivalencia en tĂŠrminos de DMO lumbar, mediante una prueba de no inferioridad
RĂŠgimen semanal de alendronato
Con base en esto, se supone que el alendronato semanal puede producir una eficacia similar contra las fracturas al alendronato diario
Cambio desde el inicio (%)
Diferencia en la DMO lumbar (–0.3%) dentro del límite de equivalencia (1.5%): se demuestra la no inferioridad del alendronato semanal versus 6 diario Diario (10mg) Semanal (70mg) 5 4 3 2 1 0 Columna lumbar
Total cadera
Schnitzer T, et al. Aging (Milano) 2000;12:1–12
Cuello femoral
Trocánter
El alendronato es generalmente bien tolerado1–5 › Tasas de discontinuación similares a placebo › Retiros de los estudios clínicos por eventos adversos son similares para alendronato y placebo › Eventos adversos que resulten en hospitalización o muerte son similares a placebo2,3
Los estudios impusieron ciertos criterios de exclusión GI, pero incluyeron pacientes › Con historial de problemas GI › Que tomaban fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) 1Liberman
UA, et al. N Engl J Med 1995;333:1437–43 DM, et al. Lancet 1996;348:1535–41 3Cummings SR, et al. JAMA 1998;280:2077–82 4Pols HA, et al. Osteoporos Int 1999;9:461–8 5Schnitzer T, et al. Aging (Milano) 2000;12:1–12 2Black
40 Úlceras gastroduodenales (%)
Puntaje medio de erosión gástrica
4
3
2
1
0
Alendronato (n=108)
Placebo (n=117)
Aspirina (n=21)
Lanza F, et al. Am J Gastroenterol 2002;97:58–64
30
20
10
0
Alendronato (n=108)
Placebo (n=117)
Aspirina (n=21)
Fosamax® está contraindicado en pacientes con ›
Anormalidades del esófago
›
Incapacidad para estar parados o sentados por 30 minutos
›
Alto riesgo de aspiración (alendronato solución oral)
›
Hipersensibilidad a cualquier componente
›
Hipocalcemia
Advertencias y precauciones generales ›
Potencial de experiencias (severas) en el esófago
›
Precaución en los pacientes con problemas activos del tracto GI superior Reportes posmercadeo de úlceras gástricas y duodenales
›
Corregir la hipocalcemia antes de iniciar el tratamiento
›
No se recomienda para pacientes con insuficiencia renal severa
›
Asegurar adecuado consumo de calcio y vitamina D US prescribing information for Fosamax®
Los estudios preclínicos sugieren que el alendronato promueve la mineralización ósea normal, y aumenta la masa y fuerza ósea1 › El nuevo hueso es histológicamente normal, y no tiende a la fractura espontánea
En estudios clínicos, el alendronato diario no tiene efectos adversos sobre la calidad del hueso2 › No congela el hueso, no daña la mineralización ni induce la formación de hueso tejido 1Hayes
WC, et al. Int J Clin Pract 1999;101:9–13; PJ, et al. Int J Clin Pract 1999;101:14–17
2Meunier
Alendronato versus risedronato estudio comparativo › Estudio de un año en mujeres posmenopáusicas (n=549) con osteoporosis (T-score ≤–2.5) › Alendronato semanal (70mg) versus risedronato diario (5mg) › versus risedronato, alendronato produjo mayor Reducción en NTX urinario (p<0.001), a los 3 meses Aumento en DMO (p<0.001) a los 12 meses columna lumbar: 4.8% vs 2.8% total cadera: 2.7% vs 0.9% › Pero alendronato tiene instrucciones más estrictas de dosificación que el risedronato
Hosking D, et al. Curr Med Res Opin 2003;19:383–94
Estudio EFFECT1 › Alendronato semanal (70mg) versus raloxifeno diario (60mg) › Estudio de 1 año en 456 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis › DMO lumbar aumentó 4.4% y 1.9% (p<0.001) con alendronato y raloxifeno, respectivamente › Mayores incrementos en DMO y reducciones en la rotación ósea con alendronato que con raloxifeno
Estudio EVA › Estudio fase IV (actualmente reclutan pacientes) › Mujeres con menopausia reciente, con osteoporosis pero
sin fracturas vertebrales
1Luckey
M, et al. Menopause 2004;11:405–15
Fosamax® es el estándar de oro en el tratamiento de las pacientes con OPM, con base en su eficacia y seguridad/tolerabilidad consistentes en una amplia gama de edad, severidad y duración del tratamiento (hasta 10 años)
Fosamax® es el único bifosfonato que ha demostrado protección consistente contra las fracturas de cadera
Fosamax® ha demostrado rápido inicio de acción que se puede ver a los 3 meses mediante la DMO
Entre todos los fármacos antirresorción, Fosamax® semanal brinda al año el aumento más grande en DMO en los distintos sitios de la cadera. La DMO es un excelente predictor de reducción del riesgo de fracturas entre las pacientes con OPM cuando se tratan con bifosfonatos
„Siguiendo los pasos del alendronato . . .‟
Régimen › Una diaria (5mg) lanzado 2000 › Una semanal (35mg) lanzado 2002
Ventajas › Rápido inicio de acción; eficacia en fractura vertebral al año › Datos de fracturas de cadera de estudio dedicado a cadera › Se percibe mejor tolerado que el alendronato
Desventajas › Potencialmente considerado una copia del alendronato › La tolerabilidad promocionada puede ser débil › Sin regímenes IV o intermitentes orales más allá del semanal
P&G = Procter & Gamble
Tratamiento de › osteoporosis en mujeres posmenopáusicas › OIC en hombres y mujeres › Enfermedad ósea de Paget
Prevención de › osteoporosis en mujeres posmenopáusicas › OIC en hombres y mujeres
Costo estimado › diario (5mg) ~US $605/año › semanal (35mg) ~US $460/año
US prescribing information for Actonel® Drug Programs Branch Bulletin (Fall 2003)
Estudio VERT – 3 años Más de 4,000 mujeres post-menopáusicas
Por lo menos 5 años postmenopausia Hasta de 85 años de edad Multinacional (VERT MN): al menos 2 Fx vertebrales Nortemericano (VERT NA): 2 fracturas vertebrales o
una fractura vertebral lumbar y T
- score
2.0
No exclusiones por enfermedad péptica o uso de
AINEs, aspirina o antagonista de H
2
PFP: eficacia para reducir el riesgo de fractura
Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52. Reginster et al, OI, 2000; 11:83-91.
Estudio de tres años en mujeres posmenopáusicas norteamericanas con fractura vertebral prevalente (n=2,458)
Risedronato diario (5mg) › Redujo el riesgo de fractura vertebral en 65% y 41% a 1 y 3 años, respectivamente fractura no vertebral en 39% a 3 años › Aumentó DMO (p<0.05), versus placebo, en columna lumbar (4.3%) cuello femoral (2.8%) trocánter (4.0%) VERT NA = Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (North America)
Harris ST, et al. JAMA 1999;282:1344–52
Estudio de tres años en mujeres posmenopáusicas con ≥2 fracturas vertebrales prevalentes (n=1,226)
Risedronato diario (5mg) › Redujo el riesgo de fractura vertebral en 61% y 49% a 1 y 3 años, respectivamente fractura no vertebral en 33% tras 3 años › Aumentó DMO, versus placebo, en columna lumbar (5.9%; p<0.05) cuello femoral (3.1%; p<0.001) trocánter (6.4%; p<0.0001) VERT MN = Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (MultiNational)
Reginster J-Y, et al. Osteoporos Int 2000;11:83–91
Pacientes (%)
20
Placebo
Risedronato 5mg 65%*
15
61%* 74%*
10 65%* 5 0
NorteMultinacionales NorteMultinacionales americanas americanas Todas las pacientes Pacientes de alto riesgo
*Reducción de riesgo de fractura vertebral versus placebo Harris ST, et al. JAMA 1999;282:1344–52 Reginster J-Y, et al. Osteoporos Int 2000;11:83–91 Watts NB, et al. J Bone Miner Res 1999;14(Suppl. 1):S136
Control
Risedronato 5mg VERT: Multinacional Cabio medio en DMO lumbar sobre el nivel basal (%)
Cabio medio en DMO lumbar sobre el nivel basal (%)
VERT: Norteamericana 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 –1 0
6
12
18 24 Meses
30
36
Harris ST, et al. JAMA 1999;282:1344–52 Reginster J-Y, et al. Osteoporos Int 2000;11:83–91
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 –1 0
6
12
18 24 Meses
30
36
Estudio HIP Grupo I : Osteoporosis confirmada (T-score <-4) (5445)
T-score –3 y un factor de riesgo clínico Entre 70 y 79 años de edad.
Grupo II : Por lo menos un factor de riesgo clínico (3886)
La mayoría reclutada sin conocer DMO Mayores de 80 años
PFP: reducción fractura de cadera
Estudio de tres años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (n=9,331) › 70–79 años (n=5,445)
Puntaje T <–4.0, o <–3.0 con factor de riesgo de fractura de cadera › ≥80 años (n=3,886)
Puntaje T <–4.0, o con factor de riesgo de fractura de cadera
Data not in US prescribing information McClung MR, et al. N Engl J Med 2001;344:333–40
El risedronato (5mg) significativamente › Redujo el riesgo de
Fractura no vertebral en 20% global, y en 30% en pacientes (70–79 años) con fractura 20% en pacientes (70–79 años) sin fractura Fractura de cadera en 30% global 40% en pacientes de 70–79 años de edad 60% en pacientes de 70–79 años de edad con fractura › Aumentó DMO versus placebo, en
cuello femoral (3.4%) trocánter (4.8%) Data not in US prescribing information McClung MR, et al. N Engl J Med 2001;344:333–40
Pacientes (%)
8
Edad 80
Edad 70–79
10
Risedronato Placebo
NS
6 NS
4 2
*
* NS
0 Global
Fracturas Sin fracturas vertebrales vertebrales basales basales
*p<0.01 NS = no-significativo
McClung MR, et al. N Engl J Med 2001;344:333–40
Global
DMO <–2.5
Estudio de 2 años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (n=1,456)
El risedronato semanal (35mg) y diario (5mg) mostraron ser equivalentes terapéuticos para la DMO lumbar
Se observaron incrementos respectivos similares en la DMO desde el nivel basal en › columna lumbar: 3.9% y 4.0% › total cadera: 2.5% y 2.4% › cuello femoral: 2.1% y 1.9% › trocánter: 3.3% y 3.0% Brown JP, et al. Calcif Tissue Int 2002;71:103–11
Cabio medio en DMO sobre el nivel basal (%)
Diferencia en DMO de columna lumbar (0.06%) dentro de los límites de equivalencia (1.5%): se demuestra no inferioridad de risedronato semanal 4.5 versus diario 4.0 Diario (5mg) 3.5 Semanal (35mg) 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 Columna lumbar
Cuello femoral
Brown JP, et al. Calcif Tissue Int 2002;71:103–11
Trocánter
Total cadera
Sin criterios de exclusión por GI superior en los estudios con risedronato1–4 Incidencia general de eventos adversos GI superiores similar a placebo1–5 Sin incrementos en los eventos GI versus placebo en pacientes › Con enfermedad GI basal activa › Que toman AINEs, aspirina, antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones Percepción de que el risedronato se asocia con mejor tolerabilidad en GI superior que el alendronate6 › No se ha probado definitivamente en un estudio clínico a largo plazo 1Harris
ST, et al. JAMA 1999;282:1344–52 J-Y,et al. Osteoporos Int 2000;11:83–91 3McClung MR, et al. N Engl J Med 2001;344:333–40 4Brown et al. JP, Calcif Tissue Int 2002;71:103–11 5Taggart H, et al. Mayo Clin Proc 2002;77:262–70 2Reginster
Resultados de dos estudios de 2 semanas en mujeres posmenopáusicas
Sujetos con úlceras gástricas (%)
Alendronato 10mg
14 12 10 8 6 4 2 0
n=227
n=221
Endo I* Endo = Risedronate Endoscopy study *p<0.001 para risedronato vs alendronato †p<0.013 para risedronate vs alendronato Lanza FL, et al. Gastroenterology 2000;119:631–8 Data on file, Procter & Gamble
Risedronato 5mg
n=297
n=300
Endo II†
El tratamiento con risedronato no se asocia con anomalías histológicas 1 › No se observó osteomalacia, fibrosis peritrabecular ni hueso tejido › Mineralización ósea normal
El tratamiento con risedronato por 5 años resulta en2 › Formación ósea normal › Reducción moderada y sostenida en el remodelado óseo › Sin efectos adversos sobre la mineralización
ósea 1Eriksen 2Eriksen
EF, et al. Bone 2002;31:620–5 EF, et al. J Bone Miner Res 2001;16(Suppl. 1):S218
Actonel® se contraindica en pacientes con › Hipocalcemia › Hipersensibilidad conocida a cualquier componente › Incapacidad para estar verticales por 30 minutos
Advertencias y precauciones generales › Puede causar trastornos GI superiores, como disfagia, esofaguitis Importante cumplir con las instrucciones de dosificación › Tratar la hipocalcemia y otros trastornos óseo y del metabolismo de minerales antes de iniciar la terapia › No se recomienda en pacientes con daño renal severo
US prescribing information for Actonel®
Risedronate (Actonel®) es un comparador activo en
Estudio FACT de alendronato semanal (70mg) versus risedronato semanal (35mg) › Estudio de superioridad para el incremento en la DMO del trocánter
Estudio comparativo alendronato versus risedronato1 › Alendronato semanal (70mg) versus risedronato diario (5mg) › 558 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis › alendronato produjo significativamente mayor
Reducción en marcadores óseos (p<0.001) versus risedronato, a los 3 meses Incremento en la DMO de la columna lumbar y total cadera (p<0.001) versus risedronato, a los dos meses
1Hosking
D, et al. Curr Med Res Opin 2003;19:383–94
Actonel® semanal y Fosamax® semanal son igualmente efectivos para tratar pacientes con OPM
Actonel® es la única terapia que ha demostrado reducir significativamente las fracturas vertebrales en un año
Actonel® preserva la arquitectura ósea
Entre los bifosfonatos semanales aprobados, Actonel® tiene el mejor perfil de seguridad/tolerabilidad
Actonel® brinda eficacia sostenida a largo plazo
Actonel® provee excelente protección contra fracturas clínicas, esto no se explica sólo por la ganancia en DMO
Inhibe actividad osteoclástica, sin interferir con el reclutamiento de los osteoclastos.
Disminuye recambio óseo acelerado, produciendo ganancia neta progresiva de masa ósea.
Al disminuir la resorción ósea, aumenta la DMO y disminuye la incidencia de fracturas.
Dosis menos frecuentes
Prolongados intervalos entre dosis
Mejor cumplimiento por la administración intermitente en fechas “fijas”
Tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusica, para reducir el riesgo de fracturas vertebrales Prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo de desarrollar osteoporosis
EUROPEAN MEDICINES AGENCY ( E MEA) 23 DE febrero de 2004 FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) 25 de Marzo de 2005.
SEGURIDAD Y RESISTENCIA ÓSEAS
EFICACIA
La calidad y resistencia óseas mantenidas en 2–6 modelos animales Alta potencia antiresortiva1 › Efectos similares sin distinción de régimen3,4 Invierte o previene la pérdida ósea en modelos animales2–5 Arquitectura y potencia conservadas en monos5,6 OVX › Efectos equivalentes sin › Régimen clínicamente relevante distinción de régimen2–4 Respuesta dependiente de la dosis Ausencia de efectos adversos en 1 mineralización ósea, incluso con dosis altas 2–4 total Ausencia de efectos adversos en Incremento significativo de la cicatrización ósea7 5 DMO en monos OVX con régimen clínicamente relevante
APOYA LA UTILIZACIÓN DE DOSIS MENOS FRECUENTES DE IBANDRONATO 1Mühlbauer
JC, et al. J Bone Miner Res 1991;6:1003–11; 2Bauss F, et al. J Rheumatol 2002;29:990–8 3Bauss F, et al. J Rheumatol 2002;29:2200–8; 4Monier-Faugere MC, et al. J Bone Miner Res 1999;14:1768–78 5Smith SY, et al. Bone 2003;32:45–55; 6Müller R, et al. J Bone Miner Res 2004;19:1787–96 7Bauss F, et al. J Pharm Toxicol Methods 2004;50:25–34
Cambio promedio desde basal (%)
7
2.5 mg diarios 20 mg intermitente Placebo
6 5
â&#x20AC;
4 3 2 1 0 0
3
*ITT â&#x20AC; Statistically equivalent
MF4433 data on file
6
9
12 Meses
15
18
21
24
0
1
2
3
6
9
10
11
12
5.0 2.5 mg diarios 4.0
20 mg intermitente
T-score
3.0
Placebo
2.0 1.0 0.0
â&#x20AC;&#x201C;1.0 â&#x20AC;&#x201C;2.0 Meses
MF4411
Incidencia fracturas (%)
10 62% reducción 50% reducción riesgo fractura† riesgo fractura‡ ns
8 6 4 2 0
Placebo
Ibandronato diario
Ibandronato intermitente
*ITT a 3 años †p=0.0001 y ‡p=0.0006 vs. placebo para reducción del riesgo relativo ns = no significativo (p=0.2785 entre grupos de incidencia de fractura)
Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241–9
201
PRINCIPAL: Tasa de pacientes con nuevas incidencias de fracturas vertebrales después de tres años SECUNDARIO: Nuevas fracturas o agravamiento de Fx vertebrales Nuevas Fx vertebrales clínicas Pérdida media Fx clínicas osteoporóticas y Fx no vertebrales % de cambio relativo desde el valor de DMO en la columna y en la cadera % del cambio relativo desde el valor basal de marcadores bioquímicos de la remodelación ósea a los 3 años de estudio
Reducción de laTasa de Fx vertebral después de 3 años: 4.7 –VS- 9.6, paciente/placebo Reducción del riesgo de Fx vertebrales:
62%
Reducción del riesgo de Fx vertebral clínica: 49% Reducción del riesgo de Fx no vertebral nueva en grupo de pacientes con riesgo : 69%
Estudio aleatorizado, doble ciego, placebo controlado Investigó el efecto de diversas dosis mensuales en la tasa de resorción ósea en mujeres postmenopáusicas 114 mujeres con 3 o más años de postmenopáusia 55-60 años Independiente de la DMO, del Tscore de la columna lumbar Dieta diaria de Calcio de 500 mg 3 ciclos de dosis mensuales ,50 mg, 50/100 mg, 100 mg,150 mg
Objetivo principal: cambio relativo medio desde el valor basal de CTx SÉRICA y CTx urinaria al día 91 ( 30 días después de la dosis final)
Demostró la factibilidad del régimen mensual.
Utilizó un análisis de NO INFERIORIDAD con base en los cambios en la DMO en la columna lumbar en el primer año
Estableció la eficacia equivalente entre los tratamientos mensual y diario de Ibandronato oral
En la osteoporosis post-menopáusicas el análisis de NO INFERIORIDAD con base en la DMO de la columna lumbar, es una metodología establecida para demostrar equivalencia de eficacia de nuevos regímenes .vs- terapias establecidas
Declaración Helsinski 2001
Los pacientes con baja masa ósea tienen un mayor riesgo de fracturas1
Aumentar la DMO espinal reduce el riesgo de fractura2
Los estudios con placebo en osteoporosis ahora se consideran no éticos, ya que la eficacia se puede mostrar mediante estudios de no inferioridad › DMO de la columna lumbar se usa como marcador sustituto
En tales estudios, si el aumento en la DMO espinal de dos regímenes es no-inferior, se considera que éstos tienen eficacia equivalente
1Wasnich 2Wasnich
RD, et al. J Nucl Med 1989;30:1166–71 RD, Miller PD. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:231–6
Estudio aleatorizado, doble ciego,grupo paralelo, doble dummy, fase III, multicéntrico, sin inferioridad 1609 mujeres con 5 o más años de postmenopáusia 55-80 años Osteoporosis (DMO de la columna lumbar (L2-L4), con T score entre<-2.5 y < -5) Regímenes 2.5 mg diario y placebo oral mensual 100 mg mensuales tomados en un día y placebo oral mensual 100 mg mensuales oral, divididos en 2 dias consecutivos y placebo oral diario 150 mg mensuales oral tomados un solo día y placebo oral diario
Cambio promedio en la cifra basal (%)
7
6.6
p=0.002
6
4.9
5 4
p<0.001
2.5mg diarios 150mg mensuales
5.0
3.9
3 2 1 0 Año 1
Análisis por protocolo (PP); análisis ITT corrobora el análisis PP Miller PD, et al. J Bone Miner Res 2005;20:1315–22 Reginster JY, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:654–61
Año 2
Cambio promedio de la basal (%)
7
150mg una vez al mes
6.2
6
5
4.6 4.2
4
3.1
3.1
3
2.2 2 1 0
año 1 año 2 Cadera total
Miller PD, et al. J Bone Miner Res 2005;20:1315–22 Reginster J-Y, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:654-61
año 1 año 2 Cuello femoral
año 1 año 2 Trocánter
50/50 mg una al mes 150 mg una al mes
Cambio promedio desde el basal (%)
2.5 mg diario 10 0mg una al mes 0
3
Meses 6
0
–20
–40
–60
–80
*PP
Recker R, et al. J Bone Miner Res 2004;19(Suppl 1):S94 (F406)
9
12
80
71%
Pacientes (%)
70 60 50 40
29%
30 20 10 0
Mensual ibandronato (n=197)
Semanal alendronato (n=79)
Preferencia Emkey,R et al. Patient preference for once-monthly ibandronate vs once-weekly alendronate, in a randomized, open-label, cross-over trial. Current Med Res2005; 21 (12)
MOTION: comparaci贸n dosis mensual de Ibandronato y dosis semanal de Alendronato Estudio de preferencia con Risedronato Estudio sobre osteoporosis secundaria a corticoides Estudios de uso en hombres. 2007.
Dosis de 150 mg una vez al mes, preferiblemente la misma fecha de cada mes.
Luego de 6 horas de ayuno con sólo un vaso lleno de agua y mantenerse en posición vertical por al menos 60 minutos luego de la toma.
El zoledronato se está desarrollando actualmente para tratamiento de la osteoporosis
Bifosfonato potente de tercera generación
Régimen › Infusión iv anual
Ventajas › Aumenta DMO en columna y cadera
Desventajas › Difícil administrar en el ambiente de cuidados primarios › Se desconoce la seguridad a largo plazo › Falta de datos sobre la resolución del efecto
No está aprobado actualmente para tratar la osteoporosis
Tratamiento de
› hipercalcemia por malignidad › Mieloma múltiple y lesiones óseas metastásicas
por tumores sólidos
Estudio de dosis variable por un año en mujeres posmenopáusicas con baja DMO (n=351) › zoledronato se administró como infusión IV 0.25mg–1mg cada 3 meses (4 veces al año) 2mg cada 6 meses (2 veces al año) 4mg sólo al inicio (una vez al año) › Incrementos similares en DMO en los grupos de zoledronato versus placebo (no significativo entre grupos) columna lumbar: 4.3–5% (p<0.001) al año cuello femoral: 3.1–3.5% (p<0.001) al año
› Reducción significativa y sostenida en los
marcadores de remodelado óseo en todos los grupos con zoledronato
Reid IR, et al. N Engl J Med 2002;346:653–61
Incidencia similar de eventos adversos en todos los grupos de tratamiento con zoledronato (87–94%) › Mayor que placebo (76%) › Los eventos adversos asociados con zoledronato incluyeron dolor musculoesqueletal, náuseas y fiebre
Comparado con placebo, más pacientes que recibieron zoledronato › Se retiraron por eventos adversos (3–7% vs. 2%) › Experimentaron eventos adversos serios (5% vs. 7– 13%)
El zoledronato no se asoció con osteomalacia ni otras anomalías óseas
Reid IR, et al. N Engl J Med, 2002;346:653–61
Reid IR, et al. indicaron que el zoledronato (0.25–4mg) no tiene efectos adversos en la función renal1
Sin embargo, el zoledronato se ha asociado con › Reducciones requeridas en la dosis (8mg a 4mg) e incrementos en los tiempos de infusión (5 a 15 minutos) por preocupaciones sobre la seguridad renal2 › Daño o falla renal cuando se administra como infusión IV (4mg en 15 minutos) en pacientes con enfermedad ósea metastásica3 pacientes con mieloma múltiple (9–15%)4 1Reid
IR, et al. N Engl J Med 2002;346:653–61 LS, et al. Cancer J 2001;7:377–87 3Markowitz GS, et al. Kidney Int 2003;64:281–9 4Chang J, et al. N Engl J Med 2003;349:1676–8 2Rosen
El zoledronato se contraindica en pacientes con hipersensibilidad al ácido zolidrónico, a otros bifosfonatos o a los excipientes del zoledronato
Advertencias › Las dosis únicas no deben exceder los 4mg en infusión de 15 minutos por el deterioro renal › en pacientes con daño renal severo, el zoledronato No se recomienda en pacientes con metástasis ósea
Se requiere un análisis riesgo/beneficio para pacientes con hipercalcemia por malignidad
› No usar en el embarazo
US prescibing information for Zometa®
El zoledronato se contraindica en pacientes con hipersensibilidad al ácido zolidrónico, a otros bifosfonatos o a los excipientes del zoledronato
Advertencias › Las dosis únicas no deben exceder los 4mg en infusión de 15
minutos por el deterioro renal
› en pacientes con daño renal severo, el zoledronato
No se recomienda en pacientes con metástasis ósea Se requiere un análisis riesgo/beneficio para pacientes con hipercalcemia por malignidad
› No usar en el embarazo
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HORIZON › Seguridad y eficacia del zoledronato una vez al año › Reclutamiento de pacientes en 3-4 años
1,714 sujetos (hombres y mujeres >50 años) con reparación quirúrgica de fracturas de cadera por trauma bajo › Los pacientes reciben una dosis de carga de vitamina D y luego vitamina D y calcio diarios, más
Infusión IV de zoledronato (5mg) una vez al año
o placebo
› Objetivo del estudio: fracturas esqueletales HORIZON = Health Outcomes y Reduced Incidence with Zoledronic ONce-yearly Colon-Emeric C, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:903–10
La infusión de Zometa® dada una vez al año inhibe el remodelado óseo y aumenta la DMO al año, en la misma magnitud que los bifosfonatos diarios con eficacia demostrada contra fracturas
La infusión de Zometa® vez al año es muy conveniente y puede incrementar el cumplimiento en pacientes con OPM
Con base en una gran experiencia en pacientes con cáncer diseminado, la infusión de Zometa® una vez al año representará una forma segura y conveniente de prevenir las fracturas en pacientes con OPM
Los antiresortivos reducen riesgo de fracturas por su efecto sobre factores claves de la fortaleza ósea
Incrementando la masa ósea Disminuyendo el recambio óseo (reducen marcadores bioquímicas) Incrementando la mineralización del tejido óseo Mejorando la arquitectura ósea Mejorando la resistencia ósea Sin embargo, ningún agente antireabsortivo es capaz de reestablecer conexiones trabeculares interrumpidas Heany RP. JAMA 1998;280: 2119- 2120
DDMO Columna vs Placebo
ď&#x201A;Ż Fractura Vert
Explicado por DDMO
Salmon Calcitonina1
1%
35%
Raloxifeno2,3
2-3%
30-60%
4%
Risedronato4,5,6 4-6%
40-50%
7-28%
Alendronato7,8
40-50%
16%
6-8%
1 Chesnut CH III et al. Am J Med 2000; 2 Ettinger B et al. JAMA 1999; 3 Sarkar et al, JBMR 2002; 4 Harris ST et al. JAMA 1999; 5 Li et al, Stat Med 2001; 6 Wattrs et al. J Cin Densitom 2004; 7 Black DM et al. Lancet 1996; 8 Cummings et al, Am J Med 2002;
El remodelado óseo repara fracturas microscópicas
Una preocupación con los bifosfonatos es que suprimen demasiado la rotación ósea › Conducen a huesos congelados › Con el resultado de aumento en fracturas
Los estudios preclínicos, con dosis muy altas, sugieren esta posibilidad
Sin embargo, clínicamente, la rotación ósea se reduce a niveles normales premenopáusicos › Seguridad probada con 10 años de terapia con alendronato
Puede ser mejor la dosificación menos frecuente › Permite al hueso „respirar‟ entre dosis Reid IR, et al. N Engl J Med 2003;346:2089 Bone HG, et al. N Engl J Med 2004;350:1189–99
La afinidad de unirse al mineral óseo es: zolendronato – alendronato – ibandronato – risedronato Los efectos sobre el potencial de superficie de la hidroxiapatita son alendronato – ibandronato – zolendronato – risedronato Mientras menos se una al mineral y menos efecto tenga sobre la hidroxiapatita retornaran más rápidamente los marcadores bioquímicos una vez que se suspenda el tratamiento y el recambio óseo, y la DMO retornarán más pronto a los valores normales. Mientras más potente sea un bifosfonato, más efectos colaterales negativos inmediatos y a largo plazo tendrá.
Alendronato reduce recambio óseo 80 -90% Risedronato reduce recambio óseo 30% Reducción del riesgo de fractura es similar en ambos Hay un umbral de reducción del recambio óseo más álla del cual no se obtiene más reducción del riesgo de fractura Es preferible usar un bifosfonato que produzca reducción intermedia del recambio óseo debido a los efectos indeseables a largo plazo.
¿Aumenta el Risedronato y otros
medicamentos la densidad mineral ósea y cuán rápido lo hacen?
¿El aumento en densidad mineral ósea se refleja en una disminución en fracturas?
Risedronato en prevención de Osteoporosis en menopausia temprana
Estudio de 2 años, 382 pacientes Investigar prevención de pérdida Mujeres en menopausia temprana (3 a 36 meses)
Punto final primario: Efectos en la DMO lumbar
Punto final secundario Efecto en la DMO del cuello femur/trocanter
Risedronato en mujeres con menopausia temprana (n= 382). Prevenci贸n DMO de columna lumbar 3
% cambio en DMO
2
*# *#
*#
*#
*#
1 0
4.5 %
-1 -2
#
Calcio y Vit D Risedronato 5.0 mg
# #
-3 3
6 12 Tiempo (meses)
*p<0.05 vs. control; #p<0.05 vs. baseline.
18
24
Hooper et al., Calcified Tissues, 1999; 64 (supplement 1): S69.
Asociación de TRH y Risedronato 524 postmenopaúsicas – 1 año
% cambio de linea basal a los 12 meses CADERA
TRH
+ 1.87
TRH + Risedronato + 2.7 (p= 0.05) J Clin End & Met 2001; 86:1890-97
COLUMNA
+ 4.6 +5.2
Con risedronato se aumenta la densidad mineral ósea de columna y esto ocurre muy tempranamente.
¿Se refleja el aumento en densidad
mineral ósea en una disminución en la incidencia de fracturas vertebrales?
Risedronato reduce riesgo de Fx. Vertebral en el primer año de tratamiento Reducción de fractura independiente de la severidad de osteoporosis 20
% de Pacientes
Placebo
Risedronato 5 mg
65%*
15
61%* 74%*
10
65%* 5
0 Norteamérica AR=4.0%
Multi-Nacional AR=7.4%
Todos los pacientes
Norteamérica AR=7.1%
Multi-Nacional AR=8.9%
De alto riesgo †
AR=Reducción absoluta de riesgo; * p<0.001; † 2 o más fractura previas Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52. Reginster et al, OI, 2000; 11:83-91. † Watts et al, JBMR 1999;14(suppl. 1): S136.
Reducción de riesgo de fractura vertebral a los 3 – 5 años Placebo
30
49%
Patients (%)
25
20
15
p<0.001
36% p=0.02
41% 47%
30%
10
p<0.02
p=0.003
p<0.001
44% p=0.002
5
0
PROOF
Calcitonina (200 IU)
MORE
Raloxifeno
FIT-I
FIT-II
Alendronato
VERT-NA
VERT-MN
Risedronato
No son estudios comparativos
ď&#x192;&#x2DC;
Âżdisminuye el riesgo de fractura no vertebral?
Risedronato reduce riesgo de Fx. no vertebral en un período de 3 años Incidencia de Fx no vertebral en el estudio VERT
% of Pacientes
20 15 10
Placebo Risedronato 5 mg
33% p=0.063
39% p=0.023
5 0 Norteamérica AR=3.0%
Multinacional AR=5.0%
AR=reducción absoluta de riesgo. Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52. Reginster et al, OI 2000; 11:83-91
Efecto del tratamiento a largo plazo con bisfosfonato Incadronato
Reproduced with permission from Komatsubara S. J Bone Miner Res 18: 512-520, 2003
A través de la cantidad de Ntelopéptidos de colágeno tipo I (NTx) presente en la orina. Niveles más altos de NTx se encuentran en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y el fin del tx para la osteoporosis incluye disminuir valores urinarios de NTx a niveles normales
Alendronato mostró 55% de disminución en NTx comparado a 36% de decremento en pacientes que recibieron risedronato 55%
ALENDRONATO
36%
RISEDRONATO
La afinidad de unirse al mineral óseo es: zolendronato – alendronato – ibandronato – risedronato Los efectos sobre el potencial de superficie de la hidroxiapatita son alendronato – ibandronato – zolendronato – risedronato Mientras menos se una al mineral y menos efecto tenga sobre la hidroxiapatita retornaran más rápidamente los marcadores bioquímicos una vez que se suspenda el tratamiento y el recambio óseo, y la DMO retornarán más pronto a los valores normales. Mientras más potente sea un bifosfonato, más efectos colaterales negativos inmediatos y a largo plazo tendrá.
Risedronato, seguridad y tolerancia
Tolerancia gastrointestinal superior en mรกs de 5700 pacientes 70
Pacientes %
60
Placebo Risedronato
50 40 30 20 10 0 Enfermedad Con AINEs GI activa (n=330) (n=1572)
Con aspirina (n=329)
antagonistas de H2 (n=700) Archi vo -P& G
% sujetos con úlceras gástricas
Incidencia de úlcera gástrica es hasta un 69% menor con risedronato 14 12
13.2%
12.1%
10 8 6
6.0%
4
4.1%
2 0
n = 227 n = 221 Estudio 1*
alendronato 10 mg
risedronato 5 mg
n =297 n = 300 Estudio 2**
alendronaoe 10 mg -
risedronato 5 mg
*p<0.001 risedronato vs alendronato ** P=0.013 risedronato vs alendronato and Gastroduodenal Effects of Risedronate and Alendronate in Postmenopausal Women. *LanzaFL, et al, A Randomized Endoscopy Study comparing the Esophageal Gastroenterology . 2000;119:631 -638.
** Archivo, Procter & Gamble Pharmaceuticals
¿Porqué usar Risedronato?
Efectividad demostrada y rapidez de ganancia en DMO (3 meses)
Reducción del riesgo de fractura vertebral al año del 65% y del 74% en el grupo de alto riesgo (= o >2 fx) Reducción del 70% en riesgo de Fx en osteoporosis por esteroide Consistente reducción del riesgo de fractura a los 3 años
Reduce el riesgo de fractura no vertebral en 39% a 3 años. Reduce el riesgo de fractura de cadera en mujeres con DMO baja en 40% y en 60% si tenían fractura vertebral prevalente. La reducción del riesgo en cadera, reportada del 51% con alendronato, se basó en un número pequeño de fracturas (22 y 11) y dosis diferentes
ď ś
Buena tolerancia gastrointestinal y sobretodo que estudios no excluyeron pacientes a riesgo con Historia de enfermedad pĂŠptica o aquellos tomando AINEs Los estudios de alendronato fueron efectuados en pacientes sin esos riesgos.
GUÍAS PARA EL TX DE OP ANTERIORES
Un régimen común de suplemento es calcio 500 mg t.i.d. o 600 mg b.i.d. + vit. D 800 a 1200 I.U. diarias. Personalice actividades y ejercicio, incluyendo ejercicios a tolerancia que impliquen cargar peso, para cada paciente.
CMAJ. Nov.12, 2002: 167 (10 suppl )
CANADIENSES
Se recomienda una mayor ingesta de calcio y vit. D, particularmente en los adultos > 50 ( calcio 1500 mg/dia y vit. D 800 IU/día). Los niños, particularmente aquellos entrando y atravesando la pubertad, deben participar en ejercicio o deportes de impacto (principalmente de campo).
GUÍAS PARA EL TX DE OP ANTERIORES
TRH se recomienda en el siguiente paso, además del tx con suplementos de calcio y Vit. D El nuevo SERM, raloxifeno, está indicado para prevención de OP cuando la TRH no pueda usarse o presenta alto riesgo de efectos 2o´s. o adversos
CANADIENSES
Bisfosfonatos (Didrocal, Fosamax y Actonel) y raloxifeno (Evista) son terapias de 1a. Elección para pcts. sin sx´s menopáusicos (vasomotores) Bisfosfonatos son la terapia 1a. Elección para prevención y tx de OP en pcts. que requieren tx prolongado con GC y para hombres con OP
GUÍAS PARA EL TX DE OP ANTERIORES Alendronato es otra alternativa a la TRH para prevenir OP. Sin embargo, es un reto usar alendronato en pacientes recluidos en hogares debido a las contraindicaciones e instrucciones para su administración. Para OP establecida, alendronato o calcitonina de salmón (via inhalación nasal) es una alternativa tx para TRH.
CANADIENSES La terapia con estrógeno y progestina/progesterona es elección de 1a. Línea para prevención y de 2a. Línea para tx de osteoporosis PM Calcitonina nasal es terapia de 2a. línea para el tx de OP PM Calcitonina Nasal o parenteral es tx de 1a. línea para dolor asociado a fx´s vertebrales agudas.
GUÍAS PARA EL TX DE OP ANTERIORES
Actualmente no hay evidencia insuficiente, para apoyar la administración de TRH y alendronato simultáneamente
CANADIENSES
No se recomiendan la Ipriflavone, vit. K y fluoruro para el tx de mujeres con OP PM. Tampoco para uso en hombres o mujeres premenopáusicas. Pero, la ipriflavona puede considerarse como tx preventivo de 2a. línea en mujeres PM. Aunque aún no se ha aprobado para su uso en Canadá, se anticipa que la PTH será un tx de 1a. línea para el tx de mujeres PM con osteoporosis severa.