Volumen 1 • Número 1 Agosto 2010
Dolor Crónico Fundamentos Médicos
Generalidades de la sensibilización periférica y central en la etiología del dolor musculoesquelético • Evaluación de duloxetina en el tratamiento de dolor por neuropatía diabética periférica • Duloxetina, analgésico de acción central para el tratamiento de pacientes con dolor osteoartrítico de rodilla: estudio aleatorio de 13 semanas con control placebo • Conservación del efecto de duloxetina en pacientes con dolor lumbar crónico: estudio de 41 semanas, doble ciego y sin control
Dolor Crónico
Edición mexicana • Volumen 1 • Número 1 • Agosto 2010
P ro P ó S ito
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S umario
Generalidades de la sensibilización periférica y central en la etiología del dolor musculoesquelético
Thomas Graven-Nielsen, Lars Arendt-Nielsen
Evaluación de duloxetina en el tratamiento de dolor por neuropatía diabética periférica
Timothy Smith, Robert A. Nicholson
Duloxetina, analgésico de acción central para el tratamiento de pacientes con dolor osteoartrítico de rodilla: estudio aleatorio de 13 semanas con control placebo
Amy S. Chappell , Melissa J. Ossanna, Hong Liu-Seifert, Smriti Iyengar, Vladimir Skljarevski, Linda Chunhong Li, Robert M. Bennett, Harry Collins
Conservación del efecto de duloxetina en pacientes con dolor lumbar crónico: estudio de 41 semanas, doble ciego y sin control
Vladimir Skljarevski, Shuyu Zhang, Amy S. Chappell, Daniel J. Walker, Isabelle Murray, Miroslav Backonja
Fundamentos Médicos / Salud Mental es una colección de Ediciones de la Sierra Madre. Editor médico: José Ignacio Rodríguez Martínez / Editora responsable: Alicia Martínez Bravo esm@esm.org.mx Derechos reservados Ediciones de la Sierra Madre, SA de CV Lilly México tiene los derechos de distribución exclusiva sólo en la República Mexicana y no es responsable del contenido científico. Prohibida la reproducción total o parcial por cualquier medio sin la autorización de Ediciones de la Sierra Madre, SA de CV.
Generalidades de la sensibilización periférica y central en la etiología del dolor musculoesquelético*
Thomas Graven-Nielsen
Lars Arendt-Nielsen
Centro para la Interacción Sensorial-Motora, Laboratorio de Investigación Experimental en Dolor, Universidad de Aalborg, Dinamarca
Current Rheumatology Reports 2002, 4:313-321
*Adaptado del original: Peripheral and Central Sensitization in Musculoskeletal Pain Disorders: An Experimental Approach, de los autores y la publicación citados.
Introducción
El dolor musculoesquelético es uno de los síntomas más comunes en la práctica médica; no obstante, los medicamentos disponibles para el tratamiento de este problema no brindan resultados óptimos. Esta combinación de alta incidencia y baja respuesta plantea la necesidad de estudiar detenidamente su neurofisiología central y periférica con objeto de mejorar el arsenal diagnóstico e implementar un enfoque terapéutico fundamentado en la fisiopatología. Si bien el presente documento no abunda en los mecanismos del dolor muscular agudo o crónico, en todo caso ofrece una revisión somera de la sensibilización central y periférica como causa de hiperalgesia de tejidos profundos y dolor referido (en el contexto de este artículo, el término hiperalgesia se usa para designar el dolor ocasionado por estímulos tanto nociceptivos como no nociceptivos, incluida la alodinia).
El dolor musculoesquelético suele ir acompañado de cambios en la sensibilidad somatosensorial que pueden ser locales y referidos. Sin embargo, casi todas las investigaciones experimentales en torno al dolor se han enfocado en la percepción cutánea, aun cuando el dolor en los tejidos profundos tiene mucha más relevancia clínica –tal vez porque, comparativamente con la intensidad y focalización del dolor cutáneo, el dolor muscular suele describirse como una sensación de “entumecimiento”, incómoda y difusa, que a menudo se refleja hacia otras partes del cuerpo.
En cuanto al dolor referido, aún no disponemos de una explicación neurofisiológica precisa. Sin embargo, se sabe que las neuronas de amplio rango dinámico y las neuronas nociceptivas específicas del tronco cerebral reciben información convergente de piel, músculos, articulaciones y vísceras, lo cual puede ocasionar que la información aferente del tejido muscular sea mal interpretada al llegar a los niveles superiores del sistema nervioso central, y se vuelva difusa y referida.
La sensación del dolor muscular agudo se debe a la activación de nociceptores polimodales de los grupos III (fibras A delta) y IV (fibras C), los cuales se sensibilizan a la liberación de polipéptidos en las terminaciones nerviosas. A la larga, esto provoca la sensibilización central de las neuronas de los cuernos dorsales, que se manifiesta como descargas neuronales prolongadas; respuestas exacerbadas a estímulos nocivos definidos; respuesta a estímulos no dañinos, y expansión del campo de recepción. Numerosos experimentos con animales respaldan esta hipótesis y sugieren que la sensibilización de las neuronas de los cuernos dorsales puede ser la causa de hiperalgesia muscular y dolor referido.
Aunque no se ha estudiado ampliamente la respuesta cerebral a estímulos dolorosos estandarizados en padecimientos musculoesqueléticos álgicos, ya existen las técnicas para tal propósito y los resultados preliminares apuntan a un procesamiento anormal de la información nociceptiva, es decir, la sensibilización hipotética de las neuronas espinales o del tallo cerebral podría precipitar una respuesta cerebral anormal.
Inducción y evaluación del dolor y la hiperalgesia muscular El objetivo final de la experimentación avanzada en humanos es comprender plenamente los mecanismos que participan en la transducción, transmisión y percepción del dolor en condiciones normales y fisiopatológicas. Para ello, la investigación se ha enfocado en dos aspectos bien diferenciados: el primero es la activación estandarizada del sistema nociceptivo muscular, y el segundo, la medición de las respuestas evocadas. El enfoque experimental es útil para implementar estudios básicos en el laboratorio (por ejemplo, sensibilización central o detección preclínica de eficacia medicamentosa), aunque también ofrece ventajas en la práctica clínica, pues permite caracterizar a los pacientes con disfunciones sensoriales y dolor musculoesquelético.
Debido a que el dolor es una percepción multidimensional, la respuesta a determinada modalidad de un estímulo único y estandarizado sólo representa una fracción muy limitada de la experiencia dolorosa en general. Por ello, es necesario combinar diferentes esquemas de estimulación y evaluación para obtener información diferenciada sobre el sistema nociceptivo en condiciones normales y fisiopatológicas.
En el caso de la investigación del dolor musculoesquelético, es necesario evaluar la sensibilidad muscular y los posibles cambios somatosensoriales de modalidad específica; una gran ventaja de los modelos experimentales de dolor muscular es que permiten estudiar aspectos aislados
Generalidades de la sensibilización periférica y central en la etiología del dolor musculoesquelético
de los mecanismos musculares del dolor en un ambiente estandarizado y sin factores de confusión. La investigación recurre a numerosos instrumentos para precipitar y evaluar el dolor muscular, pero todos pueden compendiarse en dos metodologías definidas por la estimulación: la exógena (con estímulos externos) y la endógena (sin estímulos externos).
Modelos endógenos
Los modelos endógenos se caracterizan por su respuesta rápida y son ideales para estudiar estados generales de dolor muscular. El dolor isquémico es un modelo experimental clásico que, desde hace años, se utiliza como estímulo de dolor inespecífico y ha demostrado su confiabilidad en estudios de analgesia humana; empero, aunque útil en la evocación de dolor muscular, no podemos perder de vista que la piel, el periostio y otros tejidos contribuyen también a la percepción general de dolor.
Diversas formas de ejercicio intenso y desacostumbrado pueden provocar dolor en músculos específicos. Si a esto añadimos sobrecarga y periodos de descanso insuficientes, las contracciones concéntricas dinámicas e isométricas precipitarán un tipo de dolor muscular que comparte algunos mecanismos fisiopatológicos con el dolor isquémico.
En comparación, las contracciones excéntricas retrasan el inicio del dolor o malestar muscular debido a que su mecanismo es diferente del que precipita el dolor muscular isquémico. Se ha propuesto que tiene relación con un daño ultraestructural que conduce a la liberación de sustancias algésicas que, a su vez, desencadenan una respuesta inflamatoria, pues este tipo de dolor suele responder a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Modelos exógenos
La estimulación mecánica también activa los nociceptores musculares y la algometría de presión es la técnica más comúnmente utilizada para cuantificar la sensación dolorosa –el equivalente a la palpación en la práctica clínica–. No obstante, esta técnica impide diferenciar entre la sensibilización central y periférica, a menos que la sensibilización se encuentre restringida a un solo sitio (un músculo o una articulación). Por consiguiente, es muy importante hacer determinaciones de control en áreas no afectadas y ajenas al segmento en estudio.
La algometría de presión permite medir fácilmente los umbrales de dolor y tolerancia, y su función de respuesta a los estímulos aporta información importante sobre la hiperalgesia muscular, pero como habitualmente se utilizan algómetros manuales que registran incrementos de presión y valores absolutos, es difícil comparar los umbrales de diversos estudios, debido a que suelen usar distintos equipos, detectores de varios calibres y formas, y los incrementos de fuerza muchas veces son diferentes. Por esta razón, se están haciendo esfuerzos para estandarizar la técnica y, de hecho,
se han publicado ya los valores normales de numerosos músculos. Con suerte, las técnicas cuantitativas serán más fáciles de aplicar y estandarizar para futuras aplicaciones clínicas
Hiperalgesia de tejidos profundos
Muchos ensayos clínicos que contrastaron pacientes con grupos de control afirman que la sensibilidad a los estímulos dolorosos de tejidos profundos aumenta tanto dentro como fuera de las zonas de dolor muscular. Diversos autores concuerdan en que los mecanismos periféricos (sensibilización de receptores) podrían explicar la hiperalgesia en tejidos profundos, mientras que los mecanismos centrales determinan la sensibilidad somatosensorial de los sitios reflejos (de referencia) en ausencia de patologías tisulares evidentes.
Hallazgos clínicos
Como se dijo antes, la algometría de presión es la técnica más útil para evaluar el dolor musculoesquelético (puntos dolorosos, fibromialgia, mialgia laboral, dolor miofacial, miositis, síndrome de fatiga crónica, artritis/artrosis y otros padecimientos inflamatorios de músculos/tendones/articulaciones). Dicha técnica está indicada para cuantificar y seguir la evolución de ciertas enfermedades y también es adecuada para documentar el resultado de una intervención terapéutica, como la administración local/sistémica de AINE. Un ejemplo es el registro del umbral de dolor articular antes y semanas después de la aplicación tópica de AINE en pacientes que padecen inflamación y dolor unilateral en una articulación digital.
Dolor referido
Inicialmente denominado “sensibilidad y dolor referidos”, este síntoma fue reconocido y descrito hace más de un siglo. Desde entonces, la percepción del dolor en un sitio adyacente o lejano al punto de origen se ha utilizado ampliamente como herramienta para el diagnóstico clínico –en particular, el dolor y la hiperalgesia referidos de las vísceras a una estructura somática.
Hallazgos clínicos
Investigaciones recientes han proporcionado las primeras pruebas de sensibilización central en estados de dolor musculoesquelético crónico. Un estudio determinó que, luego de la administración intramuscular de solución salina hipertónica, los pacientes con fibromialgia manifestaban un dolor más intenso y áreas reflejas más amplias. Lo interesante fue que dichos síntomas también ocurrían en los músculos de miembros inferiores, donde estos pacientes normalmente no experimentan dolor continuo; y aun cuando la calificación subjetiva del dolor es a menudo exagerada por la vigilancia sintomática excesiva, los voluntarios no tenían la menor idea del área en la que se reflejaría el dolor luego de la in-
Generalidades de la sensibilización periférica y central en la etiología del dolor musculoesquelético
yección de solución salina hipertónica en el músculo tibial anterior. En general, el dolor del tibial anterior se proyecta de manera distal hacia el tobillo y rara vez tiene expresión proximal, pero esos pacientes tuvieron una importante diseminación proximal de las áreas de dolor referido. Esta observación es consistente con varios experimentos neurofisiológicos con ratas, en los cuales se hicieron registros de las neuronas del cuerno dorsal de diversos segmentos espinales, antes y después de la nocicepción muscular, y se observó como resultado la diseminación proximal de la sensibilización. Estos hallazgos, junto con resultados similares en individuos con síndrome de latigazo y alteraciones temporomandibulares, sugieren que el dolor referido puede ser una manifestación de sensibilización central.
Hiperalgesia referida o diseminada
La sensibilización central podría facilitar el mecanismo para el dolor referido y, del mismo modo, contribuir a la hiperalgesia en lugares distantes al foco doloroso. La hiperalgesia referida o diseminada a menudo se presenta en áreas con o sin dolor referido.
Hallazgos clínicos
Son pocos los estudios que versan sobre el tema de la hiperalgesia referida. Hace poco, un grupo de investigadores evaluó la función somatosensorial en áreas de dolor referido en pacientes con mialgia trapezoidal crónica; observaron hiperalgesia a la presión e hipoalgesia a la estimulación mecánica ligera de la región en estudio, lo que sugiere una modalidad o un cambio de función somatosensorial con especificidad tisular –algo muy parecido a los resultados previamente publicados en otros estudios.
Un factor que puede contribuir a los cambios somatosensoriales es la duración del dolor habitual. En un estudio, los pacientes que refirieron hiperalgesia habían tenido dolor durante un promedio de seis años, mientras que en otro ensayo en el que no se detectó hiperalgesia, los pacientes habían experimentado dolor durante un promedio de seis meses. Un tercer estudio detectó mayor sensibilidad a la presión en áreas no algésicas en individuos con artritis reumatoide que
habían experimentado dolor durante más de cinco años, que en la población de voluntarios que habían tenido dolor durante menos de un año. Todo esto concuerda con el concepto de la sensibilización central, debido a que se necesita un cierto periodo de estimulación nociceptiva para inducir la sensibilización central. El dolor generalizado de los padecimientos musculoesqueléticos suele iniciarse como un dolor profundo y localizado, lo que sugiere el desarrollo de sensibilización central con el paso del tiempo.
Otra manifestación de sensibilización central podría ser el número de puntos disparadores palpables. Hace poco observamos una cantidad significativamente mayor de puntos disparadores en los músculos de miembros inferiores de pacientes que padecían osteoartritis de rodilla, en comparación con el grupo de control. La presencia de sensibilización central podría exagerar un estímulo de baja intensidad (alodinia muscular) y producir dolor al activarse un disparador latente –lo que también explicaría que un trastorno doloroso localizado pueda diseminarse y finalmente generalizarse.
La disfunción del sistema de control inhibitorio descendente podría tener un efecto parecido al de la sensibilización central. Se ha observado hipoalgesia generalizada a la presión durante el dolor intenso inducido experimentalmente en individuos sanos; en comparación, los pacientes con fibromialgia no manifiestan ese tipo de modulación, lo que apunta a una disfunción del control inhibitorio descendente. Por consiguiente, la disfunción del sistema de control inhibitorio descendente puede formar parte de numerosos estados crónicos de dolor musculoesquelético, aunque no se haya observado de manera sistemática en distintos grupos de pacientes.
Conclusiones
La sensibilización central y periférica podría ser un aspecto importante de las manifestaciones del dolor en padecimientos musculoesqueléticos crónicos. Entender mejor y evaluar los posibles mecanismos que intervienen en el dolor musculoesquelético crónico nos proporcionará pistas más adecuadas para revisar y optimizar el diagnóstico y tratamiento de estos padecimientos.
Evaluación de duloxetina en el tratamiento de dolor por neuropatía diabética periférica
Review of duloxetine in the management of diabetic peripheral neuropathic pain
Timothy Smith
Centro de Investigaciones Ryan para Cefalea, Mercy Health, St. Louis, Missouri, EUA
Robert A. Nicholson
Departamento de Medicina Familiar, Escuela de Medicina de la Universidad de Saint Louis, St. Louis, Missouri, EUA
Vascular Health and Risk Management 2007:3 (6) 833-844
Introducción
La diabetes afecta a más de 18 millones de estadounidenses. Los individuos que han padecido la enfermedad durante más tiempo son los que tienen mayor riesgo de desarrollar diversas complicaciones médicas que se correlacionan estrechamente con una incidencia significativa de morbimortalidad, incluidas enfermedad aterosclerótica, insuficiencia renal, retinopatía y neuropatía; de éstas, una de las más preocupantes es la neuropatía diabética dolorosa que, debido a su prevalencia, afecta la calidad de vida de los pacientes y responde a una limitada cantidad de terapéuticas eficaces y tolerables.
La neuropatía diabética es una polineuropatía periférica simétrica ocasionada por el daño que sufren los nervios al cabo de prolongados periodos de control glucémico inadecuado y que, según la ubicación de los nervios afectados, se clasifica de la siguiente manera:
1. Periférica: dedos de los pies, pies, piernas, manos y brazos.
2. Autonómica: corazón y vasos, aparato digestivo, sistema urinario, órganos sexuales, glándulas sudoríparas y ojos.
3. Proximal: muslos, caderas, región glútea
4. Focal: ojos, músculos faciales, oídos, pelvis y región lumbar, muslos, abdomen.
La neuropatía diabética dolorosa suele ser consecuencia de cambios metabólicos neuronales y de daños microvasculares secundarios a la hiperglucemia, los cuales ocasionan que las señales anormales de los nociceptores periféricos se interpreten como señales dolorosas en el nivel cerebral y que, con el tiempo, se desarrolle una “sensibilización central” que resulte en la propagación y perpetuación del dolor neuropático. El término sensibilización central hace refe-
rencia a la plasticidad neuronal y los cambios funcionales de las vías que procesan el dolor en el sistema nervioso central (SNC), los cuales pueden provocar un estado de sensibilidad exacerbada a los estímulos dolorosos, evocación de dolor con estímulos no dolorosos y, en algunos casos, desarrollo de dolor persistente, aun en ausencia de estimulación. Aunque no se ha esclarecido completamente la fisiopatología de la neuropatía diabética, numerosos investigadores han propuesto que el mecanismo del dolor persistente estriba en el desequilibrio de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) dentro de las vías endógenas que inhiben el dolor.
Pruebas empíricas sugieren que los antidepresivos tricíclicos (ATC) son útiles en el tratamiento de síndromes dolorosos crónicos como la neuropatía diabética, y de ellos, los más eficaces tienen propiedades que bloquean la recaptación de 5-HT y NA (por ejemplo, amitriptilina, desipramina). Sin embargo, su uso está limitado por efectos colaterales que, posiblemente, se deban a la afinidad de estas sustancias con los receptores colinérgicos y adrenérgicos, así como a su capacidad para bloquear los canales de sodio.
Duloxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT y NA, con una actividad relativamente equilibrada y sin efectos colaterales importantes en otros niveles. Debido a su doble efecto en la recaptación de 5-HT y NA, esta sustancia se ha estudiado y aprobado para reducir el dolor de la neuropatía diabética. Dada la incidencia y discapacidad que ocasiona este trastorno, duloxetina es un elemento de extrema utilidad en el arsenal terapéutico de los médicos que atienden a la población diabética.
Química
El clorhidrato de duloxetina [clorhidrato de (+)-(S)-N-metilγ-(1-naftiloxi)–2-tiofeno-propilamina] es un sólido blanco o blanco pardusco, altamente soluble en agua, que actúa como inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y tiene un peso molecular de 333.88.
Perfil farmacodinámico
Duloxetina está clasificado como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (grupo IRSN), y sus propiedades para la inhibición central del dolor se deben, probablemente, a que potencia la actividad serotoninérgica y noradrenérgica en el SNC.
Es importante señalar que duloxetina no tiene un efecto significativo en los receptores muscarínicos, histamínicos-1, adrenérgicos-α1, dopaminérgicos, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C y opioides; tampoco interfiere con los canales iónicos, incluidos los de sodio. Y sin embargo, se ha observado que posee una acción equilibrada como inhibidor
Evaluación de duloxetina en el tratamiento de dolor por neuropatía diabética periférica
de la recaptación de 5-HT y NA, con muy baja actividad en la recaptación de dopamina.
Por lo anterior, y con base en los conocimientos actuales sobre la actividad de las vías inhibitorias endógenas, un compuesto con estas propiedades y un perfil aceptable de efectos colaterales es de gran utilidad en el tratamiento de procesos dolorosos neuropáticos.
Farmacéutica
El clorhidrato de duloxetina se descompone fácilmente en el ambiente ácido del estómago, de allí que el compuesto se comercialice en cápsulas que contienen gránulos de recubiertos con capa entérica para permitir su absorción en el intestino delgado. Es fundamental que el paciente no mastique ni triture las cápsulas de duloxetina para no comprometer la integridad de la capa entérica. Las cápsulas, con 22.4, 33.7 y 67.5 mg de clorhidrato de duloxetina, proporcionan dosis equivalentes a 20, 30 y 60 mg, respectivamente.
Farmacocinética
Absorción
La absorción de clorhidrato de duloxetina demora alrededor de 2 horas, debido a la cubierta entérica de los gránulos. La sustancia se asimila fácilmente, alcanza su concentración plasmática máxima (Cmax) después de 6 horas de su administración (tiempo a la concentración máxima o Tmax) y logra niveles estables alrededor de 3 días después de iniciado el tratamiento. La ingesta de alimentos no afecta Cmax, aunque Tmax se prolonga hasta 10 horas si se administra el fármaco cuando hay alimentos presentes en el aparato digestivo.
Distribución
El volumen de distribución (VD) de duloxetina es de 1640 L y, aunque se sabe que tiene una gran afinidad por las proteínas plasmáticas (>90%), no se ha estudiado adecuadamente la interacción de esta sustancia con otros compuestos que comparten esta característica.
Metabolismo
Duloxetina se metaboliza en el hígado, con una vida media de eliminación (t1/2) de 12 horas (rango: 8-17 horas).
Interacciones medicamentosas
Dado que duloxetina no es sustrato, inhibidor o inductor de CYP3A4, no hay contraindicaciones para su administración concomitante con fármacos que afectan dicha enzima metabólica, como antibióticos macrólidos o agentes antimicóticos. Duloxetina tampoco es sustrato ni tiene efectos importantes o mensurables en monoaminooxidasa; sin embargo, debido a que se han observado problemas graves en el uso concomitante de ISRN e IMAO (inhibidores de monoaminooxidasa), no deberá administrase duloxetina en combinación con IMAO o dentro de las 2 semanas inmediatas a la
interrupción de un tratamiento con IMAO. Tampoco habrá de iniciarse la terapia con IMAO dentro de los cinco días posteriores a la interrupción de duloxetina.
Otras interacciones medicamentosas importantes En teoría, es posible que la administración conjunta de duloxetina con fármacos que elevan el pH gastrointestinal acelere la disolución de la capa entérica de los gránulos de clorhidrato de duloxetina; esto ocasionaría que la sal se absorba con más facilidad y rapidez. No obstante, estudios sobre la administración concomitante de suspensiones de hidróxido de aluminio/magnesio y famotidina no han revelado cambios farmacocinéticos en una dosis de 40 mg de duloxetina.
Placebo
Duloxetina 20 mg/d
Duloxetina 60 mg/d
Duloxetina 120 mg/d
*p < .01 vs. placebo **p > .001 vs. placebo
Figura 1. Medida primaria de eficacia (calificación de la media semanal de intensidad del promedio del dolor en 24 horas) en pacientes que recibieron duloxetina como tratamiento del dolor secundario a neuropatía diabética. Reproducido con permiso de Goldstein D, Lu Y, Detke MJ et al. (2005): “Duloxetine vs. Placebo in Patients with Painful Diabetic Neuropathy”. Pain, 116:109-18. Derechos de autor© IASPR®.
Si el paciente se encuentra en tratamiento con fármacos que actúan en el SNC, siempre estará indicado proceder cuidadosamente con la administración de cualquier otra sustancia que tenga efectos centrales, pues puede provocar sedación o alteraciones inesperadas en la función del SNC. Por consiguiente, se aconseja proceder con cautela en el tratamiento con duloxetina. Hasta ahora no hay estudios que demuestren una interacción farmacocinética específica con benzodiacepinas, y en evaluaciones iniciales tampoco se observó una interacción significativa con el alcohol.
Eficacia clínica
Tres estudios aleatorios, doble ciego y controlados con placebo han demostrado la eficacia clínica de duloxetina 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Evaluación de duloxetina en el tratamiento de dolor por neuropatía diabética periférica
Dolor promedio en 24 horas Peor dolor en 24 horas
Figura 2. Media de cambio acumulativa (basal-semana 12) para las calificaciones de dolor de pacientes tratados con duloxetina.
* Comparados con la población placebo, los dos grupos terapéuticos manifestaron una mejoría significativa ( p < 0.001) en todas las mediciones realizadas entre la basal y el final del periodo de tratamiento.
en el dolor relacionado con neuropatía diabética periférica. Dichos ensayos (n = 1139), consistentes en 12 semanas de tratamiento a dosis fija, contaron con poblaciones de diabéticos tipos I y II que habían presentado neuropatía diabética dolorosa durante más de 6 meses y con un dolor mínimo calificado como de intensidad “moderada” en un periodo de 24 horas.
Los tres ensayos, que excluyeron individuos con trastorno depresivo mayor (MDD), distribuyeron a sus pacientes de manera aleatoria en 3 grupos terapéuticos, a saber: duloxetina 60 mg dosis única diaria (QD), duloxetina 60 mg dos veces al día (BID) y placebo. El objetivo final para determinar la eficacia primaria en todos los estudios estribó en identificar una media semanal de cambio en la intensidad promedio diaria del dolor. Los objetivos finales secundarios incluyeron otras mediciones de dolor (peor dolor en 24 horas, dolor nocturno) y evaluaciones basadas en impresiones globales médico/paciente (CGI/PGI), Cuestionario Breve de Dolor (BPI), una medición QOL (Cuestionario de Dolor McGill-Abreviado, SF-MPQ), alodinia dinámica y la Escala para la Evaluación de la Depresión de Hamilton con 17 reactivos (HAM-D17).
Perfil de participantes y resultados semanales
En la figura 1 se muestra que, a partir de la primera semana, los pacientes tratados con duloxetina 60 mg QD o 60 mg BID en los tres estudios manifestaron una mayor reducción de la intensidad de la media semanal del promedio del dolor en 24 horas respecto del grupo placebo, y que el efecto se mantuvo durante las 12 semanas de tratamiento.
Intensidad BPI Interferencia BPI Actividad general BPI
Figura 3. Media de cambio acumulativo (basal-semana 12) para las subescalas del Cuestionario Breve de Dolor (BPI).
* Comparados con la población placebo, los dos grupos terapéuticos manifestaron una mejoría significativa ( p < 0.001) en todas las mediciones realizadas entre la basal y el final del periodo de tratamiento.
Resultados acumulativos y análisis del tamaño del efecto
A fin de tener una idea más clara del efecto terapéutico en todos los estudios y evaluar la magnitud de la diferencia entre los grupos de tratamiento y placebo (denominada “tamaño del efecto”), se combinaron los resultados obtenidos en todos los ensayos. En la figura 2 se pone de relieve el cambio en el resultado primario: la calificación de dolor diario en 24 horas entre las condiciones basales y la semana 12, y el cambio en otras dos medidas diarias de dolor (peor dolor en 24 horas y dolor nocturno). Por último, la figura 3 presenta el cambio en las calificaciones BPI (intensidad, interferencia, actividad general) entre la basal y la semana 12. En comparación con los cambios registrados en la población placebo, los dos grupos tratados con duloxetina (60 mg QD y 60 mg BID) manifestaron reducciones significativas (todos: p < 0.001) en las medidas diarias de dolor y en las escalas BPI.
Los investigadores de los tres estudios concluyeron que duloxetina, en dosis de 60 mg QD y BID, es eficaz para el tratamiento del dolor relacionado con neuropatía diabética. Los tres estudios argumentaron que la información obtenida confirmaba la acción de 5-HT y NA como mediadores clave en las vías descendentes del dolor y propusieron que, gracias a su propiedad como inhibidor de la recaptación de 5-HT y NA, duloxetina era una opción eficaz y segura para el tratamiento de estados dolorosos persistentes. Asimismo, dado que las diferencias en las características del dolor no tuvieron correlación con cambios anímicos (identificados con HAM-D17, amén de que los estudios excluyeron a pacientes
Dolor nocturno
con depresión mayor), resultaba evidente que el alivio del dolor no se debía a la mejoría de un estado depresivo.
Conclusiones y opinión experta
En la última década, los resultados de investigaciones y las observaciones clínicas han contribuido a una comprensión nueva y más clara de la fisiología inherente a las vías inhibitorias descendentes del tronco cerebral y la médula espinal. Casi nadie discute que la inhibición equilibrada de la recaptación de 5-HT y NA ofrece grandes ventajas como modalidad farmacoterapéutica; en este sentido, duloxetina tiene un perfil único para inhibir equilibradamente la recaptación 5-HT/NA, con poco o ningún efecto en otros receptores o canales.
Gracias a un mecanismo de acción relativamente “limpio”, esta sustancia es idónea para proporcionar alivio en síndromes dolorosos crónicos, como la neuropatía diabética dolorosa, sin desencadenar los efectos secundarios significativos que suelen relacionarse con los tratamientos rutinarios disponibles hasta ahora.
Los datos obtenidos en ensayos clínicos a corto y largo plazo demuestran, de manera consistente, que duloxetina brinda más alivio del dolor por neuropatía diabética que el uso de placebo o terapias rutinarias. Asimismo, los ensayos clínicos a largo plazo revelan que son pocos los efectos secundarios de duloxetina, lo que favorece una mayor adhesión al tratamiento.
Algunos ensayos controlados y a corto plazo han observado un incremento ligero, aunque clínicamente insignificante, de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en individuos tratados con duloxetina, mientras que estudios abiertos y a largo plazo han registrado pequeñas alteraciones en los niveles de glucosa en ayuno, albúmina, GGT, AST/SGOT, ALT/SGPT y colesterol total en pacientes medicados con duloxetina. Sin embargo, la magnitud de dichas diferencias no ha tenido significación clínica y, en consecuencia, no debe causar inquietud en la mayoría de los pacientes.
El dolor de la neuropatía diabética periférica es una de las complicaciones más graves y debilitantes de la diabetes mellitus, y la consiguiente mengua en la funcionalidad física, la falta de sueño y las comorbilidades psicológicas influyen de manera importante en la calidad de vida de esos pacientes. Por ello, es fácil entender por qué los individuos que padecen neuropatía diabética dolorosa caen gradualmente en una espiral de menor actividad física, depresión, baja autoestima, empeoramiento de la hiperglucemia y dolor neuropático progresivo.
La adopción de duloxetina para el tratamiento de la neuropatía diabética marca un hito en el manejo del dolor, pues es el primer agente aprobado específicamente para esta condición y, desde su introducción, se han desarrollado nuevas sustancias que contribuyen a mejorar la comprensión de los mecanismos de sensibilización central y los cambios neuroplásticos relacionados con el dolor crónico y neuropático.
Evaluación
Duloxetina, analgésico de acción central para el tratamiento de pacientes con dolor osteoartrítico de rodilla: estudio aleatorio de 13 semanas con control placebo
Duloxetine, a centrally acting analgesic, in the treatment of patients with osteoarthritis knee pain: A 13-week, randomized, placebo-controlled trial
Amy S. Chappell
Melissa J. Ossanna
Hong Liu-Seifert
Smriti Iyengar
Vladimir Skljarevski
Laboratorios de Investigación Lilly, Indianápolis, Indiana, EU
Linda Chunhong Li
i3 Statprobe, Ann Arbor, Michigan, EU
Robert M. Bennett
Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, Portland, Oregón, EU
Harry Collins
Investigaciones Clínicas Anderson & Collins, Inc., Edison, Nueva Jersey, EU
PAIN (2009), doi:10.1016/j.pain.2009.06.024
Introducción
Según cálculos, 12.1% de la población estadounidense padece de osteoartritis, siendo la rodilla la articulación más frecuentemente afectada. La osteoartritis de rodilla suele relacionarse con importante discapacidad física, riesgo que se incrementa en presencia de dolor. Si bien los lineamientos terapéuticos vigentes incluyen opciones no medicamentosas, se recomienda combinar dichas terapias con modalidades farmacológicas para manejo del dolor, como la administración oral o tópica de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), acetaminofén, aplicación de inyecciones intraarticulares de corticosteroides o hialuronatos, y uso de opioides. No obstante, estas intervenciones no son del todo eficaces en una gran proporción de pacientes, y algunos tratamientos tienen efectos secundarios graves.
Duloxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) con una acción relativamente equilibrada –característica importante, debido a que el desequilibrio de estos neurotransmisores se ha invocado como causa del dolor crónico por sensibilización central. Asimismo, duloxetina ha demostrado su eficacia en dos padecimientos crónicos bien definidos: dolor por neuropatía diabética periférica (DNDP) y fibromialgia. El presente estudio hace una evaluación de la eficacia y seguridad de IRSN duloxetina en el tratamiento de dolor secundario a osteoartritis de rodilla.
Métodos
Aspectos generales
El estudio (multicéntrico, aleatorio, doble ciego y en grupos paralelos, con control placebo, tres etapas de ensayo y 13 semanas de duración) fue diseñado para evaluar la eficacia de duloxetina, en dosis única diaria (QD) de 60 o 120 mg, como tratamiento para reducir el dolor provocado por osteoartritis de rodilla.
Criterios de inclusión
El proceso de selección incluyó a pacientes ambulatorios masculinos y femeninos de 40 años o más que hubieran experimentado dolor ≥14 días al mes durante los 3 meses anteriores al estudio y con una media ≥4 en la evaluación promedio del dolor en 24 horas (basada en el promedio de las calificaciones diarias asentadas en la bitácora semanal entre las visitas 1 y 2; escala: 0-10). A lo largo del ensayo, los pacientes con osteoartritis bilateral debieron fundamentar sus calificaciones en una “rodilla de referencia”; por último, todos los aspirantes tuvieron que mantener su nivel de actividad normal durante todo el periodo de estudio.
Los criterios de exclusión fueron: índice de masa corporal >40 kg/m2; trastorno doloroso que pudiera ocasionar confusión o interferir con la evaluación de la articulación de referencia; diagnóstico de artritis inflamatoria o enfermedad autoinmune; antecedentes de terapia invasiva de rodilla en los últimos tres meses, artroscopia en la rodilla de referencia durante el último año o reemplazo articular de la rodilla de referencia en cualquier momento; padecimientos psiquiátricos, incluido trastorno depresivo mayor (MDD), y antecedentes de exposición previa a duloxetina.
Se autorizó la continuación de tratamientos con AINE o acetaminofén si los sujetos habían recibido dosis terapéuticas >14 días al mes durante los 3 meses previos a la distribución aleatoria. También se aprobó el uso episódico de analgésicos de corta acción en casos de lesión aguda o cirugía, o como rescate para individuos con crisis dolorosa por osteoartritis de rodilla (“uso episódico” = administración de analgésicos de corta acción durante un máximo de tres días consecutivos y no más de 20 días durante todo el periodo de estudio).
Diseño del estudio
El estudio consistió en tres periodos: el I fue una etapa de selección de una semana, en la cual se determinó la elegibilidad de los candidatos; se interrumpieron los tratamientos farmacológicos no autorizados y se anotaron las bitácoras diarias para la evaluación semanal conducente al promedio de dolor en 24 h. Al tiempo de la visita 2 (semana 0 o inicio
Duloxetina, analgésico de acción central para el tratamiento de pacientes con dolor osteoartrítico de rodilla: estudio aleatorio de 13 semanas con control placebo
del periodo II), los candidatos se asignaron aleatoriamente (proporción 1:1) a 13 semanas de tratamiento doble ciego con duloxetina 60 mg QD o placebo.
Los individuos asignados al grupo duloxetina 60 mg QD iniciaron el tratamiento con la mitad de la dosis (duloxetina 30 mg QD) durante la primera semana; posteriormente, fueron titulados a la dosis final con la indicación de ingerir el medicamento con alimentos. A partir de la visita 4 (semana 7), todos los pacientes tratados con duloxetina fueron reasignados aleatoriamente (proporción 1:1) a los grupos terapéuticos duloxetina 60 mg QD o duloxetina 120 mg QD, y mantuvieron las dosis reasignadas durante el resto de las 13 semanas de la fase de tratamiento.
El periodo III del estudio (iniciado en la visita 5, semana 13) consistió en dos semanas de retiro gradual para minimizar la presentación de efectos colaterales secundarios a la suspensión del medicamento. En este periodo, los pacientes tratados con duloxetina 60 mg QD a lo largo del estudio recibieron duloxetina 30 mg QD durante una semana y placebo durante la segunda semana. Los individuos medicados con duloxetina 120 mg QD durante el estudio disminuyeron la dosis a duloxetina 60 mg QD una semana y terminaron con duloxetina 30 mg QD en la segunda semana.
Objetivo primario
El objetivo primario fue evaluar la eficacia de 60-120 mg QD de duloxetina para reducir la intensidad del dolor en una población de pacientes con osteoartritis dolorosa de rodilla, usando la escala de Likert (0 = “sin dolor” y 10 = “el peor dolor imaginable”) para determinar la media semanal del dolor promedio en 24 horas (calificaciones asentadas en la bitácora electrónica de cada paciente).
Objetivos secundarios
Los objetivos secundarios incluyeron: evaluación de la mejoría percibida; cambios de funcionalidad; eficacia de duloxetina 60-120 mg QD vs. placebo en la media semanal de la calificación de peor dolor en 24 horas [medida con PGI-I (Impresión Clínica Global), WOMAC (escala de funcionalidad desarrollada por las universidades Western Ontario y McMaster), BPI (Cuestionario Breve de Dolor)]; y respuesta terapéutica (definida como reducción de 30 a 50% en la media semanal de la intensidad promedio del dolor en 24 horas).
Se valoró el efecto analgésico directo de duloxetina (independiente de sus efectos en la ansiedad o el estado anímico) utilizando la calificación total del Inventario de Depresión de Beck-II (BDI-II) y la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria-A (HADS-A).
Durante la fase de tratamiento se evaluó la seguridad y tolerabilidad de duloxetina vs. placebo con base en la tasa de interrupción, efectos adversos secundarios al tratamiento, evaluaciones de laboratorio y signos vitales.
Duloxetina 60 a 120 mg/día (N=111)
Placebo (N=120)
< .05
< .01 *** < .001 vs. placebo
Figura 1. Media de cambio en la calificación promedio del dolor en 24 horas entre la basal y cada semana de estudio. Valores P obtenidos con análisis MMRM.
LS = Mínimos cuadrados
Por último, se comparó el efecto del tratamiento con duloxetina 60 mg/12 semanas vs. los resultados de duloxetina 60 mg/6 semanas seguido de tratamiento ulterior con duloxetina 120 mg/6 semanas, tomando como parámetros la disminución del dolor promedio en 24 horas, la respuesta al tratamiento y los efectos adversos como justificación para abandonar la terapia.
Resultados
Disposición de los pacientes
De los 343 candidatos evaluados, sólo 231 participaron en el estudio: 120 asignados aleatoriamente al grupo placebo y 111 al grupo duloxetina (60-120 mg/día). Ciento setenta y tres pacientes (74.9%) terminaron el estudio: 96 (80.0%) en el grupo placebo y 77 (69.4%) del grupo duloxetina. Los argumentos para interrumpir el tratamiento no fueron significativamente distintos en los grupos terapéuticos. Llegada la semana 7, 89 de los 111 integrantes originales del grupo duloxetina fueron reasignados aleatoriamente de la siguiente forma: 46 en el subgrupo duloxetina 60 mg QD y 43 en la cohorte duloxetina 120 mg QD. Luego de la reasignación, un total de 77 individuos terminaron el estudio: 39 (84.8%) en el grupo duloxetina 60 mg QD y 38 (88.4%) en la población duloxetina 120 mg QD. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de interrupción de estos dos subgrupos.
Demografía y características clínicas basales
No hubo diferencias significativas en la demografía o las características clínicas basales de los grupos de tratamiento. 0 2 4 6 8 10 12 Semanas de tratamiento
Duloxetina, analgésico de acción central para el tratamiento de pacientes con dolor osteoartrítico de rodilla: estudio aleatorio de 13 semanas con control placebo
El análisis de los grupos duloxetina y placebo tampoco arrojó diferencias significativas sobre antecedentes o uso previo de medicamentos para tratar la osteoartritis.
Tratamientos concomitantes
No hubo diferencias significativas en el uso concomitante de medicamentos en los grupos placebo o duloxetina –excepto por la administración de lisinopril, utilizado por un porcentaje mayor de pacientes en el grupo duloxetina que en la población placebo (duloxetina 13.5%, placebo 5.0%; P = .037). Tampoco se observaron diferencias significativas en el porcentaje de pacientes de ambos grupos que utilizaban AINE o acetaminofén.
Eficacia
La figura 1 muestra la media de cambio en el promedio semanal de dolor en 24 horas. Puede apreciarse una disminución estadísticamente significativa en la reducción de la calificación semanal del dolor en el grupo duloxetina con respecto del grupo placebo.
La figura 2 presenta el cambio medio en PGI-I (impresión global del paciente) y WOMAC. La media de cambio en BDI-II y la subescala HADS-A fue mínima, y no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento. El análisis de trayectoria demostró que 95.14% del efecto de duloxetina en el promedio semanal de dolor en 24 horas fue consecuencia de una acción analgésica directa e independiente de la mejoría de síntomas de depresión y/o ansiedad.
Luego del análisis de los individuos reasignados aleatoriamente a duloxetina 60 mg QD o duloxetina 120 mg QD durante la visita 4 (semana 7), la media de cambio basal al
final para la media semanal de dolor en 24 horas reflejó una mejoría estadísticamente significativa en el grupo duloxetina 120 mg QD respecto de la población duloxetina 60 mg QD. No obstante, no se registraron diferencias de significancia estadística en el análisis MMRM (Modelo Mixto de Medidas Repetidas) del promedio semanal de dolor en 24 horas para los grupos duloxetina 60 mg y 120 mg QD, ni en las tasas de respuesta 30% y 50% al finalizar el estudio.
El análisis de subgrupos reveló una interacción tratamiento/subgrupo significativa en las categorías de edad para la media semanal de intensidad del dolor en 24 horas. En el caso de los pacientes < 65 años, hubo muy poca diferencia en el cambio promedio entre los grupos duloxetina y placebo; en contraste, hubo un cambio sustancialmente mayor entre los pacientes ≥ 65 años tratados con duloxetina y la correspondiente población placebo.
Seguridad
No se registraron defunciones durante el estudio. El análisis de efectos adversos reveló que tres pacientes en total (1.3%) desarrollaron 6 trastornos graves: 2 miembros del grupo placebo (deshidratación, artritis gotosa e infarto miocárdico) y 1 del grupo duloxetina (asma, bronquitis y rinitis alérgica).
Sin embargo, la comparación entre grupos no arrojó una diferencia estadísticamente significativa en la presentación de efectos adversos graves.
De los 231 participantes, 104 (45.0%) manifestaron uno o más efectos secundarios durante la fase de tratamiento.
Los grupos tampoco reflejaron alteraciones significativas en signos vitales y peso durante las 13 semanas de tratamiento o en la fase de retiro gradual.
Duloxetina
Duloxetina 60 a 120 mg/día Placebo
de funcionalidad física
Figura 2. Media de cambio entre la basal y el final del estudio en PGI-I y la subescala de funcionalidad física WOMAC. PGI califica reactivos de 1 (mucho mejor) a 7 (mucho peor), consiguientemente una calificación global más baja refleja la mejoría. WOMAC utiliza una escala Likert de 5 puntos que abarca de 0 (nada) a 4 (dolor extremo); en consecuencia, una reducción de la calificación refleja mejoría. Valores P obtenidos con análisis de covarianza (ANCOVA). LS = Mínimos cuadrados; PGI-I = Impresión Global de Mejoría del Paciente; WOMAC = escala de las universidades Western Ontario y McMaster.
Duloxetina, analgésico de acción central para el tratamiento de pacientes con dolor osteoartrítico de rodilla: estudio aleatorio de 13 semanas con control placebo
Discusión
Se ha propuesto que la reducción significativa del dolor consiste en una disminución de 30% respecto de las condiciones basales. Según la medida de eficacia primaria propuesta para este estudio (promedio semanal de dolor en 24 horas), los resultados confirman que duloxetina tiene una eficacia estadísticamente significativa en la reducción del dolor respecto del placebo. De hecho, los participantes manifestaron una disminución significativa del dolor luego de la primera semana de su distribución aleatoria, efecto que se mantuvo durante las 13 semanas de la fase de tratamiento.
Más aun, duloxetina también demostró su superioridad respecto del placebo en casi todas las medidas secundarias; resultaron así pruebas significativas de la eficacia de este medicamento para mejorar el dolor y la funcionalidad general de los pacientes con osteoartritis de rodilla.
La interrupción del tratamiento por efectos adversos no difirió significativamente entre las poblaciones duloxetina y placebo, y la frecuencia observada en ambos grupos fue semejante a la publicada en otros estudios.
La sensibilización central y la alteración de los circuitos inhibitorios relacionados se han propuesto como mecanismos que perpetúan los estados dolorosos crónicos de cualquier etiología, y en ello estriba la utilidad de duloxetina: compuesto de acción central.
Los hallazgos del presente estudio son consistentes con las observaciones de diversos ensayos de duloxetina en pacientes con fibromialgia y DNDP, y apoyan la impresión de que duloxetina y otros agentes de propiedades afines son eficaces en el tratamiento de estados dolorosos crónicos, de cualquier etiología, debido a sus efectos en la inhibición central del dolor.
Conservación del efecto de duloxetina en pacientes con dolor lumbar crónico:estudio de 41
semanas, doble ciego y sin control
Maintenance of Effect of Duloxetine in Patients with Chronic Low Back Pain: A 41-week Uncontrolled, Dose-blinded Study
Vladimir Skljarevski
Shuyu Zhang
Laboratorios de Investigación Lilly
Amy S. Chappell
Laboratorios de Investigación Lilly y Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, Indiana, EU
Daniel J. Walker
Isabelle Murray
Laboratorios de Investigación Lilly
Miroslav Backonja
Escuela de Medicina de la Universidad de Wisconsin, Wisconsin, EU
Pain Medicine 2010, en prensa
Registro del ensayo clínico: NCT00424593 en www.clinicaltrials.gov
Introducción
A pesar de ser la primera causa de discapacidad en estadounidenses menores de 45 años y de tener una incidencia poblacional de 80%, la etiología del dolor lumbar es esencialmente desconocida. Y aunque casi todos los pacientes experimentan mejoría en cuestión de días o semanas, alrededor de 5-10% de los afectados desarrolla dolor lumbar crónico (DLC) y debe someterse a una terapia farmacológica con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), opioides, relajantes musculares y otros tratamientos que, según estudios recientes en torno al dolor lumbar, no tienen la calidad necesaria para ofrecer beneficios significativos, o bien, como es el caso de los relajantes musculares, carecen de ensayos clínicos suficientes que justifiquen su uso en DLC. Asimismo, varias de esas sustancias conllevan riesgos de seguridad, en particular los opioides (que causan adicción) y los AINE (con complicaciones gastrointestinales como hemorragias y úlceras, además de problemas cardiovasculares).
Tres ensayos clínicos doble ciego, con control placebo y una duración de entre 12 semanas y 6 meses, comprobaron la eficacia de duloxetina en el tratamiento de individuos con fibromialgia, mientras que otros tres ensayos doble ciego, con placebo y 12 semanas de extensión, demostraron también la utilidad de dicha sustancia en el manejo de pacientes con dolor por neuropatía diabética periférica (DNDP). Por
último, dos estudios permitieron confirmar la conservación del efecto (CE) de duloxetina en el tratamiento de fibromialgia (estudio a 1 año) y DNDP (estudio de 34 semanas).
Hace poco concluyó un ensayo clínico controlado y doble ciego de 13 semanas para comprobar la utilidad de duloxetina en el tratamiento de individuos con DLC; los investigadores hallaron que la medición primaria (intensidad del dolor promedio diario) y casi todas las mediciones secundarias, apuntaban a una mejoría significativa. Los pacientes que concluyeron el tratamiento de 13 semanas ingresaron después en una fase de extensión de 41 semanas, sin control y doble ciego, cuyo objetivo era evaluar la conservación del efecto de duloxetina en pacientes con DLC utilizando la calificación promedio de dolor en 24 horas del Cuestionario Breve de Dolor (promedio BPI). El presente artículo se refiere a dicho objetivo (CE) y proporciona información adicional sobre eficacia, seguridad y los resultados de las evaluaciones de salud practicadas durante la fase de extensión.
Métodos
Diseño del estudio
El ensayo que aquí nos ocupa fue la fase de extensión de un estudio multicéntrico doble ciego, aleatorio, de grupos paralelos y controlado con placebo. Los pacientes que concluyeron la etapa controlada tomando duloxetina en dosis de 60 y 120 mg/día (en adelante, grupo DLX/DLX) mantuvieron la misma dosis durante la extensión de 41 semanas, en tanto que los pacientes que recibieron placebo durante la etapa de control (en adelante, PLA/DLX) iniciaron un periodo de titulación de dos semanas (duloxetina 30 mg/día, semana 1; y duloxetina 60 mg/día, semana 2) para proseguir el periodo de extensión durante 39 semanas más.
Aunque todos los voluntarios (DLX/DLX y PLA/DLX) fueron tratados con duloxetina durante un total de 41 semanas (semanas 13 a 54: “fase de extensión”), la dosis de los individuos que recibieron 60 mg/día sin alcanzar el criterio de respuesta previamente especificado (reducción mínima de 30% en el promedio BPI respecto de los resultados obtenidos en condiciones basales) fue duplicada a 120 mg/día a partir de la semana 22 (9 semanas después de iniciada la fase de extensión) y mantenida así hasta la semana 46. Una vez que los pacientes recibían 120 mg/día de duloxetina, no podían volver a la dosis de 60 mg/día.
Los voluntarios que no toleraron las dosis de 60 o 120 mg/día de duloxetina durante la fase de extensión y que habían sido tratados por lo menos durante 2 semanas, entraron en una fase de retiro medicamentoso de 2 semanas para minimizar la aparición de efectos secundarios por des-
Conservación del efecto de duloxetina en pacientes con dolor lumbar crónico: estudio de 41 semanas, doble ciego y sin control
continuación (respectivamente: duloxetina 30 mg/día en la primera semana y placebo durante la segunda; duloxetina 60 mg/día en la primera semana y duloxetina 30 mg/día durante la segunda).
Pacientes
En este estudio participaron pacientes ambulatorios de ambos géneros, con edad mínima de 18 años y DLC como estado doloroso primario. A fin de ser incluidos en el estudio, el cuadro doloroso debía afectar la región lumbar (T-6 o inferior) y haberse presentado casi todos los días durante seis meses o más, con una media semanal ≥ 4 para el promedio BPI en 24 horas (durante la semana previa a su distribución aleatoria, cada voluntario utilizó una bitácora electrónica para ingresar los valores del dolor promedio en 24 horas, basándose en una escala de 0 = “sin dolor” a 10 = “el dolor más intenso posible”).
Fueron excluidos los individuos con manifestaciones clínicas de radiculopatía, estenosis espinal, espondilolistesis de alto grado o trastorno depresivo mayor (definida según el módulo para depresión de la Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional MINI).
Los pacientes que recibían dosis terapéuticas regulares de AINE o acetaminofén antes de su inclusión (≥14 días/mes durante los 3 meses precedentes) pudieron continuar el tratamiento a condición de que la dosis y frecuencia no cambiara durante el periodo de estudio. Excepto por AINE o acetaminofén, se prohibieron otros tratamientos para dolor crónico, aunque se aprobó la administración episódica (no más de tres días consecutivos y no más de un total de 60 días durante la fase de extensión) de analgésicos de corta acción para el manejo de una crisis DLC (terapia de rescate), así como en padecimientos agudos no relacionados con dolor lumbar. Otras clases farmacológicas excluidas durante el periodo de estudio incluyeron antidepresivos y anticonvulsivos.
Medidas de eficacia
La principal medida de eficacia fue el apartado de intensidad del dolor promedio diario en la versión abreviada de BPI, la cual establece la gravedad del dolor en las últimas 24 horas con una escala de 0 (sin dolor) a 10 (el dolor más intenso posible). Asimismo, a lo largo de las 41 semanas de estudio se evaluaron los cambios de las calificaciones BPI restantes para intensidad del dolor (peor dolor, menor dolor y dolor en este momento) e interferencia. Otras medidas de eficacia incluyeron: Cuestionario Roland-Morris para Discapacidad por Lumbalgia (RMDQ; evaluación de la funcionalidad física); Impresiones Clínicas Globales de Severidad (CGI-S); y la Escala de Insomnio de Atenas. La seguridad de duloxetina fue determinada mediante la tasa de interrupción terapéutica, la presentación de efectos adversos secundarios al tratamiento (EAST), signos vitales, peso y estudios de laboratorio.
Análisis estadísticos
Todos los análisis de la fase de extensión fueron practicados con base en la “intencionalidad de tratamiento”. La información sobre la fase de extensión fue proporcionada por el grupo de tratamiento original (DLX/DLX o PLA/DLX) al que fueron asignados los pacientes y no se hizo una comparación estadística entre ambos grupos. Para determinar si el cambio dentro de un grupo (basal a final) era igual a cero, se utilizó una prueba bilateral t para medidas de eficacia, aplicando el test Wilcoxon de rangos asignados a las medidas de seguridad. La significancia estadística se evaluó en el nivel de 0.05.
Se usaron tres definiciones basadas en el cambio del promedio BPI basal a final para identificar los porcentajes de pacientes que reunieron los criterios de respuesta durante la fase de extensión: 1) reducción ≥ 30%; 2) ≥ 50%; y 3) respuesta sostenida (reducción ≥ 30% al final de la fase de extensión, con reducción ≥ 30% en una visita anterior a la última y reducción ≥ 20% en todas las visitas intermedias.
Resultados
Demografía y características clínicas en condiciones basales
La edad promedio de los pacientes incluidos en este estudio fue de aproximadamente 52 años, con una mayoría femenina (64.1%) y de raza blanca (80.1%).
Medicación previa
Los fármacos utilizados, por lo menos, en 1% de los pacientes (incluida la totalidad de la población) durante los 2 años precedentes (desde la basal de la fase controlada con placebo) fueron: diclofenaco (9.3%), paracetamol (3.4%), ibuprofeno (3.0%), celecoxib (1.7%), tramadol (1.7%), gabapentina (1.3%), naproxeno (1.3%), tilidina (1.3%), y clorhidrato de tramadol (1.3%). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el uso de estos fármacos en nuestros dos grupos de tratamiento.
Disposición de los pacientes
De los 83 pacientes del grupo DLX/DLX, 55 (66.3%) concluyeron la fase de extensión, mientras que 62 (63.3%) de los 98 integrantes del grupo PLA/DLX llegaron al final del estudio. Las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento en la fase de extensión fueron “decisión voluntaria” (12.0%) en el grupo DLX/DLX y “efectos adversos” (13.3%) en el grupo PLA/DLX.
Exposición
El promedio de exposición a duloxetina durante la fase de extensión fue de 35 semanas para la población DLX/DLX (media proporcional de 41 semanas) y 32 semanas para el grupo PLA/DLX (media proporcional de 40 semanas). Durante la fase de extensión, 106 individuos recibieron 60 mg/día
Conservación del efecto de duloxetina en pacientes con dolor lumbar crónico: estudio de 41 semanas, doble ciego y sin control
de duloxetina (46 mantuvieron la dosis iniciada en la fase controlada con placebo y 60 pertenecían al grupo PLA/ DLX), mientras que 75 fueron tratados con 120 mg/día (25 conservaron la dosificación de la fase controlada con placebo; 12 titulados a partir de la dosis de 60 mg/día, también durante la fase controlada, y 38 integrantes del grupo PLA/DLX).
Eficacia
Cincuenta y ocho pacientes DLX/DLX alcanzaron los criterios de respuesta al concluir las 13 semanas de la fase de tratamiento controlada con placebo y fueron incluidos en el análisis CE. El cambio del promedio BPI en la fase de extensión fue -0.97, en tanto que el límite superior del intervalo de confianza (CI) unilateral de 97.5% fue -0.45, significativamente menor que el margen de no inferioridad preestablecido en 1.5 puntos (P < 0.001). Este resultado sugiere que, en individuos que respondieron al medicamento durante la fase controlada con placebo, se mantuvo el efecto de duloxetina al incrementar la dosis de 60 a 120 mg/día durante la fase de extensión.
También se evaluó CE en pacientes que permanecieron con 60 mg/día de duloxetina (N = 49) durante las fases controlada y de extensión; se observó que el cambio en el promedio BPI durante la fase de extensión fue de -0.59, con un límite superior CI unilateral 97.5% de 0.05 lo que, nuevamente, fue menor que el margen de no inferioridad preestablecido en 1.5 puntos (P < 0.001).
Semanas de tratamiento
Cambio de media de mínimos cuadrados promedio
Dolor en condiciones basales (semana 0): 5.9
PLA/DLX (N=98)
DLX/DLX (N=83)
Porcentaje
Figura 1. Cambio en el promedio BPI de la calificación de dolor en pacientes que participaron en la fase de extensión. * P ≤ 0.05 (tratados con duloxetina contra los que tomaban placebo al final de la fase controlada; semana 13). BPI = Cuestionario Breve de Dolor; PLA = placebo; DLX = duloxetina; MMRM = modelo mixto de medidas repetidas.
PLA/DLX (N=97) DLX/DLX (N=80)
Respuesta 30% Respuesta 50% Respuesta sostenida
Figura 2. Tasas de respuesta al finalizar la fase de extensión. Las tasas de respuesta se fundamentaron en el cambio basal a final del promedio BPI para la calificación de dolor y fueron definidas como reducción (respuesta) ≥ 30%, reducción ≥ 50% y respuesta sostenida (definida como reducción ≥ 30% al concluir la fase de extensión). BPI = Cuestionario Breve de Dolor; PLA = placebo; DLX = duloxetina.
La figura 1 muestra el cambio del promedio BPI entre la basal de la etapa controlada con placebo hasta el final de la fase de extensión. Es evidente que todos los pacientes con DLC –tanto del grupo DLX/DLX como del PLA/DLX– experimentaron una disminución continua del dolor durante la fase de extensión. Asimismo, como puede apreciarse en la figura 2, las tasas de reducción de 30 y 50%, así como la de respuesta sostenida, fueron, en promedio, 10% superiores en el grupo DLX/DLX que en la población PLA/DLX.
El resultado BPI para dolor promedio, peor dolor, menor dolor, dolor actual e interferencia promedio mostraron mejorías significativas dentro de cada grupo, y tanto DLX/DLX como PLA/DLX manifestaron también una mejoría significativa en las mediciones RMDQ y CGI-S, así como en casi todas las evaluaciones de salud.
Seguridad
En la tabla 1 se resumen los efectos adversos secundarios al tratamiento para las dos poblaciones del estudio. En términos generales, la presentación de por lo menos un EAST fue mayor en los pacientes del grupo PLA/DLX que entre los integrantes del grupo DLX/DLX (76.5 contra 68.7%, respectivamente). En ambos grupos, los efectos adversos más comunes fueron cefalea, náusea y dolor abdominal superior.
En la tabla 2 se presentan las evaluaciones de pulso, presión arterial y peso durante la fase de extensión. Se observó un incremento ligero, aunque estadísticamente significativo, en el peso promedio del grupo DLX/DLX (1.4 kg). Ninguno de los grupos de tratamiento registró un incremento de presión diastólica sostenido, pero tres pacientes del grupo DLX/DLX (4.0%) experimentaron una elevación sostenida de la presión sistólica.
Conservación del efecto de duloxetina en pacientes con dolor lumbar crónico: estudio de 41 semanas, doble ciego y sin control
Tabla 1. Efectos adversos secundarios al tratamiento, fase de extensión.
Efecto adverso, n (%)
DLX/DLX 60/120 mg/día (N = 83)
PLA/DLX 60/120 mg/día (N = 98)
≥ Evento 1 57 (68.7) 75 (76.5)
Cefalea 9 (10.8) 13 (13.3)
Náusea 6 (7.2) 11 (11.2)
Dolor abdominal superior 4 (4.8) 9 (9.2)
Hiperhidrosis 3 (3.6) 8 (8.2)
Dolor dorsal 2 (2.4) 6 (6.1)
Diarrea 3 (3.6) 5 (5.1)
Fatiga 0 (0.0) 6 (6.1)
Efectos adversos ocurridos con una frecuencia ≥ 5% en cualquier grupo de tratamiento. DLX = duloxetina; PLA = placebo.
La variación promedio de la glucemia en ayuno y aleatoria no tuvo significancia estadística en los dos grupos terapéuticos. Por último, debido a su magnitud o dirección, los hallazgos observados en diversos análisis químicos –que incluyeron pruebas de funcionamiento hepático– no se consideraron clínicamente relevantes.
Discusión
Los pacientes que respondieron en la fase controlada con placebo se beneficiaron al incrementar el tratamiento con duloxetina de 60 a 120 mg/día durante las 41 semanas de la fase de extensión; se demuestra así la conservación del efecto (CE) en esta población (grupo DLX/DLX); sin embargo, lo mismo se observó en el subgrupo que recibió la dosis de 60 mg/día tanto en la etapa controlada con placebo como en la fase de extensión.
Hubo mejorías estadísticamente significativas dentro del grupo DLX/DLX en las medidas BPI para severidad del dolor e interferencia, así como en la medida de funcionalidad física (RMDQ). El grupo PLA/DLX manifestó mejorías significativas en casi todas las mediciones de eficacia, fun-
cionalidad física y calidad de vida, lo cual es consistente con los resultados publicados en estudios sobre fibromialgia.
La seguridad y tolerabilidad de duloxetina fueron comparables con los perfiles observados en otros estudios que utilizaron esta sustancia con otras indicaciones terapéuticas. El perfil de seguridad de duloxetina para el tratamiento a largo plazo de pacientes con DLC se corresponde con el observado en estudios a largo plazo utilizando duloxetina en el tratamiento de pacientes con fibromialgia y DNDP: durante nuestra fase de extensión, duloxetina fue bien tolerada y no causó nuevas inquietudes en cuanto a su seguridad. Los resultados de las evaluaciones cardiacas, incluidas presión arterial y pulso, fueron semejantes a los observados en una revisión de 42 estudios de duloxetina con control de placebo. Los cambios en los análisis químicos y hematológicos, incluidos niveles de glucosa y pruebas de funcionamiento hepático, tampoco fueron clínicamente relevantes.
Las fortalezas del presente estudio incluyen su duración (periodo de tratamiento de 41 semanas, lo que lo convierte en uno de los pocos estudios DLC que se prolongaron más de 12 semanas), así como la cantidad relativamente elevada de pacientes que terminaron la fase de extensión. Una limitante del estudio fue que incluyó sólo una reducida cifra de pacientes que no eran de raza blanca. Además, los criterios de exclusión evitaron que muchos voluntarios participaran en el estudio, de manera que sugerimos extrapolar cuidadosamente nuestros resultados a la población general. Por último, la fase de extensión no incluyó un grupo control.
Conclusiones
Los hallazgos del presente estudio demuestran que se mantuvo la mejoría en los parámetros de dolor de pacientes con DLC que participaron en la fase controlada con placebo (13 semanas) y que, de hecho, los voluntarios manifestaron una mejoría adicional durante las 41 semanas de tratamiento continuado con duloxetina. Asimismo, duloxetina fue bien tolerada y demostró un perfil de seguridad muy semejante al observado en ensayos clínicos anteriores.
Medida
Pulso, latidos por minuto TA diastólica TA sistólica
DLX/DLX 60/120 mg/día (N = 83)
60/120 mg/día (N = 98) Condiciones basales Cambio promedio (SD) Condiciones basales Cambio promedio (SD)
*** P ≤ 0.001 (comparaciones dentro de cada grupo). * Elevación sostenida = TA diastólica ≥ 90 mm Hg y 3 visitas consecutivas con incremento de ≥10 mm Hg respecto de la basal (medición más alta entre todas las visitas previas a la distribución aleatoria) o TA sistólica ≥ 140 mm Hg y 3 visitas consecutivas con incremento de ≥ 10 mm Hg respecto de la basal (definido como la medición más alta entre todas las visitas antes de la distribución aleatoria). DLX = duloxetina; PLA = placebo; SD = desviación estándar; TA: presión arterial.
Tabla 2. Signos vitales y peso durante la fase de extensión.
