San phu khoa

Lợi ích và nguy cơ của Thuốc viên ngừa thai: Từ chứng cứ đến thực hành Nguyễn Văn Trương Bệnh viện Hùng Vương

Thập niên 1960: Thuốc viên ngừa thai ra đời

1961: Công ty Schering đưa ra Anovlar® tại châu Âu  ethinyl estradiol + norethindrone acetate  Ý nghĩa của tên thuốc

... nhưng chỉ được kê toa cho phụ nữ đã lập gia đình và được sự đồng ý của chồng  Ngừa thai là tác dụng phụ !

Sự phát triển của thuốc viên ngừa thai

1960

1970

1980

1990

2000

Giảm liều ethinyl estradiol Thay đổi liệu trình uống thuốc Những chất mới được dung nạp tốt hơn PROGESTIN CÓ THÊM LỢI ÍCH ĐIỀU TRỊ

Sự phát triển của thuốc viên ngừa thai Lợi ích cộng thêm

An toàn 1960 Hiệu quả 1960

1960

2008

2008

2008

Estrogen:

Ethinyl estradiol Mestranol

Progestogen:

Các thế hệ progestin I. 1960s • norethisterone

(norethindrone) • ethynodiol diacetate • lynestrenol • norethynodrel

II. 1970s • levonorgestrel • norgestrel

III. 1980s • desogestrel

• gestodene • norgestimate

IV. 2000s • drospirenone

Drospinerone • Chất tương đồng spironolactone • Có hoạt tính sinh hóa và dược lý gần với progesterone nội sinh • Hoạt tính k háng-

m ineralocorticoid • Hoạt tính k hángandrogen

Các progestin trong thuốc viên tránh thai tại VN

Progesterone

Testosterone Estrane

Cyproterone acetat

Norethindrone

17α-spirolactone

Gonane Norgestrel

Levonorgestrel N orgestim ate Desogestrel Gestodene

Drospirenone

Các progestin trong thuốc viên tránh thai tại VN Tên

Cty

Estro- Liều Progestin gen mcg

Liều mg

Newchoice

Dược Nam Hà

EE

30

Levonorgestrel 0.125

Regulon

Gedeon Richter

EE

30

Desogestrel

0.15

Cilest

Janssen-Cilag

EE

35

Norgestimate

0.25

Novynette

Gedeon Richter

EE

20

Desogestrel

0.15

Lindynette 20 Gedeon Richter

EE

20

Gestoden

0.075

Gynera

Bayer Schering Pharma EE

30

Gestoden

0.075

Maverlon

Organon

EE

30

Desogestrel

0.15

Mercilon

Organon

EE

20

Desogestrel

0.15

Yasmin

Bayer Schering Pharma EE

30

Drospirenon

3

YAZ

Bayer Schering Pharma EE

20

Drospirenon

3

Đặc tính dược lý của các progestin trên mô hình động vật Hoạt tính Loại

Progestogen Antiandrogen

Antimineralcorticoid

Androgen

Norethindrone

+

-

-

(+)

Levonorgestrel

+

-

-

(+)

Desogestrel

+

-

-

(+)

Gestoden

+

-

(+)

(+)

Cyproterone a.

+

+

-

-

Drospirenone

+

+

+

-

Progesterone

+

(+)

+

-

+ = tác dụng rõ rệt; (+) = tác dụng không đáng kể ở liều điều trị ; – = không tác dụng Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 29–38.

Muhn P. Ann N Y Acad Sci 1995; 761: 311–335.

Dickey RP. Managing Contraceptive Pill Patients, 13 ed. Dallas, TX: EMIS Medical Publishers, 2007.

Lợi ích và nguy cơ của viên tránh thai Lợi ích đã chứng minh

Lợi ích có thể có

Nguy cơ có thể có

Nguy cơ đã chứng minh

Ngừa thai hiệu quả

Giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng

Tăng nguy cơ ung thư CTC

Tăng nguy cơ VTE

Hành kinh: giảm lượng máu và giảm đau bụng

Giảm nguy cơ ung thư các loại

Tăng nguy cơ ung thư vú

Tăng nguy cơ ATE

Giảm nguy cơ ung thư buồng trứng

Giảm nguy cơ viêm vùng chậu

Giảm nguy cơ ung thư nội mạc TC Giảm nguy cơ thai ngoài TC Cải thiện Hội chứng tiền hành kinh Giảm mụn Cải thiện cường kinh

Tác dụng phụ tạm thời

Tháp chứng cứ Systematic reviews Randomized controlled trials Cohort study Case control study Cross- sectional analytic study Descriptive/ narrative study

Tỉ lệ triệu chứng tiền hành kinh

Tất cả phụ nữ có kinh nguyệt

50-80% có triệu chứng tiền kinh nguyệt

Wittchen HU. Psychol Med 2002; 32:119–32.

22-26% PMS

3-8% PMDD

Hội chứng tiền hành kinh 

Premenstrual syndrome (PMS):  





Xảy ra trong pha hoàng thể Các triệu chứng thực thể và hành vi gây ảnh hưởng đến lao động / sinh hoạt Mức độ nhẹ đến vừa

Premenstrual dysphoric disorder (PMDD)   

Triệu chứng tương tự PMS Mức độ nặng hơn Ảnh hưởng trầm trọng đến chất lượng sống

Katz VL. Comprehensive Gynecology 5th Ed, Mosby Elsevier 2007.

 





Yonkers KA. Obstet Gynecol 2005; 106(3):492–501.

RCT, mù đôi 450 phụ nữ bị PMDD Drospirenone/EE liệu trình 24/4, uống 3 chu kỳ Kết cục: độ nặng triệu chứng PMDD

Cải thiện triệu chứng PMDD có ý nghĩa ở nhóm dùng drospirenone/EE 24/4 Triệu chứng thể chất

Triệu chứng khí sắc

Triệu chứng hành vi

0

DRSP/EE

Thay đổi so với ban đầu

-2

placebo

-4 -6

*p<0,05

-8

*

-10 -12

*

-14 -16 -18 -20

*

Yonkers KA. Obstet Gynecol 2005; 106(3):492–501.

  



RCT, mù đôi 64 phụ nữ PMDD Drospirenone/EE liệu trình 24/4, uống 3 chu kỳ nghỉ 1 chu kỳ placebo 3 chu kỳ Kết cục: độ nặng triệu chứng PMDD

Cải thiện có ý nghĩa ở từng hạng mục sức khoẻ trong nhóm uống drospinerone/EE Số mục

Thay đổi so với ban đầu

0.0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

-0.5 -1.0 -1.5

* * *

*

*

-2.0

*

-2.5 3.0 -3.5

*

* * * DRSP/EE placebo

*p<0,05

Pearlstein TB. Contraception 2005; 72(6):414–21

*

11 mục: Theo dõi độ nặng triệu chứng hàng ngày 1

Trầm cảm; Vô vọng; Vô dụng/tội lỗi

2

Lo âu/căng thẳng

3

Thay đổi tính khí; Nhạy cảm

4

Giận dữ/cáu gắt; Xung đột

5

Giảm hứng thú

6

Khó tập trung

7

Mệt mỏi

8

Tăng ngon miệng; Thèm ăn

9

Ngủ nhiều; Rối loạn giấc ngủ

10

Bị áp đảo/mất kiểm soát

11

Căng đau vú; Cảm giác nặng nề; Đau đầu; Đau cơ

Thay đổi hormon theo các liệu trình uống thuốc

0

7

14

21 24

Kinh nguyệt

Progesterone

Kinh nguyệt

Estrogen

28 0

Kinh nguyệt

Chu kỳ kinh nguyệt

7

14 Ngày

21 24

28 0

7

14

21 24

28

7

14

21 24

28

7

14 Ngày

21 24

28

Hormon

7

14

Giả dược

21 24

28

21 24

28

Thuốc ngừa thai liên tục/ chu kỳ dài/ khoảng nghỉ hormon rút ngắn Estrogen Progesterone 0

7

14

21 24

28

7

14 Ngày

21 24

28

7

14

Kinh nguyệt

Kinh nguyệt

Estrogen 0

Kinh nguyệt

Thuốc ngừa thai truyền thống theo vòng kinh

Mụn trứng cá 

M ụn trứ ng cá : ảnh hưởng khoảng 80% số

thiếu nữ, 8% số phụ nữ từ 25–34 tuổi, và 3% số phụ nữ từ 35–44 tuổi White GM. J Am Acad Dermatol. 1998;39:S34–7



Thuốc viên ngừa thai chứa progestin có hoạt tính anti-androgenic  

Đăng ký chỉ định điều trị mụn trứng cá Điều trị rậm lông do cường androgen

 





RCT, mù đôi Phụ nữ 14-45 tuổi, mụn mức độ vừa Drospirenone/EE liệu trình 24/4, uống 6 chu kỳ Kết cục: sang thương mụn

Giảm tổng các sang thương mụn đến 55% qua 6 chu kỳ uống DRSP/EE 24/4

Maloney JM. Obstet Gynecol 2008;112:773–81.

   

RCT, mù đôi, placebo Thu nhận 534 phụ nữ 14-45 tuổi, mụn mức độ vừa Drospirenone/EE liệu trình 24/4, uống 6 chu kỳ Kết cục: sang thương mụn

Giảm tổng các sang thương mụn đáng kể qua 6 chu kỳ uống DRSP/EE 24/4

Kotun W. Contraception 2008;77:249-256.

Meta-analysis lớn nhất:  Gồm 59 nghiên cứu dịch tễ (10 tiền cứu, 49 bệnhchứng)  53.297 ca ung thư vú từ 25 nước  100.239 ca chứng

Thuốc viên ngừa thai làm tăng nguy cơ ung thư vú ? 

Kết quả 





Đang dùng OC/ dùng trong 10 năm qua đi kèm tăng nguy cơ ung thư vú 24% - RR = 1.24 (95% CI: 1.15–1.33) Nếu ngưng thuốc >10 năm: nguy cơ này mất đi Ung thư vú ở người đã từng dùng OC thường ở giai đoạn sớm (in situ), so với người chưa từng dùng OC

Collaborative Group. Lancet 1996; 347:1713

Liều estrogen trong OC có liên quan đến nguy cơ K vú?

Collaborative Group. Lancet 1996; 347:1713



 

17.032 phụ nữ 25-39 tuổi, dùng OC, màng ngăn, IUD Dữ liệu tại cás đơn vị KHGĐ, đến năm 2004 Phân tích có kiểm soát yếu tố gây nhiễu

Thuốc viên ngừa thai làm tăng nguy cơ ung thư vú ?

Thời gian dùng OC (tháng) không dùng

Số ca K vú

RR

95%CI

314

1.0

<48

141

0.9

0.8-1.1

49 đến 96

182

0.9

0.8-1.1

>97

207

1.0

0.8-1.2

Tổng

530

1.0

0.8-1.1

Kiểm soát nhiễu: tuổi, hút thuốc, có thai lần đầu Vessey M. Br J Cancer 2006;95(3):385–9.

Progestin thế hệ mới làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE)? 

Nghiên cứu bệnh chứng của WHO 1995  



 

769 ca VTE So sánh (EE + levonorgestrel) với (EE + gestoden/desogestrel) Nguy cơ VTE khi dùng desogestrel/ gestoden tăng gấp 2.6 lần so với dùng levonorgestrel BMI cao là yếu tố nguy cơ của VTE Kết luận gây tranh cãi

WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995; 346(8990):1582-1588

Progestin thế hệ mới làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE)? 

Nghiên cứu tiền cứu EURAX năm 2007 

 



Tại châu Âu: 58.674 phụ nữ, theo dõi được 142.475 phụ nữ-năm Tỉ lệ mắc VTE # 9 ca/10.000 phụ nữ-năm Không thấy sự khác biệt giữa drospirenone so với levonorgestrel và các progestin khác Kết luận gây tranh cãi

Dinger JC. Contraception 2007;75(5):344-354

Progestin thế hệ mới làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE)? 

Nghiên cứu CLALIT năm 2011 

 

Tại Israel: hồi cứu 1 cohort 431.223 phụ nữ, theo dõi được 819.749 phụ nữ-năm Tỉ lệ mắc VTE # 6 ca/10.000 phụ nữ-năm Drospirenone làm tăng nhẹ nguy cơ VTE so với các progestin thế hệ 3 khác (RR=1.43, 95%CI: 1.15 đến 1.78)

Gronich M. CMAJ 2011; 183(18):E1319-E1325

Tỉ lệ mắc VTE / 10.000 phụ nữ-năm Phụ nữ không dùng OC chứa estrogen Phụ nữ dùng OC có estrogen liều thấp Thai phụ

Dinger JC. Contraception 2007;75(5):344–54 34

Nguy cơ

Lợi ích Chứng cứ: OC có lợi ích >> nguy cơ trong cộng đồng phụ nữ

Thực hành: Cần nhận diện các cá nhân có nguy cơ cao hơn trong cộng đồng (cá thể hóa nguy cơ)

Lợi ích

Nguy cơ