Eficacia de los medicamentos antipsicóticos en pacientes con un primer episodio esquizofrénico y trastorno
esquizofreniforme: Ensayo clínico abierto y aleatorio
Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial
Dr. René S. Kahn
Profesor, Departamento de Psiquiatría, Instituto de Neurociencias
Rudolf Magnus
W. Wolfgang Fleischhacker
Profesor, Centro Médico Universitario de Utrecht, Utrecht, Holanda; Departamento de Psiquiatría Biológica, Universidad de Medicina de Innsbruck, Innsbruck, Austria
Han Boter PhD
Departamento de Psiquiatría, Instituto de Neurociencias Rudolf Magnus
Dr. Michael Davidson
Profesor, Centro Médico Sheba, Tel Hashomer, Israel
Dra. Yvonne Vergouwe
Centro Julius para Ciencias de la Salud y Atención Primaria
Dr. Ireneus P M Keet
AMC de Meren, Ámsterdam, Holanda
Dr. Mihai D. Gheorghe
Profesor, Departamento de Psiquiatría, Hospital Central Militar, Bucarest, Rumania
Dr. Janusz K. Rybakowski
Departamento de Psiquiatría para Adultos, Universidad de Ciencias Médicas, Poznan, Polonia
Dra. Silvana Galderisi
Profesora, Departamento de Psiquiatría, Universidad SUN de Nápoles, Nápoles, Italia
Dr. Jan Libiger
Profesor, Departamento y Clínica de Psiquiatría, Escuela de Medicina y Hospital de la Facultad, Universidad Charles, Hradec Králové, República Checa
Introducción
Hace más de una década que disponemos de medicamentos antipsicóticos de segunda generación, los cuales prometen mayor eficacia y menos efectos colaterales motores que los fármacos antes utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia. Sin embargo, aún se debate su eficacia clínica respecto de los antipsicóticos de primera generación y los estudios implementados a la fecha permiten extraer pocas conclusiones debido, en buena medida, a que la mayor parte de los ensayos suele tener una duración de dos meses –a todas luces insuficiente para evaluar las repercusiones de la terapia en una enfermedad que puede persistir toda la vida.
La respuesta terapéutica, establecida casi exclusivamente con el uso de escalas que determinan el grado de psicopatología, define la eficacia con base en parámetros limitados que no contemplan la efectividad (combinación de eficacia y tolerancia). Y aunque diversos autores consideran que el tiempo de duración del tratamiento es un
Dra. Martina Hummer
Profesora, Centro Médico Universitario de Utrecht, Utrecht, Holanda; Departamento de Psiquiatría Biológica, Universidad de Medicina de Innsbruck, Innsbruck, Austria
Dra. Sonia Dollfus
Profesora, Centro Esquirol, Centro Hospitalario Universitario, Caen, Francia
Dr. Juan J. López-Ibor
Profesor, Instituto de Psiquiatría y Salud Mental, Hospital Clínico
San Carlos, Madrid, España
Dr. Luchezar G. Hranov
Departamento y Clínica de Psiquiatría, Hospital Universitario de Neurología y Psiquiatría St. Naum, Sofía, Bulgaria
Dr. Wolfgang Gaebel
Profesor, Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, Universidad Heinrich-Heine, Düsseldorf, Alemania
Dr. Joseph Peuskens
Centro Psiquiátrico Universitario, Campus St. Jozef Kortenberg, Universidad Católica de Leuven, Leuven, Bélgica
Dr. Nils Lindefors
Profesor, Departamento de Neurociencia Clínica, Sección Psiquiátrica, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia
Dra. Anita Riecher-Rössler
Profesora, Departamento Psiquiátrico, Hospital Universitario de Basilea (CH), Suiza
Diederick E Grobbee
Por el grupo de estudio EUFEST
Profesor, Centro Julius para Ciencias de la Salud y Atención Primaria
The Lancet; Marzo 29, 2008; Vol. 371; pp. 1085-1109
buen parámetro de efectividad, menos de 50-60 por ciento de la población reclutada, incluso para los protocolos más cortos, sigue utilizando el medicamento antes de concluir el ensayo.
Algunos estudios postulan que los pacientes en estadios tempranos de esquizofrenia responden mejor a los medicamentos antipsicóticos que quienes los han consumido durante años o incluso décadas –quizá debido a que sus receptores dopaminérgicos son significativamente más sensibles a los efectos dopamina-antagónicos de los fármacos en cuestión, que los receptores de pacientes que han recibido tratamientos crónicos–. No obstante, dicho planteamiento deriva, a no dudar, del hecho de que los ensayos farmacológicos con pacientes crónicos suelen incluir, por definición, pacientes que han respondido mal o no se han adherido a tratamientos previos.
Por lo anterior, decidimos implementar un estudio pragmático abierto, aleatorio y controlado con pacientes en
primer episodio esquizofrénico, a fin de comparar la eficacia de los antipsicóticos de segunda generación contra la de haloperidol en dosis bajas.
Métodos
Ambiente y participantes
Nuestro estudio abarcó 50 centros (incluidos 36 hospitales universitarios) de 13 países europeos e Israel. Los centros fueron seleccionados debido a su experiencia en la investigación de la esquizofrenia. Entre el 23 de diciembre de 2003 y el 14 de enero de 2006 evaluamos la elegibilidad de 1,047 individuos con las siguientes características: pacientes de 18 a 40 años que reunieran los criterios diagnósticos y estadísticos para esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme o trastorno esquizoafectivo, asentados en el Manual de Enfermedades Mentales (cuarta edición); diagnósticos confirmados mediante la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional plus (MINI plus).
Fueron excluidos aquellos que hubieran manifestado síntomas de presentación más de dos años antes; recibido cualquier medicamento antipsicótico durante más de dos semanas en el año precedente o seis semanas en cualquier momento de su vida; tuvieran intolerancia conocida a una de las sustancias en estudio; o tuvieran alguna contraindicación para la administración de los fármacos en estudio, según lo señalado en la documentación acompañante del medicamento.
Diseño del estudio
Entre cuatro y una semana después de la asignación aleatoria, se obtuvo información basal sobre demografía, diagnóstico, estado medicamentoso, psicopatología (Escala de Síndrome Positivo y Negativo, PANSS), gravedad del padecimiento (Escala de Impresión Clínica Global, CGI), funcionalidad psicosocial general (Escala de Evaluación Funcional General, GAF), depresión (Escala de Depresión de Calgary para Esquizofrenia, CDSS), calidad de vida (Evaluación Breve de Manchester para Calidad de Vida, MANSA), síntomas extrapiramidales (Escala de Calificación St. Hans, SHRS) y disfunción sexual (reactivos seleccionados de Udvalg Kliniske Undersøgelser, UKU).
Se practicó examen físico a todos los pacientes haciendo anotaciones de peso, estatura y resultados de laboratorio (glucosa en ayunas, colesterol, HDL y LDL, insulina en ayunas, triglicéridos y prolactina), obteniéndose por último un trazo electrocardiográfico (ECG).
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a grupos tratados con dosis diarias de:
1) haloperidol 1-4 mg
2) amisulprida 200-800 mg
3) olanzapina 5-20 mg
4) quetiapina 200-750 mg
5) ziprasidona 40-160 mg
Se fijó la dosis máxima diaria de haloperidol en el nivel de 4 mg debido a que diversos estudios sugieren que los pacientes con primer episodio esquizofrénico responden a bajas dosis de medicamentos antipsicóticos.
Todos los fármacos se administraron vía oral, dentro de las dosis establecidas y a discreción del psiquiatra tratante. El diseño del estudio permitió el uso concomitante de estabilizadores del ánimo, benzodiazepinas, antidepresivos y anticolinérgicos, cuya administración fue debidamente registrada.
Procedimientos
Antes de iniciar el estudio, los coordinadores de las instituciones participantes recibieron capacitación en MINI plus y aprendieron a evaluar los resultados –se usaron, por ejemplo, grabaciones de video para capacitación en evaluaciones PANSS. Los coordinadores de sitio podían delegar sus evaluaciones a coinvestigadores competentes (psiquiatras, incluso residentes de la especialidad), enfermeros de investigación o psicólogos. El resultado primario fue la comparación entre la interrupción del tratamiento con haloperidol por cualquier causa y la interrupción de los medicamentos antipsicóticos de segunda generación utilizados en la muestra. A tal fin, definimos interrupción terapéutica como: 1) uso de una dosis inferior al rango predefinido, incluyendo interrupción total; 2) uso de una dosis superior al rango predefinido; 3) uso de otros medicamentos antipsicóticos –cada cual, durante más de 14 días y en un periodo de 6 meses–; o 4) uso de cualquier antipsicótico por vía parenteral cuando el medicamento fue efectivo durante más de 14 días en un periodo de 6 meses.
La interrupción terapéutica se estableció en todos los casos a partir del 15º día de presentación de cualquiera de los cuatro criterios antes citados y la causa fue asentada en el registro. Cuando los investigadores ingresaban más de un motivo de interrupción, clasificamos las causas en orden decreciente de importancia; eficacia insuficiente a criterio del psiquiatra tratante; efectos colaterales a criterio del psiquiatra tratante; incumplimiento reconocido por el paciente; y otras causas. Sobre esa base, procedimos siempre a elegir el motivo más importante para fines del análisis estadístico. Los resultados de eficacia fueron establecidos por PANSS, CGI, GAF, CDSS, MANSA y continuidad de la terapia antispicótica (escala de calificación de 7 puntos y reactivo único, donde las calificaciones más altas sugieren mayor cumplimiento terapéutico). Los resultados de seguridad y tolerancia fueron: internamiento en hospital psiquiátrico; incidentes adversos graves; SHRS; reactivos seleccionados de UKU; peso; estudios de laboratorio; ECG; y uso de fármacos concomitantes. La información para uno o más resultados de eficacia, seguridad y tolerancia se recogió en Eficacia
los meses 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 6, 9, y 12. Más de 90 por ciento de las calificaciones PANSS y CGI fueron registradas por el investigador que evaluó la interrupción del tratamiento.
Análisis estadístico
Para los individuos que recibieron haloperidol, partimos del supuesto de una interrupción terapéutica de hasta 70 por ciento a lo largo de un seguimiento de 12 meses, y 40 por ciento para pacientes tratados con antipsicóticos de segunda generación (proporción de riesgo [PR] 0·42). Por consiguiente, necesitábamos 45 pacientes por grupo de tratamiento según la prueba bilateral con α=5 por ciento y 1-β=80 por ciento. En todo caso, sospechábamos que la tasa de interrupción de haloperidol podría ser inferior a la observada en estudios anteriores, dado que pretendíamos usar dosis más bajas del medicamento. Así, optamos por integrar grupos de 100 pacientes, con una población total de 500 individuos divididos en los cinco grupos terapéuticos.
El análisis fue por intencionalidad de tratamiento y dada nuestra definición de interrupción terapéutica, los pacientes no tenían riesgo de alcanzar el resultado dentro de las dos semanas inmediatas a la asignación aleatoria. En consecuencia, esas dos semanas no se tomaron en cuenta para el análisis de interrupción terapéutica.
Utilizamos curvas de Kaplan-Meier para calcular la probabilidad de interrupción a 12 meses, y el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para evaluar las diferencias entre la probabilidad de interrupción de haloperidol y la de los restantes cuatro medicamentos de segunda generación, tomando en cuenta que no todos los fármacos en estudio fueron incluidos en el proceso de asignación aleatoria de algunos países. Estas diferencias se expresaron como PR, con el correspondiente intervalo de confianza de 95 por ciento. Los países que incluyeron 15 o menos pacientes fueron agrupados para evitar cálculos inestables.
Los datos obtenidos antes de la interrupción terapéutica sirvieron para el análisis de resultados secundarios. Comparamos los resultados de eficacia de los grupos de tratamiento (medidos repetidamente después de la basal) aplicando modelos de regresión lineal para efectos mixtos longitudinales y multinivel. Las comparaciones entre grupos terapéuticos para resultados de seguridad y tolerancia se evaluaron mediante regresión lineal, tomando en cuenta el tiempo hasta la presentación del riesgo y ajustado por país. Los resultados dicótomos de seguridad y tolerancia se estudiaron con el análisis de regresión de Poisson, tomando en cuenta el tiempo a la presentación del riesgo de incidente adverso y ajustado por país. Los resultados de peso fueron analizados de manera parecida al método aplicado a los resultados de eficacia. Por último, los análisis de subgrupo diseñados post-hoc fueron: sexo, potencial suicida en condiciones basales (pacientes suicidas vs. no suicidas) y dependencia o abuso de sustancias en la basal (pacientes con dependencia
o abuso de sustancias vs. pacientes sin dependencia o abuso de sustancias).
Resultados
Un total de 498 pacientes fueron asignados aleatoriamente a 5 grupos de tratamiento. Durante el seguimiento, algunos de los individuos inscritos resultaron no elegibles: en 11 de ellos (4 con tratamiento de haloperidol, 2 con olanzapina, 2 con quetiapina y 3 con ziprasidona) se descubrió otra causa de sintomatología distinta a la esquizofrenia; 1 individuo tratado con quetiapina había presentado síntomas positivos durante más de 2 años antes de la selección; y 2 pacientes con manejo de amisulprida habían utilizado antipsicóticos durante más de 2 semanas el año anterior. Estos casos y todos los que no tomaron alguna dosis del medicamento en estudio asignado, fueron incluidos también en el análisis. Las características de población fueron bastante homogéneas para todos los grupos.
Ahora bien, la interrupción terapéutica por cualquier causa difirió entre las cohortes (p<0·0001) y fue sustantivamente inferior en los pacientes tratados con antipsicóticos de segunda generación que en individuos que recibían haloperidol. Entre tanto, la interrupción terapéutica por insuficiente eficacia difirió también entre los grupos (p<0·0001), encontrándose un riesgo de interrupción menor en pacientes medicados con antipsicóticos de segunda generación que con haloperidol. No obstante, cabe señalar que la diferencia entre haloperidol y quetiapina no fue significativa. La interrupción terapéutica por efectos colaterales también difirió entre grupos (p=0·023) y fue atribuida, mayormente, a una mejor tolerancia de olanzapina y quetiapina que de haloperidol. La interrupción por incumplimiento no difirió significativamente entre los grupos (p=0·231).
Durante los 12 meses de seguimiento, los 5 grupos mostraron una disminución de las calificaciones totales de psicopatología (PANSS) y gravedad del padecimiento (CGI), así como un incremento en la calificación de funcionalidad general (GAF). Las diferencias entre los grupos y la interacción de tiempo y tratamiento no fueron significativas con PANSS (p=0·70 y p=0·15, respectivamente), aunque sí con las escalas CGI (p=0·0006 y p=0·003) y GAF (p=0·006 y p=0·016). No registramos diferencia significativas entre grupos para las calificaciones de depresión (CDSS), calidad de vida (MANSA) y continuidad de la terapia antipsicótica.
Durante el periodo de seguimiento, 1 paciente murió (suicidio) y las tasas de internamiento hospitalario oscilaron entre 7 y 23 por ciento sin reflejar diferencias grupales significativas. Se observó acatisia en una mayor proporción de pacientes con haloperidol o ziprasidona que en individuos tratados con otros antipsicóticos (p=0·007 global), en tanto que más pacientes del grupo haloperidol desarrollaron parquinsonismo con respecto de los grupos de antipsicóticos de segunda generación (p<0·0001 global). Eficacia
Más pacientes tratados con haloperidol o amisulprida tuvieron que utilizar fármacos anticolinérgicos (p<0·0001 global) y mayores proporciones de individuos que recibieron olanzapina recurrieron a antidepresivos (p<0·0001 global).
La modificación de peso con respecto de la basal fue más acentuada en pacientes medicados con olanzapina y menor en quienes recibieron haloperidol o ziprasidona (p<0·0001 global). Más pacientes con amisulprida presentaron hiperprolactinemia que quienes utilizaron los restantes antipsicóticos (p=0·017 global), y el mismo grupo de amisulprida registró mayores incrementos mensuales en niveles de prolactina (p<0·0001 global). No se observaron otras diferencias de laboratorio significativas entre los grupos.
El análisis de subgrupos por sexo, potencial suicida y abuso de sustancias no arrojó diferencias estadísticamente significativas para la interrupción terapéutica por cualquier causa entre pacientes tratados con haloperidol y los que recibían antipsicóticos de segunda generación. Nuestros resultados no variaron luego de excluir a los pacientes que no tomaron el antipsicótico asignado o no reunieron los criterios de inclusión.
Discusión
Nuestro estudio muestra que la interrupción terapéutica a 12 meses, en una población con primer episodio esquizofrénico y trastorno esquizofreniforme, fue significativamente mayor en pacientes que recibieron dosis bajas de haloperidol que en individuos tratados con antipsicóticos de segunda generación, siendo olanzapina la que arrojó una menor interrupción. No obstante, la mejoría sintomática (medida con PANSS) y la tasa de internamiento hospitalario no reflejaron diferencias significativas entre los grupos. Los grupos de tratamiento registraron diferencias en la mejoría global (determinada por las escalas CGI o GAF), con la más marcada en el grupo de amisulprida y las menos notables en las cohortes de quetiapina y haloperidol.
Los efectos colaterales variaron: se observó una mayor frecuencia de parkinsonismo en el grupo haloperidol que en los pacientes que recibían antipsicóticos de segunda generación; entre tanto, hubo un incremento de peso más notable en individuos medicados con olanzapina, y menor entre los que recibieron haloperidol y ziprasidona. En este sentido, hay que destacar que los pacientes tratados con haloperidol y amisulprida debieron someterse con más frecuencia al uso concomitante de fármacos anticolinérgicos, y que el trata-
miento con olanzapina se asoció con mayor frecuencia a la administración de antidepresivos.
Observamos pocos casos de distonía, incluso en el grupo haloperidol, lo que apunta a que las dosis bajas utilizadas en este estudio son bien toleradas. Con todo, los efectos colaterales registrados guardan estrecha correlación con los publicados en otros estudios, aunque los hallazgos sobre la indicación de antidepresivos contradice las conclusiones de un ensayo anterior, en el cual olanzapina disminuyó los síntomas depresivos de pacientes con esquizofrenia.
El tiempo a la interrupción terapéutica fue más prolongado con olanzapina que con perfenazina y quetiapina. Sin embargo, observamos que olanzapina también arrojaba un mayor tiempo a la interrupción que ziprasidona, lo cual contrasta con los resultados del Ensayo Clínico con Antipsicóticos sobre la Efectividad en la Intervención (CATIE). En cuanto al grupo haloperidol, la tasa de interrupción terapéutica fue muy similar a la obtenida en dos estudios a largo plazo y doble ciego con risperidona y, notablemente, olanzapina.
Así como nuestras tasas de interrupción fueron inferiores a las de otros autores, la mejoría sintomática fue más pronunciada que la descrita en otros estudios a largo plazo con pacientes en etapas iniciales de esquizofrenia. Aunque la intensidad de los síntomas en condiciones basales fue comparable a la de otros protocolos (PANSS de 75-90), registramos una reducción sintomática de 35 puntos mientras que otros investigadores han asentado reducciones de entre 18 y 21 puntos. Dado que la calificación mínima de PANSS es 30, esto significa que la reducción de síntomas en nuestro estudio fue superior a 60 por ciento, lo que se considera una respuesta clínicamente significativa.
Nuestro protocolo fue un estudio abierto en que los pacientes podrían responder mejor al tratamiento que en los ensayos doble ciego; utilizamos criterios de inclusión amplios con la finalidad de que los hallazgos tuvieran toda la validez externa posible; y nuestra muestra incluyó una proporción femenina de 40 por ciento, semejante a la población general con esquizofrenia. Concluimos que, aunque nuestra elevada tasa de continuidad con antipsicóticos de segunda generación sugiere que es posible lograr una terapia clínicamente significativa y a largo plazo en pacientes con primer episodio esquizofrénico, no es posible aseverar que los fármacos de segunda generación sean más eficaces que haloperidol en el tratamiento de estos enfermos. Eficacia
Eficacia y tolerancia de olanzapina, quetiapina y risperidona en el tratamiento de la psicosis temprana: comparación aleatoria
doble ciego a 52 semanas
Efficacy and Tolerability of Olanzapine, Quetiapine, and Risperidone in the Treatment of Early Psychosis: A Randomized, Double-Blind 52-Week Comparison
Dr. Joseph P. McEvoy
Dr. Jeffrey A. Lieberman
Dra. Diana O. Perkins, M.P.H.
Robert M. Hamer, Ph.D.
Hongbin Gu, Ph.D.
Dr. Arthur Lazarus, M.B.A.
Dennis Sweitzer, Ph.D.
Christina Olexy
Dr. Peter Weiden
Dr. Stephen D. Strakowski
Centro Médico de la Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte; Departamento de Psiquiatría, Colegio de Médicos y Cirujanos, Universidad de Columbia, Nueva York; Departamento de Psiquiatría, Escuela de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, Carolina del Norte; AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, Delaware; Centro Médico SUNY Downstate, Brooklyn, Nueva York; Colegio de Medicina de la Universidad de Cincinnati, Cincinnati, Ohio.
American Journal of Psychiatry; Julio 2007; 164:7; pp. 1050-1060
Introducción
Los pacientes que sufren un primer episodio esquizofrénico suelen responder mejor a la terapia con medicamentos antipsicóticos que los individuos con esquizofrenia crónica y múltiples brotes. Ahora bien, a pesar de la alentadora respuesta clínica, la mayoría de los enfermos que presentan un primer episodio suspende la medicación inicial y a menudo no la sustituye con otro agente, lo que se traduce en un alto riesgo de recaídas y deterioro clínico.
Algunos estudios han comparado los efectos de antipsicóticos atípicos para establecer su eficacia relativa en una población de manifestación inicial. De hecho, se han realizado ensayos comparando olanzapina y risperidona como opciones medicamentosas para individuos con un primer cuadro, y los resultados apuntan hacia una eficacia semejante con ambas terapias y pocos efectos colaterales extrapiramidales –aunque hay importante incremento de peso en el caso de la olanzapina–. Entre tanto, otros estudios preliminares no comparativos indican que la quetiapina es un medicamento eficaz y bien tolerado por pacientes con episodio inicial. De allí que el objetivo del presente estudio fuera determinar la eficacia general de la quetiapina con
respecto de dos estándares establecidos (olanzapina y risperidona) en el tratamiento de pacientes con estadios iniciales de enfermedad psicótica.
La bibliografía sugiere que los pacientes con primer episodio encuentran importantes beneficios terapéuticos con el uso de olanzapina a dosis de 10-15 mg/día y que la eficacia de risperidona puede disminuir debido a los efectos colaterales extrapiramidales que ocurren cuando la dosis excede 2-4 mg/día. Dada la escasa incidencia de efectos extrapiramidales con el uso de quetiapina, especulamos que una dosis de hasta 800 mg/día podría ser tolerable para nuestra población de estudio.
A tal fin, realizamos mediciones secundarias de psicopatología, calidad de vida y efectos colaterales para establecer las diferenciales de eficacia, tolerancia y seguridad de cada fármaco.
Método
Diseño del estudio
El presente artículo describe los hallazgos de un estudio multicentros, aleatorio y doble ciego, durante un periodo de 52 semanas, con una población de pacientes en estadios iniciales de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno esquizofreniforme, divididos en grupos de tratamiento con olanzapina, quetiapina o risperidona.
Población de estudio
Los participantes fueron seleccionados de los servicios de internamiento, consulta externa y urgencias adonde acudieron para evaluación y tratamiento de enfermedad psicótica. Como requisito, los pacientes debían estar en condiciones de participar en el proceso de consentimiento informado o contar con un representante legal autorizado a dar el consentimiento.
Los candidatos, de 16 a 40 años de edad, se consideraron elegibles para el estudio si reunían los criterios DSM-IV para esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme o trastorno esquizoafectivo. Debían presentar el primer episodio de su enfermedad psicótica y haber estado enfermos durante un mes y no más de cinco años. Los criterios de exclusión incluyeron: episodio psicótico previo que remitió durante tres meses o más, y antecedentes de tratamiento antipsicótico durante más de 16 semanas acumulativas. Todos los individuos obtuvieron una calificación de ≥4 en, por lo menos, un reactivo para psicosis de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS; a saber: delirios, desorganización conceptual, conducta alucinatoria, grandiosidad o suspi-
Eficacia y tolerancia de olanzapina, quetiapina y risperidona en el tratamiento de la psicosis temprana: comparación aleatoria doble ciego a 52 semanas
cacia/persecución) y una calificación ≥4 (moderadamente enfermo) en el reactivo de severidad de la escala Impresión Clínica Global (CGI) en el periodo de máxima severidad del padecimiento. Las participantes con potencial gestacional debían estar utilizando algún método anticonceptivo médicamente aceptable.
Por último, quedaron excluidos los individuos que no hablaban inglés y/o tenían antecedentes de retraso mental; mujeres embarazadas o lactantes; pacientes con enfermedad médica grave e inestable; alergia conocida a uno de los medicamentos del estudio; alto riesgo de suicidio; o hubieran participado en algún ensayo de investigación farmacológica 30 días antes de su primera visita para tratamiento.
Tratamientos en estudio
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento con olanzapina (2.5-20 mg/día), quetiapina (100-800 mg/día) o risperidona (0.5-4 mg/día). La noche de los días 1 y 2, cada individuo recibió una cápsula de olanzapina (2.5 mg), quetiapina (100 mg) o risperidona (0.5 mg) y a discreción del tratante, la dosis aumentó en una cápsula cada tercer día –es decir, los días 3 y 4 se administró una cápsula por la mañana y otra por la noche; los días 5 y 6, una cápsula por la mañana y dos por la noche; y así sucesivamente hasta un máximo de cuatro cápsulas dos veces al día.
Todos los tratamientos antipsicóticos previos fueron retirados paulatinamente y suspendidos dentro de las primeras dos semanas del estudio doble ciego, prohibiendo posteriormente el uso de antipsicóticos adicionales. Tampoco se permitió el tratamiento concomitante con antidepresivos o estabilizadores del ánimo durante las primeras 8 semanas de estudio, a menos que la intervención fuera aprobada por el director médico del proyecto. Sin embargo, se autorizó la administración de medicamentos anticolinérgicos para combatir los efectos extrapiramidales agudos durante un lapso máximo de dos semanas en el transcurso del estudio –se invitó a los tratantes a reducir la dosis del antipsicótico para aliviar los efectos colaterales–. Por lo demás, no hubo restricciones para el uso de medicamentos complementarios (prescritos para tratar algún aspecto psicopatológico inadecuadamente controlado con el antipsicótico asignado) y cualquiera otra medicación concomitante (indicada para el tratamiento de algún efecto colateral o comorbilidad médica), a condición de asentar el nombre, la dosis modal y la indicación de dicha terapia (seleccionada de una lista de opciones restringidas).
Evaluaciones
La evaluación de selección incluyó una entrevista diagnóstica (Entrevista Clínica Estructurada DSM-IV), historia clínica, examen físico, registro de signos vitales y estudios de laboratorio. La confirmación de enfermedad respondió
a los criterios de severidad clínica asentados en la versión modificada y abreviada de PANSS (incluidos los reactivos P1-P6 y la calificación de severidad sintomática en el punto de máxima severidad del padecimiento). Las visitas para el estudio se llevaron a cabo en condiciones basales; con intervalos semanales durante las primeras 6 semanas; cada tercera semana durante un periodo de 6 semanas; y posteriormente, cada mes.
Todas las evaluaciones clínicas y de gabinete se registraron en condiciones basales, en las semanas 12 y 52, o cuando el paciente abandonara el estudio antes de la semana 52. Durante las visitas intermedias se efectuaron mediciones de psicopatología, función, tolerancia y seguridad, según lo especificado en el calendario de actividades del estudio.
La medida primaria de resultado fue la proporción de pacientes que abandonaron el estudio antes de las 52 semanas de tratamiento (“interrupción de tratamiento farmacológico por cualquier causa”). El motivo de la interrupción se registró según un algoritmo predeterminado: 1) interrupción administrativa debido a un incidente externo independiente (por ejemplo, mudanza de la familia a otro estado); 2) decisión del tratante de interrumpir el tratamiento debido a un efecto terapéutico inadecuado o efectos colaterales intolerables, sin considerar que el paciente quisiera o no suspender la terapia; o 3) decisión del paciente de suspender la intervención aun cuando el tratante considerase que el tratamiento era adecuadamente eficaz, tolerable y seguro. La eficacia terapéutica fue determinada con base en dos criterios: a) psicopatología y b) funcionamiento social y ocupacional. El aspecto de psicopatología fue evaluado con PANSS, CGI y la Escala de Depresión de Calgary para Esquizofrenia, mientras que el funcionamiento social y ocupacional se valoró con la Escala de Calidad de Vida de Heinrichs-Carpenter. La definición de respuesta clínica fue una calificación ≤3 en todos los reactivos PANSS y ≤3 en el reactivo de severidad de CGI, en cualquier momento dado del estudio. La dosis modal media para cada grupo terapéutico se definió como la media de la dosis prescrita para pacientes asignados al tratamiento en cuestión. En cada visita, los tratantes utilizaron una lista de comprobación para calificar la severidad de 19 incidentes adversos secundarios a la medicación. La gravedad de acatisia se estableció con la Escala de Calificación para Acatisia de Barnes, mientras que los signos de parkinsonismo se cotejaron contra la Escala Simpson-Angus y los movimientos discinéticos contra la Escala de Movimiento Involuntario Anormal. Las pruebas de laboratorio realizadas en las visitas evaluaron niveles de glucosa, lípidos y prolactina, y en todos los casos se hizo una medición de peso y circunferencia de cintura.
Análisis estadístico
La hipótesis primaria de nuestro protocolo fue que, en pacientes con psicosis temprana, quetiapina no es inferior a
Eficacia y tolerancia de olanzapina, quetiapina y risperidona en el tratamiento de la psicosis temprana: comparación aleatoria doble ciego a 52 semanas
olanzapina o risperidona en cuanto al índice de interrupción terapéutica por cualquier causa. A tal fin, se probó la hipótesis primaria con el método de aproximación normal para no inferioridad de Blackwelder, definido para el estudio con un margen de no inferioridad de 0.20 (20 por ciento) y utilizando un nivel de significación de 0.025 para las comparaciones pareadas. Asimismo, se usaron las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y la prueba de Mantel-Cox para evaluar el tiempo a la interrupción.
Las comparaciones pareadas al tiempo de interrupción se llevaron a cabo con la prueba Mantel-Cox. Se compararon las mediciones basales para características demográficas y clínicas mediante la prueba exacta de Fisher para variables categóricas o con la prueba Krusal-Wallis para variables continuas. Las mediciones de eficacia (PANSS, Escala de Depresión de Calgary para Esquizofrenia, CGI y Escala de Calidad de Vida de Heinrichs-Carpenter) sirvieron para poner a prueba un modelo mixto de índices aleatorios.
Los cambios en las mediciones de peso, índice de masa corporal (IMC), perímetro abdominal y parámetros metabólicos fueron analizados con un modelo mixto semejante al aplicado a las medidas de eficacia, en tanto que los cambios de las medidas categorizadas para dichos parámetros se analizaron con regresión logística utilizando el tratamiento como pronosticador.
Resultados
Características basales
Los grupos de tratamiento no arrojaron diferencias significativas. En condiciones basales, los pacientes presentaban niveles moderados de psicopatología, con calificaciones medias totales de 73.8 (SD [desviación estándar]=15.8) en PANSS; 4.3 (SD=0.8) en el reactivo de severidad CGI; y 13.0 (SD=4.2) en la Escala de Depresión de Calgary para Esquizofrenia. Luego del análisis individual con los investigadores de cada sitio, el director médico del proyecto permitió el ingreso de otros nueve pacientes que habían manifestado trastornos durante más de 60 meses, siete de ellos con más de 40 años de edad y dos que habían recibido antipsicóticos durante más de 16 semanas.
Tratamientos farmacológicos
La media del número de cápsulas administradas cada día fue 4.7 (SD=2.1) para olanzapina, 5.1 (SD=2.2) para quetiapina y 4.7 (SD=2.0) para el grupo de risperidona, lo que resultó en una dosis modal media de 11.7 mg (SD=5.3) para olanzapina, 506 mg (SD=215) para quetiapina y 2.4 mg (SD=1-0) para risperidona. Durante el ensaño, 19 por ciento de los3 pacientes del grupo olanzapina, 20 por ciento de los tratados con quetiapina y 11 por ciento de los individuos medicados con risperidona alcanzaron la dosis máxima permitida de cuatro cápsulas dos veces al día.
También durante el estudio se observaron los siguientes porcentajes para administración de medicamentos concomitantes: 25.7 por ciento para disforia/depresión; 16.5 por ciento para ansiedad; 15.2 por ciento para insomnio; y 9.9 por ciento para agitación/excitación. No hubo diferencias significativas entre grupos para el uso de medicación concomitante en condiciones postbasales.
Medida primaria de resultado
En términos globales, 70 por ciento de los pacientes interrumpió el tratamiento antes de 52 semanas: 68.4 por ciento del grupo olanzapina, 70.9 por ciento de la cohorte quetiapina y 71.4 por ciento de los individuos tratados con risperidona.
Con base en la medida primaria preestablecida (margen de 20 por ciento) para establecer inferioridad clínica significativa, quetiapina demostró que no era inferior a olanzapina o risperidona.
Aunque los pacientes tratados con olanzapina tuvieron una menor incidencia de interrupciones administrativas (3.8 por ciento) que los individuos que recibieron quetiapina (10.5 por ciento) o risperidona (9.8 por ciento), no hubo otras diferencias notables entre grupos para explicar la interrupción medicamentosa.
La causa más común de interrupción para toda la población del estudio fue la decisión individual del paciente, no obstante las recomendaciones del tratante para mantener la terapia (41.5 por ciento). Del total, sólo 10.8 por ciento interrumpió la administración debido a un efecto terapéutico inadecuado y 10.0 por ciento lo hizo a consecuencia de efectos colaterales intolerables.
La media de tiempo para interrupción por cualquier causa (28 semanas para olanzapina; 25 semanas para quetiapina; y 25 semanas para risperidona) no difirió de manera significativa.
Medida secundaria de resultado
Todos los grupos mostraron mejoría sintomática sin diferencias significativas en la calificación PANSS total. En la semana 12, la media del cambio con respecto de las condiciones basales para la subescala de síntomas positivos PANSS, reflejó una mayor reducción con olanzapina (-5.2) y risperidona (-1) que con quetiapina (-4.0), pero la diferencia se mantuvo exclusivamente en el grupo de olanzapina hasta la semana 52 (-5.3 para quetiapina contra -7.1 para olanzapina, p=0.013). Ninguno de tres grupos arrojó diferencias significativas en las mediciones restantes.
Seguridad y tolerancia
Incidentes adversos. Se registraron un total de 18 incidentes adversos graves, 4 en el grupo olanzapina y 7 respectivamente en los grupos de quetiapina y risperidona. Los incidentes incluyeron: 2 intentos de suicidio y 1 supuesto
Eficacia
homicidio con olanzapina; 2 suicidios consumados y 1 caso de ideación suicida con quetiapina; y 1 intento de suicidio con risperidona.
Los efectos adversos más comunes para el grupo olanzapina fueron: somnolencia durante el día (53 por ciento), aumento de peso (51 por ciento) e insomnio (38 por ciento). Para los individuos tratados con quetiapina: somnolencia durante el día (58 por ciento), más horas de sueño (42 por ciento) y aumento de peso (40 por ciento). En el grupo risperidona: somnolencia durante el día (50 por ciento), irregularidades menstruales (47 por ciento) y aumento de peso (41 por ciento). La presentación de sialorrea fue más frecuente en el grupo risperidona que en los dos restantes, y el desarrollo de ginecomastia se observó más comúnmente con risperidona que con quetiapina. El síntoma de hipersomnia fue más común en el grupo quetiapina que en la cohorte risperidona.
Síntomas extrapiramidales. A lo largo del estudio, 16 por ciento de los pacientes obtuvo una calificación de >1 (leve) en cualquiera de los reactivos de la Escala Simpson-Angus; 7 por ciento recibió la calificación >2 (leve) en el reactivo de severidad global de la Escala de Calificación para Acatisia de Barnes; y 1 por ciento fue calificado como >2 (leve) en el reactivo de severidad global de la Escala de Movimiento Involuntario Anormal. No hubo diferencias significativas entre las cohortes, aunque la proporción de individuos que recibió medicamentos concomitantes para parkinsonismo o acatisia fue inferior en el grupo quetiapina (4 por ciento) que en el grupo olanzapina (11 por ciento; p=0.021).
Mediciones físicas y pruebas de laboratorio Peso e IMC. Se observó estrecha correlación entre olanzapina y un mayor incremento de peso corporal y mediciones relacionadas. Hacia la semana 12, el aumento de peso e IMC (incremento de por lo menos 1 unidad en una mayor proporción de pacientes) fue mayor en el grupo olanzapina que en las cohortes quetiapina y risperidona.
En la semana 52 persistieron diferencias semejantes entre olanzapina y quetiapina o risperidona, excepto en la proporción de pacientes con incremento IMC mínimo de 1 unidad en el grupo risperidona. Ochenta por ciento de los pacientes del grupo olanzapina había incrementado ≥7 por ciento del peso basal en la semana 52, contra 50 por ciento y 58 por ciento de los integrantes de las cohortes quetiapina y risperidona, respectivamente. Risperidona se asoció con incrementos mayores de peso e ICM en mujeres (p<0.01), con respecto de quetiapina.
Mediciones metabólicas. De los tres fármacos estudiados, risperidona se correlacionó con incrementos menores en niveles de triglicéridos y colesterol en ayunas, y menor reducción en el nivel de colesterol de alta densidad.
Prolactina. En los estudios practicados las semanas 12 y 52, los pacientes del grupo risperidona tuvieron mayores incrementos en sus niveles de prolactina que los participantes de los grupos olanzapina y quetiapina.
Discusión
Éste es el primer ensayo clínico aleatorio y doble ciego que compara resultados de antipsicóticos atípicos en pacientes con estadios tempranos de enfermedad psicótica. Durante un periodo de 52 semanas, evaluamos la eficacia de olanzapina, quetiapina y risperidona en 400 individuos, considerando la tasa de interrupción terapéutica por cualquier causa como medida primaria de resultados. Las tres tasas de interrupción por cualquier causa fueron comparables y quetiapina no reveló ser inferior a olanzapina o risperidona.
No hubo diferencias significativas en la calificación PANSS total de los grupos o en los porcentajes de pacientes que reunieron los criterios de respuesta predeterminados para cada tratamiento. Sin embargo, a las 12 semanas de tratamiento, se observó que las calificaciones para la subescala de síntomas positivos PANSS reflejaba una reducción significativamente mayor en los pacientes tratados con olanzapina y risperidona que en los integrantes del grupo quetiapina –ventaja que persistió para olanzapina hasta la semana 52–. Estos resultados apuntan a que, aunque quetiapina tiene una eficacia comparable en el tratamiento de pacientes en estadios tempranos de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno esquizofreniforme (con base en evaluaciones globales), dicha sal es menos potente que olanzapina y risperidona en las dosis administradas durante el presente estudio.
Dado que ensayos anteriores han sugerido que los pacientes con primeros brotes psicóticos obtienen importantes beneficios terapéuticos con dosis inferiores a las que requieren los pacientes crónicos, y que los pacientes con primeros episodios sufren efectos colaterales extrapiramidales innecesarios a dosis altas, decidimos administrar olanzapina y risperidona en dosis más bajas que las del Ensayo Clínico con Antipsicóticos sobre la Efectividad en la Intervención (CATIE). No obstante, dada la baja incidencia de efectos extrapiramidales con quetiapina, esperábamos que las dosis utilizadas en CATIE fueran tolerables para nuestra población de estudio, lo cual puede haber influido de manera importante en la eficacia comparativa de la quetiapina. Los individuos con un primer cuadro psicótico tienden a responder bien al tratamiento. En términos globales, 62 por ciento de nuestra población de estudio reunió los criterios de respuesta en algún momento del ensayo (64 por ciento, 58 por ciento y 65 por ciento para olanzapina, quetiapina y risperidona, respectivamente) y aunque la mejoría clínica fue satisfactoria, estos individuos manifestaron gran sensibilidad a los efectos colaterales de la medicación, siendo más comunes somnolencia durante el día, más horas de
Eficacia y tolerancia de olanzapina, quetiapina y risperidona en el tratamiento de la psicosis temprana: comparación aleatoria doble ciego a 52 semanas
sueño, aumento de peso e irregularidades menstruales. Es posible que estos tratamientos se hubieran asociado con menor sedación de haber administrado olanzapina y risperidona como dosis única antes de dormir. Más de la mitad de los pacientes que continuaron el tratamiento durante un año, con cualquier agente, tuvieron un incremento de peso corporal superior a 7 por ciento. No obstante, el aumento de peso fue más notable y probable en el grupo olanzapina, lo cual se corresponde con los hallazgos de otros estudios. Las manifestaciones extrapiramidales fueron infrecuentes y poco intensas, quizá debido a que administramos dosis bajas de olanzapina y risperidona.
Los pacientes (y familiares) que contienden con las primeras etapas de una enfermedad psicótica y están dispuestos a participar en estudios como el presente componen un subgrupo en extremo colaborador que permite extraer experiencias especialmente esclarecedoras. Sin embargo, en nuestro estudio, cerca de 70 por ciento de los partici-
pantes interrumpió el medicamento antes de cumplir un año de tratamiento y más de la mitad lo hizo a pesar de las opiniones de sus tratantes, lo que resalta la necesidad de mejorar la metodología para identificar y resolver de manera preventiva las causas que motivan el abandono terapéutico.
En total, 5 pacientes tuvieron intentos de suicidio, 2 de ellos consumados. En todos los casos, los incidentes ocurrieron a pesar de la atención brindada en los programas de seguimiento de la investigación clínica.
Por último, en vista de que nuestro objetivo era poner a prueba la durabilidad de los medicamentos en estudio más que medir el cambio con respecto de un estado basal cuidadosamente establecido, permitimos la participación de pacientes sometidos a un tratamiento antipsicótico previo. En consecuencia, las características basales de nuestra población pueden diferir de las de otros estudios con poblaciones en estadios tempranos.
Eficacia de los fármacos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia crónica
Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia
Dr. Jeffrey A. Lieberman
Dr. T. Scott Stroup, Maestro en Salud Pública
Dr. Joseph P. McEvoy
Dr. Marvin S. Swartz
Dr. Robert A. Rosenheck;
Dra. Diana O. Perkins, Maestra en Salud Pública
Richard S.E. Keefe, Ph.D
Sonia M. Davis, Doctora en Salud Pública
Clarence E. Davis, Ph.D.
Barry D. Lebowitz, Ph.D.
Joanne Severe, Estudios de Maestría
Dr. John K. Hsiao, del Ensayo Clínico con Antipsicóticos sobre la Efectividad en la Intervención (CATIE)
Departamento de Psiquiatría, Colegio de Médicos y Cirujanos, Universidad de Columbia, Instituto Psiquiátrico Estatal de Nueva York, Nueva York;
Departamento de Psiquiatría, Escuela de Medicina, y Departamento de Bioestadísticas, Escuela de Salud Pública, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill; Quintiles, Research Triangle Park, Carolina del Norte; Departamento de Psiquiatría Biológica, Hospital John Umstead, Butner, Carolina del Norte;
Departamento de Psiquiatría y Ciencias de la Conducta, Centro Médico de la Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte; Departamento de Psiquiatría, Escuela de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, Connecticut; y División de Investigación en Servicios e Intervención, Instituto Nacional de Salud Mental, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland.
The New England Journal of Medicine; Septiembre 22, 2005; Vol. 353 No. 12; pp. 1209-1223
Introducción
Los fármacos antipsicóticos son el fundamento para el tratamiento actual de la esquizofrenia. No obstante su gran eficacia en el combate de síntomas, los antipsicóticos “convencionales” de primera generación son antagonistas con alta afinidad por los receptores dopaminérgicos D2 y conllevan una elevada incidencia de efectos neurológicos colaterales, como signos extrapiramidales y discinesia tardía.
Con el advenimiento de los antipsicóticos “atípicos” o de segunda generación, se esperaba que mejorasen la eficacia y la seguridad terapéutica, dado que difieren de los convencionales en cuanto a una menor vinculación con los receptores D2 y mayor afinidad por otros neurorreceptores. Aunque diversos estudios apuntan a que los fármacos atípicos tienen una eficacia similar a los convencionales en la reducción de síntomas psicóticos y provocan menos efectos neurológicos, su superioridad no se ha comprobado de manera consistente o contundente –excepto en el caso de clozapina, que ha demostrado su preeminencia en el tratamiento de pacientes
con enfermedad refractaria a otros agentes, aunque ocasiona graves efectos secundarios que limitan su aplicación. Se postula que, más que un efecto terapéutico directo, los nuevos fármacos tienen mayor eficacia que los convencionales en la reducción de síntomas negativos (aplanamiento afectivo, falta de interés y expresividad) debido a que provocan menos manifestaciones extrapiramidales o se utilizan en ausencia de estados concomitantes que desencadenan la sintomatología negativa (por ejemplo, depresión).
Sin embargo, estudios enfocados en sus efectos sobre el deterioro cognitivo y la sintomatología anímica no arrojan resultados concluyentes e ignoran por completo la capacidad de los agentes atípicos para prevenir recaídas, así como sus repercusiones en el funcionamiento social y vocacional, la calidad de vida, consecuencias a largo plazo y la carga inherente a los proveedores de atención.
A pesar de que se ha cuestionado la seguridad de los medicamentos atípicos debido a su propensión a precipitar aumento de peso y alterar el metabolismo de glucosa y lípidos, estos fármacos se utilizan ampliamente y tienen una participación de 90 por ciento en el mercado estadounidense, lo que redunda en costos cada vez más altos. A la luz de esta tendencia, se ha puesto en duda la utilidad clínica y la rentabilidad de los medicamentos atípicos.
Ambiente y diseño del estudio
El Ensayo Clínico con Antipsicóticos sobre la Efectividad en la Intervención (CATIE) es un estudio que corrió a cargo del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) de Estados Unidos para comparar la eficacia de los medicamentos antipsicóticos. El protocolo (con sus argumentaciones, diseño y metodología) fue sometido, en su oportunidad, a consideración del público y a la crítica de un comité de expertos, administradores de la salud y defensores de los consumidores. Una vez aprobado, fue implementado entre enero de 2001 y diciembre de 2004, e incluyó a 57 instituciones clínicas de Estados Unidos.
En principio, los pacientes fueron asignados de manera aleatoria a grupos tratados con olanzapina, perfenazina, quetiapina o risperidona en condiciones de doble ciego, practicándose un seguimiento de 18 meses o hasta que el tratamiento fuese descontinuado por cualquier motivo (fase 1; la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] aprobó el uso de ziprasidona en Estados Unidos después de comenzado el estudio, de suerte que dicho fármaco quedó incluido en el protocolo en enero de 2002, en la presentación de una cápsula de aspecto idéntico a las utilizadas con otros agentes y con un contenido de 40 mg). Los pacientes en quienes fue interrumpido el tratamiento asignado podían recibir otras intervenciones en las fases 2 y 3. El informe que aquí nos ocupa se limita a los resultados de la fase 1.
Participantes
Los candidatos elegibles contaban entre 18 y 65 años de edad; habían sido diagnosticados con esquizofrenia (según la definición de la Entrevista Clínica Estructurada del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, 4ª. ed.) y podían recibir la medicación antipsicótica por vía oral a criterio del médico responsable. Los candidatos excluidos tenían diagnóstico de trastorno esquizoafectivo, retraso mental u otras alteraciones cognitivas; antecedentes de graves reacciones adversas a los tratamientos propuestos; sólo habían sufrido un episodio esquizofrénico; presentaban antecedentes de resistencia terapéutica (definida como persistencia de síntomas graves a pesar de intervenciones previas con alguno de los tratamientos propuestos o tratamiento previo con clozapina); eran mujeres gestantes o lactantes; o presentaban algún problema médico grave e inestable.
Intervenciones
Los pacientes seleccionados recibieron la medicación en cápsulas idénticas que contenían olanzapina (Zyprexa, Eli Lilly; 7.5 mg), quetiapina (Seroquel, AstraZeneca; 200 mg), risperidona (Risperdal, Janssen Pharmaceutica; 1.5 mg), perfenazina (Trilafon, Schering-Plough en la época del estudio; 8 mg) o ziprasidona (Geogon, Pfizer, a partir de enero 2002; 40 mg). La dosis terapéutica fue flexible y varió de una a cuatro cápsulas diarias a discreción del médico tratante. El diseño de estudio contempló el uso concomitante de los fármacos administrados antes de la inclusión en el protocolo, pero sólo durante las primeras cuatro semanas inmediatas a la distribución grupal aleatoria, a fin de efectuar una transición paulatina al medicamento en estudio. También se autorizó la continuación de terapias concurrentes, excepto cuando se trataba de agentes antipsicóticos. Por último, los pacientes fueron evaluados mensualmente por los médicos participantes en el estudio.
Objetivos y resultados
Partimos de la hipótesis de que habría diferencias significativas en la eficacia general de olanzapina, perfenazina, quetiapina, risperidona y ziparsidona como tratamiento de la esquizofrenia, y que dichas diferencias se reflejarían como variaciones en eficacia y tolerancia. Una consideración primaria para los resultados estribó en la interrupción del tratamiento por cualquier causa –parámetro elegido porque un problema importante y común en el tratamiento de la esquizofrenia es la interrupción o el cambio de medicamento–. Los resultados secundarios clave dependieron de situaciones específicas que orillaron al tratante a interrumpir el tratamiento (ineficacia o intolerancia debido a efectos secundarios como aumento de peso, síntomas/signos extrapiramidales o sedación, por ejemplo).
Otros resultados secundarios de eficacia incluyeron las calificaciones de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo
Eficacia de los fármacos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia crónica
(PANSS) y la Escala de Impresión Clínica Global (CGI). Las calificaciones PANSS pueden oscilar de 30 a 210, donde los resultados elevados sugieren una psicopatología más grave. Las calificaciones de la escala CGI varían de 1 a 7 y los resultados altos apuntan hacia una mayor gravedad del padecimiento. Evaluados en los meses 1, 3, 6, 9, 12, 15 y 18, los resultados secundarios para seguridad y tolerancia incluyeron: presentación de incidentes adversos graves; presentación de incidentes adversos durante el tratamiento; presentación de efectos neurológicos colaterales; y cambios de peso corporal o alteraciones en los hallazgos electrocardiográficos y de laboratorio.
Análisis estadístico
La “población con intención de tratamiento” quedó integrada por pacientes seleccionados que recibieron, por lo menos, una dosis del medicamento en estudio. Del grupo tratado con perfenazina se excluyeron 231 pacientes con discinesia tardía, mientras que la administración de ziprasidona se inició una vez que 40 por ciento de los pacientes se había inscrito en el estudio. Por consiguiente, las comparaciones del grupo perfenazina se limitaron a pacientes sin discinesia tardía y las del grupo de ziprasidona quedaron reducidas a la cohorte seleccionada aleatoriamente luego de la introducción del fármaco (cohorte ziprasidona).
En términos generales, el ensayo alcanzó un poder estadístico de 85 para identificar una diferencia absoluta de 12 por ciento en la tasa de interrupción de dos agentes atípicos; sin embargo, su poder estadístico fue de 76 por ciento para comparaciones basadas en perfenazina y 58 por ciento para comparaciones con ziprasidona.
Utilizamos la curva de supervivencia Kaplan-Meier para calcular el tiempo de interrupción del tratamiento y usamos modelos de regresión de Cox para riesgo proporcional, estratificados por sitio y ajustados para evaluar: 1) si el paciente sufrió una exacerbación de la esquizofrenia en los tres meses anteriores, y 2) la condición de discinesia tardía (estos modelos excluyeron la cohorte perfenazina).
Definimos el tiempo de tratamiento exitoso como la cantidad de meses de intervención farmacológica durante la fase 1, cuando los pacientes tenían una calificación CGI mínima de 3 (ligeramente enfermos) o de 4 (moderadamente enfermos), con una mejoría de por lo menos dos puntos con respecto de la condición basal.
Comparamos las calificaciones totales PANSS y CGI de los distintos grupos usando un modelo mixto que incluyó las mismas covariables fijas para el tiempo de interrupción, así como los parámetros de valor basal, tiempo, interacción entre tratamiento y tiempo, e interacción entre valor basal y tiempo. El tiempo se clasificó en meses (1, 3, 6, 9, 12, 15 y 18) y los resultados de las evaluaciones realizadas al concluir la fase 1 fueron asignadas al siguiente intervalo.
Interrupción del tratamiento
El tiempo a la interrupción del tratamiento por cualquier causa fue más prolongado en el grupo olanzapina que en la cohorte quetiapina (proporción de riesgo, 0.63; P<0.001), el grupo risperidona (proporción de riesgo, 0.75; P=0.002) o el grupo perfenazina (proporción de riesgo, 0.78; P=0.021).
No obstante, la diferencia entre los pacientes tratados con olanzapina y los individuos que recibieron perfenazina no fue significativa luego del ajuste para comparaciones múltiples (valor P requerido, ≤0.017).
El tiempo a la interrupción del medicamento por falta de eficacia fue más largo en el grupo olanzapina que en las cohortes perfenazina (proporción de riesgo, 0.47; P<0.001), quetiapina (proporción de riesgo, 0.41; P<0.001), risperidona (proporción de riesgo, 0.45; P<0.001) o ziprasidona (proporción de riesgo, 0.59; P=0.026), aunque la diferencia entre los grupos olanzapina y ziprasidona no fue significativa luego del ajuste para comparaciones múltiples (valor P requerido, ≤0.013).
No hubo diferencias significativas entre cohortes en cuanto al tiempo hasta la interrupción del tratamiento debida a efectos colaterales intolerables (P=0.054), y el tiempo de interrupción por decisión del paciente (es decir, el paciente interrumpió el tratamiento por su cuenta) fue similar al tiempo de interrupción por cualquier causa.
La duración del tratamiento exitoso fue significativamente mayor en el grupo olanzapina que en los grupos quetiapina (proporción de riesgo, 0.53; P<0.001), risperidona (proporción de riesgo, 0.69; P=0.002) y perfenazina (proporción de riesgo, 0.73; P=0.013), aunque fue significativamente más prolongado en el grupo risperidona que en la cohorte quetiapina (proporción de riesgo, 0.77; P=0.021).
Ajuste de resultados a las covariables
Un análisis exploratorio identificó los siguientes pronosticadores de interrupción temprana del tratamiento: calificación PANSS basal más alta (P=0.001), menor edad (P<0.001), mayor tiempo transcurrido desde la primera vez que se administró medicación antipsicótica (P=0.057) y el tipo de medicamento administrado antes de ingresar en el estudio (P=0.001).
Los pacientes que recibieron olanzapina o risperidona antes de ingresar en el ensayo permanecieron más tiempo en la fase 1 del estudio que quienes no recibían medicamentos antipsicóticos, recibieron tratamientos de combinación, o recibieron un agente antipsicótico único que no fue olanzapina, quetiapina o risperidona; la proporción de riesgo pareada varió de 0.68 (P<0.001) a 0.80 (P<0.02). No hubo interacciones significativas entre los grupos de tratamiento con un valor P inferior a 0.10. Ajustados a estos pronosticadores de interrupción, los resultados de las comparaciones tratamiento-grupo fueron semejantes a los resultados primarios.
Incidentes adversos
Hubo menos pacientes tratados con olanzapina que debieron ser hospitalizados por exacerbación de la esquizofrenia (11 por ciento vs. 15 a 20 por ciento, P<0.001). Tras el ajuste para las diferentes duraciones de tratamiento, el grupo olanzapina tuvo una proporción de riesgo de hospitalización de 0.29 por persona/año de tratamiento, contra proporciones de riesgo de 0.45 a 0.66 por ciento en los grupos restantes. La tasa de interrupción del tratamiento debida a efectos colaterales intolerables difirió entre los esquemas terapéuticos (P=0.04), con la tasa más baja para risperidona (10 por ciento) y la más elevada para olanzapina (18 por ciento). Asimismo, se observó que más pacientes interrumpían la administración de olanzapina por incremento de peso o efectos metabólicos (9 por ciento vs. 1 a 4 por ciento en los cuatro grupos farmacológicos restantes, P<0.001) y más pacientes interrumpieron el tratamiento de perfenazina debido a efectos extrapiramidales (8 por ciento vs. 2 a 4 por ciento, P=0.002).
Los individuos de los grupos olanzapina y quetiapina manifestaron una menor incidencia de insomnio (16 a 18 por ciento, respectivamente) que los integrantes de las cohortes restantes (24 por ciento con risperidona, 25 por ciento con perfenazina y 30 por ciento con ziprasidona). Por último, la quetiapina se asoció con una mayor incidencia de efectos anticolinérgicos que los demás fármacos en estudio (31 por ciento vs. 20 a 25 por ciento, P<0.001).
Efectos colaterales neurológicos
Los grupos no mostraron diferencias significativas en la presentación de síntomas extrapiramidales, acatisia o alteraciones motoras según lo establecido en las calificacionesescalas para medición de severidad.
Incremento de peso y cambios metabólicos
Los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un mayor incremento de peso que los individuos de cualquier otro grupo, con un aumento promedio de 0.9 kg mensuales. En comparación con las cohortes restantes, una mayor proporción de pacientes que recibieron olanzapina experimentó un incremento de peso de 7 por ciento o más con respecto de sus condiciones basales (30 por ciento vs. 7 a 16 por ciento, P<0.001).
La olanzapina tuvo efectos consistentes con el potencial de desarrollar síndrome metabólico y luego de la asignación aleatoria, se asoció con incrementos más importantes en hemoglobina glicosilada, colesterol total y triglicéridos que los otros medicamentos en estudio, incluso tras ajustar a la duración del tratamiento.
Ziprasidona fue el único agente en estudio que se relacionó con mejorías en cada una de estas variables metabólicas y sólo risperidona se asoció con un incremento sustantivo en los niveles de prolactina.
Otros efectos negativos potenciales
Al electrocardiograma, los grupos no manifestaron efectos significativamente distintos en la longitud del intervalo QT corregido y ningún paciente desarrolló torsades de pointes. Tampoco hubo diferencias grupales significativas en el desarrollo de cataratas. Por último, no hubo diferencias sustantivas en las tasas de intentos o ideaciones suicidas descritas como incidentes adversos graves.
Medicación concomitante
Hubo pocas diferencias sustanciales en cuanto a la frecuencia o el tipo de medicamentos añadidos durante el estudio. Los pacientes de las cohortes olanzapina y risperidona mostraron una menor tendencia a requerir agentes ansiolíticos adicionales (9 y 10 por ciento, respectivamente vs. 14 a 15 por ciento). También comparativamente, menos integrantes del grupo quetiapina recibieron fármacos anticolinérgicos (3 por ciento vs. 8 a 10 por ciento).
Discusión
La fase 1 de este estudio incluyó todos los antipsicóticos de segunda generación, excepto aripiprazol (aprobado por la FDA en noviembre de 2002) y clozapina, que se incluyó en la fase 2 para pacientes que interrumpieron el tratamiento de la fase 1 debido a ineficacia del medicamento asignado. Aunque haloperidol sigue siendo el fármaco de primera generación más comúnmente utilizado como referente, elegimos usar perfenazina debido a su perfil de menor potencia y moderados efectos colaterales.
Sólo la minoría de los pacientes de cada grupo recibió el tratamiento completo de la fase 1 (la tasa de interrupción osciló entre 64 y 82 por ciento) y esto apunta a que la eficacia de los medicamentos antipsicóticos está seriamente restringida en individuos con esquizofrenia crónica. Dentro de este limitado margen de eficacia, el grupo olanzapina arrojó la menor tasa de interrupción, lo que puede llevarnos a pensar que la olanzapina es el fármaco más eficaz entre los medicamentos contemplados en el estudio. Por otra parte, su superioridad también es patente en una reducción más manifiesta de la psicopatología, mayor duración del tratamiento y menor incidencia de hospitalizaciones secundarias a la exacerbación de la esquizofrenia. Los resultados obtenidos con otros agentes antipsicóticos de segunda generación y el medicamento convencional representativo (perfenazina) fueron semejantes en casi todos los aspectos. En este sentido, debemos señalar que las diferencias entre olanzapina y perfenazina fueron moderadas.
Aunque no observamos diferencias significativas en el tiempo a la interrupción debida a efectos colaterales intolerables, encontramos diferencias en la tasa de interrupción. Asimismo, la olanzapina se relacionó con incrementos mayores de peso e índices de metabolismo de glucosa y lípidos que los medicamentos restantes.
Eficacia de los fármacos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia crónica
Es posible que la dosis influyera en el desempeño de los diversos agentes utilizados. Los márgenes de dosis autorizados por la FDA para quetiapina y ziprasidona pueden ser inferiores al de la dosis terapéutica óptima, en tanto que las dosis recomendadas para risperidona (6 mg al día o menos) están diseñadas para limitar los síntomas extrapiramidales y muy posiblemente no abarquen su efecto terapéutico. No obstante, las dosis utilizadas en el estudio se fundamentaron en la información del fabricante, así como en patrones de experiencia clínica. En todo caso, durante el periodo contemplado por el ensayo, la dosis administrada fue, en general, bastante parecida a la dosis promedio aprobada para el uso de estos medicamentos en pacientes estadounidenses con esquizofrenia (14 mg de olanzapina al día, 3.8 mg de risperidona al día, 388 mg de quetiapina al día, y 125 mg de ziprasidona al día). El hecho de que una mayor proporción de individuos asignados a quetiapina y ziprasidona recibiera la dosis máxima autorizada durante el estudio, apunta a que estos agentes son menos eficaces, o bien, requieren dosis más altas. El rango de dosis elegido para perfenazina pretendía minimizar el potencial de síntomas extrapiramidales, lo cual pudo haber influido en comparaciones previas con medicamentos de primera y segunda generación. El uso de bajas dosis de perfenazina parece haber disminuido la frecuencia de efectos colaterales extrapiramidales en pacientes que recibieron esta sal. Comparativamente con otros ensayos, el presente estudio reveló que la proporción de pacientes con síntomas extrapiramidales no difirió de manera significativa entre individuos que recibieron antipsicóticos de primera y segunda generación; a pesar del hallazgo, más pacientes interrumpieron la terapia con perfenazina que con otros medicamentos debido a manifestaciones extrapiramidales.
Igual que otros autores, observamos que la risperidona se asocia con hiperprolactemia, en tanto que olanzapina tiene relación con un importante incremento de peso, amén de los cambios contraproducentes en el metabolismo de glucosa y lípidos –todos característicos del síndrome metabólico. En resumen, los pacientes con esquizofrenia crónica incluidos en el presente estudio interrumpieron, con gran frecuencia, la administración de los antipsicóticos prescritos, lo cual apunta a restricciones sustantivas para la eficacia medicamentosa. Dentro de este limitado margen de eficacia, olanzapina fue superior a los otros medicamentos evaluados y no se registraron diferencias significativas entre la eficacia del fármaco convencional (perfenacina) y la de los agentes de segunda generación. Los fármacos estudiados tampoco reflejaron diferencias significativas en cuanto el tiempo a la interrupción del tratamiento debida a efectos colaterales intolerables. Por último, olanzapina se asoció con un mayor incremento de peso y de hemoglobina glicosilada, colesterol y triglicéridos, cambios que podrían tener consecuencias graves de comorbilidad, como el desarrollo del síndrome metabólico.
