Depresión resistente al tratamiento: Cómo elegir la estrategia farmacológica más adecuada
Treatment-Resistant Depression: Choosing From Among Pharmacological Strategies
Lawrence J. Cohen, PHARMD, BCPP, FASHP, FCCP
Ante la creciente disponibilidad de opciones terapéuticas, cada vez es más factible alcanzar el objetivo de la remisión en pacientes con depresión resistente al tratamiento (DRT, definida como un trastorno depresivo activo en adultos, sin respuesta a dos intervenciones con distintos antidepresivos en dosis y duración adecuadas). Sin embargo, también hay que considerar los efectos secundarios y la fatiga terapéutica para elegir un tratamiento adecuado. Con esta premisa, es útil tomar en cuenta los recientes hallazgos neurológicos, de estructura anatómica y función fisiológica de DRT.
La neuroquímica de DRT
Aunque los pacientes con DRT comparten muchas características, la heterogeneidad de esta condición pone en duda que se trate de un subtipo directo de un trastorno depresivo mayor, sobre todo porque aún no se ha encontrado una explicación a los aspectos neuroquímicos subyacentes a DRT. La dopamina ha surgido como un factor importante para la depresión y, por ello, es esperable que otros neurotransmisores, como serotonina y noradrenalina, interactúen con dopamina en el tratamiento de DRT.
Sabemos que el cerebro experimenta cambios estructurales inherentes a la depresión, incluidos una menor actividad prefrontal y en el hipocampo, hiperactividad del lóbulo temporal e hipoactividad del giro del cíngulo anterior. No obstante, aún no se ha esclarecido si estos cambios son directamente secundarios a la depresión, o bien, si son consecuencia del estrés comúnmente relacionado con cualquier trastorno crónico.
Aunque sólo podemos formular una hipótesis basada en nuestros conocimientos de los metabolitos y neuroquímicos, es probable que el cuadro sea mucho más complejo. Hoy en día contamos con los instrumentos diagnósticos para hallar algunas respuestas, pero aún hacen falta datos adicionales para hacer determinaciones definitivas.
Enfoque holístico de la química corporal
Rara vez pensamos en la combinación de depresión y resistencia insulínica, depresión y aumento de peso, o depresión y enfermedad cardiovascular; empero, estos estados suelen coexistir y están interconectados mediante una vía donde el
factor liberador de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés) facilita la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y, consecuentemente, de cortisol. Al parecer, los núcleos hipotalámicos paraventriculares de los pacientes depresivos tienen mayor cantidad de neuronas que expresan CRF, las cuales desempeñan un papel importante en la respuesta hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) al estrés, ya que hay pruebas de que el eje HPA de los pacientes deprimidos se vuelve hiperactivo con la estimulación de neuronas que expresan CRF (véase figura).
Aunque los pacientes rara vez se quejan de depresión, reconocen encontrarse bajo un gran estrés, haber cambiado su aspecto o sentirse físicamente enfermos. Todos estos signos deben alertarnos sobre la necesidad de explorar los aspectos conductuales del individuo.
Estrategias farmacológicas para DRT Podemos recurrir a diversas opciones al enfrentarnos con un episodio depresivo que responde mal o no remite con tratamiento farmacológico; de manera específica: optimizar la terapia actual, utilizar un fármaco diferente, complementar el tratamiento indicado con un segundo agente o utilizar una combinación de productos.
a. Optimización
Si los pacientes han respondido parcialmente a la terapia inicial, el primer curso de acción consistirá en optimizar la eficacia del tratamiento; por ello, es conveniente incrementar la dosis del medicamento utilizado hasta alcanzar la dosis máxima permitida, o bien, hasta que el paciente comience a experimentar efectos secundarios intolerables. Otra estrategia que ha demostrado su eficacia en el ensayo STAR*D consiste en prolongar la duración del ensayo farmacológico. De tal manera, se recomienda a los tratantes que mantengan la terapia TRD durante más de 8 semanas antes de evaluar su eficacia.
Por último, es necesario asegurar que los pacientes cumplan con el esquema terapéutico. Si un individuo cuestiona la eficacia de un tratamiento, podría interrumpir la medicación con o sin consentimiento del tratante o, en su defecto, podría disminuir la dosis prescrita a causa del costo o los efectos secundarios.
Si la optimización de la terapia actual no induce la remisión, el tratante habrá de valorar la posibilidad de recurrir a una de las tres estrategias que se describen a continuación. Sin embargo, en el caso de la atención comunitaria, hay que recordar que puede elevarse el costo para el paciente, pues los ajustes del régimen medicamentoso suelen requerir de consultas y pagos adicionales.
Figura 1. El estrés provoca la liberación de glucocorticoides, hormona liberadora de corticotropina (CHRH) y citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral [TNF] e interleucinas [IL1 e IL-6]). En casos de depresión, se altera la transmisión de serotonina (5-HT), noradrenalina (NE) y dopamina (DA), lo cual interrumpe las vías de retroalimentación reguladora que “apagan” la respuesta al estrés. La actividad simpática excesiva contribuye a la activación inmunológica y libera citocinas inflamatorias, las cuales pueden interferir aun más en la transmisión de señales monoaminérgicas y neurotróficas. Asimismo, pueden disminuir la sensibilidad de los receptores centrales a los corticosteroides y ocasionar que se interrumpa el control por retroalimentación (ACTH, adrenocorticotropina; BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro). (Adaptado con permiso de Maletic V. et al.; Int J Clin Pract 2007).
b. Cambio
Hay tres estrategias de cambio para introducir un nuevo agente farmacológico:
1. Interrumpir el tratamiento anterior e iniciar el nuevo con dosis completa. Esta estrategia conlleva problemas potenciales debido a posibles síntomas de discontinuación e interacciones medicamentosas entre el nuevo tratamiento y los residuos del fármaco inicial.
2. Reducción gradual del primer medicamento antes de iniciar el segundo, técnica comúnmente conocida como “periodo de lavado”. Esta estrategia tiene particular utilidad cuando es posible que ocurra una interacción significativa entre los dos agentes farmacológicos. También podría surgir la necesidad de titular la dosis de segundo fármaco por incrementos paulatinos, una vez concluido el periodo de deslave.
3. Reducir gradualmente el agente inicial y, al mismo tiempo, titular incrementalmente el segundo fármaco, técnica a veces llamada “cross taper”. Este método suele utilizarse al administrar dos sustancias conjuntamente y en general, conlleva un riesgo de salud limitado o insignificante.
Excepto cuando es necesario evitar una interacción medicamentosa y debe practicarse un periodo de lavado, aún se debate cuál de los tres esquemas funciona mejor en un caso y situación particular. Con todo, la tercera estrategia de cambio es la metodología más común.
¿Cambiar dentro o fuera de la clase? Aunque varían en su estructura química, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) tienen un efecto farmacológico común. Dadas sus diferencias químicas, los pacientes pueden responder a cada SSRI de manera muy particular y en estos momentos es imposible predecir cuál agente funcionará mejor con un paciente específico. Por consiguiente, una buena opción sería cambiar la terapia dentro de la clase SSRI.
Sin embargo, algunos tratantes prefieren cambiar a una clase diferente, por ejemplo, de un SSRI a un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina o, en su defecto, de SSRI a un antidepresivo tricíclico. En el caso de los pa-
Depresión resistente al tratamiento: Cómo elegir la estrategia farmacológica más adecuada
cientes que han tenido respuestas parciales, la desventaja del cambio estriba en que puede perderse el alivio experimentado con la terapia inicial. En un ambiente de internamiento a largo plazo, suelen agregarse múltiples agentes, pero el personal tratante a menudo se muestra renuente a retirar alguno de ellos.
Inconvenientes de la estrategia de cambio. Los síntomas de discontinuación pueden presentarse durante la reducción gradual del medicamento y existe el riesgo de confundir estos síntomas cuando se retira gradualmente una sustancia mientras se titula un segundo fármaco de manera incremental. Es posible que, al observarse una falta de mejoría, se piense que el nuevo tratamiento no está resultando, cuando, en realidad, la causa es la abstinencia medicamentosa. Asimismo, los pacientes pueden mostrarse renuentes a iniciar un nuevo medicamento como parte de la estrategia de cambio.
Aproveche mejor los diarios de medicación. Una herramienta de gran utilidad en el manejo terapéutico es la historia farmacológica del paciente. Por desgracia, en muchos ambientes clínicos no existe un registro cronológico de los pacientes que cambian de un tratante a otro, como tan a menudo sucede con los pacientes de DRT. Los antecedentes históricos a largo plazo, los antecedentes medicamentosos y los expedientes psiquiátricos y médicos son indispensables para determinar la estrategia de tratamiento que podría ser el siguiente paso u opción, así como las estrategias terapéuticas que conviene evitar. Muchos pacientes toleran sólo una cantidad limitada de ensayos terapéuticos antes de perder la confianza en la capacidad del tratante para proporcionarles un alivio perdurable (un buen ejemplo del procedimiento de registro es la “Tabla de Vida” desarrollada por el doctor Robert Post, la maestra en trabajo social Gabriele Leverich y sus colegas del Instituto Nacional de Salud Mental, ideada originalmente para el trastorno bipolar).
c. Terapias de combinación
Es frecuente utilizar una combinación de antidepresivos con distintos mecanismos de acción; de hecho, este tipo de formulaciones terapéuticas empieza a volverse cada vez más popular. Sin embargo, como sucede con las estrategias de cambio, no hay forma de predecir cuál combinación producirá el efecto deseado en pacientes específicos.
La combinación podría consistir en un SSRI aunado a uno de los antidepresivos más recientes, o bien, un antidepresivo tricíclico. El uso de combinaciones tiene un gran potencial benéfico cuando se trata de preservar la respuesta
parcial del paciente a un agente inicial y al mismo tiempo lograr un efecto más completo con una combinación sinérgica.
Inconvenientes de las estrategias de combinación. Los inconvenientes incluyen un mayor costo, escaso cumplimiento de los pacientes y el riesgo de interacciones medicamentosas.
d. Intensificación
El incremento con un agente no antidepresivo se traduce en una mayor cobertura de neurotransmisores y puede precipitar el inicio del efecto antidepresivo. Las estrategias mejor estudiadas incluyen incrementos con litio y la terapia de reemplazo de hormona tiroidea. No obstante, está en investigación una nueva metodología que consiste en el uso de un agente que ha demostrado su capacidad para mejorar la arquitectura del sueño. Las alteraciones del sueño son frecuentes en pacientes deprimidos y, al aliviar este síntoma, es posible que el antidepresivo empiece a actuar con mayor rapidez. Es necesario validar este hallazgo con múltiples agentes. Asimismo, los agentes dopaminérgicos y los antipsicóticos atípicos ofrecen un buen potencial de aplicación en estrategias de incremento.
Los inconvenientes de este esquema incluyen interacciones medicamentosas, costos más elevados, así como la posible necesidad de introducir medicamentos adicionales, todo lo cual podría dificultar el cumplimiento por parte del paciente. Además, muchos formularios limitan la cantidad de fármacos que pueden utilizarse para un estado patológico específico, lo que, consiguientemente, reduce las opciones de terapéuticas.
Cuatro factores que garantizan la mejor atención posible
Más que de cualquier otra cosa, el éxito depende de la colaboración profesional. En segundo término, necesitamos antecedentes históricos sobre medicaciones previas, atención psiquiátrica y de medicina general que nos permitan tomar las decisiones más adecuadas para la terapia medicamentosa de cada paciente y, en consecuencia, maximizar el resultado. Tercero, debemos adoptar un enfoque holístico que trascienda el aspecto médico conductual de DRT y tome en cuenta las comorbilidades que puede provocar el estrés crónico asociado con una depresión no tratada o mal tratada. Por último, debemos acceder, a través de los programas de atención administrada, a la gran diversidad de agentes terapéuticos disponibles, a fin de brindar al paciente la mejor atención posible individualizada.
Terapia de combinación Symbyax (olanzapina y fluoxetina HC1) en la terapia aguda de la depresión resistente al tratamiento
Combination Therapy
Symbyax (Olanzapine and Fluoxetine HC1) for the Acute Treatment of Treatment-Resistant Depression
Dr. Richard C. Shelton
Profesor James G. Blakemore de Investigación en Psiquiatría, profesor de Farmacología y vicepresidente de investigaciones del Departamento de Psiquiatría Universidad Vanderbilt Nashville, Tennessee, Estados Unidos.
Palabras clave: depresión resistente al tratamiento · terapia de combinación con olanzapina/fluoxetina
En marzo de 2009, la FDA autorizó el uso de Symbyax –medicamento que combina olanzapina (antipsicótico atípico) y fluoxetina (antidepresivo con acción inhibidora selectiva de la recaptación de serotonina [SSRI])– para el manejo agudo de adultos con depresión resistente al tratamiento (DRT). La aprobación de la FDA se fundamentó en los hallazgos de varios estudios descritos en el presente artículo, en los cuales Symbyax demostró su eficacia en el tratamiento agudo de adultos con depresión resistente.
Diseño de los estudios relevantes para la población con DRT
La FDA acepta la siguiente definición de DRT: trastorno depresivo mayor en pacientes adultos que no responden a dos tratamientos independientes con antidepresivos en dosis y duración adecuada para el episodio en curso. Por consiguiente, el diseño general (figura 1) utilizado en los estudios con Symbyax presupone dos intervenciones farmacológicas fallidas, una de ellas ocurrida antes de la inclusión del paciente en el ensayo clínico (retrospectiva) y otra, luego de su inclusión (prospectiva).
Al momento de su selección, los pacientes que ya habían sido tratados sin éxito con medicamentos antidepresivos iniciaron la fase de introducción tomando 1 de 3 sustancias: fluoxetina (SSRI), un antidepresivo tricíclico (ATC), o un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (SNRI, por sus siglas en inglés). Los ensayos tuvieron una duración de 6 a 8 semanas y los pacientes que respondieron positivamente durante esta fase fueron dados de alta del estudio. Los que no respondieron adecuadamente pasaron a la siguiente etapa, un estudio aleatorio con doble ciego, de 8 a 12 semanas de duración, en el que los participantes
recibieron solamente fluoxetina u olanzapina o, bien, Symbyax, añadiendo otro agente como comparador. Cabe señalar que las monoterapias con olanzapina o fluoxetina no están aprobadas para el tratamiento de DRT.
Variaciones de los estudios con respecto del diseño general
Estudio 1. Para este ensayo inicial, los dos fracasos terapéuticos debían de haber ocurrido durante el episodio depresivo actual, mientras que el fracaso terapéutico retrospectivo debió de ocurrir con alguna sustancia no-SSRI. En la fase de introducción, los pacientes recibieron fluoxetina durante un periodo de 6 semanas (en la tabla 1 se muestra la dosificación) y los pacientes que no respondieron al tratamiento fueron distribuidos aleatoriamente en la etapa doble ciego, recibiendo la siguiente ronda de medicación en dosis medias relativamente elevadas: 12.5 mg/día para olanzapina; 52 mg/día para fluoxetina; o 13.5/52 mg/día para la combinación olanzapina/fluoxetina.
Estudios 2 y 3. En estos dos ensayos, el fracaso terapéutico retrospectivo debió ocurrir con un fármaco SSRI; a diferencia de los estudios 1, 4 y 5, estos dos protocolos permitieron un fracaso retrospectivo en un episodio depresivo previo. El Estudio 3 utilizó un SNRI durante la fase de introducción, mientras que el Estudio 2 administró un ATC. Las dosis prescritas en la fase de doble ciego fueron inferiores a las del ensayo inicial, lo que bien pudo haber afectado los resultados de estos estudios. Las poblaciones de los dos protocolos tuvieron relevancia clínica debido a que la mayoría de los pacientes estuvieron previamente expuestos a un SSRI al momento de iniciar la terapia para DRT. Esta característica hace que dichos pacientes sean idóneos para su inclusión en un estudio de terapia de combinación.
Estudios 4 y 5. Idénticos en su diseño, los dos estudios se llevaron a cabo de manera simultánea, aunque por separado. Como sucedió en el Estudio 1, los fracasos terapéuticos retrospectivos y prospectivos tuvieron que ocurrir durante el episodio depresivo actual. El fracaso retrospectivo tuvo que haberse presentado con cualquier agente distinto de fluoxetina, sustancia que fue administrada durante la fase de introducción. Luego de 8 semanas, los pacientes que no respondieron a la terapia pasaron a la fase aleatoria de doble ciego, donde los medicamentos fueron prescritos en las siguientes dosis medias: 8.6 mg/día para olanzapina 48.8 mg/día para fluoxetina; o bien, 8.7/49.5 mg/día para la combinación olanzapina/fluoxetina.
Terapia de combinación
Symbyax (olanzapina y fluoxetina HC1) en la terapia aguda de la depresión resistente al tratamiento
Los dos estudios produjeron resultados parecidos, aunque también arrojaron diferencias notables. Dado que los ensayos seguían el mismo diseño, los investigadores analizaron las diferencias observadas y concluyeron que la explicación más factible para la falta de respuesta de los pacientes del Estudio 4 era la presencia de comorbilidades no detectadas.
Conclusiones derivadas de las diferencias en los resultados
La figura 2 resume los 5 estudios con base en la Escala de Calificación Montgomery-Asberg para Depresión (MADRS, por sus siglas en inglés). El patrón básico observado en todos los ensayos favorece el uso de la terapia de combinación; las diferencias entre los tratamientos de combinación y el uso exclusivo de fluoxetina u olanzapina son significativas en varios casos. En el Estudio 1, el fracaso terapéutico retrospectivo ocurrió con un agente no-SSRI y el fracaso prospectivo se presentó con la administración de fluoxetina, de modo que la continuación de fluoxetina durante la fase de doble ciego produjo resultados apenas mejores. En cambio, la combinación resultó en un beneficio significativo (de 14 puntos en promedio). El Estudio 5 arrojó resultados parecidos.
Las tasas de remisión con la terapia de combinación en los Estudios 1 y 5 fueron similares (figura 3) y reflejaron la equivalencia observada en sus respectivas reducciones de la calificación MADRS. La información acumulada reveló un efecto positivo sustancial en la terapia con Symbyax.
Las diferencias sutiles en el diseño de los Estudios 2 y 3 pueden haber contribuido a la falta de separación relativa de los resultados. Por ejemplo, los datos son significativamente más alentadores para los pacientes que experimentaron un fracaso terapéutico en el episodio depresivo actual (estu-
dios 1 y 5) que en un episodio previo (estudios 2 y 3). Esto apunta a que dos fracasos terapéuticos en el episodio actual podrían caracterizar a la población que responde mejor a una terapia de combinación. Asimismo, las diferencias de respuesta pueden sugerir la necesidad de dosis más altas.
Análisis longitudinal de los tratamientos
Al comparar las calificaciones MADRS de la población DRT en estudio, Symbyax mostró una superioridad estadística respecto de olanzapina y fluoxetina en los estudios 1, 3 y 5, en tanto que, en el Estudio 2, la terapia de combinación fue estadísticamente superior a la administración exclusiva de olanzapina, pero no respecto de fluoxetina.
En todos los protocolos, la administración de Symbyax logró una reducción significativa en las calificaciones MADRS, la cual se mantuvo durante todo el periodo de ensayo.
Resumen del análisis integrado (acumulativo de 5 estudios)
Los participantes tratados con Symbyax luego de dos fracasos en la terapia antidepresiva durante el episodio actual manifestaron una reducción significativa de los síntomas depresivos (promedio: 12.2 puntos) durante las 12 semanas de la etapa con tratamiento de combinación. Los resultados de Symbyax fueron estadísticamente superiores a los de las monoterapias con fluoxetina y olanzapina.
En términos numéricos, las diferencias pueden parecer moderadas, pero cualquier resultado superior a 3 puntos tiene la significación clínica y la fuerza estadística suficientes para afirmar, con toda certeza, que hubo una diferencia significativa.
El inicio de la mejoría con Symbyax fue también más rápido que el de las monoterapias con olanzapina y fluoxeti-
Diseño general para los estudios de Symbyax
Introducción
Fracasos antidepresivos anteriores en el episodio actual o previo
(comparador)
SSRI
ATC
SNRI
6-8 semanas
Tratamiento doble ciego
SYM
FLX
OLZ
Distribución aleatoria (comparador)
8-12 semanas
Figura 1. Diseño general de estudio (SSRI, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; ATC, antidepresivo tricíclico; SNRI, inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina; SYM, Symbyax –combinación olanzapina/fluoxetina–; FLX, fluoxetina; OLZ, olanzapina).
Terapia de combinación Symbyax (olanzapina y fluoxetina HC1) en la terapia aguda de la depresión resistente al tratamiento
Estudio 1 Estudio 2 Estudio 3 Estudio 4
Figura 2. El cambio en la calificación media de MADRS para la población DRT favorece la combinación olanzapina/fluoxetina en varios estudios (MADRS, Escala de Calificación Montgomery-Asberg para Depresión; DRT, depresión resistente al tratamiento; SYM, Symbyax –combinación olanzapina/ fluoxetina–; FLX, fluoxetina; OLZ, olanzapina). Comparación de los cambios en las calificaciones
Tasas de remisión en la población DRT Porcentaje de pacientes en remisión
Estudio 1 Estudio 2 Estudio 3
Estudio 4
Estudio 5 Acumulativo
Figura 3. Porcentajes de remisión para la población DRT en estudio. Todos los pacientes habían presentado dos fracasos con antidepresivos en el episodio actual. Remisión = Calificación MADRS ≤ 10 al finalizar (DRT, depresión resistente al tratamiento; MADRS, Escala de Calificación MontgomeryAsberg para Depresión; SYM, Symbyax –combinación olanzapina/fluoxetina–; FLX, fluoxetina; OLZ, olanzapina).
na; el porcentaje general de la duración de la respuesta con Symbyax también mejoró respecto de los tratamientos con fluoxetina u olanzapina, exclusivamente.
Perfil de seguridad
En la tabla 2 se muestran los eventos adversos más frecuentes en todos los ensayos clínicos con Symbyax (depresión bipolar I y DRT). La frecuencia de abandono terapéutico fue
muy reducida y consistente con la tasa de abandono observada en las monoterapias analizadas.
Nivel de lípidos. Los pacientes tratados con Symbyax mostraron un incremento estadísticamente elevado en los niveles de colesterol total. Aunque el cambio o incremento general fue moderado, algunos participantes manifestaron cambios o incrementos más importantes. La elevación del
Cambio en la calificación
Terapia de combinación
Symbyax (olanzapina y fluoxetina HC1) en la terapia aguda de la depresión resistente al tratamiento
Tabla 1. Características de diseño del estudio
Estudio 1
Fracaso AD retrospectivo: clase, duración
Fracaso AD retrospectivo: momento de presentación
Fracaso AD prospectivo: clase, duración
Gravedad de la depresión al inicio de la fase aguda, M (SD)
Dosis modal media (mg)
No-SSRI 4 semanas
Episodio actual
SSRI; 6 semanas
MADRS = 26.2 (7.8)
SYM: 14/52
OLZ: 13 FLX: 53
Estudio 2
SSRI; 4 semanas
Episodio actual o previo
ATC; 7 semanas
MADRS = 28.5 (7.5)
SYM: 9/36
OLZ: 8 FLX: 36
Estudio 3
SSRI; 6 semanas
Estudios 4 y 5
AD no-FLX; 6 semanas
Episodio actual o previo Episodio actual
SNRI; 7 semanas
MADRS = 30.0 (6.8)
SYM: 6/25, 6/50, 12/25 o 12/50 (fija)
OLZ: 8 FLX: 38
SSRI; 8 semanas
MADRS = 30.0 (6.6)
SYM: 9/49
OLZ: 9 FLX: 50
AD, antidepresivo; SSRI, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; FLX, fluoxetina; NOR, nortriptilina; ATC, antidepresivo tricíclico; VNL, venlafaxina; SNRI, inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina; M, media; SD, desviación estándar; MADRS, Escala de Calificación Montgomery-Asberg para Depresión; SYM, Symbyax –combinación olanzapina/fluoxetina–; OLZ, olanzapina).
Tabla 2. Efectos adversos derivados de la terapia en ≥ 5% de los pacientes tratados con Symbyax y con incidencia por lo menos dos veces superior que en la terapia con placebo
Efectos adversos % redondeado para Symbyax n = 771 % redondeado para Placebo n = 477
Efectos adversos observados en todos los ensayos clínicos de Symbyax para depresión bipolar y depresión resistente al tratamiento. Consulte las indicaciones completas para la prescripción de Symbyax.
nivel de triglicéridos fue significativamente mayor en pacientes sujetos a terapia de combinación que en los individuos tratados solamente con olanzapina. Otras alteraciones en los valores laboratorio y gabinete que pueden relacionarse con la terapia de combinación incluyen:
• Cambios benignos en el intervalo QT corregido para la frecuencia cardiaca (tabla 3).
• Incrementos en las mediciones de laboratorio de glucosa, incluidos glucosa posprandial y en ayunas, así como hemoglobina glicosilada.
• Niveles elevados de prolactina (tabla 3).
• Niveles elevados de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina (tabla 3).
• Niveles disminuidos de bilirrubina (tabla 3).
Los beneficios de symbyax contextualizados
La magnitud del cambio en las calificaciones MADRS es importante y difiere muchas veces de la observada con los agentes comparadores. En los estudios analizados hubo por lo menos dos tratamientos farmacológicos fallidos, de suerte que los investigadores trabajaban con poblaciones semejantes a las del estudio STAR*D, que manifestaron beneficios cada vez menores con las alternativas terapéuticas subsiguientes.
Symbyax ofrece una rápida mejoría sintomática, lo cual puede redundar en un mayor tiempo de duración de la respuesta con respecto de fluoxetina y olanzapina administradas individualmente. Con base en los hallazgos aquí analizados, Symbyax es una alternativa terapéutica eficaz para el tratamiento agudo de adultos con DRT.
Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo para el mantenimiento de la respuesta en el trastorno bipolar 1 tras la estabilización de episodios mixtos en monoterapia con olanzapina
Maintenance of response following stabilization of mixed index episodes with olanzapine monotherapy in a randomized, double-blind, placebo-controlled study of bipolar 1 disorder
Mauricio Tohen
Centro Corporativo Lilly, Indianapolis, IN 46285, Estados Unidos
Virginia K. Sutton
i3 Research, Memphis, TN, Estados Unidos
Joseph R. Calabrese
Universidad Case Western Reserve, Cleveland, OH, Estados Unidos
Gary S. Sachs
Programa Clínico y de Investigación Bipolar MGH, Boston, MA, Estados Unidos
Charles L. Bowden
Centro de Ciencias de la Salud, Universidad de Texas, San Antonio, TX, Estados Unidos
Journal of Affective Disorders 116 (2009) 43–50
Publicado en línea: Diciembre 2, 2008
Introducción
El trastorno bipolar 1 se caracteriza por episodios recurrentes de depresión, manía o estados de ánimo mixtos y más del 50% de los pacientes que logran remisión de la enfermedad experimentan una recaída. Al parecer, el tipo de episodio índice influye en el riesgo de recaídas de episodios maniacos, depresivos o mixtos, y la prevención de recaídas mediante un tratamiento específico puede depender, en cierta medida, del tipo de episodio índice. Los pacientes con episodios mixtos representan alrededor de 40% de los ingresos hospitalarios.
La información publicada en los últimos años sugiere que el uso sostenido de valproato, lamotrigina y aripripazol puede prevenir recaídas luego de alcanzarse la remisión en pacientes que presentan trastorno agudo. Sin embargo, dichos estudios incluyeron poblaciones de individuos que presentaban diversos tipos de episodios mixtos agudos y, hasta ahora, ningún ensayo clínico sobre prevención de recaídas se ha enfocado de manera específica en pacientes que manifiestan un episodio índice mixto.
Un estudio sobre prevención de recaídas y seguridad en el uso de olanzapina, con control de placebo, reveló que, en
una población combinada de pacientes con episodios índice mixtos y maniacos, olanzapina retrasaba significativamente tanto las recaídas generales como la reaparición de episodios sintomáticos, depresivos y mixtos. Este artículo hace un análisis ulterior de la información de dicho estudio y se enfoca en el subgrupo de 304 pacientes atendidos por un episodio índice mixto.
Métodos
Población de pacientes y diseño del estudio
El estudio incluyó pacientes externos y hospitalizados, mayores de 18 años, que reunieran los criterios de episodio bipolar maniaco o mixto (según los parámetros de la Entrevista Clínica Estructurada y el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, 4ª edición [DSM-IV]), que tuvieran una calificación ≥ 20 en la escala Young para evaluación de manía (YMRS, por sus siglas en inglés), tanto en el momento de la selección cuanto en la fase inicial de tratamiento abierto, y que hubieran experimentado por lo menos 2 episodios mixtos o maniacos en los 6 años precedentes. Fueron excluidos todos los individuos con antecedentes comprobados de intolerancia a olanzapina.
El ensayo clínico consistió en un periodo de selección de 2 a 7 días y una etapa de tratamiento abierto de 6 a 12 semanas (fase 1), seguido de 48 semanas de tratamiento aleatorio doble ciego y controlado con placebo (fase 2). Durante la fase 1, los pacientes recibieron 10 mg/día de olanzapina (tabletas) con posteriores incrementos o reducciones dependientes de la respuesta clínica (rango: 5 a 20 mg/día). Los individuos que no pudieron tolerar una dosis de olanzapina de 5 mg/día fueron eliminados del estudio. Durante las primeras 3 semanas de la fase 1, todos los demás medicamentos antimaniacos o psicotrópicos fueron retirados paulatinamente. No obstante, se permitió el uso de benzodiacepinas durante todo el periodo de estudio.
A partir de la semana 6 y hasta la semana 12 de la fase 1, los pacientes que reunieron criterios de remisión (calificación YMRS ≤ 12 y calificación ≤ 8 en la Escala de Hamilton para Depresión [HAMD] durante dos visitas consecutivas) pasaron a la fase 2 del estudio. Por consiguiente, dependiendo de la rapidez con que reunieran los criterios de remisión, los pacientes podían haber estado en remisión entre 1 y 5 semanas antes de su asignación aleatoria a un grupo de tratamiento (proporción 2:1). Los pacientes asignados al grupo olanzapina iniciaron la fase 2 con la dosis alcanzada al finalizar la fase 1 y sus dosis fueron incrementadas o reducidas
Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo para el mantenimiento de la respuesta en el trastorno bipolar 1 tras la estabilización de episodios mixtos en monoterapia con olanzapina
a juzgar por su respuesta clínica (rango 5 a 20 mg/día). Los pacientes asignados al grupo placebo suspendieron el uso de olanzapina desde el primer día de la fase 2.
Evaluaciones
El resultado primario a determinar era el tiempo a la recaída sintomática de cualquier tipo de episodio. Las evaluaciones de eficacia incluyeron también recaída sintomática por tipo de episodio (maniaco, depresivo o mixto) y tasa de recaída sintomática y sindromática por tipo de episodio. Durante la fase 1 se realizaron evaluaciones semanales y luego con intervalos de 1 a 4 semanas en la fase 2. Los episodios de recaída se clasificaron como maniacos (calificación YMRS ≥ 15, HAMD < 15), depresivos (YMRS ≥ 15, HAMD < 15) o mixtos (YMRS ≥ 15, HAMD ≥ 15), o bien, si ameritaron hospitalización por cualquier tipo de episodio afectivo. Las evaluaciones de seguridad incluyeron examen físico y evaluación psiquiátrica durante la selección; comunicación directa de efectos adversos y determinación de signos vitales y peso en todas las visitas, mientras que los parámetros de laboratorio posprandiales incluyeron registros mensuales de glucosa, prolactina y colesterol durante todo el estudio. Los cambios categóricos del índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) se basaron en los parámetros establecidos por el organismo National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), que define peso bajo como BMI < 18.5; normal como BMI ≥ 18.5 y < 25; sobrepeso como BMI ≥ 25 y < 30, y obesidad como BMI ≥ 30.
Análisis estadístico
Se compararon los datos demográficos categóricos, las características basales y las causas de interrupción terapéutica de todos los grupos de tratamiento utilizando la prueba exacta de Fisher. Las características basales con distribuciones continuas y calificaciones para gravedad del padecimiento fueron comparadas entre los grupos de tratamiento utilizando un análisis de varianza (ANOVA) con factores para tratamiento, investigador e interacción tratamiento/ investigador. Las características basales con distribuciones polarizadas se resumieron utilizando estadísticas de media y rango intercuartil, en tanto que las diferencias de tratamiento se evaluaron con la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon.
El tiempo a la recaída de cualquier índole y de subtipos específicos se calculó con la técnica de Kaplan-Meier y las curvas se compararon utilizando la prueba log-rank. Las diferencias de tratamiento en la tasa de recaída sintomática fueron compendiadas utilizando cocientes de probabilidad (OR) y los correspondientes intervalos de confianza (CI) de 95%, para luego compararlos con la prueba exacta de Fisher.
Dado que los pacientes iniciaron la fase 2 con distintos periodos de remisión, las tasas de recaída sintomática y
tiempo de recaída fueron estratificadas según la duración de la remisión en fase 1 y se evaluaron de la siguiente manera: las diferencias en las tasas de recaída dentro de los estratos de tratamiento se compararon con la prueba exacta de Fisher; las diferencias de terapia por subgrupo se calificaron con la prueba de homogeneidad Breslow-Day para cocientes de probabilidad; las diferencias de tiempo a la recaída dentro de los estratos de tratamiento fueron calculadas con la técnica Kaplan-Meier, comparando las curvas con la prueba log-rank.
A fin de determinar si hubo algún impacto con la interrupción repentina de olanzapina en la tasa de recaídas de pacientes asignados aleatoriamente al grupo placebo, se compararon las tasas de recaída sindromática (de cualquier tipo) entre los diferentes grupos de tratamiento, estratificando para pacientes que recayeron en las primeras 8 semanas de la fase 2 o en algún momento posterior. Asimismo, se compararon las diferencias terapéuticas relativas de las tasas de recaída sintomática entre los pacientes del subgrupo de índice mixto y los pacientes con episodios índice maniaco del estudio original, utilizando un modelo de riesgo proporcional Cox al momento de recaída sintomática con factores para tratamiento, tipo de episodio índice y la interacción de terapia/tipo de episodio índice. También se usaron metodologías de reducción de riesgo absoluto o relativo (con CI 95%) para hacer una comparación por grupos de la tasa de incidentes adversos emergentes del tratamiento (TEAE, por sus siglas en inglés) y de los cambios en niveles de prolactina, colesterol y glucosa emergentes del tratamiento que excedieran los parámetros de referencia.
Para una evaluación minuciosa de la incidencia de aumento de peso con significancia clínica, a lo largo del estudio se hizo una comparación por grupo de la proporción de individuos que experimentaron un incremento ≥ 7 respecto de la basal utilizando ANOVA con factores para tratamiento e investigador.
Resultados
Durante la fase aguda de tratamiento abierto ingresaron 304 pacientes, de los cuales 121 (39.8%) reunieron los criterios de remisión y fueron asignados de manera aleatoria al tratamiento doble ciego con olanzapina (n=76) o placebo (n=45). Ambos grupos tuvieron una baja tasa de finalización de la fase 2: 10.5% y 2.2% para olanzapina y placebo, respectivamente. Una cantidad significativamente mayor de pacientes del grupo placebo interrumpió el estudio a causa de recaída (91.1% vs. 59.2%, p<0.001), mientras que los pacientes del grupo olanzapina manifestaron una mayor probabilidad que los integrantes del grupo placebo de interrumpir el estudio por causas ajenas a la recaída (30.3% vs. 6.7%, p=0.002), principalmente por decisión voluntaria o algún incidente adverso.
En comparación con el grupo placebo, los pacientes
Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo para el mantenimiento de la respuesta en el trastorno bipolar 1 tras la estabilización de episodios mixtos en monoterapia con olanzapina
La figura 1 (a-e) muestra las curvas Kaplan-Meier reflejando el tiempo a la recaída sintomática de cualquier tipo y las recaídas de los subtipos depresivo, maniaco, hipomaniaco y mixto. La media de tiempo a la recaída de cualquier tipo fue 3 veces más prolongada para el grupo olanzapina, comparativamente con el grupo placebo (46 vs. 15 días, p<0.001). Para los grupos olanzapina y placebo, respectivamente, la media a la recaída depresiva fue de 85 y 22 días (p=0.001), mientras que la recaída hipomaniaca fue de 224 y 57 días (p<0.001), también respectivamente. Sin embargo, las recaídas mixtas de ambos grupos fueron tan escasas que no se pudo calcular la media de tiempo (p=0.48). La media para la recaída maniaca en el grupo placebo fue de 42 días, pero hubo muy pocas recaídas maniacas en el grupo olanzapina para hacer un cálculo del valor comparativo medio (p<0.001).
El análisis para controlar la duración de la remisión en la fase 1 reveló un valor p significativo para la interacción terapia/longitud de remisión, pero la relación no fue estrictamente monotónica (es decir, una remisión prolongada asociada con una recaída menor) y las terapias, de hecho, invirtieron la dirección de algunas categorías (tabla 1). Al estratificar a los pacientes con base en la presentación de recaída sindromática dentro o después de las primeras 8 semanas de la fase 2, las tasas de recaída en el periodo inicial fueron de 60.6% (20/33) y 41.2% (14/34), respectivamente, para pacientes asignados de manera aleatoria a los grupos placebo y olanzapina. En un periodo posterior, las tasas de recaída fueron nuevamente más elevadas entre los pacientes
tratados con placebo que en el grupo que recibió olanzapina (28.6% [2/7] vs. 22.6% [7/31]).
De los 121 pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento doble ciego, 105 individuos (65 en el grupo olanzapina y 40 del grupo placebo) reunieron los criterios de remisión sindromática durante la fase 1. La incidencia de recaída sindromática de cualquier tipo fue significativamente mayor en el grupo placebo que en el grupo olanzapina (55.0% vs. 32.3%, p=0.03). Luego de la comparación de recaídas por subtipo, se observó diferencia en la incidencia sólo en la recaída sindromática maniaca (20.0% para placebo y 3.1% para olanzapina; p=0.006).
Asimismo, se observó una discreta tendencia hacia un efecto diferencial del tratamiento en cuanto a las tasas de recaída para episodios mixtos (p=0.055). En el subgrupo de episodio mixto, 10.5% del grupo olanzapina y 8.9% del grupo placebo recayeron en episodio mixto; en el subgrupo maniaco, 1.4% de los individuos tratados con olanzapina y 9.1% de los pacientes que recibieron placebo tuvieron una recaída de episodio mixto.
Los TEAE registrados con mayor frecuencia durante la fase 1 incluyeron resequedad de boca, aumento de peso y de apetito, y sedación, mientras que los observados comúnmente en la fase 2 del grupo olanzapina fueron aumento de peso, fatiga y somnolencia (síntomas manifestados por 4 pacientes: 5.3%). El insomnio tuvo una incidencia mayor en el grupo placebo (15.6% vs. 1.3%; p=0.004).
El aumento de peso fue registrado en 29.5% de los pacientes durante la fase 1, cuando todos los individuos recibían olanzapina. El incremento promedio de peso en la fase 1 fue de 3.43 kg (desviación estándar [SD]=3.25, p<0.001).
En 44.7% y 28.9% de los pacientes que recibían olanzapina
Tabla 1. Tasas de recaída y comparación del tiempo de recaída estratificada por duración del tiempo en remisión antes de la fase 2 en pacientes asignados aleatoriamente a olanzapina o placebo.
Duración del tiempo en remisión Terapia N Pacientes que experimentaron recaída n (%)
<1
2
3
5
Abreviaturas: N = número total de pacientes; n = número con recaída sintomática. a Prueba exacta de Fisher para tasas de recaída. b Prueba Breslow-Day para homogeneidad de cocientes de probabilidad. c Comparación de las curvas Kaplan-Meier para tiempo de recaída. tratados con olanzapina tuvieron menores tasas de recaída sintomática de cualquier tipo (59.2% vs. 91.1%, p<0.001) y del subtipo maniaco (11.8% vs. 37.8%, p=0.001).
Valor p dentro de los estratosa
Valor p de la interacción terapia/subgrupob
Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo para el mantenimiento de la respuesta en el trastorno bipolar 1 tras la estabilización de episodios mixtos en monoterapia con olanzapina
100 80 60 40 20 0 p<.00 a Pacientes que permanecieron libres de recaída sintomática de cualquier tipo (%)
Pacientes que permanecieron libres de recaída sintomática maniaca (%)
Pacientes que permanecieron libres de recaída sintomática mixta (%)
100 200 300
Tiempo a recaída sintomática de cualquier tipo (días)
100 80 60 40 20 0 Pacientes que permanecieron libres de recaída sintomática depresiva (%)
100 200 300 100 80 60 40 20 0
Tiempo a recaída sintomática maniaca (días)
100 80 60 40 20 0
Tiempo a 1 recaída sintomática mixta (días)
Tiempo a recaída sintomática depresiva (días)
Tiempo a recaída sintomática hipomaniaca (días)
Olanzapina Placebo
Figura 1. Análisis Kaplan-Meier al tiempo de recaída sintomática de cualquier tipo (a) y para episodios depresivos (b), maniacos (c), hipomaniacos (d) y mixtos (e). Los pacientes habían presentado un episodio índice mixto, respondieron al tratamiento abierto con olanzapina y luego fueron asignados de manera aleatoria al grupo olanzapina (n=76, línea continua) o al grupo placebo (n=45, línea interrumpida). El tiempo a la recaída de cualquier tipo de episodio anímico, así como para los subtipos depresivo, maniaco e hipomaniaco fue significativamente más prolongado en los pacientes asignados a olanzapina, en comparación con los pacientes asignados al placebo.
Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo para el mantenimiento de la respuesta en el trastorno bipolar 1 tras la estabilización de episodios mixtos en monoterapia con olanzapina
y placebo, respectivamente, se observó una tasa de incremento de peso ≥7% sobre la basal en algún momento de las 48 semanas de duración de la fase 2.
También durante la fase 1, la media de prolactina sérica aumentó 0.37nmol/L respecto de los valores basales (SD=0.74, p<0.001) y los niveles se hicieron anormales en 25.6% de los pacientes que registraron niveles normales en condiciones basales (>0.82 nmol/L en varones, >1.05 nmol/l en mujeres). Durante la fase 2, la media de prolactina disminuyó en 0.14 nmol/L (SD=0.46 nmol/L) en el grupo olanzapina y 0.63 nmol/L (SD=0.93 nmol/L) en el grupo placebo (p=0.002). La cuarta parte de la población de estudio de la fase 1 y 10.3% adicional de los pacientes tratados con olanzapina en la fase 2 pasaron de un nivel normal a niveles anormales de prolactina.
En la fase 1 se observaron incrementos de significancia estadística en la media de colesterol posprandial (10.9 mg/dL, SD=29.8 mg/dL, p<0.001) y glucosa (5.9 mg/dL, SD=32.1 mg/dL; p=0.003). La conversión de normalidad de glucosa (<200 mg/dL) o colesterol (<200 mg/dL) a niveles elevados de glucosa (≥200 mg/dL) o colesterol (≥240 mg/dL) fue un incidente poco frecuente en las dos fases del estudio (≤5%).
Discusión
Éste es el primer estudio aleatorio doble ciego que analiza los resultados del tratamiento a largo plazo dentro de una amplia población con trastorno bipolar de episodio índice mixto. El tratamiento con olanzapina, comparativamente con el placebo, se relacionó con menor incidencia y mayor tiempo a la recaída sintomática de cualquier tipo. Tras evaluar una población en remisión sindromática –según los parámetros de DSM-IV–, se observó que el tratamiento con olanzapina reducía la incidencia de recaídas sindromáticas de cualquier tipo, así como de la recaída maniaca. Los resultados de seguridad fueron consistentes con los obtenidos en otros ensayos clínicos de olanzapina en pacientes con enfermedad bipolar, aunque el medicamento igualmente se asoció con aumento de peso y elevaciones en los niveles de prolactina, colesterol y glucosa.
A pesar de que sólo 10.5% de los pacientes del grupo olanzapina y 2.2% de los integrantes del grupo placebo permanecieron en el estudio hasta su conclusión, la mayoría de los casos (olanzapina, 59.2%; placebo, 91.1%) mantuvo la terapia hasta la recaída, momento en el cual proporcionaron información sobre la eficacia del tratamiento. Al final del estudio, 78.5% (95/121) de los participantes había interrumpido la terapia debido a una recaída o había terminado el estudio.
El diseño del ensayo que aquí analizamos tenía algunas limitaciones potenciales. En primer término, el protocolo
establecía que los pacientes debían tener por lo menos una semana en remisión antes de la distribución aleatoria, mas dicha distribución no pudo llevarse a cabo antes de la sexta semana de la fase 1. Por consiguiente, los pacientes pasaron a la fase 2 con una a cinco semanas de remisión, mientras que los pacientes que entraron en remisión entre las semanas 6 y 12 fueron distribuidos aleatoriamente una semana después.
Una limitación importante del diseño fue que los pacientes asignados al grupo placebo interrumpieron la administración de olanzapina sin una reducción gradual de la dosis, de modo que no queda claro si las recaídas de este grupo eran verdaderos episodios nuevos, o bien, si los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente antes de la resolución del episodio índice o habiendo experimentado un agravamiento de la sintomatología como respuesta a la discontinuación del medicamento. Las recaídas tempranas fueron 10 y 7 veces más frecuentes que las tardías en los grupos placebo y olanzapina, respectivamente. No obstante, la comparación de estas tasas no tuvo significancia estadística, tal vez debido a que las muestras poblacionales eran pequeñas. Cabe mencionar un par de características particulares de la población en estudio. Primera, tres cuartas partes de los pacientes habían experimentado ciclos rápidos en algún momento de su enfermedad; esta elevada incidencia podría causar confusión al diferenciar entre episodios índice mixtos y ciclos rápidos. Sin embargo, los ciclos rápidos son una característica frecuente que suele presentarse en 13 a 54% de la población en el transcurso de la enfermedad bipolar. Segunda, la población de estudio también incluía un porcentaje inusualmente elevado de mujeres; no obstante, un análisis ulterior con control de género reflejó patrones de recaída semejantes en ambos sexos y, por tanto, no hay razón para suponer que las terapias actúen de manera distinta entre géneros.
Este informe es de particular utilidad para demostrar la seguridad y eficacia a largo plazo en una amplia población que presentaba un episodio anímico mixto, estabilizada con olanzapina y posteriormente distribuida de manera aleatoria en grupos tratados con olanzapina o placebo. Encontramos que los pacientes que recibieron olanzapina manifestaron una menor incidencia de recaídas sintomáticas y tuvieron un mayor tiempo de respuesta antes de la recaída que los individuos tratados con placebo. Con todo, la mayor eficacia conllevó un mayor riesgo de aumento de peso significativo y alteraciones en los niveles de glucosa, prolactina y colesterol. Las aplicaciones clínicas de estos resultados son muy complejas y la proporción riesgo-beneficio ha de calcularse meticulosamente tomando en cuenta los beneficios y daños potenciales con base en las características individuales de cada paciente.
