San phu khoa

Hue University of Medicine and Pharmacy

XÉT NGHIỆM HPV TRONG DỰ PHÒNG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG

PGS. TS. BS. Nguyễn Vũ Quốc Huy Bộ môn Phụ Sản Trường Đại học Y Dược Huế nvqhuy@huemed-univ.edu.vn

Nội dung • Gánh nặng bệnh tật UTCTC • Virus học và miễn dịch học HPV • Các phương pháp xét nghiệm HPV • Giá trị của xét nghiệm HPV trong dự phòng ung thư cổ tử cung • Kết luận

Nội dung • Gánh nặng bệnh tật UTCTC • Virus học và miễn dịch học HPV • Các phương pháp xét nghiệm HPV • Giá trị của xét nghiệm HPV trong dự phòng ung thư cổ tử cung • Kết luận

Gánh nặng bệnh tật & mức độ đầu tư Các biến chứng liên quan đến thai nghén (tử vong mẹ)

Ung thư cổ tử cung

Tử vong hàng năm

358.000 phụ nữ / năm

270.000 phụ nữ / năm

Xu hướng tỷ lệ tử vong

1990 - 2008: Tỷ lệ tử vong giảm 34%

1990 - 2008: Tỷ lệ tử vong tăng 45%

Có Ưu tiên trong Mục tiên phát (MDG 5 - nâng cao sức triển thiên niên kỷ (MDG) ? khỏe bà mẹ, tránh các biến chứng liên quan đến thai nghén) Tổng đầu tư hàng năm tại 12 tỷ USD các nước đang phát triển

Không !

??? Không biết con số chính xác UICC, UNFPA, JHPIEGO, PATH, IPPF, 2011

Việt Nam: Gánh nặng bệnh tật (2010) TỬ VONG MẸ

UNG THƯ CỔ TỬ CUNG

• Tỷ lệ tử vong mẹ 68,3 / 100.000 trẻ đẻ sống

• Số bệnh nhân được chẩn đoán: 5.174

• Số bà mẹ tử vong ~ 700 – 800

• Số bệnh nhân tử vong: 2.472

Nhiều phụ nữ được cứu sống từ các biến chứng liên quan đến sinh đẻ, nhưng sau đó có thể mắc và tử vong vì các bệnh ung thư phụ khoa khác, bao gồm cả ung thư cổ tử cung !

Nội dung • Gánh nặng bệnh tật UTCTC • Virus học và miễn dịch học HPV • Các phương pháp xét nghiệm HPV • Giá trị của xét nghiệm HPV trong dự phòng ung thư cổ tử cung • Kết luận

Ung thư cổ tử cung và HPV UT và nguyên nhân UTCTC do HPV nguy cơ cao

Nguy cơ tương đối 300–500

UT gan do HBV (Đài loan)

100

UT gan do HCV (Ý)

20

UT phổi do hút thuốc lá

10

1. Wallboomers JH, et al. J Pathol 1999; 189:12−19; 2. Bosch FX, et al. J Clin Pathol 2002; 55:244–265.

Cấu trúc HPV • HPV là một virus tương đối nhỏ, chứa chuỗi xoắn kép ADN nằm trong một vỏ hình cầu (capsid) – Capsid được hình thành từ 2 protein cấu trúc là L1 và L2 AND vòng, chuỗi đôi

Protein L1 (pentamer) Minh họa: Florence Gendre Hình chụp kính HV điện tử: Lutz Gissmann

Protein L2 Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1–17.

Bản đồ gen của HPV-16 • L1, L2: mã hóa các protein capsid • E6, E7: tác động lên các yếu tố điều hòa âm tính của chu trình tế bào, đặc biệt là p105Rb và p53.

• Khi ADN HPV tích hợp vào bộ gen vật chủ, protein E6 và E7 bất hoạt các gen ức chế khối u p53 và retinoblastoma (Rb), gây mất ổn định bộ gen, có thể tiến triển thành ung thư.

Vòng đời HPV ở cổ tử cung Tế bào biểu mô chứa virus bong ra

Cổ ngoài

Lắp ghép virus (L1, L2, E4)

Lớp TB lát trưởng thành

Nhân bản ADN virus (E6 & E7)

Lớp TB lát

Tế bào cận đáy

ADN virus trong nhân tế bào (E1 & E2, E6 & E7)

Tế bào đáy

Nhiễm vào các tế bào đáy (E1 & E2)

Màng đáy Biểu mô bình thường

Biểu mô nhiễm HPV Frazer IH. Nat Rev Immunol 2004; 4:46–54.

Nhiễm HPV tồn tại và tiến triển tổn thương

Rodriguez AC et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100(7):513–517 Rodriguez AC et al. J Natl Cancer Inst 2010;102:315–324 McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, et al. Lancet Oncol. 2008;9(5):425–434

Các phương pháp sàng lọc UTCTC Đặc điểm

Tế bào học cổ điển

Test ADN HPV

VIA

Độ nhạy

47-62%

66-100%

67-79%

Độ đặc hiệu

60-95%

62-96%

49-86%

≥2

≥2

1 hoặc 2

Nhân viên phòng xét nghiệm được huấn luyện tốt, điện, bộ kit xét nghiệm, máy đọc; hệ thống vận chuyển bệnh phẩm và trả kết quả

Huấn luyện và giám sát thường xuyên; không cần máy móc, ít vật tư tiêu hao

Số lần khám cần thiết để sàng lọc / điều trị

Yêu cần về thống y tế

Kỹ thuật viên/bác sĩ tế bào học được huấn luyện. Kính vi, thuốc hệ hiển nhuộm, hệ thống vận chuyển bệnh phẩm và trả kết quả, hệ thống theo dõi và giám sát các trường hợp dương tính.

UICC, UNFPA, JHPIEGO, PATH, IPPF, 2011

Nội dung • Gánh nặng bệnh tật UTCTC • Virus học và miễn dịch học HPV • Các phương pháp xét nghiệm HPV • Giá trị của xét nghiệm HPV trong dự phòng ung thư cổ tử cung • Kết luận

Kỹ thuật Hybrid Capture (HC) 2

Bước 1. Lai mồi ARN với ADN đích.

ADN đích kết hợp với các mồi ARN, tạo thành phức hợp lai ARN:ADN.

Bước 2. Bắt giữ phức hợp lai. Các phức hợp lai ARN:ADN được “bắt giữ” bởi các kháng thể đặc hiệu cho phức hợp.

Bước 3. Khuếch đại tín hiệu. Các phức hợp được bắt giữ sẽ được phát hiện bằng các kháng thể gắn phosphatase kiềm qua phản ứng hóa phát quang

Kỹ thuật Hybrid Capture (HC) 2

Test careHPV

Bộ test careHPVTM

Test protein HPV dạng “que thử thai” Arbor Vita’s OncoE6™ Cervical Test

Xét nghiệm p16INK4a (hóa mô miễn dịch)

CIN 1

CIN 2

CIN 3

Nội dung • Gánh nặng bệnh tật UTCTC • Virus học và miễn dịch học HPV • Các phương pháp xét nghiệm HPV • Giá trị của xét nghiệm HPV trong dự phòng ung thư cổ tử cung • Kết luận

Tần suất tích lũy CIN3+ 15 năm sau test HPV

Đoàn hệ 20.000 phụ nữ tại hệ thống bệnh viện Kaiser Permanente (Portland, OR).

Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1072–1079

So sánh giá trị của test HPV và tế bào học

Thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên trên 10.154 phụ nữ.

Mayrand MH et al. N Engl J Med 2007;357:1579-88.

Tần suất mắc mới UTCTC sau XN HPV

R Sankaranarayanan et al. N Engl J Med 2009; 360:1385-94

Tỷ lệ tử vong tích lũy do UTCTC sau XN HPV

R Sankaranarayanan et al. N Engl J Med 2009; 360:1385-94

Bất lợi của xét nghiệm ADN HPV quá dày

Đoàn hệ 20.000 phụ nữ tại hệ thống bệnh viện Kaiser Permanente (Portland, OR).

Rodriguez AC et al. J Natl Cancer Inst. 2010; 102(5):315–324

Độ nhạy và độ đặc hiệu của hrHPV / tế bào

DC Rijkaart et al. British Journal of Cancer (2012) 106,975 – 981

Độ nhạy và độ đặc hiệu của XN ADN HPV

Trung Quốc, 5 NC, 13.140 phụ nữ

Zhao FH et al.J Natl Cancer Inst 2012;104:178–188

Độ nhạy và độ đặc hiệu của XN ADN HPV

Trung Quốc, 5 NC, 13.140 phụ nữ

Zhao FH et al.J Natl Cancer Inst 2012;104:178–188

Khuyến cáo 3/2012 của ACS/ASCCP/ASCP Đối tượng

Phương pháp sàng lọc

< 21 tuổi

Không sàng lọc

21 – 29 tuổi

TBH mỗi 3 năm

30 – 65 tuổi

TBH và HPV đồng thời mỗi 5 năm TBH mỗi 3 năm

> 65 tuổi

Ngưng sàng lọc nếu đủ điều kiện

Cắt tử cung

Không sàng lọc nếu không có tiền sử CIN2+

Sau tiêm vaccin Như phụ nữ chưa tiêm vaccin HPV Saslow D et al. Ca Cancer J Clin 2012;62:147-172

Arbor Vita’s OncoE6™ Cervical Test • Cỡ mẫu: 3.241 phụ nữ, độ tuổi 25 – 65, chưa từng được sàng lọc • Sàng lọc sơ cấp bằng test dạng “que thử thai” • Độ nhạy và độ đặc hiệu – Phát hiện CIN2+: 44,4% và 99.2% – Phát hiện CIN3+: 69,6% và 99%

• Phát hiện 100% các trường hợp ung thư

Zhao FH et al. Abstract. 27th International Papillomavirus Conference. 17-22 Nov, 2011

Test careHPV • Cỡ mẫu: 3.241 phụ nữ, độ tuổi 25 – 65, chưa từng được sàng lọc • Sàng lọc sơ cấp bằng test careHPV • Độ nhạy và độ đặc hiệu – Phát hiện CIN2+: 96,3% và 87,8% – Phát hiện CIN3+: 100% và 87%

• Test careHPV16/18/45 giúp tăng độ đặc hiệu trong trường hợp careHPV (+) Qiao YL et al. Abstract. 27th International Papillomavirus Conference. 17-22 Nov, 2011

Hướng dẫn của Bộ Y tế, 05/2011 • Kỹ thuật sàng lọc - Xét nghiệm tế bào cổ tử cung - Quan sát cổ tử cung với acid acetic (VIA) - Xét nghiệm ADN HPV - Quan sát cổ tử cung sử dụng Lugol (VILI) • Kỹ thuật chẩn đoán - Soi cổ tử cung - Sinh thiết cổ ngoài, nạo ống cổ tử cung

XÉT NGHIỆM ADN HPV Kỹ thuật • Hybrid Capture II (HC II) hoặc PCR: - bệnh phẩm từ âm đạo – cổ tử cung - phát hiện nhóm 14 týp HPV nguy cơ cao sinh ung thư (kỹ thuật đặc hiệu theo nhóm) • PCR: - bệnh phẩm: từ âm đạo – cổ tử cung hoặc mảnh sinh thiết CTC - định týp HPV

XÉT NGHIỆM ADN HPV Sàng lọc ban đầu • Giá trị chẩn đoán: - Độ nhạy cao - Giá trị dự báo âm tính cao.

• Test ADN HPV (-): nguy cơ hình thành CIN III trong 6 - 10 năm sau đó gần như không có.

Sàng lọc bổ trợ • Phân biệt các trường hợp có bất thường tế bào: ASC – US, ASC-H, LSIL • Sàng lọc phối hợp bằng tế bào CTC và xét nghiệm HPV

Đề xuất quy trình sàng lọc UTCTC Các nước đang phát triển

Theo dõi trong 3-5 năm

careHPV

VIA / Soi CTC

+

+

Áp lạnh Cắt bằng vòng điện (LEEP)

-

Kết luận

THE GOOD IS NOT THE ENEMY OF THE BEST !!!

XIN TRÂN TRỌNG CẢM ƠN QUÝ VỊ ĐẠI BIỂU !