COMPUTER
KEMI
Af Peter Reinholdt
Teoretisk
kemi
er nok ikke noget af det første, du tænker på, når du hører nogen sige, at de er kemiker. Du tænker nok snarere på en person iført den klassiske uniform af hvid kittel og beskyttelsesbriller, som står nede i laboratoriet og blander farverige væsker sammen for at syntetisere et eller andet spændende stof. Men kemi kan byde på meget mere. Det kan jeg sige med sikkerhed, for jeg skrev mit bachelorprojekt i teoretisk kemi. Det foregik helt uden at træde ind i laboratorierne fyldt med kitler, kolber og kemikalier. Officielt hedder min bacheloruddannelse nanobioscience, så jeg var slet ikke kemiker, men heldigvis fik jeg dog stadig en god dosis af både kemien, fysikken og biologien med på vejen. Det er gode interesser at have, hvis man godt vil lave teoretisk kemi. Nanobiosciencestudiet virker som et fint nok valg nu, men jeg havde egentlig ikke nogen god ide om, hvad jeg ville, før jeg søgte ind på studiet – jeg skulle bare have ’eteller-andet’ at lave, og uddannelsen lød ikke helt forfærdelig.
I slutningen af det første år af uddannelsen stiftede jeg mit første rigtige bekendtskab med teoretisk 24
Hjerneblod l
7/2017
kemi. Her skal man nemlig skrive førsteårsprojektet, som er det første større skriftlige projekt. Jeg bladrede gennem hæftet med forslag til projekter, og faldt over overskriften: “Computerkemi som redskab til design af molekyler med specielle egenskaber” – det lød spændende! Jeg syntes, at ideen om at lave kemi på en computer lød ret fantastisk. Jeg kunne lide både kemi og computere, så derfor lød det som den perfekte kombination, og jeg endte med at skrive om dette projekt sammen med nogle kammerater. Vi skrev projektet med Jacob Kongsted, en professor i teoretisk kemi, som vejleder. Han blev også senere vejleder for mit bachelorprojekt.
Computerkemien indeholder et væld af metoder, som groft sagt kan deles op i to lejre: den klassiske og den kvantekemiske. Med førsteårsprojeketet startede jeg som en klassisk mand. I vores projekt fokuserede vi nemlig på at bruge en molekylærmekanisk metode, som hedder docking. Vi ledte efter lægemidler, som kunne hæmme aktiviteten af en phospodiesterase, som er et enzym, der kan kløve nogen bestemte cykliske nukleotider. Disse nukleotider er meget vigtige for at sende signaler rundt i
cellerne, og hvis proteinet ikke er korrekt reguleret, kan sygdomme opstå. Vores motivation for projektet var, at en god hæmmer til proteinet måske kunne bruges som det aktive stof i et lægemiddel til bekæmpelse af eksempelvis skizofreni. Docking handler kort sagt om at prøve at placere et lille molekyle i lommen af en receptor for at se, hvor godt det binder. Med docking kan man hurtigt undersøge tusindvis af forslag til molekyler, og man kan i nogen grad vurdere, om de vil være gode til at binde i receptoren. Desværre forudsiges bindingsenergier sjældent særligt godt, og metoden egner sig derfor bedst til at frasortere en masse dårlige kandidater, der sandsynligvis aldrig kan være effektive. I projektet fik vi undersøgt en masse molekyler med computeren, og vi lærte hvordan man ud fra en struktur kunne lave forudsigelser omkring molekylers egenskaber. Vi lavede kemi på computeren, og selv om det foregik uden kitler, syntes jeg, at det var ret sjovt. Efter projektet var afsluttet, arbejde vi selvstændigt videre på det. Store dele af sommerferien og dele af det følgende semester blev nemlig brugt på at arbejde lidt videre med projek-
tet og på at få en artikel publiceret omkring de resultater, som vi fandt frem til. Jeg var hooked på computerkemien. Jeg har altid været glad for at rode rundt med computere, og jeg synes samtidig at kemien er spændende, så det var fedt at kunne kombinere de to verdener. Der er noget helt fantastisk ved at skabe molekyler i computeren og undersøge, hvordan de teoretiske modeller forudsiger, at molekylerne vil opføre sig i vidt forskellige miljøer. Ofte kan man også lave nyttige forudsigelser, som ville være meget svære at realisere eksperimentelt. I de næste tre semestre tog jeg mange spændende fag, men min interesse for de teoretisk kemiske fag var nok højest. Det var i denne tid, at jeg begyndte at lære om den anden gren af den teoretiske kemi: kvantekemien.
Tidligere havde jeg arbejdet med de klassiske eller molekylærmekaniske metoder. I den retning af den teoretiske kemi beskrives bindinger og interaktioner mellem molekyler på en meget billig, approksimativ måde. Her får man atomerne i molekyler til at hænge sammen ved at bruge en masse små fjedre. Selvom det er en Ø 25
lidt primitiv beskrivelse af molekyler, kan denne type modeller i mange tilfælde være forholdsvis god til at beskrive, hvordan molekylerne bevæger sig og interagerer med hinanden. Det kan være nok i mange tilfælde, men det kræver gode parametriseringer, og der er desværre også egenskaber, som ikke kan undersøges på denne billige måde. Molekylærmekanikken er nemlig kun en empirisk beskrivelse af, hvordan molekylerne opfører sig rent mekanisk, og den ved ingenting om, hvad elektronerne i molekylerne rent faktisk laver. Hvis man eksempelvis vil kigge på, hvad der sker, når et molekyle absorberer en foton, eller hvordan bindinger skabes og brydes, så giver molekylærmekanikken helt op. Den ved nemlig slet ikke noget om, hvad elektronerne i molekylet laver. Kvantekemien kommer til hjælp her, for i stedet for at bruge en masse små fjedre, går den nemlig ud på at løse ligninger, der så præcist som muligt beskriver elektronernes bevægelse i molekylerne. Derfor kan man kigge på mange flere spændende egenskaber, og undersøge, hvad det lige er der sker, når man skubber lidt til elektronerne.
Der er bare et lille problem med at gå til kvante26
Hjerneblod l
7/2017
kemien: beregningerne er meget dyrere. Endnu værre er det, at en fordobling af størrelsen af et system ikke bare gør en beregning dobbelt så dyr – afhængigt af metoden kan en beregning blive ti, hundrede eller måske tusind gange så dyr. Derfor er det med kvantekemien almindeligvis kun muligt at kigge på ret små systemer, som består af et par håndfulde af atomer. Mange systemer, som kunne være spændende at kigge på, kan være meget større. Det kan eksempelvis være et fluorescerende molekyle i midten af et stort protein, hvor det samlede system kan bestå af flere tusinde atomer. Som et yderligere problem er store molekylære systemer heller ikke statiske. Molekyler roterer, vibrerer og tumler rundt, også selv om vi ikke kan se det med det blotte øje. Sådanne bevægelser kan have stor indflydelse på egenskaberne af et system, så for at få en korrekt beskrivelse er det derfor også vigtigt at tage dynamikken af molekylerne med ind i billedet. Så det er ikke nok med at de enkelte beregninger er dyre, vi kan også blive nødt til at lave mange af dem.
Denne
problemstilling
var kort sagt, hvad jeg blev kastet ud i, da jeg startede mit bachelorprojekt i
teoretisk kemi i februar måned i 2016. Med min vejleder, Jacob, var jeg kommet frem til, at jeg skulle kigge på nogen såkaldte QM/ MM-modeller, som kort sagt går ud på at samle de bedste dele fra de kvante- og molekylærmekaniske verdener. Det gælder om at lave kvantekemi uden den høje pris. Min projektitel blev ”Polarizable Density Embedding – Exploring the Performance of a New Multiscale Method”. Sammen med Erik og Oliver – et par kemikere, som jeg også havde skrevet førsteårsprojekt med – flyttede jeg ind på et kontor lige ved siden af Jacobs, og arbejdet på mit projekt gik så småt i gang.
Et
projekt
i teoretisk kemi er normalt delt ud mellem teori, implementering og anvendelse, og afhængigt af fordelingen af disse arbejdsområder kan projekter være meget forskellige. Man kan lave hardcore teoretiske projekter med massevis af ligninger og computerkode. Det er også muligt at lave eksperimentelle projekter, hvor det er mere håndgribelige og direkte anvendelige resultater, der betyder noget, eller man kan lave en blanding af de to. I begyndelsen havde jeg kun fokus på den teoretiske del, og i de første måneder brugte jeg en masse tid på at sve-
de over ligninger for at forstå teorien bag Polarizable Embedding (PE) og videreudviklingen Polarizable Density Embedding (PDE), som var de QM/MM-modeller jeg arbejdede med. Mens jeg arbejde mig gennem det teoretiske materiale, holdt jeg jævnligt møder med Jacob, hvor vi gennemgik teorien og sikrede, at jeg fik fanget alle de vigtige nuancer. Der var en stor mængde teori, og til at begynde med virkede det lidt overvældende, men efterhånden faldt puslespillet på plads.
Tricket til at lave kvantekemi på store systemer (uden at betale i dyre domme for det) er, at man i QM/ MM-metoder kun beskriver en lille, central del af det samlede system med den dyre kvantekemi. Resten af systemet er i stedet beskrevet på en meget billigere, molekylærmekanisk måde. Til den samlede QM/MM metode hører der også en beskrivelse af, hvordan disse to delsystemer kobler med hinanden. Opdelingen af systemet kan i mange tilfælde virke ret godt, for ofte er kvantemekaniske processer, som eksempelvis absorption af lys, ret lokaliserede. Det er dog samtidig ret vigtigt at få effekter fra miljøet med ind på kvanteregionen. Ø
27
Selvom det omgivende miljø ikke er direkte involveret i en kvantemekanisk proces, kan det stadig have stor indflydelse på egenskaberne af den centrale region. Det der er særligt ved netop PE og PDE er, at modellerne tillader den centrale kvanteregion og det ydre, molekylærmekaniske miljø at polarisere sig i forhold til hinanden. Denne effekt er ikke medtaget i mange tidligere beskrivelser. I mange andre modeller ignorerer man bare, at miljøet og kvantesystemet kan polarisere hinanden, selvom denne polarisering kan have ret stor indflydelse på, hvordan et system opfører sig.
I april begyndte jeg på den beregningsmæssige del af projektet, og jeg fik derfor lov til at køre beregninger på supercomputeren Abacus 2.0. Det er en forfærdeligt hurtig computer, der kan lave op til 766 trillioner beregninger i sekundet. På vores kontor havde vi også anskaffet to mindre kraftige computere, som originalt havde været en del af indmaden af en ældre supercomputer. Oliver havde desuden fået lov til at bygge en computer, hvori der var monteret flere hurtigere grafikkort, som han brugte til sine beregninger. Sådan nogle kraftige computere afgiver en masse varme, og temperaturen steg hurtigt til helt tropiske forhold, når vi havde alle maskinerne til at køre beregninger. Selv i de tidlige forårsmåneder måtte Ø 28
Hjerneblod l
7/2017
Peter
lĂŚser Nano 8. sem bioscience e Billed pĂĽ e: Pet ster. er Abacus sammen med 2.0
29
vi derfor slukke for radiatorerne og lade vinduerne være pivåbne døgnet rundt for at få en nogenlunde temperatur på kontoret.
Det tog mig lidt tid at finde ud af at håndtere både supercomputeren og de programmer, som jeg skulle bruge til mine beregninger, men efterhånden blev jeg ret skarp til det. Mit projekt tog derfor en mere praktisk retning, og jeg gik i gang med at undersøge de optiske et- og tofoton-egenskaber af en vandig opløsning af paranitrophenolat, som er et lille, aromatisk molekyle. Molekylet er i sig selv ikke dybt interessant, men det var et godt modelsystem til at undersøge, hvor godt de forskellige QM/MM modeller kunne komme på det fulde (og meget dyrere) kvantemekaniske resultat. Jeg kørte massevis af beregninger for at undersøge modellerne så grundigt som muligt. I maj og juni måned havde jeg efterhånden samlet de resultater, som jeg skulle bruge, og jeg kunne endelig begynde på skrivearbejdet for alvor. Sådan nogle store, skriftlige projekter kan selvfølgelig være ret besværlige, så for at hjælpe lidt til havde vi købt en lille kaffemaskine til kontoret. Den hjalp godt til, for jeg fik 30
Hjerneblod l
7/2017
drukket spandevis af kaffe, mens jeg skrev om alt, som jeg havde fundet frem til det sidste halve år. Jeg var ikke altid stærkt motiveret til at skrive endnu en side eller på at starte arbejdet på endnu et afsnit, men som deadlinen til aflevering nærmede sig, udviklede projektet sig langsomt, men støt til en fin tilstand. Mod enden var det kun et større korrekturarbejde, som manglede, og jeg var godt tilfreds. Projektet havde være hårdt, men spændende arbejde, med gode mængder af både teori og praksis, og jeg afleverede forventningsfuldt et langt pdf-dokument lige før sommerferien. Både min vejleder og censor var jævnt begejstrede med resultatet, og udover at få en pæn karakter blev mit projekt også nomineret til en pris for årets bedste bachelorrapport inden for teoretisk kemi – sikke en ære! Jeg ved ikke om der var mange modkandidater, men et par måneder senere fik jeg glædelige nyheder om, at jeg havde vundet, og jeg fik derfor lov til at holde en præsentation om projektet til efterårsmødet af Sektionen for Teoretisk Kemi – og det foregik helt uden farlige kemikalier, kitler eller beskyttelsesbriller. o