Numero 4 de la Revista GEECVSEN

Síndrome metabólico y enfermedad cerebrovascular Ictus en la mujer Mortalidad intrahospitalaria en el ictus isquémico

N.° 4 SEPTIEMBRE 2008

sumario

N.° 4 • SEPTIEMBRE 2008

COMITÉ EDITORIAL José Álvarez Sabín Coordinador del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN Servicio de Neurología Hospital Vall d´Hebron. Barcelona Aída Lago Martín Coordinadora del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN Servicio de Neurología Hospital Universitario La Fe. Valencia María Alonso de Leciñana Vocal del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN Servicio de Neurología Hospital Ramón y Cajal. Madrid Jaime Gállego Culleré Vocal del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN Servicio de Neurología Hospital de Navarra. Pamplona

2 Editorial 4 Factores de riesgo. Patología del sueño e ictus > Factores de riesgo emergentes. ¿Es la apnea del sueño un factor de riesgo de tener un ictus isquémico?

Roberto Muñoz Arrondo

7 Síndrome metabólico y enfermedad cerebrovascular > Novedades en la relación entre síndrome metabólico y enfermedad cerebrovascular Juan F. Arenillas Lara

11 Actualización en la prevensión secundaria del ictus isquémico > El síndrome de deprivación de estatinas en la fase aguda del infarto cerebral José Vivancos Mora

14 Enfermedad de Fabry e ictus > Manifestaciones vasculares de la enfermedad de Fabry Maite Mendioroz Iriarte, Joan Montaner Villalonga

17 Intervencionismo. La visión del neurólogo > Tratamiento endovascular del ictus agudo. ¿Estamos preparados?

José Álvarez Sabín, Marc Ribó Jacobi

19 Ictus en la mujer > Riesgo de ictus en función de la exposición a estrógenos ováricos. El estudio PIVE María Alonso de Leciñana, José Antonio Egido Herrero

EDITOR Jaime Gállego Culleré Servicio de Neurología Hospital de Navarra. Pamplona

24 Dolicoectasia intracraneal > Dolicoectasia intracraneal. Significado e historia natural María Herrera Isasi

27 Hemorragia cerebral tras tratamiento trombolítico intravenoso.

Factores predictivos > Hemorragia cerebral tras tratamiento trombolítico intravenoso: ¿es tan fiero el león como lo pintan?

Joan Martí-Fábregas, Sergi Martínez-Ramírez, Josep Lluís Martí Vilalta

© 2007, 2008, los autores © 2007, 2008, LUZÁN 5, S. A. de Ediciones ISSN: 1888-072X

32 Mortalidad intrahospitalaria en el ictus isquémico > Importancia de la carga arteriosclerótica en la mortalidad precoz en el ictus isquémico Jaume Roquer González

Depósito legal: M.29327-2007 Diseño y producción: LUZÁN 5, S. A. de Ediciones Imprime: Egraf, S. A. Madrid El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica.

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

> Evolución de los factores de riesgo y de los tipos de ictus en un periodo de 25 años. El registro de ictus de Lausanne Jaume Roquer González

36 Puesta al día en neuroprotección y neurorrestauración > El futuro del tratamiento neuroprotector en el ictus isquémico Eduardo Martínez Vila, Pablo Irimia Sieira

40 Un poco de Historia > El ictus a lo largo de la Historia. Una visión a través de los personajes de la Edad Moderna y Contemporánea que lo padecieron Ángel L. Guerrero Pascual, Juan José Ruiz Ezquerro

editorial En primer lugar, me gustaría agradecer de todo corazón la confianza depositada en mí por el Coordinador del GEECV y por Sanofi Aventis para que pudiera prologar este número de la Revista del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares (GEECV) de la Sociedad Española de Neurología. Quisiera dejar patente también mi agradecimiento a todos los autores por su enorme interés y entusiasmo profesional y por la valiosa participación, que ha permitido elaborar este número.

El contenido, siguiendo modelos anteriores, recoge la opinión de expertos sobre diferentes publicaciones consideradas de interés que comprenden desde factores de riesgo emergentes, como las alteraciones del sueño, el síndrome de apnea hipopnea del sueño (SAHS), con una elevada prevalencia en la población general adulta, ocupa un lugar destacado entre los factores de riesgo emergentes de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, como demuestran dos trabajos publicados al respecto en los últimos años, trabajos recientes que confirman no sólo que existe asociación, sino que además puede ser de tipo causal. También por su importancia epidemiológica y la relación con la enfermedad vascular cerebral isquémica sintomática y silente, el síndrome metabólico (SM) ha sido origen de numerosas publicaciones relacionándolo con la presencia y la progresión de la aterosclerosis carotídea, la existencia de infartos lacunares silentes en población sana y muy especialmente con el desarrollo y complicación de la aterosclerosis intracraneal sintomática.

En el apartado de la prevención secundaria nos ha parecido que merece destacarse el impacto negativo de la retirada de las estatinas (síndrome de deprivación de las estatinas) en la fase aguda del ictus isquémico poniendo de relieve sus efectos neuroprotectores, que mejoran el pronóstico de los pacientes con infarto cerebral. Efecto protector sobre el endotelio, estabilización de la placa, disminución de la respuesta inflamatoria al disminuir la proliferación y migración de las células musculares lisas y reducción en la expresión de metaloproteasas.

La enfermedad de Fabry debe entrar siempre en el diagnóstico diferencial del ictus en pacientes jóvenes, especialmente si es de etiología criptogénica, si la localización es posterior y si se asocia con insuficencia renal. La prevalencia de la enfermedad parece ser mayor de la descrita previamente, por lo que en la actualidad es probable que muchos enfermos con formas incompletas no se diagnostiquen correctamente. El diagnóstico tiene importantes implicaciones terapéuticas, puesto que disponemos de un tratamiento sustitutivo con la enzima recombinante agalsidasa, que ha demostrado disminuir el depósito lipídico y mejorar la sintomatología de estos enfermos.

El uso de fibrinolíticos (rtPA) administrados por vía intravenosa a los pacientes por equipos de neurólogos expertos antes de las tres primeras horas del ictus ha supuesto un avance crucial en el tratamiento de estos pacientes. Sin embargo, sólo se aplica a una escasa proporción de pacientes, que no supera el 5%. El tratamien-

to endovascular constituye una opción terapéutica que hace necesario contar con hospitales de referencia, hospitales terciarios, sin olvidar la importancia de la estrecha colaboración entre neurorradiólogos y neurólogos.

El ictus en la mujer tiene importantes características diferenciales con el del hombre, tanto en sus factores de riesgo y etiología como en la prevención y el tratamiento que se realiza en la etapa fértil, el embarazo y la menopausia. Es preciso, por tanto, profundizar y realizar ensayos clínicos específicos del ictus en la mujer. Los estrógenos endógenos parecen ejercer un efecto protector frente al ictus isquémico no cardioembólico, probablemente debido a un efecto vasculoprotector y antiaterogénico.

Resulta apasionante la asociación de la enfermedad de pequeño vaso, lagunas, leucoaraiosis con la dilatación de espacios perivasculares estableciendo una interesante relación con las alteraciones del tejido conectivo. Los avances en su investigación son cada vez más destacados. En el apartado de la hemorragia cerebral en pacientes tratados con rtPA además del incumplimiento de los criterios aceptados conocemos su relación con la gravedad del déficit neurológico en la escala NIHSS, los signos precoces de isquemia en la TC y la hiperglucemia, aunque otras variables neurorradiológicas y la aportación de los biomarcadores pueden ser importantes en un futuro próximo.

Cada vez resultan más importantes los estudios epidemiológicos en el ictus agudo. Son numerosos los factores que pueden predecir la mortalidad en la fase precoz y la dependencia posterior (edad, historia previa de ictus, gravedad del ictus en fase aguda) son numerosos y prácticamente en todos ellos resulta crucial la calidad de la atención en la fase aguda. El término “carga arteriosclerótica” (CAR) permite identificar aquellos casos en los que pueda estar indicado un tratamiento más enérgico de los factores de riesgo vascular.

La neuroprotección analizada minuciosamente nos permite entender de forma clara las grandes dificultades con las que se enfrentan los estudios realizados hasta la actualidad.

Como en el anterior número, resulta sumamente interesante y atractivo adentrarse en el ictus a través de la Historia narrada de una forma amena y a la vez pormenorizada con paradigmas de personajes relevantes de la Edad Moderna y Contemporánea.

Finalmente, reitero mi deseo de que este nuevo número suponga una aportación positiva y estimulante para los lectores interesados en la tan heterogénea y apasionante patología vascular cerebral.

Jaime Gállego Culleré

editorial

Factores de riesgo.

Patología del sueño e ictus

apnea del sueño un factor de riesgo de tener un ictus isquémico?

Factores de riesgo emergentes. ¿Es la

A ROBERTO MUÑOZ ARRONDO Servicio de Neurología Hospital de Navarra. Pamplona

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pesar de los últimos avances en el tratamiento del ictus en la fase aguda, la principal línea de intervención en patología cerebrovascular continúa siendo la prevención y el control de los factores de riesgo.

En este sentido, es importante recordar que la presencia de los factores de riesgo llamados “clásicos” sólo explica uno de cada dos ictus1, por lo que es imperativo orientar nuestros esfuerzos al estudio y tratamiento de nuevos factores predisponentes2. Quizá uno de los más importantes sea el síndrome de apnea del sueño (SAS), no sólo por su elevada prevalencia en la población general, sino porque estudios recientes señalan que esta se incrementa con la edad3 y porque además es una entidad que dispone de tratamiento eficaz.

Partinen et al.4 fueron los primeros en llamar la atención sobre la posible relación entre el ronquido y el ictus. Desde entonces han aparecido múltiples trabajos, la mayoría de ellos retrospectivos, que demuestran que existe una asociación entre la presencia de ronquidos y el ictus, de forma independiente a la presencia o no de otros factores de riesgo. Sin embargo, la demostración de una relación causal requiere de estudios con un diseño prospectivo, en los que se compruebe cómo la presencia del factor precede al efecto. En este sentido, en estos últimos años han aparecido varios estudios de seguimiento muy bien diseñados que han venido confirmar de forma casi definitiva que la relación entre el SAS y el ictus no sólo es una asociación real, sino que esta asociación es de tipo causal. En primer lugar, debemos destacar un magnífico estudio prospectivo de una cohorte de 667 pacientes varones seguidos durante una media de diez años, realizado por Marín et al.5, quienes observaron cómo aquellos pacientes con un SAS grave no tratados con CPAP tuvieron una

Factores de riesgo.

Patología del sueño e ictus

incidencia significativamente mayor de

dios de apnea y la consiguiente desatura-

eventos cardiovasculares fatales (riesgo

ción favorece la aparición de un ictus. El

combinado de muerte por infarto agudo de

SAS se asocia claramente con factores de

miocardio o ictus) (OR 2,87, IC al 95% 1,17-

riesgo clásicos, como la hipertensión arte-

7,51) y de eventos no fatales (IAM no fatal,

rial9, la fibrilación auricular10 o estados de

necesidad de cirugía o angioplastia corona-

hipercoagulabilidad, por ejemplo a través

ria e ictus no fatal) (OR 3,17, IC al 95% 1,12-

de un incremento de la actividad protrom-

7,51) frente a aquéllos que al inicio del

bótica del factor VII11 de la concentración

seguimiento presentaban un SAS leve-

de fibrinógeno12 y de la hiperagregabilidad

moderado o sólo eran roncadores. Además,

plaquetaria 13. Asimismo, cada vez dispo-

aunque este trabajo no se diseñó para evaluar el efecto del tratamiento con CPAP, se observó que esta terapia reducía de forma significativa el riesgo de padecer un evento.

Posteriormente, Yaggi et al.6, siguiendo una cohorte de 1.022 pacientes durante una media de 3,4 años, observaron cómo la presencia de un SAS de cualquier gravedad (IAH > 5) elevaba el riesgo de padecer un evento combinado de ictus o muerte de cualquier causa casi dos veces con respec-

nemos de mayor información sobre cómo la hipoxia acelera los cambios ateroscleróticos a través de varias vías. Estas vías incluyen el daño directo causado por especies reactivas del oxígeno, decrementos de la biodisponibilidad del óxido nítrico, concentraciones de la homocisteína elevadas y un incremento de lipoproteínas de baja densidad oxidadas, todo lo cual va a producir disfunción endotelial14. Es des-

to al grupo no SAHS. Poco más tarde, Artz

tacable un estudio que demuestra que el

et al.7 presentaron sus resultados del segui-

índice de grosor íntima-media medido con

miento de 1.475 sujetos durante cuatro

eco-doppler carotídeo es significativamen-

años, en los que la presencia de un SAHS

te mayor en pacientes con SAS grave

moderado (IAH > 20) suponía un gran incre-

comparado con pacientes controles, cuan-

mento del riesgo de tener un ictus (OR 4,48,

do se controlan por edad y otros factores

IC 95% 1,31-15,33) con respecto a aquéllos

de riesgo15. Además, sabemos que la pre-

sin SAS. Todos estos resultados se reafirma-

sencia de estos factores varía según un

ron con un nuevo estudio de seguimiento

ritmo circadiano establecido, lo que expli-

de una cohorte de ancianos sanos, esta vez

ca por qué la mayor parte de los ictus

seleccionados mediante muestreo aleatori-

isquémicos se producen durante las fases

zado y estratificado de la población anciana

finales del sueño y las primeras horas de

no institucionalizada de

Vitoria 8.

Tras un

la vigilia16,17.

seguimiento medio de 4,5 años, se compro-

Sin embargo, la confirmación definiti-

bó la presencia de un SAS grave (IAH > 30)

va requiere que el tratamiento de esta

confería un incremento del riesgo de 2,5

entidad reduzca de forma evidente el ries-

veces para padecer un ictus isquémico

go de un ictus subsiguiente. Por lo tanto, y

también en pacientes ancianos.

en espera de nuevos datos, sería interesante investigar la presencia del SAS en todos los pacientes que han sufrido un

Plausibilidad biológica

ictus. La generalización de las Unidades de Ictus, con la posibilidad de monitorizar

Por otro lado, cada vez es mayor el

parámetros hemodinámicos y respirato-

conocimiento de los posibles mecanismos

rios, nos brinda una oportunidad que

por los cuales la repetición de los episo-

debemos aprovechar.

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Factores de riesgo emergentes. ¿Es la apnea del sueño un factor de riesgo de tener un ictus isquémico?

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Síndrome metabólico y enfermedad cerebrovascular

Novedades en la relación entre síndrome metabólico y enfermedad cerebrovascular

E JUAN F. ARENILLAS Servicio de Neurología Hospital Clínico Universidad de Valladolid

l síndrome metabólico (SM) consiste en una constelación de factores de riesgo vascular y alteraciones metabólicas que incluyen la obesidad abdominal, la hipertensión arterial, la hiperglucemia y la dislipemia aterogénica, caracterizada a su vez por la presencia de hipertrigliceridemia y de un colesterol HDL disminuido1. Se acepta actualmente que la resistencia a la insulina es el mecanismo fisiopatológico común del SM2. La importancia del SM radica en que incrementa el riesgo individual de desarrollar diabetes tipo 2 y las enfermedades cardio y neurovasculares3,4. La prevalencia del SM está incrementándose de forma alarmante en las últimas décadas, tanto en los países industrializados como en aquéllos en vías de desarrollo, y alcanza ya el 40% de los adultos mayores de 20 años. Sólo en los EE.UU. se estima que hay cerca de 50 millones de personas afectas5.

La relación entre SM y enfermedad cerebrovascular es un tema de interés creciente en la literatura. Sólo en lo que llevamos de 2008 han aparecido numerosos trabajos que analizan diversos aspectos de esta relación6-10. Respecto a las manifestaciones clínicas de la enfermedad cerebrovascular, hasta la fecha el SM se ha asociado de forma independiente con una mayor prevalencia (historia) de ictus11, un mayor riesgo de sufrir ictus isquémicos en el futuro12-16 y un mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo de origen vascular17. Por otra parte, en lo que se refiere a las entidades causales del ictus, el SM se ha relacionado con la presencia y la progresión18 de la aterosclerosis carotídea, con la existencia de infartos lacunares silentes en población sana9 y muy especialmente con el desarrollo y complicación de la aterosclerosis intracraneal sintomática19-20. En este contexto, la prevención y el tratamiento del SM han emergido como una estrategia prioritaria destinada a intentar evitar que en un futuro próximo tenga lugar una eclosión de enfermedad cerebrovascular de proporciones dramáticas21,22.

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Novedades en la relación entre síndrome metabólico y enfermedad cerebrovascular

Los artículos que comentaremos a continuación representan dos nuevas contribuciones relevantes en esta área de conocimiento.

Metabolic syndrome and ischemic stroke risk.

Northern Manhattan Study.

Stroke. 2008; 39: 30-5.

Los autores de este estudio realizaron un seguimiento de 6,4 años de media a 3.298 personas sin historia de ictus en el momento de inclusión, de las cuales un 44% cumplieron de entrada los criterios diagnósticos de SM. Como hallazgo fundamental, el SM se comportó como un factor de riesgo independiente de ictus y otros eventos vasculares, tras ajustarse por los factores de riesgo vascular y por variables sociodemográficas. La aportación más novedosa del trabajo se debe al carácter multiétnico de la población de estudio, pues en estudios anteriores no había podido evaluarse la importancia del grupo racial en la relación entre SM y riesgo de ictus. En este sentido, los resultados más llamativos y dignos de mención del artículo son que el SM supuso mayor riesgo de padecer un ictus en las mujeres que en los hombres y que en los pacientes de origen hispanoamericano el efecto del SM resultó mayor que el de los restantes grupos étnicos del estudio.

Como mayor limitación, los autores reconocen que no llevaron a cabo una determinación de la resistencia a la insulina en el momento basal, lo que dificulta el establecimiento de relaciones de causalidad entre el SM y la aparición posterior de los ictus.

Parecen existir diferencias sexuales en el efecto del SM sobre múltiples aspectos de las enfermedades vasculares. De manera análoga a lo reportado por los autores de este trabajo, en el estudio ARIC también se apreció que las mujeres con SM tenían más riesgo de sufrir un episodio vascular en el futuro que los hombres con SM3. Asimismo

8

el SM parece ser un factor de riesgo más potente para desarrollar aterosclerosis carotídea en mujeres que en hombres 23.

Según nuestra propia experiencia, el SM conferiría una mayor resistencia al tratamiento fibrinolítico del infarto cerebral24, y ese efecto también podría ser más intenso en mujeres que en hombres. Esta diferencia sexual en el efecto del SM se observa incluso en otros ámbitos más alejados (tal vez no tanto) de la patología neurovascular. Así, se ha comprobado que la asociación entre el SM y un mayor riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer es muy superior en mujeres25. Como posible base fisiopatológica de estas diferencias, se ha observado que las mujeres postmenopaúsicas con SM presentan una mayor alteración de la coagulación y la fibrinólisis endógena y una peor función endotelial que los hombres con SM de su misma edad26-28. Se desconoce cuál es el origen exacto de estas diferencias sexuales, lo que garantiza la necesidad de futuros trabajos en esta línea de investigación. Los autores del trabajo que estamos comentando abogan por la importancia de los factores ambientales y socioeconómicos, quizá más relevantes en países con acceso no universalizado al sistema sanitario. Otros investigadores han llamado la atención sobre la posible implicación de factores genéticos ligados al sexo. Así, se ha demostrado que las niñas tienen una mayor resistencia a la insulina que los niños29. Por otra parte, el estudio GENNID ha identificado genes localizados en el cromosoma X que están relacionados con el desarrollo de diabetes y la resistencia a la insulina30.

Significant association between leukoaraiosis and metabolic syndrome in healthy subjects.

Neurology. 2007; 69: 974-8.

En este estudio transversal se describe por primera vez la interesante asociación

Síndrome metabólico y enfermedad cerebrovascular

entre el SM y la leucoaraiosis. Los autores evaluaron la relación entre la presencia de SM, definido según los criterios del ATP III, y la existencia y grado de leucoaraiosis detectada mediante resonancia magnética cerebral. De un total de 1.030 japoneses con edades comprendidas entre 28 y 78 años, un 29% mostró algún grado de leucoaraiosis. Como resultado fundamental del estudio, el SM triplicó el riesgo de presentar leucoaraiosis, y la asociación entre SM y leucoaraiosis resistió el ajuste por factores de riesgo vascular. De entre los componentes del SM, la hipertensión arterial, la hiperglucemia y la hipertrigliceridemia se asociaron con la leucoaraiosis individualmente y de forma independiente. Es bien conocida la relación estrecha entre hipertensión arterial y leucoaraiosis, y por tanto los autores se cuidaron mucho de ajustar sus modelos multivariables por la hipertensión arterial.

Llama la atención que la asociación entre SM y leucoaraiosis tuvo una odds ratio sensiblemente más alta que las asociaciones entre cada uno de los factores de riesgo que integran el SM y la leucoaraosis, lo que sugiere que la agrupación de los factores de riesgo que componen el SM podría tener un efecto sinergístico. Precisamente de este teórico efecto potenciador, de esa superación de la simple suma del efecto de cada uno de los componentes del SM por separado, derivaría el interés clínico del concepto de SM. Sin embargo, para algunos autores, sería necesario demostrar la existencia de la resistencia a la insulina para

poder explicar los efectos deletéreos del SM, más allá de los que ejercen los factores de riesgo que componen el SM por separado31. En este sentido, la ausencia de determinación de la resistencia a la insulina sería una limitación de este trabajo.

Otro aspecto del trabajo que merece la pena comentar es su implicación práctica. Es bien conocido que la leucoaraiosis se asocia a mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo. Por otra parte, se ha descrito que las personas con SM presentan mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer 25 y deterioro cognitivo de origen vascular17. Los hallazgos de Park et al. sugieren que el SM produciría deterioro cognitivo, en parte, a través de la lesión crónica de la microvasculatura (reflejada en la leucoaraiosis en la neuroimagen), la cual a su vez causaría una disrupción de los circuitos neuronales corticosubcorticales32. En línea con esta hipótesis estaría el hallazgo de la asociación entre el SM y una alteración cognitiva de perfil frontosubcortical en personas ancianas con SM sin historia de ictus 33 . Estas y otras observaciones se enmarcarían en un área de investigación de interés creciente, como es la relación entre el SM y el envejecimiento cerebral patológico. Sin embargo, hay que considerar que el diseño transversal del estudio que estamos comentando impide establecer relaciones de causalidad entre el SM y la leucoaraiosis, por lo que son necesarios estudios longitudinales de seguimiento a largo plazo para esclarecer la verdadera naturaleza de esta asociación.

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Actualización en la prevención secundaria del ictus isquémico

deprivación de estatinas en la fase aguda del infarto cerebral El síndrome de

E JOSÉ VIVANCOS MORA Unidad de Ictus Servicio de Neurología Hospital Universitario de La Princesa Madrid

n la actualidad, está bien establecido que la hiperlipemia ejerce un papel no despreciable como factor de riesgo del ictus y que las estatinas son fármacos de indudable utilidad, tanto en la prevención del primer ictus como de sus recurrencias y complicaciones vasculares asociadas1-3.

En cambio, nuestro conocimiento sobre la eficacia de este grupo de fármacos es más reducido cuando circunscribimos el foco de nuestro análisis a la fase aguda del infarto cerebral. Algunos estudios no aleatorizados4,5 sugieren un potencial efecto neuroprotector de las estatinas en la fase aguda del infarto cerebral, probablemente mediado por sus propiedades no hipolipemiantes, aunque en la actualidad esta hipótesis no ha sido aún suficientemente respaldada por ensayos clínicos diseñados con este fin.

Las estatinas podrían mejorar el pronóstico del infarto cerebral a través de mecanismos que probablemente son multifactoriales, denominados “efectos pleiotrópicos”, que son independientes de la reducción del nivel de colesterol6,7.

Las estatinas inhiben la síntesis de proteínas señalizadoras de las superfamilia G (Rho y Rac), lo que induce por una parte la sobrerregulación de eNOS y por otra inhibe la actividad de NAD(P)H-oxidasa y la producción de superóxido8.

En la pared vascular, el óxido nítrico derivado de eNOS regula la presión sanguínea, produce vasodilatación e impide la agregación plaquetar.

Las estatinas inducen la síntesis hem-oxigenasa1 (Ho-1), una molécula de acción citoprotectora importante que degrada el grupo hem a biliverdina, monóxido de carbono y hierro libre. La biliverdina y su metabolito bilirrubina tienen relevantes propiedades antioxidantes9.

Las estatinas también son capaces de modificar la respuesta inflamatoria e impedir la producción de algunas metaloproteasas de matriz y

11

El síndrome de deprivación de estatinas en la fase aguda del infarto cerebral

citocinas proinflamatorias (TNFα, IL-6, PCR), y

via al inicio del ictus, no considerada esencial,

por medio de la reducción de la expresión

debido a los frecuentes problemas degluto-

vascular de moléculas de

adherencia10.

Por último, estudios recientes en ani-

tes en la fase aguda.

males han demostrado que las estatinas

Inicialmente se realizó un estudio

pueden favorecer la angiogénesis, la neuro-

observacional retrospectivo en una cohorte

génesis y la sinaptogénesis11.

de cerca de 600 pacientes con infarto cere-

Con relación a todo lo anteriormente

bral agudo, recogida en las unidades de

expuesto, se pudo observar experimental-

ictus de cuatro hospitales españoles18. Se

mente que la interrupción repentina del tra-

pudo observar que aquellos pacientes que

tamiento con estatinas era responsable de

estaban previamente en tratamiento con

varios efectos citotóxicos. En cultivos celu-

estatinas, a los que se les retiró este trata-

lares de células endoteliales la deprivación

miento al inicio del ictus, tenían una peor

brusca de las estatinas suprimía la produc-

evolución que aquéllos a los que no se les

ción de óxido nítrico, debido a una retroali-

retiró el tratamiento e incluso peor que los

mentación negativa del gen de transcrip-

que no estaban previamente tratados con

ción de la

Rho-GTPasa12.

En modelos expe-

estatinas. Se observó que presentaban con

rimentales in vivo, la reducción del volumen

mayor frecuencia deterioro neurológico en

de infarto obtenida tras 14 días de trata-

los primeros días, un volumen de infarto

miento con estatinas, después de producir

significativamente mayor tras la primera

isquemia cerebral focal, se perdía en tan

semana y una peor situación funcional y

sólo dos días después de la retirada del tra-

neurológica a los tres meses. Este efecto

tamiento; este efecto está mediado por la

fue más evidente en los pacientes con

regulación a la baja de eNOS y por un rebo-

infarto aterotrombótico, más que en cual-

te de la activación plaquetar13. Además, la

quier otro tipo de ictus. Estos resultados se

supresión brusca de las estatinas también

interpretaron con la prudencia que exige la

produce disfunción endotelial y estrés oxi-

metodología empleada, al tratarse de un

dativo por la activación de la NAD(P)H-oxi-

estudio retrospectivo. Por ello, los autores

dasa Rac dependiente. Ambos efectos

diseñaron el estudio prospectivo controlado

están involucrados en el desarrollo y la pro-

y aleatorizado que motiva este comenta-

gresión de la

arteriosclerosis14,15.

rio19. Los pacientes incluidos en este estu-

Ya en el ámbito estrictamente clínico,

dio (215) se encontraban en la ventana de

existen datos en clara concordancia con los

las primeras 24 horas de un infarto cerebral

resultados experimentales. En pacientes con

hemisférico. Aquéllos que se encontraban

síndrome coronario agudo, la retirada prema-

previamente en tratamiento con estatinas

tura de las estatinas se asociaba con una

(89) fueron aleatorizados a la retirada de las

mayor morbimortalidad hospitalaria16 y, por

estatinas (46) o a recibir atorvastatina 20

otra parte, se revierten sus efectos beneficio-

mg/día (43) durante los tres primeros días

sos, a pesar de no observarse cambios en los

de evolución del infarto cerebral. Este estu-

niveles de colesterol durante las primeras 72

dio reprodujo fielmente los resultados del

horas tras del cese del

12

rios y al riesgo de aspiración de estos pacien-

tratamiento17.

estudio retrospectivo previo, de tal forma

Toda esta evidencia movió a los autores

que se ha podido establecer que las estati-

del artículo comentado a intentar probar esta

nas no sólo son útiles en prevención prima-

hipótesis en pacientes con isquemia cerebral

ria y secundaria del infarto cerebral, sino

aguda, dado que hasta entonces era práctica

que su retirada en la fase aguda de esta

habitual retirar cualquier medicación oral pre-

enfermedad incrementa hasta casi cinco

Actualización en la prevención secundaria del ictus isquémico

veces el riesgo de muerte o dependencia de estos pacientes. Pocos meses después de la publicación de este trabajo, un estudio italiano20 aporta nuevos datos relacionados con el que podíamos llamar “síndrome de deprivación de estatinas”. Estos autores estudiaron una serie de 631 pacientes que habían sido dados de alta tras haber sufrido un infarto cerebral y a los que se les recomendó tratamiento con estatinas, y observaron que el 39% suspendieron el trata-

miento en el transcurso de los 12 primeros meses; en estos pacientes la mortalidad por cualquier cusa era significativamente más elevada que en el resto.

Por todo ello, en la actualidad se recomienda con un nivel de evidencia suficiente, que no se interrumpa este tratamiento en la fase aguda del ictus isquémico, ni siquiera en las primeras horas y también parece que debe desaconsejarse hacerlo durante el primer año.

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13

Enfermedad de Fabry e ictus

Manifestaciones vasculares de la enfermedad de Fabry

L

a enfermedad de Fabry (EF) está causada por el déficit enzimático de la α-galactosidasa A lisosomal, lo que conlleva el acúmulo de glucoesfingolípidos principalmente en células musculares lisas y endoteliales. Se trata de una entidad que produce una vasculopatía con manifestaciones multisistémicas (riñón, corazón, piel, córnea...) y que también afecta al sistema nervioso central y periférico. Se han descrito más de 300 mutaciones en el gen que codifica esta enzima (GLA), localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq22)1. Aunque clásicamente se ha considerado que la EF presenta una herencia recesiva ligada al X, esta forma de transmisión se ha cuestionado debido al elevado porcentaje de portadoras que presentan sintomatología. Se ha descrito que los síntomas neurológicos constituyen la primera y más frecuente (77%) manifestación en las mujeres, seguidos de la afectación cardiaca y renal2.

En el sistema nervioso central la EF produce fundamentalmente isquemia cerebral como consecuencia del acúmulo de glucoesfingolípidos, especialmente globotriaosilceramida (GL3), en el endotelio vascular. La GL3 también se deposita en las neuronas de la médula espinal, el troncoencéfalo, la amígdala, el hipotálamo y la corteza entorrinal. Moore et al. describieron que este acúmulo endotelial produce alteraciones en las vías del óxido nítrico (NO), aumentando el estrés oxidativo y la formación de peroxinitritos, lo que condiciona una vasodilatación permanente3,4. El depósito lipídico endotelial favorece la aparición de dolicoectasia y alteraciones de la reserva cerebrovascu-

JOAN MONTANER VILLALONGA MAITE MENDIOROZ IRIARTE Unidad Neurovascular Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

14

lar por defecto del glucocálix. Además, en los últimos años se ha demostrado que hay otros mecanismos fisiopatológicos implicados en la producción de ictus como la presencia de niveles elevados de factores endoteliales protrombóticos y de moléculas de adhesión leuco-

Enfermedad de Fabry e ictus

citaria que pueden condicionar un estado

La edad media de aparición de los sín-

procoagulante. También se ha descrito una

tomas cerebrovasculares es de 38,4 años en

elevación de la mieloperoxidasa que favo-

los hombres y 40,3 años en las mujeres. En

recería la aterosclerosis3.

un estudio de Rolfs et al.2 se describió que

Por otro lado, en el campo de la genéti-

la EF es responsable de los ictus criptogené-

ca se han descubierto determinados poli-

ticos en el 4,9% de los varones y el 2,4% de

morfismos que podrían modificar la clínica

las mujeres, en una cohorte de 721 pacien-

de la EF; concretamente, tendrían que ver

tes menores de 55 años. Grew7 descubrió

con la aparición de lesiones en la secuencia

en su investigación que las tasas de activi-

FLAIR de la resonancia magnética. Algunos

dad enzimática de α-galactosidada A no

polimorfismos implicados corresponden a

diferían en los individuos diagnosticados de

genes que codifican moléculas de la hemos-

enfermedad de Fabry que habían presenta-

tasia o inflamación, como la IL6, la sintasa

do un ictus de los que no. Según Mitsias et

de NO, el factor V y la proteína Z3, y su iden-

al.8, la recurrencia de eventos cerebrovas-

tificación permitiría en un futuro detectar a

culares tenía lugar en el 76% de los varones

los pacientes que pudieran tener mayor

y el 60% de las mujeres. El tipo predominan-

riesgo de sufrir complicaciones derivadas de

te de infarto cerebral es el lacunar, sobre

la vasculopatía cerebral.

todo en territorio posterior, como conse-

Como ya se ha mencionado, la reacti-

cuencia de la afectación endotelial vascular

vidad vascular favorece la enfermedad

cerebral existente en la EF. Sin embargo,

cerebrovascular, al estar alterada por la

otros mecanismos de producción del ictus,

disfunción autonómica y endotelial carac-

como el cardioembólico, son posibles, gene-

terística de la EF. Existen discrepancias en

ralmente secundarios a la aparición de infar-

la bibliografía en cuanto a lo que ocurre

tos de miocardio que pueden condicionar la

con la reserva hemodinámica cerebral en

aparición de anomalías de la motilidad de la

esta entidad. El grupo de Moore5 compro-

pared.

bó la existencia de vasodilatación arterial

Conviene recordar que la EF se inicia

permanente y observaron velocidades

habitualmente en la infancia o adolescencia

aumentadas en el segmento M1 de las

con una polineuropatía, predominantemen-

arterias cerebrales medias (ACM). Sin

te de fibra pequeña. Esta afectación cursa

embargo, en el año 2004 Hilz et

al.6

publi-

caron un trabajo en el que observaban una disminución de la velocidad del flujo cere-

con crisis de dolor intenso, acroparestesias y trastornos autonómicos.

La clínica y la neuroimagen nos ayu-

bral en la ACM (tanto en la velocidad

dan en el diagnóstico de esta entidad. En

media como diastólica), que atribuían a la

la resonancia magnética, que es la técnica

obstrucción de los vasos terminales

de elección para su estudio, podemos

(aumento del índice de resistencia distal) y

encontrar los mencionados infartos lacu-

a la dilatación proximal de las ACM.

nares, sobre todo en el territorio vertebro-

Asimismo encontraban disminución de las

basilar. En las secuencias T2 y FLAIR apare-

oscilaciones de la tensión arterial y de la

ce hiperintensidad en la sustancia blanca

velocidad del flujo cerebral mediadas por

profunda de predomino posterior y en el

el simpático y una alteración en los meca-

24% de los pacientes se detecta una alte-

nismos autorreguladores de la estabiliza-

ración de la señal en los núcleos pulvina-

ción de la velocidad de flujo cerebral. Todo

res en T1, muy sugestiva de EF. En la angio-

ello traducía la alteración del sistema

rresonancia podemos encontrar dolicoec-

autonómico.

tasia basilar. No obstante, el diagnóstico

15

Manifestaciones vasculares de la enfermedad de Fabry

definitivo de la enfermedad viene dado por la demostración de una actividad baja o nula de la enzima α-galactosidasa A en plasma, leucocitos, fibroblastos o biopsia de tejidos y por el estudio genético, que nos lo confirma y detecta a las portadoras.

El tratamiento de la enfermedad cerebrovascular en estos pacientes consiste en la prevención secundaria de nuevos eventos con antiagregación9, estatinas e IECA.

Desde el año 2001 disponemos de la terapia de sustitución enzimática con la enzima recombinante agalsidasa β o α, si bien aún no se ha establecido su eficacia en la reducción de eventos cerebrovasculares. Por el momento, Moore et al. han demostrado la normalización de las velocidades de flujo cerebral, que previamente estaban patológicamente elevadas, tras la terapia de sustitución enzimática5.

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Intervencionismo.

La visión del neurológo

Tratamiento endovascular del ictus agudo. ¿Estamos preparados?

P

ese a que en las últimas décadas los mayores logros en el tratamiento del ictus isquémico se han conseguido en el campo de la recanalización, actualmente el tratamiento fibrinolítico endovenoso es el único aprobado en la fase aguda de esta enfermedad. Sin embargo, el uso habitual del tratamiento trombolítico sistémico ha puesto de manifiesto su escasa eficacia (0-33%) en oclusiones de arterias de gran calibre, como la carótida intracraneal o la porción proximal de la cerebral media. Los procedimientos intraarteriales, emulando los avances logrados en Cardiología, parecen a priori una alternativa interesante; no obstante, diversos factores han dificultado la realización de los ensayos clínicos controlados necesarios para la aprobación definitiva de estas técnicas endovasculares. La revista Lancet Neurology publica en su número de diciembre de 2007 un interesante resumen sobre la historia reciente del tratamiento endovascular del ictus agudo.

La administración intraarterial de fibrinolíticos se postuló como una alternativa al tratamiento sistémico en la década de 1990. El estudio PROACT II demostró que la administración local de pro-urocinasa mediante un microcatéter avanzado hasta la localización del trombo responsable de la oclusión incrementaba sustancialmente la probabilidad de recanalización arterial (66% vs. 18 con placebo). Esta técnica permitía utilizar menor dosis total de fibrinolítico que por la vía sistémica, alcanzando sin embargo dosis locales más altas allí donde se necesitan. De este modo se consiguió ampliar la ventana terapéutica hasta

JOSÉ ÁLVAREZ SABÍN MARC RIBÓ JACOBI Servicio de Neurología Hospital Vall d´Hebron. Barcelona

las seis horas desde el inicio de los síntomas sin incrementar el riesgo de transformación hemorrágica (10%). Los interesantes resultados del estudio PROACT II nunca se han replicado en un segundo estudio confirmatorio, probablemente por motivos comerciales. Las principales

17

Tratamiento endovascular del ictus agudo. ¿Estamos preparados?

limitaciones de este estudio fueron el uso de un fármaco de disponibilidad actualmente limitada como la pro-urocinasa o que se ceñía únicamente a oclusiones de arteria cerebral media.

Tras la aprobación del tratamiento trombolítico sistémico en 1995, las investigaciones se dirigieron hacia el uso combinado endovenoso/intraarterial. Esta estrategia combina los beneficios del inicio rápido endovenoso y la potencial mayor eficacia del tratamiento intraarterial como medida de rescate. Los estudios realizados hasta la fecha parecen indicar la conveniencia de administrar, siempre que sea posible, tratamiento endovenoso antes de iniciar los procedimientos intraarteriales. Sin embargo, todavía no se ha respondido a la pregunta de si la dosis de tPA intravenoso a administrar debe ser la convencional (0,9 mg/kg) o algo menor (0,6 mg/kg), sabiendo que posteriormente se van a administrar de forma local otros 22 mg de tPA. Los métodos de revascularización mecánica o no farmacológica constituyen otra línea de investigación. El principal exponente hasta la fecha es el Merci Retriever® que combina el uso de una guía en forma de espiral desplegada alrededor del trombo con la oclusión mediante un balón de la carótida proximal a la oclusión, eliminando así la presión sanguínea que empuja el trombo distalmente. De esta forma tirando de la guía a modo de sacacorchos mientras se realiza una aspiración de sangre, se alcanzan elevadas tasas de recanalización (60-70%), sobre todo en aquellos casos en los que se combina el uso de este catéter

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18

Endovascular treatment of acute ischaemic stroke. Lancet Neurol. 2007; 6(12): 1086-93.

con fármacos trombolíticos. Otros catéteres interesantes permiten avanzar una microsonda de ultrasonidos (EKOS) o láser (EPAR) hasta la localización del trombo y facilitar su disolución.

Otra estrategia que va a permitir incrementar el número de pacientes capaces de beneficiarse de estos tratamientos de reperfusión es la selección de candidatos según criterios de resonancia magnética. Esta técnica de neuroimagen permite seleccionar a los pacientes según el daño cerebral establecido irreversible y el tejido potencialmente salvable, más que por criterios puramente temporales expandiendo así en algunos casos la ventana terapéutica de forma razonada. El empleo de nuevos trombolíticos de tercera generación o su combinación con otros fármacos como los inhibidores de la glicoproteína IIb-IIIa también se proponen como interesantes vías que desarrollar.

Finalmente, cabe destacar que pese a que día a día se va incrementando la evidencia en torno al beneficio de los procedimientos endovasculares, muchos centros no son capaces de ofrecer estos tratamientos debido a la imposibilidad de contar con médicos especializados de forma permanente. Para afrontar este problema, países como Estados Unidos han abierto la puerta a que neurólogos o neurocirujanos puedan acreditarse como neurointervencionistas.

Sabiendo que el día de la aprobación definitiva de estos procedimientos intraarteriales será más pronto que tarde, sería una lástima que estos no se pudieran ofrecer a nuestros enfermos debido a la falta de especialistas.

Ictus en la mujer

Riesgo de ictus en función de la exposición a estrógenos ováricos. El estudio PIVE

E MARÍA ALONSO

DE

LECIÑANA

Servicio de Neurología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid

JOSÉ ANTONIO EGIDO HERRERO Servicio de Neurología Hospital Clínico San Carlos. Madrid

s conocida la menor incidencia de ictus isquémico aterotrombótico en mujeres de edad por debajo de 60 años que en hombres, si bien posteriormente las diferencias tienden a desaparecer. Estas diferencias se han atribuido a diversos efectos protectores de los estrógenos naturales frente a la ateromatosis1. Como consecuencia de estas observaciones se diseñaron estudios clínicos dirigidos a evaluar el posible efecto protector frente al ictus de la terapia hormonal de sustitución en mujeres postmenopáusicas. Estos estudios concluyen que la terapia hormonal incrementa el riesgo de ictus tanto en mujeres sanas como en aquellas que ya han tenido un ictus y que por lo tanto no se debe usar con fines de prevención primaria o secundaria2-7. Sin embargo, hasta el momento de la publicación de este trabajo, el efecto real de los estrógenos endógenos sobre el riesgo de ictus continuaba siendo una incógnita pues, a pesar de los datos observados, no se había llevado a cabo ningún estudio dirigido a comprobar su posible efecto protector. De hecho, el efecto de los estrógenos naturales durante la vida fértil en mujeres más jóvenes podría ser bien distinto del efecto de estrógenos sintéticos administrados a dosis no fisiológicas y de forma no cíclica durante periodos prolongados en mujeres de edad avanzada. Con el objetivo de resolver esta cuestión se diseñó el estudio PIVE (Protección frente al Ictus en función de la Vida Estrogénica), dentro del Proyecto Ictus del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN. El estudio parte de la hipótesis de que si efectivamente los estrógenos naturales son protectores, una mayor duración de la vida estrogénica o, dicho de otro modo, de la actividad ovárica (tiempo entre la menarquia y la menopausia), y por tanto de la exposición a estrógenos endógenos, se asociaría a menor riesgo de ictus isquémico aterotrombótico.

19

Riesgo de ictus en función de la exposición a estrógenos ováricos.

El estudio PIVE

Se trata de un estudio prospectivo observacional caso-control realizado en 18 hospitales españoles entre enero de 2001 y marzo de 2004, en el que los casos eran mujeres postmenopáusicas con ictus o AIT no cardioembólico y los controles mujeres pareadas por edad que no habían presentado un ictus. La ratio control: caso fue de 2:1 con el fin de aumentar la potencia del estudio. Las variables principales fueron edad de instauración de la menarquia y de la menopausia (definida como la edad de cese definitivo de la menstruación, bien natural o bien como consecuencia de histerectomía total) y la duración de la actividad ovárica, calculada como los años transcurridos entre la menarquia y la menopausia. Se excluyeron aquellas mujeres que no podían referir con exactitud los datos correspondientes a las variables principales, aquéllas a las que se había realizado una histerectomía subtotal (sin doble ooforectomía) y las pacientes con ictus de etiología cardioembólica. Se recogieron como covariables el antecedente de tratamiento con anticonceptivos orales durante la vida fértil o de terapia hormonal de sustitución una vez instaurada la menopausia y su duración, el

antecedente de migraña, así como los factores de riesgo vascular (consumo de tabaco o alcohol, historia de hipertensión, diabetes mellitus, dislipemia, obesidad, cardiopatías, enfermedad arterial periférica).

Para el análisis de la edad de la menarquia, la edad de la menopausia y los tiempos de exposición a estrógenos ováricos en casos y controles se dividió a la población por cuartiles de distribución. Los datos en cada grupo se presentaron según su distribución de frecuencias. Se realizó un estudio estratificado pareado para eliminar la edad como factor confusor y se ajustó un modelo de regresión logística condicional para evaluar la relación entre el tiempo de vida estrogénica y la presencia de ictus ajustado para el resto de las covariables.

Se recogieron 1.335 sujetos (430 casos y 905 controles). De los 430 casos, el 50,7% fueron infartos aterotrombóticos, el 29,3% lacunares, el 19,8% criptogénicos y el 0,2% de causa inhabitual. La distribución de factores de riesgo entre casos y controles se muestra en la tabla I. La tabla II recoge la distribución de frecuencias en los distintos cuartiles de las variables principales en los casos y en los controles y su razón de ries-

Tabla I. Distribución de covariables (análisis univariado) Síntomas nocturnos

> Hipertensión > Diabetes > Hiperlipidemia > Tabaquismo > Consumo de alcohol > Cardiopatía isquémica (no embolígena) > Obesidad > Enfermedad arterial periférica > Migraña > Anticonceptivos orales > Terapia hormonal sustitutoria *p < 0,05

20

Casos % (n) Total = 430 72,1 (310) 40,0 (172) 41,6 (179) 7,2 (31) 4,0 (17) 13,0 (56) 36,7 (158) 5,7 (24) 8,1 (34) 4,9 (21) 5,1 (22)

Controles % (n) Total = 905 46,5 (421) 16,0 (145) 34,1 (309) 8,1 (73) 11,5 (104) 14,1 (128) 35,8 (324) 4,7 (42) 16,6 (149) 9,6 (85) 7,3 (65)

OR (95% IC)

2,98 (2,08-4,31)* 2,89 (2,02-4,16)* 1,24 (0,88-1,75) 1,62 (0,77-3,33) 0,61 (0,14-1,93) 0,91 (0,52-1,53) 1,32 (0,93-1,86) 1,11 (0,53-2,25) 0,51 (0,28-0,88)* 1,38 (0,68-3,04) 0,62 (0,26-1,35)

Ictus en la mujer

Tabla II. Distribución por cuartiles de las variables principales en casos y controles (análisis univariado) Casos % (n) Total = 430

Controles % (n) Total = 905

OR (95% IC)

Duración de la actividad ovárica (años) < 34 34-36 37-40 > 40

28,8 (123) 20,4 (87) 24,4 (104) 26,5 (113)

21,9 22,6 26,8 28,8

(197) (203) (241) (259)

1 0,46 (0,28-0,75)* 0,68 (0,38-1,21)* 0,37 (0,19-0,69)*

18,1 (78) 42,6 (183) 19,3 (83) 20,0 (86)

15,2 38,0 25,7 21,0

(138) (344) (233) (190)

1 0,85 (0,65-1,1) 0,65 (0,48-0,88)* 0,76 (0,57-1,0)

28,9 (124) 28,9 (124) 18,4 (79) 23,8 (102)

24,6 27,5 20,5 27,4

(222) (248) (185) (247)

1 1,08 (0,65-1,78) 1,06 (0,60-1,9) 0,66 (0,32-1,33)

Edad de la menarquia (años) < 12 12 13 ??14 Edad de la menopausia (años) < 47 47-50 51-53 > 53 *p < 0,05

go para la asociación con ictus en el análisis univariado. En la tabla III se muestra el resultado del análisis de regresión logística condicional y aquellas variables asociadas con el riesgo de presentar un ictus tras ajustar por covariables.

El estudio muestra que una menor duración de la actividad ovárica, y por tanto de la exposición a estrógenos naturales, se asocia de forma independiente a un mayor riesgo de presentar ictus y que el inicio precoz de la menarquia (antes de los 13 años)

Tabla III. Mecanismo fisiopatológico OR

(95% IC)

Actividad ovárica < 34 años

1,51

(1,13-2,03)*

Edad de la menarquia < 13 años

1,49

(1,15-1,92)*

Edad de la menopausia > 53 años

1,31

(0,78-2,24)

Hipertensión

2,73

(2,09-3,58)*

Diabetes

3,38

(2,53-4,52)*

Hiperlipidemia

1,31

(1,01-1,7)*

Tabaco

1,54

(0,95-2,49)

Obesidad

0,73

(0,56-0,95)*

*p < 0,05

21

Riesgo de ictus en función de la exposición a estrógenos ováricos.

El estudio PIVE

se asocia a un incremento del riesgo. En el

prospectivo de cohortes. Sin embargo,

análisis multivariado la edad de instauración

teniendo en cuenta que este tipo de estudio

de la menopausia no muestra relación con

no es factible dado que implicaría el segui-

el riesgo de ictus. Estos resultados apoyan la

miento de un grupo de mujeres durante

hipótesis de que los estrógenos naturales

toda su vida desde la menarquia para deter-

protegen frente al ictus isquémico no car-

minar la incidencia de ictus, y teniendo en

dioembólico, dado que un mayor tiempo de

cuenta que el estudio realizado ha permitido

exposición tiene un efecto protector. Pero

detectar con fiabilidad diferencias en la

además aportan un dato interesante y nove-

exposición a estrógenos entre mujeres que

doso como es el hecho de sugerir la impor-

han tenido un ictus y las que no, considera-

tancia del momento en que se produce

mos que los datos obtenidos permiten

dicha exposición. Según los datos del estu-

resaltar el papel protector de los estrógenos

dio, si la exposición a estrógenos se inicia

endógenos.

muy precozmente su efecto puede ser deletéreo. Esto puede ser explicado en función de una acción diferente según la situación

CONCLUSIÓN

fisiológica de la mujer a una determinada

Los estrógenos endógenos parecen

edad, de tal manera que los estrógenos ten-

ejercer un efecto protector frente al ictus

drían un efecto nocivo y no protector al

isquémico no cardioembólico, probable-

actuar sobre determinadas dianas en un

mente debido a un efecto vasculoprotector

organismo no preparado para su actividad

y antiaterogénico, de tal manera que aque-

por ser demasiado joven o demasiado

llas mujeres con un tiempo de actividad ová-

maduro y apoyaría una de las hipótesis que

rica más corto, y por tanto menor tiempo de

intentan explicar por qué la terapia hormo-

exposición a dichos estrógenos, tienen más

nal sustitutoria después de la menopausia

riesgo. Sin embargo, el inicio de la exposi-

aumenta el riesgo de ictus.

ción demasiado precoz, también puede

Al diseñar el trabajo fuimos conscien-

aumentar el riesgo de ictus. Estos datos per-

tes de que un estudio caso-control no per-

mitirían definir grupos de mujeres de mayor

mite definir el efecto de los estrógenos

riesgo en las que podría ser necesario llevar

endógenos sobre el riesgo de ictus de forma

a cabo estrategias de prevención más inten-

tan fiable como lo habría hecho un estudio

sas después de la menopausia.

Agradecimientos A todos los participantes en el estudio PIVE: María Alonso de Leciñana (Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid); José Antonio Egido (Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid); Cristina Fernández (Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid); Eduardo Martínez-Vila y Pablo Irimia (Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona); Sonia Santos y Enrique Mostacero (Hospital Universitario Clínico de Zaragoza); Ana Morales (Hospital Sta. M.ª del Rosell, Cartagena.

Murcia); Alberto Gil Peralta y Eva Martínez (Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla); Ana Pareja (Hospital Arnau de Vilanova, Valencia); José Álvarez Sabín (Hospital Universitario Vall d’ Hebrón, Barcelona); Ignacio Casado y José María Ramírez (Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres); Antonio Gil (Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid); Inmaculada Plaza (Hospital General de Elche, Alicante); Exuperio Díez Tejedor y Blanca Fuentes (Hospital Universitario La Paz, Madrid); Javier Tejada (Hospital de León); Eva Cuartero, José M.ª Aguilera y M.ª Dolores Jiménez (Hospital Universitario Ntra. Sra. de Valme, Sevilla); José Carlos Gómez (Hospital Virgen de la Concha, Zamora); José Vivancos (Hospital Universitario de La Princesa, Madrid); Jaime Díaz (Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid); Rosario Martín (Hospital San Juan de Alicante).

22

Ictus en la mujer

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23

Dolicoectasia intracraneal

Dolicoectasia intracraneal.

Significado e historia natural

L MARÍA HERRERA ISASI Servicio de Neurología Hospital de Navarra. Pamplona

24

a dolicoectasia intracraneal (DEIC) es un término que describe una condición de dilatación, elongación y tortuosidad de las arterias intracraneales. La dilatación parece ser el aspecto más importante, por lo que también se le llama “arteriopatía dilatada”. Se ha descrito hasta en el 12-15% de los pacientes con infarto cerebral y se encuentra más frecuentemente en la arterias basilar y vertebrales intracraneales. Se ha asociado a edad, hipertensión arterial y sexo masculino1.

También está descrita en pacientes jóvenes con enfermedades del tejido conectivo, enfermedad de Fabry y otros defectos enzimáticos.

No hay unos claros criterios cuantitativos para el diagnóstico de esta condición. La dilatación arterial puede ser grave en algunos segmentos arteriales, en cuyo caso se transforman en aunténticos aneurismas saculares y dan lugar a patología compresiva sobre pares craneales o hidrocefalia obstructiva.

En el examen microscópico los principales hallazgos son cambios fibróticos en la pared arterial con degeneración, fragmentación o ausencia de la lámina elástica y disminución de la capa muscular.

En los últimos años se ha ahondado en el estudio de la DEIC, pero aún quedan muchos interrogantes2.

Recientemente se ha publicado un estudio italiano3 cuyo objetivo es describir la evolución y el pronóstico de la dolicoectasia vertebrobasilar (DVB). Para ello, Passero et al., seleccionaron a 156 pacientes consecutivos con DVB con edad media de 60 años (10-88 a) y diferentes presentaciones clínicas (15 AIT, 41 infartos cerebrales, 10 hemorragias, 55 con síntomas compresivos, 34 con síntomas no relacionados) y los siguieron durante una media de 11,7 años, clínica y radiológicamente.

La dolicoectasia afectaba también a la circulación anterior en el 45% de los pacientes.

Dolicoectasia intracraneal

Durante el seguimiento el evento más frecuente fue el ictus (81%), seguido de nuevos síntomas compresivos (tabla I). Los factores predictores para sufrir un ictus tras el análisis multivariante fueron el grado de ectasia y elongación de la arteria basilar y el ictus previo. Los infartos cerebrales de tipo lacunar y en localización infratentorial y circulación posterior fueron más frecuentes y el 73% ocurrieron en los cinco primeros años de seguimiento. Frecuentemente fueron recurrentes. El hecho de estar tratados con antiagregantes o anticoagulantes no modificó significativamente las recurrencias. De hecho, el 13% de los pacientes tratados con antitrombóticos sufrieron una hemorragia.

La mortalidad de la cohorte fue del 40% y la causa más frecuente fue el ictus.

La DVB progresó desde un punto de vista morfológico en las pruebas de imagen en 67 pacientes (43%), la mayoría más tarde de los cinco primeros años de seguimiento. Los pacientes más jóvenes, basilares más ectásicas y afectación más difusa intracraneal presentaron de manera significativa más frecuentemente esta progresión. La progresión morfológica se asoció a una mayor probabilidad de sufrir cualquier evento, sobre todo cerebrovascular (fig. 1).

El hecho de que la dolicoectasia se asocia a ictus isquémico se había descrito ya en anteriores trabajos1,3-5. Los infartos cerebrales en estos pacientes son con más frecuencia del territorio posterior5; por un lado, la elongación y angulación de las arterias intracraneales puede distorsionar los orificios de las ramas penetrantes produciendo disminución del flujo sanguíneo e infarto en territorios subsidiarios. Por otro, el estasis sanguíneo que se produce en estas arterias elongadas puede favorecer la formación de trombos y producir obstrucción o embolizar distalmente. El hallazgo de lesiones de arteriosclerosis es frecuente a nivel de la arteria basilar; sin embargo, no se ha encontrado asociación con ateromatosis carotídea o arteriosclerosis intracraneal a otros niveles1,6.

Es interesante destacar que la patología vascular más frecuente en los pacientes con DEIC es la de pequeño vaso1,4,6, incluyendo infartos lacunares, leucoaraiosis, dilatación de espacios perivasculares y estado criboso. De hecho, se ha sugerido que la dolicoectasia puede afectar también a las pequeñas arterias penetrantes.

Además se ha descrito la asociación de la DEIC con dilatación arterial a otros niveles,

Tabla I. Todos los pacientes

Incidentes

Síntomas compresivos

Ictus

p

(n = 156)

N = 34

N = 56

N = 66

Ictus isquémico

59 (38)

4 (12)

21 (37)

34 (51)

< 0,001

Ictus hemorrágico

21 (13)

7 (21)

4 (7)

10 (15)

0,17

Al menos un ictus

75 (48)

9 (26)

24 (43)

42 (64)

0,001

2 (1)

0

1 (2)

1 (1)

0,075

Síntomas compresivos

31 (20)

1 (3)

19 (34)

11 (17)

0,001

Al menos un episodio

93 (63)

10 (29)

37 (66)

46 (70)

< 0,001

Eventos durante el seguimiento

Hidrocefalia

N (%)

25

Supervivencia sin complicaciones

Supervivencia sin c0mplicaciones

Dolicoectasia intracraneal.

Significado e historia natural

Fig. 1. Supervivencia sin complicaciones en toda la cohorte (A) y en relación a la progresión (puntos oscuros) o no progresión (puntos claros) de dolicoectasia vertebrobasilar (B).

como la aorta torácica 7 y la ectasia coronaria8 .

Son todas estas patologías de la capa media de la pared arterial, con cambios patológicos a nivel del tejido conectivo. La hipótesis de que se trate de un problema sistémico o de que compartan factores biológicos y genéticos o mecanismos fisopatológicos comunes no es arbitraria.

Varios estudios apuntan una posible implicación del metabolismo de las metaloproteasas9,10. También se ha descrito la asociación de la DEIC con hemorragias cerebrales11, predominantemente subaracnoideas peritronculares y en territorio de circulación posterior, asociadas con el grado de ectasia y elongación, la hipertensión, el uso de antitrombóticos y el sexo femenino. La ruptura de estas arterias de pared adelgazada parece el mecanismo más probable.

Quedan muchos interrogantes acerca del mecanismo fisopatológico de la dilatación arterial, el hecho de aparecer en determinados pacientes y la patogenia de esta interesante patología. El conocimiento sobre estos mecanismos ayudará a diseñar un tratamiento preventivo más eficaz.

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Hemorragia cerebral tras tratamiento trombolítico intravenoso.

Factores predictivos

Hemorragia cerebral tras tratamiento tromolítico intravenoso: ¿es tan fiero el león como lo pintan?

L

a hemorragia cerebral es la complicación más temida cuando se inicia un tratamiento trombolítico. Este miedo es el principal motivo por el que algunos neurólogos rechazan administrar este tratamiento 1 .

Diversos estudios han permitido establecer los rasgos clínicos y radiológicos de las hemorragias relevantes, redefinir el concepto de hemorragia cerebral sintomática (HIC), evaluar la existencia de variables predictoras de esta complicación y conocer mejor su fisiopatología. En el presente comentario nos centraremos en la frecuencia y las variables predictoras de la HIC.

Frecuencia

JOAN MARTÍ-FÁBREGAS SERGI MARTÍNEZ-RAMÍREZ JOSEP LLUÍS MARTÍ VILALTA Servicio de Neurología Unidad de Enfermedades Cerebrovasclares Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Tras la administración intravenosa de rt-PA en las primeras tres horas que siguen al inicio de la isquemia cerebral, el riesgo de HIC se triplica o cuadriplica. El riesgo absoluto está cuantificado como del 10,2% en un metaanálisis de los ensayos clínicos2 y en un 5,2% en una revisión de estudios observacionales3. Sin embargo, los rangos van del 6,4% al 19,5% para los ensayos clínicos y del 2,7% al 15,7% para los estudios observacionales.

Esta notable variabilidad en la frecuencia de HIC se debe en buena parte a la definición que se ha dado a la misma en los diversos estudios, como puede observarse en la tabla I. Cuando se han realizado estudios con una definición más estricta, la frecuencia de la HIC se reduce a aproximadamente el 2%. En el estudio multicéntrico europeo SITS-MOST4, 107 de 6.444 pacientes (1,7%) la padecieron y en un estudio multicéntrico español5 tan sólo 8 de 347 pacientes (2,3%). Estas

27

Hemorragia cerebral tras tratamiento trombolítico intravenoso: ¿es tan fiero el león como lo pintan?

Tabla I. Distintas definiciones para la hemorragia cerebral sintomática Estudio

Tasa de hemorragia cerebral sintomática

Definición

NINDS

6,4%

Hemorragia documentada por TC, temporalmente asociada al deterioro del estado clínico del paciente a juicio del investigador.

ECASS I

19,8%

Clasificó las complicaciones hemorrágicas en infarto hemorrágico y hematoma parenquimatoso, pero no definió las correlaciones clínicas.

ECASS II

8,8%

Hemorragia en cualquier parte del cerebro asociada a deterioro clínico o a un cambio de 4 o más puntos en la puntuación de la escala NIHSS.

ATLANTIS

7,2%

Igual al estudio NINDS.

SITS-MOST

1,7%

Hemorragia parenquimatosa tipo 2, documentada en una TC realizada entre las 22 y las 36 horas postratamiento, combinado con un deterioro neurológico de 4 o más puntos en la puntuación NIHSS en comparación con la puntuación basal o con la puntuación más baja entre la basal y las 24 horas, o cuando se trata de una hemorragia mortal

Martí-Fábregas et al.

2,3%

Hemorragia parenquimatosa (PH1 o PH2) detectada en las 36 horas que siguen a la infusión de rtPA y asociada a un aumento de 4 o más puntos en la escala NIHSS.

cifras son claramente inferiores a otros estudios señalados en la tabla I. Creemos que es necesario considerar tres aspectos esenciales en la definición de la HIC para que ésta identifique tan sólo los casos relevantes: a) El aspecto radiológico. Diversos

estudios han demostrado que la hemorragia parenquimatosa de tipo 2 (tabla II) es la única asociada a un empeoramiento del estado neurológico6. La asociación de las hemorragias parenquimatosas de tipo 1 a un deterioro neurológico es menos consis-

Tabla II. Clasificación radiológica de las hemorragias cerebrales tras tratamiento trombolítico

28

HI1 (infarto hemorrágico tipo 1)

Pequeñas petequias en la periferia del infarto.

HI2 (infarto hemorrágico tipo 2)

Petequias confluentes en el área del infarto sin efecto masa.

PH1 (hemorragia parenquimatosa tipo 1)

Sangre en < 30% del área de infarto; puede tener ligero efecto de masa.

PH2 (hemorragia parenquimatosa tipo 2)

Sangre en > 30% del área de infarto, efecto de masa evidente.

RPH1 (hemorragia parenquimatosa a distancia tipo 1)

Hemorragia de volumen pequeño-mediano sin relación con el infarto; puede tener ligero efecto de masa.

RPH2 (hemorragia parenquimatosa a distancia tipo 2)

Hemorragia extensa confluente sin relación con el infarto; efecto de masa evidente.

Hemorragia cerebral tras tratamiento trombolítico intravenoso.

Factores predictivos

tente. Las formas de transformación hemo-

podría ser el resultado de otros tratamien-

rrágica no sólo no conllevan empeoramien-

tos antitrombóticos u otras complicaciones.

to clínico, sino que incluso se han asociado a los efectos beneficiosos de la recanalización arterial; b) La evidencia de empeoramiento clínico debido a la hemorragia. El error de asociar cualquier imagen parenquimatosa hiperdensa en la TC de control a cualquier empeoramiento neurológico ha exagerado el riesgo asociado a la hemorragia. Ya que la hemorragia suele producirse en el seno del tejido infartado, no es capaz de producir síntomas adicionales salvo cuando es de gran volumen y ocasiona efecto de masa. Por ello, la causa más frecuente de que el estado neurológico empeore es la ineficacia del tratamiento, con reclutamiento de tejido en penumbra a tejido necrótico y la formación progresiva de edema7. Una imagen de hematoma en el seno de un infarto extenso no significa ni

Variables predictoras No existe el estudio perfecto. Este estudio debería incluir un número suficiente de pacientes tratados, un número suficiente de pacientes con hemorragia, ser prospectivo, incluir todas aquellas variables que tengan probabilidad de ser predictoras, analizar de forma separada las hemorragias sintomáticas y las no sintomáticas y aportar un análisis multivariante de regresión logística. Algunas variables sólo se han analizado en un único estudio y otras aportan resultados inconsistentes con otros estudios.

Con estas salvedades, en la tabla III se

que sea sintomático ni que el empeora-

aporta una lista exhaustiva de diversas

miento o el desenlace fatal se deban al

variables que se han asociado al riesgo de

componente hemorrágico. Atribuir a una

hemorragia cerebral tras tratamiento trom-

transformación hemorrágica o a un hema-

bolítico. Las variables que aparecen de

toma de pequeño tamaño el empeoramien-

forma consistente en los estudios son la

to neurológico ante un infarto extenso con

gravedad del déficit neurológico (puntua-

edema es sobreestimar la complicación

ción en la escala NIHSS), los signos preco-

hemorrágica, minimizar el papel del edema

ces de isquemia en la TC y la hipergluce-

y dejar de considerar otras causas de

mia, aunque otras variables neurorradiológi-

empeoramiento que nada tienen que ver

cas más sofisticadas y la aportación de los

con la hemorragia, tales como recurrencia,

biomarcadores pueden ser importantes en

complicaciones tóxico-metabólicas, infec-

un futuro próximo. El cumplimiento de los

ciosas, cardiorrespiratorias o hemodinámi-

criterios aceptados parece ser también un

cas, pero que pueden coincidir con una

buen consejo para reducir el riesgo de HIC.

imagen parenquimatosa hiperdensa en la

Es importante destacar que estas

TC de control. Por ello, es necesario intro-

variables se asocian también a un peor pro-

ducir en la definición que exista un empeo-

nóstico funcional, independientemente de

ramiento objetivable (que suele considerar-

que se presente una HIC o de si se ha admi-

se como un mínimo de cuatro puntos en la

nistrado o no rtPA. El rtPA es menos eficaz

escala NIHSS) y que no exista otra causa

en estos pacientes, pero sigue siendo supe-

evidente de empeoramiento; c) Que la

rior al placebo8. Creemos por ello que no

hemorragia se detecte en las primeras 36

existe ninguna variable incuestionable que

horas de evolución. Es en este periodo

por ella misma permita excluir a un pacien-

cuando el rtPA puede ser el responsable de

te de la trombólisis intravenosa en las pri-

la hemorragia; en fases más avanzadas

meras tres horas.

29

Hemorragia cerebral tras tratamiento trombolítico intravenoso: ¿es tan fiero el león como lo pintan?

Tabla III. Variables predictores de hemorragia cerebral sintomática

Demográficas: > Edad.

Antecedentes: > Tabaquismo. > Diabetes mellitus. > Pretratamiento con antiagregantes.

Enfermedad actual: > Gravedad del déficit neurológico (escala NIHSS). > Tiempo hasta el tratamiento. > Hipertensión arterial al ingreso o durante la infusión. > Insuficiencia cardiaca congestiva.

Datos analíticos: > Hiperglucemia. > Trombopenia. > Disminución de colesterol LDL. Biomarcadores: > Metaloproteasa 9. > Fibronectina celular. > Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). > Inhibidor de la fibrinolisis activado por la trombina (TAFI). > Productos de degradación del fibrinógeno.

Datos de neuroimagen: > Signos precoces de isquemia en la TC. > Puntuación ASPECTS. > Signo de la arteria cerebral media hiperdensa. > RM-difusión: reducción del coeficiente de difusión aparente, mayor volumen de lesión por difusión. > RM-perfusión: reducción del volumen sanguíneo. > RM difusión-perfusión: “perfil maligno” (volumen difusión > 100 ml y/o déficit perfusión?

8 segundos en > 100 ml de tejido. > Signo HARM (hiperintensidad por reperfusión aguda). > Visualización anormal de venas transcerebrales en la región isquémica en secuencias ecogradiente. > Evidencia de lesión de barrera hematoencefálica mediante RM T2* de permeabilidad > Leucoaraiosis. > Microsangrados.

Otros: > Desviación de los criterios aceptados. > Dosis de rtPA.

La hemorragia cerebral sintomática no es tan fiera como la pintan Nos atrevemos a concluir que se ha sobrevalorado la relevancia de la HIC tras el tratamiento trombolítico por dos motivos: 1) siguiendo criterios restringidos su frecuencia se encuentra alrededor del 2%, una cifra claramente inferior a la obtenida en los ensayos clínicos que siguieron una definición más “conservadora”; 2) a pesar de que se trata de una complicación grave y con elevada mortalidad (alrededor del 50%

30

de pacientes fallecen), la HIC afecta a los pacientes más graves (ya que tienen puntuaciones superiores en la NIHSS y signos precoces de isquemia). Estos pacientes tendrían igualmente un mal pronóstico funcional sin tratamiento trombolítico y éste les da “una oportunidad”. A pesar de aumentar la tasa de HIC, el tratamiento trombolítico no aumenta la mortalidad de los pacientes tratados y aumenta la proporción de pacientes que sobreviven sin discapacidad significativa2.

Estamos de acuerdo en la necesidad de implantar nuevas estrategias para obtener mejores tasas de recanalización y la reperfusión. Pero este es otro tema.

Hemorragia cerebral tras tratamiento trombolítico intravenoso.

Factores predictivos

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31

Mortalidad intrahospitalaria en el ictus isquémico

carga arteriosclerótica en la mortalidad precoz en el ictus isquémico Importancia de la

E JAUME ROQUER GONZÁLEZ Servicio de Neurología del Instituto Municipal de Asistencia Sanitaria (IMAS) Hospital del Mar. Barcelona

32

l término “carga arteriosclerótica” (CAR) se usa desde hace unos años para describir la extensión global de la arteriosclerosis. Es un concepto interesante, ya que la CAR es un potente predictor de episodios cardiovasculares1, se relaciona con un peor pronóstico en sujetos que han sufrido un evento cardiovascular2 y permite identificar aquellos casos en los que pueda estar indicado un tratamiento más enérgico de los factores de riesgo vascular. Es fácil cuantificar la CAR en un lecho vascular, pero no hay consenso sobre cuál es el mejor método para evaluar la carga global de arteriosclerosis en un individuo concreto. El índice tobillo-brazo, el grosor de la íntima-media carotídea, la determinación del calcio coronario, la vasodilatación dependiente de endotelio y los ultrasonidos intravasculares son las técnicas más empleadas al respecto, mientras que como biomarcadores destacan la microalbuminuria y la proteína C reactiva ultrasensible.

El trabajo que comentamos a continuación analiza una hipótesis muy simple: la mortalidad precoz de los pacientes con ictus isquémico puede estar influenciada por la CAR evaluada mediante una simple escala clínica basada en la existencia previa de enfermedad coronaria o de enfermedad arterial periférica sintomática.

Para ello se estudiaron 1.527 pacientes con un primer ictus isquémico recogidos prospectivamente entre enero de 1997 y julio de 2005 sobre un total de 2.466 pacientes consecutivos atendidos durante este periodo.

Para evaluar el impacto de la CAR previa al ictus sobre la mortalidad se estableció una escala con puntuaciones del 0 al 2: los pacientes puntuaban 0 si no tenían antecedentes de enfermedad coronaria o enfermedad arterial periférica, puntuaban 1 si tenían uno de estos dos antecedentes y puntuaban 2 si presentaban ambos antecedentes. La edad media de los pacientes fue 73,0 años (DS 12,0), 771 hombres y

Mortalidad intrahospitalaria en el ictus isquémico

756 mujeres. Tras aplicar los criterios TOAST, un 23,5% de los ictus eran arterioscleróticos, un 15,1% por enfermedad de pequeño vaso, un 29,3% cardioembólicos, un 2,5% de otras etiologías y finalmente un 29,6% de causa indeterminada. Tenían historia previa de enfermedad coronaria 200 pacientes (13,1%) y 133 de enfermedad arterial periférica. El objetivo primario del estudio fue la mortalidad a los 30 días.

El análisis multivariable ajustado por posibles factores de confusión mostró un impacto significativo de la CAR cuantificada mediante esta escala sobre la mortalidad a los 30 días (p = 0,0001). Otros predictores de mortalidad fueron la edad, la gravedad del ictus (NIHSS), la presencia de fibrilación auricular, las cifras de glucemia al ingreso y la hiperlipidemia como protector. Tres aspectos adicionales reforzaron la importancia de la CAR como factor de mal pronóstico en el ictus isquémico: en primer lugar, el impacto de la CAR se mantuvo significativo al analizar la serie según sexo (p = 0,001 para hombres y p = 0,046 para mujeres), a pesar de la menor importancia que la arteriosclerosis tiene en la etiopatogenia del ictus en la mujer; en segundo lugar, al comparar la causa de muerte según fuera neurológica o no neurológica, el impacto de la CAR se mantenía en ambas situaciones, con una

influencia mayor en los pacientes que fallecieron de causa no neurológica (p < 0,0001 frente a p = 0,029 para los fallecidos de causa neurológica). Finalmente, la CAR afectaba negativamente no sólo a los ictus de origen arteriosclerótico, sino también a ictus de otra etiología como la cardioembólica.

La explicación de estos hallazgos es compleja y probablemente multifactorial. Es un hecho conocido que la arteriosclerosis se relaciona con un incremento de la rigidez arterial3 y que la mortalidad precoz tras un ictus es inversamente proporcional a la rigidez arterial evaluada mediante diferentes técnicas4. En un contexto de mayor rigidez arterial es factible pensar que los mecanismos vasorreguladores cerebrales puedan ser más deficitarios y faciliten un mayor daño cerebral. En este sentido este estudio apoya esta sugerencia, ya que la gravedad del ictus evaluada con la escala NIHSS se relacionó con la CAR (p = 0,002).

En definitiva, una escala clínica simple para cuantificar la CAR puede ser un marcador de gravedad y de mortalidad precoz en el ictus isquémico. La asociación entre historia previa de enfermedad arteriosclerótica y mortalidad a los 30 días en sujetos con un primer ictus isquémico es independiente del sexo y del origen arteriosclerótico del ictus.

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33

factores de riesgo y de los tipos de ictus en un periodo de 25 años.

El registro de ictus de Lausanne Evolución de los

E

l conocimiento de los datos epidemiológicos de una enfermedad, de los determinantes de la misma y de su distribución son aspectos básicos para la investigación1. En este sentido, los registros de ictus son una herramienta fundamental para la investigación neurovascular.

Generalmente incluyen datos demográficos, factores de riesgo vascular, datos clínicos, etiológicos, complicaciones y datos pronósticos. Los cambios que se han producido en los últimos años, tanto en lo que respecta a la definición de ciertos factores de riesgo (por ejemplo la HTA o la dislipemia), a los tratamientos de prevención primaria y secundaria, a la aparición de nuevos factores de riesgo, al uso de nuevos tratamientos (rtPA, estatinas) o a la atención hiperaguda del ictus (unidades de ictus) como a la utilización más extendida de escalas de valoración neurológica y de clasificación etiológica del ictus han modificado sustancialmente diferentes aspectos relacionados con la enfermedad cerebrovascular. A pesar de ello, los datos y tendencias observadas en los pacientes con ictus agudo en el transcurso de los últimos años no están definidos en profundidad.

El estudio que vamos a comentar analiza los datos del registro de ictus de Lausanne de los últimos 25 años divididos en tres periodos: 19791987, 1988-1995 y 1996-2003. El objetivo del estudio fue conocer los cambios producidos en este periodo de tiempo con respecto a los factores de riesgo, causas, patrones clínicos y pronóstico en el ictus agudo.

Se incluyeron un total de 5.759 pacientes (1.285 en el primer periodo, 2.059 en el segundo y 2.415 en el tercero), con una edad

34

JAUME ROQUER GONZÁLEZ

media de 63,38 años y un neto predominio masculino (59,24% de hom-

Servicio de Neurología del Instituto Municipal de Asistencia Sanitaria (IMAS) Hospital del Mar. Barcelona

bres y 40,76% de mujeres), aunque se observó un progresivo aumento de ictus en las mujeres en los últimos años (p < 0,001). Un 92,0% de los

Mortalidad intrahospitalaria en el ictus isquémico

ictus fueron isquémicos y un 8% hemorrágicos. Los cambios observados en cuanto a los factores de riesgo consistieron en un aumento de la proporción de hipercolesterolémicos y una reducción de hipertensos, diabéticos y fumadores.

Con respecto a la etiología del ictus, se constataron cambios importantes con una disminución del número de pacientes diagnosticados de enfermedad de gran vaso y de pequeño vaso y un aumento del número de ictus de origen indeterminado. También se apreciaron cambios en la localización de los infartos, con una mayor proporción de lesiones de la ACM y de territorio posterior en el último periodo analizado y un aumento de las localizaciones talámicas por lo que respecta a las hemorragias. Asimismo, siguiendo la tendencia observada en los países desarrollados referente a la mortalidad cardiovascular2, la mortalidad por ictus disminuyó de forma progresiva a excepción en los pacientes mayores de 80 años.

El estudio obtiene algunos datos curiosos, especialmente los referentes a los cambios observados en la clasificación etiológica (los ictus de origen indeterminados pasan del 9,15% en el primer periodo al 28,68% en el último, a pesar de que los medios diagnósticos actuales son mejores).

Este cambio obedece muy probablemente a una aplicación más rigurosa de los criterios etiológicos siguiendo la clasificación TOAST, lo cual explicaría también la disminución de ictus de pequeño y gran vaso observada en el último periodo con respecto al primero. También se observan cambios en la frecuencia de ciertos factores de riesgo con una reducción de la hipertensión, de la diabetes y del tabaquismo una vez ajustados los datos por edad reflejando, en opinión de los autores, la mejora de la política de salud pública del país. Por el contrario, se aprecia un aumento de la hipercolesterolemia explicable por la modificación de los criterios diagnósticos, más estrictos, experimentados en los últimos años. Otros aspectos, como el aumento progresivo del la hospitalización por ictus, el aumento de la edad media de los pacientes y el incremento del número de ictus en las mujeres son justificables por los cambios sociosanitarios experimentados en Europa en los últimos años. Finalmente, se constata una reducción de la mortalidad intrahospitalaria, a pesar de que la gravedad de los ictus ingresados es mayor en el último periodo analizado, aspecto que apoya la eficacia de las estrategias terapéuticas actuales en la fase aguda del ictus.

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35

Puesta al día

futuro del tratamiento neuroprotector en el ictus isquémico El

E EDUARDO MARTÍNEZ VILA PABLO IRIMIA SIEIRA Departamento de Neurología Clínica Universitaria. Pamplona

36

l desarrollo de un infarto cerebral está en función de dos variables esenciales: la intensidad en la reducción del flujo sanguíneo cerebral (FSC) y el tiempo de isquemia. En 1977, Astrup et al.1 demostraron en animales de experimentación que tras la isquemia focal existían áreas en las que las neuronas eran funcionalmente inactivas y no podían generar potenciales de acción, pero que mantenían su capacidad para mantener el potencial de membrana en reposo y por tanto eran células potencialmente recuperables si se restauraba la perfusión. Sin embargo, si el periodo de isquemia era muy prolongado se produciría la despolarización anóxica de las neuronas y la muerte celular. Astrup denominó “penumbra” a esas áreas potencialmente recuperables, y posteriormente se acuñó el término “ventana terapéutica” para definir el tiempo durante el que se puede recuperar este tejido2,3.

Los estudios en animales experimentales han proporcionado una detallada descripción de los cambios que se producen en el FSC y el metabolismo durante y tras la isquemia cerebral. La disminución del FSC va a desencadenar a nivel neuronal una compleja serie de alteraciones bioquímicas y reacciones metabólicas encadenadas entre sí que provocarán la muerte neuronal, a las que se denominó “cascada isquémica”4,5. Entre estos trastornos se encuentran la liberación de aminoácidos excitadores, el acúmulo de radicales libres y la entrada de calcio al interior de la célula. Como consecuencia ha

Puesta al día

surgido el concepto de “neuroprotección”, definido como la estrategia terapéutica que consiga detener o al menos enlentecer la secuencia de eventos bioquímicos y moleculares que conducen a la muerte celular.

¿Estamos realmente ante el fin del tratamiento neuroprotector?

Los conceptos de penumbra, ventana terapéutica y cascada isquémica continúan

Desde mediados de los años ochenta

siendo vigentes en la actualidad, y por tanto

se produjo un incremento exponencial de

no puede considerarse que no haya posibili-

las publicaciones sobre las distintas sus-

dades de que la neuroprotección sea útil.

tancias propuestas como neuroprotecto-

En clínica puede detectarse tejido en

ras, sus probables mecanismos de acción,

penumbra en la fase aguda del ictus isqué-

su efecto en distintos modelos experi-

mico19 y está bien establecido que la venta-

mentales y su utilidad en clínica6. El entu-

na terapéutica es muy variable entre los

siasmo inicial ante el potencial terapéuti-

pacientes y puede prolongarse durante las

co que ofrecía la neuroprotección se

primeras 12 horas desde el inicio de la sin-

tornó en pesimismo a medida que los

tomatología en gran parte de ellos20,21. Las

ensayos clínicos con diferentes neuropro-

diferentes vías involucradas en la cascada

tectores obtenían resultados negativos7.

isquémica se han definido a partir de estu-

Desde la comunidad científica se realizó a

dios en animales de experimentación6. Aun-

principios del nuevo siglo una reflexión

que existen evidencias que demuestran

profunda para determinar las causas del

que muchos de los mecanismos que com-

fracaso de los ensayos clínicos con fárma-

ponen la cascada isquémica son similares

cos que tenían propiedades neuroprotec-

en animales y humanos22,23, es necesario

e x p e ri m e n t a l e s 8 , 9 .

conocerlos en detalle y establecer el tiem-

Desde entonces se han propuesto nuevos

po durante el cual se puede actuar en clíni-

estándares para la evaluación preclínica

ca sobre ellos. Es posible que los mismos

de fármacos neuroprotectores 10,12, y en

mediadores que tienen efectos deletéreos

los ensayos clínicos más recientes se ha

durante las fases iniciales de la isquemia

reducido la ventana terapéutica para la

participen en el proceso de neurorrestaura-

inclusión de pacientes y se ha utilizado el

ción posterior24. Por tanto, la ineficacia de

tratamiento neuroprotector combinado

algunos fármacos neuroprotectores podría

con trombólisis13-15. Sin embargo, transcu-

deberse a que su administración se haya

rridos más de 30 años desde que Astrup

realizado en un momento inadecuado o

et al.1 describieron la existencia del tejido

porque el fármaco se ha utilizado durante

en penumbra, ninguna estrategia neuro-

un periodo excesivamente prolongado de

protectora ha demostrado mejorar el pro-

tiempo y al bloquear una vía metabólica

nóstico de los pacientes con ictus. En

determinada se interfiera con los mecanis-

total se han probado más de 900 trata-

mos endógenos de recuperación.

to ra s en mod e l o s

mientos con potencial efecto neuropro-

Otra de las posibles causas del fracaso

tector en estudios experimentales y más

de la neuroprotección es que no se dispone

de cien fármacos en ensayos clínicos16.

de evidencias que demuestren que los fár-

A la vista de estos resultados de

macos potencialmente neuroprotectores

nuevo se alzan voces que consideran que

alcancen el tejido isquémico. Son muy

las expectativas creadas por la neuropro-

pocos los ensayos que han incluido pacien-

tección no eran realistas y que esta vía

tes que reciben simultáneamente trata-

terapéutica debería

abandonarse17,18.

miento trombolítico y no se sabe con certe-

37

El futuro del tratamiento neuroprotector en el ictus isquémico

za si los neuroprotectores atraviesan la barrera hematoencefálica en concentraciones adecuadas. Además, la heterogeneidad de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos (con diferentes procesos comórbidos subyacentes, distintas etiologías e infartos de diferente localización, tamaño y tiempo de evolución) añade una dificultad añadida para trasladar los resultados experimentales a la clínica humana25. Es evidente que no se puede esperar que los fármacos neuroprotectores mejoren a pacientes sin tejido potencialmente recuperable o con lesiones que afectan fundamentalmente a la sustancia blanca. Por último, la mayoría de los ensayos clínicos incluyen pacientes con ictus de territorio posterior, mientras que los estudios animales se realizan con modelos de isquemia focal en la arteria cerebral media.

El futuro del tratamiento neuroprotector El fracaso del tratamiento neuroprotector en clínica tiene una serie de causas identificables durante el desarrollo preclínico de los fármacos y en el diseño de los ensayos clínicos26,27, y por tanto el futuro de la neuroprotección pasa por corregir de nuevo los errores del pasado.

La eficacia de los fármacos en animales de experimentación debe ser evaluada de forma rigurosa atendiendo a los criterios STAIR 28 y es necesario estudiar el efecto neuroprotector en otros animales

que tengan mayor similitud genética con los humanos.

Antes de iniciar los ensayos clínicos, sería de gran utilidad conocer si el neuroprotector atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones eficaces26. Los ensayos clínicos deberían incluir pacientes con ventanas terapéuticas cortas, tejido en penumbra identificado mediante técnicas de neuroimagen y permitir la administración simultánea de tratamiento trombolítico7. El paciente ideal para su inclusión, por su semejanza con los modelos experimentales, es aquel que sufra una oclusión de la arteria cerebral media, que presenta tejido en penumbra y en el que el territorio afectado sea predominantemente cortical27.

Dado que son numerosos los mecanismos involucrados en el proceso isquémico, es razonable suponer que la combinación de varios fármacos o el empleo de moléculas que conjugan dos o más acciones neuroprotectoras puede ejercer efectos sinérgicos al bloquear vías metabólicas diferentes7,27.

Por último, considerando las limitaciones de la neuroprotección, una de las posibilidades de futuro es favorecer los procesos de neurorrestauración25,29. Citicolina es el único neuroprotector que actúa en los procesos de neurorrestauración que ha sido evaluado en ensayos clínicos en fase III. Un metaanálisis sugirió un moderado efecto beneficioso de la citicolina en pacientes con ictus isquémico agudo30 y en la actualidad está en curso un ensayo clínico en fase III (International Citicoline Trial on Acute Stroke –ICTUS–)31.

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39

Un poco de Historia

Ictus a lo largo de la Historia.

Una visión a través de los

personajes de la Edad Moderna y Contemporánea que lo padecieron

E

n el número anterior de esta publicación iniciamos un recorrido a través de las descripciones históricas de enfermedad cerebrovascular, ocupándonos de la Antigüedad y la Edad Media. Proponemos nuevamente al lector acompañarnos ahora durante la Edad Moderna y Contemporánea.

En sus personajes iremos viendo cómo la atención médica y la postura ante la enfermedad van cambiando, cómo el misticismo o la indeterminación en la nomenclatura utilizada dan paso al método científico y una mayor precisión nosológica. No estaremos libres, en no pocos de los personajes que revisaremos, de interpretaciones mágicas o legendarias, o de oscuros vacíos de información. Por ello, y de nuevo, pedimos disculpas al lector por los ictus ausentes o aquéllos presentes en los que el diagnóstico propuesto despierte dudas.

En cualquier caso, y como en el anterior artículo, buscamos, sobre todo, despertar la curiosidad “neurohistórica” de los que se acerquen a estas páginas.

Evitaremos citar a pacientes de los últimos 25 años; el estudio histórico se nos antoja más fácil con una cierta distancia respecto a los acontecimientos. Además, nos parece adecuado un respeto a la confidencialidad debida en pacientes de la actualidad.

ÁNGEL L. GUERRERO PERAL Servicio de Neurología Hospital Clínico Universitario de Valladolid

JUAN JOSÉ RUIZ EZQUERRO Servicio de Neurología Hospital Virgen de la Concha. Zamora

40

Una leyenda en la América española Comenzaremos esta revisión con un curioso, y muy comentado en la época, episodio que aconteció en el virreinato del Perú, y que ha

Un poco de Historia

sido reciente objeto de una interesante

Nieva fallece como consecuencia de una pali-

revisión1. Se trata de la descripción de la

za propinada por unos embozados que le

muerte en 1564, a los 64 años de edad y

sorprendieron bajando de un balcón, luego

como consecuencia de un probable ictus

de uno de sus frecuentes lances amorosos

hemorrágico, de Diego López de Zúñiga y

furtivos. En esta revisión, permítasenos pres-

Velasco, Conde de Nieva, cuarto Virrey del

tar más atención a los documentos que al

Perú.

rumor, aún sabroso como éste. Como dato

La muerte de un noble durante el des-

añadido, entendemos que, en la séptima

empeño de tan importante misión da lugar

década de la vida, la incidencia de ictus es

a una profusión epistolar en la que notables

mayor que la de ciertos lances amatorios que

personajes de la colonia informan a las

exijan despliegues físicos en fachadas de

autoridades metropolitanas de las circuns-

viviendas ajenas.

tancias del luctuoso suceso. Así, por ejemplo, el Cabildo de Lima indica que el Conde es, de forma aguda, “privado de sentido”, y fallece cinco horas después. Por parte de la Audiencia de Lima se señala que una apo-

El ictus en el mundo de la música

plejía tiene lugar a las dos de la madrugada y que cursa con afectación de la expresión

Comencemos por el Barroco; este

verbal, llevando al paciente a la muerte al

periodo nos proporciona una curiosa histo-

cabo de unas cinco horas.

ria que conecta en enfermedad y médico

El dominico fray Reginaldo de Lizárraga y el médico Álvaro de Torres hacen referen-

responsable a dos grandes figuras como Bach y Haendel, ambos nacidos en 16852.

cia a una polidipsia del finado, quizá indi-

George Friedrich Haendel (1685-1759);

cando una diabetes como posible factor de

personaje cuya biografía está llena de

riesgo vascular. Finalmente, el arzobispo

mitos, lo cual dificulta nuestro propósito de

Jerónimo de Loaiza, en una carta dirigida

buscar precisas descripciones clínicas.

directamente a Felipe II, señala que el virrey

Padeció probablemente un síndrome

falleció “de muerte arrebatada y trabajosa

maniaco-depresivo. Presentó, y esto es lo

que duró desde que le dio mal seis o siete

que más nos interesa, cuadros de parálisis

horas sin poder hablar ni otra muestra de

recurrentes de las que la más significativa

sentido”, y enfatiza la brusquedad del cua-

acontece a los 52 años3,4. La prensa londi-

dro diciendo que “no hizo testamento y en

nense se hace eco de este episodio, con

todo parece que le tomó descuidado la

reseñas acerca de su origen artrítico y un

muerte”.

mal pronóstico funcional. Descripciones de

En oposición a toda esta documenta-

personas próximas a Haendel señalan que

ción oficial, que lleva claramente a considerar

el músico está confuso, posiblemente a

un ictus hemisférico izquierdo como la causa

causa de una afasia, y con debilidad en la

del fallecimiento del Conde de Nieva, se

mano derecha4. Stefan Zweig, en lo que él

extiende como un reguero de pólvora una

llama miniaturas históricas, retrata, con un

versión libre popular, antecedente de lo que

estilo no poco novelesco, este episodio 5.

hoy llamaríamos “leyenda urbana”. Se da la

Haendel sufre de forma brusca un cuadro

circunstancia de que el virrey no era persona

de hemiplejia derecha y afasia no fluente,

querida por sus súbditos, hartos de sus abu-

que sugiere un ictus hemisférico izquierdo.

sos. De forma que en los mentideros limeños

El popular escritor austriaco nos señala lo

circula una versión según la cual el Conde de

que pueden ser factores de riesgo vascular:

41

El ictus a lo largo de la historia. Una visión a través de los personales de la Edad Moderna y Contemporánea que lo padecieron

obesidad, importante nivel de estrés y hábi-

nacido en Pésaro, famoso compositor de

to tabáquico. Haendel, tras cuatro meses

ópera, autor, entre otras obras notables, de

con importante afectación funcional, mejo-

El Barbero de Sevilla o Guillermo Tell. Perso-

ra en un balneario en Aquisgrán con inusita-

na excepcionalmente dotada para la com-

da rapidez, de forma que, según Zweig,

posición y, según sus biógrafos, “pícnico,

pasa en pocos días de sufrir una hemiplejia

epicúreo y gandul”, hay famosas anécdotas

densa a ser capaz de tocar el piano utilizan-

acerca de su proverbial pereza. Tras Guiller-

do ambas manos. Cuando Haendel tiene 57

mo Tell, de hecho, decide no componer

años presenta en un viaje a Irlanda un

prácticamente nada más, dedicando la

nuevo episodio del que no se aporta una

segunda parte de su vida a juegos amato-

descripción clínica concreta, y un tercero a

rios con muchachas adolescentes, y a múl-

los 58 años en el que se menciona una

tiples experimentaciones gastronómicas

afectación del lenguaje.

que hacen que, entre invenciones propias

Se han propuesto varias interpretacio-

(rara vez carentes de manjares como foie-

nes acerca de la naturaleza de este proce-

gras o trufas) y reconocimiento de cocine-

so, aparte de la ictal , como reumatismo o

ros amigos, su nombre sea citado en innu-

enfermedades venéreas (apuesto de joven,

merables recetas. Todos estos factores de

y de arrolladora personalidad en su madu-

riesgo, obesidad, gota y enfermedad vascu-

rez, le fueron atribuidas no pocas aventuras

lar periférica terminan llevándole a la muer-

románticas)4.

te como consecuencia de un ictus a la edad

Haendel sufre también un cuadro ocu-

42

de 76 años.

lar, recidivante y progresivo, que se descri-

Félix Mendelssohn (1809-1847), com-

be por primera vez cuando tenía 66 años y

positor romántico alemán, niño prodigio,

cuyo origen probablemente sea también

educado en un exquisito ambiente intelec-

vascular. Tras dos intervenciones infructuo-

tual, fallece muy joven, a los 38 años, como

sas llevadas a cabo por otros cirujanos en

consecuencia posiblemente de una hemo-

1751 y 1752, el inglés John Taylor le inter-

rragia subaracnoidea. Su hermana Fanny,

viene, tras un diagnóstico de cataratas, de

excelente pianista, había muerto poco tiem-

nuevo sin éxito alguno en 1758. Haendel

po antes como consecuencia de un cuadro

fallece a los 74 años de edad.

de similares características6.

De nuevo encontramos al cirujano

El pianista y director de orquesta Hans

John Taylor en la patobiografía de Johann

von Bülow (1830-1894), tenía como antece-

Sebastian Bach (1685-1750). Éste, a los 65

dentes personales de interés ocasionales

años de edad y angustiado por un progresi-

neuralgias occipitales y un penoso desenca-

vo deterioro de su agudeza visual, proba-

denante emocional cuando su mujer le

blemente relacionada con una diabetes, se

abandonó por su gran amigo Richard Wag-

pone en manos del famoso cirujano quien,

ner. Sufre, a los 45 años, un cuadro agudo

tras diagnosticar cataratas, le propone la

deficitario sensitivomotor hemifacial

cirugía. Una primera intervención no hace

izquierdo y braquial derecho, sugerente de

sino empeorar la visión de Bach y una rein-

un ictus de troncoencéfalo. Tras una larga

tervención precoz da lugar a un grave cua-

rehabilitación, en la que no faltan síntomas

dro infeccioso ocular. En este contexto, y

molestos como disestesias en la mano

cuatro meses después, un ictus le conduce

derecha y sensación vertiginosa, se recupe-

a la muerte.

ra hasta el punto de dar conciertos de

Pasemos ahora a la atractiva figura de

piano. Durante los años siguientes, y pese a

Gioacchino Rossini (1792-1868), italiano

desarrollar una brillante carrera musical, se

Un poco de Historia

van manifestando síntomas compatibles

escrupulosa devoción a su arte y su estilo,

con hipertensión arterial, cardiopatía con-

cuyo mejor ejemplo fue su interminable

gestiva, nefropatía, así como alteraciones

búsqueda de “le mot juste” (la palabra

de memoria sugerentes de encefalopatía

exacta). El cuadro clínico de Flaubert ha

vascular. Buscando una curación milagrosa

despertado la curiosidad de numerosas

viaja a Egipto, donde fallece; se practica una

figuras de la Neurología y ha sido objeto de

necropsia en la que se describe como

no pocos debates. A la edad de 22 años,

causa de la muerte una hemorragia en

quizá incluso antes, comienza a presentar

bulbo

raquídeo7.

episodios que describe en su correspon-

Aportemos otro ejemplo en el que la

dencia con inusitada brillantez y a los que

enfermedad cerebrovascular no consigue

se refiere en ocasiones como “apoplejías en

detener una carrera musical: el compositor

miniatura”. Consisten en alucinaciones

Vissarion Shebalin (1902-1963), hipertenso

visuales de formas y colores geométricos

crónico, presenta varios ictus, uno de los

que llevan a pensar en descargas epilepti-

cuales le produce afasia sin amusia. Según

formes del lóbulo occipital, con ocasional

compositores coetáneos, las composicio-

generalización secundaria. La muerte de su

nes posteriores al evento no son inferiores

madre, a quien estaba muy unido, y el

en calidad a las anteriores8,9.

empeoramiento de su situación económica le sumen en la desolación y la melancolía.

Envejece rápidamente y, según sus biógra-

El ictus en la literatura y los literatos

fos, parece un anciano cuando fallece, a la edad de 58 años, como consecuencia de un cuadro que, especulaciones aparte, parece corresponder a un ictus11.

Aportamos aquí varios ejemplos, y el

Henry Beyle (Stendhal) (1783-1842), el

primero es Luis de Góngora y Argote (1561-

notable escritor realista autor de La Cartu-

1627), el gran poeta en lengua española.

ja de Parma, sufre un ataque de apoplejía

Fallece a los 66 años de edad como conse-

a los 58 años que se repite un año más

cuencia de lo que se describe como una

tarde llevándole esta vez a la muerte.

apoplejía. Comentan sus biógrafos que Gón-

Stendhal vivió en su juventud una altera-

gora llevaba presentando desde hacía al

ción psíquica aguda ante la belleza de La

menos un año una “enfermedad de cabeza”

Basílica de la Santa Croce de Florencia.

que dejó disminuidas sus facultades menta-

Este cuadro, identificado en otros muchos

les. No podemos descartar una lesión

viajeros extranjeros a Florencia a finales

estructural encefálica a la luz de un recien-

del siglo

te trabajo en el que un grupo de investiga-

parece que deba ser considerado un fac-

dores postulan, basándose en el retrato

tor de riesgo vascular12.

realizado por Diego Velázquez en 1622 y

XX

por Graziella Magherini, no

Charles Baudelaire (1821-1867). Poeta

conservado en el Museum of Fine Arts de

maldito, bohemio, drogadicto, frecuentador

Boston, que Góngora pudo sufrir un mela-

de prostíbulos en los que seguramente con-

noma maligno10.

trae la sífilis. Presenta a los 44 años un acci-

Pasamos a Gustave Flaubert (1821-

dente isquémico transitorio hemisférico

1880), escritor francés considerado uno de

izquierdo; un año después un nuevo ictus le

los mayores novelistas occidentales y cono-

deja con hemiplejia derecha y afasia. Esta

cido principalmente por su primera novela

última, posiblemente, convierte el año y

publicada, Madame Bovary, así como por su

medio que le resta de vida en un infierno:

43

El ictus a lo largo de la historia. Una visión a través de los personales de la Edad Moderna y Contemporánea que lo padecieron

una afasia no fluente en la que sólo es

deje ésta de ser un factor de riesgo vascu-

capaz de emitir el intraducible exabrupto

lar. Como dato adicional, hay que decir que

“cré nom”, que probablemente simboliza

el propio Dickens murió como consecuen-

mejor que ninguno de sus versos la “con-

cia de un ictus hemorrágico17.

ciencia del mal” que busca siempre reflejar en su obra13.

En la obra de nuestro destacado novelista Benito Pérez Galdós (1843-1920),

Otro ejemplo de curiosa afasia lo tene-

encontramos ricas descripciones neurológi-

mos en Valery Larbaud (1881-1957), políglota,

cas como las que reseñan en un interesan-

poeta y traductor francés. Sufre, a los 54 años

te trabajo los doctores Álvaro y Martín del

de edad, un ictus hemisférico izquierdo. Tras

Burgo 18. Galdós, novelista realista y, por

este evento sólo es capaz de emitir un curio-

tanto, preciso observador, es además amigo

so, complejo y literario automatismo, el famo-

de médicos de la época entre los que

so “Bonsoir, les choses d’ici-bàs”. Por supues-

encontramos al pionero de la neurología

to, no voy a intentar (autores de gran presti-

española Luis Simarro. Descripciones suge-

gio no han osado hacerlo) proponer un signi-

rentes de enfermedad cerebrovascular son

ficado para esas “cosas de abajo” que la lite-

la de la muerte de la madre de Jacinta (For-

ralidad de este automatismo recoge14.

tunata y Jacinta), un día de diciembre tras

Louisa May Alcott (1832-1888), la auto-

ser “acometida de violentísimo ataque

ra de Mujercitas, fallece a los 56 años como

cerebral”, o la de Tormento, la protagonista

consecuencia de un ictus en posible rela-

de la novela homónima, con episodios de

ción con un lupus eritematoso sistémico15.

metamorfopsia invertida en los que el diag-

Otros autores mantienen que su larga

nóstico diferencial con patología funcional

enfermedad se debió a los efectos adversos

resulta obligado.

del calomel o cloruro de mercurio usado durante su servicio como enfermera en la guerra civil americana para curar una fiebre tifoidea que contrajo.

Henrik Ibsen (1828-1906), el famoso dramaturgo noruego autor de Casa de

44

El ictus en otros artistas

Muñecas, se ve afectado, a partir de los 72

Otros artistas famosos han sufrido

años, por múltiples episodios cerebrovascu-

enfermedad cerebrovascular. Continuamos

lares que dan lugar a una encefalopatía vas-

con la figura de Ignacio Vergara, (1715-

cular como consecuencia de la cual fallece,

1766), escultor nacido en Valencia, una de

en una situación de dependencia, a la edad

las figuras más destacadas del arte barroco

de 78 años16.

español. La parte principal de su obra se

Y pasemos, brevemente, al ictus en la

localiza en el Levante español, siendo

literatura. Charles Dickens (1812-1870), des-

menos conocido de lo que seguramente

tacado novelista inglés, fabuloso observa-

merece fuera de ese ámbito. Vergara sufre

dor de personajes y agudo crítico social,

un ataque de apoplejía del que sobrevive, si

nos deja en sus obras una rica semiología

bien imposibilitado para seguir desarrollan-

neurológica, principalmente en lo referente

do su trabajo. Pese a ello, y en un interesan-

a movimientos anormales. Como conse-

te precedente de los sistemas de protec-

cuencia de un ictus fallece uno de los per-

ción social a los enfermos dependientes, se

sonajes de Dombey e hijo. Mrs. Skewton es

le reconocen los méritos contraídos y con-

una coqueta mujer que busca ocultar su

serva honores y sueldos hasta el día de su

edad a los demás, pero sin conseguir que

muerte.

Un poco de Historia

Dediquemos ahora un momento a la pintura, donde hay un caso de gran interés, revisado recientemente 19 . Lovis Corinth (1858-1925), pintor alemán con antecedentes familiares de enfermedad cerebrovascular (su padre murió como consecuencia de ello), gran fumador y bebedor, gotoso y posiblemente hipertenso, sufre, a la edad de 53 años, un ictus hemisférico derecho. La influencia de este evento, así como de un síndrome depresivo reactivo en su obra posterior, ha sido debatida durante los últimos años. Sus descendientes han intentado evitar el reconocimiento de esta discapacidad en un pintor cuya obra quedó lastimosamente marcada en la infame exposición acerca del “arte degenerado” que el régimen nazi organizó para desprestigiar el arte moderno.

Corinth, tras unos meses de rehabilitación, logra volver a pintar, hasta el punto de que, al menos cuantitativamente, su obra posterior al ictus es mayor que la anterior. En su estilo, va pasando del impresionismo al expresionismo y su temática se hace más personal, incluyendo retratos de su familia, paisajes y autorretratos (en los que se representa en ocasiones con una clara hemiplejia espástica izquierda). En bastantes de sus obras posteriores al ictus se aprecian datos sugerentes de heminegligencia izquierda. En cualquier caso, debe destacarse la capacidad de superación de Corinth, quién adapta su arte a sus circunstancias físicas, coincidiendo este proceso con un cambio de su concepción de la creación artística. Él describe esa nueva postura en frases como “el arte verdadero significa usar lo irreal”, o “dibujar las medias para omitir los detalles”.

Muere como consecuencia de una neumonía, en un viaje a Holanda para estudiar las pinturas de Rembrandt.

Y finalicemos con el cine, y nadie mejor que la atractiva figura de Luchino Visconti (1906-1976). Aristócrata, director de cine italiano, precursor del neorrealismo, gran fumador (confesaba consumir entre 80 y 120

cigarrillos al día) y adicto al trabajo y la cafeína. A los 66 años sufre un ictus hemisférico derecho sin que, según sus palabras, “hubiese un solo momento en el que no estuviera completamente lúcido”; recuerda con humor cómo aquel día cometió el desagradable error de ponerse unos calcetines de color azul eléctrico, que quedaron lastimosamente a la vista de sus amigos cuando le quitaron los zapatos para auxiliarle tumbándole en un sillón. Hombre de gran personalidad, enfadado consigo mismo reconociendo los factores de riesgo que le habían conducido a esa situación, Visconti encuentra en el trabajo su fisioterapia particular. De hecho, abandona el hospital de Zurich donde había ido a recuperarse y finaliza el montaje de su película Ludwig II, su particular biografía de “El rey loco”, Luis II de Baviera. No es capaz, sin embargo, de evitar que los distribuidores la mutilen antes de su exhibición. Tras el ictus, y pese a su hemiplejia izquierda establecida, aún dirige dos películas más, Confidencias y El inocente, en las que (probablemente el ictus de Visconti fue subcortical) no se aprecian alteraciones visuoespaciales, negligencia o anosognosia. Muere antes de poder llevar a cabo su último gran proyecto: una adaptación de La montaña mágica de Thomas Mann, novela que él consideraba sobre todo la historia de una enfermedad, identificándose en la figura de Hans Castorp y cómo este personaje se adapta, en su búsqueda incansable de conocimiento, al contacto con los enfermos y a su nueva condición como tal20.

El ictus en la política: presidentes de los Estados Unidos de América Terminemos esta revisión con esta curiosa acumulación de ictus presidenciales.

Hasta 14 de los 43 presidentes de los Esta-

45

El ictus a lo largo de la historia. Una visión a través de los personales de la Edad Moderna y Contemporánea que lo padecieron

dos Unidos han padecido esta enfermedad.

Recientemente un interesante artículo ha revisado estos casos21. Incluso un presidente de ficción, William Harrison Mitchell, en la película Dave (1993), sufre un ictus que le conduce a una situación de coma y que motiva la búsqueda de un doble en el personaje que representa el actor Kevin Kline.

Cronológicamente, el primero es el caso del sexto presidente de los Estados Unidos, John Quincy Adams (1767-1848), quien padece a los 79 años de edad un grave ictus hemisférico izquierdo, pese al cual, y tras un largo periodo de rehabilitación, se reincorpora a la política activa.

Adams fallece 48 horas después de un nuevo ictus sufrido mientras asistía a una sesión del Congreso22.

John Tyler (1790-1862), el décimo presidente, tiene una biografía marcada por la enfermedad cerebrovascular. Al inicio de su mandato, mientras se mudaba a la Casa Blanca, su mujer presenta un primer ictus y fallece como consecuencia de un segundo episodio al cabo de año y medio. Años después, cuando ya había abandonado la presidencia, Tyler sufre un cuadro agudo de vértigos y pérdida de consciencia del que se recupera para fallecer 24 horas después, como consecuencia de un ictus de troncoencéfalo. Millard Fillmore (1800-1874), el decimotercer presidente, también pierde a su mujer durante una mudanza de la Casa Blanca, esta vez al abandonarla, y como consecuencia de una neumonía. Su ascenso a la presidencia se produce tras la inesperada muerte de su predecesor, Zachary Taylor. Fillmore fallece a los 74 años, tres semanas después de presentar un grave ictus hemisférico derecho mientras se afeitaba. La historia nos aclara que el derecho no era el hemisferio dominante en cuanto al lenguaje en Fillmore, puesto que nos deja una serie de agudas “últimas reflexiones” antes de morir, a propósito de la poca supervivencia que auguraba a su partido

46

político, el Whig, a su muerte. Acertó: su partido sólo le sobrevivió tres años.

Chester Alan Arthur (1829-1886), vigésimo primer presidente, probablemente muere como consecuencia de un ictus hemorrágico masivo en relación con una nefropatía progresiva que se manifestó durante su mandato.

Thomas Woodrow Wilson (1856-1924), el vigésimo octavo presidente, presentaba antecedentes de dislexia en su infancia y una personalidad neurótica. En 1906 padece un cuadro agudo de pérdida de visión en el ojo izquierdo del que se recupera parcialmente. Pese a romper la inicial neutralidad de su país en la I Guerra Mundial, pidiendo en 1917 al Congreso la intervención en el bando aliado, Wilson es un estadista que, en el fragor de las batallas, no deja de pensar en la organización de la paz. Establece una lista de 14 puntos básicos entre los que figura la creación de una Liga de Naciones, lo que conduce al mundo al Tratado de Versalles (1919) y a él a recibir el Premio Nóbel de la Paz (1921). Intentando crear en Estados Unidos un estado de opinión favorable a esa propuesta, durante un discurso en Colorado, en septiembre de 1919, sufre un episodio de cefalea y disartria de la que posteriormente se recupera, sin poder evitar, dos días después, la aparición de una grave hemiplejía izquierda. Este ataque, ocultado a la opinión pública, le incapacita para desarrollar su cargo presidencial, pero su mujer, Edith, toma las riendas del gobierno sin que el vicepresidente Thomas R. Marshall utilice el derecho vigente para conseguir el poder. Wilson se mantiene en su cargo hasta las elecciones de 1921, y muere finalmente en Washington D.C. el 3 de febrero de 1924.

Warren G. Harding (1865-1923), sucesor de Wilson, es uno de los presidentes de los Estados Unidos peor tratados por la historiografía. Sobre su muerte no se puede decir que sea admitido por todos un diagnóstico

Un poco de Historia

concreto. En su tercer año de mandato, cuan-

recuperación que probablemente no eran

do su figura era muy impopular en la nación y

ciertos. Conocemos bien que era un impor-

encontrándose en San Francisco a la vuelta

tante fumador y bebedor y está documentada

de un viaje a Alaska, Harding se siente súbita-

una hipertensión arterial de muy difícil con-

mente indispuesto. Mientras su médico per-

trol. A los 63 años presenta una grave cefalea

sonal mantiene que se trata de una intoxica-

tras la que entra rápidamente en coma. Pese

ción por carne de cangrejo, otros galenos del

a que no se realizó autopsia, parece razona-

séquito formulan el juicio clínico de ataque

ble considerar que falleció como consecuen-

cardiaco. Al cabo de cuatro días del cuadro

cia de un ictus hemorrágico.

inicial, y poco después de que su médico per-

Dwight D. Eisenhower (1890-1969), trigé-

sonal anuncie públicamente la curación del

simo cuarto presidente y héroe de la II Guerra

presidente, Harding fallece. Como causa ofi-

Mundial, fue también un gran fumador e hiper-

cial se señala en la prensa un ictus cardioem-

tenso de difícil control. A los 65 años sufre un

bólico, si bien no hay datos en las descripcio-

extenso infarto de miocardio a consecuencia

nes de la época claramente sugerentes de

del cual aparecen arritmias en el contexto de

que padeciese una afectación neurológica

una dilatación aneurismática ventricular. Dos

focal. La rumorología formula la posibilidad

años después presenta un ictus cardioembóli-

de un envenenamiento en el que podría estar implicada la Primera Dama. Lo cierto es que

co, con afasia y parálisis facial derecha, de las que se recupera totalmente.

ésta negó el permiso para llevar a cabo una necropsia y no tenemos más datos para profundizar en el diagnóstico diferencial.

Franklin D. Roosevelt (1882-1945), el tri-

Conclusión

gésimo segundo presidente de los Estados Unidos, es uno de los más conocidos y el

Como hemos podido ver en este artí-

único que fue reelegido tres veces. En 1921, a

culo, la Neurología está en todos los sitios:

los 39 años de edad, contrae una poliomielitis

el arte, la literatura, la historia…

que le deja importantes secuelas motoras en

Les animamos, queridos colegas, a que

las extremidades inferiores. Gran potenciador

en los múltiples foros disponibles nos hagan

de la hidroterapia que usa con profusión en

partícipes de sus descubrimientos, nacidos

su caso, Roosevelt hace ver a la opinión públi-

de su curiosidad que, desde aquí, modesta-

ca que va consiguiendo logros en cuanto a su

mente, hemos pretendido estimular.

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