Efecto de la ansiedad comórbida en la respuesta terapéutica de la depresión bipolar
Effect of comorbid anxiety on treatment response in bipolar depression
Mauricio Tohen
Laboratorios de Investigación Lilly, Indianápolis, Indiana, EU
Hospital McLean, Escuela de Medicina de Harvard, Belmont, Massachusetts, EU
Joseph Calabrese
Departamento de Psiquiatría, Universidad Case Western Reserve, Cleveland, Ohio, EU
Eduard Vieta
Clínica Hospital, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
Charles Bowden
Departamento de Psiquiatría, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, San Antonio, Texas, EU
Ana González Pinto
Departamento de Psiquiatría del Hospital Santiago, Vitoria, España
Daniel Lin
Laboratorios de Investigación Lilly, Indianápolis, Indiana, EU
Wen Xu
Laboratorios de Investigación Lilly, Indianápolis, Indiana, EU
Sara Corya
Laboratorios de Investigación Lilly, Indianápolis, Indiana, EU
Journal of Affective Disorders 104 (2007): 137-146
Publicado en línea: Mayo 21, 2007
Antecedentes
No se ha establecido con exactitud el impacto potencial de la ansiedad comórbida en el curso de la enfermedad o en la respuesta terapéutica de los pacientes con trastorno bipolar tipo I. La ansiedad comórbida en individuos con depresión mayor no bipolar se relaciona con sintomatología más intensa, mayor deterioro funcional, evolución a la cronicidad, resultados terapéuticos inferiores, abuso de alcohol y mayor incidencia de recaídas y suicidios.
Sin embargo, la ansiedad también se ha identificado como uno de varios factores relacionados con resultados terapéuticos limitados en pacientes con trastorno bipolar I. Dado que una elevada proporción de individuos con trastorno bipolar I experimenta también síntomas de ansiedad, es indispensable comprender el papel de esta comorbilidad en la respuesta al tratamiento.
Métodos
El presente es un ensayo clínico aleatorio y doble ciego que compara la eficacia de la monoterapia con olanzapina, la combinación olanzapina-fluoxetina y la administración de placebo durante una etapa aguda de 8 semanas, seguida de una etapa de extensión abierta con 6 meses de duración (no analizada en este documento).
Todos los pacientes eran mayores de 18 años y tenían diagnóstico de trastorno bipolar I en fase depresiva aguda, confirmado mediante Entrevista Clínica Estructurada para el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, Cuarta Edición, versión paciente (DSM-IV); calificación de 20 o superior en la Escala de Depresión MontgomeryÅsberg (MADRS) y antecedentes de, por lo menos, un episodio maniaco o mixto con intensidad suficiente para ameritar tratamiento con un estabilizador del ánimo o un agente antipsicótico.
Los pacientes que concluyeron el proceso de selección de 2 a 14 días y superaron la fase de eliminación fueron distribuidos de manera aleatoria en proporción 4:4:1 para recibir monoterapia de olanzapina (OLZ; 5-20 mg/día), combinación olanzapina-fluoxetina (COF; en dosis de 6/25, 6/50 o 12/50 mg/día; olanzapina/fluoxetina) o placebo. Durante el estudio, se permitió la administración complementaria de benzodiacepinas (hasta 2 mg diarios de lorazepam o equivalente), así como de anticolinérgicos (mesilato de benzotropina o biperideno, ≤ 6 mg/día; o trihexifenidilo, ≤ 12 mg/día) para el tratamiento de síntomas extrapiramidales, mas no como profilaxis. No se autorizó el uso de otros medicamentos psicotrópicos, y los que ya estaban indicados fueron retirados de manera gradual durante el periodo de selección de 2 a 14 días.
Por razones de seguridad, fueron eliminados del estudio todos los pacientes que manifestaron un empeoramiento de los síntomas maniacos entre las semanas 1 y 3 del tratamiento (puntuación ≥ 15 en la Escala de Young para Manía, YMRS).
Se identificaron dos poblaciones de pacientes con depresión bipolar diferenciadas por su sintomatología de presentación basal, donde una puntuación ≥ 18 en Escala de Valoración de la Ansiedad de Hamilton (HAM-A) definía la condición de ansiedad comórbida (la calificación total HAM-A de ≥ 18 se ha utilizado anteriormente para definir a los pacientes con trastorno de ansiedad generalizado y representa un nivel moderado de gravedad sintomática).
Las visitas clínicas se llevaron a cabo en condiciones basales y en las semanas 1, 2, 3, 4, 6 y 8. Las puntuaciones MADRS, YMRS y HAM-A fueron las principales medidas de eficacia en el estudio y para evaluar las tasas de respuesta y remisión.
Con respecto a los síntomas depresivos, “respuesta” se definió como mejoría ≥ 50% en las calificaciones totales MADRS y HAM-A (comparativa entre los resultados basales y al final del estudio), y “remisión” se definió como calificación MADRS total ≤ 12 y calificación HAM-A total ≤ 7 (ambas, al finalizar el estudio).
Efecto de la ansiedad comórbida en la respuesta terapéutica de la depresión bipolar
Análisis estadísticos
Todos los análisis de eficacia incluyeron a los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento doble ciego que habían recibido, por lo menos, una dosis de medicamento y a quienes les había practicado, como mínimo, una evaluación de eficacia durante el tratamiento. Las probabilidades de respuesta y remisión en las evaluaciones MADRS o HAM-A se calcularon utilizando el riesgo relativo basado en modelos lineales generalizados. Los modelos lineales generalizados para hacer comparaciones entre los grupos de ansiedad incluyeron factores para terapia, grupo de ansiedad, género, intento suicida previo y puntuación en condiciones basales. La seguridad fue supervisada mediante la evaluación de incidentes adversos, valores de laboratorio, ECG, signos vitales, cambios de peso y síntomas extrapiramidales medidos con la Escala de Simpson-Angus y la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS). Se hizo un resumen de los incidentes adversos para todos los pacientes utilizando COSTART (1989). Los incidentes adversos más comunes fueron comparados entre grupos de ansiedad utilizando la prueba Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) con controles para los grupos de terapia.
Resultados
La población estuvo conformada por 833 individuos distribuidos aleatoriamente entre los distintos grupos terapéuticos. Los pacientes que no manifestaron ansiedad comórbida recibieron una dosis modal media de 9.4 mg/día para la monoterapia con olanzapina, y de 7.1/40 mg/día para la combinación olanzapina-fluoxetina. La dosis modal media de los pacientes con ansiedad comórbida fue de 9.9 mg/día para la monoterapia con olanzapina, y 7.7/41.1 mg/día para la combinación olanzapina-fluoxetina.
Se observó que una proporción significativamente mayor de pacientes con ansiedad comórbida (11.5%) tenía antecedentes de intentos suicidas respecto de los individuos sin ansiedad comórbida (5.7%) (p=0.003). Durante el episodio de presentación, se detectó también una mayor incidencia de características psicóticas entre los pacientes con ansiedad comórbida (15.0% vs. 10.6%; p=0.06). Cabe señalar que la incidencia del uso concomitante de benzodiacepina fue significativamente mayor en pacientes con ansiedad comórbida que en individuos sin esta condición (48.8% vs. 38.6%; p=0.004).
Disposición de los pacientes
Los pacientes tratados con la combinación olanzapinafluoxetina mostraron la mayor tasa de conclusión del estudio, independientemente del estado de ansiedad existente en condiciones basales (COF ansiedad comórbida: 61.3%; COF sin ansiedad comórbida: 65.5%), y manifestaron la menor probabilidad de interrumpir el tratamiento por falta de eficacia.
En las dos poblaciones (con o sin ansiedad comórbida), el tiempo a la interrupción del estudio fue significativamente más prolongado en los pacientes tratados con la combinación olanzapina-fluoxetina que en los individuos que recibieron placebo. El tiempo a la interrupción del estudio fue también significativamente más largo entre los pacientes con ansiedad comórbida medicados con la combinación olanzapina-fluoxetina que entre los individuos con ansiedad comórbida tratados con monoterapia de olanzapina. Por último, el tiempo a la interrupción del estudio en individuos sin ansiedad comórbida fue significativamente mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en el grupo placebo, pero no hubo diferencias significativas en los grupos con ansiedad comórbida.
Eficacia
La figura 1 muestra el cambio promedio de la calificación total MADRS entre las condiciones basales y las visitas clínicas, tanto en las poblaciones de pacientes sin ansiedad comórbida (izquierda) como en el grupo con ansiedad comórbida (derecha). La disminución de la puntuación MADRS entre las condiciones basales y la conclusión del tratamiento fue significativamente mayor en individuos tratados con COF (-18.0) que en los grupos OLZ (-13.8) y placebo (-11.8).
Al final de la semana 1, la puntuación MADRS de los pacientes sin ansiedad comórbida, tanto en el grupo de combinación olanzapina-fluoxetina como en el de monoterapia con olanzapina, fue significativamente distinta de la del grupo placebo. Esta diferencia se mantuvo durante el resto del estudio, excepto en el grupo OLZ durante la semana 8. Asimismo, se observaron puntuaciones MADRS significativamente distintas entre los grupos de tratamiento COF y monoterapia con olanzapina en las semanas 6 y 8 (p< 0.05).
Los cambios en la calificación MADRS total de los pacientes con ansiedad comórbida fueron paralelos a los observados en la población sin ansiedad comórbida. Las disminuciones MADRS entre condiciones basales/conclusión del estudio fueron significativamente mayores en los pacientes con ansiedad comórbida tratados con COF (-20.3) u OLZ (-15.7) que en el grupo placebo (-11.3). Las diferencias significativas en la calificación MADRS total de los grupos COF y placebo fueron evidentes a partir de la semana 1, y entre los grupos COF y OLZ durante las semanas 4 y 6.
La tabla 1 resume las tasas de respuesta y remisión para pacientes con y sin ansiedad comórbida, basadas en la calificación MADRS. La probabilidad de lograr una respuesta MADRS independientemente del grupo terapéutico fue 1.21 veces mayor (intervalo de confianza: IC [1.00, 1.46], p=0.05) en pacientes sin síntomas de ansiedad comórbida que en la población con ansiedad comórbida. Los pacientes con ansiedad comórbida tratados con la combinación olan-
Sin ansiedad comórbida
Ansiedad comórbida
COF OLZ PLA
Semana
1. Cambio de la puntuación MADRS total respecto de las condiciones basales en pacientes con y sin ansiedad comórbida (* denota diferencias estadísticamente significativas entre COF y placebo; + denota diferencias estadísticamente significativas entre COF y monoterapia con olanzapina).
zapina-fluoxetina tuvieron 2.1 veces más probabilidades (IC [1.43, 3.23], p=0.001) de alcanzar una respuesta MADRS que los individuos que recibieron placebo, y 1.48 veces más probabilidades (IC [1.03, 2.14], p=0.04) que los pacientes tratados con monoterapia de olanzapina. Entre los pacientes con ansiedad comórbida, la probabilidad de lograr una respuesta MADRS con OLZ fue 1.45 veces mayor (IC [1.04, 2.01], p=0.04) que en el grupo placebo. Los pacientes sin ansiedad comórbida tratados con COF tuvieron 1.52 veces más probabilidades (IC [1.15, 2.01], p=0.004) de lograr una respuesta MADRS que los pacientes del grupo placebo, y 1.32 veces más probabilidades (IC [1.00, 1.74], p=0.05) que los individuos tratados con OLZ. Los pacientes sin ansiedad comórbida, independientemente del grupo de tratamiento, tuvieron 1.29 veces más probabilidades [IC (1.02, 1.64), p=0.03] de alcanzar los criterios de remisión MADRS que los individuos con ansiedad comórbida. Las tasas de remisión para los dos grupos placebo difirieron de manera significativa, siendo más baja la tasa de la población con ansiedad comórbida (placebo sin comorbilidad vs. placebo con comorbilidad: 16.6% vs. 34.3%). Los pacientes tratados con placebo y sin ansiedad comórbida tuvieron 1.79 veces más probabilidades
(IC [1.18, 2.72], p=0.006) de lograr la remisión MADRS que los individuos igualmente tratados, pero con ansiedad comórbida. En pacientes con ansiedad comórbida, los tratamientos COF y OLZ se relacionaron, respectivamente, con una probabilidad 2.32 veces (IC [1.29, 4.17], p=0.005) y 1.96 veces (IC [1.27, 3.03], p=0.002) mayor de lograr la remisión que en el grupo placebo.
Manía secundaria al tratamiento
La manía secundaria al tratamiento se definió como puntuación total YMRS <15 en condiciones basales y 15 o superior en cualquier momento posterior. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la tasa de presentación de manía entre los grupos de tratamiento de ninguna de las poblaciones (con o sin ansiedad comórbida).
La tasa de manía secundaria al tratamiento en pacientes sin ansiedad comórbida fue de 7.0% (14/199) para el grupo placebo, 3.3% (6/184) para monoterapia con olanzapina y 6.1% (3/49) para la combinación olanzapina-fluoxetina. Las tasas de las poblaciones con ansiedad comórbida fueron: 6.2% (9/146) para el grupo placebo, 8.6% (13/151) para la monoterapia con olanzapina y 6.9% (2/29) para la combinación olanzapina-fluoxetina. Los resultados de la prueba
Figura
Efecto
Tabla 1. Respuesta MADRS y tasas de remisión
Pacientes con ansiedad comórbida
Placebo (N=151)
Tabla 2. Frecuencia de efectos adversos secundarios al tratamiento
Pacientes con ansiedad comórbida
CMH no arrojaron diferencias significativas entre los grupos con y sin ansiedad comórbida.
Seguridad
La tabla 2 resume los efectos adversos y demuestra que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los subrugpos de ansiedad.
El análisis ulterior de los pacientes con mayor somnolencia o sedación secundaria al tratamiento reveló que estos efectos secundarios no influyeron en la respuesta o en la remisión MADRS.
El incremento de peso promedio fue significativamente mayor para los grupos de monoterapia con olanzapina (2.59±3.24 kg; p<.001) y combinación olanzapina-fluoxetina (2.79±3.23 kg; p<.001) con respecto del grupo placebo (−0.47±2.62 kg).
Los cambios promedio en los niveles de glucosa en ayunas fueron significativamente mayores para los grupos OLZ (4±30 mg/dL; p=.02) y COF (6±40 mg/dL; p=.002) que para el grupo placebo (−4±26 mg/dL). Entre los distintos grupos hubo diferencias numéricas, pero no estadísticamente significativas, respecto de un incremento de glucosa de 200 mg/ dL o más, secundario al tratamiento (placebo: 0.3%; olanzapina: 1.4%; combinación olanzapina–fluoxetina: 1.5%; p=.303)
Pacientes sin ansiedad comórbida
Pacientes sin ansiedad comórbida
El incremento promedio de los niveles de colesterol fue significativamente mayor en los grupos olanzapina y combinación olanzapina-fluoxetina (6±31 mg/dL; p<.001; 10±67 mg/dL; p<.001, respectivamente) que en el grupo placebo (−6±30 mg/dL). La incidencia de niveles elevados de colesterol secundarios al tratamiento difirió en términos numéricos, mas no tuvo significación estadística entre los distintos grupos de tratamiento (OLZ 1%, COF 3.1%, placebo 0.7%; p=.209).
Dos pacientes tratados con placebo se suicidaron durante la fase aguda del estudio y dos más, medicados con olanzapina, se suicidaron durante la etapa abierta después de concluir la fase aguda del estudio. Tres de los cuatro pacientes presentaron síntomas de ansiedad comórbida. Uno de los individuos tratados con placebo, sin ansiedad comórbida en condiciones basales y MADRS de 40, se suicidó después de la segunda visita (semana 2). El otro paciente tratado con placebo desarrolló síntomas de ansiedad comórbida (calificación total HAM-A=28) en condiciones basales y su resultado MADRS disminuyó de 38 a 13 hacia el final de las 8 semanas del estudio, antes del suicidio.
Limitaciones y conclusiones
El presente estudio analiza los datos post-hoc obtenidos durante un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con
Efecto de la ansiedad comórbida en la respuesta terapéutica de la depresión bipolar
placebo, que tuvo una duración de 8 semanas. El estudio comparó la eficacia de la combinación olanzapina-fluoxetina y la monoterapia con olanzapina en dos poblaciones de pacientes con trastorno bipolar I en etapa de depresión aguda, con y sin ansiedad comórbida.
La combinación olanzapina-fluoxetina fue más eficaz que la monoterapia con olanzapina y placebo para reducir los síntomas depresivos de ambas poblaciones. La monoterapia con olanzapina fue más eficaz que el placebo para reducir los síntomas depresivos en pacientes con y sin ansiedad comórbida, aunque la magnitud del efecto terapéutico fue menor con respecto de la combinación olanzapina-fluoxetina.
Las tasas de remisión y la probabilidad de remisión según los criterios HAM-A fueron significativamente mayores en la población de individuos con ansiedad comórbida tratados con olanzapina-fluoxetina y monoterapia de olanzapina que en el grupo placebo. No obstante, los hallazgos del presente estudio sugieren que la presencia de síntomas de ansiedad comórbida en pacientes con depresión bipolar afecta negativamente el resultado terapéutico, como fue descrito anteriormente en otros estudios con pacientes con depresión no bipolar. Dadas las consecuencias sociales y de salud inherentes a esta enfermedad, es urgente identificar estrategias de tratamiento eficaces para esta subpoblación de pacientes.
Opciones terapéuticas para la depresión resistente al tratamiento (DRT)
Therapeutic Options for Treatment-Resistant Depression
Richard C. Shelton
Departamento de Psiquiatría, Escuela de Medicina de la Universidad Vanderbilt, Nashville, Tennessee, EU
Olawale Osuntokun
Laboratorios de Investigación Lilly, Eli Lilly y Compañía, Indianápolis, Indiana, EU
Alexandra N. Heinloth
i3Statprobe, Ingenix, Ann Arbor, Michigan, EU
Sara A. Corya
Laboratorios de Investigación Lilly, Eli Lilly y Compañía, Indianápolis, Indiana, EU
CNS Drugs, 2010; 24 (2): 131-161
La depresión resistente al tratamiento (DRT) plantea serios problemas a pacientes y médicos tratantes. Aunque no existe una definición universalmente aceptada para esta condición, los resultados del programa STAR*D (siglas en inglés de Alternativas de Tratamiento Secuenciado para Aliviar la Depresión, emprendido por el Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos) sugieren que las posibilidades de remisión disminuyen de manera significativa luego de dos ensayos terapéuticos fallidos.
Cuando una terapia optimizada (dosis y duración adecuadas) no ha tenido éxito y el paciente es clasificado como resistente al tratamiento, es posible recurrir a estrategias alternativas, no farmacológicas y farmacológicas, para tratar la DRT. Las estrategias no farmacológicas incluyen psicoterapia (combinada con farmacoterapia), terapia electroconvulsiva y de estimulación vagal, así como esquemas experimentales como estimulación transcraneal repetitiva, estimulación cerebral profunda o psicocirugía.
Las intervenciones farmacológicas de DRT pueden agruparse en dos categorías básicas: de “cambio” o de “combinación”. Como indica su nombre, la estrategia de cambio consiste en modificar el tratamiento, ya sea dentro de una misma clase o entre distintas clases de fármacos. Los beneficios incluyen evitación de polifarmacia, menor variedad de efectos secundarios y costos más bajos, pero la desventaja inherente a cualquier cambio es que las respuestas parciales obtenidas con el tratamiento inicial pueden perderse al sustituir un fármaco por otro. Además, se ha observado que el cambio de monoterapia no es del todo eficaz para lograr la remisión.
Indicada en casos de respuesta parcial a un tratamiento, la estrategia de combinación ofrece la ventaja de “potenciar” la mejoría alcanzada. Aunque no se utilizan comúnmente,
los agentes potenciadores no antidepresivos, como litio y hormonas tiroideas, han sido bien estudiados. También hay pruebas sobre la eficacia y el creciente uso de antipsicóticos atípicos en combinación con antidepresivos, por ejemplo, la combinación olanzapina-fluoxetina (COF). Ahora bien, las desventajas de la terapia de combinación incluyen polifarmacia, mayor diversidad de efectos secundarios y costos más elevados.
También se encuentran en estudio alternativas de tratamiento farmacológico para DRT que consisten en combinaciones y/o monoterapia con antidepresivos. Los compuestos alternativos menos estudiados incluyen pindolol, inositol, estimulantes SNC, hormonas, complementos herbolarios, ácidos grasos omega-3, S-adenosil-L-metionina, ácido fólico, lamotrigina, modafinilo, riluzole y topiramato.
Estrategias no farmacológicas para DRT Psicoterapia
La eficacia de la psicoterapia en DRT no ha sido tan ampliamente estudiada como las estrategias farmacológicas. Sin embargo, estudios sobre el uso de psicoterapia en DRT, específicamente la terapia cognitiva conductual (TCC) y sus derivados, han demostrado cierta eficacia. Hace poco, el programa STAR*D presentó los resultados comparativos de un estudio donde, al cabo de 12 semanas, los pacientes que no respondieron al tratamiento con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) fueron tratados con una combinación de ISRS y TCC u otro medicamento antidepresivo, o bien cambiaron del ISRS inicial a monoterapia con TCC u otro antidepresivo. Tanto la potenciación como el cambio a TCC produjeron tasas de remisión (23.1% y 25%, respectivamente) parecidas a las tasas de ISRS más otro antidepresivo o cambio del ISRS inicial a otro antidepresivo (33.3% y 27.0%, respectivamente).
Se ha estudiado el uso del sistema de psicoterapia de análisis cognitivo-conductual (CBASP, por sus siglas en inglés; una adaptación de TCC) en el tratamiento de la depresión crónica y los resultados obtenidos demuestran que esta intervención es tan eficaz como el antidepresivo nefazodona, en tanto que la combinación de CBASP-nefazodona mejoró notablemente la respuesta obtenida con monoterapia.
Terapia electroconvulsiva
Utilizada inicialmente en 1934, la terapia electroconvulsiva (TEC) sigue utilizándose en la práctica psiquiátrica, aunque su mecanismo de acción no es del todo claro. La TEC suele estar indicada, como último recurso, en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) que no han respondido a numerosos ensayos terapéuticos o son intolerantes a la psicofarmacoterapia.
La TEC es relativamente eficaz en DRT y provoca una respuesta rápida en 50-60% de los casos, cosa de especial utilidad en pacientes con ideaciones suicidas. Por desgracia, la tasa de recaídas es muy elevada, sobre todo en los meses inmediatamente posteriores al tratamiento. Por ello, numerosos estudios sugieren continuar la TEC con terapias farmacológicas o nueva TEC de mantenimiento.
El principal efecto adverso de la TEC es el deterioro cognitivo, aunque también se ha descrito la pérdida de funciones de la memoria y otros síntomas comunes como cefalea, náusea y vómito. Por último, hay informes independientes que han relacionado a la TEC con el desencadenamiento de embolia cerebral aguda, edema supraorbital y manía.
Estimulación vagal
La estimulación del nervio vago (ENV) se ha utilizado desde 1997 en casos de la epilepsia resistente al tratamiento. Dado que algunos individuos sometidos a ENV informaron de una mejoría espontánea del ánimo a resultas del tratamiento, la FDA aprobó esta intervención en Estados Unidos a partir de julio de 2005.
Se han dado a conocer mejorías sintomáticas significativas –reducciones ± 50 en la calificación de la Escala para la Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAMD, por sus siglas en inglés)– en la tercera parte e incluso la mitad de los pacientes con DRT sometidos al tratamiento ENV. No obstante, este efecto suele manifestarse mucho tiempo (hasta un año) después de la aplicación inicial.
El tratamiento ENV consiste en implantar en la pared torácica un generador que funciona con baterías y lleva un cable unido a un electrodo que se fija en el cuello al nervio vago. El dispositivo puede programarse para niveles e intensidades de descarga específicos, y envía impulsos eléctricos intermitentes que viajan por el nervio directamente hasta el cerebro. Excepto por esto, se desconoce el mecanismo de acción de ENV como tratamiento para trastornos afectivos.
Los efectos adversos más frecuentes son ronquera, alteraciones de la voz, tos, disnea y dolor cervical. Otros efectos observados en pacientes DRT tratados exitosamente con ENV incluyen funcionamiento neurocognitivo mejorado, alivio sintomático del dolor y antojo de ciertos alimentos.
Estimulación magnética transcraneal repetitiva
La estimulación magnética se propuso en 1987 como alternativa terapéutica para la depresión. Desde entonces, numerosos estudios clínicos han analizado la eficacia de la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS, por sus siglas en inglés), la cual, no obstante, sigue en etapa experimental y no ha recibido la aprobación de la FDA en EU. Casi todos los estudios publicados demuestran que la rTMS es eficaz como tratamiento para DRT, con una tasa de respuesta de 30.664.7%. Sin embargo, otros afirman que los resultados no son superiores a los obtenidos con el uso de placebo.
Psicocirugía y estimulación cerebral profunda
Las intervenciones quirúrgicas experimentales son el recurso final para casos extremos de DRT en los que han fracasado todas las estrategias alternativas.
Psicocirugía: Es un tratamiento experimental que no ha sido estandarizado. Se han evaluado los resultados a largo plazo (media: 14.4 años) de 23 pacientes sometidos a esta intervención para el tratamiento de DRT y, del total, 5 alcanzaron la remisión mientras que 11 lograron una mejoría significativa de los síntomas depresivos. No obstante, los efectos secundarios de este procedimiento incluyeron epilepsia, cambios de personalidad leves a importantes, aumento de peso y ligero compromiso cognitivo.
Estimulación cerebral profunda (ECP): Esta propuesta terapéutica para DRT fue analizada en un estudio prospectivo de 6 pacientes sometidos a cirugía para implantar electrodos que estimulan la región del cíngulo subgenual, con lo cual se logró la remisión en cuatro casos.
Estrategias farmacológicas para DRT
Estrategias de optimización
“Pseudorresistencia” es el término que denota la falta de respuesta como consecuencia de ensayos terapéuticos inadecuados, problema que suele presentarse cuando el paciente recibe un medicamento en dosis inferiores a las óptimas o durante un periodo demasiado corto.
Una vez iniciada cualquier terapia, es indispensable evaluar la respuesta cada 3 a 4 semanas. Si el cuadro no remite luego de una duración terapéutica adecuada, lo indicado es incrementar la dosis hasta que (i) remitan los síntomas, (ii) aparezcan efectos adversos que limiten la dosificación, o (iii) se alcance el límite máximo de la dosis recomendada. No obstante, aun en condiciones idóneas de cumplimiento y dosificación, algunos pacientes no alcanzan concentraciones plasmáticas terapéuticas debido a diversos factores farmacocinéticos. Por ejemplo, la falta de respuesta por baja concentración plasmática de un antidepresivo tricíclico (ATC) se ha relacionado con la ingesta de inductores metabólicos (ciertos medicamentos o alimentos) o con la predisposición genética a un metabolismo más acelerado. En tales casos, es posible mejorar la respuesta terapéutica ajustando la dosis con base en determinaciones de las concentraciones séricas. La limitante de esta estrategia es que, aun cuando se conocen las concentraciones séricas adecuadas para ATC, en el caso de los antidepresivos más novedosos no se ha establecido una relación clara entre concentración sérica y respuesta terapéutica.
Estrategias de cambio
Cambio dentro de una misma clase
Casi todos los lineamientos prácticos recomiendan los ISRS como primera línea de tratamiento en TDM. Varios estudios abiertos y ensayos clínicos aleatorios (ECA) han establecido
que 50% de los pacientes que no responden satisfactoriamente al primer ISRS muestran una mejor respuesta cambiando a un segundo ISRS, y que 70% de los pacientes que no pudieron tolerar el primer ISRS toleraron y respondieron mejor con un segundo ISRS. Por ahora, no hay información disponible sobre el cambio dentro de una misma clase con otros antidepresivos.
Cambio entre distintas clases
Ruhe y colegas identificaron cuatro grupos de sustancias, cada cual con diferente mecanismo de acción, a las que fueron cambiados los pacientes luego de un tratamiento fallido con, por lo menos, un ISRS. Dichos grupos incluyen: ATC y mianserina; nuevos agentes de acción dual (mirtazipina, nefazodona y venlafaxina); agentes que afectan la neurotransmisión dopaminérgica y/o noradrenérgica (amfebutamona y reboxetina) e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). ATC y mianserina. Se han identificado un ECA y cuatro estudios abiertos que investigaron el cambio de ISRS a ACT, así como otro ECA que investigó el cambio a mianserina. El cambio de la monoterapia ISRS a ACT produjo una tasa de respuesta que oscilaba entre 16.5 y 48-5%, y aunque los pacientes tratados con mianserina no respondieron mejor que los individuos tratados con monoterapia ISRS (fluoxetina), la combinación fluoxetina-mianserina tuvo una significación estadística superior (p ≤ 0.03) a la continuación de la monoterapia con ISRS (tasas de respuesta: 48.5% vs. 36.8%, respectivamente).
Nuevos agentes de acción dual. Un total de 13 estudios han analizado el cambio de ISRS a un nuevo agente de acción dual y, en promedio, dichos ensayos revelaron una tasa de respuesta de 28 a 50%. Sin embargo, al incrementarse el nivel de resistencia al tratamiento, las tasas de respuesta disminuyeron y el abandono terapéutico debido a efectos secundarios fluctuó ampliamente, dependiendo del agente (5-21% tras el cambio a venlafaxina, 20-33% con el cambio a mirtazapina y 39% al cambiar a nefazodona).
Agentes que afectan la neurotransmisión dopaminérgica y/o noradrenérgica (amfebutamona y reboxetina). Un ECA y dos estudios abiertos analizaron la respuesta de la terapia de cambio a amfebutamona. Asimismo, un ensayo abierto estudió el cambio a reboxetina, mientras que otro investigó la terapia de duloxetina potenciada con reboxetina en pacientes con mala respuesta a duloxetina. Estas investigaciones limitadas publicaron tasas de respuesta que oscilan entre 26.1% y 34.6% para amfebutamona, y de 45.3% a 76% para reboxetina. Las tasas de abandono terapéutico por efectos secundarios variaron de 10 a 27 por ciento.
Inhibidores de la monoaminooxidasa. Ruhe y colegas identificaron dos ECA y un estudio cruzado abierto y aleatorio que investigaron los efectos de un IMAO (tranilcipromina) en pacientes deprimidos que no respondían al tratamiento con ISRS y publicaron tasas de respuesta terapéutica
que oscilaban de 12.1% a 45.5%. Sin embargo, luego del cambio, 41.4% de los pacientes interrumpió la terapia debido a los efectos secundarios.
En otras palabras, hay muy pocas evidencias acerca de la mejor manera de cambiar la terapia antidepresiva. Los pacientes suelen experimentar síndrome de discontinuación al reducir repentinamente la dosis o interrumpir la administración de ISRS, aunque el cambio directo de ISRS por ATC, un nuevo agente de acción dual, amfebutamona o reboxetina, parece ser bien tolerado.
Estrategias de combinación
ISRS y antidepresivos heterocíclicos
La bibliografía disponible sobre el efecto de combinar inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina con antidepresivos heterocíclicos para el tratamiento de DRT procede de pequeños estudios. Ensayos clínicos con poblaciones reducidas han analizado la adición de antidepresivos tetracíclicos al tratamiento con ISRS tras el fracaso terapéutico inicial. Uno de ellos (estudio abierto) reclutó pacientes que seguían distintos regímenes antidepresivos (ISRS; venlafaxina; una combinación de ISRS con venlafaxina y desipramina o amfebutamona combinada con ISRS o venlafaxina) y los investigadores adicionaron mirtazapina a la terapia establecida; se observó que, al cabo de cuatro semanas, 55% de los voluntarios respondieron al tratamiento adjunto manifestando mejoría significativa en sus evaluaciones para depresión.
Aunque el resultado es alentador, hacen falta datos empíricos adicionales para sustentar el argumento de combinar ISRS con antidepresivos heterocíclicos.
Antidepresivos novedosos
Carpenter y colegas llevaron a cabo un ECA con 26 pacientes diagnosticados con DRT y en tratamiento con monoterapia, asignándolos aleatoriamente para potenciación con mirtazapina o placebo. Los autores no proporcionan detalles sobre los medicamentos antidepresivos primarios potenciados con placebo o mirtazapina; sin embargo, tras cuatro semanas de terapia de combinación, el grupo tratado con mirtazapina alcanzó una tasa de respuesta de 64% contra 20% para el grupo placebo.
ISRS y amfebutamona
Amfebutamona es un antidepresivo atípico de la familia de las aminocetonas. Según una encuesta, los psiquiatras señalan a amfebutamona como el agente de combinación más popular para el tratamiento de DRT. Hay evidencias que sugieren una disminución de los efectos colaterales al añadir amfebutamona al tratamiento con ISRS. Asimismo, se ha informado de menor sintomatología sexual adversa con la administración de amfebutamona que con el uso de ISRS, y evidencias anecdóticas apuntan a que amfebutamo-
Opciones
na podría aliviar el incremento de peso que experimentan los pacientes tratados con ISRS. Por último, también se han observado incidentes de “desapego emocional” durante el tratamiento con ISRS, efecto secundario que hasta ahora no se ha asociado a la terapia con amfebutamona.
Amfebutamona e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina Duloxetina y venlafaxina son dos sustancias que pertenecen a la clase de los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Una revisión retrospectiva de pacientes afectados con DRT reveló que 30% de los individuos alcanzó la remisión al recibir una terapia de combinación con amfebutamona y duloxetina. Asimismo, un caso de estudio detalla la combinación exitosa de amfebutamona con venlafaxina.
Mirtazapina y venlafaxina
En el programa STAR*D, los pacientes que no respondieron a tres ensayos terapéuticos con antidepresivos recibieron una combinación de mirtazapina y venlafaxina de liberación prolongada. La tasa de remisión de dicha cohorte fue de 13.7 por ciento.
Litio
En 1981, Montgomery y colegas utilizaron litio por primera vez como agente potenciador para la terapia ACT de pacientes que no respondían al tratamiento. Desde entonces se han publicado 11 estudios controlados con placebo, 8 de los cuales informan que la adición de litio es más eficaz que el placebo. En 9 de dichos ensayos, el tratamiento inicial con ACT fue potenciado con litio, mientras que dos estudios adicionaron litio al tratamiento ISRS inicial.
La tasa de respuesta en estudios controlados con placebo que utilizaron litio para potenciar la eficacia antidepresiva de ACT varió de manera muy notable: de 12.5% a 100% de los casos.
Otros estudios sin control de placebo estudiaron la eficacia del litio en combinación con venlafaxina, fluoxetina o desipramina, e informaron de una respuesta significativamente mejor tras la potenciación con litio. Diversos autores proponen que la potenciación con litio mejora la acción de los antidepresivos debido a un efecto en el eje hipotálamopituitaria-tiroides (HTP).
Los efectos negativos más comunes de la terapia con litio incluyen poliuria, polidipsia, temblores finos y disfunción tiroidea. No obstante, la incidencia de efectos secundarios puede ser mayor en pacientes añosos tratados con litio, además de que es complicado interrumpir la administración de litio en estos individuos debido al riesgo de recurrencia y el potencial de resistencia posterior. En términos generales, la interrupción repentina de la administración de litio resulta en una elevada tasa de recaída inmediata.
Hormonas tiroideas
En 1969, Prange y colegas propusieron el uso de la hormona tiroidea liotironina para potenciar el efecto del tratamiento con imipramina. El mecanismo de acción no es del todo comprendido, pero el efecto benéfico de la liotironina podría estribar en un estado de hipotiroidismo cerebral en el contexto de eutiroidismo sistémico. Un estudio que analizó la bioenergética cerebral demostró que el efecto antidepresivo de potenciar el tratamiento ISRS con hormona tiroidea se correlaciona con incrementos significativos en los niveles cerebrales de nucleósido trifosfato total.
La adición de hormonas tiroideas suele ser bien tolerada y el perfil de efectos secundarios es muy benigno comparado con otras estrategias de potenciación. Los síntomas derivados del tratamiento pueden incluir exacerbación de arritmias cardiacas y el riesgo de desmineralización ósea con la administración a largo plazo.
Agentes dopaminérgicos
Amantadina. Medicamento antiviral aprobado en Estados Unidos para el tratamiento contra el virus de la influenza A en adultos. También se utiliza para controlar los síntomas de la enfermedad de Parkinson y los síndromes extrapiramidales medicamentosos. Dos pequeños estudios abiertos analizaron la eficacia de la potenciación con amantadina, refiriendo la mejoría de síntomas en pacientes con DRT. Pramipexol. Agonista dopaminérgico utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el síndrome de piernas inquietas. Dos pequeños ensayos abiertos estudiaron la adición de pramipexol para potenciar el tratamiento ATC o ISRS en pacientes con DRT uni o bipolar. Los autores publicaron tasas de respuesta de entre 67.7% y 74.2%, así como una tasa de remisión a largo plazo de 60.9% dentro de las 22 semanas siguientes al tratamiento. Ninguno de esos estudios incluyó grupos control.
Ropinirol. Ha sido aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el síndrome de piernas inquietas. El análisis de una serie de casos y los resultados de un limitado estudio abierto con pacientes resistentes al tratamiento de TDM o trastorno bipolar II sugieren que ropinirol mejora los síntomas de algunos individuos con una tasa de respuesta que oscila entre 40 y 44 por ciento. Buspirona. El incremento con buspirona es una novedosa estrategia para mejorar el tratamiento con ISRS. Diversos estudios abiertos, informes y series de casos, una revisión retrospectiva, tres ECA y el programa STAR*D proporcionan información sobre su eficacia, pero los resultados son mixtos y no concluyentes.
Por ejemplo, una parte del estudio STAR*D comparó la eficacia de buspirona y amfebutamona en combinación con citalopram, y obtuvo tasas de remisión semejantes para ambos esquemas (citalopram más amfebutamona, 29.7%; citalopram más buspirona, 30.1 por ciento).
Antipsicóticos atípicos
Se ha utilizado con éxito la potenciación de la terapia antidepresiva con antipsicóticos atípicos para tratar pacientes con DRT. Aunque los antipsicóticos de primera generación suelen relacionarse con niveles significativos de síntomas extrapiramidales, el tratamiento con antipsicóticos de segunda generación o atípicos provoca menos efectos secundarios adversos.
Olanzapina. Cinco estudios controlados y doble ciego analizaron la eficacia de la combinación olanzapina-fluoxetina (COF) en pacientes con DRT. En dos informes, COF logró una respuesta estadísticamente superior a la monoterapia con olanzapina o fluoxetina. En otros dos estudios, la combinación fue estadísticamente mejor que la monoterapia con olanzapina, pero no estadísticamente superior a las monoterapias con fluoxetina, nortriptilina o venlafaxina.
Otras estrategias farmacológicas
Pindolol e ISRS
La potenciación del tratamiento ISRS con pindolol fue propuesta inicialmente por Artigas y colegas en un ensayo clínico abierto realizado en 1994. Desde entonces, varios estudios han demostrado un rápido inicio de la mejoría después de la adición de pindolol y otros más han referido una mayor eficacia antidepresiva.
El mecanismo de acción propuesto se basa en la capacidad de pindolol para bloquear las respuestas mediadas por los receptores 5-HT1A y para mejorar el efecto neuroquímico de ISRS. Por su actividad como betabloqueador, pindolol está contraindicado en pacientes con antecedentes de asma, alergias graves, alteraciones en la conducción cardiaca y diabetes. Aunque pindolol suele ser bien tolerado por pacientes sin estas contraindicaciones, los efectos secundarios más comunes incluyen irritabilidad, ansiedad e insomnio.
Inositol
Inositol es el fundamento estructural de varios mensajeros secundarios de las células eucariotas. Su eficacia en el tratamiento de la depresión unipolar resistente fue estudiada en dos pequeños ensayos clínicos doble ciego y controlados con placebo, los cuales no pudieron identificar un efecto terapéutico significativo con la adición de inositol al tratamiento ISRS.
Estimulantes del SNC
Poco se sabe de los efectos de los estimulantes del SNC en pacientes con DRT. La combinación de ISRS con metilfenidato o dextroanfetamina es bastante común, aunque tiene poca sustentación empírica.
Hormonas
Además del régimen antes descrito para el uso de hormonas tiroideas (apartado 2.3.7), se ha explorado la modificación
de niveles de glucocorticoides, testosterona, melatonina e insulina como posible estrategia de potenciación.
Varios estudios abiertos sugieren que la reducción o el incremento de los niveles de glucocorticoides en pacientes con DRT parece tener cierto efecto terapéutico. Algunos pequeños estudios controlados con placebo analizaron el efecto de la terapia de restitución de testosterona en pacientes hipogonadales y eugonadales con DRT, pero no lograron demostrar que la respuesta con la adición de testosterona fuera significativamente mejor al uso de placebo.
Un pequeño ensayo abierto probó la eficacia de la potenciación con melatonina en pacientes con DRT y tampoco obtuvo mejorías significativas en las escalas de depresión.
La terapia insulínica para inducir hipoglicemia ligera se usa con poca frecuencia. Un análisis retrospectivo a 25 años, que incluyó la revisión de 134 pacientes hospitalizados con DRT y tratados con terapia insulínica, reveló mejorías en casi 75% de los casos tras 4 semanas de terapia.
Complementos herbolarios
El complemento herbolario más utilizado para el tratamiento de la depresión es la hierba de San Juan (hypericum). Aunque algunos estudios han arrojado resultados alentadores en cuanto la eficacia de esta sustancia en el tratamiento de pacientes con depresión mayor, hasta ahora no hay ensayos publicados que refieran su uso en pacientes con DRT. En términos generales, por la falta de evidencias empíricas, el criterio actual es que los mejores candidatos para el tratamiento antidepresivo con remedios naturales son individuos con síntomas ligeros que prefieran la herbolaria, lo cual no suele aplicarse a la mayoría de los pacientes con DRT.
Ácido graso omega-3
Los análisis epidemiológicos sugieren que existe una correlación inversa entre el nivel de ingesta de pescado y la prevalencia de depresión. Se cree que los niveles altos del ácido graso omega (Ω)-3 es la causa de esta relación. Dos estudios aleatorios, ciegos y controlados con placebo, añadieron omega (Ω)-3 al tratamiento antidepresivo estándar y obtuvieron una respuesta terapéutica de 53-60% en pacientes con TDM recurrente o persistente, mientras que el uso de placebo produjo una tasa de respuesta de 10-29 por ciento.
S-adenosil-L-metionina
Esta sustancia se comercializa como complemento nutricional en Estados Unidos. Pequeños estudios abiertos sugieren su uso potencial como potenciador del tratamiento DRT, con tasas de remisión de 22 a 43 por ciento.
Ácido fólico
Se ha observado que los niveles bajos de ácido fólico se relacionan con una mayor resistencia terapéutica en pacientes con TDM resistente a fluoxetina.
Lamotrigina
Anticonvulsivo utilizado en el tratamiento de la epilepsia y el trastorno bipolar. Su uso está autorizado en Estados Unidos como parte de la terapia de mantenimiento del trastorno bipolar tipo I. Hay pruebas empíricas que sugieren su eficacia como coadyuvante terapéutico en pacientes con DRT.
Modafinilo
Aprobado en Estados Unidos como agente promotor del estado de alerta en el tratamiento de la narcolepsia. Varios estudios han confirmado sus beneficios en pacientes con DRT, sobre todo los que refieren fatiga y somnolencia. Los efectos secundarios más frecuentes del uso de modafinilo incluyen náusea, cefalea y mareo.
Riluzole
Agente modulador del glutamato, indicado en el tratamiento de la esclerosis amiotrófica lateral. Se ha propuesto que la neurotransmisión glutamatérgica excesiva puede contribuir a la fisiopatología de TMD; con base en esta hipótesis, varios ensayos terapéuticos abiertos han utilizado la monoterapia y la potenciación con riluzole en pacientes con DRT. Los resultados de estos estudios de exposición limitada son prometedores.
Topiramato
Utilizado eminentemente como antiepiléptico, su administración como preventivo de la cefalea migrañosa ha sido aprobada en Estados Unidos.
Algunos pacientes con trastorno bipolar y medicados con topiramato para controlar la irritabilidad y las ideaciones desarrollaron síntomas depresivos después de iniciar el tratamiento con esta sustancia.
Conclusión
Cada vez resulta más evidente que el DRT no puede definirse como un proceso fisiopatológico único y previsible, pues son muchos los factores que influyen en el grado de resistencia medicamentosa del individuo y su susceptibilidad a las distintas intervenciones terapéuticas. A todas luces, es necesario llegar a un consenso en torno de la definición de DRT e investigar más a fondo las estrategias de tratamiento para identificar mejor las características pronósticas del paciente y seleccionar estrategias terapéuticas más precisas y eficaces.
Tabla 1. Tratamiento por etapas para la depresión resistente al tratamiento (adaptado del original de Thase y Rush, © 1997, con permiso de Physician Postgraduate Press)
Etapa Características clínicas
Etapa I
Etapa II
Etapa III
Etapa IV
Etapa V
Fracaso de, por lo menos, un ensayo terapéutico adecuado con una clase importante de antidepresivo.
Resistencia en etapa I más fracaso de un ensayo adecuado con un antidepresivo de una clase distinta del utilizado en la etapa I.
Resistencia en etapa II más fracaso de un ensayo adecuado con un ATC.
Resistencia en etapa III más fracaso de un ensayo adecuado con un IMAO.
Resistencia en etapa IV más fracaso de un tratamiento con terapia electroconvulsiva bilateral.
IMAO = Inhibidores de la monoaminooxidasa; ATC = antidepresivo tricíclico
En general, cuando los pacientes manifiestan una respuesta parcial al tratamiento, es preferible mantener la terapia antidepresiva para conservar la mejoría obtenida y añadir otro antidepresivo o un agente potenciador para inducir la remisión en individuos resistentes al tratamiento.
Cada vez son más populares las combinaciones que utilizan un ISRS inicial y un antidepresivo heterocíclico (o un antidepresivo novedoso, como amfebutamona), así como las estrategias que combinan antidepresivos nuevos. El litio y las hormonas tiroideas tienen los más amplios antecedentes de eficacia terapéutica dentro del grupo de agentes potenciadores. Los antipsicóticos atípicos también ofrecen un gran potencial y, en este sentido, cabe señalar que COF ya ha sido autorizado para el tratamiento de DRT en Estados Unidos.
Los pacientes que no respondan a un antidepresivo inicial en un ensayo terapéutico válido obtendrán pocos beneficios con la continuación del medicamento, y el cambio de fármaco puede evitar la polifarmacia. En estos casos, el cambio dentro o entre clases ha tenido cierta medida de éxito. Un importante obstáculo para pacientes y médicos tratantes es la escasez relativa de información generalizable que demuestre la eficacia y superioridad de las distintas opciones medicamentosas. No obstante, esto debe servir de acicate para persistir en la búsqueda de terapias óptimas e individualizadas.
