Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
THUỐC VIÊN NỘI TIẾT TRÁNH THAI Nguyễn Thị Ngọc Phƣợng
SƠ LƢỢC LỊCH SỬ VỀ SỰ PHÁT TRIỂN CỦA VIÊN THUỐC NỘI TIẾT TRÁNH THAI Không phải đến thế kỷ 20 loài ngƣời mới nghĩ đến cách tránh thai. “ …từ hằng ngàn năm trƣớc, con ngƣời đã mong muốn tách riêng tình dục và sinh sản…” (Johannes Bitzer, giáo sƣ bộ môn Sản Phụ Khoa tại bệnh viện – trƣờng đại học Y khoa Basel, Thụy sĩ, Chủ tịch hội Kế Hoạch Sinh Sản Châu Âu đã phát biểu). Ngƣời Ả Rập cổ xƣa đã biết bỏ cục đá vào cơ quan sinh dục của lạc đà cái để ngừa thai cho nó khi đi thồ hang hóa chung trong một đoàn lớn ngang qua sa mạc hằng tháng trời. Trong tài liệu Ai Cập cổ (1500 năm trƣớc Công nguyên), để ngừa thai, phụ nữ đã đặt vào âm đạo nhiều chất khác nhau nhƣ phân cá sấu, mật ong, sữa chua để ngăn chặn “dòng chất trắng” xâm nhập vào cơ thể. Ngƣời Hy Lạp và La Mã cổ đã ghi chép trong các bản thảo y khoa: “ Đặt tampon tẩm dầu ô-liu vào âm đạo để ngừa thai”. Thời Hy Lạp cổ đại (khoảng năm 384 trƣớc Công nguyên), trái chanh đƣợc cắt ra làm đôi để làm mũ chụp lên cổ tử cung. Thời Trung cổ (khoảng năm 1.000), ngƣời ta đã sử dụng hạt lựu để uống ngừa thai; hiện nay chúng ta đã biết, trong hạt lựu có nồng độ các phytoestrogens cao có thể ức chế sự phát triển của noãn. Năm 1.564 đã xuất hiện bao cao su may bằng vải lanh sử dụng đƣợc nhiều lần. Cho đến năm 1920, mới có Ludwig Haberlandt - giáo sƣ bộ môn Sinh lý trƣờng đại học Innsbruck (Á) là cha đẻ của thuốc viên nội tiết tránh thai, ông chứng minh rằng, cho chuột cái uống chất trích ra từ buồng trứng thì ngăn chặn đƣợc thụ thai. Sau đó, ông đề xuất dùng nội tiết sinh dục để ngừa thai. Nhƣng ông đã mất sớm vào năm 1932 do bệnh tim lúc mới 47 tuổi. Các ý tƣởng của ông vì thế, đã chậm đƣợc thực hiện. Tiếp sau Ludwig Haberlandt, nhiều nhà nghiên cứu đã không ngừng tìm tòi, phát minh, sáng chế ra cách chiết xuất nội tiết từ động vật hoặc thực vật. Trong những nhà khoa học nghiên cứu tìm cách chiết xuất nội tiết sinh dục, có Adolf Butenandt phân lập đƣợc estrone từ nhau thai và tử cung và đã đƣợc giải Nobel năm 1939.
Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 73
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
Năm 1938, Hans Herloff Inhoffen và Walter Hohweg của công ty Schering tổng hợp đƣợc ethinyl estradiol, vẫn còn đƣợc sử dụng trong viên thuốc tránh thai của ngày hôm nay. Thƣờng thƣờng, các chất nội tiết steroids nhƣ estradiol không sử dụng đƣợc bằng đƣờng uống vì bị dịch vị dạ dày phá hủy. Thêm gốc “ethinyl” vào, estradiol trở thành ethinyl estradiol có khả sinh dụng đƣờng uống. Năm 1942, nhà khoa học Hoa kỳ Russell Marker đã chiết xuất đƣợc diosgenin từ củ khoai hoang trong rừng nhiệt đới Mexico (Dioscorea mexicana) tổng hợp thành các loại nội tiết steroids của cơ quan sinh sản. Các nhà khoa học Gregory Pincus, Min-Chueh Chang và John Rock (John Rock là ngƣời rất trọng tín ngƣỡng nên lúc đầu chỉ muốn nghiên cứu sử dụng nội tiết điều trị hiếm muộn chứ không đồng tình ngừa thai!) là những ngƣời đầu tiên, vào năm 1956, đƣợc phép làm thực nghiệm lâm sàng trên ngƣời về thuốc viên nội tiết tránh thai. Thuốc viên nội tiết tránh thai (TVNTTT) đƣợc công ty Searle chính thức đƣa ra thị trƣờng thế giới từ năm 1960. Nhà sản xuất có ý định đƣa ra một loại thuốc viên nội tiết chỉ có một loại progestogen tổng hợp- norethylnodrel - nhằm ức chế hiện tƣợng rụng trứng. Tuy nhiên, trong quá trình tổng hợp norethylnodrel, lại xuất hiện một chất estrogen với hàm lƣợng rất nhỏ, mestranol. Do đó, trong mỗi viên TVNTTT đầu tiên chứa 9,85mg norethylnodrel và 0,15mg mestranol, tên thƣơng mại là Enovid. Mỗi vỉ thuốc có 28 viên, mỗi ngày uống một viên. Hai mƣơi mốt viên đầu có chứa nội tiết (norethylnodrel và mestranol với liều lƣợng nhƣ đã nói trên) còn 7 ngày sau thì không có nội tiết. Khoảng thời gian 7 ngày này gọi là khoảng thời gian không nội tiết (TGKNT). Năm 1961, công ty Schering đã đƣa ra thị trƣờng châu Âu viên thuốc nội tiết tránh thai có tên thƣơng mại là Anovlar gồm 50µg ethinyl estradiol và 2mg norethindrone acetate (Anovlar gồm chữ “anovulation”, nghĩa là “không rụng trứng”) Lúc đầu, FDA (Cơ quan kiểm soát an toàn thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ) chỉ cho phép sử dụng nội tiết để điều kinh, một năm sau đó, mới cho phép sử dụng nội tiết với mục đích ngừa thai cho những phụ nữ đã lập gia đình và đƣợc sự đồng ý của chồng. Từ những viên thuốc nội tiết tránh thai đầu tiên xuất hiện trên thị trƣờng đến nay, có nhiều sự thay đổi để phát triển viên thuốc ngày càng có hiệu quả tránh thai cao hơn, an toàn hơn và có nhiều lợi ích khác ngoài ngừa thai. Hiệu quả tránh thai thƣờng đƣợc đánh giá bằng chỉ số Pearle là số phụ nữ có thai khi đang sử dụng một biện pháp tránh thai trên 100 phụ nữ/năm (12 chu kỳ). Hiện nay có thêm cách sử dụng “life-table analysis” – bảng phân tích hiệu quả từng tháng có sử dụng biện pháp tránh thai. Thất bại của viên thuốc tránh thai có thể có 2 nguyên do: thất bại của biện pháp – xảy ra khi biện pháp đƣợc sử dụng một cách hoàn hảo, hoặc thất bại do sử dụng không đúng cách. Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 74
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
An toàn đƣợc đánh giá qua các tác dụng phụ: tần suất xuất hiện, mức độ nghiêm trọng, ảnh hƣởng đến tỷ lệ bỏ sử dụng hay không.
CÁC CHẤT NỘI TIẾT CÓ TRONG VIÊN THUỐC TRÁNH THAI VÀ SỰ PHÁT TRIỂN CỦA VIÊN THUỐC TRÁNH THAI Trong mỗi viên thuốc tránh thai có 2 thành phần nội tiết:
Progestin: đã trải qua 3 thế hệ, ngày càng phát minh ra loại mới dung nạp tốt hơn, ít tác dụng phụ hơn và thêm đƣợc nhiều lợi ích khác ngoài ngừa thai
Estrogen: vẫn là ethinyl estradiol đƣợc tổng hợp từ năm 1938.
Sự phát triển chủ yếu của viên thuốc tránh thai bao gồm: 1.
Giảm hàm lượng nội tiết trong mỗi viên thuốc tránh thai. Hàm lƣợng của progestins và estrogen đều cao trong viên thuốc nội tiết tránh thai lúc mới đƣa ra thị trƣờng mà thời gian bán hủy cũng dài. Nhờ vậy, LH và FSH của tuyến yên bị ức chế suốt chu kỳ, kể cả những ngày không nội tiết. Nang noãn thứ cấp ở buồng trứng không thể phát triển, estradiol không đƣợc tổng hợp từ các tế bào hạt của noãn phát triển, nên chắc chắn không xảy ra rụng trứng trong những ngày không nội tiết. Tuy nhiên, hàm lƣợng cao của các viên nội tiết tránh thai gây ra nhiều tác dụng phụ không mong muốn, nhƣ buồn nôn, căng đau vú, giữ nƣớc, nám da và tâm trạng bứt rứt, khó chịu. Từ đó, tỷ lệ bỏ sử dụng thuốc tránh thai nội tiết cao. Để giảm tác dụng phụ không mong muốn, viên thuốc nội tiết tránh thai ngày càng có hàm lƣợng nội tiết thấp xuống, nhƣ ethinyl estradiol ngày nay đƣợc sử dụng trong hầu hết các viên thuốc nội tiết tránh thai từ 50µg đã giảm còn 35µg, thậm chí chỉ còn 20µg. Hàm lƣợng nội tiết thấp có nhiều mặt có lợi nhƣ giảm đáng kể nguy cơ viêm tắc nghẽn tĩnh mạch, giảm buồn nôn, nám da…Tuy nhiên, hàm lƣợng thấp của viên thuốc tránh thai cũng có bất lợi vì có thể gây ra hiện tƣợng xuất huyết giữa chu kỳ, và do đó, tỷ lệ bỏ sử dụng TVNTTT cũng cao. Gần đây, đã có thêm loại thuốc viên nội tiết tránh thai với estradiol valerate, một dạng ester của estradiol, dễ chuyển hóa hơn và gần với thiên nhiên hơn.
2.
Nhiều loại progestins mới được tổng hợp qua 3 thế hệ, có nhiều lợi ích khác ngoài việc ngăn chặn rụng trứng: Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 75
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
Progestins thế hệ thứ nhất (đƣợc tổng hợp từ những năm 1960’s): norethisterone (norethindrone), ethynodiol diacetate, lynestrenol, norethynodrel.
Progestins thế hệ thứ hai (đƣợc tổng hợp từ những năm 1970’s): levonorgestrel, norgestrel.
Progestins thế hệ thứ ba (đƣợc tổng hợp từ những năm 1980’s): desogestrel, gestodene, norgestimate.
Progestins đƣợc tổng hợp từ những năm đầu thế kỷ 21, chƣa đƣợc xếp loại: cyproterone acetate, drospirenone.
Phân loại các progestins theo cấu trúc hóa học: Progestogens
C-21 progesterone 17α- Spirolactone
C-19 nortestosterone Pregnanes
MPA
Estranes
Megestrol acetate
* Norethindrone
Cyproterone acetate Drospirenone
Trimegestone
Gonanes * Norgestrel
* Noreth. acetate
*
* Ethynodiol diacetate * Lynestrenol
Levonorgestrel
* Norgestimate
* Desogestrel
* Norethynodrel
* Gestodene
* Dienogest
Các progestins thế hệ thứ nhất, ngoài tác dụng nhƣ progesterone, còn mang nhiều tác dụng của androgen (nội tiết nam) nên có nhiều tác dụng không mong muốn nhƣ tăng cân, nám da, da nhờn, rụng tóc…Những thế hệ progestins về sau càng ngày càng giảm tác dụng giống nội tiết sinh dục nam. Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 76
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
Đặc biệt, có các progestins mới nhƣ chlormadinone acetate, dienogest, cyproterone acetate (CPA) và drospirenone có tác dụng kháng androgen, có thể giảm tăng tiết bã nhờn, giảm nám da, giảm mụn trứng cá, không làm tăng cân. Drospirenone là chất dẫn xuất của 17α-spirolactone, có hoạt tính dƣợc lý gần giống nhƣ progesterone thiên nhiên, kháng androgen, kháng mineralocorticoids nên có ảnh hƣởng tốt trên tim mạch. Ngoài tác dụng ngừa thai, viên nội tiết tránh thai kết hợp ethinyl estradiol 35µg và cyproterone acetate 2mg còn có khả năng điều trị tốt nhất đối với các dấu hiệu nam hóa ở nữ độ tuổi vị thành niên và tuổi sinh sản nhƣ mụn trứng cá và tăng tiết bã nhờn (n= 1161- Kuhl H. Therapeut Rundschau 2001; 58: 527-33)
Triệu chứng và vị trí
Chu kỳ 3
Chu kỳ 6
Chu kỳ 12
Chu kỳ 24
Tiết bã nhờn
42,8%
73,4%
87,4%
100%
Mụn trứng cá ở mặt
37,8%
72,8%
88,1%
100%
Mụn trứng cá ở ngực
34,5%
73,4%
87,4%
100%
3.
Thay đổi qui trình uống
Theo chu kỳ (11 ngày viên thuốc chỉ có ethinyl estradiol và 10 ngày viên thuốc có cả hai ethinyl estradiol và progestin).
Hay kết hợp liên tục (viên thuốc 21 ngày đều có vừa ethinyl estradiol vừa progestin) một pha, hai pha, ba pha có thay đổi hàm lƣợng nội tiết ở các pha khác nhau.
Theo qui trình 21/7 (21 ngày uống viên có nội tiết và 7 ngày không nội tiết) chuyển sang 24/4 hoặc 21/2ngày placebo/5 ngày lƣợng nội tiết thấp hơn 21 viên đầu, hoặc 84/7…Lý giải cho việc thay đổi qui trình từ 21/7 sang 21/2/5 hoặc 24/4 nhƣ sau: Thời gian bán hủy của ethinyl estradiol (EE) trong viên thuốc không thay đổi ở các hàm lƣợng khác nhau. Hàm lƣợng thấp sẽ giúp cho EE đƣợc thanh thải sớm hoàn toàn trong 3-4 ngày sau viên thuốc cuối cùng có chứa nội tiết. Nhƣ vậy, nếu sử dụng thuốc tránh thai theo quy trình 21/7, có đến 7 ngày “không uống nội tiết”, trong khi ethinylestradiol và progestin chỉ 3-4 ngày đã đƣợc thanh thải hoàn toàn, Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 77
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
cơ thể có nhiều ngày không EE. FSH ở tuyến yên sẽ đƣợc tổng hợp và phóng thích, nang noãn thứ cấp tại buồng trứng có điều kiện và thời gian để phát triển. Estradiol sẽ đƣợc tổng hợp tại các nang noãn, tạo điều kiện cho nội mạc tử cung phát triển theo. Khi ngƣời phụ nữ bắt đầu uống viên nội tiết tránh thai trở lại, FSH bị ức chế, nang noãn ngừng phát triển, estradiol nội sinh sẽ ngƣng tổng hợp, nội mạc tử cung sẽ bong ra và sẽ có xuất huyết giữa chu kỳ. Tỷ lệ xuất huyết âm đạo giữa chu kỳ cao hơn khi phụ nữ sử dụng viên thuốc nội tiết liều thấp. Nhiều loại progestins mới đƣợc tổng hợp mạnh hơn nên cũng giúp giảm hàm lƣợng trong viên thuốc nội tiết tránh thai hiện nay. Với hàm lƣợng thấp, giống nhƣ ethinyl estradiol, progestin cũng đƣợc thanh thải sau một vài ngày ngƣng uống viên có chứa nội tiết. Điều này làm cho LH tăng trở lại. Nếu vỉ thuốc sau đƣợc bắt đầu uống quá 7 ngày ngƣng thuốc, có thể có hiện tƣợng rụng trứng xảy ra. Một nghiên cứu chứng minh đƣợc rằng, khi khoảng thời gian không nội tiết tăng lên đến 9 ngày với viên nội tiết liều thấp thì trên một số phụ nữ lƣợng progesterone nội sinh trong huyết thanh tăng cao, chứng tỏ đã có rụng trứng và có hoạt động của hoàng thể. Cho nên, khoảng 1% phụ nữ trong nhóm nghiên cứu đã có thai, tức là vẫn có thể có thai ngoài ý muốn. Một nghiên cứu còn cho thấy, hầu hết các triệu chứng cơ năng ghi nhận đƣợc trên những phụ nữ sử dụng viên thuốc nội tiết tránh thai đều xảy ra nặng hơn vào 7 ngày không nội tiết so với những ngày uống các viên thuốc có nội tiết:
Đau vùng chậu
: 70% so với 21%, P < .001;
Nhức đầu
: 70% so với 53%, P < .001;
Cần thuốc giảm đau
: 69% so với 43%, P < .001;
Phù nề, giữ nƣớc
: 58% so với 19%, P < .001;
Căng đau vú
: 38% so với 16%, P < .001.
Ethinyl estradiol và progestin trong chu kỳ 24/4, dù hàm lƣợng thấp, vẫn chƣa kịp đƣợc thanh thải hoàn toàn trong huyết thanh, vẫn còn tồn tại với một lƣợng nhỏ trong các ngày “không nội tiết” nên ngăn đƣợc sự phóng thích FSH và LH từ tuyến yên, do đó nang noãn ở buồng trứng không phát triển và không rụng trứng.
Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 78
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
Nồng độ drospirenone trong huyết thanh vẫn còn tồn lưu trong bốn (4) ngày “không nội tiết” khi sử dụng thuốc viên nội tiết tránh thai có chứa drospirenone 3mg và ethinylestradiol 20µg với qui trình 24/4.( Theo Radhika D. Rible, Daniel R. Mishell Jr. Gynecology Forum Vol. 13 No 2, 2008). Lƣợng estrogen khi sử dụng 24 ngày trong mỗi chu kỳ loại viên nội tiết tránh thai có chứa 20µg ethinylestradiol ít hơn lƣợng estrogen khi sử dụng 21 ngày trong mỗi chu kỳ loại viên nội tiết tránh thai có chứa 30µg ethinylestradiol, an toàn hơn mà vẫn tránh đƣợc xuất huyết âm đạo giữa chu kỳ. Do những nghiên cứu trên, hiện nay tuy vẫn còn nhiều loại thuốc viên tránh thai theo qui trình 21/7, nhƣng đã có xu hƣớng thay đổi theo qui trình mới, chu kỳ kéo dài hơn để ngƣời sử dụng có ít xuất huyết âm đạo bất thƣờng, giảm triệu chứng tiền kinh, tăng hiệu quả tránh thai mà không phải tăng lƣợng nội tiết uống vào.
CƠ CHẾ TÁC DỤNG TRÁNH THAI CỦA VIÊN THUỐC NỘI TIẾT Cơ chế tác dụng của viên thuốc nội tiết kết hợp tránh thai
Ức chế tuyến yên và vùng hạ đồi: thành phần progestin ức chế tuyến yên, không tổng hợp LH, nang noãn không thể trƣởng thành và rụng trứng trong khi thành phần estrogen ức chế sự chế tiết FSH nên không thể có nang vƣợt trội.
Estrogen giữ cho nội mạc tử cung ổn định, không bong ra trong khi còn uống thuốc nên không xuất huyết âm đạo bất thƣờng. Estrogen còn có tác dụng tăng thụ thể progesterone nội bào nên có thể giảm lƣợng progestin cần thiết.
Progestin có tác dụng trên nội mạc tử cung và chất nhầy cổ tử cung, giữ cho nội mạc tử cung không bị tăng sản, và cũng không phát triển đủ mức cần thiết cho sự làm tổ. Sinh thiết nội mạc tử cung trên ngƣời đã sử dụng thuốc viên nội tiết kết hợp tránh thai trên 3 – 6 chu kỳ cho thấy niêm mạc tử cung teo mỏng, có rất ít
Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 79
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
tuyến và mạch máu. Chất nhầy cổ tử cung dƣới tác dụng của progestin trở nên đặc quánh lại, không để cho tinh trùng bơi qua đƣợc dễ dàng. Ngoài ra, progestin còn làm cho trứng, nếu vẫn phát triển và rụng trứng đƣợc sẽ di chuyển chậm trong vòi Fallope do progestin làm giảm nhu động của vòi. Trứng vào buồng tử cung chậm, không kịp trong thời điểm cửa sổ làm tổ sẽ không bám vào niêm mạc tử cung để phát triển. Nhƣ vậy, viên thuốc nội tiết tránh thai có nhiều tác dụng trên nhiều vị trí của cơ quan sinh sản của phụ nữ, tăng hiệu quả tránh thai tối đa.
TÁC DỤNG PHỤ CỦA CÁC LOẠI VIÊN THUỐC NỘI TIẾT TRÁNH THAI A. Bệnh tim mạch và hiện tƣợng tăng đông máu
Estrogen với liều cao (≥50µg) có thể làm tăng tổng hợp các yếu tố đông máu. Progestin không có tác dụng trên hệ thống đông máu.
Phụ nữ đã từng sử dụng thuốc viên nội tiết kết hợp tránh thai không tăng tỷ lệ bệnh tim mạch.
Tất cả các loại thuốc viên nội tiết kết hợp tránh thai, không phân biệt loại progestin nào, đều làm tăng tỷ lệ viêm tắc tĩnh mạch, tập trung vào năm thứ nhất và thứ hai sau khi sử dụng. Các nghiên cứu gần đây cho thấy, các viên nội tiết kết hợp tránh thai liều thấp có tần suất viêm tắc tĩnh mạch thấp, có lẽ do chọn đối tƣợng sử dụng cẩn thận hơn trƣớc.
Nếu so sánh tần suất viêm tắc tĩnh mạch ở phụ nữ sử dụng thuốc viên nội tiết tránh thai với ethinyl estradiol 50µg kết hợp progestin, và phụ nữ mang thai nếu không sử dụng biện pháp tránh thai nào, hoặc với phụ nữ hút thuốc thì tần suất viêm tắc tĩnh mạch ở phụ nữ sử dụng nội tiết tránh thai là thấp nhất. Hút thuốc gây viêm tắc động mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ nhiều hơn là viêm tắc tĩnh mạch.
Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 80
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
Đối tƣợng nghiên cứu
Nguy cơ tƣơng đối (RR)
Tần suất
Phụ nữ trẻ
1
5-10/100.000/năm
Phụ nữ mang thai
12
60-120
TVNTTT liều >=50µgEE
6 - 10
30 - 100
TVNTTT liều thấp <50µg EE
2
10 - 20
Phụ nữ có hút thuốc lá + TVNTTT
15 - 30
75 - 300
Phụ nữ thừa cân, béo phì, và phụ nữ trên 35 tuổi sử dụng thuốc viên nội tiết kết hợp tránh thai liều thấp không tăng đột quỵ và tai biến tim mạch.
Cao huyết áp là một yếu tố nguy cơ đột quỵ sẵn có, nếu sử dụng nội tiết tránh thai sẽ có nguy cơ cao hơn .
Nghiên cứu của Kế Hoạch Hóa Gia Đình Oxford cho thấy, chỉ có những phụ nữ hút 15 điếu thuốc lá mỗi ngày có nguy cơ tim mạch.
Phụ nữ bình thƣờng, không cao huyết áp, không hút thuốc, sử dụng thuốc viên nội tiết kết hợp liều thấp để tránh thai (ethinyl estradiol < 50µg) không tăng tỷ lệ tai biến tim mạch, không tăng viêm tắc tĩnh mạch hay động mạch, không tăng đột quỵ.
B. Các bệnh chuyển hóa
Nghiên cứu theo dõi qua thời gian nhiều năm cho thấy đƣờng huyết và sự dung nạp glucose ở phụ nữ sử dụng viên nội tiết kết hợp tránh thai liều thấp chỉ thay đổi rất ít, không ảnh hƣởng lên biểu hiện lâm sàng. Có thể khẳng định, viên nội tiết tránh thai liều thấp không làm tăng nguy cơ đái tháo đƣờng cho ngƣời sử dụng, ngay cả những phụ nữ có tiền sử bị đái tháo đƣờng trong thai kỳ.
Những phụ nữ đang bị bệnh đái tháo đƣờng, đang điều trị ổn định, khỏe mạnh, không bệnh gì khác, không hút thuốc có thể sử dụng viên nội tiết kết hợp tránh thai liều thấp.
Sự chuyển hóa chất béo không bị ảnh hƣởng bởi việc sử dụng thuốc viên nội tiết tránh thai liều thấp.
Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 81
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
C. Bệnh gan
Chỉ có duy nhất một chống chỉ định sử dụng nội tiết tránh thai trong các bệnh về gan mật là viêm gan cấp tính và bệnh gan ứ mật mãn tính. Xơ gan và tiền sử viêm gan không phải là chống chỉ định; khi qua khỏi cơn cấp tính, có thể sử dụng thuốc viên nội tiết tránh thai.
TVNTTT có làm tăng tần suất sỏi mật và vàng da ở những phụ nữ đã có sẵn bệnh lý tiềm ẩn nên chỉ tăng trong năm đầu và năm thứ nhì, sau đó ổn định.
D. Các loại ung thƣ cơ quan sinh dục nữ, ung thƣ gan, ung thƣ vú, ung thƣ đại tràng – trực tràng
Ung thƣ nội mạc tử cung (UTNMTC)
Sử dụng TVNTTT có tác dụng bảo vệ, giảm đƣợc 50% UTNMTC sau 12 chu kỳ. Nếu sử dụng lâu hơn 3 năm, tần suất UTNMTC càng giảm nhiều hơn nữa. Tác dụng bảo vệ này kéo dài trong hơn 20 năm sau khi ngƣng. Ở phụ nữ có nguy cơ cao bị UTNMTC nhƣ không sinh đƣợc con, tác dụng này còn lớn hơn. Nghiên cứu về tác dụng bảo vệ của TVNTTT trên NMTC chỉ sử dụng loại viên nội tiết kết hợp liều thấp hoặc cao (< hoặc >50µg ethinyl estradiol).
Ung thƣ buồng trứng (UTBT)
Tác dụng bảo vệ của TVNTTT đối với ung thƣ buồng trứng là một lợi ích đặc biệt quan trọng vì trên cả thế giới hiện nay, UTBT vẫn chƣa có cách nào phát hiện sớm có hiệu quả nhất. Tần suất của tất cả các loại ung thƣ biểu mô buồng trứng giảm đến 40% ở phụ nữ có sử dụng TVNTTT. Tác dụng bảo vệ này tăng với thời gian sử dụng sau 3 – 6 tháng sử dụng TVNTTT, tần suất mắc UTBT đã giảm. Tuy nhiên tác dụng bảo vệ đƣợc thấy rõ hơn với thời gian sử dụng lâu hơn, từ 3 năm trở lên. Sử dụng trên 10 năm, tần suất giảm đến 80% và tác dụng bảo vệ còn kéo dài hơn 20 năm sau khi ngƣng. Ở phụ nữ có nguy cơ cao UTBT nhƣ không sinh con hoặc có tiền sử gia đình có UTBT, tác dụng bảo vệ này càng thấy rõ hơn; thậm chí nếu sử dụng trên 10 năm, những phụ nữ này có tần suất mắc bệnh thấp hơn những phụ nữ không có tiền sử gia đình UTBT. Các nghiên cứu trên UTBT cũng chỉ sử dụng TVNTTT một pha, liều thấp, cổ điển. Các loại TVNTTT khác (nhiều pha hoặc có progestin thế hệ mới) chƣa đủ thời gian để có kết luận thật chắc chắn; tuy nhiên, do các loại này cũng ức chế đƣợc rụng trứng, nên chắc chắn cũng có tác dụng nhƣ loại đã nghiên cứu. Ngay cả phụ nữ có đột biến các gen BRCA1 và BRCA2 cũng đƣợc bảo vệ.
Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 82
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
Ung thƣ cổ tử cung (UTCTC)
Chúng ta đã biết, ung thƣ cổ tử cung chủ yếu do HPV các nhóm nguy cơ cao gây ra. Những phụ nữ sử dụng TVNTTT từ những năm còn trẻ thƣờng có quan hệ tình dục sớm, có nhiều bạn tình, có nhiều nguy cơ nhiễm các bệnh lây truyền qua đƣờng tình dục, kể cả nhiễm các nhóm HPV nguy cơ cao. Một nghiên cứu rất có giá trị của Cơ quan Kiểm soát và Dự phòng bệnh Hoa kỳ (CDC) đã kết luận rằng, tần suất ung thƣ cổ tử cung xâm lấn không gia tăng với TVNTTT. Có một sự gia tăng ung thƣ trong biểu mô cổ tử cung do phụ nữ sử dụng TVNTTT thƣờng xuyên thực hiện phết tế bào cổ tử cung nên phát hiện đƣợc UTCTC ở giai đoạn sớm. Một nghiên cứu của Tổ Chức Y tế Thế Giới cũng có cùng kết luận nhƣ trên, tuy nhiên cũng nhìn nhận có sự gia tăng nhỏ UTCTC ở phụ nữ có sử dụng TVNTTT. Phụ nữ sử dụng TVNTTT cần phải theo dõi phết tế bào cổ tử cung hằng năm nhƣ các phụ nữ khác để phát hiện sớm UTCTC, và nếu có thể nên tiêm vaccin dự phòng nhiễm HPV.
Ung thƣ gan
Nghiên cứu của Nhóm Nghiên cứu về Ung Thƣ và các nội tiết Steroids thuộc Tổ Chức Y Tế Thế Giới đã kết luận không có mối liên hệ giữa TVNTTT và ung thƣ gan.
Ung thƣ vú (UTV)
Các nghiên cứu cho thấy sử dụng TVNTTT hiện tại hoặc gần đây làm tăng UTV khoảng 20% ở phụ nữ trẻ (dƣới 35 tuổi), mà chỉ là ung thƣ tại chỗ. Cũng giống nhƣ UTCTC, tỷ lệ tăng UTV cũng do chị em đƣợc thăm khám thƣờng xuyên quan tâm phát hiện sớm và cũng có thể do nội tiết kích thích tế bào ung thƣ đã có sẵn. Các nghiên cứu ở Hoa kỳ cho thấy: o
Ung thƣ vú tăng từ năm 1973 đến 1994 ở nhóm phụ nữ lớn tuổi, chƣa từng đƣợc sử dụng TVNTTT.
o
Ung thƣ vú chỉ tăng nhẹ ở nhóm phụ nữ tuổi dƣới 50.
o
Nghiên cứu bệnh – chứng trên phụ nữ tuổi từ 35 – 64 tuổi cho thấy TVNTTT hoàn toàn không có ảnh hƣởng trên tần suất ung thƣ vú.
o
Sử dụng TVNTTT trong quá khứ, kéo dài 15 năm cũng không ảnh hƣởng trên tỷ lệ ung thƣ vú, cũng nhƣ TVNTTT liều cao (trên 50µg ethinyl estradiol) cũng không ảnh hƣởng.
Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 83
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
o
Sử dụng TVNTTT trƣớc đây có làm giảm tỷ lệ ung thƣ vú, kể cả ở tuổi sau mãn kinh, hoặc ở ngƣời có tiền căn gia đình ung thƣ vú, hay ngƣời đã có u vú lành tính.
o
Phụ nữ cho con bú mẹ có sử dụng TVNTTT có tỷ lệ ung thƣ vú thấp.
Ung thƣ đại tràng –trực tràng
Nghiên cứu Nurses’ Health Study (NHS) đã cho thấy, tần suất ung thƣ đại tràng-trực tràng giảm 40% ở phụ nữ đã từng sử dụng TVNTTT trong 8 năm. Một phân tích gộp khác đã kết luận rằng, tần suất ung thƣ đại – trực tràng giảm 18% ở phụ nữ đã từng sử dụng TVNTTT, tỷ lệ này cao hơn nếu sử dụng gần đây.
E. Thuốc viên nội tiết tránh thai và khả năng sinh sản Các nghiên cứu ở Anh, ở châu Âu, ở Hoa kỳ trên hơn 59.510 phụ nữ sử dụng TVNTTT liều thấp cho thấy tỷ lệ có thai sau 1 năm ngƣng sử dụng vẫn cao nhƣ những ngƣời không sử dụng, bất kể loại progestin nào, đã có sinh con hay chƣa, và thời gian sử dụng trong bao lâu. Sau 2 năm ngƣng thuốc, 88,3% có thai lại, thời gian trung bình có thai sau ngƣng thuốc là 5,5 chu kỳ. Trẻ con mà bà mẹ đã sử dụng TVNTTT trƣớc khi sinh, đƣợc theo dõi 3 năm cho thấy không có sự khác biệt nào về tỷ lệ bệnh tật, tử vong, cân nặng, thiếu máu, sự phát triển thể chất hay trí thông minh. Không cần thiết phải chờ một thời hạn sau ngƣng thuốc mới có thai, chỉ có một lý do duy nhất để khuyên phụ nữ chờ 1 hoặc 2 tháng sau ngƣng thuốc mới có thai là để tính tuổi thai chính xác hơn.
F.
Thuốc viên nội tiết tránh thai trong thời kỳ hậu sản
Khi nào trứng rụng trở lại sau sinh? Các nghiên cứu cho thấy, nếu không cho con bú mẹ hoàn toàn hay gần nhƣ hoàn toàn, trứng sẽ rụng lại ở tuần lễ thứ ba sau khi sinh (khoảng trƣớc 25 ngày hậu sản), trƣớc khi có kinh trở lại. Do đó, trong trƣờng hợp này, nên sử dụng biện pháp tránh thai ngay từ 3 tuần sau sinh.
Nếu ngƣời mẹ cho con bú hoàn toàn hay gần hoàn toàn và chƣa có kinh trở lại, 98% đƣợc bảo vệ tránh thai trong 4 tháng sau sinh. Tuy nhiên, sau sinh 3 tháng, đã có thể có rụng trứng lần đầu tiên, nên cần nghĩ đến ngừa thai ngay tháng hậu sản thứ ba.
Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 84
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
Thuốc viên nội tiết tránh thai thời kỳ hậu sản có cho con bú mẹ, dù không hoàn toàn hay gần hoàn toàn, nên là loại viên chỉ có progestin nhƣ Exluton uống (0,500 mg lynestrenol) hay que cấy (levonorgestrel).
CHỐNG CHỈ ĐỊNH UỐNG THUỐC VIÊN NỘI TIẾT TRÁNH THAI 1. Chống chỉ định tuyệt đối
Viêm tắc tĩnh mạch hoặc có tiền sử viêm tắc tĩnh mạch, có tiền căn gia đình có viêm tắc tĩnh mạch.
Suy gan nghiêm trọng, hay đang viêm gan cấp tính.
Có tiền sử bệnh mạch vành hay tai biến mạch máu não.
Nhức nửa đầu (migraine).
Bệnh đái tháo đƣờng đã có tổn thƣơng mạch máu.
Có hoặc nghi ngờ ung thƣ vú.
Xuất huyết âm đạo bất thƣờng chƣa rõ nguyên nhân.
Có thai hay nghi ngờ có thai.
Có hút thuốc lá trên 35 tuổi.
Cholesterol hay triglycerides trong huyết thanh cao
Cao huyết áp không kiểm soát đƣợc.
2. Chống chỉ định tƣơng đối
Nhức đầu không lan tỏa.
Cao huyết áp kiểm soát đƣợc.
U xơ tử cung.
Bệnh đái tháo đƣờng và đái tháo đƣờng trong thai kỳ.
Có bệnh động kinh
Vàng da do tắc mật trong thai kỳ. Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 85
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
Bệnh hồng cầu hình lƣỡi liềm.
Có bệnh túi mật.
Hút thuốc ở phụ nữ trẻ tuổi.
Bệnh lupus đỏ.
Bệnh gan không nghiêm trọng.
LỢI ÍCH KHÁC NGOÀI TÁC DỤNG TRÁNH THAI
Giảm tỷ lệ nạo phá thai và giảm tai biến do nạo phá thai.
Giảm tỷ lệ ung thƣ nội mạc tử cung, ung thƣ buồng trứng, ung thƣ đại – trực tràng.
Giảm thai ngoài tử cung.
Kinh nguyệt đều hơn, lƣợng máu mất ít hơn, ít có triệu chứng hành kinh đau, bớt thiếu máu.
Giảm u vú lành tính.
Tăng mật độ xƣơng.
Giảm lạc nội mạc tử cung, giảm u buồng trứng lành tính, u nang buồng trứng cơ năng.
Hiện nay, TVNTTT còn đƣợc sử dụng điều trị một số các trƣờng hợp sau:
Xuất huyết âm đạo bất thƣờng cơ năng.
Hành kinh đau.
Lạc nội mạc tử cung.
Mụn trứng cá và tăng tiết bã nhờn, rậm lông.
Vô kinh do vùng hạ đồi hay do tuyến yên.
U nang buồng trứng cơ năng.
Triệu chứng tiền kinh.
Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 86
Hội nghị khoa học thƣờng niên HOSREM lần VII | KS. Equatorial, 25/11/2011
KẾT LUẬN Sigmund Freud (1898) đã từng hy vọng về một giải pháp “….có thể là một chiến thắng vĩ đại nhất của nhân loại, một trong những sự tự do thực tế nhất, giải thoát khỏi những gò bó của nhu cầu sinh lý con ngƣời, nếu chúng ta có thể thành công trong việc nâng cao hành động nghĩa vụ sinh con thành một hành động có suy nghĩ và có chủ đích và thoát đƣợc hậu quả của nó với sự thỏa mãn cần thiết của một nhu cầu tự nhiên.” Viên thuốc nội tiết tránh thai đã ra đời, biến nỗi hy vọng trên của loài ngƣời thành hiện thực. Và hơn 50 năm qua, viên thuốc đã đƣợc nghiên cứu cải tiến nhiều, liều lƣợng thấp hơn với hiệu quả cao hơn, tác dụng phụ giảm xuống và có thêm nhiều lợi ích ngoài tác dụng tránh thai. Hơn 100 triệu phụ nữ trên thế giới đang sử dụng thuốc viên nội tiết tránh thai. Thuốc viên tránh thai hiện là biện pháp tránh thai đƣợc sử dụng phổ biến hàng thứ ba và đƣợc phân phối rộng rãi nhất (United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division. World Contraceptive Use, 2007 2009). Ngày nay, khoảng 14% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản ở Việt nam và hơn 21% tại thành phố Hồ Chí Minh đã lựa chọn viên thuốc nội tiết làm biện pháp giúp việc sinh sản có kế hoạch, có chủ đích để cuộc sống đƣợc thanh thản và hạnh phúc hơn (Tổng Cục Dân số - 2009). Năm 1999, báo The Economist (The Economist Millenium Issue, December 1999) bình chọn thuốc viên tránh thai là một tiến bộ khoa học và công nghệ vĩ đại nhất của thế kỷ 20. Năm 2009, thuốc viên tránh thai đã đƣợc trao tặng danh hiệu “sáng kiến dược vĩ đại nhất” trong 150 năm qua (Chemist and Druggist 2009. The Greatest Pharmacy Intervention).
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.
Marc A. Fritz and Leon Speroff. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Eight Edition 2011 by Lippincott Williams& Wilkins, a Wolters Kluwer business.
2.
Yen and Jaffe’s Reproductive Endocrinology. Sixth Edition 2009 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Thuốc viên nội tiết tránh thai
| 87