Lợi ích và nguy cơ của Thuốc viên ngừa thai: Từ chứng cứ đến thực hành Nguyễn Văn Trương Bệnh viện Hùng Vương
Thập niên 1960: Thuốc viên ngừa thai ra đời
1961: Công ty Schering đưa ra Anovlar® tại châu Âu ethinyl estradiol + norethindrone acetate Ý nghĩa của tên thuốc
... nhưng chỉ được kê toa cho phụ nữ đã lập gia đình và được sự đồng ý của chồng Ngừa thai là tác dụng phụ !
Sự phát triển của thuốc viên ngừa thai
1960
1970
1980
1990
2000
Giảm liều ethinyl estradiol Thay đổi liệu trình uống thuốc Những chất mới được dung nạp tốt hơn PROGESTIN CÓ THÊM LỢI ÍCH ĐIỀU TRỊ
Sự phát triển của thuốc viên ngừa thai Lợi ích cộng thêm
An toàn 1960 Hiệu quả 1960
1960
2008
2008
2008
Estrogen:
Ethinyl estradiol Mestranol
Progestogen:
Các thế hệ progestin I. 1960s • norethisterone
(norethindrone) • ethynodiol diacetate • lynestrenol • norethynodrel
II. 1970s • levonorgestrel • norgestrel
III. 1980s • desogestrel
• gestodene • norgestimate
IV. 2000s • drospirenone
Drospinerone • Chất tương đồng spironolactone • Có hoạt tính sinh hóa và dược lý gần với progesterone nội sinh • Hoạt tính k háng-
m ineralocorticoid • Hoạt tính k hángandrogen
Các progestin trong thuốc viên tránh thai tại VN
Progesterone
Testosterone Estrane
Cyproterone acetat
Norethindrone
17α-spirolactone
Gonane Norgestrel
Levonorgestrel N orgestim ate Desogestrel Gestodene
Drospirenone
Các progestin trong thuốc viên tránh thai tại VN Tên
Cty
Estro- Liều Progestin gen mcg
Liều mg
Newchoice
Dược Nam Hà
EE
30
Levonorgestrel 0.125
Regulon
Gedeon Richter
EE
30
Desogestrel
0.15
Cilest
Janssen-Cilag
EE
35
Norgestimate
0.25
Novynette
Gedeon Richter
EE
20
Desogestrel
0.15
Lindynette 20 Gedeon Richter
EE
20
Gestoden
0.075
Gynera
Bayer Schering Pharma EE
30
Gestoden
0.075
Maverlon
Organon
EE
30
Desogestrel
0.15
Mercilon
Organon
EE
20
Desogestrel
0.15
Yasmin
Bayer Schering Pharma EE
30
Drospirenon
3
YAZ
Bayer Schering Pharma EE
20
Drospirenon
3
Đặc tính dược lý của các progestin trên mô hình động vật Hoạt tính Loại
Progestogen Antiandrogen
Antimineralcorticoid
Androgen
Norethindrone
+
-
-
(+)
Levonorgestrel
+
-
-
(+)
Desogestrel
+
-
-
(+)
Gestoden
+
-
(+)
(+)
Cyproterone a.
+
+
-
-
Drospirenone
+
+
+
-
Progesterone
+
(+)
+
-
+ = tác dụng rõ rệt; (+) = tác dụng không đáng kể ở liều điều trị ; – = không tác dụng Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 29–38. Muhn P. Ann N Y Acad Sci 1995; 761: 311–335. Dickey RP. Managing Contraceptive Pill Patients, 13 ed. Dallas, TX: EMIS Medical Publishers, 2007.
Lợi ích và nguy cơ của viên tránh thai Lợi ích đã chứng minh
Lợi ích có thể có
Nguy cơ có thể có
Nguy cơ đã chứng minh
Ngừa thai hiệu quả
Giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng
Tăng nguy cơ ung thư CTC
Tăng nguy cơ VTE
Hành kinh: giảm lượng máu và giảm đau bụng
Giảm nguy cơ ung thư các loại
Tăng nguy cơ ung thư vú
Tăng nguy cơ ATE
Giảm nguy cơ ung thư buồng trứng
Giảm nguy cơ viêm vùng chậu
Giảm nguy cơ ung thư nội mạc TC Giảm nguy cơ thai ngoài TC Cải thiện Hội chứng tiền hành kinh Giảm mụn Cải thiện cường kinh
Tác dụng phụ tạm thời
Tháp chứng cứ Systematic reviews Randomized controlled trials Cohort study Case control study Cross- sectional analytic study Descriptive/ narrative study
Tỉ lệ triệu chứng tiền hành kinh
Tất cả phụ nữ có kinh nguyệt
50-80% có triệu chứng tiền kinh nguyệt
Wittchen HU. Psychol Med 2002; 32:119–32.
22-26% PMS
3-8% PMDD
Hội chứng tiền hành kinh
Premenstrual syndrome (PMS):
Xảy ra trong pha hoàng thể Các triệu chứng thực thể và hành vi gây ảnh hưởng đến lao động / sinh hoạt Mức độ nhẹ đến vừa
Premenstrual dysphoric disorder (PMDD)
Triệu chứng tương tự PMS Mức độ nặng hơn Ảnh hưởng trầm trọng đến chất lượng sống
Katz VL. Comprehensive Gynecology 5th Ed, Mosby Elsevier 2007.
Yonkers KA. Obstet Gynecol 2005; 106(3):492–501.
RCT, mù đôi 450 phụ nữ bị PMDD Drospirenone/EE liệu trình 24/4, uống 3 chu kỳ Kết cục: độ nặng triệu chứng PMDD
Cải thiện triệu chứng PMDD có ý nghĩa ở nhóm dùng drospirenone/EE 24/4 Triệu chứng thể chất
Triệu chứng khí sắc
Triệu chứng hành vi
0
DRSP/EE
Thay đổi so với ban đầu
-2
placebo
-4 -6
*p<0,05
-8
*
-10 -12
*
-14 -16 -18 -20
*
Yonkers KA. Obstet Gynecol 2005; 106(3):492–501.
RCT, mù đôi 64 phụ nữ PMDD Drospirenone/EE liệu trình 24/4, uống 3 chu kỳ nghỉ 1 chu kỳ placebo 3 chu kỳ Kết cục: độ nặng triệu chứng PMDD
Cải thiện có ý nghĩa ở từng hạng mục sức khoẻ trong nhóm uống drospinerone/EE Số mục
Thay đổi so với ban đầu
0.0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
-0.5 -1.0 -1.5
* * *
*
*
-2.0
*
-2.5 3.0 -3.5
*
* * * DRSP/EE placebo
*p<0,05
Pearlstein TB. Contraception 2005; 72(6):414–21
*
11 mục: Theo dõi độ nặng triệu chứng hàng ngày 1
Trầm cảm; Vô vọng; Vô dụng/tội lỗi
2
Lo âu/căng thẳng
3
Thay đổi tính khí; Nhạy cảm
4
Giận dữ/cáu gắt; Xung đột
5
Giảm hứng thú
6
Khó tập trung
7
Mệt mỏi
8
Tăng ngon miệng; Thèm ăn
9
Ngủ nhiều; Rối loạn giấc ngủ
10
Bị áp đảo/mất kiểm soát
11
Căng đau vú; Cảm giác nặng nề; Đau đầu; Đau cơ
Thay đổi hormon theo các liệu trình uống thuốc
0
7
14
21 24
Kinh nguyệt
Progesterone
Kinh nguyệt
Estrogen
28 0
Kinh nguyệt
Chu kỳ kinh nguyệt
7
14 Ngày
21 24
28 0
7
14
21 24
28
7
14
21 24
28
7
14 Ngày
21 24
28
Hormon
7
14
Giả dược
21 24
28
21 24
28
Thuốc ngừa thai liên tục/ chu kỳ dài/ khoảng nghỉ hormon rút ngắn Estrogen Progesterone 0
7
14
21 24
28
7
14 Ngày
21 24
28
7
14
Kinh nguyệt
Kinh nguyệt
Estrogen 0
Kinh nguyệt
Thuốc ngừa thai truyền thống theo vòng kinh
Mụn trứng cá
M ụn trứ ng cá : ảnh hưởng khoảng 80% số
thiếu nữ, 8% số phụ nữ từ 25–34 tuổi, và 3% số phụ nữ từ 35–44 tuổi White GM. J Am Acad Dermatol. 1998;39:S34–7
Thuốc viên ngừa thai chứa progestin có hoạt tính anti-androgenic
Đăng ký chỉ định điều trị mụn trứng cá Điều trị rậm lông do cường androgen
RCT, mù đôi Phụ nữ 14-45 tuổi, mụn mức độ vừa Drospirenone/EE liệu trình 24/4, uống 6 chu kỳ Kết cục: sang thương mụn
Giảm tổng các sang thương mụn đến 55% qua 6 chu kỳ uống DRSP/EE 24/4
Maloney JM. Obstet Gynecol 2008;112:773–81.
RCT, mù đôi, placebo Thu nhận 534 phụ nữ 14-45 tuổi, mụn mức độ vừa Drospirenone/EE liệu trình 24/4, uống 6 chu kỳ Kết cục: sang thương mụn
Giảm tổng các sang thương mụn đáng kể qua 6 chu kỳ uống DRSP/EE 24/4
Kotun W. Contraception 2008;77:249-256.
Meta-analysis lớn nhất: Gồm 59 nghiên cứu dịch tễ (10 tiền cứu, 49 bệnhchứng) 53.297 ca ung thư vú từ 25 nước 100.239 ca chứng
Thuốc viên ngừa thai làm tăng nguy cơ ung thư vú ?
Kết quả
Đang dùng OC/ dùng trong 10 năm qua đi kèm tăng nguy cơ ung thư vú 24% - RR = 1.24 (95% CI: 1.15–1.33) Nếu ngưng thuốc >10 năm: nguy cơ này mất đi Ung thư vú ở người đã từng dùng OC thường ở giai đoạn sớm (in situ), so với người chưa từng dùng OC
Collaborative Group. Lancet 1996; 347:1713
Liều estrogen trong OC có liên quan đến nguy cơ K vú?
Collaborative Group. Lancet 1996; 347:1713
17.032 phụ nữ 25-39 tuổi, dùng OC, màng ngăn, IUD Dữ liệu tại cás đơn vị KHGĐ, đến năm 2004 Phân tích có kiểm soát yếu tố gây nhiễu
Thuốc viên ngừa thai làm tăng nguy cơ ung thư vú ? Thời gian dùng OC (tháng) không dùng
Số ca K vú
RR
95%CI
314
1.0
<48
141
0.9
0.8-1.1
49 đến 96
182
0.9
0.8-1.1
>97
207
1.0
0.8-1.2
Tổng
530
1.0
0.8-1.1
Kiểm soát nhiễu: tuổi, hút thuốc, có thai lần đầu Vessey M. Br J Cancer 2006;95(3):385–9.
Progestin thế hệ mới làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE)?
Nghiên cứu bệnh chứng của WHO 1995
769 ca VTE So sánh (EE + levonorgestrel) với (EE + gestoden/desogestrel) Nguy cơ VTE khi dùng desogestrel/ gestoden tăng gấp 2.6 lần so với dùng levonorgestrel BMI cao là yếu tố nguy cơ của VTE Kết luận gây tranh cãi
WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995; 346(8990):1582-1588
Progestin thế hệ mới làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE)?
Nghiên cứu tiền cứu EURAX năm 2007
Tại châu Âu: 58.674 phụ nữ, theo dõi được 142.475 phụ nữ-năm Tỉ lệ mắc VTE # 9 ca/10.000 phụ nữ-năm Không thấy sự khác biệt giữa drospirenone so với levonorgestrel và các progestin khác Kết luận gây tranh cãi
Dinger JC. Contraception 2007;75(5):344-354
Progestin thế hệ mới làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE)?
Nghiên cứu CLALIT năm 2011
Tại Israel: hồi cứu 1 cohort 431.223 phụ nữ, theo dõi được 819.749 phụ nữ-năm Tỉ lệ mắc VTE # 6 ca/10.000 phụ nữ-năm Drospirenone làm tăng nhẹ nguy cơ VTE so với các progestin thế hệ 3 khác (RR=1.43, 95%CI: 1.15 đến 1.78)
Gronich M. CMAJ 2011; 183(18):E1319-E1325
Tỉ lệ mắc VTE / 10.000 phụ nữ-năm Phụ nữ không dùng OC chứa estrogen Phụ nữ dùng OC có estrogen liều thấp Thai phụ
Dinger JC. Contraception 2007;75(5):344–54 34
Nguy cơ
Lợi ích Chứng cứ: OC có lợi ích >> nguy cơ trong cộng đồng phụ nữ
Thực hành: Cần nhận diện các cá nhân có nguy cơ cao hơn trong cộng đồng (cá thể hóa nguy cơ)
Lợi ích
Nguy cơ