Tổng quan về nội tiết sinh sản

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

TỔNG QUAN VỀ NỘI TIẾT SINH SẢN Vương Thị Ngọc Lan

GIỚI THIỆU Nội tiết sinh sản có vai trò quan trọng trong cơ thể người phụ nữ. Các loại nội tiết sinh sản phối hợp hoạt động với nhau và gây tác động dẫn truyền theo một trục gọi là trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng. Ở mức độ tế bào, các nội tiết sinh sản gắn kết với thụ thể trên màng hay trong nhân để gây tác động. Sự chế tiết nội tiết từ các cơ quan của trục kết hợp với các cơ chế phản hồi đảm bảo cho sự điều hòa của hoạt động sản xuất nội tiết tố để duy trì đặc tính nữ, sự phát triển nang noãn, chu kỳ kinh nguyệt bình thường và đặc biệt là khả năng sinh sản của người phụ nữ. Mô hình hoạt động của trục ha đồi – tuyến yên – buồng trứng là một hiện tượng sinh học đặc biệt và duy nhất trong cơ thể người phụ nữ.

TRỤC HẠ ĐỒI - TUYẾN YÊN - BUỒNG TRỨNG Trục hạ đồi-tuyến yên-buồng trứng bắt đầu hoạt động từ lúc dậy thì cho đến tuổi mãn kinh. Sự điều hòa hoạt động của trục chủ yếu gồm các hiện tượng chế tiết nội tiết, tương tác giữa nội tiết tố với thụ thể ở tế bào của cơ quan đích và các cơ chế phản hồi. Các nội tiết tố của hạ đồi và tuyến yên được tiết ra dưới dạng xung. Vào giai đoạn mới dậy thì, các xung chế tiết nội tiết của trục này còn chưa ổn định, khiến hiện tượng phóng noãn xảy ra không thường xuyên, dẫn đến kinh nguyệt không đều hoặc có thể rối loạn kinh nguyệt dạng rong kinh rong huyết. Trong độ tuổi sinh sản, trục hạ đồituyến yên hoạt động một cách điều hòa nhằm kiểm soát hoạt động của buồng trứng, giúp buồng trứng đảm bảo chức năng ngoại tiết và nội tiết một cách đều đặn, nhờ đó kinh nguyệt của người phụ nữ xảy ra có tính chu kỳ. Đến giai đoạn tiền mãn kinh, các nang noãn của buồng trứng không còn nhạy cảm với tác động của các nội tiết tố trục hạ đồi-tuyến yên-buồng trứng, dẫn đến hiện tượng rối loạn phóng noãn và rối loạn kinh nguyệt tương tự như tuổi dậy thì. Cuối cùng, hiện tượng hành kinh chấm dứt hoàn toàn khi không còn xảy ra hiện tượng phóng noãn.

Trong giai đoạn chuyển tiếp giữa 2 chu kỳ kinh, vùng hạ đồi tiết ra các xung GnRH (Gonadotrophin Releasing Hormone). GnRH được vận chuyển qua hệ tĩnh mạch cửa đến tuyến yên, gắn vào thụ thể của GnRH tại tuyến yên và kích thích tuyến yên tiết ra FSH (Follicle Stimulating Hormone) và LH (Luteinizing Hormone). FSH và LH gây tác động tại buồng trứng, kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển, đồng thời

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 11

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

sản xuất estrogen và progesterone. Cuối cùng, estrogen và progesterone sẽ tác động lên tử cung, tuyến vú và các cơ quan sinh dục thứ phát khác.

Như vậy, hoạt động phát triển nang noãn và sản xuất nội tiết tố sinh dục tại buồng trứng (estrogen và progesterone) được khởi phát và duy trì bởi các nội tiết tố của vùng hạ đồi và tuyến yên. Khoảng 1% bệnh nhân không có hoạt động phóng noãn, vô kinh là do thiếu sự kích thích từ vùng hạ đồi và tuyến yên. Các trường hợp này được gọi là suy buồng trứng do nguyên nhân hạ đồi và tuyến yên hay suy buồng trứng do nguyên nhân trung ương.

Các cơ chế phản hồi Buồng trứng chịu sự tác động của vùng hạ đồi và tuyến yên, tiết ra hai nội tiết tố chính là estrogen và progesterone. Hai nội tiết tố này sẽ đến tác động tại các cơ quan sinh dục thứ phát. Đồng thời, estrogen và progesterone cũng có những tác động ngược lên vùng hạ đồi và tuyến yên. Sự tác động ngược của cơ quan đích (buồng trứng) đối với cơ quan điều hòa (hạ đồi, tuyến yên) được gọi là cơ chế phản hồi. Có hai cơ chế phản hồi chính là cơ chế phản hồi âm và cơ chế phản hồi dương.

Cơ chế phản hồi âm Cơ chế phản hồi âm khá phổ biến trong điều hòa mọi hoạt động sản xuất nội tiết của cơ thể.

Vào đầu giai đoạn nang noãn, estrogen do các nang noãn tiết ra sẽ tăng dần theo sự phát triển các nang noãn dưới tác động của FSH. Đến giữa pha nang noãn, nồng độ estrogen tăng sẽ tạo ra phản hồi âm lên vùng hạ đồi và tuyến yên, gây ức chế hoạt động chế tiết của hai vùng này, dẫn đến giảm các xung chế tiết GnRH của vùng hạ đồi, từ đó làm giảm nồng độ FSH do tuyến yên tiết ra.

Tác dụng của cơ chế phản hồi âm của estrogen trong pha nang noãn: • Sự giảm nồng độ FSH do cơ chế phản hồi âm của estrogen sẽ dẫn đến thiếu FSH tương đối. Lúc này, chỉ có nang noãn nào có thụ thể nhiều nhất với FSH mới tiếp tục phát triển, các nang noãn còn lại sẽ thoái hóa. Như vậy, nồng độ FSH giảm vào giữa đến cuối pha nang noãn cho phép hiện tượng vượt trội xảy ra và chỉ có duy nhất một nang noãn được phóng noãn, đảm bảo cho sự thụ tinh đơn thai ở loài người.

• Người ta thấy rằng nếu vùng hạ đồi tiết ra GnRH liên tục, GnRH sẽ đến tác động lên thụ thể tại tuyến yên liên tục, gây ra hiện tượng trơ hóa và nội hóa thụ thể tại tuyến yên. Khi bị trơ hóa, thụ thể GnRH tại tuyến yên sẽ không tiếp nhận GnRH nữa dù nồng độ GnRH có cao đến đâu. Cơ chế phản hồi âm của estrogen giúp làm giảm các xung

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 12

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

GnRH của vùng hạ đồi, giúp vùng hạ đồi có thời gian nghỉ. Thụ thể GnRH tại tuyến yên giảm tiếp nhận xung GnRH, không bị kích thích liên tục nên không bị trơ hóa và nội hóa, đảm bảo cho sự tái hoạt động của tuyến yên vào chu kỳ kế tiếp.

Trong pha hoàng thể, estrogen cùng với progesterone được hoàng thể tiết ra với nồng độ cao trong máu nhằm chuẩn bị nội mạc tử cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi.

Nồng độ cao của hai nội tiết tố này sẽ tạo ra phản hồi âm lên vùng hạ đồi và tuyến yên, gây ức chế hoạt động của vùng hạ đồi và tuyến yên, làm giảm xung GnRH, từ đó làm giảm nồng độ FSH. Khi hoàng thể thoái hóa, nồng độ estrogen và progesterone giảm nên không duy trì được phản hồi âm lên vùng hạ đồi và tuyến yên. Vùng hạ đồi và tuyến yên không bị ức chế và trở lại hoạt động bình thường. FSH đang giảm sẽ được tăng tiết trở lại để bắt đầu chiêu mộ một đoàn hệ nang noãn mới. Hiện tượng FSH tăng trở lại do vùng hạ đồi và tuyến yên không còn bị ức chế được gọi là hiện tượng thoát ức chế.

Cơ chế phản hồi dương Cơ chế phản hồi dương ít gặp hơn so với cơ chế phản hồi âm. Người ta thấy rằng cơ chế phản hồi dương chỉ xảy ra trong một số tình huống nhất định, với một tác dụng đặc biệt nào đó trong một thời gian ngắn.

Vào giữa chu kỳ kinh, khi nang noãn vượt trội đạt kích thước 18-25mm, nồng độ estradiol do nang noãn này tiết ra tăng lên rất cao (280-300 pg/ml). Nồng độ estradiol cao này sẽ tạo một cơ chế phản hồi dương tác động lên vùng hạ đồi và tuyến yên.

Vùng hạ đồi tăng tiết lượng lớn GnRH, từ đó kích thích tuyến yên tăng tiết LH lẫn FSH. Tuy nhiên, vào thời điểm này, lượng LH được tiết ra nhiều hơn đáng kể so với FSH. Nồng độ LH đạt rất cao trong máu, gọi là đỉnh LH. Đỉnh LH có tác dụng làm nang noãn vượt trội trưởng thành giai đoạn cuối cùng và phóng noãn. Như vậy, cơ chế phản hồi dương trong trường hợp này xảy ra có tác dụng kích thích phóng noãn.

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 13

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

VÙNG DƯỚI ĐỒI GnRH

TUYẾN YÊN FSH LH

Estradiol Progesterone

Hình 1. Trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng và các cơ chế phản hồi

CÁC LOẠI NỘI TIẾT TỐ SINH SẢN Nội tiết tố vùng hạ đồi - Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) GnRH là một decapeptide với 10 acid amin được tổng hợp và phóng thích từ vùng hạ đồi. GnRH được bài tiết vào hệ tĩnh mạch cửa và nhanh chóng được đưa đến thùy trước tuyến yên. Hệ tĩnh mạch cửa chỉ cho phép một lượng nhỏ GnRH tích tụ đến một nồng độ vừa đủ để kích thích tuyến yên tiết ra gonadotropin, điều này giải thích vì sao chúng ta không thể phát hiện hay định lượng được GnRH trong tuần hoàn ngoại vi.

GnRH được phóng thích theo nhịp, do đó cũng kích thích tuyến yên bài tiết gonadotropin theo nhịp. Sự phóng thích theo nhịp của GnRH bị chi phối chủ yếu bởi các nội tiết tố của buồng trứng và một phần bởi nhiều chất khác như opiate, catecholamine, neuropeptide Y,… Nếu GnRH được phóng thích một cách liên tục không theo nhịp, sự phóng thích gonadotropin sẽ bị ức chế do trơ hóa thụ thể của GnRH tại tuyến yên. Vì vậy, cơ chế phóng thích theo nhịp của GnRH có vai trò quan trọng nhằm đảm bảo hoạt động bình thường và đều đặn của chu kỳ phóng noãn.

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 14

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

Vì GnRH không thể được phát hiện trong tuần hoàn ngoại vi, người ta phải dựa vào sự phóng thích của LH để đánh giá sự biến thiên theo nhịp của nội tiết trong suốt chu kỳ nang noãn, từ đó phát hiện các trường hợp bất thường về chu kỳ kinh nguyệt và rối loạn nội tiết. Xung phóng thích của FSH khó đánh giá hơn LH do FSH có thời gian bán hủy dài hơn. Trong pha nang noãn của một chu kỳ kinh bình thường, nhịp phóng thích của LH (phản ánh nhịp của GnRH) có thể được phát hiện mỗi 60 đến 90 phút.

Cơ chế tác động Bắt đầu từ cuối pha hoàng thể của chu kỳ kinh trước kéo dài đến đầu pha nang noãn của chu kỳ kinh sau, xung GnRH được tiết ra nhiều nhằm kích thích tuyến yên chế tiết FSH kích thích phát triển nang noãn. Khi nang noãn phát triển, nồng độ estradiol tăng dần, ức chế ngược lại hoạt động vùng hạ đồi, làm giảm xung chế tiết GnRH, từ đó làm giảm nồng độ FSH do tuyến yên bài tiết. Đây là cơ chế phản hồi âm lên trục hạ đồituyến yên -buồng trứng.

Tuy nhiên, vào giữa pha nang noãn, khi nang vượt trội đạt kích thước đầy đủ và tiết ra lượng estradiol cao, cơ chế phản hồi dương của estradiol lại kích thích vùng hạ đồi tăng tiết GnRH. GnRH sẽ tác động lên tuyến yên, kích thích tuyến yên tăng tiết FSH và LH. Vào thời điểm này, LH được tiết ra nhiều hơn FSH và tạo nên đỉnh LH. Đỉnh LH có vai trò giúp nang noãn trải qua giai đoạn trưởng thành cuối cùng, phóng noãn và tạo lập hoàng thể. Đến giai đoạn hoàng thể, nồng độ cao của estrogen và progesterone sẽ ức chế vùng hạ đồi chế tiết GnRH. GnRH sẽ giảm cho đến khi hoàng thể thoái hóa. Estrogen và progesterone giảm dẫn đến hiện tượng thoát ức chế GnRH. GnRH sẽ được bắt đầu chế tiết lại dưới dạng xung để khởi động một chu kỳ nang noãn mới.

Nội tiết tố tuyến yên Follicle Stimulating Hormone (FSH) FSH là một glycoprotein do tuyến yên tiết ra dưới tác động của GnRH vùng hạ đồi.

FSH được tăng tiết vào cuối pha hoàng thể và kéo dài đến đầu pha nang noãn. Sự gia tăng nồng độ FSH kích thích sự phát triển của các nang thứ cấp, sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào hạt. FSH kích thích hoạt động của men thơm hóa để chuyển androgen thành estrogen. Hoạt động của FSH dẫn đến sự gia tăng estradiol và inhibin B. Hai nội tiết tố này sẽ ức chế ngược lại sự chế tiết FSH. Vào giữa chu kỳ, cùng với đỉnh LH, FSH cũng được tiết ra với nồng độ cao, tuy nhiên vai trò của “đỉnh FSH” này chưa được hiểu rõ. Có giả định cho rằng “đỉnh FSH” chỉ là hậu quả ngẫu nhiên của “đỉnh GnRH” đi kèm với đỉnh LH, cũng có quan niệm cho rằng có thể “đỉnh FSH” có vai trò

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 15

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

nào đó trong việc chiêu mộ đoàn hệ nang noãn cho chu kỳ kế tiếp. Sau khi phóng noãn, sự sản xuất estrogen và progesterone của hoàng thể sẽ tiếp tục ức chế sự chế tiết FSH, đến khi hoàng thể bắt đầu thoái hóa thì FSH được tăng tiết trở lại để bắt đầu một chu kỳ mới.

Tác dụng của FSH • Tăng sinh và biệt hóa tế bào hạt • Kích thích sự phát triển của nang noãn thứ cấp • Gắn vào thụ thể của tế bào hạt, kích thích tổng hợp estrogen • Kích thích tạo thụ thể LH trên tế bào hạt của nang vượt trội • Kích thích tế bào hạt tổng hợp inhibin Ngoài ra, sự giảm nồng độ FSH và tăng nồng độ estrogen còn có vai trò quan trọng trong việc chọn lọc nang vượt trội. Khi FSH giảm, chỉ có nang noãn có nhiều thụ thể với FSH nhất mới tiếp tục phát triển, nhạy cảm với nồng độ FSH thấp và tiếp tục sản xuất estrogen. Tác động kích thích tạo thụ thể với LH của FSH ở nang noãn phát triển lớn nhất trong giai đoạn sau của nang noãn còn giúp LH góp phần kích thích nang vượt trội tiếp tục phát triển dù nồng độ FSH đã giảm, đồng thời chuẩn bị cho nang vượt trội có thể nhận tác động của đỉnh LH. Nồng độ kích thích của FSH lên đoàn hệ nang noãn bình thường từ 2-10 mIU/ml, được định lượng vào đầu chu kỳ kinh và được gọi là nồng độ FSH căn bản. Trong trường hợp số nang noãn được chiêu mộ ít, thường đồng nghĩa với dự trữ buồng trứng giảm, các nang noãn này tiết ra ít estrogen khiến tuyến yên tiết ra FSH nhiều hơn, làm tăng nồng độ FSH trong máu. Vì vậy, khi nồng độ FSH căn bản cao (>10 mIU/ml), thường gợi ý khả năng giảm dự trữ buồng trứng.

Việc hiểu rõ những tác động căn bản của FSH, đặc biệt là ngưỡng kích thích của FSH, đã giúp cho các nhà hỗ trợ sinh sản xây dựng các phác đồ kích thích buồng trứng phù hợp, nhằm đạt được mục đích kích thích nhiều nang noãn phát triển, tăng tỉ lệ có thai nhưng cũng giảm tối thiểu nguy cơ quá kích buồng trứng và tỉ lệ đa thai.

Luteinizing Hormone (LH) Tương tự FSH, LH cũng là một glycoprotein, nhưng có tác động trên tế bào vỏ để kích thích tế bào vỏ sản xuất androgen, là tiền chất cho tế bào hạt tổng hợp estrogen dưới tác động của FSH. Sự phối hợp giữa FSH và LH trên tế bào hạt và tế bào vỏ của nang

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 16

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

noãn buồng trứng để tổng hợp nội tiết tố sinh dục được gọi là thuyết hai tế bào-hai gonadotropin.

Trong pha sớm và pha giữa của nang noãn, sự chế tiết LH có tính chất tương đối theo nhịp mỗi 60 đến 90 phút và có nồng độ thấp khá hằng định trong máu (2-10 mIU/ml).

Tuy nhiên, hiện tượng này giống như sự bình yên giả tạo trước khi cơn bão thật sự ập đến. Sự gia tăng đột ngột lên đến đỉnh của LH xảy ra vào cuối pha nang noãn là sự kiện chính dẫn đến hiện tượng phóng noãn. Nồng độ LH tăng gấp 10 đến 20 lần so với nồng độ cơ bản trong suốt chu kỳ. Khi có đỉnh LH, nồng độ LH thường tăng trên 40 IU/l và kéo dài khoảng 48-50 giờ. Để tạo đỉnh LH, có hàng loạt hiện tượng xảy ra, trong đó quan trọng nhất là sự chuyển đổi từ cơ chế phản hồi âm sang cơ chế phản hồi dương của estradiol lên vùng hạ đồi và tuyến yên, được kích hoạt khi nồng độ estradiol gia tăng đến đỉnh. Bên cạnh đó, các tế bào tiết gonadotropin ở tuyến yên trở nên nhạy cảm hơn với sự kích thích của GnRH, có lẽ thông qua sự gia tăng thụ thể của GnRH ở tuyến yên khi đỉnh GnRH xảy ra và sự gia tăng nhẹ nồng độ progesterone trong pha nang noãn muộn có lẽ cũng có vai trò kích hoạt đỉnh LH xuất hiện.

Vai trò chính của đỉnh LH là gây phóng noãn. Tuy nhiên, đỉnh LH còn có một số vai trò không kém phần quan trọng khác: • Gây vỡ thành nang và phóng noãn vào khoảng 34-38 giờ sau khi xuất hiện đỉnh.

• Phá vỡ cấu trúc liên kết giữa noãn và đám tế bào bao quanh noãn.

• Tái khởi động quá trình giảm phân của noãn, giúp noãn vượt qua block thứ nhất của giảm phân I. • Hoàng thể hóa các tế bào hạt sau khi phóng noãn.

Ngay sau khi hoàng thể được thành lập, nồng độ gia tăng của progesterone sẽ làm chậm lại tần suất phát xung của GnRH và LH xuống khoảng 3, sau đó là 1 xung mỗi 4 giờ. Nồng độ LH một lần nữa trở về mức cơ bản. Trong pha hoàng thể, LH ở nồng độ thấp gây tác động lên hoàng thể, kích thích sự sản xuất estrogen và progesterone.

Nội tiết tố buồng trứng Estrogen Estrogen là một steroid có nhân là estrane gồm 18 carbon, được tổng hợp qua nhiều giai đoạn từ gốc của cholesterol gồm 27 carbon. Estrogen gồm 3 loại chính là estrone

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 17

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

(E1), estradiol (E2) và estriol (E3). Các nang noãn của buồng trứng chủ yếu tiết ra estradiol, là chất có tác dụng chính lên các cơ quan sinh sản. Estradiol do tế bào hạt tiết ra dưới tác động của FSH. Tế bào hạt tổng hợp estradiol dựa trên chất nền là androgen do tế bào vỏ tiết ra dưới tác động của LH. Các chức năng chính của estradiol: 

Là nột tiết tố chính tạo sự tăng trưởng của nội mạc tử cung.



Là nội tiết tố sinh sản nữ chính giúp biệt hóa, phát triển các cơ quan và đặc điểm sinh dục thứ phát.



Góp phần điều hòa hoạt động trục nội tiết sinh sản thông qua các cơ chế phản hồi âm và dương.

Vai trò của estrogen trên nội mạc tử cung: 

Làm nội mạc tử cung dày lên, các ống tuyến phát triển dài và thẳng.



Kích thích tổng hợp ít nhất 12-14 polypeptide cũng như tổng hợp các thụ thể của chính estrogen và progesterone. Do đó, thời gian tiếp xúc của nội mạc tử cung với estrogen phải đầy đủ, ít nhất là 10-12 ngày để nội mạc tử cung có thụ thể với progesterone.



Tác động trên tế bào biểu mô, làm cho tế bào biểu mô nhạy cảm và đáp ứng với các tín hiệu của phôi nang, thúc đẩy sự bám dính của phôi nang vào các biểu mô nội mạc tử cung, thuận lợi cho sự làm tổ.



Kích thích giải phóng các chất tiết của biểu mô tuyến, như các cytokine, giúp hoạt hóa tiến trình làm tổ của phôi.

Tác động của estrogen trên các cơ quan khác: •

Cơ quan sinh dục: dưới tác động của estrogen, cơ quan sinh dục trong lẫn ngoài tăng kích thước khi dậy thì; niêm mạc âm đạo ẩm ướt; chất nhầy cổ tử cung trong và dai, thuận lợi cho sự xâm nhập của tinh trùng; tuyến vú phát triển.

•

Các đặc tính sinh dục thứ phát: estrogen làm cho thân hình của nữ giới thon thả, tích tụ mỡ ở ngực, mông và đùi, hông to, cơ nhỏ, giọng thanh cao… Khi có thai, estrogen là một trong hai nội tiết chính (cùng với progesterone) giúp duy trì thai kỳ.

•

Xương: estrogen có vai trò rất quan trọng trong việc duy trì sự rắn chắc của hệ xương. Estrogen làm tăng hoạt động của xương nên bé gái tăng chiều cao nhanh trong vòng vài năm khi dậy thì, nhưng estrogen cũng làm cho đầu xương đóng sớm, nên nữ giới ngừng phát triển chiều cao sớm hơn nam giới. Estrogen giúp

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 18

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

tăng cường việc tạo xương, tăng sự tích tụ calci và phosphate trong xương, tăng mật độ xương.

•

Chuyển hóa và phân phối mỡ: estrogen tăng đốt cháy mỡ, giảm loại mỡ có hại là LDL, tăng loại mỡ có lợi là HDL.

•

Hệ tiết niệu: tăng giữ muối nước.

•

Hệ đông máu: tăng sự kết dính tiểu cầu; tăng các yếu tố đông máu II, VII, IX, X và plasminogen; giảm nồng độ chất kháng đông antithrombin III, hậu quả là làm tăng đông máu.

•

Vận mạch: estrogen làm dãn mạch máu, khiến máu đến tưới các cơ quan nhiều hơn.

•

Trí nhớ: estrogen có tác dụng cải thiện trí nhớ, giúp giảm nguy cơ mắc bệnh Alzheimer.

Bên cạnh đó, estrogen còn có tác dụng làm gan tăng sản xuất protein, giảm nhu động ruột, tăng nồng độ cholesterol mật, giữ cho da mềm mại và trơn láng.

Thiếu estrogen trong các bệnh lý suy buồng trứng sớm hoặc trong giai đoạn mãn kinh có thể gây nên các vấn đề nghiêm trọng về sức khỏe, đặc biệt là các rối loạn vận mạch, loãng xương, bệnh mạch vành và Alzheimer.

Thừa estrogen quá mức mà không có progesterone đối kháng trong những trường hợp không có phóng noãn như thời kỳ dậy thì, tiền mãn kinh hoặc hội chứng buồng trứng đa nang sẽ dẫn đến tăng nguy cơ tăng sinh nội mạc tử cung và ung thư nội mạc tử cung.

Vì vậy, estrogen là nội tiết tố sinh dục nữ có vai trò rất quan trọng trong hoạt động sinh dục, sinh sản cũng như đảm bảo sức khỏe và chất lượng cuộc sống cho người phụ nữ.

Progesterone Progesterone cũng là một steroid gồm 21 carbon được tổng hợp từ cholesterol.

Progesterone do các tế bào của hoàng thể tiết ra dưới tác động của LH. Vai trò chính của progesterone là chuẩn bị nội mạc tử cung cho phôi làm tổ và duy trì thai kỳ.

Tác động của progesterone trên nội mạc tử cung: •

Làm mô đệm phù nề trên diện rộng.

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 19

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

•

Tăng thể tích mạch máu lên gấp 3 lần.

•

Làm các ống tuyến trở nên ngoằn ngoèo, chế tiết nhiều glycogen.

•

Kích thích sự hình thành của các pinopode (hiện diện trong giai đoạn làm tổ của phôi) và giúp khởi động cho tiến trình màng rụng hóa.

Các tác dụng khác của progesterone: •

Làm phát triển và biệt hóa tuyến vú.

•

Cùng với các hormone khác ức chế sự tiết sữa.

•

Cùng với estrogen ức chế hoạt động của vùng hạ đồi và tuyến yên, làm giảm nồng độ FSH, từ đó làm tạm ngưng hiện tượng phóng noãn và hành kinh khi có thai.

Progesterone có tác dụng đối kháng với estrogen trên nội mạc tử cung. Nếu phóng noãn không xảy ra, progesterone không được sản xuất sẽ dẫn đến tăng nồng độ estrogen tương đối, tỉ lệ E:P tăng sẽ dẫn đến tăng sinh nội mạc tử cung. Thiếu progesterone trong thai kỳ do suy hoàng thể sẽ dẫn đến tăng nguy cơ sẩy thai. Do đó, cần bổ sung progesterone cho những trường hợp rối loạn phóng noãn để làm bong nội mạc tử cung cũng như những trường hợp sẩy thai sớm liên tiếp nhiều lần nghi ngờ do suy hoàng thể.

SỰ PHÁT TRIỂN NANG NOÃN DƯỚI TÁC ĐỘNG CỦA NỘI TIẾT TỐ SINH SẢN Các nội tiết tố sinh sản của hạ đồi và tuyến yên kiểm soát, điều hòa hoạt động buồng trứng nhằm đảm bảo hai chức năng chính của buồng trứng. Chức năng thứ nhất là sản xuất nội tiết tố estrogen và progesterone nhằm tạo nên các đặc tính sinh dục thứ phát của người phụ nữ và chức năng sinh dục. Chức năng thứ hai là sinh noãn để người phụ nữ đảm bảo khả năng sinh sản duy trì nòi giống của mình.

Sơ lược về sự sinh noãn Noãn bào của bé gái được hình thành từ tế bào mầm nguyên thủy. Từ tuần thứ 4 đến tuần thứ 6 thai kỳ, tế bào mầm nguyên thủy di chuyển đến gờ sinh dục và bắt đầu quá trình nguyên phân để tăng số lượng. Ban đầu chỉ có vài trăm tế bào mầm hay còn gọi là nguyên bào noãn, chứa bộ nhiễm sắc thể 2n. Quá trình nguyên phân làm tăng dần số lượng nguyên bào noãn, đến tuần thứ 8 thai kỳ đạt khoảng 600.000 nguyên bào noãn và đến tuần 20 đạt số lượng tối đa là 7 triệu noãn.

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 20

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

Từ tuần 8, có hai hiện tượng xảy ra song song là quá trình nguyên phân và giảm phân của noãn. Một số nguyên bào noãn tiếp tục quá trình nguyên phân để tăng số lượng.

Một số khác sẽ bước vào quá trình giảm phân I và bị block ở kỳ trước của giảm phân I, được gọi là noãn sơ cấp và chứa bộ nhiễm sắc thể 2n kép, nghĩa là nhiễm sắc thể đang ở tình trạng nhân đôi. Đến tuần 20, tất cả các nguyên bào noãn bước vào giai đoạn giảm phân I và không còn hiện tượng nguyên phân tăng số lượng. Bên cạnh đó, một số noãn sơ cấp sẽ thoái hóa dần. Do đó, sau tuần 20, số lượng noãn bào ngày càng giảm.

Khi mới sinh ra, mỗi bé gái chỉ còn khoảng 1 triệu noãn trên hai buồng trứng. Tất cả các noãn này đều là noãn sơ cấp đang bị block ở kỳ trước giảm phân I và chứa bộ nhiễm sắc thể 2n kép. Chỉ khi nào bé gái bước vào tuổi dậy thì, có hoạt động nội tiết của trục hạ đồi-tuyến yên-buồng trứng và cụ thể là đỉnh LH thì noãn sơ cấp mới vượt qua block này, tiếp tục hoàn thành quá trình giảm phân I, cho ra noãn thứ cấp và thể cực thứ nhất cùng chứa bộ nhiễm sắc thể n kép. Thể cực thứ nhất không phát triển, còn noãn thứ cấp tiếp tục bước vào giảm phân II. Tuy nhiên, noãn thứ cấp lại bị block lần 2 ở giai đoạn trung kỳ (metaphase) của giảm phân II, nên còn được gọi là noãn MII. Chỉ khi có sự xâm nhập của tinh trùng, noãn MII mới tiếp tục giảm phân để phóng thích cực cầu thứ hai và còn lại bộ nhiễm sắc thể n đơn để thụ tinh với tinh trùng.

Noãn được bao bên ngoài bởi một lớp tế bào gồm hai loại là tế bào vỏ và tế bào hạt.

Cấu trúc nang thô sơ ban đầu gọi là nang noãn nguyên thủy. Trong quá trình phát triển của nang noãn, tế bào hạt gia tăng số lượng thành nhiều lớp và bắt đầu tích tụ dịch trong nang. Nang nguyên thủy trở thành nang sơ cấp rồi đến nang thứ cấp. Tất cả các nang nguyên thủy, sơ cấp hay thứ cấp đều chứa noãn sơ cấp, chỉ sau khi có đỉnh LH, nang trưởng thành ngay trước thời điểm phóng noãn mới chứa noãn thứ cấp MII. Trước tuổi dậy thì, các nang noãn tồn tại trong trạng thái ngủ yên không hoạt động, tuy nhiên chúng vẫn tiếp tục bị mất dần do hiện tượng “chết theo chương trình”. Cho đến tuổi dậy thì, tổng số lượng nang còn lại trên hai buồng trứng khoảng 300.000.

Trong độ tuổi sinh sản, sự giảm số lượng nang noãn tiếp tục xảy ra với tốc độ khoảng 1.000 mỗi tháng, hoặc do thoái hóa hoặc do bước vào quá trình phát triển như chiêu mộ, chọn lọc, vượt trội và phóng noãn. Ở buồng trứng, không có hiện tượng sinh sản tạo ra các nang noãn mới liên tục như hiện tượng sinh tinh trùng ở nam giới. Vì vậy, số lượng nang của phụ nữ sẽ giảm dần theo tuổi và người phụ nữ sẽ tiến đến giai đoạn mãn kinh. Đến tuổi mãn kinh, ước tính mỗi buồng trứng của người phụ nữ còn lại khoảng 1.000 nang.

Sự phát triển nang noãn dưới tác động của nội tiết tố sinh sản Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 21

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

Chiêu mộ nang noãn Chiêu mộ nang noãn có 2 dạng: chiêu mộ ban đầu (chiêu mộ sơ cấp) và chiêu mộ có chu kỳ (chiêu mộ thứ cấp).

“Chiêu mộ ban đầu” xảy ra liên tục vào bất kỳ thời điểm nào của chu kỳ kinh và không phụ thuộc vào nội tiết tố. Các nang noãn của buồng trứng trước khi đi vào quá trình chiêu mộ được gọi là nang nguyên thủy. Nang nguyên thủy có chứa noãn bên trong, được bao bọc xung quanh bởi một lớp tế bào. Người ta thấy rằng chu kỳ của một đoàn hệ nang noãn kể từ lúc được chiêu mộ, trải qua quá trình chọn lọc và phát triển cho đến khi có một nang phóng noãn kéo dài khoảng 84 ngày (12 tuần), nghĩa là nang noãn đã bắt đầu được chiêu mộ từ 2 chu kỳ kinh trước đó.

“Chiêu mộ ban đầu” của nang noãn hoàn toàn không phụ thuộc vào tác động của nội tiết tố FSH tuyến yên. Yếu tố nào chi phối số lượng và những nang noãn nào được chiêu mộ vẫn chưa được xác định rõ. Tuy nhiên, người ta thấy rằng, số nang noãn được chiêu mộ có liên quan đến dự trữ buồng trứng hay số lượng nang còn lại của buồng trứng.

Khi được chiêu mộ, nang nguyên thủy sẽ phát triển dần thành nang sơ cấp rồi đến nang thứ cấp. Nang sơ cấp có nhiều lớp tế bào hơn, bắt đầu có sự tích tụ dịch trong nang và trở thành nang thứ cấp. Khi nang noãn đạt đến giai đoạn thứ cấp, “chiêu mộ có tính chu kỳ” hay “chiêu mộ thứ cấp” xảy ra. Quá trình chiêu mộ này phụ thuộc vào FSH. Các nang thứ cấp có thể thấy được qua siêu âm nhờ hình ảnh dịch trong nang.

Kích thước của các nang thứ cấp trên siêu âm khoảng 2-8 mm. Tổng số nang thứ cấp của hai buồng trứng trên siêu âm được gọi tắt là AFC (antral follicle count), được đánh giá vào đầu chu kỳ kinh nguyệt, góp phần tiên lượng dự trữ buồng trứng.

Ngoài ra, trong quá trình được chiêu mộ, các tế bào hạt của các nang noãn nguyên thủy, nang sơ cấp và nang thứ cấp nhỏ còn sản xuất AMH (anti-müllerian hormone), một hormone peptide thuộc nhóm các yếu tố tăng trưởng TGF-beta. Vì AMH chỉ được sản xuất bởi các nang noãn không phụ thuộc FSH, nên AMH được xem là yếu tố có thể phản ánh số lượng các nang noãn còn lại của buồng trứng dù bệnh nhân được làm xét nghiệm vào bất kỳ thời điểm nào của chu kỳ kinh. Càng ngày người ta càng thấy rằng nồng độ AMH có liên quan mật thiết với dự trữ buồng trứng và đáp ứng của buồng trứng với kích thích buồng trứng. Nồng độ AMH càng cao, dự trữ buồng trứng càng nhiều và khả năng buồng trứng càng đáp ứng nhiều với kích thích buồng trứng.

Chọn lọc nang noãn Giai đoạn này tương ứng với giai đoạn đầu của pha nang noãn. Các nang thứ cấp bắt đầu đi vào tiến trình chọn lọc để phát triển. Sự chọn lọc và phát triển của các nang thứ cấp của buồng trứng phụ thuộc vào nội tiết tố, đặc biệt là FSH.

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 22

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

Vào đầu chu kỳ kinh, nồng độ FSH tăng dần sẽ khởi động tiến trình chọn lọc và phát triển các nang thứ cấp. Trong quá trình phát triển, LH do tuyến yên tiết ra sẽ kích thích tế bào vỏ của nang sản xuất androgen. Androgen được vận chuyển qua tế bào hạt, và được men aromatase của tế bào hạt thơm hóa thành estrogen dưới tác động của FSH. Đây là cơ chế hai tế bào - hai gonadotropin để tổng hợp estrogen.

Vượt trội của một nang noãn Hiện tượng vượt trội xảy ra vào giữa pha nang noãn. Sự phát triển vượt trội của một nang noãn duy nhất đảm bảo chỉ có một nang duy nhất phóng noãn và sự thụ tinh ở loài người trong đa số trường hợp là một noãn thụ tinh với một tinh trùng. Sự phát triển vượt trội của một nang noãn xảy ra được là nhờ các cơ chế phản hồi lên trục hạ đồituyến yên-buồng trứng và kết quả là sự giảm nồng độ của FSH. Trong quá trình phát triển, các nang thứ cấp được chọn lọc sẽ tổng hợp estrogen (chủ yếu là estradiol) ngày càng nhiều làm nồng độ estradiol trong cơ thể tăng dần. Vào khoảng ngày 7 của chu kỳ kinh, nồng độ estradiol tăng dần sẽ tạo ra phản hồi âm lên vùng hạ đồi và tuyến yên, ức chế sự chế tiết GnRH và FSH. Kết quả là nồng độ FSH sẽ bắt đầu giảm.

Khi nồng độ FSH không còn cao để có thể tác động lên tất cả các nang thứ cấp đang phát triển, sẽ xảy ra hiện tượng cạnh tranh FSH giữa các nang thứ cấp. Chỉ có nang thứ cấp nào có số lượng thụ thể với FSH nhiều nhất mới có thể tiếp tục phát triển, trở thành nang duy nhất vượt trội để phóng noãn. Các nang thứ cấp còn lại sẽ thoái hóa trong môi trường thiếu FSH. Yếu tố chính khiến cho các nang còn lại bị thoái hóa được cho là do môi trường nang noãn có nồng độ androgen tích tụ ngày càng cao, do androgen không được chuyển hóa thành estrogen nữa khi FSH giảm.

Phóng noãn Hiện tượng này xảy ra giữa chu kỳ kinh. Trong giai đoạn này, vai trò của LH là chủ yếu.

Dù nồng độ FSH đã giảm và chỉ còn một nang duy nhất phát triển, nhưng nang noãn vượt trội này vẫn tiếp tục tiết ra estradiol với nồng độ ngày càng tăng. Nồng độ estradiol tăng đến một ngưỡng đỉnh điểm sẽ tạo ra một phản hồi dương lên vùng hạ đồi và tuyến yên. Phản hồi dương này sẽ kích thích tuyến yên tiết ra LH với nồng độ rất cao, gọi là đỉnh LH. Đỉnh LH này sẽ khởi phát nang noãn vượt trội trưởng thành giai đoạn cuối cùng và phóng noãn.

Thông thường, đỉnh LH xuất hiện sau đỉnh estradiol khoảng 24 giờ và kéo dài khoảng 48-50 giờ. Noãn sẽ được phóng thích sau đỉnh LH khoảng 34-38 giờ. Noãn được phóng thích là noãn thứ cấp đã vượt qua block thứ nhất của giảm phân I, và đang tạm

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 23

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

dừng ở block thứ hai của giảm phân II. Để noãn có thể trưởng thành và vượt qua được block thứ nhất, đỉnh LH phải kéo dài tối thiểu là 14-27 giờ.

Tạo lập hoàng thể Hiện tượng này tương ứng với pha hoàng thể hay nửa sau chu kỳ kinh.

Sau khi phóng noãn, đám tế bào còn lại của nang noãn sẽ tạo lập hoàng thể dưới tác động của LH. Hoàng thể sẽ tiết ra progesterone và estrogen để tác động lên nội mạc tử cung nhằm hỗ trợ cho sự làm tổ của phôi. Nếu không có hiện tượng thụ tinh và làm tổ xảy ra, hoàng thể sẽ thoái hóa sau 10-12 ngày. Hoàng thể thoái hóa sẽ làm giảm nồng độ progesterone và estrogen, tạo phản hồi lên vùng hạ đồi và tuyến yên. Tuyến yên sẽ tăng tiết FSH trở lại vào cuối pha hoàng thể để bắt đầu một chu kỳ kích thích nang noãn mới.

Trong đa số trường hợp, chu kỳ phát triển nang noãn sẽ được lặp lại một cách đều đặn từ 28-30 ngày, trong đó giai đoạn hoàng thể thường giống nhau ở mọi phụ nữ là 14 ngày, còn giai đoạn phát triển nang noãn thì thay đổi giữa những người khác nhau.

Bất kỳ một rối loạn nào xảy ra trong chu kỳ phát triển nang noãn sẽ dẫn đến rối loạn phóng noãn và rối loạn kinh nguyệt.

Khi người phụ nữ bước vào giai đoạn tiền mãn kinh và sau đó là mãn kinh hoàn toàn, thì trên mỗi buồng trứng vẫn còn khoảng 1.000 nang noãn, tuy nhiên các nang noãn này kém chất lượng và không còn đáp ứng với tác động của FSH. Nguyên nhân nào khiến các nang noãn không còn đáp ứng vẫn chưa được xác định rõ.

CHU KỲ KINH NGUYỆT BÌNH THƯỜNG Sự tác động của các nội tiết tố sinh sản vùng hạ đồi và tuyến yên lên buồng trứng kích thích buồng trứng sản xuất estrogen và progesterone. Hai nội tiết tố này tác động lên các cơ quan sinh dục thứ phát, trong đó quan trọng nhất là nội mạc tử cung để chuẩn bị cho sự làm tổ của phôi, nhằm đảm bảo chức năng sinh sản của người phụ nữ. Nếu không có sự làm tổ của phôi, nội mạc tử cung bong tróc và gây ra hành kinh. Nội mạc tử cung biến đổi dưới sự tác động của estrogen và progesterone theo các giai đoạn tương ứng của quá trình phát triển nang noãn, gồm 3 giai đoạn.

Giai đoạn hành kinh: kéo dài từ 3-5 ngày, tương ứng với giai đoạn đầu pha nang noãn.

Khi không có hiện tượng thụ tinh và làm tổ, hoàng thể sẽ thoái hóa, estrogen và progesterone giảm dần, nội mạc tử cung không còn được nội tiết tố tác động, sẽ bong tróc dẫn đến hiện tượng hành kinh. Mặc dù ngày đầu tiên hành kinh được xem là mốc đánh dấu sự bắt đầu một chu kỳ nang noãn mới, nhưng thực chất giai đoạn hành kinh

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 24

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

là giai đoạn kết thúc của nội mạc tử cung đã được chuẩn bị của chu kỳ trước. Sau đó, nội mạc tử cung sẽ được chuẩn bị trở lại trong chu kỳ kế tiếp.

Giai đoạn tăng trưởng của nội mạc tử cung: tương ứng với pha nang noãn, vì vậy thời gian kéo dài cũng thay đổi tùy thuộc vào pha nang noãn. Trong quá trình phát triển, các nang noãn sẽ tiết ra estradiol. Estradiol sẽ làm nội mạc tử cung dày lên, tăng sinh nhiều mạch máu. Estradiol còn giúp nội mạc tử cung tổng hợp thụ thể với progesterone để có thể đáp ứng với tác động của progesterone trong pha hoàng thể.

Do đó, giai đoạn tăng trưởng nội mạc tử cung thường phải kéo dài ít nhất 10-12 ngày để có đủ thời gian cho estradiol tác động lên quá trình tổng hợp thụ thể progesterone.

Giai đoạn chế tiết của nội mạc tử cung: tương ứng với pha hoàng thể, vì vậy thường kéo dài khoảng 14 ngày. Giai đoạn chế tiết được đánh dấu sau khi có phóng noãn và progesterone tăng dần. Trong giai đoạn này, vai trò của progesterone là chính yếu.

Progesterone làm chuyển dạng nội mạc tử cung sang giai đoạn chế tiết, trong đó hai biến đổi quan trọng nhất là các mạch máu và ống tuyến của nội mạc tử cung phát triển ngoằn ngoèo và tuyến nội mạc tử cung chế tiết nhiều glycogen, tạo thuận lợi cho sự làm tổ của phôi.

Chu kỳ kinh nguyệt đều thường phản ánh có hiện tượng phóng noãn đều đặn. Khi có phóng noãn, hoàng thể được tạo lập sẽ chế tiết progesterone. Progesterone có tính chất đối kháng với estrogen. Do đó, khi có progesterone, nội mạc tử cung được chuyển sang giai đoạn chế tiết, ức chế hiện tượng tăng sinh nội mạc tử cung do estrogen gây ra. Những trường hợp rối loạn nội tiết dẫn đến rối loạn phóng noãn và kinh nguyệt thưa hoặc vô kinh cần được can thiệp bằng nội tiết để gây bong niêm mạc định kỳ, tránh nguy cơ ung thư nội mạc tử cung.

KẾT LUẬN Buồng trứng là cơ quan sinh dục và sinh sản chính của người phụ nữ. Buồng trứng chịu sự kiểm soát, chi phối và điều hòa của vùng hạ đồi và tuyến yên. Các tín hiệu nội tiết thần kinh điều hòa hệ sinh sản nữ được dẫn truyền theo trục hạ đồi-tuyến yênbuồng trứng một cách đều đặn, nhịp nhàng, linh hoạt theo từng thời điểm nhằm đảm bảo các hoạt động phát triển nang noãn, phóng noãn, tạo lập và duy trì hoàng thể xảy ra một cách phù hợp theo từng giai đoạn.

Các nội tiết tố sinh sản nữ chính gồm GnRH, FSH và LH. GnRH có nhiệm vụ kích thích sự chế tiết FSH và LH. FSH và LH có tác dụng kích thích sự phát triển nang noãn, phóng noãn và tạo hoàng thể. Hai nội tiết tố sinh dục nữ bao gồm estrogen và progesterone. Estrogen làm phát triển nội mạc tử cung và tạo các đặc tính sinh dục

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 25

Lễ công bố chi hội Y học sinh sản Việt Nam và hội thảo Nội tiết sinh sản | KS. Sheraton, 17/12/2011

thứ phát, còn progesterone gây chuyển dạng nội mạc tử cung để thuận lợi cho sự làm tổ của phôi, là nội tiết tố giữ vai trò chủ yếu và quan trọng nhất trong thai kỳ. Điều hòa nội tiết sinh sản là một vấn đề phức tạp. Tuy nhiên, khi đã hiểu rõ hoạt động và cơ chế điều hòa của trục nội tiết sinh sản nữ, các bác sĩ lâm sàng sẽ dễ dàng phân tích, đánh giá và chẩn đoán chính xác các rối loạn nội tiết, từ đó có thể đưa ra hướng điều trị thích hợp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.

Ascoli M, Puett D (2009). The Gonadotropin Hormones and Their Receptors. In: Yen and Jaffe’s reproductive endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 6th Ed. Saunders Elsevier, Philadelphia, USA: 35-56.

2.

Fritz MA, Speroff L (2011). The ovary-Embryology and Development. In Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 8th Ed. Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA: 105-120.

3.

Nguyễn Khánh Linh, Vương Thị Ngọc Lan (2011). Nội tiết sinh sản nữ: cơ chế tác động và điều hòa. Trong: Nội tiết sinh sản, Nguyễn Thị Ngọc Phượng (chủ biên). Nhà xuất bản Y học, TPHCM, trang 17-36.

Tổng quan về nội tiết sinh sản | Trang 26