Volumen 1 • Número 4
Fundamentos Médicos
Combinación olanzapina/fluoxetina en depresión resistente al tratamiento: revisión de eficacia y seguridad, y problemas para el diseño de estudios • Olanzapina en el manejo de trastornos bipolares • Eficacia terapéutica de la combinación olanzapinadivalproato vs. monoterapia con divalproato: estudio doble ciego controlado con placebo • Eficacia y seguridad de la combinación olanzapina/fluoxetina en pacientes ambulatorios con depresión bipolar: estudio abierto, aleatorio, a dosis flexibles en Puerto Rico
P ro P ó S ito
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Los editores
S umario
Combinación olanzapina/fluoxetina en depresión resistente al tratamiento: revisión de eficacia y seguridad, y problemas para el diseño de estudios
William V. Bobo, Richard C. Shelton
Olanzapina en el manejo de trastornos bipolares
Meera Narasimhan, Travis O. Bruce, Prakash Masand
Eficacia terapéutica de la combinación olanzapina-divalproato vs. monoterapia con divalproato: estudio doble ciego controlado con placebo
John P. Houston, Mauricio Tohen, Elisabeth K. Degenhardt, Hassan H. Jamal, Lin L. L. Liu, Terence A. Ketter
Eficacia y seguridad de la combinación olanzapina/fluoxetina en pacientes ambulatorios con depresión bipolar: estudio abierto, aleatorio, a dosis flexibles en Puerto Rico
Jorge M. Tamayo, Virginia K. Sutton, Manuel A. Mattei, Barbara Diaz, Hassan H. Jamal, Eduard Vieta, Carlos A. Zarate Jr., Ileana Fumero, Mauricio Tohen
de distribución exclusiva en la República Mexicana y no es responsable del contenido científico. Prohibida la reproducción total o parcial por cualquier medio sin la autorización de Ediciones de la Sierra Madre, SA de CV.
Combinación olanzapina/fluoxetina en depresión resistente al tratamiento:
revisión de eficacia y seguridad, y problemas para el diseño de estudios
Olanzapine and fluoxetine combination therapy for treatment-resistant depression: review of efficacy, safety, and study design issues
William V. Bobo
Richard C. Shelton
Departamento de Psiquiatría, Escuela de Medicina, Universidad Vanderbilt, Nashville, Tennessee, EUA
Neuropsychiatric Disease and Treatment 2009:5 369-383
Introducción
En los últimos 20 años, la cantidad de antidepresivos disponibles para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) se ha incrementado continuamente; a pesar de ello, es cada vez es más evidente que la monoterapia antidepresiva para este padecimiento es mucho menos eficaz de lo que se pensaba.
La monoterapia redunda en muy bajas tasas de remisión sintomática aguda y sostenida; ello se debe a que las condiciones ideales que caracterizan a los ensayos aleatorios controlados no pueden reproducirse en ambientes clínicos reales, donde la mayoría de los pacientes tratados con antidepresivos no mejora de manera significativa, o bien, experimenta una mejoría apenas parcial. De allí que sea imperioso desarrollar tratamientos más seguros y eficaces para TDM en el mundo real.
Sin embargo, hasta que esto suceda, el clínico puede recurrir a diversas estrategias para trascender los límites de eficacia de la monoterapia antidepresiva. En términos generales, puede combinar tratamientos farmacológicos con psicoterapias basadas en evidencias, mezclar antidepresivos con distintos perfiles farmacológicos (farmacoterapia de combinación), o bien, combinar fármacos antidepresivos con psicotrópicos que no tengan acción antidepresiva (tratamientos de potenciación; entre otros, la combinación de antidepresivos y antipsicóticos atípicos).
Diversos estudios controlados respaldan la eficacia a corto plazo de la potenciación de sustancias antidepresivas con antipsicóticos atípicos para TDM resistente al tratamiento,
ya sea con o sin características psicóticas. En este sentido, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado el uso de un fármaco antipsicótico atípico en combinación de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) (fluoxetina + olanzapina) para la terapia de la depresión bipolar aguda. No obstante, la adopción de esta estrategia es limitada, debido a que no hay suficientes informes sobre la eficacia y seguridad metabólica del uso de estos agentes a largo plazo. El presente documento está enfocado en los argumentos terapéuticos a favor y en las pruebas clínicas que respaldan la combinación de olanzapina y fluoxetina para el manejo de TDM resistente al tratamiento (DRT).
Mecanismo de acción
Disfunción de neurotransmisores en TDM
Las evidencias apuntan a que la transmisión disfuncional de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT), noradrenalina (NA) y –en menor grado– dopamina (DA) influye en la fisiopatología de la depresión mayor y que, con objeto de mantener una respuesta clínica adecuada a la medicación antidepresiva, se requieren sistemas de neurotransmisores intactos para 5-HT y NA. Hasta ahora, las hipótesis que tratan de explicar los síntomas y signos de TDM fundamentándose exclusivamente en la depleción de 5-HT y NA no han conducido a una teoría neurobiológica unificada que explique las causas de la depresión mayor o el mecanismo por el cual los antidepresivos ejercen sus efectos terapéuticos. Por consiguiente, los sistemas de neurotransmisores monoaminérgicos han sido el objetivo farmacológico primordial para el desarrollo de fármacos antidepresivos durante las últimas cuatro décadas. De tal manera, casi todos los antidepresivos disponibles hoy actúan como potenciadores de la neurotransmisión monoaminérgica, bien inhibiendo las enzimas necesarias para la degradación de monoaminas o bloqueando los sitios de recaptación de estas sustancias.
En los últimos años, a raíz del creciente esclarecimiento de su fisiopatología, se ha propuesto que TDM consiste en una desregulación de la transmisión de 5-HT y NA, más que en una disminución dramática en la concentración de estas monoaminas; gracias a las nuevas técnicas de neuroimágenes, se han identificado alteraciones en la actividad de numerosas regiones cerebrales, incluidas las estructuras corticales y límbicas indispensables para la regulación
Combinación olanzapina/fluoxetina en depresión resistente al tratamiento: revisión de eficacia y seguridad, y problemas para el diseño de estudios
anímica, el procesamiento emocional, la motivación y la funcionalidad cognoscitiva y psicomotora –todos ellos alterados en la depresión–. Empero, el aspecto más relevante de los estudios con neuroimágenes es que demuestran que esas regiones reciben proyecciones serotoninérgicas, noradrenérgicas o dopaminérgicas, y que las alteraciones en ciertas zonas encefálicas responden al tratamiento con antidepresivos que potencian la neurotransmisión de 5-HT y NA.
Limitaciones de la monoterapia con fluoxetina
La neurotransmisión de monoaminas en regiones cerebrales críticas está sujeta a una estrecha regulación que depende, en parte, de la actividad funcional de varios neurorreceptores postsinápticos que responden a ISRS y otros antidepresivos de primera línea. Fluoxetina (FLX) y otros fármacos ISRS tienen gran afinidad específica por las bombas de recaptación de 5-HT, pero, para fines prácticos, su actividad farmacológica se limita al bloqueo de la bomba de recaptación, de suerte que hay tres limitantes potenciales que pueden derivar en una respuesta clínica poco significativa en pacientes tratados con monoterapia de FLX.
La primera es que FLX no actúa como agonista farmacológico y, por tanto, no puede activar directamente los receptores postsinápticos que desempeñan un papel importante en el control de la actividad de las monoaminas dentro del sistema nervioso central (SNC).
Segunda, FLX tiene efectos mínimos en la recaptación de NA y DA, y no mejora directamente la neurotransmisión noradrenérgica o dopaminérgica.
Tercera, los fármacos ISRS suprimen la actividad del área tegmental ventral y por ello reducen la neurotransmisión de DA, posiblemente mediante un mecanismo dependiente de 5-HT2C. En consecuencia, FLX y otros ISRS no sirven como monoterapias independientes para optimizar la acción monoaminérgica central, y es imposible superar esa limitación recurriendo exclusivamente a incrementos de la dosis.
Potenciación con antipsicóticos atípicos: enfoque en olanzapina
Los antipsicóticos atípicos son un grupo de medicamentos farmacológicamente heterogéneos y, aunque cada cual posee un perfil único de afinidad y acción en los neurorreceptores, todos comparten un poderoso antagonismo postsináptico 5-HT2A y un antagonismo relativamente menos potente para los receptores dopaminérgicos D2. Aquí cabe señalar que el antipsicótico atípico olanzapina (OLZ) tiene una acción farmacológica activa en otros neurorreceptores importantes para optimizar la función monoaminérgica central y, por esa razón, la terapia complementaria con OLZ podría contribuir a superar muchas de las limitaciones farmacológicas de la monoterapia con fluoxetina y mejorar la respuesta clínica de pacientes con DRT.
Eficacia en ensayos clínicos
Resultados de estudios en la fase aguda de DRT
Se conocen cinco estudios aleatorios y controlados que investigaron el efecto de potenciación de FLX + OLZ en la fase aguda de DRT, dos de ellos publicados como un mismo artículo (tal vez porque, en términos generales, el diseño de todos los ensayos era similar).
Poblaciones de pacientes no psicóticos con depresión mayor y antecedentes de respuesta insuficiente a los antidepresivos (definida de diversas maneras en los estudios) fueron sometidos a un periodo de monoterapia abierta durante la etapa previa a la distribución aleatoria (inducción). Los individuos que no alcanzaron un umbral específico de respuesta sintomática durante el tratamiento abierto fueron seleccionados para participar, durante la fase aguda, en un tratamiento aleatorio y doble ciego con FLX + OLZ o uno de diversos esquemas de control activo, incluida la continuación de la terapia con el antidepresivo administrado en la fase de inducción.
El primer estudio aleatorio y controlado que potenció un antidepresivo con un antipsicótico atípico para el tratamiento de DRT comparó los efectos de la combinación FLX + OLZ vs. monoterapia FLX (FLX + placebo) y monoterapia OLZ (OLZ + placebo). Se observó que la monoterapia FLX no producía mejoría ulterior de los síntomas depresivos (calificados con la Escala de Depresión Montgomery-Asberg, MADRS; la Escala de Depresión de Hamilton, HAMD-D, y la subescala Impresión Clínica Global para Depresión, CGI-D), en tanto que la monoterapia OLZ redundó en un ligero beneficio respecto del uso exclusivo de FLX. No obstante, la combinación FLX + OLZ logró una mejoría significativamente mayor de los síntomas depresivos que las monoterapias FLX u OLZ: la proporción de individuos que alcanzó una respuesta clínica positiva (mejoría ≥ 50% en la calificación MADRS al finalizar el estudio) fue mayor para el grupo FLX + OLZ (60%) que para las cohortes OLZ (0%) y FLX (10 por ciento).
A continuación, se llevaron a cabo otros cuatro estudios aleatorios (multicéntricos y con poblaciones más numerosas) para investigar los efectos de la combinación FLX + OLZ. El primero incluyó a 500 pacientes deprimidos no psicóticos, con antecedentes de respuesta insuficiente a un ensayo ≥ 4 semanas con tratamiento SSRI y fracaso prospectivo a la terapia con nortriptilina (NTP). Los voluntarios fueron distribuidos entre cuatro grupos terapéuticos para el estudio de 8 semanas en fase aguda: FLX + OLZ; monoterapia FLX (FLX + placebo); monoterapia OLZ (OLZ + placebo), o continuación del tratamiento con NTP (+ placebo; con la dosis alcanzada durante la tapa de inducción, antes de la distribución aleatoria).
Los investigadores encontraron que, durante las primeras cuatro semanas de tratamiento, la combinación FLX + OLZ produjo un efecto antidepresivo más rápido y una mejoría
Combinación olanzapina/fluoxetina en depresión resistente al tratamiento: revisión de eficacia y seguridad, y problemas para el diseño de estudios
estadísticamente superior en la calificación MADRS respecto de todos los grupos de monoterapia, aunque no observaron diferencias intergrupales significativas al concluir el ensayo.
El segundo estudio comparó los efectos clínicos de la combinación FLX + OLZ, monoterapia FLX, monoterapia OLZ y monoterapia con venlafaxina (VLFX), durante un periodo de 12 semanas, en una población de 483 pacientes deprimidos no psicóticos, con antecedentes de respuesta inadecuada a ≥ 6 semanas de un ensayo terapéutico con ISRS, y fracaso prospectivo de un estudio de inducción abierto con VLFX. De nueva cuenta, hubo una mejoría significativamente más rápida y mejores calificaciones MADRS en el grupo FLX + OLZ que en las poblaciones tratadas con monoterapia VLFX (sólo en las primeras 6 semanas) y FLX (sólo en las primeras 11 semanas). A pesar de lo anterior, al finalizar el estudio no hubo evidencias de que FLX + OLZ ofreciera ventaja alguna sobre cualquiera de las monoterapias.
Los dos ensayos finales tuvieron un diseño idéntico, se llevaron a cabo de manera concurrente y sus hallazgos se publicaron por separado, como resultados acumulativos de 605 pacientes no psicóticos con depresión mayor. Los 2 ensayos fueron aleatorios y doble ciego, y compararon un tratamiento de 8 semanas con la combinación FLX + OLZ vs. monoterapia FLX (FLX + placebo) y monoterapia OLZ (OLZ + placebo). Uno de ellos no reveló evidencias de un efecto antidepresivo superior con la combinación FLX + OLZ respecto de los grupos de monoterapia, mientras que el otro afirmó que, al finalizar el ensayo, las calificaciones MADRS, la respuesta categórica y las tasas de remisión de los pacientes tratados con la combinación FLX + OLZ reflejaban una mejoría significativamente mayor que la alcanzada por los grupos de monoterapia.
Tolerabilidad y seguridad
Las tasas de descontinuación por efectos adversos secundarios al tratamiento (EAST) fueron más elevadas para los pacientes tratados con la combinación FLX + OLZ y la monoterapia OLZ. Debido a que quienes no toleraron el medicamento de inducción fueron retirados del estudio antes de la distribución aleatoria, la tasa de interrupción terapéutica fue menor para los fármacos utilizados en la fase de inducción y permaneció sin cambios durante todo el periodo terapéutico a doble ciego.
Se observó que los grupos FLX + OLZ y monoterapia OLZ experimentaron incrementos similares en el peso corporal, así como en sus niveles de colesterol total en ayuno y prolactina sérica (PRL). No obstante, el incremento del colesterol total fue significativamente mayor en el grupo FLX + OLZ que en la cohorte tratada con monoterapia OLZ. Ninguna de las poblaciones manifestó síntomas extrapiramidales significativos.
Discusión
Consideraciones clínicas
DRT es un trastorno común en la práctica clínica y presenta numerosos desafíos a los tratantes. A juzgar por los ensayos publicados, hay sólidos argumentos clínicos que confirman la acción potenciadora de los medicamentos antipsicóticos atípicos en el tratamiento antidepresivo –particularmente olanzapina.
Nuestra revisión bibliográfica, enfocada en los efectos de la potenciación de FLX con OLZ para el tratamiento de DRT, confirma la eficacia de esta estrategia a corto plazo y es consistente con una revisión previa de la combinación FLX + OLZ para DRT. De hecho, esta combinación parece ser especialmente eficaz en individuos que responden inadecuadamente a SSRI o presentan resistencia al tratamiento durante el episodio depresivo activo.
Según las evidencias disponibles, la eficacia de FLX + OLZ en TRD es similar a la observada en el tratamiento a corto plazo de la depresión bipolar I en fase aguda. Sin embargo, la adopción de este esquema no se ha generalizado debido a que persisten varias interrogantes en cuanto a la conveniencia de la potenciación FLX + OLZ para la terapia DRT.
En primer término, no se ha establecido la dosis de potenciación óptima para OLZ –aun cuando informes anecdóticos y pruebas no controladas sugieren un objetivo de dosificación más bajo (2.5 a 10 mg) que el utilizado en el tratamiento para esquizofrenia o trastorno bipolar–. Segundo, tampoco se han esclarecido la eficacia ni el perfil de seguridad de FLX + OLZ como terapia para DRT, pues, hasta ahora, no se ha implementado un estudio con una duración de más de 12 semanas y, en consecuencia, no hay información fiable sobre el tiempo que debe prolongarse la potenciación en pacientes que han respondido a la combinación en fase aguda.
Además de las evidentes consideraciones de salud relacionadas con el tratamiento a largo plazo, los individuos con TDM suelen estar en peores condiciones físicas que la población general y, por tanto, componen un subgrupo con alto riesgo de morbilidad cardiovascular y mortalidad temprana. De hecho, se ha establecido que la depresión mayor es, por sí sola, un factor de riesgo para enfermedad de arterias coronarias y mortalidad prematura por causas cardiovasculares. Igual que en la esquizofrenia y el trastorno bipolar (padecimientos psiquiátricos que suelen relacionarse con una importante carga física y mortalidad temprana por enfermedad cardiovascular), el uso de OLZ en pacientes con depresión mayor obliga a mantener una estrecha vigilancia metabólica e implementar estrategias de seguimiento.
Resumen y conclusiones
DRT es un desafío clínico que plantea la urgente necesidad de desarrollar tratamientos más eficaces. La combinación
Combinación olanzapina/fluoxetina en depresión resistente al tratamiento: revisión de eficacia y seguridad, y problemas para el diseño de estudios
FLX + OLZ ha demostrado un gran potencial en estudios a corto plazo durante la fase aguda, pero poco se sabe de su eficacia respecto de otras estrategias de potenciación o combinación para DRT. Aún quedan muchas interrogantes sobre la dosificación óptima y la duración necesaria de la intervención FLX + OLZ en pacientes con DRT, y persisten dudas en cuanto a la eficacia, tolerabilidad y seguridad de esta combinación a largo plazo.
A fin de definir su lugar entre las opciones medicamentosas, hacen falta pruebas clínicas que contrasten la eficacia de la potenciación FLX + OLZ y otras combinaciones farmacológicas para DRT. Esos estudios habrán de recurrir a metodologías que permitan hacer una comparación directa entre las distintas opciones terapéuticas, o bien, tendrán que utilizar la combinación FLX + OLZ en ensayos secuenciales con pacientes diagnosticados con depresión mayor.
Olanzapina en el manejo de trastornos bipolares
Review of olanzapine in the management of bipolar disorders
Meera Narasimhan y Travis O. Bruce
Departamento de Neuropsiquiatría y Ciencias de la Conducta, Escuela de Medicina, Universidad de Carolina del Sur, Columbia, Carolina del Sur, EUA
Prakash Masand
Centro Médico de la Universidad de Duke, Columbia, Carolina del Norte, EUA
Neuropsychiatric Disease and Treatment 2007:3(5) 579–587 579
Introducción
El trastorno bipolar es un padecimiento psiquiátrico común cuya alta morbimortalidad obliga a implementar un tratamiento para toda la vida. Su prevalencia poblacional es de 1.6 a 3.7% y suele manifestarse con ciclos erráticos de manía, depresión o episodios mixtos. Los lineamientos terapéuticos proporcionan abundantes recomendaciones para ayudar a los médicos a elegir el tratamiento adecuado con base en la polaridad de un cuadro, presencia de síntomas psicóticos o mixtos, cantidad de episodios, respuesta previa al tratamiento o morbilidades concomitantes. Sin embargo, todavía no se ha establecido el manejo óptimo del trastorno bipolar, a pesar de que los logros de los últimos años han expandido las opciones terapéuticas farmacológicas. En combinación con estabilizadores del estado de ánimo, los antipsicóticos de primera generación desempeñan un papel importante en el control de episodios maniacos, pero aparentemente empeoran los síntomas depresivos. Además, su utilidad está limitada por el perfil de efectos secundarios, sobre todo síntomas extrapiramidales, discinesia tardía y disfunción sexual. La introducción de los antipsicóticos de segunda generación renovó el interés en este tipo de medicamentos para el tratamiento de episodios agudos de manía, depresión, estados mixtos y terapia de mantenimiento –de hecho, todos los agentes antipsicóticos, excepto clozapina, han sido aprobados para el manejo de la manía aguda–. No obstante, los beneficios de los antipsicóticos
atípicos son opacados por el creciente riesgo de alteraciones metabólicas como dislipidemia, hiperglucemia y diabetes mellitus en una población que, de por sí, tiene mayor riesgo de síndrome metabólico y morbimortalidad cardiovascular.
Muchos de los agentes utilizados en el tratamiento agudo o profiláctico de la manía, incluidos litio, valproato, olanzapina, quetiapina y risperidona pueden ocasionar un aumento de peso que, con frecuencia, precipita la interrupción del tratamiento. Por ello, hay que valorar los riesgos y beneficios para elegir un agente que sea a la vez eficaz, seguro y bien tolerado.
Olanzapina (OLZ) es el primer antipsicótico atípico indicado para el tratamiento de la manía aguda y su uso actual está aprobado no sólo en el manejo de la esquizofrenia, sino para cuadros agudos de manía y como terapia de mantenimiento y prevención de recaídas maniacas en pacientes que han respondido exitosamente al medicamento.
El presente artículo hace una revisión crítica de los ensayos clínicos aleatorios que han utilizado olanzapina como tratamiento del trastorno bipolar.
Farmacología
Olanzapina es un antipsicótico de segunda generación con afinidad por una gran variedad de receptores. Sus efectos primarios en la manía y la psicosis se deben a su acción como bloqueador de receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT2A.
Olanzapina se absorbe con facilidad por vía oral, tiene una vida media de 36 horas y alcanza concentraciones plasmáticas máximas 4 a 6 horas después de su ingestión; se metaboliza con rapidez en el hígado y se excreta principalmente en la orina.
Estudios de eficacia
Episodios maniacos y mixtos agudos
Nuestra investigación condujo al hallazgo de 6 estudios doble ciego que compararon la eficacia de olanzapina vs placebo, divalproato y haloperidol para el tratamiento de episodios maniacos o mixtos agudos. Cada uno de dichos estudios reveló que olanzapina es un fármaco eficaz en la reducción de los síntomas relacionados con episodios maniacos o mixtos.
El primero de ellos, con una duración de 3 semanas, observó que el cambio promedio en la Escala de Manía de Young (YMRS) para el grupo OLZ era –10.26 vs. –4.88 en la población placebo, con tasas de respuesta de 48.6% vs . 24.2%, respectivamente. A dosis modal promedio de
14.9 mg, olanzapina demostró ser superior al placebo para el tratamiento de los síntomas maniacos agudos.
Otro ensayo a doble ciego con control placebo informó que el cambio promedio YMRS en un periodo de 4 semanas (respectivamente, para los grupos olanzapina y placebo) fue –14.8 vs. –8.1, con tasas de respuesta de 65% vs. 43% y a dosis modal promedio de OLZ 16.4 mg. Este estudio duró una semana más que el anteriormente citado y permitió administrar dosis bajas concurrentes de lorazepam (hasta 2 mg diarios durante los primeros 4 días, y hasta 1 mg/24 h durante los 6 días posteriores). Sin embargo, ninguno de los 2 ensayos descritos hasta aquí utilizó un grupo de tratamiento con comparador activo.
Dado que el litio aún es considerado el estándar más confiable para la terapia del trastorno bipolar, es importante señalar un ensayo de 4 semanas que comparó a una población de 15 pacientes medicados con dosis total OLZ 10 mg/d vs. un grupo de 15 individuos tratados con 800 mg/d de litio. Aunque los investigadores no observaron diferencias significativas en la Escala de Manía y la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS), al llegar la visita 4 del estudio OLZ manifestó una superioridad estadísticamente significativa respecto del litio en la escala de severidad de Impresión Clínica Global (CGI, por sus siglas en inglés). En consecuencia, el estudio apoya la afirmación de que, con base en las diferencias CGI, olanzapina es una opción eficaz para el tratamiento de la manía. Sin embargo, dada su limitada muestra poblacional, es necesario implementar ensayos más amplios que comparen la eficacia de estos dos agentes con objeto de confirmar los hallazgos.
Un estudio muy particular, realizado en 2003 y pertinente al uso de olanzapina en la manía aguda, exploró la eficacia de incrementar aceleradamente la dosis inicial (método RIDE) de olanzapina oral vs. la práctica clínica convencional para pacientes en estado agudo de agitación. El método RIDE consiste en administrar hasta 40 mg de olanzapina el primero y segundo días de tratamiento, siguiendo con un máximo de 30 mg los días 3 y 4, para fijar la dosis en 5 mg/d a 20 mg/d a partir del quinto día. En contraste, el sistema convencional obedece al siguiente esquema: OLZ 10 mg/d + lorazepam 4 mg (máximo) los días 1 y 2; OLZ + lorazepam 2 mg (máximo) los días 3 y 4, y sólo OLZ 5 mg/d a 20 mg/d a partir de quinto día. Aunque el estudio citado utilizó una población de pacientes psicóticos (71.6% de los participantes) y con trastorno bipolar tipo I (28.4%), los resultados confirman que el grupo RIDE experimentó mejorías significativas en el control de la agitación aguda respecto de la población que siguió el sistema convencional. Aunque ambas estrategias pueden ser de utilidad en la manía aguda, más conveniente sería implementar un estudio semejante con una población caracterizada exclusivamente por el diagnóstico de trastorno bipolar tipo I. Por otra parte, nuestro análisis de la discusión de este ensayo
Olanzapina
plantea la posibilidad de que OLZ, en dosis más elevadas que la habitual (20 mg/d vía oral, ampliamente utilizada en pruebas clínicas sobre manía aguda), podría mejorar los resultados en episodios maniacos.
Terapia de mantenimiento
Cuatro ensayos clínicos aleatorios y doble ciego investigaron la eficacia de olanzapina vs. monoterapia con placebo, litio o divalproato, así como en la potenciación de la terapia de mantenimiento y prevención de recaídas en episodios afectivos del trastorno bipolar I. Esos estudios, variados en duración, dosis y resultados de eficacia, respaldan el uso de olanzapina como terapéutica para la prevención de recaídas del episodio bipolar.
El estudio más reciente sobre la eficacia de olanzapina como preventivo de recaídas en episodios afectivos del trastorno bipolar fue un ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo con un total de 361 individuos (OLZ, n = 225; placebo, n = 136). La prueba tuvo una duración de 48 semanas y reclutó a pacientes que alcanzaron la estabilización de un episodio maniaco o mixto entre las semanas 6 y 12 de una terapia OLZ abierta. Según sus resultados, el tiempo para la recaída fue significativamente más prolongado en la cohorte OLZ que en el grupo placebo (174 días vs. 22 días; P < 0.001). Además, la tasa de recaídas fue significativamente inferior con olanzapina (OLZ 46.7% vs . placebo 80.1%) y correspondió a una cantidad necesaria para tratar (NNT) de 3.0 (intervalo de confianza [IC] 95%: 2.3 – 4-1; es decir, durante el periodo del estudio se previno la recaída de un individuo por cada 3 pacientes tratados con olanzapina).
A partir del análisis de los estudios bosquejados aquí, pareciera haber suficiente información a favor del uso de olanzapina como terapia de mantenimiento del trastorno bipolar, con evidencias más claramente positivas para la prevención de estados maniacos y mixtos que para la prevención de episodios depresivos.
Depresión bipolar
Quetiapina y la combinación olanzapina-fluoxetina (COF) son las únicas terapias aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la depresión bipolar aguda en Estados Unidos. Numerosas evidencias apuntan a que la monoterapia OLZ puede tener cierta utilidad en la depresión, aunque, a juzgar por los resultados de investigaciones recientes, es menos eficaz que la terapia de combinación. El estudio de Tohen, Vieta et al. (2003) comparó la eficacia de OLZ y COF vs. placebo en el tratamiento de la depresión bipolar I; los resultados revelan que, entre las semanas 4 y 8, tanto monoterapia OLZ como COF fueron significativamente más eficaces que placebo para disminuir los síntomas de depresivos y producir respuesta y remisión.
Seguridad y tolerabilidad
Los individuos con enfermedad mental severa y persistente están más expuestos a padecimientos como obesidad, diabetes e hipertensión, y tienen mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular. Además, los pacientes con trastornos mentales graves son más susceptibles de desarrollar problemas metabólicos debido a un estilo de vida sedentario, mala nutrición y poco acceso a la atención médica adecuada y a programas de nutrición y ejercicio. De hecho, la prevalencia del síndrome metabólico en la población con trastorno bipolar oscila de 30 a 42%, proporción superior a la de la población general, pero idéntica a la que se observa en pacientes esquizofrénicos (30-42%).
El tratamiento con diversos fármacos psicotrópicos, incluidos antipsicóticos y estabilizadores del ánimo, puede precipitar un incremento del peso corporal, y los factores socioeconómicos que a menudo acompañan al trastorno bipolar (pertinentes a edad, sexo, nivel de ingreso, actividad física, consumo compulsivo de alimentos y uso de ciertos psicotrópicos) se han invocado como pronosticadores clínicos de aumento de peso –efecto adverso que suele argumentarse como una de las principales causas de interrupción terapéutica, con la consiguiente alta incidencia de recaídas y mal pronóstico.
Los antipsicóticos atípicos se han relacionado con obesidad y otras comorbilidades metabólicas, y diversos estudios apuntan a que alteran el metabolismo de glucosa y lípidos. En este sentido, olanzapina y otros antipsicóticos plantean un riesgo sustancialmente mayor de alteraciones en la regulación, el aumento de peso y dislipidemias. Más aun, la hiperglucemia secundaria al uso de olanzapina puede evolucionar en diabetes franca y cetoacidosis diabética.
Por otra parte, no hay informes de cambios electrocardiográficos clínicamente relevantes con OLZ, y los síntomas extrapiramidales (SEP) suelen ser raros. Cabe puntualizar que la incidencia de SEP con olanzapina, litio y ácido valproico es muy similar (y menor que con haloperidol). Algunos autores han sugerido que los pacientes con trastornos afectivos están más expuestos a desarrollar discinesia tardía, pero se ha comprobado que el peligro de producir este efecto secundario con antipsicóticos de segunda generación es inferior al de los antipsicóticos convencionales. Según diversos ensayos clínicos, el riesgo de discinesia tardía con el uso de olanzapina es 1% vs. 4.5% con haloperidol.
Calidad de vida, satisfacción/aceptación y adhesión del paciente
El objetivo terapéutico de la remisión y recuperación a largo plazo –mejorar la calidad de vida de los individuos con trastorno bipolar– debe hacer énfasis en el bienestar físico, emocional, ocupacional y social del paciente. Entre los estudios con OLZ que han analizado resultados de calidad de
vida en personas con episodio maniaco o mixto del trastorno bipolar I, se cuenta uno que incluyó una fase aguda seguida de una etapa de extensión abierta de 49 semanas. En la fase aguda (3 semanas), los participantes tratados con olanzapina manifestaron una mejoría significativa de los síntomas maniacos respecto del grupo que recibió placebo (medida con YMRS).
Dicho estudio reveló que la mejoría más relevante y evidente para los pacientes medicados con olanzapina vs. placebo fue la dimensión de “funcionalidad física” de la escala SF-36. Esto es muy importante porque los individuos que guardan una actitud negativa hacia el tratamiento, ya sea por consideraciones personales de enfermedad, eficacia o efectos adversos, difícilmente cumplen el esquema terapéutico –problema frecuente en pacientes con trastorno bipolar y estrechamente vinculado con recaídas y hospitalización repetida–. Otros factores de riesgo para el incumplimiento terapéutico incluyen abuso de sustancias, escasa participación familiar y una mala relación médico-paciente.
Estrategias para mejorar la adherencia terapéutica Entre las estrategias para mejorar la adhesión terapéutica se cuentan: optimizar la terapia antipsicótica, minimizar los eventos adversos, fomentar la participación del paciente en programas psicoeducativos, tratar los trastornos secundarios al abuso de sustancias, incrementar la participación familiar en la terapia y desarrollar una relación terapéutica estrecha con el paciente.
La elección de un antipsicótico eficaz y bien tolerado es el primer paso para mejorar la adherencia terapéutica. Debido a que los SEP, el aumento de peso y la disfunción sexual son los efectos secundarios con mayor impacto negativo para la continuidad del tratamiento, se aconseja prescribir (como terapia inicial) antipsicóticos que ofrezcan menos probabilidades de precipitar esas complicaciones. Los antipsicóticos atípicos, como olanzapina, pueden ser especialmente provechosos en combinación con programas psicoeducativos, ya que estos agentes, además de estabilizar el ánimo y controlar los síntomas negativos, mejoran también la función cognitiva.
Conclusión
Casi todos los estudios publicados sobre olanzapina están enfocados en aspectos relacionados con su eficacia y seguridad, y son pocos los que exploran medidas pertinentes a la calidad de vida. Estudios recientes (desarrollados con fondos independientes) han abordado la eficacia en términos de resultados importantes como conductas de adherencia terapéutica, calidad de vida, tolerabilidad subjetiva y satisfacción general con el tratamiento. No obstante, persiste una clara necesidad de ensayos clínicos debidamente diseñados, controlados e implementados para llegar a conclusiones definitivas. Olanzapina
Olanzapina en el manejo de trastornos bipolares
Una alianza terapéutica sólida, combinada con psicoeducación y monitoreo preciso de síntomas y efectos adversos, debe ser la premisa básica para la adhesión al tratamiento. Los enfoques terapéuticos multimodales, incluida la modificación de estilos de vida mediante la dieta y el ejercicio (cuando sea factible), favorecen la adhesión, debido a que abarcan un mayor espectro de problemas potenciales.
A fin de reducir las tasas de recaída y la hospitalización en pacientes esquizofrénicos, es imprescindible mejorar la observancia de la terapia antipsicótica de mantenimiento. No obstante, hay que tener siempre presente el perfil de eventos adversos para tomar decisiones terapéuticas individualizadas y fundamentadas en las ventajas y desventajas que ofrecen a nuestro paciente con trastorno bipolar.
Eficacia terapéutica de la combinación olanzapina-divalproato vs. monoterapia con divalproato:
estudio doble ciego controlado con placebo
Olanzapine-Divalproex Combination Versus Divalproex
Monotherapy in the Treatment of Bipolar Mixed Episodes:
A Double-Blind, Placebo-Controlled Study
John P. Houston
Mauricio Tohen
Elisabeth K. Degenhardt
Hassan H. Jamal
Lin L. L. Liu
Terence A. Ketter
J Clin Psychiatry 70:11; noviembre 2009
Introducción
Los episodios mixtos del trastorno bipolar se caracterizan por la presentación de síntomas maniacos y depresivos, y suelen relacionarse con incidentes de alto riesgo (incluidos hospitalización o suicidio), episodios de mayor duración, brotes psicóticos más frecuentes, mayor incidencia de episodios mixtos posteriores y tiempo de recuperación más prolongado que el de un episodio maniaco, incluso en pacientes que experimentan una primera crisis.
Se calcula que hasta 40% de los pacientes con trastorno bipolar I experimentan episodios mixtos, siendo mayor la incidencia en el sexo femenino. No obstante, hasta el momento no se han publicado resultados de ensayos clínicos con una población homogénea de estados mixtos y tratada con un estabilizador del estado de ánimo específico. De hecho, los pacientes que presentan episodios mixtos suelen estudiarse como un subgrupo de muestras heterogéneas –maniacas y mixtas, tratadas con divalproato, carbamazepina, olanzapina, aripiprazol, ziprasidona o risperidona–, o bien, quedan incluidos dentro de algún grupo medicado con uno o dos fármacos o combinaciones de potenciación.
Aunque los análisis secundarios y acumulativos respaldan la monoterapia con ziprasidona, aripiprazol y olanzapina, un estudio ha demostrado que esta última es muy eficaz como coadyuvante de divalproato o litio en el tratamiento de episodios maniacos o mixtos agudos, y puede reducir los síntomas depresivos.
Aquí presentamos los resultados de nuestro estudio de potenciación multicéntrico, aleatorio, paralelo, doble ciego y con control placebo, el cual tuvo una duración de 6 semanas e incluyó a 202 pacientes externos que respondieron inadecuadamente a la monoterapia con divalproato.
Método
Pacientes
Durante el periodo I fueron seleccionados todos los pacientes de 18 a 60 años de edad que reunieran los criterios diagnósticos de trastorno bipolar y presentaran un episodio mixto con o sin características psicóticas (según la definición de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de Enfermedades Mentales, DSM IV-TR por sus siglas en inglés). Para fines de la distribución aleatoria realizada durante el periodo II, los candidatos debían: a) haber respondido inadecuadamente a 14 días de tratamiento con divalproato (respuesta definida con base en la Escala de Hamilton para Depresión con 21 reactivos; HDRS-21), y b) haber obtenido una calificación YMRS (Escala de Manía de Young) total ≥16 en las visitas 2 y 3, con niveles sanguíneos de divalproato de 75 a 125 μg/mL.
Diseño del estudio
Durante el periodo I, se ajustó la dosis de divalproato con objeto de elevar la concentración sanguínea a niveles de 75 a 125 μg/mL. Los participantes que reunieron los criterios de inclusión para el periodo II fueron distribuidos aleatoriamente (doble ciego, 1:1) entre el tratamiento de potenciación con olanzapina (“olanzapina + divalproato”; con dosis inicial de 15 mg/d de olanzapina y, posteriormente, dosificación flexible de 5, 10, 15 o 20 mg/d de olanzapina) y una terapia de combinación con placebo (“monoterapia con divalproato”). A partir de la distribución aleatoria y durante el resto del periodo de estudio, no se modificó la dosis de divalproato, aunque estuvo permitido el uso concomitante de benzodiacepina durante ≤ 15 días acumulativos o ≤ 5 días consecutivos, con una dosis máxima diaria de 2 mg de lorazepam o equivalentes (temazepam, 30 mg; diazepam, 10 mg; oxazepam, 30 mg; o clordiazepóxido, 20 mg).
El objetivo primario de eficacia fue comparar los cambios en las puntuaciones totales en las escalas de YMRS y HDRS-21 de ambos grupos, entre sus condiciones basales y al final del estudio (sexta semana de tratamiento).
Los objetivos secundarios contemplaron las siguientes comparaciones:
1) Tiempo de respuesta parcial durante el episodio mixto (reducción mínima de 25% en YMRS y HADRS-21 respecto de la basal).
2) Tiempo de respuesta durante el episodio mixto (reducción mínima de 50% en YMRS y HADRS-21 totales).
3) Cambio promedio de la severidad del trastorno entre la basal y la conclusión del estudio (determinado con Impresiones Clínicas Globales para Trastorno Bipolar; CGI-BP).
4) Tiempo y frecuencia de hospitalización secundarios a manía o depresión.
5) Seguridad y tolerabilidad (presentación de efectos adversos secundarios al tratamiento).
6) Cambios de significancia estadística en los valores de laboratorio y los signos vitales (peso, frecuencia cardiaca en posición vertical y supina, y presión arterial).
Los estudios de laboratorio incluyeron química sanguínea, pruebas de embarazo (séricas y urinarias), perfil de lípidos y niveles séricos de divalproato.
Análisis estadísticos
Todos los análisis estuvieron fundamentados en la “intencionalidad de tratar” y se llevaron a cabo con el Software para Aplicaciones Estadísticas (SAS Institute, Inc., Carolina del Norte). Las pruebas se practicaron con un nivel de significancia bilateral de P < .05.
El objetivo primario se evaluó con el modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés), que incluyó factores categóricos de tratamiento, investigador, duración del tratamiento, interacción tratamiento/tiempo, calificación continua basal e interacción basal/ tiempo. La correlación de medidas repetidas se modeló con covarianza no estructurada.
También se valoraron las diferencias terapéuticas en medidas de eficacia (YMRS, HDRS-21 y CGI-BP) aplicando métodos de análisis de covarianza (ANCOVA) al cambio entre la basal y la última observación disponible (LOCF, por sus siglas en inglés), con factores para efectos categóricos de tratamiento, investigador y calificación continua basal.
Las variables tiempo de respuesta parcial, tiempo de respuesta y tiempo a la interrupción del estudio se analizaron con el método Kaplan-Meier para diferencias intergrupales. Se aplicó la prueba exacta de Fisher para comparar las tasas de respuesta parcial, respuesta, remisión e interrupción del estudio por grupo terapéutico.
También se utilizaron las siguientes herramientas: prueba exacta de Fisher para determinar la frecuencia de efectos adversos secundarios al tratamiento, efectos adversos graves y cambios de peso con significación estadística (≥ 7%); ANCOVA para comparar cambios intergrupales en los valores de laboratorio basales y al final del tratamiento (con LOCF; el modelo incluyó factores para efecto terapéutico y de investigador); ANCOVA para comparar la modificación de peso entre la basal y el final del tratamiento (también con LOCF y factores para tratamiento e investigador ajustados al peso basal).
Definimos los términos respuesta parcial y respuesta como reducción ≥ 25% en YMRS total basal (manía) y disminución ≥ 50% en HDRS-21 basal (depresión), en tanto que remisión fue caracterizado como calificaciones YMRS ≤ 12 y HDRS-21 ≤ 8.
Resultados
Características poblacionales
De los 446 participantes en el periodo I (detección y selección), 202 reunieron los criterios para la distribución aleatoria del periodo II. La configuración de la población final fue: 59% mujeres; 51% raza blanca; 33% afroestadounidenses; 14% hispanos, todos con los siguientes promedios: 22.2 para HDRS-21 (desviación estándar; SD 4.5); YMRS 20.9 (SD 4.4), y CGI-BP 4.3 (SD 0.5).
Pocos pacientes tenían psicosis y casi la cuarta parte experimentaba ciclos rápidos. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos terapéuticos al momento de la distribución aleatoria.
Disposición de los voluntarios
Los 2 grupos terapéuticos tuvieron tasas similares para conclusión del estudio y causas de descontinuación. Durante el periodo II, el promedio de la dosis modal diaria de olanzapina fue 14.6 mg (SD 8.9), en tanto que la concentración plasmática media de divalproato (determinada al momento de la distribución aleatoria y los días 7, 24 y 44 del periodo II) se mantuvo dentro del rango especificado para el protocolo (75 a 120 μg/mL). Los niveles de los pacientes tratados con olanzapina + divalproato fueron 92, 79, 71 y 69 μg/mL (respectivamente, los días antes señalados), mientras que los pacientes que recibieron divalproato arrojaron niveles de 95, 86, 86 y 80 μg/mL (también respectivamente).
El tiempo promedio de descontinuación del estudio, en el periodo II, fue semejante para los dos grupos (57 días para la población “olanzapina + divalproato” [interrupción, n = 43]; 55 días para el grupo “monoterapia con divalproato” [interrupción, n = 41]).
Medidas de eficacia
El objetivo primario del estudio –comparación de la calificación total MMRM promedio ± SE (error estándar) del grupo “olanzapina + divalproato” (n = 100) vs. el grupo “monoterapia con divalproato” (n = 101), entre la basal y durante las 6 semanas de estudio– arrojó los siguientes resultados: HDRS-21, −9.37 ± 0.55 vs. −7.69 ± 0.54, P = .022; YMRS −10.15 ± 0.44 vs. −7.68 ± 0.44, P < .001. El efecto terapéutico global relejado en las calificaciones totales
YMRS y HDRS-21 fue estadísticamente significativo para el segmento “olanzapina + divalproato” vs. la población “monoterapia con divalproato”.
En cada visita, a partir del segundo día de la distribución aleatoria, se observó una mejoría significativa de la sintomatología maniaca en pacientes tratados con olanzapina + divalproato respecto de la población tratada sólo con divalproato (excepto en la visita del día 4; P = .214).
Además, el grupo “olanzapina + divalproato” presentó una mejoría significativa de sus síntomas depresivos a partir de la visita 14.
Eficacia terapéutica de la combinación olanzapina-divalproato vs . monoterapia con divalproato: estudio doble ciego controlado con placebo
Durante la visita 10, 32 de 58 pacientes en el tratamiento “olanzapina + divalproato” (55.2%) y 24 de 61 en la población “monoterapia con divalproato” (39.3%) habían alcanzado, por lo menos, una reducción de 50% en los resultados basales HDRS-21 (P = .100). También en la visita 10, 40 de 58 pacientes medicados con olanzapina + divalproato (69.0%) y 30 de 61 individuos tratados con placebo + divalproato (49.2%) habían reducido la calificación basal YMRS en un mínimo de 50% (P = .040).
Objetivos secundarios
El tiempo para la respuesta parcial y el tiempo para la respuesta tuvieron relevancia estadística: fueron significativamente más cortos con la adición de olanzapina vs. monoterapia con divalproato (P < .001 y P = .002, respectivamente). Al comparar los tiempos del tratamiento “olanzapina + divalproato” vs. “monoterapia con divalproato”, el primer grupo registró un promedio de respuesta parcial de 7 días (n = 81, no censurada, es decir, cantidad que logró una respuesta parcial), mientras que el segundo respondió parcialmente a los 14 días (n = 71, no censurada); asimismo, el tiempo promedio para la respuesta fue de 25 días (n = 45, no censurada) para “olanzapina + divalproato” vs. 49 días (n = 40, no censurada) para “monoterapia con divalproato”.
La escala CGI-BP reflejó un cambio LOCF promedio ± SE entre la basal y el final del estudio de −1.34 ± 0.11 para “olanzapina + divalproato” vs . −1.06 ± 0.11 ( P = .056) para “monoterapia con divalproato”.
Durante el periodo de estudio, sólo se registró un caso de hospitalización por manía o depresión (paciente tratado con la combinación olanzapina + divalproato). Al final del ensayo, las tasas de respuesta parcial para la población “olanzapina + divalproato” vs. “monoterapia con divalproato” fue de 65% vs. 47% (P = .011); las tasas de respuesta fueron 41 y 28%, respectivamente, en tanto que las tasas de remisión fueron 31% vs. 26% (P = .437).
Seguridad
Se evaluaron los cambios en valores de laboratorio entre la basal y el final del estudio, así como las modificaciones en peso e índice de masa corporal (IMC); se observó un incremento significativo de peso en el tratamiento adyuvante con olanzapina vs. el grupo de monoterapia.
Los cambios en los niveles totales de colesterol y triglicéridos fueron semejantes entre los grupos de tratamiento, aunque la reducción del nivel de bilirrubina total entre la basal y la conclusión del estudio fue significativamente mayor para la población tratada con olanzapina + divalproato. Sin embargo, en términos generales, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos.
Los efectos adversos más graves en el grupo “olanzapina + divalproato” (n = 1 por incidente) fueron: lesión craneal
a consecuencia de un accidente de tránsito (que provocó la muerte) e insuficiencia hepática aguda. Los efectos adversos más graves observados en la población “monoterapia con divalproato” (n = 1 por incidente) incluyeron: aborto espontáneo, astenia, dolor precordial, hipoestesia y sobredosis. Por último, en ambos grupos se registró un caso de agravamiento del cuadro anímico activo.
Discusión
Por cuanto respecta a los autores, este es el primer ensayo clínico potenciado que contrasta el tratamiento de combinación divalproato + antipsicótico atípico en pacientes con episodios bipolares mixtos, estableciendo como resultado primario la mejoría de síntomas depresivos y maniacos. Los resultados demuestran que un tratamiento de 6 semanas con divalproato + olanzapina vs. placebo + divalproato (en otras palabras, tratamiento de combinación vs. monoterapia) en pacientes que responden inadecuadamente a divalproato redunda en una mejoría estadísticamente significativa de los síntomas depresivos y maniacos (definida como cambio promedio de HDRS-21 e YMRS entre la basal y la duración del tratamiento de 6 semanas). Asimismo, observamos que el tiempo para la respuesta parcial y el tiempo para la respuesta fueron más cortos con la adición de olanzapina que con la monoterapia con divalproato.
Otro aspecto de interés es que la separación estadística para el alivio de los síntomas maniacos ocurrió en una etapa más temprana en pacientes tratados con olanzapina + divalproato que en el grupo de monoterapia (a partir del segundo día de tratamiento, con excepción del día 4), mientras que la separación estadística pertinente al alivio sintomático depresivo se presentó en una fase más tardía (a partir del día 14). No obstante, con base en LOCF final, hubo una proporción sustancial de individuos cuyos síntomas depresivos no respondieron al tratamiento (51% en el segmento “olanzapina + divalproato” vs. 62% en la población “monoterapia con divalproato”; P = .156).
Además de que nuestros hallazgos confirman que el tratamiento de combinación mejora la sintomatología maniaca más rápidamente que la depresiva, cabe señalar que observamos una mejoría sintomática maniaca más intensa en el grupo “olanzapina + divalproato” (38% sin respuesta) que en la población “monoterapia con divalproato” (58% sin respuesta; P = .005).
No obstante los beneficios secundarios a la potenciación, es necesario sopesar el uso de olanzapina, por el riesgo de aumento de peso (el tamaño del efecto calculado entre nuestros grupos de tratamiento fue similar al promedio de los incrementos de peso publicados en ensayos previos).
Los resultados globales del periodo II de nuestro estudio también fueron semejantes a las medidas HDRS-21 e YMRS registradas en grupos terapéuticos divididos con base en sus niveles séricos de divalproato (altos o bajos), lo
Eficacia terapéutica de la combinación olanzapina-divalproato vs . monoterapia con divalproato: estudio doble ciego controlado con placebo
que sugiere que las diferencias de eficacia observadas entre los grupos terapéuticos es independiente de las concentraciones sanguíneas de dicho fármaco.
Asimismo, los perfiles de efectos secundarios en nuestras dos poblaciones fueron parecidos a los publicados en otros ensayos. Los incrementos promedio (basal/final del estudio) de glucosa (+6.9 vs. −0.6 mg/dL; P = .007) y peso (+3.4 vs. +0.7 kg; P < .001) fueron mayores en el grupo “olanzapina + divalproato” que en el segmento “monoterapia con divalproato”.
Este estudio tiene varias limitantes. En primer término, los hallazgos sólo pueden extrapolarse a pacientes que responden mal a la terapia con divalproato. Segundo, aunque se hicieron comparaciones ciegas durante la etapa de tratamiento (periodo II), es muy factible que la etapa abierta con divalproato (periodo I) llevara a terapeutas y participantes a especular acerca de los grupos de tratamiento, basándose en los efectos secundarios surgidos durante la etapa de distribución aleatoria (periodo II). Tercero, los resultados obtenidos con nuestros pacientes
externos no se aplican a pacientes hospitalizados con trastorno bipolar I, ni a individuos con trastorno bipolar II que presenten características hipomaniacas y depresivas concomitantes (DSM-IV para episodios mixtos sólo tiene pertinencia en el trastorno bipolar I).
Conclusiones
Nuestro ensayo de 6 semanas con la combinación olanzapina + divalproato reveló una reducción mayor y más rápida de los síntomas maniacos y depresivos en pacientes con episodios bipolares mixtos tratados durante 2 semanas con monoterapia estable de divalproato, pero sin respuesta adecuada a la medicación antes de la terapia de potenciación. Los incrementos promedio de peso y glucosa sanguínea entre la basal y el final del estudio fueron estadística y significativamente más altos en el grupo de tratamiento olanzapina + divalproato que en la población tratada con monoterapia de divalproato, aunque los cambios en los valores de lípidos no arrojaron diferencias significativas entre los dos grupos del estudio.
Eficacia y seguridad de la combinación olanzapina/fluoxetina en pacientes ambulatorios con depresión bipolar: estudio abierto, aleatorio, a dosis flexibles en Puerto Rico
Effectiveness and Safety of the Combination of Fluoxetine and Olanzapine in Outpatients With Bipolar Depression: An Open-Label, Randomized, Flexible-Dose Study in Puerto Rico
Jorge M. Tamayo
Universidad CES, Medellín, Colombia
Virginia K. Sutton
i3 Research, Cary, Carolina del Norte, EUA
Manuel A. Mattei
Lilly USA, LLC, Indianápolis, Indiana, EUA
Barbara Diaz
Centro Médico Ashford, San Juan, Puerto Rico
Hassan H. Jamal
i3 Research, Cary, Carolina del Norte, EUA
Eduard Vieta
IDIBAPS, CIBERSAM, Clínica Hospital, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
Carlos A. Zarate Jr.
Departamento de Salud y Servicios Humanos, Instituto Nacional de Salud Mental, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland, EUA
Ileana Fumero
Centro Médico Ashford, San Juan, Puerto Rico
Mauricio Tohen
Hospital McLean, Escuela de Medicina de Harvard, Belmont, Massachusetts, EUA
División de Trastornos del Humor y Ansiedad, Centro de Ciencias de la Salud, Universidad de Texas, San Antonio, Texas, EUA
J Clin Psychopharmacol, 29(4): 358–361; agosto 2009
Antecedentes
Comparados con los episodios maniacos, los episodios depresivos del trastorno bipolar son más frecuentes, conllevan un mayor riesgo de suicidio y son más prolongados y difíciles de controlar, de suerte que representan una causa importante de morbilidad y consumo de recursos. En última instancia, pueden complicarse y evolucionar a la fase maniaca, y precipitar una crisis de ciclos rápidos.
Aunque quetiapina y la combinación olanzapina/fluoxetina (COF) son las únicas terapias que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado para tratar la depresión bipolar aguda (DB) en Estados Unidos, los lineamientos vigentes recomiendan, como primera opción terapéutica, el uso de litio o lamotrigina, o bien, la combinación de bupropión e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
Hasta ahora, la monoterapia con olanzapina (OLZ) no ha sido aprobada para el tratamiento de DB y, aunque ha demostrado su eficacia en episodios depresivos bipolares, el tamaño de su efecto en la Escala de Calificación para la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) es menor que el obtenido con COF.
Los individuos de ascendencia hispana componen alrededor de 14.2% de la población total estadounidense y, según diversos cálculos, el trastorno bipolar (tipos I y II) tiene una prevalencia de 2% entre los puertorriqueños que viven en la isla caribeña. Por lo que respecta a los autores, este es el primer estudio que evalúa y compara la eficacia de COF contra OLZ en la población latina –específicamente, en los puertorriqueños.
Pacientes y métodos
Los candidatos para el estudio recibieron tratamiento con COF durante siete semanas de tratamiento abierto (periodo 1; P1). Al cabo de esa etapa, los que alcanzaron una calificación de 3 o menos en la escala de Impresión Clínica Global para Severidad de la Depresión Bipolar (CGI-BP-D, por sus siglas en inglés), así como una reducción de 50% o más en la calificación total MADRS, fueron asignados aleatoriamente a un grupo sometido a un tratamiento de 12 semanas con OLZ o al grupo que continuó la terapia de combinación COF (periodo 2; P2).
Objetivos del estudio
El objetivo primario fue evaluar la eficacia de la dosis única y variable de COF durante un tratamiento de 7 semanas, tomando como prueba de resultado el cambio promedio de la calificación total MADRS con respecto de la basal.
Los objetivos secundarios incluyeron, para P1:
a) Eficacia terapéutica medida como el cambio promedio de la calificación CGI-BP-D (respecto de la basal); cambio promedio de cada reactivo en la escala MADRS (también con respecto de la basal); tasa de respuesta (reducción de por lo menos 50% en la calificación total MADRS, con calificación CGI-BP-D < 3 al final del estudio) y tasa de remisión (calificación total MADRS ≥ 12 al final del estudio).
b) Presentación de manía en pacientes con DB (calificación CGI-BP-Manía ≥ 3 u hospitalización por sintomatología maniaca en cualquier momento).
c) Estado funcional y cambios en la calidad de vida pertinentes a la salud (determinados por la Versión Corta del Estudio de Salud con 12 Reactivos; SF-12).
Eficacia y seguridad de la combinación olanzapina/fluoxetina en pacientes ambulatorios con depresión bipolar: estudio abierto, aleatorio, a dosis flexibles en Puerto Rico
d) Seguridad, definida como manifestación espontánea de acontecimientos adversos, modificación de los signos vitales, alteraciones en los resultados de laboratorio e incidencia de anormalidades de laboratorio secundarias al tratamiento.
Los objetivos secundarios para P2 fueron:
a) Diferencias en la continuidad del tratamiento (proporción de pacientes que permaneció en el estudio hasta su conclusión).
b) Diferencias en el control sostenido de síntomas bipolares (comparación de la proporción de pacientes que experimentaron reincidencia de síntomas depresivos [calificación MADRS ≥20 y calificación CGI-BP-D ≥3] o que debieron ser hospitalizados por depresión).
c) Diferencias en la presentación de crisis maniacas (calificación CGI-BP-Manía ≥ 3 u hospitalización por manía en cualquier momento).
d) Diferencias en el estado funcional y cambios en la calidad de vida relacionados con la salud (determinados con SF-12).
e) Diferencias en la seguridad (mismos lineamientos que P1).
Selección de pacientes y dosis inicial diaria
Los pacientes debían reunir los criterios diagnósticos para trastorno bipolar tipo I o II, de conformidad con la definición del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, Cuarta Edición Revisada (DSM IV –TR). Todos debían ser pacientes ambulatorios (externos); mayores de 21 años; sin dificultades para la comunicación; con antecedentes de episodio hipomaniaco, maniaco o mixto durante un año o más, y calificación MADRS total ≥ 20 al momento de la primera visita.
Durante P1, la dosis inicial diaria de COF fue 12/25 mg (rango: 6/25–12/50 mg). En P2, la dosis consistió en la cantidad de COF administrada al final de P1 (mismo rango), mientras que la dosificación diaria inicial de OLZ fue de 10 mg (rango: 5-20 mg).
Métodos estadísticos
Análisis primarios. En P1, se utilizó una prueba t pareada para comparar el cambio promedio basal/última observación disponible (LOCF, por sus siglas en inglés) de MADRS contra un cambio de cero. Para P2, se hizo una comparación intergrupal del cambio de la calificación MADRS entre la basal (visita 4; V4) y LOCF, utilizando un análisis de covarianza con factores para calificación basal, tratamiento e investigador.
Análisis secundarios. Se evaluaron los cambios MADRS, CGI-BP-D y CGI-BP-Manía a través del tiempo utilizando un modelo mixto de medidas repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés) con factores para calificación basal, investigador y visita durante P1. En P2 se utilizó también el
modelo MMRM para comparar los cambios intergrupales de CGI-BP-D y CGI-BP-Manía a través del tiempo, incluyendo factores para calificación basal (en V4), investigador, tratamiento, visita e interacción tratamiento/visita. Los cambios en las medidas secundarias basal/LOCF final se evaluaron con la misma metodología del análisis primario.
A fin de determinar la seguridad en P2, se repitió el análisis de cambios basal/LOCF (con V1 como basal) para valorar los cambios a lo largo del tratamiento. En P1 se resumieron las variables categóricas (género, etnia y características basales, entre otras), así como las medidas de resultados (por ejemplo, incidencia de respuesta, adherencia terapéutica y aparición de efectos adversos secundarios al tratamiento [EAST]), para hacer una comparación intergrupal con la prueba exacta de Fisher durante P2.
La interrupción del tratamiento fue definida como omisión de todas las dosis durante 5 días consecutivos o 14 días acumulativos. Para fines del análisis, el incumplimiento se definió como pacientes que no tomaron de manera adecuada el medicamento.
Resultados Demografía
La mayoría de los participantes (92.5%) tenía diagnóstico de trastorno bipolar tipo I, con una población masculina de 34%. Otras características basales de P1 (media ± desviación estándar [SD]) incluyeron: edad de 42.4 ± 11.2 años; calificación total MADRS 32.3 ± 7.4; calificación CGI-BP-D 4.5 ± 1.0, y calificación CGI-BP-Manía 1.1 ± 0.4.
No hubo diferencias demográficas significativas al momento de la distribución aleatoria en P2 (COF vs. OLZ): sexo masculino, 42% vs. 32%; origen (latino), 93% vs. 86%; edad promedio ± SD 44.4 ± 11.9 años vs. 41.6 ± 10.7 años; índice de masa corporal 29.5 ± 5.0 vs. 29.8 ± 6.7; calificación MADRS 32.1 ± 7.1 vs. 32.9 ± 7.7; calificación CGIBP-D 4.5 ± 1.0 vs. 4.5 ± 1.2, y calificación CGI-BP-Manía 1.1 ± 0.3 vs. 1.2 ± 0.4].
Medidas de eficacia
En P1 fueron admitidos 161 pacientes, de los cuales 29.2% interrumpió el tratamiento (3.7% por efectos adversos); la adherencia terapéutica fue de 86%; la dosis modal media de COF fue 10.8/27.8 mg/d (n = 160); la exposición COF (promedio ± SD) fue 48 ± 18 días, y las tasas de manía, respuesta y remisión fueron 4.3, 69 y 58.7%, respectivamente. A lo largo de las 7 semanas, COF se asoció con una reducción (promedio ± SD) estadísticamente significativa en MADRS total respecto de la basal (−20.0 ± 10.0; P < 0.001), así como en CGI-BP-D a LOCF final (−2.5 ± 1.4; P < 0.001). La dosificación inicial de 12/25 mg/d produjo una reducción significativa de las calificaciones MADRS y CGI-BP-D en la primera semana de tratamiento (−10.94 y −1.12, respectivamente; P < 0.001).
Eficacia y seguridad de la combinación olanzapina/fluoxetina en pacientes ambulatorios con depresión bipolar: estudio abierto, aleatorio, a dosis flexibles en Puerto Rico
La tasa de descontinuación en P2 fue similar para ambos grupos (OLZ = 31.6%, con 1.8% por efectos adversos; COF = 22.8%, con 5.3% por efectos adversos). Las dosis modales diarias fueron: COF 10.3/33.6 mg (n = 55) y OLZ 10.8 mg (n = 55). La exposición medicamentosa (promedio ± SD) fue 72 ± 26 días (COF) y 70 ± 24 días (OLZ), con adherencia de 77% (COF, n = 57) y 77% (OLZ, n = 57; valor P no significativo). El cambio MADRS respecto de la basal (en V4) fue −0.4 ± 7.55 para el grupo COF (n = 49), pero empeoró en + 8.2 (± 14.1) para la cohorte OLZ (n = 48; LOCF P < 0.001). Además de manifestar ideaciones suicidas, disminución del apetito y del sueño, el grupo OLZ empeoró de manera estadísticamente significativa (respecto de la basal) en 7 de los 10 reactivos MADRS individuales. Asimismo, el segmento OLZ tuvo un incremento estadísticamente significativo en CGI-BP-D (1.3; MMRM; P < 0.001).
Las tasas de respuesta fueron de 31.3% (COF) y 12.5% (OLZ, P < 0.05), en tanto que las tasas de remisión fueron 71.4% (COF) y 39.6% (OLZ, P < 0.01). Las tasas de presentación de manía fueron bajas para ambos grupos (COF, 1.8%; OLZ, 0%; valor P no significativo), mientras que las tasas de recaída fueron OLZ 28.1% vs . COF 10.5% (P < 0.05). Aunque no fue posible calcular el promedio de días antes de la recaída en la población COF, debido a que la tasa fue muy baja, dicha cifra se elevó a 97 días en el grupo OLZ (P = 0.0196).
Medidas de seguridad
Durante P1 se observaron 16 efectos adversos graves (EAG) en 6 pacientes: adherencias (intestinales), agresión, apendectomía, apendicitis, incremento de triglicéridos sanguíneos, colelitiasis, alucinaciones (auditivas), trastorno del control de impulsos, deterioro del juicio, manía, pancreatitis, disminución de cuenta plaquetaria, prueba gestacional positiva, pirexia, ideación suicida e infección viral.
Durante P2 se registraron 5 EAG en 3 pacientes COF (astenia, disminución del interés, ánimo depresivo, ideación suicida e intento de suicidio) y 1 EAG en un paciente OLZ (embarazo). No hubo fallecimientos.
Los EAST manifestados por 10% o más de los pacientes durante P1 (n = 161) incluyeron aumento del apetito (28%), incremento de peso (18.6%), somnolencia (16.1%), angustia (14.9%), temblores (12.4%), sedación (11.8%) y sequedad de boca (11.2%). Durante P2 (con V4 como basal), ambos grupos tuvieron una incidencia similar ( P = 0.417) de integrantes que presentaron, por lo menos, 1 EAST: 37/57
(64.9%, para COF) y 42/57 (73.7%, para OLZ). El estado depresivo fue el único EAST significativamente distinto durante P2 (19.3% OLZ vs. 5.3% COF; P = 0.043). Registramos incrementos significativos (promedio ± SD) en los estudios de colesterol (14.4 ± 36.6 mg/dL), lipoproteína de baja densidad (9.9 ± 31.6 mg/dL), aspartato aminotransferasa (2.7 ± 7.7 U/L), alanina aminotransferasa (5.2 ± 12.9 U/L) y fosfatasa alcalina (5.5 ± 12.7 U/L).
Resultados de salud
Durante P1, el grupo COF presentó una mejoría (promedio ± SD) estadísticamente significativa respecto de la basal en las calificaciones de los componentes Mental y Físico de SF-12 (Mental: 12.7 ± 11.6; P < 0.001; Físico: 3.9 ± 10.9; P = 0.001).
Discusión
Durante P1 se registró un cambio promedio de –20.0 ± 10.0 en la calificación total MADRS (tratamiento COF con dosis diaria inicial de 12/25 mg; dosis modal diaria promedio, 10.8/27.8). De la población total, 71% finalizó el estudio y muy pocos participantes desarrollaron manía. El incremento promedio de peso (en P1) fue de 4.8 ± 6.8 libras (2.179 ± 3.087 kilogramos) y 17% reflejó un incremento de 7% o más.
Nuestros resultados sugieren que, con objeto de mantener la respuesta en pacientes con DB, es preferible prolongar el tratamiento COF a un periodo de 12 semanas que realizar el cambio a la monoterapia OLZ –a condición de que no haya problemas de tolerabilidad.
Los resultados de este estudio confirman que la combinación antidepresivo + estabilizador del estado de ánimo como terapia de mantenimiento para DB ofrece resultados alentadores y apoya claramente el tratamiento con COF. Además, no sólo demuestra que el esquema COF es más eficaz que la monoterapia OLZ, sino que las inquietudes en cuanto a la inducción de manía o ciclos rápidos están injustificadas en el caso particular de la combinación fluoxetina/ olanzapina.
Nuestras observaciones apuntan a que los beneficios del tratamiento agudo con COF –en pacientes DB puertorriqueños– persisten hasta un máximo de 19 semanas, mientras que los individuos que retoman el tratamiento OLZ al cabo de 7 semanas obtienen resultados significativamente peores en términos de sintomatología depresiva, tasa de recaídas, tiempo de recaída y calificación SF-12.
