PVX-NG-1048-07-09 (E.CLO.09.07.02) Abril 2009 - 812105
Hemorragia cerebral
Isquemia cerebral N.째 5 ABRIL 2009
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sumario
N.° 5 • ABRIL 2009
COMITÉ EDITORIAL
2 Editorial
Jaime Masjuan Vallejo
4 Comunicaciones estelares de la International Stroke Conference (San Diego, febrero de 2009)
Coordinador del GEECV Hospital Ramón y Cajal. Madrid Juan Arenillas Lara Secretario del GEECV Servicio de Neurología Hospital Clínico de Valladolid Juan Carlos López Fernández Vocal del GEECV Servicio de Neurología Hospital Juan Negrín de Gran Canaria
Sergi Martínez Ramírez
9 ¿Qué pueden dar de sí los ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral en los próximos años? Jaime Masjuan Vallejo
13 Hemorragia cerebral > ¿Son útiles el factor VII y el control de la presión arterial para la prevención del crecimiento del hematoma en la hemorragia intracraneal aguda? Yolanda Silva Blas, Joaquín Serena Leal, María Jiménez Nieto
> Fisiopatología del edema cerebral en la hemorragia cerebral Pilar Delgado Martínez
Sergio Calleja Puerta Vocal del GEECV Servicio de Neurología Hospital Central de Asturias. Oviedo
21 Isquemia cerebral: trombólisis > Influencia del tratamiento previo con antiagregantes en el riesgo de hemorragia tras tratamiento trombolítico intravenoso en pacientes con isquemia cerebral aguda Yolanda Bravo Anguiano, Rosa Prieto Tedejo
EDITOR Joan Martí Fàbregas Servicio de Neurología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
> Fisiopatología y relevancia del edema cerebral en pacientes tratados con rt-PA intravenoso Manuel Rodríguez-Yáñez, Tomás Sobrino
27 Isquemia cerebral: prevención secundaria > Tratamiento antiagregante tras un infarto cerebral. ¿Cuál es el mejor régimen tras los estudios ESPRIT, FASTER y PRoFESS? Aida Lago Martín
30 Isquemia cerebral: ultrasonografía y pronóstico > Valor pronóstico del doppler transcraneal en la fase aguda del infarto cerebral Sergio Calleja Puerta
> Foramen oval permeable: relación causal o casual Joaquin Serena Leal, María Jiménez Nieto © 2007-2009, los autores © 2007-2009, LUZÁN 5, S. A. de Ediciones ISSN: 1888-072X Depósito legal: M.29327-2007 Diseño y producción: LUZÁN 5, S. A. de Ediciones Imprime: Egraf, S. A. Madrid El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.
38 Isquemia cerebral: nuevos factores de riesgo > “El mal tiempo también es cerebro”: influencia de la meteorología como factor desencadenante del ictus Jordi Jiménez Conde
43 Isquemia cerebral: fisiopatología > Transformación hemorrágica tras infarto cerebral: fisiopatología y significado pronóstico Blanca Fuentes
46 Isquemia cerebral: rehabilitación > Nuevas perspectias en la rehabilitación motora de la extremidad superior de pacientes con secuelas de infarto cerebral Esther Duarte Oller
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editorial Pues sí. Yo diría que hay espacio para un nuevo número de la revista del Grupo de Enfermedades Vasculares Cerebrales de la Sociedad Española de Neurología. Resulta que la mayoría de nosotros creemos tener poco tiempo para asimilar la información que proporcionan las diferentes revistas de nuestra especialidad. Ya no pretendemos leer las revistas de otras áreas de conocimiento de la Medicina y nos centramos en las de Neurología, pero dentro de éstas nos contentamos con “estar al día” de las novedades que se refieren a la enfermedad cerebrovascular, y para ello nos “fiamos” de los que publican unas pocas revistas ante la imposibilidad de leerlas todas. Cada uno tiene sus métodos para intentar abarcar la mayor cantidad de información útil en el reducido espacio de tiempo. Ante este panorama de mismatch entre el tiempo necesario y el tiempo disponible, aún creo que hay espacio para este número, y lo digo por varios motivos: en primer lugar, su extensión es razonablemente abarcable; en segundo lugar, su formato como editorial permite a los autores cierta libertad adicional, lejos del encorsetamiento a que a menudo les obligan los editores de las revistas; en tercer lugar, muchas de las colaboraciones las realizan los autores del trabajo original que da lugar a la revisión, lo que ciertamente enriquece el comentario. En este nuevo número de la revista hemos seleccionado fundamentalmente trabajos que se publicaron en el segundo semestre de 2008. Evidentemente, se ha tendido a realzar los trabajos realizados por autores nacionales. No están todos los que son, ya que las limitaciones de extensión hacen imposible que la lista sea exhaustiva, aunque por otra parte esto es un motivo de orgullo, pues permite comprobar que los “neurólogos vasculares” españoles se encuentran especialmente activos y a un nivel suficiente para su aparición frecuente en las revistas de prestigio de la especialidad. En este número hemos querido empezar con un resumen de las comunicaciones que tuvieron lugar en la pasada Internacional Stroke Conference, celebrada en San Diego en febrero de 2009 y con una perspectiva de futuro sobre qué pueden dar de sí los ensayos clínicos en marcha. Afortunadamente, la hemorragia cerebral ha sido motivo de ensayos clínicos recientes, por lo que hemos incluido comentarios sobre el tratamiento con factor VII y la presión arterial, y también comentarios sobre interesantes estudios acerca de la fisiopatología, como la del edema cerebral que aparece en esta entidad. En relación con la trombólisis, hemos solicitado el comentario de autores sobre la influencia del pretratamiento con antiagregantes en el riesgo de hemorragia y en la fisiopatología y significado del edema cerebral en los pacientes que reciben este tratamiento. Los últimos meses han visto la publicación de diversos ensayos con antiagregantes en la fase aguda y en prevención secundaria de pacientes con ictus y su significado se analiza en una de las colaboraciones. En cuanto al pronóstico del ictus isquémico, se revisa la aportación de la ultrasonografía y las implicaciones del cortocircuito derecha-izquierda. Se analiza también la importancia de la meteorología como causante o desencadenante de ictus y la fisio-
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patología de la transformación hemorrágica del ictus isquémico. Finalmente, se aportan datos sobre el tratamiento rehabilitador, en el que también se han realizado ensayos clínicos recientes. El coordinador de este número de la revista quiere agradecer la confianza expresada por la Junta del Grupo al encargarle la edición del mismo, al patrocinador por hacerlo posible, a la editorial Luzán 5 por sus esfuerzos en tener todo a punto en el momento y forma adecuados y a los autores por la calidad de su trabajo y por ceñirse a los plazos previstos. Si conseguimos que el lector encuentre el texto útil y que el tiempo empleado en leerlo haya sido fructífero, habremos conseguido demostrar que sí, que hay espacio para esta revista.
Joan Martí Fàbregas
editorial
Fe de erratas En la revista Enfermedades Cerebrovasculares N. 4 Julio 2008, los autores del artículo “Manifestaciones vasculares de la enfermedad de Fabry” son: Maite Mendioroz Iriarte y Olga Maisterra Santos Unidad Neurovascular Hospital Vall d´Hebron. Barcelona
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Comunicaciones estelares de la International Stroke Conference
Comunicaciones estelares de la
International Stroke Conference (San Diego, febrero de 2009)
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urante los pasados días 18, 19 y 20 de febrero tuvo lugar la edición anual de la International Stroke Conference, en el marco de la ciudad estadounidense de San Diego. Sin haber sido una de las grandes ocasiones, el congreso deparó, como nos tiene acostumbrados, un ingente despliegue humano y un enorme volumen de comunicaciones científicas. Se presentaron más de 500 pósters y cerca de 200 comunicaciones orales, algunas de ellas de notable interés. Asimismo, se realizaron puestas al día y debates en torno a temas tan controvertidos como las emergentes técnicas de recanalización intraarterial, contando con la participación de figuras de renombre mundial. A continuación se comentan, de forma sucinta, una selección de los trabajos que más interés suscitaron y que probablemente serán la semilla de presentes o futuras publicaciones de impacto. Aunque no podremos detenernos en ello, cabe también reseñar el espacio que se reservó al ictus pediátrico, muestra de la sensibilidad y esfuerzo que merece un terreno especialmente huérfano de conocimientos como este.
Isquemia cerebral Fisiopatología SERGI MARTÍNEZ RAMÍREZ Servicio de Neurología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
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Publicaciones recientes apuntan que el depósito de Aβ en la microcirculación cerebral podría contribuir a la disfunción endotelial del pequeño vaso, y esto ha sido apoyado por el hallazgo de correlaciones
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Comunicaciones estelares
entre el citado péptido e infartos lacunares y
los neuroblastos al alcanzar su destino. Otra
grado de leucoaraiosis. El grupo del hospital
comunicación, de J. S. Lee et al., estableció
Germans Trías i Pujol presentó los resultados
que la respuesta neurogénica es menor en
de un estudio prospectivo multicéntrico
animales cuya lesión isquémica afecta la
español, en el que se evaluaba la hipotética
región subventricular, subrayando así la impli-
utilidad de los niveles de Aβ plasmáticos
cación primordial de esta zona en la regene-
para diferenciar entre dos subtipos anato-
ración neuronal.
mopatológicos de enfermedad de pequeño vaso cerebral (microateromatosis y lipohialinosis), infiriendo a partir de patrones radiológicos concretos por resonancia magnética. Se constató una asociación independiente entre los niveles plasmáticos de la fracción Aβ 1-40 y la enfermedad de pequeño vaso cerebral (EPVC) por lipohialinosis o “difusa”, sugiriéndose que el péptido Aβ plasmático puede ser marcador de daño endotelial y un nuevo factor de riesgo para la EPVC. El estudio de las células progenitoras neurales constituye desde hace unos años una línea de investigación muy prolífica en enfermedad cerebrovascular, con resultados prometedores y probables implicaciones terapéuticas futuras. Así pues, en este apartado no podían faltar numerosas presentaciones de grupos consolidados, sobre todo en referencia a los aspectos más básicos. Kon Chu et al., demostraron la viabilidad de la extracción y expansión in vitro de un subtipo celular poco estudiado, las células progenitoras de pericito humanas. Después del trasplante de estas células a ratones sometidos a isquemia cerebral se detectó diferenciación a fenotipo neuronal y migración hacia la zona del infarto. Además, los ratones trasplantados mostraron un mejor pronóstico funcional. Rui Lan Zhang et al., realizaron un elegante trabajo con el fin de visualizar la migración de los neuroblastos en ratones sometidos a oclusión permanente de la ACM. Se documentó que los neuroblastos utilizan múltiples rutas migratorias desde la región subventricular
Genética En este apartado cabe hacer mención especial sobre las aportaciones de los participantes españoles. El equipo del laboratorio de investigación neurovascular del Hospital Vall d’Hebron, liderado por J. Montaner, presentó dos estudios de caso-control, uno orientado a la búsqueda de variantes de riesgo para ictus isquémico mediante el análisis de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) por técnicas de Genome-Wide Association (GWA), y el otro centrado en las variantes de expresión génica que pueden condicionar la transformación hemorrágica por rt-PA mediante el estudio del transcriptoma (tRNA) con microarrays. El primer estudio halló una fuerte asociación entre una variante de un canal de potasio (KCNK17) y un mayor riesgo de ictus, que se mantuvo tras el análisis multivariante y que se asoció específicamente con el subtipo cardioembólico tras la estratificación por etiología (OR = 1,55, IC 95%: 1,04-2,32, p = 0,031). El segundo estudio identificó la expresión diferencial de 13 genes en los casos de transformación hemorrágica por rt-PA, relacionados su mayoría con el metabolismo de la glucosa, la apoptosis y la actividad de la metaloproteasa-9.
Medidas generales en fase aguda
hasta el estriado lesionado y que los atrayen-
Un grupo de la Universidad de Virginia
tes principales serían moléculas provenientes
presentó los resultados del ensayo clínico
de los vasos sanguíneos, dada la disposición
GRASP (Glucose Regulation in Acute Stroke
fundamentalmente perivascular que adoptan
Patients). Este estudio piloto fue diseñado
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Comunicaciones estelares de la International Stroke Conference)
para evaluar la seguridad y factibilidad de la
pacientes seleccionados a partir de reso-
infusión de glucosa, potasio e insulina (GIK)
nancia magnética (RM). Es por ello que se
en pacientes con hiperglucemia (> 110 mg/dl)
trabaja en conseguir una mejor y más
en la fase aguda de la isquemia cerebral. En
homogénea definición por imagen del tejido
función de la glucemia basal y el pronóstico
cerebral potencialmente rescatable. A tenor
estimado, los pacientes fueron aleatorizados
de los trabajos comunicados en el congre-
a tres tipos de tratamiento: convencional, GIK
so, el coeficiente de difusión aparente
con márgenes amplios de glucemia (70-200
(ADC) es tal vez la secuencia de RM que
mg/dl) y GIK con control estricto (70-110
más potencial esté ganando en este terre-
mg/dl). A pesar de que el estudio estaba
no. A. Purushotham et al., presentaron dos
infrapotenciado para el análisis clínico, los
trabajos en la misma dirección, apuntando
pacientes con control estricto de glucemia
que el ADC permite definir de forma más
presentaron mejor pronóstico funcional a los
precisa la proporción de tejido en riesgo.
tres meses, y se postula que el brazo de tra-
Por un lado, un estudio concluyó que el
tamiento intensivo debe ser el elegido para
ADC logra identificar regiones de oligohe-
futuros ensayos clínicos.
mia benigna en el seno de alteraciones de
A la espera de resultados de grandes
la perfusión (PWI) que cumplen criterios de
estudios sobre el manejo de la hipertensión
penumbra isquémica. Por otro, el ADC per-
en fase aguda, P. M. Bath presentó un subestudio del ensayo PRoFESS, analizando la influencia del tratamiento con telmisartán en el pronóstico de los pacientes con infarto cerebral (inicio del tratamiento en las primeras 72 horas de evolución). No se observaron diferencias significativas entre telmisartán y placebo respecto a dependencia funcional, muerte o recurrencia a tres meses, aunque se argumentó que la presión arterial media de la muestra quizá no fuera lo suficientemente elevada para observar un efecto clínico en los pacientes tratados. J. G. Morris et al., presentaron un modesto pero interesante estudio retrospectivo para analizar la influencia del pretratamiento con IECA o ARA-II en la gravedad inicial del ictus isquémico. En los análisis multivariantes, el uso previo de estos fármacos, comparado con otros hipotensores, fue predictor de ictus leve (NIHSS < 7), con una OR 1,619 (IC 95% 1,259-2,081, p < 0,001).
Neuroimagen
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mitió diferenciar, dentro de la lesión en difusión (DWI), aquellas regiones definitivamente lesionadas (core) de las que constituyen alteraciones reversibles de la DWI. Una secuencia de RM relativamente novedosa es el Difusión tensor imaging (DTI). El grupo del hospital Josep Trueta de Gerona, en colaboración con otros centros catalanes, presentó los resultados de un estudio en el que los valores de DTI a nivel del tracto corticoespinal se correlacionaban bien con el déficit motor de las extremidades en pacientes con lesión crónica del territorio de la ACM, lo que les lleva a postular que el DTI puede ser un futuro marcador subrogado en estudios de intervención.
Tratamiento antitrombótico y trombectomía En la presente edición de la Internacional Stroke Conference no se han comunicado avances relevantes en cuanto a nuevos fármacos trombolíticos o a la ampliación de
Muchas son las voces que actualmen-
indicaciones de los ya comercializados. En
te señalan la imprecisa definición de
referencia al uso de rt-PA endovenoso en
penumbra isquémica como clave en el fra-
su administración estándar, un grupo de la
caso de los estudios de trombólisis en
Universidad de Texas realizó una interesan-
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Comunicaciones estelares
te revisión del tratamiento trombolítico en
(punto de corte = 68 años), manteniéndose
pacientes diagnosticados a posteriori de
las diferencias estables tras dos años. Se
otras patologías diferentes a la isquemia
incidió de nuevo en que la ACS presenta
cerebral (stroke mimics). En consonancia
mayor tasa de reestenosis, pero que la tasa
con publicaciones y comunicaciones pre-
de eventos sintomáticos es similar entre
vias, incluida una de nuestro grupo en la
ambas técnicas al final del periodo.
pasada edición de la European Stroke Con-
Por otro lado, se presentaron los datos
ference, estos autores no observaron nin-
acreditativos de los intervencionistas parti-
guna complicación hemorrágica en su casu-
cipantes en el ensayo CREST (activo, reclu-
ística, y el pronóstico funcional al alta fue
tamiento finalizado), un control de calidad
excelente (rankin 0-1). Ello permite sumar
que se espera aporte credibilidad a sus
evidencias a favor del tratamiento trombolí-
resultados y luz a este mal resuelto debate
tico en pacientes que plantean dudas diag-
entre EC y ACS.
nósticas en fase aguda. Se está ensayando el uso de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa en combinación con rt-PA endovenoso o intraarterial. De momento los resultados provienen de
Hemorragia intracerebral
estudios piloto, pero se ha comunicado una alta tasa de hemorragia intracraneal (HIC) y
Las comunicaciones de mayor interés
un peor pronóstico funcional en los pacien-
se centraron en el terreno del manejo de la
tes tratados con este régimen.
hipertensión en fase aguda y los nuevos
R. Nogueira presentó un subanálisis de
conceptos de neuroimagen.
los estudios MERCI y MultiMERCI, en el que destacaba la conocida importancia del grado de recanalización arterial sobre el
Tratamiento de la hipertensión en fase aguda
pronóstico del paciente, sin apenas influir el tiempo transcurrido para su consecución.
La presentación de los resultados finales del estudio piloto ATACH fue un momento
Tratamiento de la estenosis carotídea
esperado. A. Qureshi confirmó la seguridad y tolerabilidad de la infusión de nicardipino durante las primeras 24 horas de evolución
En 2006 se publicaron los datos preli-
de la HIC, en términos de bajas tasas de cre-
minares del estudio SPACE, que falló en
cimiento de hematoma (CH), deterioro neuro-
demostrar la no inferioridad de la angioplas-
lógico y mortalidad hospitalaria. Destacó un
tia carotídea con stent (ACS) respecto a la
mayor, aunque esperable, número de fraca-
endarterectomía (EC) en cuanto a la tasa de
sos para mantener en rango la presión arte-
complicaciones en los primeros 30 días. Si
rial (PA) en el grupo de tratamiento intensivo
bien ya se comunicó que, tras dos años de
(110-140 mmHg). Globalmente, estos resulta-
seguimiento, la tasa de eventos clínicos es
dos vienen a unirse a los obtenidos por el
similar entre ambas técnicas, los investiga-
estudio INTERACT y obligan a esclarecer si,
dores de este estudio presentaron un análi-
además de factible y segura, la reducción
sis de subgrupos en el que identificaron la
agresiva de la PA en fase aguda de la HIC es
edad como el único dato clínico que se
útil desde un punto de vista clínico.
relacionaba con las complicaciones peri-
En relación con estos resultados, y
procedimiento en la ACS, pero no en la EC
desde un punto de vista más fisiopatológi-
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Comunicaciones estelares de la International Stroke Conference
co, T. D. Bornes presentó un ingenioso y excelente estudio con TC de perfusión para evaluar si la reducción de PA afecta a la hemodinámica y/o al metabolismo del tejido cerebral que rodea la HIC. A pesar de que el concepto de isquemia perihematoma quedó ya en entredicho hace tiempo, el presente estudio vino a demostrar que las regiones circundantes al hematoma, inclu-
Aunque el estudio se realizó de forma retrospectiva, se incluyeron hasta 467 pacientes con HIC a los que se había practicado una angio-TC al ingreso y una TC simple de control dentro de las primeras 48 horas. Los autores identificaron algunos datos radiológicos en la angio-TC basal altamente relacionados con el CH y la mortalidad precoz: la presencia de spot sign de
so en pacientes tratados con hipotensores en fase aguda, no presentan más que un patrón de oligohemia, así como un discreto
volumen igual o superior a 0,05 ml, más de un punto de extravasación de contraste, al menos 1 spot de localización central, forma
descenso del metabolismo, estimado
irregular y una atenuación superior a 200 unidades Houndsfield (UH). Además, a partir del número de spot signs, el diámetro máxi-
mediante la fracción de extracción de oxígeno (OEF) y la tasa metabólica cerebral de oxígeno (CMR02).
Neuroimagen El spot sign fue objeto de relativa controversia en cuanto a su poder predictivo de CH. H. Hallevi et al., presentaron un estudio prospectivo en el que analizaron la presencia de extravasación de contraste (EC) y/o spot sign en 28 pacientes consecutivos con HIC de menos de cuatro horas de evolución. Si bien ambos parámetros fueron altamente predictivos de CH, la EC (fenómeno visible de forma más precoz tras la administración de contraste) alcanzó el 100% en cuanto a sensibilidad, especificidad y valores predictivos negativo y positivo. Además, la concordancia interobservador fue mayor para la EC que para el spot sign. Por otro lado, J. E. Delgado-Almandoz, perteneciente al grupo del Mass General (Boston), aportó un brillante estudio de caracterización sistemática del spot sign.
mo axial y la atenuación máxima construían un índice de alto valor pronóstico, siendo éste peor cuanto mayor era la puntuación.
Hemorragia subaracnoidea Se presentaron los resultados del estudio Hunt, un análisis prospectivo de los factores de riesgo para hemorragia subaracnoidea (HSA) en una amplia población joven noruega (n = 74.977). Se concluyó que el tabaquismo y la PA, tanto sistólica como diastólica, se asocian con un mayor riesgo de HSA, al contrario que el sobrepeso. Por último, hay que destacar que estudios piloto como el comunicado por J. G. S. Latorre et al., sugieren que el control agresivo de la hiperglucemia es también beneficioso en la HSA.
Bibliografía 1.
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International Stroke Conference Oral and Poster Presentations Stroke. Published online. 2009.
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Ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral
¿Qué pueden dar de sí los
ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral en los próximos años?
L
os avances científicos en Medicina vienen dados en una gran mayoría de las ocasiones por los resultados de ensayos clínicos (EC) multicéntricos, aleatorizados y doble ciego. Sin embargo, estos EC tienen un largo proceder desde que se diseñan, se aprueban, pueden llevarse a cabo y finalmente se comunican o se publican sus resultados. En patología cerebrovascular los resultados de algunos EC en los últimos años han traído bastantes penas y alguna que otra alegría. Sorprendieron los resultados negativos de algunos estudios como MATCH1, PRoFESS2, CHARISMA3, factor VII4 y SAINT5. Sin embargo, los resultados positivos del ECASS-36 o del estudio SPARCL7 calmaron nuestras penas. El objetivo de este trabajo es hacer un breve resumen de algunos de los EC actualmente en marcha en patología cerebrovascular (www.clinicaltrials.gov) (tabla I).
Fase aguda Estudio ictus (Citicoline in the Treatment of Acute Ischemic Stroke. An International Randomized Multicenter Placebo-Controlled Study). Hasta la fecha, todos los EC con neuroprotectores en la fase aguda de un infarto cerebral no han conseguido demostrar eficacia. La citicolina
JAIME MASJUAN VALLEJO Servicio de Neurología Hospital Ramón y Cajal. Madrid
es un fármaco seguro y ampliamente utilizado en nuestro país desde hace muchos años. Existe cierta evidencia científica que avala su posible eficacia como neuroprotector8. Se trata de un EC doble ciego aleatorizado, de citicolina a dosis de 1 g/12 h (los primeros tres días por vía intravenosa) durante seis semanas frente a placebo. Actualmente el estudio está desarrollándose en España, Portugal y Alemania. Los crite-
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¿Qué pueden dar de sí los ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral en los próximos años?
Tabla I. Resumen de ensayos clínicos en marcha Fase
Situación
Estudio Ictus
III
Reclutando
2011
Estudio IMS III
III
Reclutando
2011
Estudio DIAS III
III
Reclutando
2011
Estudio TNK-S2B
II
Reclutando
2013
Estudio PERFORM
III
Seguimiento
2010
Estudio TRA2ºP- TIMI 50
III
Reclutando
2010
Estudio CLOSE
III
Reclutando
2012
Nombre
rios de inclusión son infartos de la arteria cerebral media de menos de 24 horas de evolución, con un NIHSS mayor de siete y con al menos dos puntos en la escala motora. Recalcar el hecho interesante de poder
casos. Mucho más frecuente, y por ello frustrante, es la falta de eficacia del fármaco para conseguir la recanalización arterial. Por ello, este EC intenta demostrar si un
observar su efecto tanto en pacientes trata-
venosa a una dosis inferior a la habitual seguida de abordaje endovascular (se pueden emplear hasta tres opciones diferentes de intervencionismo) consigue mejores resultados que el tratamiento convencional
dos con y sin fibrinolisis intravenosa. El objetivo primario del estudio será probar su eficacia en la recuperación completa a los tres meses del ictus. Sus resultados estarán disponibles en el 2011. Estudio IMS III (Interventional Management of Stroke Trial: A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open Label, 900 Subject Clinical Trial That Will Examine Whether a Combined Intravenous [IV] and Intra-Arterial [IA] Approach to Recanalization is Superior to Standard IV rt-PA [Activase®] Alone When Initiated Within Three Hours of Acute Ischemic Stroke Onset). El tratamiento trombolítico con rt-PA intravenoso está ya ampliamente difundido en las Unidades de Ictus españolas. A pesar de que todavía muchos neurólogos siguen viviendo con angustia su administración por el riesgo de transformación hemorrágica, sabemos que esto sólo ocurre en menos del 3% de los
10
Finalización prevista
abordaje secuencial con trombólisis intra-
con rt-PA intravenoso. Se van a incluir pacientes con un ictus moderado-grave (NIHSS > 10) dentro de las tres primeras horas. El estudio será abierto, con aleatorización de dos pacientes al tratamiento secuencial por cada uno que se tratará de modo convencional (actualmente en desarrollo en Estados Unidos). Estudio DIAS III (A Randomised, Double-Blind, Parallel-Group Placebo-Controlled Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Desmoteplase in Subjects With Acute Ischemic Stroke). La estrecha ventana terapéutica del tratamiento con alteplasa hace que menos de un 10% del total de los ictus puedan tratarse en la mejor de las condiciones. El trombolítico desmoteplasa
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Ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral
ha demostrado tener una mayor especifici-
infarto agudo de miocardio o revasculariza-
dad por la fibrina y no ser neurotóxico. Este
ción coronaria). El reclutamiento se finalizó
EC, actualmente en marcha, pretende
hace un año, con más de 18.000 pacientes
demostrar la eficacia de la desmoteplasa
incluidos en todo el mundo y actualmente
frente a placebo en aquellos pacientes con
se está finalizando el periodo de segui-
un ictus que puntúen entre 4 y 24 en la
miento. Este EC, además, tiene varios
NIHSS cuando se administra en un bolo
subestudios encaminados a estudiar otros
durante dos minutos entre las tres y las
parámetros clínicos como la aparición de
nueve horas de iniciado el ictus.
demencia, parámetros farmacocinéticos y ultrasonográficos.
Estudio TNK-S2B (Phase 2B Study of Tenecteplase [TNK] in Acute Ischemic Stro-
Estudio TRA 2°P-TIMI 50 (A Multi-
ke [TNK-S2B]). EC en marcha en EE.UU. De
center, Randomized, Double-Blind, Placebo-
un modo aleatorizado pretenden encontrar
Controlled Study to Evaluate the Safety and
la dosis ideal del trombolítico TNK y compa-
Efficacy of SCH 530348 in Addition to Stan-
rar su eficacia con el tratamiento conven-
dard of Care in Subjects With a History of
cional con alteplasa.
Atherosclerotic Disease: Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events [TRA
Prevención secundaria
2°P-TIMI 50]). SCH 530348 es un inhibidor competitivo de la trombina y potencialmen-
Estudio PERFORM (Prevention of
te produce una inhibición de la agregación
cerebrovascular and cardiovascular events
plaquetaria sin afectar a los tiempos de
of ischaemic origin with Terutroban in
coagulación, ofreciendo el posible beneficio
patients with a history of ischaemic stroke
de disminuir las complicaciones de la atero-
or transient ischaemic attack). El terutrobán
trombosis con menores complicaciones
es un antiagregante plaquetario que es un
hemorrágicas. Este EC pretende comprobar
antagonista del receptor del tromboxano.
la eficacia y seguridad del SCH 530348 al
Este receptor, además de en la membrana
añadirlo al tratamiento convencional con
plaquetaria, se encuentra en las células del
AAS o clopidogrel frente a placebo, en
músculo liso y también en las células endo-
pacientes con historia conocida de ateros-
teliales. Este fármaco permitiría, además de
clerosis a la hora de prevenir la aparición de
un efecto antiagregante plaquetario, una
ictus o infarto de miocardio. El objetivo pri-
menor expresión de moléculas de adhesión
mario del estudio es el tiempo de aparición
a nivel endotelial y por consiguiente un
de un evento vascular mayor (muerte vas-
efecto antiaterogénico al evitar la infiltra-
cular, ictus, infarto agudo de miocardio o
ción de monocitos y macrógagos en la
revascularización coronaria). El estudio está
pared vascular. Este EC es un estudio inter-
actualmente en marcha y pretende incluir
nacional, aleatorizado, doble-ciego, en dos
cerca de 20.000 pacientes. Los resultados
grupos paralelos de comparación de teru-
estarán disponibles en el 2011.
trobán 30 mg/d frente a AAS 100 mg/d durante tres años en pacientes que han
Estudio CLOSE (Closure of Patent
sufrido un AIT o ictus isquémico no car-
Foramen Ovale or Anticoagulants Versus
dioembólico. El objetivo principal del estu-
Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recu-
dio es el tiempo de aparición de un evento
rrence). El papel del foramen oval permea-
vascular mayor (muerte vascular, ictus,
ble (FOP) en la etiología de los ictus de
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¿Qué pueden dar de sí los ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral en los próximos años?
origen indeterminado y, sobre todo, cuál es el mejor tratamiento para evitar recurrencias, sigue siendo un tema controvertido. El estudio español CODICIA9 ha demostrado recientemente cómo el FOP con shunt masivo se asocia a un índice de recurrencias muy bajo (3,4%) y que no es un factor de riesgo independiente para ictus recurrente. Sin embargo, los dispositivos intracardia-
cos para el cierre del mismo siguen colocándose en muchos centros. Este estudio pretende comparar la eficacia de la anticoagulación oral o el cierre percutáneo del FOP frente al tratamiento convencional con AAS. Se pretende incluir a 900 pacientes con un tiempo de seguimiento de entre tres y cinco años. El objetivo primario será el índice de recurrencias.
Bibliografía 1.
12
Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364: 331-7.
et al. NXY-059 for Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2006; 354: 588-600. 6.
Hacke W, Kaste M, Bluhmik E, Brozman M, Dávalos A, Guidetti D, et al. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 hours after Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2008; 359: 1317-29.
2.
Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008; 359: 1238-51.
7.
The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2006; 355: 549-59.
3.
Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006; 354: 1706-17.
8.
Dávalos A, Castillo J, Álvarez-Sabín J, Secades JJ, Mercadal J, López S, et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke. 2002; 33: 2850-7.
4.
Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, Broderick J, Davis S, Diringer MN, et al. Efficacy and Safety of Recombinant Activated Factor VII for Acute Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med. 2008; 358: 2127-37.
9.
5.
Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, Davalos A, Davis S, Diener HC
Serena J, Martí-Fàbregas J, Santamarina E, Rodríguez JJ, Pérez-Ayuso MJ, Masjuan J, et al. Recurrent Stroke and Massive Right-to-Left Shunt. Results From the Prospective Spanish Multicenter (CODICIA) Study Stroke. 2008; 39: 3131-6.
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Hemorragia cerebral
factor VII y el control de la presión arterial para la prevención del crecimiento del hematoma en la hemorragia intracerebral aguda? ¿Son útiles el
E YOLANDA SILVA BLAS, JOAQUÍN SERENA LEAL, MARÍA JIMÉNEZ NIETO Servicio de Neurología Hospital Universitario Dr. Josep Trueta Gerona
l crecimiento de la hemorragia cerebral se ha asociado a deterioro neurológico de los pacientes durante la fase aguda y es un factor independiente de mortalidad y peor evolución funcional a los tres meses1-4. Por este motivo, en los últimos años, los esfuerzos terapéuticos se han centrado en conseguir detener dicho crecimiento, básicamente mediante dos estrategias: la administración de factor VIIa recombinante y el manejo intensivo de la presión arterial.
Factor VIIa El factor VIIa actúa localmente en zonas de daño tisular y alteración de la pared vascular mediante su unión al factor tisular, lo que genera pequeñas cantidades de trombina que, a su vez, producen la activación plaquetaria. A dosis farmacológicas, el factor VIIa recombinante (rFVIIa) potencia la generación de la trombina en la superficie de las plaquetas activadas, y así se induce la formación de un trombo estable en el lugar de la lesión vascular, por lo que se consigue la aceleración de la coagulación. Su uso está aprobado en el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas en pacientes hemofílicos. La administración de factor VIIa recombinante en pacientes con hemorragia cerebral, dentro de las primeras cuatro horas de evolución, demostró una reducción significativa del crecimiento del hematoma en un estudio aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo 5. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis única de rFVIIa a dosis de 40 µg/kg, 80 µg/kg o 160 µg/kg, o bien placebo. Se observó una reducción relativa del 52% del crecimiento del hematoma en los pacien-
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¿Son útiles el factor VII y el control de la presión arterial para la prevención del crecimiento del hematoma en la hemorragia intracerebral aguda?
tes tratados con rFVIIa, así como un claro efecto dosis-dependiente. También se observó una reducción significativa del volumen total de la lesión (hematoma + hemorragia intraventricular + edema). Estas diferencias se asociaron a una reducción significativa en la mortalidad y una mejor evolución funcional a los tres meses en los pacientes tratados con rFVIIa, pero también a un porcentaje
del ensayo fase III, confería mayores posibilidades de éxito al tratamiento hemostático. En relación con la edad, se constató que por debajo de 80 años los pacientes tratados con rFVIIa presentaban mejor pronóstico funcional. Sin embargo, ni el volumen del hematoma ni el de la HIV, por separado, parecían influir en la eficacia del rFVIIa, así como tampoco la exclusión de los pacientes
Tras estos resultados, se crearon gran-
con hemorragia infratentorial. Posteriormente analizaron la eficacia del tratamiento al combinar estas variables entre sí. De este
des expectativas sobre la efectividad del tra-
modo identificaron un subgrupo de pacien-
tamiento hemostático en la hemorragia cere-
tes que se beneficiarían más de la terapia
bral. Sin embargo, en un ensayo fase III reali-
con rFVIIa (tabla I), aunque de forma aislada
zado posteriormente en el que se compara-
ninguno de estos criterios sería suficiente.
ligeramente mayor de eventos tromboembólicos graves (7% vs. 2%).
ron dosis de rFVIIa de 20 µg/kg y 80 µg/kg frente a placebo, la reducción significativa del crecimiento del hematoma observada en el
Tabla I. Subpoblación diana tributaria a recibir tratamiento con rFVIIa
grupo que recibió la dosis superior no se asoció a una mejor evolución clínica de los
Administración del tratamiento < 150 minutos
pacientes6. Como posibles causas de estos
Edad < 70 años
resultados se consideraron la inclusión de
Volumen HIV < 5 ml
pacientes de edad avanzada y un mayor por-
Volumen HIC < 60 ml
centaje de pacientes con hemorragia intraventricular en la exploración basal en el
HIV: hemorragia intraventricular HIC: hemorragia intracerebral
grupo tratado con rFVIIa. Después de este fracaso, los autores del estudio han publicado recientemente un trabajo en el que exploraban la posibilidad de identificar una subpoblación de pacientes con hemorragia cerebral que pudieran beneficiarse del tratamiento con rFVIIa 7. Compararon la dosis de 80 µg/kg respecto a placebo, por el mayor efecto hemostático de esta dosis. Posteriormente examinaron cómo determinados límites en el tiempo
Dadas las limitaciones de los análisis post hoc, sería necesario comprobar en un ensayo clínico si el rFVIIa es eficaz en sujetos más jóvenes, limitando la ventana terapéutica y probablemente seleccionando aquellos pacientes con más riesgo de presentar crecimiento del hematoma, mediante, quizá, la demostración de extravasación de contraste en las pruebas de neuroimagen.
hasta el tratamiento, edad y volumen del hematoma y de la hemorragia intraventricular (HIV) influían en la respuesta terapéutica del rFVIIa, así como la exclusión de pacientes con valores bajos en la escala de Glasgow o hemorragia infratentorial. Así, observaron que un acortamiento de la ventana terapéutica a los 150 minutos del inicio de los síntomas, en lugar de las cuatro horas
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Manejo intensivo de la presión arterial Actualmente, el manejo de la presión arterial en pacientes con hemorragia cerebral se basa en una serie de recomendacio-
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Hemorragia cerebral
nes consensuadas a partir de la opinión de expertos, sin evidencia procedente de ensayos clínicos que definan cuándo debe iniciarse o cuán agresivo debe ser dicho tratamiento8. La ausencia de estudios randomizados contrasta con el hecho de que hasta el 90% de los pacientes con hemorragia intracerebral (HIC) presentan cifras elevadas de presión arterial y que también la
lución para recibir tratamiento intensivo de la TA y conseguir cifras de TA sistólica (TAS) de 140 mmHg, o bien seguir el manejo habitual de la TA según las guías, para conseguir cifras de TAS de 180 mmHg. En el grupo tratado de forma intensiva la reducción de la TA hasta el objetivo marcado se tenía que conseguir dentro de la primera hora postaleatorización y mantenerlo durante los siete
hipertensión arterial se ha implicado en algunos estudios retrospectivos con el crecimiento posterior del hematoma, aunque también es cierto que en otros trabajos
días siguientes. El grupo de tratamiento intensivo presentó una reducción significativa del crecimiento del hematoma a las 24 horas y no se observó un incremento en la
prospectivos no se ha podido demostrar esta asociación9-11. Por otro lado, la posibili-
tasa de complicaciones neurológicas (tabla II). Sin embargo, estos resultados no tuvie-
dad de que una reducción brusca y precoz de la presión arterial pudiera producir isquemia en las áreas hipoperfundidas alredededor del hematoma, y el hecho de que los pacientes con hipertensión arterial crónica tienen la curva de autorregulación desplazada hacia la derecha y son más vulnerables a la hipotensión, son, probablemente, las causas del manejo conservador de la presión arterial en la fase aguda de la HIC12. Sin embargo, los resultados del estudio INTERACT demuestran la seguridad y eficacia de la reducción agresiva de la presión arterial (TA) en pacientes con HIC13. En este ensayo clínico se aleatorizaron 404 pacientes con HIC de menos de seis horas de evo-
ron impacto sobre la evolución clínica de los pacientes en cuanto a morbimortalidad, que fue similar en ambos grupos (tabla III). En otro estudio (ATACH) cuyos resultados han sido parcialmente presentados, se observaron resultados similares al INTERACT. En este ensayo se utilizó nicardipino como fármaco hipotensor y los pacientes fueron aleatorizados en tres brazos con diferentes objetivos de TAS: un primer brazo en el que la TAS se redujo hasta cifras entre 200 y 170 mmHg, un segundo brazo en el que la TAS se redujo hasta 170-140 mmHg en pacientes que habían sido tratados satisfactoriamente en el primer grupo, y un tercero en el que
Tabla II. Resultados INTERACT: variables radiológicas Tratamiento conservador (n = 172)
Intensivo (n = 174)
p
Hematoma Media volumen basal (ml) Media volumen 24 h Incremento (%) Media Incremento absoluto (ml) Media (IC 95%) Crecimiento relevante*
12,7 (11,6) 15,4 (14,7)
14,2 (14,5) 15,2 (17,5)
36,3%
13,7%
0,04
2,7 (1,4-4) 23%
0,9 (–0,9-2,7) 15%
0,12 0,05
*Incremento en el volumen del hematoma > 33% o > 12,5 ml a las 24 horas
15
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¿Son útiles el factor VII y el control de la presión arterial para la prevención del crecimiento del hematoma en la hemorragia intracerebral aguda?
Tabla III. Resultados INTERACT: evolución clínica Tratamiento conservador (n = 201) Morbimortalidad Mortalidad Dependencia DNP* EAG** EAs+ Hipotensión grave++
49% 13% 36% 15% 21% 30% 2%
Intensivo (n = 2033)
p
48% 10% 37% 15% 21% 27% 1%
0,81 0,51 0,98 0,94 0,96 0,4 --
*Deterioro neurológico precoz. **Eventos adversos graves. +Número total de eventos adversos graves. ++Hipotensión sintomática que requirió intervención activa (fluidos intravenosos, inotropos o ambos)
e l o b j e t i v o f u e re duc ir la TA S hasta 140-110 mmHg en aquellos pacientes correctamente tratados en el segundo grupo. Se concluyó que el descenso agresivo de la TA era seguro, sin observarse un incremento significativo de eventos adversos pero sin presentar diferencias en la evolución clínica de los pacientes14.
En conclusión, el tratamiento intensivo de la presión arterial en la fase aguda de la hemorragia cerebral parece seguro y eficaz en la reducción del crecimiento del hematoma, aunque sin que esto signifique una mejor evolución clínica para los pacientes, por el momento, y en espera de los resultados de los ensayos INTERACT2 y ATACH2.
Bibliografía 1.
Brott T, Broderick J, Kothari R, Barsan W, Tomsick T, Sauerbeck L, et al. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke. 1997; 28: 1-5.
2.
Leira R, Dávalos A, Silva Y, Gil-Peralta A, Tejada J, García M, et al. Early neurological deterioration in intracerebral hemorrhage: Predictors and associated factors. Neurology. 2004; 63: 461-7.
3.
4.
5.
6.
7.
16
Silva Y, Leira R, Tejada J, Lainez JM, Castillo J, Dávalos A. Molecular signatures of vascular injury are associated with early growth of intracerebral hemorrahge. Stroke. 2005; 36: 86-91. Davis SM, Broderick J, Hennerici M, Brun NC, Diringer MN, Mayer SA, et al. Hematoma growth is a determinant of mortality and poor outcome after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2006; 66: 1175-81. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, Broderick J, Davis S, Diringer MN, et al. Recombinant activated Factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2005; 352: 777-85. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, Broderick J, Davis S, Diringer MN, et al. Efficacy and safety of recombinant activated Factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2008; 358: 2127-37. Mayer SA, Davis SM, Skolnick BE, Brun NC, Begtrup K, Broderick J, et al. Can a subset of intracerebral hemorrhge patients benefit from hemostatic therapy with recombinant activated Factor VII? Stroke. 2009; 40: 833-40.
8.
Broderick J, Connolly S, Feldmann E, Hanley D, Kase C, Krieger D, et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults: 2007 Update. Stroke. 2007; 38: 2001-23.
9.
Martí Fàbregas J, Martínez Ramírez S, Martínez Corral M, Díaz Manera J, Querol L, Suárez Calvet M, et al. Blood pressure is not associated with haematoma enlargement in acute intracerebral haemorrhage. Eur J Neurol. 2008; 15: 1085-90.
10. Ohwaki K, Yano E, Nagashima H, Hirata M, Nakagomi T, Tamura A. Blood pressure management in acute intracerebral hemorrhage: relationship between elevated blood pressure and hematoma enlargement. Stroke. 2004; 35: 1364-7. 11. Jauch EC, Lindsell CJ, Adeoye O, et al. Lack of evidence for an association between hemodynamic variables and hematoma growth in spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke. 2006; 37: 2061-5. 12. Mayer SA, Lignelli A, Fink ME, Kessler DB, Thomas CE, Swarup R, et al. Perilesional blood flow and edema formation in acute intarcerebral hemorrhage. A SPECT study. Stroke. 1998; 29: 1791-8. 13. Anderson CS, Huang Y, Wang G, Arima H, Neal B, Peng B, et al. Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (INTERACT): a randomised pilot trial. 14. Qureshi AI. Antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage (ATACH): rationale and design. Neurocritical Care. 2007; 6: 56-66.
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Hemorragia cerebral
Fisiopatología del
edema cerebral en la hemorragia cerebral
L
a hemorragia intracerebral (HIC) supone entre el 8% y el 15% de todos los ictus, y a pesar de los avances diagnósticos y terapéuticos en el campo de la patología cerebrovascular, el pronóstico de la HIC, hoy en día, continúa siendo malo, con una alta tasa de mortalidad y morbilidad. Así, se estima que entre un 35% y un 50% de los pacientes han fallecido al final del primer mes de la HIC, sobre todo durante los dos primeros días y sólo aproximadamente un 20% de los pacientes consiguen ser independientes a los seis meses del evento1. Pese al pronóstico infausto asociado a la HIC, no existe en la actualidad un tratamiento efectivo para esta enfermedad y aunque hasta la fecha se han identificado diversas dianas terapéuticas, los resultados de los ensayos clínicos no han demostrado un beneficio neto respecto al tratamiento médico conservador que pueda ser aplicable a la mayor parte de pacientes con HIC2-4. Aunque antiguamente se consideraba la HIC como un proceso monofásico en el que la mayor parte del daño se producía por el efecto de masa inicial sobre el parénquima encefálico, desde hace años se conoce que el sangrado inicial persiste durante las siguientes horas-días, condicionando un crecimiento del hematoma. Además, el tejido que rodea al hematoma sufre las consecuencias de una lesión cerebral secundaria que puede observarse en las secuencias de TC cerebral en forma de anillo hipodenso, también denominado “edema perihematoma”. Ambos fenómenos se han asociado con el deterioro neurológico de los pacientes. Desde el punto de vista molecular, existen una serie de procesos
PILAR DELGADO MARTÍNEZ
que se desencadenan tras la HIC y que están en la base de la aparición
Servicio de Neurología Laboratorio de Investigación Neurovascular Institut de Recerca Vall d´Hebron. Barcelona
del edema perihematoma. Entre ellos, en las fases precoces tiene un papel muy importante la activación de la cascada de la coagulación, con
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Fisiopatología del edema cerebral en la hemorragia cerebral
la producción de trombina y otros productos
miento nervioso que se localiza en la superfi-
intermedios que serán responsables de
cie celular. El receptor Fas se ha visto implica-
fenómenos posteriores (inflamación, altera-
do en el inicio del programa apoptótico en
ción de la permeabilidad de la barrera
una gran variedad de enfermedades, como la
hematoencefálica, activación del sistema
esclerosis múltiple, el traumatismo craneal o
del complemento, producción de metalo-
el daño cerebral por hipoxia-isquemia7,8. Las
proteasas,
etc.)5.
membrana celular son susceptibles de entrar
estudios se han centrado en la muerte celu-
en la cascada apoptótica cuando el Fas ligan-
lar secundaria a la hemorragia intracerebral.
do (o Fas-L) se une a ellas.
Los procesos de muerte celular pueden pro-
Tanto el receptor Fas como el Fas-L
ducirse por necrosis o apoptosis. La necro-
existen en forma soluble y en forma unida a
sis ocurre en el sistema nervioso, en áreas
la membrana. Las formas solubles y, en con-
gravemente afectadas por un colapso bio-
creto el Fas soluble (s-Fas), regulan la muer-
químico, y conduce a la liberación de radica-
te celular inhibiendo la unión entre Fas y su
les libres y excitotoxinas (glutamato, calcio,
ligando en la superficie celular, por lo que se
citocinas citotóxicas...). Estos eventos se
cree que pueden tener propiedades antia-
siguen de la ruptura de las membranas
poptóticas9.
nucleares y citoplasmáticas y de la degrada-
La mayoría de los estudios encamina-
ción del ADN (ácido desoxirribonucleico) por
dos a conocer los mecanismos de muerte
cortes enzimáticos producidos al azar en la
celular en la hemorragia cerebral se han
molécula. Dados los mecanismos que parti-
realizado en modelos experimentales o en
cipan y la rapidez con que se produce dicho
muestras postquirúrgicas o necrópsicas. En
proceso, la muerte celular por necrosis es
dichos estudios, la presencia de muerte
muy difícil de prevenir y/o tratar.
celular por apoptosis se ha visto tanto en el
Por el contrario, la apoptosis o muerte celular programada, en el sistema nervioso,
18
células que expresan el receptor Fas en su
Además, en los últimos años, muchos
seno de la HIC como en el tejido circundante (región perihematoma).
ocurre tanto en patologías crónicas como
En un estudio recientemente publicado
agudas. En el caso de las agudas, ocurre en
por nuestro grupo se evaluó el papel del sis-
áreas que no están muy gravemente afecta-
tema Fas-Fas ligando tras la hemorragia cere-
das. Por ejemplo, en la isquemia cerebral
bral en el hombre. Para ello, se estudiaron
encontramos células necróticas en el core de
78 pacientes afectos de una hemorragia
la lesión, donde la hipoxia es más importante,
cerebral de menos de 24 horas de evolución
y la apoptosis ocurre en la penumbra isquémi-
desde el inicio de los síntomas. En dichos
ca, donde el grado de hipoxia tisular es
pacientes se determinaron los niveles de Fas
menor6. Los procesos de apoptosis requieren
soluble en plasma en el momento basal y en
de la activación de un programa de muerte
21 de ellos se repitieron las determinaciones
celular que concluyen con la activación de la
de forma seriada a las 24 horas, 48 horas,
caspasa-3, el daño al ADN y la muerte celular.
séptimo día y al tercer mes. Los niveles de
Esta activación se produce mediante un siste-
Fas soluble eran significativamente más
ma en cascada que puede ser regulado por
bajos de forma basal respecto a los controles
señales extracelulares y uno de estos siste-
sanos y al resto de determinaciones seriadas
mas es el sistema del receptor de muerte Fas.
(fig. 1) y se relacionaban de forma inversa con
El receptor Fas (también denominado “CD95”
el crecimiento del edema perihematoma
o “Apo-1”), es un miembro de la superfamilia
durante el seguimiento. Se analizó también la
del factor de necrosis tumoral/factor de creci-
presencia del receptor Fas y de su ligando
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Hemorragia cerebral
Fig. 1. Diagramas de cajas de los niveles de Fas soluble en pacientes y controles sanos *p < 0,05.
(Fas-L) mediante técnicas de Western Blot en muestras de tejido cerebral de seis pacientes que habían fallecido por una HIC y en dos controles. Las regiones estudiadas se localizaron en la región perihematoma, en una zona remota del mismo hemisferio y en una zona del hemisferio contralateral. Así, lo que
observamos fue que el contenido de Fas-L fue superior en la región del perihematoma y que no existía expresión de receptor Fas en los controles. No existieron diferencias significativas en la expresión del receptor en las distintas muestras del tejido cerebral de los casos (fig. 2).
Fig. 2. Medias y SEM de Fas-L y Fas receptor en cada área estudiada; “pH” indica área perihematoma, “I” indica área en el hemisferio ipsilateral y “C” indica área en el hemisferio contralateral *p < 0,05.
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Fisiopatología del edema cerebral en la hemorragia cerebral
Los resultados de este estudio sugieren la existencia de mecanismos de apoptosis mediada por el sistema Fas en la región del perihematoma. La importancia de estos resultados reside en que recientemente se ha mostrado beneficiosa la inhibición del sistema Fas en modelos experimentales en otras enfermedades del sistema nervioso. Como ejem-
plos, la administración subaracnoidea de Fas soluble en un modelo de daño espinal mostró un aumento en la supervivencia neuronal y oligodendroglial10. La inhibición del Fas-L también ha resultado beneficiosa en modelos de isquemia cerebral11. Por lo tanto, nuestros resultados abrirían la puerta a aplicaciones terapéuticas del Fas soluble en la hemorragia intracerebral.
Bibliografía 1.
Counsell C, Boonyakarnkul S, Dennis M, Sandercock P, Bamford J, Burn J, et al. Primary intracerebral haemorrhage in the Oxfordshire Community stroke project, 2: prognosis. Cerebrovascular Diseases. 1995. p. 26-34.
6.
Charriaut-Marlangue C, Margaill I, Represa A, Popovici T, Plotkine M, Ben Ari Y. Apoptosis and necrosis after reversible focal ischemia: an in situ DNA fragmentation analysis. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16(2): 186-94.
2.
Mendelow AD, Gregson BA, Fernandes HM, Murray GD, Teasdale GM, Hope DT, et al. Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial intracerebral haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a randomised trial. Lancet 2005; 365(9457): 38797.
7.
D' Souza SD, Bonetti B, Balasingam V, Cashman NR, Barker PA, Troutt AB, et al. Multiple sclerosis: Fas signaling in oligodendrocyte cell death. J Exp Med. 1996; 184(6): 2361-70.
8.
Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, Broderick J, Davis S, Diringer MN, et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2008; 358(20): 2127-37.
Felderhoff-Mueser U, Taylor DL, Greenwood K, Kozma M, Stibenz D, Joashi UC, et al. Fas/CD95/APO-1 can function as a death receptor for neuronal cells in vitro and in vivo and is upregulated following cerebral hypoxic-ischemic injury to the developing rat brain. Brain Pathol. 2000; 10(1): 17-29.
9.
Friedlander RM. Apoptosis and caspases in neurodegenerative diseases. N Engl J Med. 2003; 348(14): 1365-75.
3.
20
4.
Mayer SA, Davis SM, Skolnick BE, Brun NC, Begtrup K, Broderick JP, et al. Can a subset of intracerebral hemorrhage patients benefit from hemostatic therapy with recombinant activated factor VII? Stroke. 2009; 40(3): 833-40.
5.
Delgado P, Álvarez SJ, Montaner J. Biological markers in spontaneous intracerebral hemorrhage. Neurology. 2007; 22(7): 448-55.
10. Ackery A, Robins S, Fehlings MG. Inhibition of Fas-mediated apoptosis through administration of soluble Fas receptor improves functional outcome and reduces posttraumatic axonal degeneration after acute spinal cord injury. J Neurotrauma. 2006; 23(5): 604-16. 11. Martín-Villalba A, Hahne M, Kleber S, Vogel J, Falk W, Schenkel J, et al. Therapeutic neutralization of CD95-ligand and TNF attenuates brain damage in stroke. Cell Death Differ. 2001; 8(7): 679-86.
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Isquemia cerebral: trombólisis
Influencia del tratamiento previo con
antiagregantes en el riesgo de hemorragia tras tratamiento trombolítico intravenoso en pacientes con isquemia cerebral aguda
E
l tratamiento trombolítico con rt-PA es el único aprobado para su uso en la fase aguda de la isquemia cerebral aguda1. A pesar de que han pasado más de diez años desde su aprobación, su uso sigue estando limitado por el miedo a una hemorragia intracraneal sintomática (HICS). La frecuencia de esta complicación varía en los diferentes ensayos clínicos desde un 6,4% hasta un 19,5%, siendo en el registro SITS-MOST de un 1,7%2. Hay que tener en cuenta que se han utilizado diferentes definiciones de HICS, siendo actualmente la más aceptada el desarrollo de HIC del tipo parenquimatoso (PH) dentro de las primeras 36 horas tras el tratamiento y asociada a un incremento en la puntuación NIHSS de 4 puntos o más. Hay muchos trabajos que han estudiado los posibles predictores de HIC tras trombólisis endovenosa con rt-Pa y se ha demostrado asociación con factores clínicos (gravedad del ictus, edad, hiperglucemia y diabetes), radiológicos (signos precoces de infarto) y bioquímicos (factores implicados en la coagulación)3-9.
YOLANDA BRAVO ANGUIANO Servicio de Neurología. Unidad de Ictus Hospital General Yagüe. Burgos
Revisión de la literatura El uso de antiagregantes plaquetarios (AG) en pacientes con pato-
ROSA PRIETO TEDEJO
logía cerebrovascular aguda es muy frecuente dada la comorbilidad
Servicio de Neurología Hospital General Yagüe. Burgos
vascular, llegando hasta un tercio de los pacientes10. Debido a su acción sobre la función plaquetaria, sería esperable que puedan favore-
21
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Influencia del tratamiento previo con antiagregantes en el riesgo de hemorragia tras tratamiento trombolítico intravenoso en pacientes con isquemia cerebral aguda
cer el desarrollo de una transformación
Existen algunos trabajos recientes que
hemorrágica, sin que ello esté suficiente-
estudian específicamente la influencia del
mente aclarado. Se ha demostrado que el
tratamiento AG. En el estudio de Schmulling
uso de aspirina en la prevención de eventos
et al., no se encontró asociación entre el
vasculares incrementa ligeramente el ries-
uso de aspirina previo a la trombólisis y la
go de hemorragia cerebral, pero éste se ve
HIC. Se analizó el efecto de la aspirina pre-
compensado por los beneficios 11-15 . Por
via a la trombólisis en 300 pacientes conse-
otro lado, varios estudios sobre isquemia
cutivos, la mayoría de los cuales recibieron
cerebral aguda muestran un beneficio del
además heparina a dosis bajas y terapéuti-
uso previo de aspirina en la gravedad del
cas. El porcentaje de HIC fue de un 20%,
ictus16 y menos recurrencias después de su
siendo un 8,7% de ellas tipo PH y sintomáti-
administración en la primeras horas, todo
cas en un 4,3%. No encontraron diferencias
ello sin un incremento significativo de las
entre los grupos pretratados con aspirina y
hemorragias cerebrales 17,18 . Un estudio
los que no. La única variable asociada a la
reciente analiza los predictores de hemo-
HICS fue la puntuación NIHSS inicial23.
rragia precoz en pacientes con isquemia
Uyttenboogaart et al., publicaron los
cerebral aguda y no encuentra asociación
resultados de un estudio sobre la seguri-
entre la toma previa de AG y el riesgo de
dad del tratamiento AG previo a trombóli-
hemorragia cerebral sintomática o no, ni
sis dentro de las tres primeras horas y en
con el pronóstico a largo
22
plazo19.
una ventana hasta las cuatro horas y
El efecto previo de los AG en pacien-
media. Se estudiaron 301 pacientes, de los
tes que reciben trombólisis no está aclara-
que un 29,6% estaban tomando AG. Se
do y en la literatura se han publicado
produjo una HICS en un 6% de los pacien-
resultados dispares. En los ensayos NINDS
tes, un 13,5% del grupo de los antiagrega-
y ECASS I no se encontró asociación entre
dos frente a un 2,8% de los no antiagrega-
el tratamiento AG previo y la HICS tras
dos (p = 0,003). Tras regresión logística, el
rt-PA1,3. En el ensayo ECASS II se observó
antecedente AG junto con la puntuación
una interacción entre el rt-PA y la toma de
NIHSS basal y la glucemia al ingreso fueron
aspirina previa, incrementando el riesgo
predictores independientes de HICS. Debe
de HIC tipo PH; un 18,9% de los pacientes
tenerse en cuenta que el grupo en trata-
tratados con aspirina tuvieron una HIC,
miento AG era de mayor edad y que se
comparado con un 6,2% de los que no la
administró trombolítico también en una
habían tomado4.
ventana mayor de tres horas. Se encontró
Fuera de ensayos clínicos hay
además que el antecedente de toma pre-
muchos trabajos que han estudiado los
via de AG se asociaba también a un mejor
predictores de hemorragia en el tratamien-
pronóstico funcional a los tres meses
to trombolítico endovenoso y han analiza-
medido como puntuación 0-2 en la escala
do también el antecedente de tratamiento
de Rankin. Los autores mantienen la hipó-
AG. Tanne et al., encontraron asociación
tesis de que esto podría deberse al efecto
entre el uso previo de antiagregantes dis-
del AG previniendo la reoclusión tras la
tintos de aspirina y el desarrollo de HICS,
recanalización24.
pero esta asociación desaparecía al anali-
Un estudio multicéntrico español
zar de forma conjunta factores clínicos,
analizó los datos de 605 pacientes trata-
radiológicos y de laboratorio7. Otros auto-
dos con rt-PA endovenoso, de los que un
res no han encontrado asociación con el
22,6% estaban previamente tratados con
uso de antiagregantes previos8,20-22.
AG, la mayoría con aspirina. Se observó
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Isquemia cerebral: trombólisis
una tasa de cualquier tipo de hemorragia intracraneal en un 19,7% de los pacientes, sin diferencias entre ambos grupos. También se encontró una mayor frecuencia de hemorragia sintomática tipo PH en el grupo en tratamiento AG, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (6,6% vs. 3,6%). Tras regresión logística sólo el valor del TTPa basal se demostró
ne de suficientes datos sobre este tema. Aunque en la actualidad el uso de antitrombóticos en las primeras 24 horas tras la trombólisis endovenosa no está permitido, se están realizando ensayos clínicos con AG en combinación con rt-PA cuyos resultados podrían aclarar su potencial beneficio (http://www.strokecenter.org/trials/).
como factor predictivo independiente 25. En el análisis del registro SITS-MOST, publicado recientemente con datos de 6.483 pacientes, el antecedente de tratamiento
Conclusiones
con AG no se asoció a HICS, aunque sí a mayor mortalidad y dependencia a los tres meses26. Otro aspecto que se debe tener en cuenta es la capacidad de los AG para evitar la reoclusión arterial tras la recanalización, lo que sí se ha demostrado en estudios sobre el infarto agudo de miocardio 26-28. Esta complicación puede ocurrir hasta en un tercio de los pacientes con isquemia cerebral aguda y se asocia a deterioro neurológico29, pero no se dispo-
Basándonos en los datos de los que disponemos, el tratamiento previo con AG no debe suponer una contraindicación para la administración de tratamiento trombolítico. No está suficientemente demostrado que aumenten el riesgo de una HICS ni que se asocien a un peor pronóstico funcional. Son necesarios estudios con un mayor número de pacientes y en los que se tengan en cuenta las dosis y los diferentes AG utilizados.
Bibliografía 1.
Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995; 333(24): 1581-7.
2.
Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet, 2007. 369(9558): p. 275-82.
3.
4.
5.
Larrue V, von Kummer R, del Zoppo G, Bluhmki E, Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. Potential contributing factors in the European Cooperative Acute Stroke Study. Stroke. 1997; 28(5): 957-60. Larrue V, von Kummer RR, Muller A, Bluhmki E. Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator: a secondary analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS II). Stroke. 2001; 32(2): 438-41. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. The NINDS t-PA Stroke Study Group. Stroke. 1997; 28(11): 2109-18.
6.
Demchuk AM, Morgenstern LB, Krieger DW, Linda Chi T, Hu W, Wein TH, et al. Serum glucose level and diabetes predict tissue plasminogen activator-related intracerebral hemorrhage in acute ischemic stroke. Stroke, 1999; 30(1): 34-9.
7.
Tanne, D, Kasner SE, Demchuk AM, Koren-Morag N, Hanson S, Grond M, et al. Markers of increased risk of intracerebral hemorrhage after intravenous recombinant tissue plasminogen activator therapy for acute ischemic stroke in clinical practice: the Multicenter rt-PA Stroke Survey. Circulation. 2002; 105(14): 679-85.
8.
Cocho D, Borrell M, Marti-Fabregas J, Montaner J, Castellanos M, Bravo Y, et al. Pretreatment hemostatic markers of symptomatic intracerebral hemorrhage in patients treated with tissue plasminogen activator. Stroke. 2006; 37(4): 996-9.
9.
Martí-Fábregas J, Bravo Y, Cocho D, Martí-Vilalta JL, DíazManera J, San Román L, et al. Frequency and predictors of symptomatic intracerebral hemorrhage in patients with ischemic stroke treated with recombinant tissue plasminogen activator outside clinical trials. Cerebrovasc Dis. 2007; 23(2-3): 85-90.
23
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10:02
Página 24
Influencia del tratamiento previo con antiagregantes en el riesgo de hemorragia tras tratamiento trombolítico intravenoso en pacientes con isquemia cerebral aguda
10. Sanossian N, Saber JL, Rajajee V, Selco S, Kim D, Razinia T, et al. Premorbid antiplatelet use and ischemic stroke outcomes. Neurology. 2006; 66(3): 319-23. 11. Gorelick PB, Weisman SM. Risk of hemorrhagic stroke with aspirin use: an update. Stroke. 2005; 36(8): 1801-7. 12. Kumar S, Savitz S, Schlaug G, Caplan L, Selim M. Antiplatelets, ACE inhibitors, and statins combination reduces stroke severity and tissue at risk. Neurology. 2006; 66(8): 11538. Discussion 1135. 13. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324(7329): 71-86. 14. Hart RG, Halperin JL, McBride R, Benavente O, Man-SonHing M, Kronmal RA. Aspirin for the primary prevention of stroke and other major vascular events: meta-analysis and hypotheses. Arch Neurol. 2000; 57(3): 326-32. 15. He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ, Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Jama. 1998; 280(22): 1930-5. 16. Wilterdink JL, Bendixen B, Adams HP Jr., Woolson RF, Clarke WR, Hansen MD. Effect of prior aspirin use on stroke severity in the trial of Org 10172 in acute stroke treatment (TOAST). Stroke. 2001; 32(12): 2836-40. 17. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet. 1997; 349(9066): 1641-9.
22. Katzan IL, Furlan AJ, Lloyd LE, Frank JI, Harper DL, Hinchey JA, et al. Use of tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke: the Cleveland area experience. Jama. 2000; 283(9): 1151-8. 23. Schmulling S, Rudolf J, Strotmann-Tack T, Grond M, Schneweis S, Sobesky J, et al. Acetylsalicylic acid pretreatment, concomitant heparin therapy and the risk of early intracranial hemorrhage following systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2003; 16(3): 183-90. 24. Uyttenboogaart M, Koch MW, Koopman K, Vroomen PC, De Keyser J, Luijckx GJ. Safety of antiplatelet therapy prior to intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke. Arch Neurol. 2008; 65(5): 607-11. 25. Bravo Y, Martí-Fábregas J, Cocho D, Rodríguez-Yánez M, Castellanos M, de la Ossa NP, et al. Influence of antiplatelet pre-treatment on the risk of symptomatic intracranial haemorrhage after intravenous thrombolysis. Cerebrovasc Dis. 2008; 26(2): 126-33. 26. Wahlgren N, Ahmed N, Eriksson N, Aichner F, Bluhmki E, Davalos A, et al. Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials: Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy (SITS-MOST). Stroke. 2008; 39(12): 3316-22.
18. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet. 1997; 349(9065): 1569-81.
27. Meijer A, Verheugt FW, Werter CJ, Lie KI, van der Pol JM, van Eenige MJ. Aspirin versus coumadin in the prevention of reocclusion and recurrent ischemia after successful thrombolysis: a prospective placebo-controlled angiographic study. Results of the APRICOT Study. Circulation. 1993; 87(5): 1524-30.
19. Paciaroni M, Agnelli G, Corea F, Ageno W, Alberti A, Lanari A, et al. Early hemorrhagic transformation of brain infarction: rate, predictive factors, and influence on clinical outcome: results of a prospective multicenter study. Stroke. 2008; 39(8): 2249-56.
28. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005; 352(12): 1179-89.
20. Molina CA, Álvarez-Sabín J, Montaner J, Abilleira S, Arenillas JF, Coscojuela P, et al. Thrombolysis-related hemorrhagic infarction: a marker of early reperfusion, reduced infarct size, and improved outcome in patients with proximal middle cerebral artery occlusion. Stroke. 2002; 33(6): 1551-6.
29. Topol EJ. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the GUSTO V randomised trial. Lancet. 2001; 357(9272): 1905-14.
21. Lindsberg PJ, Soinne L, Roine RO, Salonen O, Tatlisumak T, Kallela M, et al. Community-based thrombolytic therapy of
24
acute ischemic stroke in Helsinki. Stroke. 2003; 34(6): 1443-9.
30. Alexandrov AV, Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Neurology. 2002; 59(6): 826-7.
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Isquemia cerebral: trombólisis
Fisiopatología y relevancia del edema cerebral en pacientes tratados con rt-PA intravenoso
E MANUEL RODRÍGUEZ-YÁÑEZ, TOMÁS SOBRINO Servicio de Neurología Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela. La Coruña
l tratamiento trombolítico con rt-PA intravenoso en el ictus isquémico ha resultado eficaz y ha conseguido una recanalización parcial o completa en más del 50% de los casos. Sin embargo, la reperfusión cerebral precoz no garantiza una buena respuesta clínica, y hasta en un tercio de los pacientes en los que se produce recanalización no existe mejoría clínica o se produce un deterioro neurológico1. Dentro de las causas que se han postulado como responsables del deterioro neurológico se incluyen la reoclusión del vaso, la formación de edema o la transformación hemorrágica2. Una de las razones de este efecto deletéreo de la administración del rt-PA está asociada a la neurotoxicidad del fármaco sobre la unión neurovascular. En modelos animales el rt-PA produce una disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE), siendo responsable de la formación de edema y favoreciendo el desarrollo de hemorragias3. A pesar de los avances que se han producido en el manejo de la fase aguda del ictus, el desarrollo de edema sigue siendo una complicación importante y constituye la causa más frecuente de mortalidad en los pacientes con infartos extensos4. La formación de edema cerebral que se produce tras el ictus isquémico se debe a una serie de procesos que afectan a la microvasculatura cerebral y provocan la disrupción de la BHE y la alteración del tono vascular. En los pacientes tratados con rt-PA en los que se produce recanalización se liberan grandes cantidades de radicales libres de oxígeno, como el peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo y anión superóxido como resultado de la reperfusión que se produce tras la isquemia5. Los radicales libres de oxígeno alteran la respuesta vascular al CO2, con lo que estimulan la liberación de sustancias vasodilatadores dependientes del endotelio e incrementan la agregación plaquetaria y la permeabilidad de la BHE6. La disrupción de la BHE produce una extravasación de albúmina y otras
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Fisiopatología y relevancia del edema cerebral en pacientes tratados con rt-PA intravenoso
moléculas de alto peso molecular que conducirán a la formación de edema. Además de estos efectos sobre la BHE, el anión superóxido reacciona con el óxido nítrico formando el radical peroxinitrito, que ocasiona un daño tisular retardado y desencadena mecanismos inflamatorios y de apoptosis. La generación de radicales libres produce un incremento del calcio intracelular que activa diversos genes proinflamatorios. Como resultado se produce un aumento de citocinas inflamatorias que estimulan la expresión de moléculas de adhesión celular. Estas moléculas interac-
formación de edema8. Recientemente se ha demostrado que de los pacientes tratados con rt-PA, los que presentan cifras más elevadas de ET-1, MMP-9 y fibronectina celular antes de la administración del fármaco, desarrollan con más frecuencia edema cerebral maligno9. En los modelos de regresión logística solamente los niveles elevados de ET-1 se asociaron al desarrollo de edema cerebral, encontrándose que cifras por encima de 5,5 fmol/ml incrementan en 187 veces el riesgo de edema cerebral maligno y predicen el desarrollo de edema cerebral grave con
cionan con los neutrófilos y facilitan su migración a través de la pared vascular. Las
una sensibilidad del 95% y una especificidad del 94%. La ET-1, por tanto, parece ser un
moléculas inflamatorias inducen la liberación
marcador de gran utilidad que nos puede
de metaloproteasas de matriz (MMP), que producen una disrupción del endotelio y favorecen el desarrollo de edema7. El riesgo de edema y transformación hemorrágica es mayor cuando se administra rt-PA, ya que se ha demostrado que incrementa la liberación de MMP-93. Otra molécula que es liberada en la fase aguda del ictus y es responsable del incremento en la permeabilidad de la BHE es la endotelina-1 (ET-1). En modelos de isquemia cerebral se produce una liberación de ET-1 que es responsable del acúmulo de agua y la
ayudar a predecir el riesgo de desarrollo de edema maligno en los pacientes tratados con trombólisis intravenosa. El tratamiento trombolítico en el ictus isquémico agudo es eficaz, pero no está exento de complicaciones, por lo que es importante realizar una correcta selección de los pacientes. Los marcadores moleculares pueden ser una herramienta eficaz para identificar a los pacientes que presentan más riesgo de desarrollar edema cerebral, que puede verse agravado por la administración del tratamiento trombolítico.
Bibliografía 1.
Alexandrov AV, Hall CE, Labiche LA, Wojner AW, Grotta JC. Ischemic stunning of the brain: early recanalization without immediate clinical improvement in acute ischemic stroke. Stroke. 2004; 35: 449-52.
2.
Grotta JC, Welch KM, Fagan SC, et al. Clinical deterioration following improvement in the NINDS rt-PA Stroke Trial. Stroke. 2001; 32: 661-8.
3.
Tsuji K, Aoki T, Tejima E, et al. Tissue plasminogen activator promotes matrix metalloproteinase-9 upregulation after focal cerebral ischemia. Stroke. 2005; 36: 1954-9.
4.
Schwab S, Steiner T, Aschoff A, et al. Early hemicraniectomy in patients with complete middle cerebral artery infarction. Stroke. 1998; 29: 1888-93.
5.
26
Kontos HA. Oxygen radicals in cerebral ischemia: the 2001 Willis lecture. Stroke. 2001; 32: 2712-6.
6.
Rodríguez-Yánez M, Castellanos M, Blanco M, Mosquera E, Castillo J. Vascular protection in brain ischemia. Cerebrovasc Dis. 2006; 21(Suppl. 2): 21-9.
7.
Heo JH, Lucero J, Abumiya T, Koziol JA, Copeland BR, del Zoppo GJ. Matrix metalloproteinases increase very early during experimental focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 1999; 19: 624-33.
8.
Lo AC, Chen AY, Hung VK, et al. Endothelin-1 overexpression leads to further water accumulation and brain edema after middle cerebral artery occlusion via aquaporin 4 expression in astrocytic end-feet. J Cereb Blood Flow Metab. 2005; 25: 998-1011.
9.
Moldes O, Sobrino T, Millán M, et al. High serum levels of endothelin-1 predict severe cerebral edema in patients with acute ischemic stroke treated with t-PA. Stroke. 2008; 39: 2006-10.
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Isquemia cerebral: prevención secundaria
Tratamiento antiagregante tras un infarto cerebral. ¿Cuál es el mejor régimen tras los estudios ESPRIT, FASTER y PRoFESS?
E AIDA LAGO MARTÍN Servicio de Neurología Unidad de Ictus Hospital Universitario La Fe Valencia
l ictus isquémico es una enfermedad heterogénea cuyo principal tratamiento es el de los factores de riesgo que lo provocan; la recurrencia es alta y está bien establecido el papel de los antiplaquetarios en la prevención secundaria. Si atendemos a los resultados crudos de la literatura, parece claro que tanto el clopidogrel 1 como la asociación aspirina (AAS)dipiridamol2 son superiores a la aspirina sola en la prevención secundaria del ictus isquémico no cardioembólico. También parece claro, tras el estudio MATCH3, reforzado por el CHARISMA4, que en la prevención secundaria del ictus isquémico no tiene cabida la asociación de AAS y clopidogrel, por aumentar el riesgo hemorrágico. Sin embargo, al analizar los datos con mayor profundidad, observamos que los resultados del ESPS 2, que mostró la superioridad de AAS-dipiridamol frente a AAS solo y de dipiridamol frente a placebo, tuvieron detractores, tanto por la cantidad de AAS empleado, nunca ensayado en los pacientes con ictus, como por la revisión Cochrane5, que no encontró beneficio en el dipiridamol como antiagregante aislado. Posteriormente se puso en marcha el estudio ESPRIT6, con resultados que favorecían claramente la asociación de AAS y dipiridamol. Este estudio nació originariamente con tres brazos, anticoagulación oral, AAS solo o AAS-dipiridamol. Por tanto, aunque aleatorizado, fue un estudio abierto, no doble ciego, con los sesgos que, a pesar del rigor de los ensayistas, este hecho puede comportar. Un metaanálisis indirecto7 aportó mejores resultados en los pacientes con ictus isquémico con la asociación AAS-dipiridamol que con clopidogrel. Tras estas premisas se diseñó un ambicioso estudio, factorial 2 x 2, el estudio ProFESS8, para comparar directamente clopidogrel y AAS-dipiridamol, así como un
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Tratamiento antiagregante tras un infarto cerebral. ¿Cuál es el mejor régimen tras los estudios ESPRIT, FASTER y PRoFESS?
ARA-2, el telmisartán, en un ensayo aleatorizado, doble ciego, donde se siguieron durante 2,5 años más de 20.000 pacientes con ictus isquémico. Partieron de la base de que la asociación de dipiridamol y AAS era superior al clopidogrel, por tanto eligieron un diseño estadístico de no inferioridad, que no consiguieron demostrar. Sus conclusiones fueron que, aunque el ensayo no
1.000 pacientes en cada brazo, de raza negra, aleatorizado y doble ciego, tratados con ticlopidina o aspirina, con mejor resultado en el brazo de la aspirina ha sido citado únicamente 72 veces hasta enero de 2009, mientras que el ESPRIT, con poco número más de pacientes en cada brazo y no doble ciego, publicado tres años después, ha sido citado 200 veces?
cumplió el margen predefinido de no inferioridad, las tasas de recurrencia fueron similares en las dos ramas de tratamiento.
Además, tenemos que recordar que en nuestro país no está comercializada la asociación de aspirina y dipiridamol; sólo se
Además, en este estudio llama la atención
pueden combinar los dos fármacos de forma independiente, sabiendo que el dipiri-
la alta tasa de abandonos prematuros, 29,1% en el brazo de AAS + dipiridamol y 22,6% en el de clopidogrel. Al elegir entre distintos antiplaquetarios para el tratamiento tras el ictus isquémico no cardioembólico valoramos las comparaciones estadísticas de los distintos ensayos clínicos, teniendo muy en cuenta el rigor y la bondad de dichos ensayos. Aunque el clopidogrel tenga un efecto discretamente mejor que el AAS, si recordamos el estudio CAPRIE1, no llegó a ser significativo en el grupo de pacientes con ictus. En el estudio ProFESS8 compararon directamente AAS-dipiridamol y clopidogrel, pero no lograron demostrar la premisa establecida por ellos mismos de no inferioridad. ¿No ganará tras estos ensayos de nuevo la aspirina, como aventuran Kent y Thaler9? Por otro lado, y más allá de los metaanálisis “clásicos”, han surgido las comparaciones entre fármacos que nunca han sido estudiados directamente entre ellos 7. La posibilidad de estudiar de forma virtual fármacos sin comparación directa entre sí y los diseños factoriales 2 x 2 para optimizar recursos hacen cada vez más difícil la interpretación de los ensayos para el lector, sin una más que buena base estadística. También sabemos que, salvo excepciones, los ensayos “negativos” tienen menor repercusión. ¿Por qué un ensayo serio, publicado en JAMA en 200310, con más de
28
damol que existe en el mercado no es de liberación lenta. Recordemos también que en España está comercializado el triflusal, un antiplaquetario que ha demostrado una eficacia similar a la aspirina pero con menor riesgo hemorrágico11. Por último, y a pesar de que no se concluyó el estudio FASTER12, que administraba en fase aguda del ictus isquémico aspirina y clopidogrel con dosis de carga o placebo además de simvastatina o placebo por la dificultad en la recolección de pacientes, podemos intuir que, muy probablemente, la asociación de AAS y clopidogrel sea eficaz en la fase aguda del ictus isquémico y que, como O’ Donnell et al.13 declaran, es perentorio un ensayo con la doble asociación quizá los tres primeros meses tras el ictus agudo. Como conclusión: en el momento actual, y a la espera de antiagregantes más eficaces, tanto la aspirina como el clopidogrel como el triflusal y como la asociación AAS dipiridamol son efectivos para la prevención secundaria del ictus isquémico no cardioembólico. La elección de un fármaco u otro dependerá del peculio, de las particularidades de cada paciente y de la disponibilidad de los fármacos en cada país. Muy probablemente la asociación aspirina-clopidogrel tenga cabida en la fase aguda del ictus isquémico.
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Isquemia cerebral: prevención secundaria
Bibliografía 1.
CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348: 1329-39.
2.
Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996; 143: 1-13.
3.
Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364: 331-7.
4.
5.
Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al. For the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006; 354(16): 1706-17. De Schryver ELLM, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for Preventing Stroke and Other Vascular Events in Patients With Vascular Disease. An Update. Stroke. 2008; 39: 1397-8.
6.
Halkes PHA, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial.. The Lancet. 2006; 367: 1665-73.
7.
Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al. For the PRoFESS Study Group. Aspirin and
extended release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008; 359: 1238-51. 8.
Hijs V, Lemmens R, Fieuws S. Network meta-analysis: simultaneous meta-analysis of common antiplatelet regimens after transient ischaemic attack or stroke. Eur Heart J. 2008; 29: 1086-92.
9.
Kent DM, Thaler DE.bStroke Prevention-Insights from Incoherence. New Engl J Med. 2008; 359: 1287-8.
10. Gorelick PB, Richardson DJ, Kelly M, Ruland S, Hung DOE, Harris Y, et al. For the African American Antiplatelet Stroke Prevention Study (AAASPS) Investigators. Aspirin and Ticlopidine for Prevention of Recurrent Stroke in Black Patients. A Randomized Trial. JAMA. 2003; 289: 2947-57. 11. Matías Guiu J, Ferro JM, Álvarez Sabín J, Torres F, Jiménez MD, Lago A, Melo T. Comparison of triflusal and aspirin for prevention of vascular events in patients after cerebral infarction: the TACIP study, a randomised, double blind multicentre trial. Stroke. 2003; 34: 840-8. 12. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM. The fast assessment of stroke and transient ischemic attack to prevent early recurrence (FASTER) trial: a pilot randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2007; 6: 961-9. 13. O’ Donnell MJ, Hankey GJ, Eikelboom JW. Antiplatelet Therapy for Secondary Prevention of Noncardioembolic Ischemic Stroke. A Critical Review. Stroke. 2008; 39: 1638-46.
29
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Isquemia cerebral: ultrasonografía y pronóstico
Valor pronóstico del
doppler transcraneal en la fase aguda del infarto cerebral
A
lo largo de los últimos 25 años el doppler transcraneal (DTC) ha conseguido hacerse un hueco en el arsenal diagnóstico del neurólogo vascular, convirtiéndose en un auténtico “estetoscopio del cerebro” y en una extensión de la exploración neurológica. Al tratarse del único método diagnóstico no invasivo capaz de evaluar el flujo sanguíneo cerebral en tiempo real, añade una preciosa información fisiológica a la imagen estructural. La posibilidad, sugerida por varios estudios, de que la exposición del coágulo a los ultrasonidos potencie la acción fibrinolítica del tPA, incrementando significativamente la tasa de recanalizaciones1, ha abierto esperanzadoras perspectivas y ha avivado aún más el interés por esta técnica. Sin embargo, su destacado papel como herramienta diagnóstica y sus posibilidades terapéuticas no deben oscurecer un tercer aspecto, habitualmente menos resaltado: la información proporcionada por el DTC es capaz de predecir, de modo muy preciso, el pronóstico del ictus. En un reciente metaanálisis publicado por Stolz et al.2 se analizan
SERGIO CALLEJA PUERTA Servicio de Neurología Hospital Universitario Central de Asturias
30
los resultados de 25 estudios, con una cohorte total de 1.813 pacientes, que han evaluado la capacidad pronóstica del estudio ultrasonográfico precoz en pacientes con tratamiento trombolítico intravenoso, intraarterial y en pacientes no fibrinolisados. Los endpoints explorados incluyen parámetros tales como mortalidad, mejoría clínica, pronóstico funcional y recanalización vascular, obteniéndose datos tan robustos como los siguientes:
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Isquemia cerebral: ultrasonografía y pronóstico
• Comparado con un vaso permeable, la oclusión del tronco de la ACM entraña una odds ratio (OR) para mortalidad de 6,15 y la oclusión de una rama de la ACM de 2,13. • La oclusión de una rama de la ACM acarrea una mayor probabilidad de mejoría clínica que la oclusión del tronco principal, con una OR de 8,64. • Una oclusión de la ACM en el momento inicial entraña un peor pronóstico que una ACM permeable, con una OR de 1,94, y este riesgo es mucho mayor en oclusiones del tronco de ACM (OR 16,43) que en oclusiones de rama (OR 1,93). • La recanalización arterial en las primeras seis horas conlleva una probabilidad significativamente mayor de independencia funcional a los tres meses, con una OR de 6,07. Analizados en detalle, se trata de resultados biológicamente plausibles y esperables, cuya importancia reside en la confirmación del DTC como excelente auxiliar del análisis clínico que permitiría la categorización de los pacientes en función de su evolución esperable. El DTC fue introducido en la práctica clínica en el año 19823 y, desde el principio, diversos grupos de investigadores centraron su atención en sus posibilidades como técnica auxiliar en el estudio de la patología cerebrovascular aguda4, estableciendo su rentabilidad diagnóstica en comparación con los estudios angiográficos5,6 y aventurando sus posibilidades pronósticas7. Sería, sin embargo, el cambio de era impulsado por la aprobación del tratamiento trombolítico el que situaría al DTC en una posición de privilegio para evaluar los fenómenos hemodinámicos acontecidos en la fase aguda del ictus isquémico. Los años siguientes se establecieron protocolos diagnósticos8 y criterios de interpretación bien
contrastados9, a la par que las posibilidades terapéuticas en el ictus agudo se ampliaban con las técnicas intervencionistas farmacológicas y mecánicas. Este último hecho hizo, si cabe, más relevante la información en tiempo real aportada por la ultrasonografía, ya que su papel pronóstico no se limitaría en lo sucesivo a marcar un destino indefectible, sino que permitiría identificar a los pacientes ideales para el intervencionismo y modificar así la historia natural de su enfermedad. El trabajo de Stozl et al., más que ahondar en la fiabilidad del DTC con respecto a otras técnicas, enfatiza una vez más la importancia del conocimiento del estado vascular en el ictus agudo. La posibilidad de llevar a cabo una monitorización en tiempo real del estado de la arteria durante la infusión del fibrinolítico es de incalculable valor para auxiliar al clínico en la toma de decisiones, sobre todo cuando se está planteando un tratamiento intraarterial, minimizando así la necesidad de realizar arteriografías diagnósticas. Y, en cualquier caso, la identificación precoz de los pacientes con mayor riesgo potencial de deterioro o de recurrencia isquémica permite implementar las medidas de tratamiento médico o profilaxis secundaria más agresivas. Como es bien sabido, la principal limitación del DTC es la ausencia de ventana acústica, limitación que puede ser paliada en parte mediante el uso de agentes de contraste. En estas condiciones, en más del 90% de los pacientes con ictus agudo se puede obtener una señal suficiente. Siendo este hecho indudable, no debe olvidarse que otros estudios vasculares, como la RM con secuencias angiográficas, tienen con frecuencia dificultades para ser realizados en la fase aguda del ictus debido a contraindicaciones, artefactos de movimiento o al estado clínico de los pacientes, cuyos parámetros vitales no pueden ser adecuadamente monitorizados durante el estudio.
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Valor pronóstico del doppler transcraneal en la fase aguda del infarto cerebral
Bibliografía 1.
Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, et al. Ultrasoundenhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2004; 351: 2170-8.
2.
Stolz E, Cioli F, Allendoerfer J, Gerriets T, Del Sette M, Kaps M. Can early neurosonology predict outcome in acute stroke? A metaaanalysis of prongnostic clinical effect sizes related to the vascular status. Stroke. 2008; 39: 3255-61.
3.
Aaslid R, Markwalder TM, Nornes H. Noninvasive trasncranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries. J Neurosurg. 1982; 57: 769-74.
4.
Grolimund P, Seiler RW, Aaslid R, Huber P, Zurbruegg H. Evaluation of cerebrovascular disease by combined extracranial and transcranial doppler sonography. Experience in 1,039 patients. Stroke. 1987; 18: 1018-24.
5.
32
Zanette EM, Fieschi C, Bozzao L, Roberti C, Toni D, Argentino C, et al. Comparison of cerebral angiography and trans-
cranial doppler sonography in acute stroke. Stroke. 1989; 20: 899-903. 6.
Razumovsky AY, Gillard JH, Bryan RN, et al. TCD, MRA and MRI in acute cerebral ischemia. Acta Neurol Scand. 1999; 99: 65-76.
7.
Halsey JH. Prognosis of acute hemiplejía estimated by transcranial Doppler ultrasonography. Stroke. 1988; 19: 648-9.
8.
Demchuk AM, Burgin WS, Christou I, et al. Thrombolysis in brain infarction (TIBI) transcranial doppler flow grades predict clinical severity, early recovery, and mortality in patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke. 2001; 32: 89-93.
9.
Chernyshev OY, Garami Z, Calleja S, et al. Yield and accuracy of urgent combined carotid/transcranial ultrasound testing in acute cerebral ischemia. Stroke. 2005; 36: 32-7.
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Isquemia cerebral: ultrasonografía y pronóstico
Foramen oval permeable: relación causal o casual
E
l foramen oval permeable (FOP) es un hallazgo común y generalmente inocuo, presente en un 25% de autopsias de estudios poblacionales sin patología cardiovascular y en un 40-50% de estudios ETE o DTC en pacientes jóvenes (< 55 años) que han sufrido un ictus criptogénico (IC)1-3. Esto sugiere que la embolia paradójica podría ser la causa del IC. Debido a ello, algunos profesionales recomiendan la oclusión del FOP en estos pacientes, especialmente si son jóvenes. Sin embargo, el beneficio de la oclusión percutánea del FOP en pacientes con IC no ha sido demostrada, continúa siendo controvertida y discutida. En primer lugar, en un paciente con un IC y un FOP no está claro si el FOP está relacionado causalmente con el ictus o es un hallazgo incidental dada su elevada prevalencia en la población general. En segundo lugar, el riesgo de recurrencia es relativamente bajo en pacientes con IC y FOP, y oscila según los diversos estudios entre el 0% y el 12% anual con una media del 2% en el metaanálisis de los mismos4. Mientras que el riesgo de recurrencia parece ser más elevado en algunos pacientes con determinadas características como la presencia de ASA, en otros sin dichas características resulta ser inferior. Actualmente no son bien conocidos qué hallazgos son marcadores de IC asociado al FOP ni cómo dichos marcadores predicen el riesgo de recurrencia5. De hecho, los estudios publicados son contradictorios en sus resultados y en relación con la identificación de predictores causales de IC y de recurrencia. Los resultados de dichos estudios están limitados por el extremada-
JOAQUIN SERENA LEAL, MARÍA JIMÉNEZ NIETO Servicio de Neurología Unidad de Ictus Hospital Universitario Dr. Josep Trueta Institut d´Investigació Biomèdica Gerona
mente bajo poder estadístico relacionado con el análisis de factores predictores de recurrencia. Por otro lado, muchos de los estudios publicados no han sido adecuadamente controlados por otros mecanismos de ictus. Si tenemos en cuenta el bajo riesgo de recurrencia anual (2% global), la existencia en muchos pacientes de otros factores de riesgo de ictus
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Foramen oval permeable: relación causal o casual
(edad, hipertensión, diabetes) que pueden poner en duda si la recurrencia es debida al FOP o a dichos factores y el hecho de que la oclusión percutánea del FOP se asocia con un riesgo nada despreciable de complicaciones (1,5%), parece lógico obviar este procedimiento hasta que seamos capaces de identificar grupos de riesgo elevado con un IC asociado causalmente al FOP. En esta línea, el estudio CODICIA, prospectivo, resultado de la inclusión de casi 500 pacientes con la colaboración de diversos centros de nuestro país, no sólo detecta una baja tasa de recurrencia, sino que muestra que el IC asociado a FOP tiene un comportamiento menos severo que el IC sin FOP o asociado a factores de riesgo vascular clásicos (menor volumen de infarto y discapacidad funcional)6.
FOP e IC: riesgo o coincidencia Es sorprendente lo escasos que son los estudios diseñados para intentar aclarar la relación causal entre IC y FOP. Aunque en
un paciente concreto es imposible determinar con cierto gado de certeza la relación causal FOP-IC, es posible calcular el riesgo relativo asociado al mismo conociendo el riesgo de asociar un FOP en el IC, en ictus no criptogénico y en controles sanos. Si la prevalencia de FOP en población sana es de un 25%, la prevalencia en IC es de un 40% (OR = 2) y la proporción de pacientes con FOP e IC en los que el FOP estaría asociado causalmente es del 50%, el FOP será incidental en el otro 50% (fig. 1)7. Estas cifras pueden resultar llamativas para algunos clínicos, que presumen que la existencia de un FOP en el IC tiene una relación causal. De hecho, muchos estudios habitualmente realizados con ETE encuentran una relación causal IC-FOP más estrecha debido a la baja prevalencia de FOP en el grupo control (inferior al 25% detectado en estudios autópsicos o en estudios con DTC), mientras que la prevalencia de FOP en el grupo de IC tiende a ser mayor del 40%. La heterogeneidad en los resultados entre estudios no es sorprendente si consideramos que existen numerosos factores que pueden afectar al grado de asociación entre IC y FOP, y por tanto a la probabilidad
Figura 1. IC y FOP asumiendo que el 40% de los IC y el 25% de la población general presentan un FOP.
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Isquemia cerebral: ultrasonografía y pronóstico
de que la detección de un FOP en el con-
FOP-IC sea incidental en vez de causal (por
texto de un IC sea realmente causal. La pro-
ejemplo en un paciente joven que se
babilidad de asociación causal disminuye
encuentre en el rango superior en este
en pacientes con otros factores de riesgo
grupo de edad y/o si presenta factores clá-
vascular y especialmente con la edad,
sicos de riesgo vascular –hipertensión, disli-
como puede apreciarse en el metaanálisis
pemia, DM, tabaquismo– y/o si no presentan rasgos morfológicos/fisiológicos de bajo
de estudios caso-control4.
riesgo en el FOP).
La misma asociación observamos en los pocos estudios prospectivos que analizan el riesgo de recurrencia (CODICIA 6 , PICSS2 y PFO/ASA3). La presencia de FOP es
Factores predictores de recurrencia
más probable en pacientes jóvenes con IC (mayor cuanto más jóvenes, incluso en el grupo de menos de 55 años) que no pre-
Pocos estudios han intentado identifi-
sentan hipertensión arterial, diabetes, disli-
car de forma prospectiva los factores de
pemia o tabaquismo. El estudio CODICIA y
riesgo de recurrencia de ictus en pacientes
el PICSS muestran adicionalmente que la
con IC y FOP (tabla I). El más extenso, el
presencia de un FOP se asocia positivamen-
estudio francés PFO/ASA, que incluía 581
te con menor gravedad del ictus.
pacientes con IC, 267 con FOP, concluía que
En definitiva, mientras que la probabili-
en pacientes con FOP aislado no existía un
dad de que la presencia de un FOP esté
incremento de riesgo de recurrencia, mien-
causalmente relacionada con un IC es ele-
tras que la asociación FOP/ASA, indepen-
vada entre pacientes bien seleccionados de
dientemente del tamaño del FOP, multipli-
menos de 55 años, otros pacientes, incluso
caba por cuatro el riesgo de recurrencia (el
en este mismo grupo de edad, presentan
15,2% frente al 4,2%); sin embargo estos
una elevada probabilidad de que la relación
resultados tienen una potencia mínima al
Tabla I. Riesgo anual de recurrencia en pacientes con IC con y sin FOP. Estudios prospectivos n (%)
FOP + FOP -
De Castro et al., 2000 60 (46,3) La Sapienza Study Subgrupo FOP de bajo riesgo Subgrupo FOP de alto riesgo
3,7
Mass JL, 2001 (French PFO/ASA Study) PFO+ASA subgroup
581 (37)
1,5
Homma S, 2003 (PICSS-Cryptogenic patients)
265 (39)
CODICIA Study (Spanish multicentre study)
OR (IC 95%)
Seguimiento Tratamiento OR (meses) (IC 95%) AAS Sintrom®
4,5
0,74 (0,30-1,81)
31 (4-58)
No evaluado
---
1,8
0,90 (0,46-1,82)
37,8 (9,7)
1,6
---
---
7,15 6,4
2,98 (1,17-7,58) 1,14 (0,60-2,17)
9
4,8
0,52 (0,16-1,67)
3,2
0,87 (0,39-1,93)
1,4 4,2
3,8
486 (41,2) 2,5
3,2
0,87 (0,39-1,93)
24
24,3 (13,7) 3,5
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basarse en tan sólo 51 pacientes con esta
encuentra una tasa de recurrencia idéntica
anomalía y 6 recurrencias. En este estudio
con un tratamiento u otro (tabla I)6.
la edad avanzada se asociaba con un incre-
Tanto el tratamiento médico como la
mento de riesgo. Ni el estudio PICSS ni el
oclusión percutánea del FOP conllevan ries-
CODICIA han confirmado el resultado princi-
gos específicos. El tratamiento antitrombó-
pal del estudio francés. No había diferencias
tico indefinido se asocia con un incremento
significativas en el riesgo de recurrencia
del riesgo de complicaciones gástricas y
entre pacientes con FOP aislado y pacien-
hemorrágicas. La oclusión del FOP se aso-
tes con FOP/ASA. El estudio CODICIA no
cia con las complicaciones específicas de la
encontró diferencias significativas en recu-
colocación del sistema de oclusión, como la
rrencias entre shunt masivo y no masivo. En
fractura de los elementos que lo constitu-
el caso del estudio PICSS, no sólo no exis-
yen, la embolización del sistema o la forma-
tieron diferencias, sino que se detectó una
ción de trombos. Complicaciones mayores
tendencia a mayor riesgo de recurrencia en
debidas a la implantación de los sistemas
pacientes con FOP de pequeño tamaño en
de oclusión incluyen muerte, hemorragias
comparación con FOP de mayor tamaño
graves, taponamiento cardiaco y embolis-
(aunque sin significación estadística, el ries-
mo pulmonar fatal, que se presentan en un
go a dos años en pacientes sin FOP, con
1,5% de los pacientes tratados8. Otras com-
FOP pequeño y grande, fue 15,4%, 18,5% y
plicaciones menos graves, como la rotura
9,5%; p = 0,1).
del sistema, la formación de trombos o la fibrilación auricular, son aun más frecuentes. Por tanto, es evidente que la selección meticulosa del paciente es crítica, dado que
Tratamiento de pacientes con FOP
el riesgo del tratamiento puede superar los beneficios potenciales del mismo.
Aún no se ha establecido el tratamiento más adecuado en prevención secundaria en pacientes con FOP. Entre las opciones
36
Recomendaciones
utilizadas, con una enorme variabilidad
La incertidumbre actual es absoluta, lo
entre centros y países, se encuentran el
que lleva a la enorme variación en la actitud
tratamiento médico (antiagregantes o anti-
terapéutica y a la falta de consenso entre pro-
coagulantes) y la oclusión percutánea del
fesionales, desde la consideración del FOP
FOP. El único ensayo clínico randomizado
como un epifenómeno hasta la indicación sis-
ha sido el PICSS 2 , que no fue diseñado
temática de oclusión percutánea del FOP.
específicamente para evaluar tratamiento y
En el caso de la Academia Americana
recurrencia en FOP sino que constituyó un
de Neurología, destaca la ausencia de reco-
subestudio del ensayo clínico WARSS que
mendaciones en sus guías de tratamiento
comparaba warfarina con AAS en ictus no
en ictus en pacientes con FOP y ASA
cardioembólicos. El estudio PICSS no
(2004)5. De hecho, la única recomendación
encontró diferencias significativas entre
con un nivel de evidencia tipo A es que el
ambos brazos de tratamiento. Junto al
riesgo de recurrencia en pacientes con IC y
estudio PICSS, el estudio CODICIA es el
FOP es el mismo que el de pacientes con IC.
único que aporta información en relación
Esta afirmación no significa que no exista un
con la eficacia terapéutica, en este caso
riesgo asociado al FOP ni que la oclusión del
entre anticoagulantes y antiagregación, y
FOP no pueda ser eficaz en prevención
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secundaria. En relación con el tratamiento que se debe seguir, las guías constatan que no existe evidencia suficiente que determine la superioridad de AAS o anticoagulación en prevención secundaria (nivel de evidencia U), aunque el riesgo de complicaciones hemorrágicas es mayor con anticoagulantes (nivel de evidencia C). La evidencia en relación con el tratamiento quirúrgico o la oclu-
sencia de determinados marcadores de riesgo de recurrencia afectarían la probabilidad de recurrencia en un paciente concreto, haciendo que el riesgo de recurrencia (moderado, en general, en pacientes jóvenes) sea especialmente bajo en pacientes sin dichos factores de riesgo (tamaño, diámetro, subtipo de ictus, etc.). El mercado potencial de la oclusión
sión percutánea del FOP es igualmente insuficiente (nivel de evidencia U)5.
percutánea es considerable, estimándose en 2.000 millones de dólares en Estados Unidos. Mientras que la oclusión percutá-
Todas las guías insisten en la necesidad de caracterizar la historia natural de pacientes con FOP y dirigir la investigación a la detección de aquellos marcadores funcionales o anatómicos que identificarían grupos de especial riesgo. La heterogeneidad en el riesgo de recurrencia en pacientes concretos dificulta la indicación homogénea de un tratamiento determinado. En primer lugar, dado que el descubrimiento de un FOP en el contexto de un IC puede ser incidental y no causal, la oclusión del mismo no estaría disminuyendo el riesgo de recurrencia (incluso lo podría estar aumentando debido a las complicaciones asociadas a la implantación del sistema de oclusión). En segundo lugar, incluso en pacientes en los que el ictus esté relacionado con la presencia del FOP, la pre-
nea podría ser beneficiosa en prevención secundaria en subgrupos de alto riesgo, pacientes con bajo riesgo o sin riesgo asociado a la presencia de FOP se beneficiarían de un estudio etiológico más extenso en busca de otras causas potenciales de ictus, evitando el coste y comorbilidad de tratamientos más agresivos. Para decidir cuál es la mejor opción terapéutica es vital conocer la historia natural del paciente con FOP, especialmente de aquellos que han sufrido un primer ictus isquémico. Hasta ahora, el conocimiento de esta evolución natural es muy escaso, incluyendo si el riesgo de recurrencia se modifica por determinadas terapias como la oclusión percutánea del FOP.
Bibliografía 1.
Mas JL, Arquizan C, Lamy C, et al. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both. New England Journal of Medicine. 2001: 345; 1740-6.
2.
Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR, et al. Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale: patent foramen ovale in Cryptogenic Stroke Study. Circulation. 2002; 105; 2625-31.
3.
Serena J, Segura T, Pérez Ayuso MJ, Bassaganyes J, Molins A, Dávalos A. The need to quantify right-to-left shunt in acute ischaemic stroke: a case control study. Stroke. 1998; 29: 1322-8.
4.
Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case-control studies. Neurology. 2000; 55; 1172-9.
5.
Messe SR, Silverman IE, Kizer JR, et al. Practice parameter:
recurrent stroke with patent foramen ovale and atrial septal aneurysm: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2004: 62; 1042-50. 6.
Serena J, Martí Fàbregas J, Santamarina E, Rodríguez JJ, Pérez Ayuso MJ, Masjuan J, et al. Dávalos A for the CODICIA Study. Recurrent stroke and massive right-to-left shunt: results from the prospective Spanish multicenter (CODICIA) study. Stroke. 2008; 39: 3131-6.
7.
Kent D, Trikalinos T, Thaler D. Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke: causal or Incidental. New England Journal of Medicine. 2008; en prensa.
8.
Khairy P, O’ Donnell CP, Landzberg MJ. Transcatheter closure versus medical therapy of patent foramen ovale and presumed paradoxical thromboemboli: a systematic review. Annals of Internal Medicine. 2003; 139; 753-60.
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“El mal tiempo también es cerebro”: influencia de
meteorología como factor desencadenante del ictus la
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l ictus es un evento con una alta incidencia1,2 y una elevada mortalidad y morbilidad3. Conocer los momentos, las épocas de mayor incidencia, así como las circunstancias o desencadenantes que determinan cuándo ocurrirá un ictus pueden ayudar a entender este proceso y a diseñar estrategias para combatirlo. La incidencia del ictus presenta diferentes perfiles, que varían según la hora del día4,5, el día de la semana6,7 y según la estación del año. La mayoría de estudios coinciden en encontrar una mayor incidencia en invierno y menor en verano7-9. Las condiciones meteorológicas pueden ejercer a su vez un papel significativo en esta variación diaria y estacional. Diversos autores apoyan esta asociación10,11, sin embargo existen pocos estudios y escaso acuerdo en la forma en que influye. Se ha sugerido un aumento en la incidencia de ictus isquémicos con las bajas temperaturas12,14, con humedad baja14, con aumentos de humedad15 y con presiones atmosféricas medias13. Las hemorragias se han descrito asociadas a días fríos con presiones atmosféricas altas10 o con temperaturas moderadas13. También hay autores que sostienen que no existe ninguna relación entre ictus y meteorología16. El objetivo de este estudio fue analizar el posible efecto de las condiciones meteorológicas diarias sobre la incidencia diaria y estacional de los subtipos de ictus. Para ello se recogieron los datos de 1.286 ictus atendidos consecutivamente durante tres años (2001-2003) del área de referencia del Hospital del Mar, clasificándolos en hemorragias (HIC) (n = 243) y en ictus isquémicos (II) (n = 1043). Estos últimos se
JORDI JIMÉNEZ CONDE Grup d’ Investigació Cerebrovascular Servicio de Neurología Institut Municipal d’Investigació Mèdica Hospital del Mar. Barcelona
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dividieron en ictus no lacunares (INL) (n = 732) e ictus lacunares (IL) (n = 311). Se registraron posteriormente los datos meteorológicos diarios recogidos en el “Observatori Fabra” de Barcelona para este periodo: presión atmosférica, humedad relativa, temperaturas máxima, mínima y media y la variación de estos datos respecto al día previo.
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Al correlacionar la incidencia diaria de ictus con los datos meteorológicos para los días correspondientes se halla que el número de ictus en global se asociaba muy débilmente con la presión atmosférica, pero que la asociación se hacía más marcada con la variación de presión atmosférica respecto al día previo. Analizando por subtipos se observa que los INL se presentaban con mayor frecuencia los días en que la presión atmosférica bajaba respecto al día previo, mientras que las hemorragias lo hacían cuando esta presión subía (tabla I) (fig. 1). Esta asociación explicaba también que los días más fríos hubiese más ictus isquémicos (tal y como aparecía en el análisis univariado), dado que al introducir ambas variables en el análisis multivariado desaparecía el efecto de la temperatura y se mantenía el de la variación de presión (tabla II). Por otro lado, se encontró que en las estaciones de invierno y otoño había más
ictus en global. Pero, nuevamente, esta asociación fue explicada en el modelo ajustado a través de la variación de presión atmosférica respecto al día previo. Así, la mayor inestabilidad climatológica durante estas estaciones (con más subidas y bajadas de presión atmosférica entre uno y otro día) era la que provocaba el aumento de isquémicos INL y gran parte de las hemorragias (tabla III). La forma en que las variaciones de presión actúa desencadenando un ictus no se conoce. Sin embargo se ha descrito también un aumento de infartos de miocardio con descensos de presión atmosférica17, lo que sugiere un posible mecanismo común subyacente. Las variaciones de presión atmosférica podrían influir en la pared de los vasos, así como en la función de su endotelio a través de procesos inflamatorios endógenos. Se ha descrito una variación estacional en los niveles de proteína C reactiva y de fibrinógeno, con un pico en invierno respec-
Tabla I. Análisis univariado. Correlación Rho of Spearman entre la incidencia diaria de los subtipos de ictus y las variables meteorológicas
Presión atmosférica (PA) (hPa) Variaciones de PA (hPa)* Bajadas de PA* Subidas de PA* Humedad (%) Variación de humedad* (%) Temperatura máxima (Tmáx) (oC) Variación de Tmáx (oC)* Temperatura minima (Tmín) (oC) Variación de Tmín (oC)* Temperatura media (Tme) (oC) Variación de Tme (oC)*
IT (1286)
HIC (243)
II (1043)
INL (732)
– 0,072** 0,127*** 0,162*** 0,130*** – 0,017 – 0,004 – 0,101*** 0,065 – 0,112*** – 0,004 – 0,109*** 0,043
– 0,004 0,065** – 0,066 0,105*** – 0,034 – 0,015 – 0,033 0,017 – 0,037 0,001 – 0,035 0,012
– 0,069** 0,107*** – 0,157*** 0,072 0,025 0,008 – 0,144*** 0,035 – 0,150*** – 0,016 – 0,151*** 0,023
– 0,085*** 0,113*** – 0,169*** 0,076** 0,023 0,006 – 0,135*** 0,049 – 0,149*** 0,000 – 0,145*** 0,034
IL (311) – 0,004 – 0,003 – 0,003 – 0,014 0,013 0,017 – 0,043 – 0,008 – 0,036 – 0,039 – 0,041 – 0,013
IT: ictus totales; II: ictus isquémicos; INL: ictus no lacunares; HIC: hemorragias intracraneales; IL: ictus lacunares; PA: presión atmosférica. *: Variación respecto al día previo. **: p < 0,05. ***: p < 0,01.
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Fig. 1. Gráfico del efecto suavizado de la variación de presión atmosférica (AP variation) sobre la incidencia de los subtipos de ictus (smooth effect) (A: ictus global; B: ictus no lacunares; C: hemorragias intracraneales; D: ictus lacunares).
to al verano18,19. Sería muy útil un estudio que analizase las variaciones diarias de diferentes marcadores inflamatorios en función de las condiciones meteorológicas. Por otro
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lado, se ha sugerido también que los fragmentos de protrombina, así como el complejo trombina-antitrombina, están activados en condiciones hipobáricas20,21, siendo
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Tabla II. Regresión logística para la incidencia diaria de ictus no lacunares y hemorragias intracraneales Incidencia de ictus no lacunares (INL) OR
IC 95%
2,177* 0,970 0,998
Bajadas de PA Temperatura media Humedad
Inferior
Superior
1,337 0,934 0,983
3,544 1,008 1,014
Incidencia de hemorragias intracraneales (HIC) OR
Subidas de PA Temperatura media Humedad
IC 95%
1,907* 0,985 0,995
Inferior
Superior
1,018 0,951 0,979
3,573 1,021 1,011
PA: presión atmosférica * p < 0,05
Tabla III. Media estacional de la incidencia diaria de ictus en global y de subtipos de ictus, y modelo multivariado log-linear de Poison IT
INL
HIC
IL
(1,280)
(0,728)
(0,242)
(0,309)
1,374 1,535 1,179 1,117
0,797 0,869 0,709 0,589
0,224 0,353 0,222 0,199
0,354 0,313 0,247 0,329
< 0,001
< 0,001
0,002
0,744
Anual* Otoño* Invierno* Primavera* Verano* Estacionalidad (p)
MODELO LOG-LINEAR DE POISSON***
Estacionalidad **Variaciones PA **Bajadas de PA **Subidas de PA Temperatura
IL
HIC
INL
IT RR
p
RR
p
RR
p
RR
p
1,032 0,956 1,018 0,992
0,299 0,003 0,002 0,218 0,253
1,033 0,940 1,005 0,983
0,625 0,024 0,001 0,786 0,058
1,039 0,973 1,073 1,030
0,005 0,124 0,431 0,027 0,051
1,029 0,989 1,004 0,987
0,155 0,209 0,727 0,889 0,322
IT: ictus totaless; INL: ictus no lacunares; HIC: hemorragias intracraneales; IL: ictus lacunares; PA: presión atmosférica *: media de casos/día **: variaciones de PA, bajadas de PA, y subidas de PA, se han incluido de forma separada en el análisis multivariado. ***: variable de ajuste temporal incluida en el análisis.
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8 malos tiempos
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“El mal tiempo también es cerebro”: influencia de la meteorología como factor desencadenante del ictus
ésta otra posible vía que participe en este fenómeno. En conclusión, el presente estudio describe cómo el tiempo meteorológico puede influir en la incidencia del ictus, contribuyendo a explicar algunas discordan-
cias en resultados de estudios previos. Es posible que exista un mecanismo subyacente, compartido con otras patologías que varían su incidencia o recurrencia según el tiempo, y que debería ser tratado en estudios futuros.
Bibliografía 1.
López Pousa S, Vilalta J, Llinas J. Incidence of cerebrovascular disease in Spain: a study in a rural area of Girona. Rev Neurol. 1995; 23: 1074-80.2.
T. Meteorological factors and the onset of hypertensive intracerebral hemorrhage. Int J Biometeorol. 2004; 49: 86-90.
2.
Abadal LT, Puig T, Balaguer Vintro I. Incidence, mortality and risk factors for stroke in the Manresa Study: 28 years of follow-up. Rev Esp Cardiol. 2000; 53: 15-20.
12. Hong YC, Rha JH, Lee JT, Ha EH, Kwon HJ, Kim H. Ischemic stroke associated with decrease in temperature. Epidemiology. 2003; 14: 473-8.
3.
OMS. Informe sobre la salud en el mundo 2004. Anexo estadístico. Defunciones por causas, sexo y estratos de mortalidad en las regiones de la OMS, a estimaciones para 2002. Disponible en: http://www.who.int/whr/2004/annex/ es/index.html.
13. Feigin VL, Nikitin YP, Bots ML, Vinogradova TE, Grobbee DE. A population based study of the associations of stroke occurrence with weather parameters in Siberia, Russia (1982-92). Eur J Neurol. 2000; 7: 171-8.
4.
Argentino C, Toni D, Rasura M, Violi F, Sacchetti ML, Allegretta A, et al. Circadian variation in the frequency of ischemic stroke. Stroke. 1990; 21: 387-9.
5.
Haapaniemi H, Hillbom M, Juvela S. Weekend and holiday increase in the onset of ischemic stroke in young women. Stroke. 1996; 27: 1023-7.
6.
Turin TC, Kita Y, Murakami Y, Rumana N, Sugihara H, Morita Y, et al. Increase of stroke incidence after weekend regardless of traditional risk factors: Takashima Stroke Registry, Japan; 1988-2003. Cerebrovasc Dis. 2007; 24: 328-37.
7.
Wang H, Sekine M, Chen X, Kagamimori S. A study of weekly and seasonal variation of stroke onset. Int J Biometeorol. 2002; 47: 13-20.
8.
Belen’kaia RM, Karazhaeva SA. Effect of meteorologic and heliogeophysical factors on stroke incidence in leningrad. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova. 1978; 78: 1329-33.
9.
Myint PK, Vowler SL, Woodhouse PR, Redmayne O, Fulcher RA. Winter excess in hospital admissions, in-patient mortality and length of acute hospital stay in stroke: a hospital database study over six seasonal years in norfolk, UK. Neuroepidemiology. 2007; 28: 79-85.
10. Chen ZY, Chang SF, Su CL. Weather and stroke in a subtropical area: Ilan, Taiwan. Stroke. 1995; 26: 569-72. 11. Ohwaki K, Yano E, Murakami H, Nagashima H, Nakagomi
42
14. Ohshige K, Hori Y, Tochikubo O, Sugiyama M. Influence of weather on emergency transport events coded as stroke: Population-based study in japan. Int J Biometeorol. 2006; 50: 305-11. 15. López del Val LJ, Rubio E, Calatayud V, López del Val JA, Sánchez E. Effect of atmospheric factors on the presentation of cerebrovascular accidents. Neurología. 1991; 6: 52-5. 16. Field TS, Hill MD. Weather, chinook, and stroke occurrence. Stroke. 2002; 33: 1751-7. 17. Houck PD, Lethen JE, Riggs MW, Gantt DS, Dehmer GJ. Relation of atmospheric pressure changes and the occurrences of acute myocardial infarction and stroke. Am J Cardiol. 2005; 96: 45-51. 18. Sung KC. Seasonal variation of C-reactive protein in apparently healthy koreans. Int J Cardiol. 2006; 107: 338-42. 19. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Seasonal variation of fibrinogen in dipper and nondipper hypertensive patients. Circulation. 2003; 108: 1101-6. 20. Gungor L, Onar MK. Long-distance air travel: A potential new risk factor for cerebral sinus thrombosis? Cerebrovasc Dis. 2007; 24: 312-4. 21. Schreijer AJ, Cannegieter SC, Meijers JC, Middeldorp S, Buller HR, Rosendaal FR. Activation of coagulation system during air travel: A crossover study. Lancet. 2006; 367: 832-8.
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Isquemia cerebral: fisiopatología
Transformación hemorrágica tras infarto cerebral: fisiopatología y significado pronóstico
U BLANCA FUENTES Servicio de Neurología Unidad de Ictus Hospital Universitario La Paz Madrid
na de las complicaciones más temidas del infarto cerebral es la transformación hemorrágica aunque su papel en el pronóstico de los pacientes es discutido, ya que aunque unos autores señalan que sólo la transformación hemorrágica sintomática se asocia a peor evolución1, otros apuntan a que es la cuantía de la misma lo que determina el pronóstico de los pacientes2. En los últimos años, con el desarrollo del tratamiento fibrinolítico en el infarto cerebral agudo, ha crecido el interés por conocer mejor tanto la fisiopatología de la transformación hemorrágica como los factores predictores de la misma. La alteración temprana de la barrera hematoencefálica que tiene lugar en el infarto cerebral junto con el efecto inflamatorio secundario a la llegada de componentes plasmáticos al tejido cerebral sería el principal mecanismo fisiopatológico del desarrollo de la transformación hemorrágica3-4. En este sentido, se han publicado diversos trabajos orientados a la búsqueda de posibles marcadores de laboratorio como la proteína S1005, la metaloproteinasa-96,7, o la fibronectina celular7, etc., que traducen disfunción de la barrera hematoencefálica, pero ninguno de ellos es útil en la actualidad para realizar una aproximación pronóstica del posible desarrollo de transformación hemorrágica, bien porque no han sido validados o porque el tiempo necesario para su procesado en laboratorio no permite su aplicación en la toma de decisión de tratamiento fibrinolítico3. Por otra parte, también se han identificado signos radiológicos, tanto en TC craneal como en secuencias de difusión de resonancia magnética, que podrían estar asociados a una mayor frecuencia de transformación hemorrágica en pacientes tratados con tratamiento fibrinolítico3.
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Transformación hemorrágica tras infarto cerebral: fisiopatología y significado pronóstico
Una revisión sistemática publicada en el año 2004 y que incluyó estudios observacionales y ensayos clínicos mostró una frecuencia general de transformación hemorrágica en pacientes sin tratamiento fibrinolítico o antitrombótico del 8,5%, aunque sólo en el 1,5% fue transformación hemorrágica sintomática o hematoma parenquimatoso. En los pacientes tratados con fármacos trombolíticos o antitrombóticos la frecuencia fue mayor. Aunque existía heterogeniedad en las definiciones de transformación hemorrágica y en el análisis de factores de riesgo, esta revisión encontró una mayor asociación de transformación hemorrágica con las siguientes variables: infartos de gran tamaño con efecto de masa, hipodensidad precoz en la TC y la edad superior a 70 años, aunque sin relación con hipertensión arterial o con el origen cardioembólico8. Aunque actualmente la mayoría de los estudios se centran en la búsqueda de factores predictores de transformación hemorrágica en pacientes tratados con trombólisis, el artículo recientemente publicado por Paciaroni et al., analiza de forma específica la frecuencia de transformación hemorrágica precoz del infarto cerebral, los posibles factores predictores y su impacto en la evolución clínica en una amplia serie de pacientes consecutivos tratados o no con trombólisis9. Se trata de un estudio prospectivo y multicéntrico con inclusión de 1.125 pacientes consecutivos. La frecuencia de transformación hemorrágica observada fue del 8,7% (5,5% infartos hemorrágicos y 3,2% hematomas parenquimatosos), aunque sólo el desarrollo de hematoma parenquimatoso se asoció de
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forma independiente a muerte o dependencia a los tres meses. Así, en el grupo con este tipo de transformación hemorrágica, la frecuencia de muerte o dependencia fue superior al 90%, lo que contrasta con el 38% de los pacientes sin transformación hemorrágica. Los factores que estuvieron asociados a un mayor riesgo de hematoma parenquimatoso fueron el mayor tamaño del infarto, el origen cardioembólico o de otras causas (no aterotrombótico ni lacunar), la hiperglucemia en admisión y el tratamiento trombolítico. A diferencia de otros estudios, no observaron una asociación significativa entre transformación hemorrágica y presión arterial elevada, aunque el grupo de pacientes con hematoma parenquimatoso presentó valores de presión arterial sistólica mayores que los que no tuvieron ningún tipo de transformación hemorrágica. En conclusión, la transformación hemorrágica del infarto cerebral es una complicación que aparece en aproximadamente el 9% de los pacientes con infarto cerebral y que tiene una importante repercusión en el pronóstico de los pacientes cuando se produce en forma de hematoma parenquimatoso. Aunque las investigaciones actuales están orientadas a la búsqueda de datos de laboratorio que pudiesen ser utilizados como “biomarcadores” en la predicción de transformación hemorrágica, en el momento actual sólo disponemos de factores clínicos como el tamaño del infarto, el origen cardioembólico, la presencia de hiperglucemia en admisión y la administración de tratamiento trombolítico que podrían predecir el desarrollo de esta complicación.
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Isquemia cerebral: fisiopatología
Bibliografía 1.
Hong KS, Kang DW, Koo JS, Yu KH, Han MK, Cho YJ, et al. Impact of neurological and medical complications on 3month outcomes in acute ischemic stroke. Eur J Neurol. 2008; 15: 1324-31.
2.
Dzialowski I, Pexman W, Barber PA, Demchuck AM, Buchan AM, Hill MD. Asymptomatic hemorrhage after thrombolysis may not be benign. Stroke. 2007; 38: 75-9.
3.
Derex J, Nighoghossian N. Intracerebral haemorrhage after thrombolysis for acute ischemic stroke. An update. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008; 79: 1093-9.
4.
Bang OY, Saver JL, Alger JR, Shah SH, Buck BH, Starkman S, et al. For the UCLA MRI Permeability Investigators. Patterns and predictors of blood-brain barrier permeability deragements in acute ischemic stroke. Stroke. 2009; 40: 454-61.
5.
Foerch C, Wunderlich MT, Dvorak F, Humpich M, Kahles T, Goertler M, et al. Elevated serum S100 levels indicate a higher risk of hemorrhagic transformation alter thrombolytic therapy in acute stroke. Stroke. 2007; 38: 241-5.
6.
Rosell A, Cuadrado E, Ortega-Aznar A, Hernández-Guilla-
mon M, Lo EH, Montaner J. MMP-9-positive neutrophil infiltration is associated to blood-brain barrier breakdown and lasal lamina type IV collagen degradation during hemorrhagic transformation after human ischemic stroke. Stroke. 2008; 39: 1121-6. 7.
Castellanos M, Sobrino T, Millán M, García A, Arenillas J, Nombela F, et al. Serum cellular fibronectin and matriz metalloproteinase-9 as screening biomarkers for the prediction of parenchymal hematoma after thrombolytic therapy in acute ischemic stroke: a multicenter confirmatory study. Stroke. 2007; 38: 1855-9.
8.
Lindley RI, Wardlaw JM, Sandercock PA, Rimdusid P, Lewis SC, Signorini DF, et al. Frequency and risk factors for spontaneous hemorrhagic transformation of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2004; 13: 235-46.
9.
Paciaroni M, Agnelli G, Corea F, Ageno W, Alberti A, Lanari A, et al. Early hemorrhagic transformation of brain infarction: rate, predictive factors, and influence on clinical outcome. Results of a prospective multicenter study. Stroke. 2008; 39: 2249-56.
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Isquemia cerebral: rehabilitación
Nuevas perspectivas en la
rehabilitación
motora de la extremidad superior de pacientes con secuelas de infarto cerebral
L
os déficit de la extremidad superior (ES) son secuelas muy frecuentes después del ictus y están presentes en la fase aguda en el 87% de los supervivientes. La parálisis, la espasticidad, las apraxias, los trastornos sensitivos y la negligencia, entre otros, son fenómenos frecuentes en el síndrome de neurona motora superior. Su presencia puede limitar la actividad y la participación, así como provocar dolor y afectar la calidad de vida del paciente1. En condiciones de normalidad, la complejidad funcional de la ES es notable. La mano no sólo es un instrumento de prensión, sino que también tiene una función sensorial (por ejemplo reconocimiento de objetos) y emocional, ya que es un medio de expresión gestual que permite comunicar sentimientos y necesidades. Tras sufrir un ictus no siempre es posible la recuperación de todas las funciones perdidas, siendo la funcionalidad de la ES uno de los retos más difíciles del programa rehabilitador. Dentro del equipo multidisciplinar de rehabilitación (RHB), el fisioterapeuta y el terapeuta ocupacional son los profesionales imprescindibles que tratan las alteraciones de la función motora y favorecen la conservación o adquisición de la máxima autonomía o independencia del paciente en el entorno. Entre los objetivos de la RHB destacan la reeducación en las actividades de la vida diaria (AVD) básicas (alimentación, higiene, vestido, baño...) y las AVD instrumentales (teléfono, ordenador, timbre...), así como la adaptación de ayudas técnicas y adaptaciones personales y del entorno2.
ESTHER DUARTE OLLER Servicio de Medicina Física y Rehabilitación Hospital del Mar i l´Esperanza, IMAS Barcelona
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Entre los principios generales de la RHB del ictus destacan la precocidad y la intensidad adecuada del tratamiento. El aprendizaje y la práctica repetida favorecen la recuperación neuronal y la reorganización cortical. Estos mecanismos de aprendizaje motor están operati-
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Isquemia cerebral: rehabilitación
vos durante la fase de recuperación espon-
ES sana4. La restricción del brazo puede con-
tánea e interaccionan con la RHB. A las téc-
seguirse tanto con un vendaje inmovilizador
nicas más clásicas de RHB se han añadido
tipo charpa o cabestrillo como mediante un
en los últimos años nuevas y prometedoras
mitón o guante que impida el uso de la ES
intervenciones que pretenden optimizar los
sana. Se recomienda la aplicación sólo unas
mecanismos de aprendizaje motor. Cabe
horas al día y la indicación simultánea de
destacar el aprendizaje motor orientado a
terapia de la extremidad afecta orientada a
tareas, la estimulación neuromuscular, las
tareas.
técnicas interactivas, la robótica y la reali-
En noviembre de 2006, Steven L. Wolf
dad virtual. Todas ellas permiten abordar el
publica los resultados del ensayo clínico
tratamiento de la ES con la intensidad ade-
randomizado EXCITE (Extremity Constraint
cuada y con la participación activa del
Induced Therapy Evaluation)5. Se trata de
paciente3.
un estudio multicéntrico realizado en siete centros académicos americanos, con 222 pacientes entre los tres y los nueve meses
Terapia de restricción del lado sano
tras sufrir un ictus. Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos: el grupo control realizó el tratamiento rehabilitador habitual, mientras que el grupo de
La terapia de restricción del lado sano
intervención siguió un programa de dos
(TRLS) como técnica de RHB de la ES en el
semanas de TRLS mediante la inmoviliza-
ictus merece especial atención dada la cali-
ción de la ES sana con una manopla duran-
dad de la evidencia científica sobre su efica-
te el 90% del tiempo de vigilia, junto con
cia. Experiencias iniciales en supervivientes a
un programa de entrenamiento orientado
un ictus de más de un año de evolución habí-
a tareas durante un máximo de seis horas
an demostrado la eficacia de un programa de
al día (fig. 1). El grupo de intervención mos-
reeducación intensiva orientada a tareas
tró una mejoría estadísticamente significa-
junto con la restricción del movimiento de la
tiva y clínicamente relevante de la función
Fig. 1. Steven L Wolf supervisa el tratamiento mediante restricción del lado sano y entrenamiento orientado a tareas de la extremidad superior parética.
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Nuevas perspectivas en la rehabilitación motora de la extremidad superior de pacientes con secuelas de infarto cerebral
motora de la ES parética. Esta mejoría fue observada dos semanas después de la intervención y persistió un año después, sin que tuviera relación con la edad, el sexo o el grado inicial de paresia. La velocidad requerida para realizar diferentes tareas de fuerza medida de la ES fue menor en el grupo de intervención (52% de reducción en el Wolf Motor Function Test,
uso y la calidad del movimiento del brazo (Motor Activity Log) y la percepción del paciente de la dificultad funcional de la mano (disminución de 19,5 en la Stroke Impact Scale hand domain, vs. 10.1 en el grupo control, diferencias entre grupo 9,42 (IC 95%, 0,27-18,57; p = 0,05)). Posteriormente los mismos autores comprueban la persistencia de esta mejoría
vs. 26% en el grupo control, p < 0,001; diferencias entre grupo 34% (IC 95%, 1251%, p < 0,001)). También se observaron
dos años después de la intervención, lo que confirma la persistencia a largo plazo del beneficio de la TRLS en la reeducación de la
diferencias significativas en la cantidad de
función motora de la ES tras el ictus6.
Bibliografía
48
1.
Parker VM, Wade DT, Langton-Hewer R. Loss of arm function after stroke: measurement, frequency, and recovery. Int Rehabil Med. 1986; 8: 69-73.
2.
Guía de Pràctica Clínica de l’ ictus. Pla Director de la Malaltia Vascular Cerebral, Departament de Salut i Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mediques. Barcelona 2005. http://www.gencat.net/salut/depsan/units/aatrm/html/ca/ dir303/doc9759.html.
3.
Kalra L, Ratan R. Recent Advances in stroke rehabilitation 2006. Stroke. 2007; 38(2): 235-7.
4.
Taub E, Miller NE, Novack TA. Technique to improve chro-
nic motor deficit after stroke. Arch Phys Med Rehabil. 1993; 74: 347-54. 5.
Wolf SL, Winstein CJ, Miller JP, Taub E, Uswatte G, Morris D, et al. Effects of Constraint-Induced Movement Therapy on upper extremity function 3 to 9 months after astroke. The EXCITE randomized clinical trial. JAMA. 2006; 296(17): 2095-104.
6.
Wolf SL, Winstein CJ, Miller JP, Thompson PA, Taub E, Uswatte G, et al. The EXCITE trial: retention of improved upper extremity function among stroke survivors receiving CI Movement Therapy. Lancet Neurol. 2008; 7(1): 33-40.
PVX-NG-1048-07-09 (E.CLO.09.07.02) Abril 2009 - 812105
Hemorragia cerebral
Isquemia cerebral N.째 5 ABRIL 2009