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PATOLOGÍA VASCULAR INFRECUENTE DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
N.° 7 MAYO 2010
EN HTA, LA VERDADERA POTENCIA ESTÁ EN EL CONTROL La HTA es, muchas veces, difícil de controlar. Y es que además de reducir la PA, es importante tener en cuenta otros factores como el riesgo cardiovascular en ancianos, diabéticos y otros pacientes con enfermedades concomitantes. Copalia, la nueva combinación a dosis fija de amlodipino y valsartán, ofrece la solución para los pacientes hipertensos no controlados. Confíe en Copalia. Tomará el control, seguro.
TOME EL CONTROL
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sumario
N.° 7 • MAYO 2010
COMITÉ EDITORIAL Jaime Masjuan Vallejo Coordinador del GEECV
3 Editorial
Hospital Ramón y Cajal. Madrid Juan Arenillas Lara Secretario del GEECV
5 Ictus y síndromes paraneoplásicos Miguel Blanco, Manuel Rodríguez, Susana Arias
Servicio de Neurología Hospital Clínico de Valladolid Juan Carlos López Fernández Vocal del GEECV
14 Vasculitis primaria del sistema nervioso central Ayoze González, Óscar Fabre, Santiago Díaz
Servicio de Neurología Hospital Juan Negrín. Gran Canaria Sergio Calleja Puerta Vocal del GEECV
20 Ictus, lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolipídico Ana Conde, José Aristín, José Carlos Gómez
Servicio de Neurología Hospital Central de Asturias. Oviedo
26 Enfermedad del tejido conectivo EDITOR
Javier Tejada
Juan Carlos López Fernández Vocal del GEECV Servicio de Neurología Hospital Juan Negrín. Gran Canaria
31 Patología vascular medular José F. Maestre
36 Enfermedad inflamatoria intestinal Tania Gavilán, Juan Carlos Portilla, Ignacio Casado
41 Enfermedad de moyamoya © 2007-2010, los autores
Mar Freijo, Irene Francés
© 2007-2010, LUZÁN 5, S. A. de Ediciones ISSN: 1888-072X Depósito legal: M.29327-2007 Diseño y producción: LUZÁN 5, S. A. de Ediciones
46 Síndrome de vasoconstricción cerebral reversible Marta María Martínez, Blanca Fuentes, Exuperio Díez Tejedor
Imprime: Egraf, S. A. Madrid El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.
51 Ictus durante el embarazo y el puerperio María Alonso, José Antonio Egido
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editorial Deseo abrir este número de la revista con un agradecimiento especial a Jaime Masjuan, coordinador del Grupo, que con su ofrecimiento me ha permitido participar en la Junta actual y coordinar este número. Quiero agradecer además a mis compañeros de Junta su colaboración y amistad. También creo pertinente reconocer el esfuerzo de las anteriores Juntas del Grupo, que han contribuido al desarrollo de esta y otras iniciativas que han mejorado la formación y la calidad de la asistencia en el área de la patología cerebrovascular. El interés de este número, titulado “Patología vascular infrecuente del sistema nervioso central”, ha sido traer a colación un apartado de la patología que es objeto de debate con menos frecuencia, aunque nos tropezamos de manera recurrente con estas otras causas de patología vascular. Generalmente esta patología ocupa una posición marginal dentro de las distintas etiologías de ictus, aunque pueden cobrar una mayor importancia en grupos de población jóvenes. Por este motivo se incluyó el tema de los trastornos autoinmunes, la enfermedad inflamatoria intestinal o el ictus asociado a la gestación y el puerperio. Un aspecto importante es que la patología neurológica en general, y la vascular en particular, pueden estar en el contexto de patología tumoral de base, pudiendo estar implicados diversos mecanismos patogénicos. Por esta razón es importante que tengamos conocimiento de esta patología, que nos permita tener un nivel de alerta que facilite un adecuado diagnóstico. Pretendimos también incluir diversos aspectos de una patología primariamente vascular como la enfermedad de moyamoya, el síndrome de vasoconstricción cerebral reversible o las vasculitis aisladas del sistema nervioso central. Finalmente, decidimos incluir la patología vascular medular que, por infrecuente y por la dificultad de diagnóstico, en especial de la patología venosa, entendimos que merecía ser incluida en este capítulo de revisiones. Me despido con la ilusión de haber podido despertar el interés de los lectores y agradeciendo que ellos hayan hecho posible la aparición y la continuidad de esta iniciativa. También hay que reconocer el esfuerzo de Laboratorios Uriach y de la Editorial Luzán 5 para que esta revista sea posible.
Juan Carlos López Fernández
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Patología vascular infrecuente del sistema nervioso central
Ictus y síndromes paraneoplásicos
L DR. MIGUEL BLANCO GONZÁLEZ Unidad de Ictus. Servicio de Neurología Hospital Clínico Universitario Universidad de Santiago de Compostela
DR. MANUEL RODRÍGUEZ-YÁÑEZ Unidad de Ictus. Servicio de Neurología Hospital Clínico Universitario Universidad de Santiago de Compostela
DRA. SUSANA ARIAS RIVAS Unidad de Ictus. Servicio de Neurología Servicio de Neurología
os síndromes paraneoplásicos son una variedad de trastornos que acompañan a la evolución clínica de los tumores que no son producidos directamente por el tumor primario o sus metástasis. Estos síndromes pueden evolucionar en paralelo al desarrollo del tumor, pero también pueden ser independientes de él, incluso precediendo al diagnóstico inicial de neoplasia. Los síndromes paraneoplásicos se detectan en aproximadamente el 7-10% de los pacientes en el momento en que el tumor se diagnostica, aunque casi todos los pacientes con un tumor maligno desarrollarán un síndrome paraneoplásico en el curso de su evolución1. Los síndromes paraneoplásicos pueden afectar a cualquier parte del sistema nervioso. En ocasiones, los síndromes paraneoplásicos se deben a lesiones directas sobre el sistema nervioso central o periférico, pero las manifestaciones neurológicas más comunes son debidas a lesiones en órganos fuera del sistema nervioso (alteraciones en los vasos sanguíneos, en los elementos formes de la sangre, trastornos de la hemostasia y la coagulación, cambios metabólicos e infecciones)2. En este segundo grupo se encuadran las manifestaciones cerebrovasculares asociadas al cáncer.
Epidemiología La relación entre ictus y cáncer la podemos abordar desde dos puntos de vista: ¿está la enfermedad cerebrovascular aumentada en los pacientes con cáncer? y ¿existen causas o subtipos especiales de ictus en pacientes con cáncer?
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Ictus y síndromes paraneoplásicos
La asociación entre neoplasia y enfer-
fueron mucho más frecuentes (en la leuce-
medad tromboembólica ya fue descrita hace
mia el 72% y en el linfoma el 36% de los
más de cien años por Trosseau3. En series de
ictus fueron hemorrágicos). Estos resultados
autopsias realizadas a pacientes con cáncer
presentados por Graus también han sido
se ha visto que la enfermedad cerebrovascu-
demostrados en estudios posteriores5-7.
lar es la segunda causa de afectación del sis-
Artículos recientes han comparado la
tema nervioso central (SNC) después de la
presencia de ictus y factores de riesgo vascu-
metástasis. En una serie de 3.426 autopsias
lar en pacientes con cáncer y en una pobla-
de pacientes con cáncer, Graus et al. obser-
ción general. El problema principal de estos
varon cómo un 15% presentaban datos de
estudios es el sesgo de referencia (centros
enfermedad cerebrovascular, pero sólo en la
de referencia para cáncer). En dos grandes
mitad ésta había sido sintomática4 (tabla I).
estudios retrospectivos, el de Cestari et al.8
Además observaron que los factores de ries-
(sólo incluyó ictus isqumémicos) y el de
go clásicos no eran tan importantes como
Zhang et al.9 (ictus isquémicos y hemorrági-
los factores atribuidos al propio cáncer (efec-
cos), no se encontraron diferencias respecto
tos directos del tumor, trastornos de la coa-
al perfil de riesgo vascular. En el estudio de
gulación, infección, procedimientos terapéu-
Zhang se observó un aumento del riesgo de
ticos y de diagnóstico). En la propia serie de
ictus hemorrágico en la población con cáncer
Graus se observó que la incidencia de isque-
que se atribuyó a factores como la tromboci-
mia cerebral era similar a la de hemorragia
topenia inducida por quimioterapia, CID y el
cerebral (51,2% isquémicos y 48,8% hemo-
hecho de que las neoplasias hematológicas
rrágicos), mientras que en los enfermos no
presentan mayor riesgo de hemorragias
neoplásicos la relación infarto/hemorragia es
intracraneales. En estos estudios también se
aproximadamente de 4-5/1. En las neopla-
observó un peor pronóstico en los pacientes
sias hematológicas los ictus hemorrágicos
con cáncer debido a su peor estado general.
Tabla I. Alteraciones encontradas en las autopsias cerebrales en la serie de Graus et al.4 Alteraciones en la autopsia cerebral Hemorragia cerebral Hematoma intracerebral Intratumoral Secundario a coagulopatía Hipertensivo Hematoma subdural primario Hemorragia subaracnoidea primaria Infarto cerebral Arteriosclerosis Coagulación intravascular diseminada Endocarditis no bacteriana Embolismo séptico Embolismo tumoral Trombosis venosa Miscelánea
244 (138)
Total
500 (255)
Entre paréntesis el número de pacientes sintomáticos
6
n
60 (47) 88 (57) 9 (8) 63 (16) 24 (10) 256 (117) 73 (17) 39 (28) 42 (32) 33 (22) 12 (4) 33 (6) 24 (8)
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Causas infrecuentes de ictus
Etiopatogenia
Linfoma intravascular El linfoma B intravascular de células
Como acabamos de ver, las causas de
grandes (con menos frecuencia de células
ictus en paciente con cáncer pueden ser las
T) o angioendoteliosis maligna (enferme-
mismas que en la población general; sin
dad de Tappeiner, linfomatosis intravascu-
embargo, algunas de ellas son propias de
lar o linfoma angiotrópico de células gran-
este grupo de pacientes.
des) es un tipo raro de linfoma intravascu-
El concepto clásico de síndrome para-
lar con predilección por los vasos cerebra-
neoplásico hace referencia a una patoge-
les20. Los pacientes a menudo se presen-
nia autoinmune. Proteínas que en condi-
tan con encefalopatía difusa o infartos
ciones normales sólo se expresan en el
cerebrales multifocales. El diagnóstico,
sistema nervioso pueden ser expresadas
incluso con técnicas de resonancia mag-
por el tumor y el sistema inmunológico, al
nética, es difícil, y en la mayoría de los
no reconocerlas, produce anticuerpos que
casos es por necropsia21.
van a pasar al SNC y destruir neuronas vulnerables10. En los tipos «clásicos» de síndromes paraneoplásicos el ictus no está incluido11. A continuación veremos las causas especiales de ictus en pacientes con cáncer.
Neoplasias malignas hematológicas Estas neoplasias con frecuencia producen una hiperviscosidad que lleva a la obstrucción de los vasos 22, por ejemplo en la policitemia vera o el síndrome hiperleucocitario, que ocurre en la leucemia mieloide aguda (> 100.000 cel/ml) o en la
Causas relacionadas con el propio tumor
leucemia linfática crónica (> 250.000 cel/ml) 36,37. Sin embargo, en este grupo de enfermedades lo más frecuente es la hemorragia intracraneal. En los pacientes
Efecto directo del tumor
con mieloma múltiple el síndrome de
En la práctica clínica habitual estas causas son raras y difíciles de identificar.
hiperviscosidad se debe a la elevación en la concentración de proteínas.
El embolismo tumoral puede considerarse como un efecto directo del cáncer a la hora de producir un ictus. Los tumores que más frecuentemente embolizan son el mixoma cardiaco y el
fibroelastoma 12,13,
pero también se ha descrito en otros
Causas relacionadas con el tratamiento de la neoplasia
tumores como los de pulmón14. Las neoplasias pueden comprimir, infiltrar o romper los vasos produciendo isquemia o
Relacionadas con la cirugía
hemorragias; por ejemplo, los aneurismas
La cirugía aumenta el riesgo de ictus
arteriales neoplásicos del coriocarcino-
embólico, ya que favorece la producción de
ma15,16, la infiltración de vasos leptome-
émbolos23; esto es relativamente frecuente
metástasis 17 ,
los tumores
en intervenciones pulmonares tales como
paraselares, que dañan los senos caverno-
broncoscopias o neumectomías. Los ictus
sos18,
suelen producirse en el postoperatorio
níngeos por
o tumores extracraneales que com-
primen grandes vasos19.
inmediato.
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Ictus y síndromes paraneoplásicos
Vasculopatía inducida por radioterapia
Trastornos de la coagulación
La vasculopatía postradiación puede afectar a los vasos intra y extracraneales.
El cáncer es uno de los principales esta-
La frecuencia de estenosis de carótida
dos protrombóticos adquiridos33. Este es
interna tras radioterapia de cuello varía
más claro en neoplasias hematológicas que
según la series del 12% al 60%24, por ello es
en pacientes con tumores sólidos, sin embar-
recomendable realizar un ecodoppler de
go la trombosis venosa cerebral34 y el síndro-
rutina de las arterias extracraneales en los
me de Trousseau35 parecen ser más comu-
pacientes que han recibido radioterapia de
nes en pacientes con tumores sólidos.
cuello. Los niños tratados con radioterapia holocraneal pueden desarrollar síndrome de moyamoya25. Relacionadas con la quimioterapia
La coagulación intravascular diseminada Es más frecuente en las neoplasias hematológicas y metástasis, hasta el 20% de los pacientes con leucemia aguda pueden
Algunos quimioterápicos pueden
desarrollar coagulación intravascular disemi-
aumentar el riesgo para desarrollar ictus26.
nada (CID)36. Aunque su fisiopatología no está
En una serie de 10.963 pacientes que habían
del todo aclarada, se sabe que se produce un
recibido quimioterapia se analizó el riesgo de
desequilibrio entre los mecanismos protrom-
ictus27 y se concluyó que los tratamientos
bóticos y trombolíticos, lo que lleva al
basados en cisplatino tenían más riesgo. En
aumento plasmático de productos de degra-
general, el riesgo de ictus inducido por la qui-
dación del fibrinógeno, trombocitosis, aumen-
mioterapia es bajo; los ictus reportados por el
to de la adhesividad plaquetaria e hiperfibri-
uso de ciclofosfamida, 5 FU, taxol y paclitaxel
nogenemia. La activación de este proceso se
se basan en series de casos, sin embargo la
produce por la liberación de material procoa-
asociación más clara hasta el momento ha
gulante por parte de las células tumorales30.
sido descrita en tratamientos con cisplatino,
La forma aguda se asocia con hemorragias
metotrexato y
L-asparaginasa28,29.
por consumo de factores de coagulación y plaquetas y un aumento de la fibrinólisis37, así como múltiples infartos por oclusión de
Procesos infecciosos intercurrentes
pequeños vasos. En la forma crónica se produce un estado de hipercoagulabilidad en la que los microtrombos obstruyen las pequeñas arterias cerebrales, vénulas, grandes
8
En pacientes con cáncer y clínica de
senos venosos intracraneales y se depositan
ictus las infecciones cerebrales deben ser
en las válvulas cardiacas (endocarditis trom-
incluidas en el diagnóstico diferencial. Los
bótica). Esta forma crónica es la segunda
pacientes con cáncer a menudo presentan
causa de infartos cerebrales sintomáticos en
problemas de inmunidad. Además, la radio-
pacientes con cáncer4,38. La CID es común en
terapia y la quimioterapia suponen una
los adenocarcinomas mucinosos gástricos y
inmunosupresión adicional. Las infecciones
pancreáticos, cáncer de pulmón, ovario y
oportunistas como el virus JC30 y hongos
próstata y en los síndromes mieloproliferati-
(aspergillus, candida)31 pueden simular clíni-
vos39. Este proceso puede complicar la evo-
ca ictal. La reactivación de la varicela-zoster
lución del cáncer en cualquier etapa, pero
es común y puede complicarse con encefa-
aparece con más frecuencia en las fases
litis32 en pacientes con cáncer.
avanzadas y en presencia de sepsis.
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Causas infrecuentes de ictus
Endocarditis trombótica no bacteriana A menudo llamada “endocarditis marántica”. Es la causa más común de infarto cerebral sintomático en pacientes con cáncer4,38. Se produce por depósito de fibrina y plaquetas en las válvulas cardiacas, sobre todo mitral y aórtica 40 (figura 1). Puede aparecer como complicación de cualquier tipo de cáncer (excepto tumores cerebrales primarios), sin embargo, la incidencia más alta se ha visto en linfomas41,42, carcinomas del tracto gastrointestinal, carcinoma de pulmón43-45, carcinoma medular de tiroi-
Fig. 1. Afectación valvular en un paciente con endocarditis trombótica no infecciosa.
des46 y adenocarcinoma de próstata47. Los datos de laboratorio suelen ser normales y
hayan sido incluidos dentro de los «síndrome
el diagnóstico puede realizarse por ecocar-
parenoplásicos clásicos», todos ellos inmuno-
diografía transesofágica, ya que la transtorá-
mediados11. Sin embargo, podemos encon-
cica tiene una rentabilidad muy baja.
trar algunos síndromes paraneoplásicos que pueden producir ictus.
Tromboflebitis migratoria La asociación entre la tromboflebitis
Anemia hemolítica microangiopática
migratoria y las neoplasias (síndrome de
Generalmente acompañada de trom-
Trousseau) fue uno de los síndromes “para-
bocitopenia, es una enfermedad autoin-
neoplásicos” que primero se describieron48.
mune que se asocia en ocasiones a ade-
Los mecanismos que afectan a la hipercoa-
nocarcinomas mucinosos, sobre todo del
gulabilidad y la trombosis son complejos y
estómago, de mama y pulmón30.
sólo se conocen de forma parcial. Se ha descrito en diferentes tumores la liberación de mediadores que pueden favorecer la activación de la cascada de coagulación: el fibrinopéptido A3, residuos de ácido siálico49, factor tisular30 o IL-650. También la hiperactividad plaquetaria puede contribuir a aumentar el riesgo de trombosis en estos pacientes30.
Trombocitopenia autoinmune Suele verse en pacientes diagnosticados de leucemia linfocítica crónica, linfomas de células B y, menos comúnmente, en algunos tumores sólidos (pulmón y recto)51. En estos pacientes se producen depósitos de fibrina y agregados plaquetarios en la microcirculación cerebral dando lugar a microinfartos y hemorragias parenquimato-
Síndromes paraneoplásicos La cuestión relevante para el clínico es si en un paciente con un primer ictus existe
sas o subdurales. Enfermedad de von Willebrand paraneoplásica
algún indicador que nos haga pensar que
Se ha descrito en pacientes con tumo-
puede tener cáncer y, por lo tanto, el ictus ser
res linfo y mieloproliferativos, cursando con
de "causa paraneoplásica”. Esto, a priori,
hemorragias sistémicas y cerebrales de
parece poco probable, de ahí que los ictus no
repetición52.
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Ictus y síndromes paraneoplásicos
Síndrome antifosfolípido Existe una forma de síndrome antifosfolípido asociado a neoplasias53,54. A pesar de que el vínculo entre la presencia de anticuerpos antifosfolípidos y los fenómenos trombóticos ha sido claramente establecido, aún no está aclarado el mecanismo patogénico. Una de las teorías más aceptadas se basa en la interacción de los anticuerpos antifosfolípido con glicoproteínas de las membranas celulares del endotelio y las plaquetas encargadas de impedir la coagulación de la sangre y agregación plaquetaria55. En el síndrome antifosfolípido se pueden producir oclusiones arteriales intracerebrales, aunque lo más frecuente es la trombosis de senos venosos intracraneales56. Vasculitis
especialmente la enfermedad de Hodgkin, linfomas, leucemia y cáncer de pulmón5759 .
Aproximadamente el 5% de vasculitis
son de origen paraneoplásico60, pero sólo un pequeño porcentaje pueden causar un infarto cerebral61. La angeítis granulomatosa del sistema nervioso central sólo se ha descrito en el 7% de los pacientes con tumores linfoproliferativos, si bien el 77% de estos pacientes desarrollan manifestaciones neurológicas focales62. La asociación entre ictus por arteritis de la arteria temporal y cáncer es difícil de cuantificar, dado que estos pacientes suelen ser de edad avanzada y ambas enfermedades son frecuentes63. La asociación entre cáncer y arteritis temporal se ha estimado en entre el 3,5% y el 16%57, apareciendo ictus isquémicos en el 7% de estos pacientes64.
Las vasculitis son un grupo heterogéneo de procesos multisistémicos caracterizados por la inflamación de la pared arte-
Manejo
rial. Esta “insuficiencia arterial inflamato-
10
ria” puede llevar a isquemia tanto del siste-
Cuando busquemos las causas del
ma nervioso central como del periférico
ictus en pacientes con cáncer se nos va a
por dos mecanismos diferentes, que no
plantear un diagnóstico diferencial muy
son excluyentes entre sí: en primer lugar,
amplio. Los exámenes de rutina son: estu-
la enfermedad arterial proporciona las con-
dio de laboratorio, estudio cardiaco, eco-
diciones adecuadas para desarrollar trom-
doppler de arterias intra y extracraneales y
bos y, en segundo lugar, el cambio en la
técnicas de neuroimagen (TC y RM).
pared arterial puede, por sí misma, aunque
Dependiendo del resultado de estas prue-
con menos frecuencia, causar estenosis de
bas dirigiremos nuestro diagnóstico en
la luz vascular hasta el punto de producir
búsqueda de las causas poco habituales
su oclusión. Cuando la vasculitis aparece
vistas anteriormente. A pesar de que se
en asociación con tumores malignos, los
han descrito diferentes marcadores mole-
antígenos derivados del propio tumor for-
culares para el diagnóstico de las coagulo-
man inmunocomplejos que se depositan
patías, no existe una evidencia clara para
en la pared vascular, causando inflamación
recomendar ninguna, excepto el dímero-D
local. Los síntomas clínicos que surgen de
útil para el diagnóstico de CID65. El hallaz-
estos cambios arteriales dependerán del
go de una CID o una endocarditis trombóti-
vaso afectado, su tamaño y ubicación y la
ca no infecciosa nos pueden hacer pensar
velocidad a la que la obstrucción se des-
en cáncer, pero también puede ocurrir en
arrolla2. Aunque son poco comunes, casi
otros contextos clínicos.
todas las formas de vasculitis han sido
El tratamiento general del ictus va a
asociadas con enfermedades neoplásicas,
ser independiente de su origen sea o no
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Causas infrecuentes de ictus
neoplásico. Los grandes estudios sobre el beneficio del activador tisular del plasminógeno recombinante (rtPA) siempre han excluido a los pacientes con cáncer, por lo que no tenemos evidencia de su utilidad; sin embargo, este criterio debería ser examinado en futuros estudios, ya que es probable que su utilización sea segura y muestre beneficios. La prevención de recurren-
fresco suelen ser más útiles para la prevención de la progresión de la hemorragia cerebral en los pacientes con CID durante una fase temprana66. En los pacientes con endocarditis trombótica no bacteriana la anticoagulación no ha demostrado beneficio y en algunos casos seleccionados se puede valorar la cirugía valvular67. En los síndromes paraneoplásicos inmunomedia-
cias va a depender de cada caso en concreto. El enfoque general para estos pacientes se basa en la anticoagulación, pero no hay
dos el mejor tratamiento es el del tumor primario. La neurorrehabilitación es una herra-
un tratamiento claro establecido de forma general65. En los pacientes con CID la acti-
mienta cada vez más poderosa para mejo-
tud terapéutica es especialmente contro-
hace poco, muchos pacientes con cáncer
vertida. El tratamiento con heparina y con-
no eran admitidos en Unidades de Rehabili-
centrados de plaquetas o plasma fresco puede revertir la coagulopatía de consumo en algunas circunstancias. El tratamiento con heparina y la administración de plasma
tación; sin embargo, mejorando su capacidad funcional y cuidados físicos podemos mejorar su calidad de vida independientemente de la duración de la misma.
rar el pronóstico de estos pacientes. Hasta
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Ictus y síndromes paraneoplásicos
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Patología vascular infrecuente del sistema nervioso central
Vasculitis primaria del sistema nervioso central
L
a vasculitis primaria del sistema nervioso central (VPSNC) es una enfermedad idiopática, recurrente, limitada al SNC y las cubiertas meníngeas, que se caracteriza por una inflamación o necrosis de los vasos cerebrales de pequeño o mediano calibre. Fue descrita por primera vez por Cravioto y Feigin en 19591 y se le ha dado diversos nombres: vasculitis aislada del SNC, vasculitis o angeítis granulomatosa del SNC o vasculitis granulomatosa no infecciosa con predilección por el SNC.
Epidemiología
AYOZE GONZÁLEZ HERNÁNDEZ Sección de Neurología Hospital Universitario Dr. Negrín Las Palmas de Gran Canaria
Se trata de una enfermedad relativamente infrecuente, con un número limitado de casos descritos en la literatura, aunque es probable que durante mucho tiempo haya permanecido infradiagnosticada debido a lo difícil que resulta su diagnóstico clínico2. A pesar de haberse descrito un predominio entre la cuarta y quinta décadas de la vida, puede aparecer a cualquier edad3-5.
ÓSCAR FABRE PI Sección de Neurología Hospital Universitario Dr. Negrín Las Palmas de Gran Canaria
Santiago Díaz Nicolás Sección de Neurología Hospital Universitario Dr. Negrín Las Palmas de Gran Canaria
14
Etiopatogenia La etiología de la vasculitis granulomatosa del SNC es desconocida. Se han descrito casos relacionados con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana6,7, con el linfoma de Hodgkin8, con la angiopatía amiloide9,10 o con el linfoma intracerebral primario11, entre
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Causas infrecuentes de ictus
otras entidades. En general, se acepta
falopatía subaguda, con un síndrome confu-
reservar el término “vasculitis primaria del
sional o una alteración de la consciencia; y
sistema nervioso central” para aquellos
una forma de lesión progresiva de caracte-
casos en los que no existe ninguna enfer-
rísticas pseudotumorales13-16,19,20. Pueden
medad inflamatoria, infecciosa o neoplásica
aparecer lesiones vasculares intracerebra-
como sustrato de los cambios vasculíticos,
les tanto isquémicas como, menos frecuen-
aunque histopatológicamente la lesión
temente, hemorrágicas12-15,21; también se
inflamatoria vascular tenga unas caracterís-
han descrito casos de hemorragia subarac-
ticas similares.
noidea22. Es posible que las diferentes for-
La afectación inflamatoria vascular en
mas de presentación estén relacionadas
los casos de VPSNC es segmentaria5,12-14.
con el tamaño del vaso afectado por el pro-
Aunque se puede afectar cualquier vaso
ceso vasculítico. Así, la cerebritis difusa en
cerebral o espinal, existe cierta predilección
los casos de VPSNC que afecta a los vasos
por los vasos leptomeníngeos de pequeño
de pequeño tamaño habitualmente se
tamaño, siendo las arteriolas precapilares
manifiesta en forma de encefalopatía aguda
las más frecuentemente afectadas 5,12-16.
o subaguda, con afectación del estado
Menos frecuentemente la afectación puede
mental, cefalea, deterioro del grado de
ser focal, implicando sólo una arteria o un
consciencia y crisis epilépticas, mientras
pequeño grupo de arterias. El infiltrado
que la afectación de vasos de mediano y
inflamatorio está compuesto fundamental-
gran tamaño suelen presentarse en forma
mente por linfocitos, células plasmáticas y
de clínica cerebrovascular focal en una o
granulomas con células gigantes multinu-
diversas áreas vasculares en pacientes sin
cleadas 13-16 . Generalmente, el infiltrado
factores de riesgo para enfermedad atero-
inflamatorio puede afectar a cualquier seg-
trombótica. Las vasculitis medulares suelen
mento de la pared arterial, aunque algunos
presentarse como mielopatías agudas o
trabajos han destacado una mayor frecuen-
subagudas23,24.
cia de afectación de las capas íntima y adventicia13-16.
En el caso de las VPSNC no es habitual la aparición de síntomas de patología sistémica como la fiebre o la pérdida de peso, que sí suelen ser habituales en las vasculitis
Manifestaciones clínicas La VPSNC puede manifestarse clínicamente de forma heterogénea. Se han des-
secundarias a enfermedades reumatológicas, infecciosas o neoplásicas.
Diagnóstico
crito numerosas formas clínicas atípicas en la VPSNC3,17,18. A pesar de esta diversidad
El diagnóstico de la VPSNC precisa un
clínica, pueden definirse tres categorías
alto nivel de sospecha. Las pruebas de neu-
principales en la forma de presentación de
roimagen pueden ayudar en el diagnóstico,
la VPSNC: como clínica neurológica multifo-
aunque los hallazgos son poco sensibles y
cal que puede aparecer de forma secuen-
específicos. Entre las lesiones focales se
cial y que remeda a la esclerosis múltiple,
incluyen infartos, hemorragias y lesiones
pero que además asocia signos y síntomas
expansivas2,13,14,21,22,25. Las lesiones isqué-
poco frecuentes en ésta, como las crisis
micas son con frecuencia múltiples y bilate-
comiciales o la cefalea; una forma de ence-
rales y pueden localizarse tanto en la sus-
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tancia gris como en la sustancia blanca
pasmo y el síndrome de vasoconstricción
subcortical2,26. Es relativamente frecuente
cerebral reversible, entre otras 15,34-36. En
la coexistencia de zonas de isquemia y de
un trabajo publicado por Hadkhodayan et
hemorragia, aunque las lesiones hemorrági-
al., se realizó una biopsia cerebral a 38
cas también pueden aparecer de forma ais-
pacientes con sospecha de vasculitis y en
lada 12-15,21 .
Por lo tanto, las pruebas de
ninguno de los 14 pacientes en los que se
neuroimagen no aportan datos patognomó-
demostró patológicamente la vasculitis se
nicos, puesto que los hallazgos son inespe-
encontraron hallazgos angiográficos espe-
cíficos. Aunque tanto la TC como la RM cra-
cíficos32. Los casos de arteriografía normal
neales muestran hallazgos inespecíficos, se
podrían explicarse por la afectación de
prefiere esta última en el estudio de las
vasos lo suficientemente pequeños como
VPSNC, puesto que permite una mayor deli-
para ser vistos con una arteriografía con-
mitación y caracterización de las lesiones,
vencional2,5.
así como un estudio más detallado de la
La biopsia cerebral y meníngea sigue
sustancia blanca cerebral13-15. Además, la
considerándose el método de elección para
RM craneal podría tener un papel en la
el diagnóstico definitivo de la VPSNC; el
monitorización de la enfermedad, puesto
sitio preferido para realizar la biopsia es el
que se ha descrito en algunos casos pro-
lóbulo temporal del hemisferio no dominan-
gresión de las alteraciones en la RM que se
te. Sin embargo, la biopsia puede ser nega-
correlacionan con un deterioro clínico13.
tiva debido a la naturaleza parcheada de la
Desde el punto de vista anatomopatológico, en la VPSNC se produce un engrosa-
negativos de hasta el 30%2,5,12,16.
miento de la pared del vaso secundario a la
La velocidad de sedimentación globu-
reacción inflamatoria, lo que origina un
lar puede verse discretamente elevada en
estrechamiento de la luz vascular segmen-
algunos casos de VPSNC8. El análisis del
tario que afecta a múltiples localizaciones
líquido cefalorraquídeo (LCR) suele ser
vasculares, originando un aspecto arrosa-
patológico en un 80-90% de los casos de
convencional27-30.
VPSNC; los hallazgos más frecuentes son
Inicialmente la estenosis multifocal se
una pleocitosis linfocitaria e hiperprotei-
debe a la inflamación y al vasoespasmo,
norraquia 1,2,12,27,37 . Aunque se trata de
por lo que puede ser reversible, aunque
hallazgos inespecíficos, el aumento de las
con la evolución de la enfermedad puede
proteínas en el LCR en un paciente con
producirse la cicatrización y fibrosis de las
clínica neurológica abigarrada sin etiología
lesiones vasculares, originando un estre-
clara debe hacer sospechar la posibilidad
riado en la arteriografía
chamiento arterial
16
inflamación vascular, con una tasa de falsos
irreversible31-32.
Otros
de un proceso inflamatorio del SNC.
hallazgos menos frecuentes en la arterio-
Los criterios más utilizados para el
grafía cerebral son dilataciones focales
diagnóstico de la VPSNC son los propues-
múltiples, pequeños aneurismas y masas
tos por Calabrese et al. en 199437 y los pro-
vasculares31-33. Por lo tanto, la arteriografía
puestos por Moore en 1989, modificados en
cerebral tampoco es patognomónica. Esta
19985,38 (tabla I). Recientemente, Birnbaum
imagen arrosariada puede observarse en
et al. han propuesto una modificación de
cualquier vasculitis del SNC, como las
los criterios enunciados anteriormente por
secundarias a enfermedades sistémicas o
Calabrese, estratificando por niveles de cer-
a tóxicos. Otras posibles causas de estre-
teza en “VPSNC definitiva” únicamente si
chamiento arterial segmental son la patolo-
existía confirmación histológica y “VPSNC
gía aterosclerótica intracraneal, el vasoes-
probable” en ausencia de confirmación his-
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Tabla I. Criterios de Moore para el diagnóstico de la vasculitis primaria del sistema nervioso central
1.
Presentación clínica consistente en déficit neurológicos multifocales o difusos con un curso recurrente o progresivo (las manifestaciones clínicas pueden ser focales en algunos pacientes, pero las pruebas de imagen demuestran que la enfermedad es más generalizada).
2.
Exclusión de procesos infecciosos o inflamatorios sistémicos con los estudios apropiados de laboratorio.
3.
Estudio de líquido cefalorraquídeo que indique una inflamación del SNC (pleocitosis y/o elevación de proteínas) y que excluya infección o neoplasia.
4.
Estudio de RM sugestivo de vasculitis del SNC y que excluya otras alternativas diagnósticas, seguido de una angiografía cerebral que demuestre estenosis segmentarias de vasos intracraneales.
5.
Biopsia leptomeníngea y/o parenquimatosa cerebral que demuestre la existencia de inflamación vascular y que permita excluir otros diagnósticos.
tológica, si se observaban datos angiográficos compatibles asociados a alteraciones en la RM y en el análisis del LCR39. El objetivo de esta clasificación es no incluir en el diagnóstico de la VPSNC los casos de síndrome de vasoconstricción cerebral reversible; es posible que con unos criterios tan estrictos se puedan infradiagnosticar casos verdaderos de VPSNC dado que, como se ha comentado previamente, la biopsia puede tener una tasa de falsos negativos de hasta un 30%.
ciclofosfamida, aunque se han utilizado otros como la azatioprina14,41 o el metotrexato42. A pesar de la controversia, es probable que el abordaje inicial más adecuado sea el tratamiento combinado con corticoides y otro inmunosupresor (ciclofosfamida) inicialmente en la VPSNC, con el objeto de mejorar el pronóstico en la fase aguda y de disminuir las recurrencias.
Tratamiento
La evolución de la VPSNC es variable. Se han descrito casos de evolución fatal en los que que el paciente fallece en un corto periodo de tiempo43, así como casos de vasculitis autolimitadas con remisión espontánea de la clínica neurológica40,44. Se ha propuesto el nombre de “angiopatía benigna” para los casos de evolución más larga y benigna 40 ; sin embargo, actualmente se discute la existencia de esta entidad, pudiendo tratarse verdaderamente de casos de síndrome de vasoconstricc ión c er ebral r ever sible más que de auténticas vasculitis36. En algunos traba-
El tratamiento de la VPSNC debe buscar, por un lado, disminuir la duración y gravedad del primer brote y, por otro lado, disminuir las recurrencias. Los corticoides a altas dosis han sido el pilar clásico del tratamiento de la VPSNC2,26,40. La adición de un agente citotóxico al tratamiento ha mostrado mayor eficacia que los corticoides aislados2,26,40, fundamentalmente en la prevención de recurrencias. El fármaco más utilizado asociado a los corticoides ha sido la
Evolución
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jos se ha sugerido que las recurrencias podrían ser mayores en las vasculitis que afectan a los vasos de pequeño tamaño que en aquellas que afectan a los vasos de mediano tamaño, aunque este aspecto no ha podido ser demostrado2. En cual-
quier caso, la recurrencia puede aparecer varios años después del diagnóstico inicial, por lo que se recomienda un seguimiento a largo plazo con el objeto de realizar una vigilancia estrecha que detecte posibles recurrencias.
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Patología vascular infrecuente del sistema nervioso central
Ictus, lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolipídico
E ANA CONDE GÓMEZ JOSÉ ARISTÍN NÚÑEZ JOSÉ CARLOS GÓMEZ-SÁNCHEZ Servicio de Neurología Hospital Universitario de Salamanca Salamanca
20
l lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria crónica de causa desconocida que puede afectar a múltiples órganos y sistemas. Su curso clínico es variable, con periodos de remisión y periodos de actividad. Puede presentarse desde el inicio con afectación multisistémica, pero puede hacerlo con afectación de un único órgano o también como una anomalía analítica aislada para, sólo después, aparecer el carácter multisistémico. En la tabla I se muestran los criterios diagnósticos del American College of Rheumatology (ACR)1, que ilustran la variedad de posibles manifestaciones clínicas. En la tabla II se exponen las posibles formas de afectación neurológica y psiquiátrica, entre las que se encuentra la enfermedad vascular cerebral2. Es más frecuente en mujeres y la edad de inicio es entre los 16 y los 55 años en el 65% de los pacientes (un 20% antes de los 16 y un 15% después de los 55)3. En los pacientes mayores, además, el LES tiene una menor incidencia de afectación del sistema nervioso central (SNC). Por tanto, el perfil del paciente que nos interesa es el de un ictus en paciente joven, preferentemente una mujer. Uno de sus marcadores serológicos fundamental es la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA). Los ANA aparecen en el LES, pero también pueden hacerlo en otros trastornos autoinmunes sistémicos, en enfermedades de órganos específicos de base inmune, en algunas infecciones y en individuos normales. En el lupus los títulos suelen ser elevados, de 1:160 o mayores. La frecuencia de falsos positivos depende de la población en cuestión y del título. En pacientes con títulos en torno a 1:40 la tasa de falsos positivos puede alcanzar el 30%, pero es sólo del 3% en los pacientes con títulos de 1:320.
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Causas infrecuentes de ictus
Tabla I. Resumen de los criterios diagnósticos del American College of Rheumatology Eritema malar Rash discoide Fotosensibilidad Úlceras orales Artritis
No erosiva en dos o más articulaciones periféricas
Serositis
Pleuritis, pericarditis
Trastornos renales
Proteinuria persistente, cilindros celulares
Trastornos neurológicos
Crisis o psicosis
Trastornos hematológicos
Leucopenia < 4.000/mm3 en 2 o más ocasiones Linfopenia < 1.500/mm3 en 2 o más ocasiones Trombopenia < 100.000/mm3
Trastornos inmunológicos
Células LE positivas o Anticuerpos anti-ADN nativo o Anticuerpos anti-ADN SM o Pruebas serológicas falsamente positivas para sífilis
Anticuerpos antinucleares
Título anormal de ANA
LES definido > 4; enfermedad indiferenciada del tejido conectivo < 4 criterios
Tabla II. Principales formas de afectación del sistema nervioso central en el lupus eritematoso sistémico Meningitis aséptica Ictus Mielopatía Neuropatía óptica Hipertensión intracraneal benigna Trastornos del movimiento (corea, parkinsonismo, ataxia cerebelosa, etc.) Crisis Delirios Trastornos cognitivos Psicosis Trastornos de ansiedad y del ánimo
Distintos estudios son consistentes en detectar un aumento de la incidencia de ictus y accidentes isquémicos transitorios (AIT) entre los pacientes con LES, para todos los subtipos de ictus4. En una serie prospectiva, en el 77% de los pacientes la magnitud del ictus fue importante (NIHSS > 6)5. En la mayoría de los casos ocurren en los primeros cinco años de la enfermedad y no son excepcionales las recurrencias. Entre los
mecanismos potencialmente involucrados se encuentran los siguientes: • Acentuación de cambios ateromatosos, “adelantando” prematuramente los riesgos de las aterosclerosis. Podrían intervenir (además de los factores de riesgo comunes a la población general) una dislipoproteinemia inducida por el lupus, la even-
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Ictus, lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolipídico
tual afectación renal, el tratamiento
pan en la unión de estos con las membra-
corticoideo crónico y factores resul-
nas celulares. Entre estas proteínas destaca
tantes de la existencia de un proceso
la β2-glicoproteína I7,8; es el principal antíge-
inflamatorio crónico.
no diana responsable de la presencia de
• Una posible situación “protrombótica”
AAF. Lo importante de todos ellos es su vin-
intrínseca al lupus (no por asociación
culación con un estado protrombótico
con anticuerpos antifosfolípidos) y
adquirido e inmunomediado.
señalada por observaciones tales
Dada su heterogeneidad, las formas de
como un aumento de la biosíntesis de
detectarlos también son variadas, desta-
tromboxano y de marcadores de gene-
cando las siguientes:
ración de trombina. • Hay evidencias histopatológicas y radiológicas de una angiopatía de los pequeños vasos cerebrales en el LES, si bien estos hallazgos se relacionan más con los trastornos cognitivos. • La posibilidad de émbolos dependientes de endocarditis trombóticas no bacterianas.
• Detección de anticuerpos anticardiolipina (AAC): son anticuerpos capaces de reaccionar frente a la cardiolipina (importante componente de la membrana interna mitocondrial), pero que también pueden hacerlo frente a otros fosfolípidos. El título es proporcional al riesgo de eventos trombóticos, teniendo significado patológico un título
• Muy raro, pero en algunos casos
medio-alto (> 40 unidades GPL)9. Pue-
podría existir un componente de vas-
den ocasionar daño en el endotelio
culitis.
vascular al unirse a fosfolípidos de las
• Pero, sobre todo, la posible existencia
membranas celulares e inducir cam-
de anticuerpos antifosfolipídicos
bios en la célula endotelial. Los títulos
(AAF), ya que una proporción impor-
altos de AAC se correlacionan con la
tante de los fenómenos trombóticos
presencia de factores de riesgo vascu-
en el LES están asociados a la existen-
lar (tabaco, hiperlipidemias, HTA o dia-
cia de AAF6. La presencia de los AAF
betes) y su presencia, además, modifi-
en un paciente con LES y un evento
ca el colesterol LDL, por lo que indirec-
vascular nos situaría en el contexto de
tamente pueden vincularse con el ries-
un síndrome antifosfolipídico (SAF)
go aterotrombótico10. Fármacos (feno-
secundario.
tiacinas, hidralazina, fenitoína o ácido valproico), infecciones (lúes, Lyme,
22
El SAF se define por la concurrencia de
hepatitis C o VIH) o incluso neoplasias
un evento vascular o trastorno de gestación
pueden a veces inducir AAC, por lo que
y la presencia de uno de los AAF. Se define
ante su detección ha de considerarse
como “secundario” cuando la presencia de
esta posibilidad y confirmar que no se
los anticuerpos se asocia a otro trastorno
trata de anticuerpos transitorios
autoinmune (sobre todo LES) u otras patolo-
mediante una segunda determinación
gías (neoplasias o infecciones) y primario
transcurridas 12 semanas desde la pri-
cuando no lo hace7. Los AAF son un grupo
mera.
heterogéneo de anticuerpos con reactivi-
• Detección de anticoagulante lúpico
dad frente a múltiples fosfolípidos que par-
(AL): este test puede contemplarse
ticipan en mecanismos de la coagulación, o
como la forma de observar los AAF
frente a proteínas plasmáticas que partici-
por su capacidad de inducir prolonga-
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Causas infrecuentes de ictus
ción de los tiempos de coagulación del
implicar los senos venosos encefálicos, pro-
laboratorio. Denominación perversa,
duciendo trombosis venosas cerebrales.
pues generalmente asocian tendencia
En la neuroimagen, además de lo
trombótica y no anticoagulante y por-
correspondiente al infarto territorial arterial,
que muchos de los pacientes que los
debe recordarse que pueden aparecer en la
presentan no tienen LES. Su presencia
RM múltiples imágenes hiperintensas difu-
es más específica pero menos sensi-
sas en la sustancia blanca subcortical, con
ble que la de los AAC.
frecuencia silentes. De hecho, no es raro su
• Detección de anticuerpos frente a la β2-
hallazgo incidental planteando diagnóstico
glicoproteína: es una apolipoproteína
diferencial con otras enfermedades de la
(apo-H) multifuncional con bastantes
sustancia blanca.
propiedades de inhibición de la coagula-
Se han postulado otras posibles mani-
ción y la agregación plaquetaria. Se
festaciones neurológicas, sin relación con
encuentran en un gran porcentaje de
fenómenos trombóticos, atribuidas a la
los pacientes con SAF, con frecuencia
acción directa de los AAF, que reaccionarían
junto con otros AAF, pero son los únicos
de forma cruzada contra antígenos diana
en hasta un 11% de los pacientes11.
del sistema nervioso. Así, se ha descrito asociación con corea, epilepsia, migraña,
Existen otros tipos de AAF, menos estu-
mielopatía de causa inflamatoria, esclerosis
diados, entre los que destacan antifosfatidil-
múltiple o demencia. Deben recordarse,
serina, antifosfatidiletanolamina, antifosfati-
además, la comorbilidad obstétrica, que es
dilinositol y antifosfatidilcolina. Pueden ser
parte de los criterios diagnósticos (tabla III)
positivos en pacientes con negatividad para
y el llamado “síndrome antifosfolípido
los más típicos, hecho que puede ocurrir en
catastrófico”, una entidad rara y grave, con
un porcentaje no despreciable de pacientes
elevada mortalidad, debida a microangiopa-
con LES e ictus8. Por tanto, si la sospecha
tía con afectación renal, pulmonar, del SNC,
clínica es alta y los “clásicos” son negativos,
cardiaca, cutánea e incluso coagulación
habría que considerar su
determinación9.
En general, los AAF destacan por su vin-
intravascular diseminada. El diagnóstico está basado en los criterios
culación a un estado protrombótico, pero
modificados de Sapporo, propuestos en
no debe olvidarse que pueden aparecer en
200610, en los que, según consenso interna-
un 2-12% de adultos sanos12. Estos anti-
cional, son necesarios al menos un criterio
cuerpos, llamados “benignos”, suelen ser
clínico y uno de laboratorio, de los expuestos
anticardiolipina e independientes de la β2-
en la tabla III, para realizar el diagnóstico14.
glicoproteína I, a diferencia de la mayoría de los patológicos9.
Hay bastante incertidumbre en las recomendaciones terapéuticas para los
La asociación entre ictus o AIT y niveles
pacientes con ictus y LES y/o SAF. Es muy
altos de AAC IgG o de AL está establecida
importante realizar un estudio completo
de forma consistente en la literatura12,13.
por la posibilidad de coexistencia de dis-
Los infartos arteriales pueden localizarse
tintas categorías etiológicas. Aunque las
tanto en el ámbito medular como cerebral,
indicaciones han de ser individualizadas,
en territorio de pequeñas o grandes arterias
se plantea que para los pacientes con
y en la circulación anterior o posterior. Sue-
ictus y LES, sin otras etiologías (estenosis
len ser de pequeño tamaño y afectar a cor-
ateromatosas, vegetaciones valvulares,
tical y sustancia blanca subyacente. Los
etc.), sin AAF y con infartos de pequeño
fenómenos trombóticos también pueden
vaso sería suficiente antiagregación. Si el
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Ictus, lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolipídico
Tabla III. Criterios internacionales diagnóstico síndrome antifosfolípido
Criterios clínicos Trombosis vascular
Complicación obstétrica
Una o más trombosis arteriales o venosas o de pequeño vaso en cualquier tejido u órgano, confirmada con pruebas diagnósticas. Se excluye de este criterio la trombosis venosa superficial. • Una o más muertes inexplicadas de fetos normales en gestaciones >10 semanas. • Una o más muertes prematuras de neonato normal más allá de la 34 semana debido a preeclampsia, eclampsia o insuficiencia placentaria. • Tres o más ABORTOS espontáneos, inexplicados, antes de la semana 10 de gestación en padres sin anomalías cromosómicas, anatómicas ni hormonales.
Criterios de laboratorio • Detección de anticoagulante lúpico en plasma en 2 o más ocasiones separadas por al menos 12 semanas. • Detección de anticuerpos anticardiolipina (tipo IgG o IgM) a título medio-alto (> 40 GPL o > percentil 99) mediante ELISA en 2 o más ocasiones separadas por al menos 12 semanas. • Detección de anticuerpos anti-β2-glicoproteína I (tipo IgG o IgM) a título medio-alto (> percentil 99), mediante ELISA, en 2 o más ocasiones separadas por al menos 12 semanas.
paciente tiene AAF y cumple criterios internacionales de SAF la indicación sería anticoagulación. Algunos sitúan el rango de anticoagulación para el SAF en un INR de 2 a 3, pero otros lo plantean entre 3 y 415. Para los ictus recurrentes de un SAF a
pesar de anticoagulación se ha propuesto la combinación de anticoagulación con dosis bajas de ácido acetilsalicílico16. No se consideran indicados los esteroides en pacientes con ictus y AAF si no hay evidencia de actividad de LES.
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Patología vascular infrecuente del sistema nervioso central
Enfermedades del tejido conectivo
L
as enfermedades del tejido conectivo son un grupo heterogéneo de entidades que podemos dividir, de acuerdo con su patogenia, en enfermedades inflamatorias de etiología autoinmune y trastornos relacionados con mutaciones genéticas que originan defectos moleculares en componentes estructurales del tejido conectivo. Por ambos mecanismos se puede causar vasculopatía, dando lugar a enfermedad arterial oclusiva, disección arterial, formación de aneurismas y desarrollo de fístulas arteriovenosas. Muchas de las enfermedades sistémicas se manifiestan inicialmente como infartos cerebrales; sin embargo, el grupo de las enfermedades del colágeno se manifiesta habitualmente como enfermedad cerebrovascular en fases avanzadas y una vez que el espectro clínico es muy florido1,2.
Enfermedades autoinmunes Arteritis de la temporal La vasculitis que con mayor frecuencia asocia manifestaciones neurológicas es la arteritis de la temporal. Esta entidad supone en JAVIER TEJADA GARCÍA
muchas ocasiones un desafío neurológico por la necesidad de realizar
Médico Adjunto
un diagnóstico rápido que permita iniciar el tratamiento lo más pre-
LAURA REDONDO ROBLES
cozmente posible. Clásicamente, se reconoce que debe ser considera-
Residente 2.º año
da en el diagnóstico diferencial de una cefalea de reciente comienzo
Unidad de Ictus. Sección de Neurología Complejo Asistencial de León
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en un paciente anciano con incremento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), precedido o no por polimialgia reumática (en este
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Causas infrecuentes de ictus
último supuesto se ha encontrado agrega-
Arteritis de Takayasu
ción familiar). Las complicaciones neurooftalmológicas, como la neuropatía óptica
La arteritis de Takayasu es una vasculitis
isquémica anterior, se reconocen fácilmen-
granulomatosa que afecta al arco aórtico y
te, pero muchos otros problemas neuroló-
sus ramas principales. La mayoría de los
gicos pueden complicar el curso de la
pacientes inician su sintomatología en edades
enfermedad y es importante saber que
comprendidas entre los 11 y los 30 años.
tanto el diagnóstico como el tratamiento
Habitualmente existe un síndrome inflamato-
precoz son esenciales para prevenir la
rio inespecífico (fiebre, decaimiento, sudora-
isquemia potencialmente irreversible de un
ción, anorexia, artralgias o artritis, mialgias y
órgano diana3.
reactantes de fase aguda elevados) que pre-
La afectación de la arteria temporal
cede en semanas o meses a la instauración
superficial es sólo “la punta del iceberg”.
del cuadro clínico determinado por las obs-
La distribución topográfica refleja su predi-
trucciones vasculares. Sus signos característi-
lección por la capa elástica interna, inclu-
cos son disminución de la amplitud del pulso,
yendo el arco aórtico y sus ramas. La gra-
menor presión arterial y claudicación en las
vedad de la enfermedad se correlaciona
extremidades superiores si la afectación aór-
con la cantidad de tejido elástico de los
tica corresponde al cayado y sus ramas; y los
vasos afectados. Comúnmente, sigue este
mismos signos en las extremidades inferio-
patrón en orden de frecuencia decrecien-
res, cuando la aortitis es distal. En este caso
te: arterias carótidas comunes, externas e
también pueden ocurrir dolor abdominal e
internas (extracraneal), ramas intraorbita-
hipertensión renovascular7. Un 10-15% de los
rias (ciliares posteriores y oftálmicas), ver-
pacientes presentan clínica cerebrovascular.
tebrales (extracraneales), subclavia, axilar,
La angiografía (por TC, RM o convencional) de
braquial proximal, aorta ascendente con
los grandes vasos permite observar alteracio-
ruptura aórtica y arteritis coronaria. El
nes del calibre vascular (estrechamientos u
resto (aorta descendente, renal, pulmonar)
oclusiones segmentarios) en la aorta y sus
son mucho menos frecuentes4,5.
principales ramas, que son de valor diagnósti-
Un 4% de los pacientes afectos de
co. Los métodos por imágenes no invasivos,
arteritis de la temporal presentan ataque
como la tomografía por emisión de positrones
isquémico transitorio (AIT) o ictus durante
(FDG-PET) y la RM, proveen de información
su enfermedad. Otras manifestaciones son
adicional importante para el diagnóstico y el
la encefalopatía aguda como consecuen-
tratamiento clínico de la enfermedad, ya que
cia de infartos en tálamo, mesencéfalo o
son útiles para evaluar la actividad y progre-
una demencia multiinfarto. Como algorit-
sión del engrosamiento mural de los vasos8,9.
mo diagnóstico, la determinación de la
La revascularización quirúgica o endovascular
VSG es útil para la monitorización de la
puede ser una opción terapéutica10.
enfermedad (se normaliza tras unos días de tratamiento con corticoides). La indica-
Panarteritis nodosa
ción de biopsia de la arteria temporal se basa en una alta sospecha clínica, pero
La panarteritis nodosa es una vasculitis
existen otros criterios coadyuvantes según
necrotizante focal de las arterias de peque-
el Colegio Americano de Reumatología
ño y mediano calibre. Esta forma de poliar-
(edad > 50 años, cefalea de reciente
teritis sistémica se caracteriza por inflama-
comienzo, ausencia de pulso de la arteria
ción y necrosis de las paredes de las arterias
temporal o VSG > 50 mm/h)5,6.
musculares medianas y en ocasiones arte-
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Enfermedades del tejido conectivo
riolas. Los signos y síntomas que resultan de
utiliza el término de “vasculitis” en la artritis
la afectación arterial dan lugar a un síndro-
reumatoide para referirse al grupo de compli-
me clínico caracterizado por fiebre, pérdida
caciones extraarticulares exclusivamente
de peso, dolor en las extremidades, hiperten-
relacionadas con la agresión vascular de la
sión arterial renovascular, dolor abdominal,
pared del vaso y no por la proliferación granu-
anemia, rash cutáneo y neuropatía periférica.
lomatosa o infiltración inflamatoria perivas-
Las manifestaciones cutáneas usualmente
cular. Pueden estar afectadas las arterias y
consisten en lesiones petequiales o equimóti-
vénulas de pequeño y mediano calibre. El
cas y nódulos subcutáneos que pueden distri-
infiltrado inflamatorio puede estar formado
buirse a lo largo del trayecto de un vaso. La
por células mononucleraes o polimorfonucle-
afectación del sistema nervioso central (SNC)
ares, con presencia o no de necrosis fibrinoi-
en esta enfermedad se observa en el 25% de
de. La afectación de la pared vascular puede
los casos, especialmente de los ramos lepto-
causar síndromes focales por infartos, hema-
meníngeos. Las lesiones parenquimatosas
tomas o una afectación más difusa en forma
son múltiples y diseminadas y corresponden a
de encefalopatía14.
pequeños infartos, algunas veces hemorrági-
El riesgo de ictus y de otros procesos
cos. La angiografía evidencia una amplia varie-
vasculares está incrementado en los pacien-
dad de afecciones y lesiones de lechos vascu-
tes con artritis reumatoide y se ha relacio-
lares; los más característicos son las oclusio-
nado con la progresión de la arteriosclerosis
nes arteriales. La presencia de aneurismas
a través de mecanismos inflamatorios. El
incrementa la especificidad diagnóstica en la
uso de medicaciones antiinflamatorias pare-
panarteritis nodosa, pero en su ausencia otras
ce ejercer un efecto protector, puesto que
alteraciones como irregularidades murales,
se ha asociado con una reducción en el ries-
estenosis y oclusiones pueden hacer sospe-
go de eventos vasculares15,16.
char el diagnóstico11,12.
Artritis reumatoide La artritis reumatoide presenta una mayor vulnerabilidad frente a eventos isquémicos por el papel de la inflamación sistémica en la patogénesis del ictus. La inflamación de los vasos de pequeño y mediano calibre es parte integrante de las alteraciones anato-
Enfermedades hereditarias del tejido conectivo Síndrome de Ehlers-Danlos vascular
mopatológicas en las dos lesiones fundamentales de esta enfermedad: la sinovitis y los
El síndrome de Ehlers-Danlos comprende
nódulos reumatoideos13,14. Las alteraciones
un grupo de al menos diez trastornos genéti-
del SNC son poco frecuentes y aparecen en
cos caracterizados por hiperlaxitud articular,
el contexto de una enfermeadad con signos y
fragilidad tisular e hiperextensibilidad cutánea.
síntomas de actividad. Los mecanismos res-
El tipo IV o síndrome vascular tiene interés por
ponsables de clínica cerebrovascular recono-
su elevada frecuencia de complicaciones
cidos son paquimeningitis reumatoide, vas-
cerebrovasculares. Aproximadamente un 5%
culitis y trombosis vertebrobasilar por sublu-
de los pacientes afectados tiene su primer
La vasculitis asociada a la
evento vascular en torno a los 20 años y un
artritis reumatoide puede ser sistémica o
80% antes de los 40 años. La expectativa
estar circunscrita al SNC. Generalmente se
media de vida para estos individuos se sitúa
xación
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C1-C214.
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Causas infrecuentes de ictus
en los 50 años. El defecto patológico se locali-
de las arterias cerebrales (una o múltiples)
za en el colágeno tipo III, que es un componen-
que incluye la disección. La afectación de los
te estructural básico de los tejidos elásticos.
pequeños vasos cerebrales produce infartos
Por ello las arterias tienen riesgo de desarro-
subcorticales y leucoaraiosis. El riesgo relati-
llar aneurismas, disecciones o fístulas caroti-
vo de ictus isquémico debido a enfermedad
docavernosas17,18.
de pequeño vaso en pacientes menores de
Síndrome de Marfan El síndrome de Marfan es un trastorno autosómico dominante. El defecto se localiza en las miofibrillas de la matriz extracelular originando alteraciones en la piel, la aorta y los cuerpos ciliares. Las complicaciones isquémicas se relacionan con el desarrollo de dilataciones o disecciones de la aorta torácica y pueden manifestarse como even-
65 años con pseudoxantoma elástico es de 3,6 comparado con la población general20- 22.
Osteogénesis imperfecta La osteogénesis imperfecta es un grupo heterogéneo de trastornos, la mayor parte de ellos con patrón autosómico dominante. El defecto molecular altera la estructura del colágeno tipo I, que es uno de los
tos cerebrales o medulares. También ha sido
principales componentes de la matriz extra-
referida la formación de aneurismas intra-
celular de la piel, los huesos y los tendones.
craneales (saculares y fusiformes) y de aneu-
La osteogénesis imperfecta se caracteriza
rismas disecantes
intracraneales19,20.
por fragilidad ósea, escleróticas azules, defectos de dentición, hipoacusia y talla
Pseudoxantoma elástico
baja. Las complicaciones cerebrovasculares incluyen aneurismas cerebrales, diseccio-
El pseudoxantoma elástico es una rara enfermedad hereditaria del tejido conectivo
nes, fístulas carotidocavernosas y síndrome de moyamoya20,23.
que se caracteriza por el acúmulo progresivo de proteoglicanos y la fragmentación, crecimiento y calcificación de las fibras elásticas de la piel, la membrana de Bruch del ojo y las arterias. Se asocia con manifestaciones sistémicas que incluyen la enfermedad cerebrovascular. Las complicaciones neurológicas relacionadas con esta enfermedad son raras. Entre ellas se encuentran la insuficiencia cerebrovascular, infartos lacunares múltiples, aneurismas intracerebrales y de la arteria medular anterior, hemorragias subaracnoi-
Enfermedad poliquística renal autosómica dominante Este trastorno se produce por mutaciones en los genes PKD1 y PKD2 que codifican las proteínas del tejido conectivo policistina 1 y policistina 2. Clínicamente se caracteriza por la presencia de quistes en los riñones, páncreas, hígado, bazo, ovarios o vesículas seminales. Otros hallazgos de la
dea e intracerebrales, fístula cavernosa, dete-
enfermedad son aneurismas intracraneales,
rioro intelectual progresivo, alteraciones psí-
dolicoectasias intracraneales, disecciones
quicas y mentales, que pueden ser debidas a
cervicocefálicas y prolapso de válvula
una atrofia cortical, e ictus isquémicos. Esta
mitral. La ruptura de aneurismas cerebrales
última complicación es la manifestación neu-
es una de las causas principales de mortali-
rovascular más frecuente con una prevalen-
dad en estos pacientes, por lo que es prác-
cia entre el 1% y el 5%, según las series, y se
tica habitual la realización de estudios de
debe a una enfermedad estenoticooclusiva
RM para su detección presintomática2.
29
04 enf del t
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Enfermedades del tejido conectivo
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Patología vascular infrecuente del sistema nervioso central
Patología vascular medular
L
a patología vascular medular es infrecuente, especialmente si se compara con la patología vascular cerebral, de alta incidencia y prevalencia. Sin embargo, su reconocimiento es de gran importancia para un diagnóstico precoz que minimice en lo posible el daño residual, poniendo en marcha cuanto antes las eventuales medidas de prevención secundaria, así como para su diferenciación de otros procesos medulares subsidiarios de tratamiento específico1,2. El conocimiento de la patología vascular medular, por su infrecuencia y dificultad de estudio, procede esencialmente de la observación de casos o series de casos, y su tratamiento se extrapola en general del de la patología cerebral, pues no es objeto de ensayos clínicos propios; los avances en la imagen por RM pueden modificar esta situación.
Recuerdo anatómico Para comprender la semiología de la patología vascular de la médula espinal es necesario tener conocimiento de la anatomía y de su vascularización2,3. Básicamente ésta depende de tres troncos arteriales que recorren longitudinalmente la médula, la arteria espinal anterior, situada en el surco anterior, y dos espinales posteriores que siguen la salida de las raíces posteriores. Estos tres vasos se originan en el segmento V4 de las arterias vertebrales, antes de la salida de las arterias cerebelosas posteroinferiores; las dos espinales anteriores confluyen para formar un solo tronco (fig. 1A). Sin embargo, estas tres arterias no tienen una continuidad real, sino que su trayecto se proJOSÉ F. MAESTRE-MORENO
longa segmentariamente a través de aportes que proceden a nivel
Unidad de Ictus. Servicio de Neurología Hospital Virgen de las Nieves Granada
cervical de arterias como las propias vertebrales y cervicales profundas y ascendentes, y desde el nivel dorsal de distintas arterias radicu-
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Patología vascular medular
lares, ramas a su vez de las arterias intercostales y lumbares de la aorta; es casi constante una radicular dorsal (D9-D11), la arteria radicular magna de Adamkiewick, que irriga el engrosamiento lumbar medular; en el cono las espinales anterior y posterior se anastomosan para constituir una “cesta” arterial; el espacio comprendido entre estos refuerzos puede tener una vas-
espinales posteriores; la sustancia gris medular depende esencialmente de la espinal anterior a través de sus ramas penetrantes sulcocomisurales (fig. 1B). Esta disposición en gran parte “en red”, de la irrigación medular supone en general una garantía de protección frente a oclusiones de vasos individuales, y de ahí lo infrecuente de la patología vascular isquémica
cularización precaria. Transversalmente existen conexiones entre los tres troncos espinales que constituyen un anillo del que emergen arterias piales para la periferia
medular en comparación con la cerebral; como se ha dicho, la región dorsal alta es territorio “fronterizo” que puede lesionarse
medular; groseramente, los dos tercios
venoso medular se hace hacia una red venosa perimedular que desemboca en los plexos vertebrales.
anteriores de la médula son territorio de la espinal anterior y el tercio posterior de las
ante una hipoperfusión global. El drenaje
A
B
Fig. 1. Representación esquemática de la irrigación medular longitudinal (A) y transversal (B).
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Causas infrecuentes de ictus
Síndromes clínicos
rior es hemimedular. Rara vez los infartos medulares están precedidos de accidentes isquémicos transitorios (AIT)2. Los sín-
Las lesiones isquémicas medulares pueden presentarse infrecuentemente como una sección medular completa (fig. 2); la brusquedad de la instauración permite su distinción de otros procesos medulares agudos, y en particular de las mielitis transversas 1,2 y compresiones medulares, cuya instauración no suele ser tan fulminante. Sin embargo, el síndrome clínico más común es el que corresponde
dromes espinales posteriores son excepcionales y clínicamente difíciles de reconocer (fig. 2). La RM muestra las lesiones medulares isquémicas con restricción de la difusión e hiperintensas en la secuencia T2 y es su distribución en un determinado territorio arterial –espinal anterior o posterior– lo que apunta a su naturaleza frente a otras posibilidades2,5.
a la isquemia del territorio de la arteria espinal anterior2-4, con disfunción de los haces corticoespinales y espinotalámicos, situados en el cordón anterior y lateral, que se expresará por una debilidad en los músculos subyacentes a la lesión y un nivel bien definido para las sensibilidades
Etiología Las causas más comunes de las lesiones isquémicas medulares son aterotrom-
algésica y térmica, con conservación de la
bóticas, hemodinámicas o ateroembólicas;
sensibilidad profunda, vehiculada por los
los embolismos de otro origen son menos
cordones posteriores, que dependen de la
frecuentes. La isquemia de la médula dor-
arteria espinal posterior. Es común la alte-
sal en episodios de bajo gasto, debido a la
ración del control de esfínteres. Usual-
precariedad de la vascularización a ese
mente la afectación es bilateral, aunque
nivel, aún más comprometida cuando exis-
también puede presentarse como un sín-
te una ateromatosis, es otro mecanismo
drome de Brown-Sequard incompleto (por
bien reconocido. La disección vertebral
la conservación de la sensibilidad cordo-
puede dar lugar a infartos de médula cervi-
nal posterior) si la isquemia espinal ante-
cal, incluso como forma de debut (fig. 2), y
Fig. 2. Paciente de 35 años que consulta por cervicalgia y parestesias y debilidad en las extremidades derechas de debut agudo. En la RM se encuentra un área de hiperseñal T2 central-posterior derecha en el segmento C2 de la médula cervical (A); se interpretó como lesión inflamatoria; diez días después es traído tetrapléjico; la RM (T2) confirma un infarto que afecta ahora a bulbo y segmentos medulares cervicales C1-C2 (B); la angiografía (en proyección AP y L, fig. 2C) muestra signos de disección en el segmento V4 de la arteria vertebral derecha; retrospectivamente, la primera lesión es un infarto en el territorio extendido de la arteria espinal posterior derecha.
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Patología vascular medular
la disección aórtica es otro proceso en el cual la implicación de las arterias radiculares, en especial de la arteria radicular
Patología vascular medular no isquémica
magna en disecciones de aorta descendente, conlleva un infarto espinal, generalmente de distribución espinal anterior. La cirugía de aorta y otros procedimientos quirúrgicos o intervencionistas toracoabdominales 2 son escenarios que puede resultar en lesiones medulares isquémicas; hoy es posible tomar referencias previas de la irrigación medular, pero aun no
En los traumatismos puede desarrollarse un hematoma espinal intra o extradural o intramedular, con el consiguiente síndrome medular compresivo o intrínseco. La punción lumbar, incluso en pacientes sin trastornos de la coagulación, puede dar lugar a un hematoma local con compresión
de forma no invasiva6. La embolia fibrocar-
de la cola de caballo8. La médula es asiento
tilaginosa, producida por material del disco
de malformaciones arteriovenosas y de fís-
intervertebral, constituye un enigmático
tulas durales9-11 a veces de angioarquitec-
mecanismo de producción de infartos
tura compleja10-12. Clínicamente se pueden
jóvenes 7.
También pueden
manifestar de forma abrupta con déficit
darse lesiones medulares isquémicas en el
establecido debido a hemorragia, pero es
contexto de una patología sistémica infla-
más común que se presenten como síndro-
matoria (vasculitis autoinmunes o infeccio-
mes medulares subagudos y parcialmente
sas y colagenosis)2.
reversibles, que pueden simular “brotes”,
medulares en
en relación con fenómenos de congestión venosa11, o como síndrome de claudicación
Tratamiento
medular2. La RM orienta al diagnóstico al mostrar las estructuras venosas anómalas
A diferencia de la patología isquémica cerebral, no se dispone de tratamiento
34
como “vacíos de señal”, generalmente retromedulares, y lesiones brillantes intra-
específico en fase aguda para la isquemia
medulares en las secuencias T212. La confir-
medular. Así, deben activarse la preven-
mación ha de hacerse mediante angiografía
ción de complicaciones y la rehabilitación
medular, en la que todas las posibles afe-
precoz y poner en marcha la prevención
rencias deben ser estudiadas antes de
secundaria en función del mecanismo y la
excluir el diagnóstico. El tratamiento de
etiología del evento índice.
elección suele ser hoy endovascular.
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Causas infrecuentes de ictus
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Patología vascular infrecuente del sistema nervioso central
Enfermedad
inflamatoria intestinal
L
a enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un proceso inflamatorio crónico del tracto gastrointestinal, de etiología desconocida, que comprende básicamente dos variantes que se diferencian en las localizaciones afectadas, la anatomía patológica, la clínica, las complicaciones y las enfermedades que asocian. Éstas son la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). Aunque la CU y la EC se han considerado tradicionalmente como enfermedades limitadas a la mucosa del tubo digestivo, con frecuencia se acompañan de diferentes trastornos extraintestinales1. Las complicaciones neurológicas de la EII son raras, estimándose su presencia entre el 0,2% y el 35,7%, según se considere la afectación periférica o central del sistema nervioso2. El propósito de este artículo, tras hacer unas consideraciones generales sobre la EII, es revisar la evidencia acerca de la asociación entre la EII y el ictus, considerando sus mecanismos patogénicos, con la intención de establecer posibles grupos de riesgo y orientar sobre la necesidad de realizar intervenciones específicas en estos pacientes.
TANIA GAVILÁN IGLESIAS JUAN CARLOS PORTILLA CUENCA IGNACIO CASADO NARANJO1 Unidad de Ictus Sección de Neurología 1Departamento de Ciencias Biomédicas UEX. Hospital San Pedro de Alcántara Cáceres
36
Enfermedad inflamatoria intestinal: generalidades3 La CU y la EC comparten diversas características epidemiológicas, inmunológicas y clínicas. La incidencia de la CU y la EC oscila entre 5-18 y 1-10 casos por cada 100.000 habitantes, respectivamente. Se reconoce un gradiente Norte-Sur y la prevalencia de ambas es unas 10-15 veces la tasa de incidencia. En nuestro medio la incidencia es similar para ambos sexos, presentando la
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Causas infrecuentes de ictus
CU un pico entre los 20-30 años, mientras
ales. No se ha documentado una relación
que la EC tiene dos picos de incidencia, uno
entre la EII y el ictus hemorrágico.
alrededor de los 20 años y otro a los 60. En cuanto a su anatomía patológica, la
Epidemiología
CU se caracteriza por episodios recurrentes de inflamación limitada a la capa mucosa del
El ictus es una complicación rara de la
colon. Casi siempre afecta al recto y se
EII, siendo objeto de debate si su frecuencia
extiende de forma continua hacia la parte
es mayor en la CU o en la EC2,4,5.
más proximal del colon. A diferencia de la CU,
La mayoría de las publicaciones coinci-
en la EC la afectación es transmural y seg-
den en que el riesgo de aparición de un
mentaria, produciéndose frecuentemente
ictus se correlaciona con las fases de
fibrosis y obstrucciones del tracto intestinal
mayor actividad de la enfermedad.
afecto, así como microperforaciones y fístu-
En varios estudios se ha analizado el
las. Puede afectar a todo el tracto gastroin-
riesgo de aparición de complicaciones vascu-
testinal.
lares a diferentes edades asociado a la EII,
Clínicamente las principales manifestaciones clínicas de la CU son la diarrea, la
incluyendo ictus y eventos en otros territorios arteriales (tabla I).
emisión rectal de sangre, moco, pus y dolor
En un estudio retrospectivo de cohor-
abdominal. En la EC predominan la diarrea
tes, Berstein et al.6 objetivaron un aumento
no sanguinolenta, el dolor abdominal, aste-
de la incidencia de eventos coronarios en
nia, fiebre y pérdida de peso.
los pacientes con EII. Sin embargo, el riesgo
Las complicaciones se pueden agrupar en locales y extraintestinales.
de ictus sólo aumentaba en los pacientes con EC (RR = 1,32; IC95% 1,05-1,66).
• Locales: incluyen hemorragias masi-
Barclays et al., en un estudio pros-
vas, colitis fulminante, perforaciones,
pectivo realizado durante cinco años en
obstrucciones, cáncer de colon, etc.
pacientes pediátricos diagnosticados de
• Extraintestinales: afectación ocular
EII, observaron una mayor incidencia de
como uveítis o epiescleritis, altera-
eventos tromboembólicos cerebrales en
ciones dérmicas, artritis y espondilitis
niños con EC7.
anquilosante, colangitis esclerosante,
Ha et al.8 realizaron un estudio retros-
afectación pulmonar, eventos trom-
pectivo de una cohorte de pacientes con EII
boembólicos arteriales y venosos,
con el objetivo de analizar el riesgo de com-
anemia hemolítica autoinmune e
plicaciones arteriales en diferentes territo-
hipercoagulabilidad, entre otras.
rios. Comparados con los controles, de forma global, los casos presentaron un riesgo aumentado de isquemia mesentérica
Enfermedad inflamatoria intestinal e ictus
(HR = 11,2, p < 0,001) pero no de otros eventos arteriales. Sin embargo, al considerar como subgrupo las mujeres menores de 40 años, observaron un incremento en el riesgo de ictus (HR = 2,1, p = 0,04). El estudio de casos y controles de
El espectro clínico del ictus en la EII es
Andersohn et al.9 es el único que analiza el
muy variado, incluyendo enfermedad arte-
riesgo estratificado por edad y sexo de ictus
rial de vaso grande y pequeño, vasculitis y
isquémico en una población de pacientes
trombosis de los senos venosos intracrane-
con EC. Mientras que no se observó un
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Enfermedad inflamatoria intestinal
Tabla I. Estudios de riesgo de aparición de complicaciones vasculares asociado a la EII
Autores
Año
n
Berstein6
2008
8.060 casos
Diseño
Variable principal
Resultado
Retrospectivo de cohortes
Riesgo de eventos tromboembólicos arteriales
EC aumenta el riesgo de ictus RR = 1,32 (IC95% 1,05-1,66)
80.489 control Barclay7
2009
Ha8
2009
154
17.487 casos
Prospectivo 5 años
Retrospectivo de cohortes
Riesgo de eventos tromboembólicos cerebrales en pacientes pediátricos
p = 0,02
Riesgo de eventos tromboembólicos arteriales
Mujeres < 40 a con EII tienen mayor riesgo de ictus
69.948 control Andersohn9
2010
8.054 casos
Mayor riesgo de ictus en niños con EC
HR = 2,1, p = 0,04 Casos y controles
Riesgo de ictus isquémico en EC
161.078 control
Mayor riesgo de ictus en < 50 años OR 2,93 (IC95% 1,44-5,98)
aumento del riesgo al considerar toda la
La inflamación es un fuerte estímulo
población en su conjunto, el análisis estratifi-
protrombótico5,8,11. Produce un aumento
cado por edad evidenció un aumento del
de citocinas proinflamatorias (TNF e IL-6) y
riesgo en los menores de 50 años.
del ligando soluble CD40, lo que induce trombocitosis y disfunción endotelial, pro-
Patogenia
moviendo la formación de placas. Además, como consecuencia de un estado
Varios son los mecanismos por los que
inflamatorio crónico se activa la cascada
la EII puede complicarse con el desarrollo
de la coagulación, aumentando los media-
de un ictus, incluyendo vasculitis, hiperho-
dores protrombóticos y disminuyendo los
mocisteinemia e hipercoagulabilidad.
niveles de antitrombina III, proteína S y
La presencia de vasculitis se ha sugerido como causa de ictus en pacientes con EII 1,2,10
38
proteína C. La hiperhomocisteinemia es un factor
debido a un mecanismo común
de riesgo independiente para el ictus isqué-
inflamatorio y autoinmune y a la buena res-
mico por su papel en la patogenia de la ate-
puesta ocasional al tratamiento corticoideo.
rosclerosis, favoreciendo además la hiper-
Sin embargo, sólo en algunos casos se ha
coagulabilidad. En la EII, los niveles de
inferido su presencia mediante angio-RM,
homocisteina están elevados debido al défi-
sin confirmación histológica alguna.
cit vitamínico por malabsorción12.
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Causas infrecuentes de ictus
El tabaquismo actúa como factor de
cas seriadas y el tratamiento con suple-
confusión en estos estudios, ya que pro-
mentos de vitamina B6, B12 y ác ido
mueve la formación de la placa de ateroma
fólico12,14.
pero a su vez disminuye el riesgo de pade-
De complicarse con un ictus actuare-
cer CU. Sin embargo, en la EC aumenta la
mos de forma similar a otras situaciones,
frecuencia de los brotes, lo que induce
siguiendo las recomendaciones habituales
mayor daño endotelial.
en el manejo del ictus agudo.
La trombosis de los senos venosos es
En el pasado se propuso la colectomía
infrecuente en la EII y se describe en
total en pacientes que han sufrido un even-
pacientes con otros factores de riesgo
to tromboembólico, pero no se ha demos-
trombóticos, como la deshidratación y el
trado su utilidad y no se recomienda actual-
factor V Leiden. El riesgo aumenta durante
mente.
los brotes inflamatorios, aunque también existe en pacientes asintomáticos13.
Tratamiento
Conclusiones
La mayoría de los autores aconsejan
La CU y la EC son causas infrecuentes
el tratamiento profiláctico con heparina
de ictus. Actualmente la prevalencia de esta
de bajo peso molecular ante situaciones
asociación es desconocida. En la literatura
que asocian un mayor riesgo trombótico,
se recogen principalmente series de casos,
como la cirugía, el puerperio o el encama-
existiendo muy pocos estudios aleatoriza-
miento prolongado 5 . No existen eviden-
dos sobre esta entidad y su asociación con
cias científicas que avalen el tratamiento
el ictus en concreto. Se necesita un consen-
anticoagulante, ni siquiera durante los
so para el manejo terapéutico de este tipo
brotes inflamatorios.
de pacientes, fundamentalmente en la pre-
Para controlar la hiperhomocisteinemia se aconsejan determinaciones analíti-
vención primaria y secundaria del ictus y en la actuación durante la fase aguda.
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Enfermedad inflamatoria intestinal
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Patología vascular infrecuente del sistema nervioso central
Enfermedad de moyamoya
L
a enfermedad de moyamoya (EM) fue descrita por primera vez en Japón en 1957 como “hipoplasia bilateral de las arterias carótidas internas”1. Se trata de una enfermedad de etiología desconocida que se caracteriza por la oclusión espontánea y lentamente progresiva de las arterias del polígono de Willis. Secundariamente a esta oclusión se desarrollan vasos colaterales patológicos en la base del cerebro. En función de la imagen angiográfica “con aspecto de niebla” o “en humo de tabaco” de los vasos colaterales, Suzuki y Takaku2 dieron el nombre de “moyamoya” a esta entidad en 1967, ya que el término moyamoya en japonés significa “niebla”, “humo”.
Definición Según se publicó en 1997 en las guías del Research Committee on Spontaneous Occlusion of the Circle of Willis (Moyamoya
M. MAR FREIJO GUERRERO Unidad Neurovascular Hospital de Basurto. Bilbao
IRENE FRANCÉS PONT Residente de Neurología Hospital de Basurto. Bilbao
Disease)3, se define la EM como la “estenosis u oclusión de la porción terminal de la arteria carótida interna (ACI) o de las áreas proximales de las arterias cerebral media o anterior (ACM, ACA) junto con la imagen en la angiografía de vasos colaterales en los territorios próximos a la lesión oclusiva o estenótica”. Para considerar un caso como EM éste debe presentar una lesión bilateral, si es unilateral se considerará como un caso probable. Además, deben excluirse una serie de condiciones asociadas, como arteriosclerosis, enfermedad autoinmune, neoplasia cerebral, historia de irradiación craneal, síndrome de Down, traumatismo craneoencefálico, neurofibromatosis y
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Enfermedad de moyamoya
meningitis, entre otras, para las cuales se
geno leucocitario humano (HLA) B51 y la
ha propuesto el término de “síndrome de
combinación HLA B51-HLA DR4 son mucho
moyamoya”, considerado como una enti-
más frecuentes en pacientes con EM que
dad separada de la verdadera EM idiopáti-
en controles sanos12.
ca. Este síndrome englobaría a los pacien-
La lesión primaria de la enfermedad
tes que presentan en la angiografía la ima-
consiste en un engrosamiento de la íntima
gen típica de los vasos colaterales, pero
que se inicia en la porción distal de las caróti-
que además tienen alguna de las condi-
das y se extiende hacia la porción anterior
ciones
asociadas4,5.
del polígono de Willis. Los cambios histopatológicos consisten en una transformación fibromuscular de la íntima, una proliferación lamelar simultánea de fibras elásticas y ate-
Epidemiología
nuación de la media que llevan a un engrosamiento excéntrico progresivo del vaso afecto
Se estima que en Japón la prevalencia
y finalmente a la disminución de su luz12.
y la incidencia son del 3,16 y del 0,35 por
Estudios recientes sugieren que la apoptosis
cada 100.000 habitantes, respectivamente6.
vía caspasa-3 podría estar asociada a estos
Se considera que en Europa la incidencia de
cambios histopatológicos6. Además se han
la enfermedad es un 1/10 respecto a la de
encontrado niveles altos del factor de creci-
Japón7. La enfermedad afecta casi el doble
miento fibroblástico en el líquido cefalorra-
a las mujeres que a los hombres, con una
quídeo (LCR), íntima, media y músculo liso de
relación hombre-mujer 1:1,8-2,2. La EM es
los vasos y del factor de crecimiento hepato-
la enfermedad cerebrovascular pediátrica
citario en la bifurcación carotídea y LCR de
más frecuente en Japón, con una prevalen-
los pacientes con EM4,6.
cia aproximada de 3 por cada 100.000 niños8.
Debido a la progresión de las lesiones
Afecta predominantemente a dos
primarias, y con la finalidad de contrarres-
grupos de edad, entre los 10-14 años y
tar la disminución crítica del flujo sanguí-
entre los 40-49 años. Según un estudio rea-
neo cerebral regional, aparecen los vasos
lizado en 2008 se considera en aumento el
colaterales de novo. Según su localiza-
número de casos de entre 45 y 49
años9.
ción, se distingue un sistema colateral intracerebral en forma de los típicos “vasos de moyamoya”, con apariencia de
Etilogía y fisiopatología
niebla, y otro extracerebral. Los vasos de moyamoya muestran también cambios patológicos que incluso pueden llevar a la
42
A pesar de ser todavía desconocida, la
formación de aneurismas, los cuales, dada
alta incidencia de la enfermedad en la
su fragilidad estructural, pueden sangrar y
población japonesa y asiática, junto con la
se consideran los responsables de la pre-
ocurrencia familiar de la enfermedad (el 10-
sentación con eventos hemorrágicos
15%)10,
apuntan hacia un origen genético.
intracerebrales. Con el progreso de la
La EM familiar ha sido ligada a los cromoso-
enfermedad entra en acción el sistema
mas 3p24.2-p26, 6q25, 8q23, 12p12 y
colateral extracerebral, con la formación
17q25. Aunque el tipo de herencia está aún
de anastomosis transdurales extraintra-
por determinar, algunos autores han sugeri-
craneales, la progresión gradual de las
do un patrón de herencia autosómica domi-
lesiones primarias y la desaparición de las
nante con penetrancia incompleta11. El antí-
anastomosis intracerebrales12.
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Causas infrecuentes de ictus
Clínica En la edad infantil la tasa de episodios hemorrágicos (2,8%) es menor que la de eventos isquémicos. Sin embargo, en la edad adulta las tasas varían según la región geográfica. En Estados Unidos la mayoría de los adultos presentan síntomas isquémicos, aunque la tasa de hemorragia en estos pacientes es siete veces más alta que en niños (20%). En cambio, los estudios realizados en población asiática indican que los adultos tienen tasas de hemorragia mucho más altas (42%) que los adultos en Estados Unidos4,7. La isquemia suele manifestarse en forma de hemiparesia, disartria, afasia y deterioro cognitivo, como consecuencia de la afectación de los lóbulos temporal, parietal y frontal. Se pueden dar también crisis epilépticas, déficit visuales, síncope o cambios de personalidad. En la infancia estos síntomas se pueden desencadenar característicamente por la hiperventilación, el llanto, el ejercicio o la anestesia para una intervención menor debido a la reserva cerebral exhausta por la vasodilatación máxima continua secundaria a la isquemia crónica. La localización de la hemorragia puede ser intraventricular, intraparenquimatosa (con frecuencia en la región de los ganglios basales) o subaracnoidea. Clásicamente, el sangrado se ha atribuido a la rotura de los frágiles vasos colaterales; se ha visto que otra posible causa es la rotura de aneurismas. La cefalea es un síntoma de presentación frecuente, sobre todo en pacientes pediátricos, en forma de cefalea frontal o tipo migraña. Se cree que la dilatación de los vasos colaterales meníngeos y leptomeníngeos estimula los nociceptores durales7. Las crisis convulsivas pueden ser tanto focales como generalizadas y se presentan hasta en un 8% de los pacientes más jóvenes. En un 3-6% de los casos de la
forma juvenil la única manifestación clínica son movimientos coreiformes recurrentes que pueden ser unilaterales, bilaterales o alternantes12.
Diagnóstico La angiografía cerebral sigue siendo el patrón de oro para el diagnóstico de la enfermedad de moyamoya. Típicamente muestra la estenosis u oclusión de la parte terminal de la ACI y de la parte proximal de las ACA y ACM, bilateralmente, y la trama vascular anormal en los ganglios basales o vasos de moyamoya (fig. 1). La clasificación de Suzuki y Takaku divide la enfermedad en seis estadios en función de la progresión de los hallazgos angiográficos (tabla I). El hallazgo más sugestivo de moyamoya en la resonancia magnética (RM) es la ausencia de vacío de flujo en ACI, ACM y ACA, junto con prominentes vacíos de flujo de los vasos colaterales de moyamoya alrededor de los ganglios basales y el tálamo. Estos hallazgos son virtualmente diagnósticos de la enfermedad de moyamoya7. Otras técnicas, como el doppler transcraneal, la TC de perfusión, la tomografía con inhalación de xenón radiactivo estable, la tomografía por emisión de positrones, la RM de perfusión y la tomografía por emisión de fotón único también han sido usadas para la evaluación de estos pacientes, pudiendo ayudar a cuantificar el flujo sanguíneo, sirviendo de base antes de la instauración del tratamiento y en ocasiones de ayuda en la toma de decisiones terapéuticas.
Pronóstico y tratamiento La historia natural de la EM tiende a ser progresiva. Los pacientes no tratados con frecuencia sufren deterioro cognitivo y
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Enfermedad de moyamoya
Fig. 1. Cortesía del Dr. G. Garay. Arteriografía selectiva de carótida interna derecha. Proyección lateral. Imagen característica de enfermedad moyamoya (A). Arteriografía selectiva de carótida externa derecha. Proyección lateral. Zonas de revascularización intracerebral tras encefalomiosinangiosis bilateral (B).
neurológico debido a ictus isquémicos o hemorrágicos de repetición, siendo estos últimos la causa de muerte más frecuente4. Hasta el momento no existe tratamiento curativo. El tratamiento en la fase aguda es sintomático. La prevención secundaria en pacientes con enfermedad de moyamoya sintomática se basa en las técnicas quirúrgicas de revascularización, que pueden ser
cerebral), indirectas (colocación de diferentes tejidos vascularizados sobre la aracnoides intacta) o combinadas, sin existir un claro consenso sobre cuál de ellas es la más idónea. A pesar de la escasez de estudios clínicos randomizados, se ha descrito que la cirugía de revascularización mejora la hemodinámica cerebral y disminuye la incidencia de eventos isquémicos, tanto en
directas (una arteria extracerebral se sutura directamente a una arteria de la superficie
niños como adultos, e incluso podría reducir el riesgo de resangrado6,7.
Tabla I. Estadios de Suzuki2,4,7
Estadio
44
Definición
I
Estrechamiento de la bifurcación carotídea.
II
Inicio de los vasos colaterales de moyamoya.
III
Intensificación de vasos de moyamoya y reducción del flujo en las ACM y ACA.
IV
Minimización de los vasos de moyamoya; implicación de las porciones proximales de la circulación posterior.
V
Reducción de los vasos de moyamoya.
VI
Desaparición de los vasos colaterales de moyamoya. La circulación se suple con el aporte del sistema de la ACE.
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Causas infrecuentes de ictus
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Patología vascular infrecuente del sistema nervioso central
Síndrome de vasoconstricción cerebral reversible
B MARTA MARÍA MARTÍNEZ MARTÍNEZ BLANCA FUENTES GIMENO EXUPERIO DÍEZ-TEJEDOR Servicio de Neurología. Unidad de Ictus Hospital Universitario La Paz, Madrid Universidad Autónoma de Madrid
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ajo el término “síndrome de vasoconstricción cerebral reversible” (SVCR) se unifica el diagnóstico de diferentes entidades que han sido descritas bajo epónimos como el síndrome de Call-Fleming1 o en función de sus particularidades sindrómicas (tabla I). Se caracterizan clínicamente por iniciarse en forma de cefalea brusca intensa, “en trueno”, que suele ser recurrente, acompañada o no de convulsiones u otros síntomas neurológicos focales. En todas ellas el estudio angiográfico demuestra la existencia de vasoconstricción segmentaria de arterias cerebrales, que es característicamente reversible2-4. Existe cierta preferencia por el sexo femenino, con una edad media de presentación de 45 años. La incidencia exacta de esta entidad se desconoce y se considera infradiagnosticada, especialmente en los casos en los que cursa sólo con cefalea y no se completa el estudio etiológico4-6. La fisiopatología de esta enfermedad es incierta, aunque se ha propuesto una alteración en la regulación del tono vascular como base fundamental3,4. Esta vasorreactividad alterada se relaciona con diferentes agentes exógenos, el puerperio y algunos procesos patológicos concomitantes que se detallan en la tabla II. La cefalea, súbita e intensa, puede ser en muchos de los casos el único síntoma, presentándose generalmente de forma recurrente diaria y persistente durante semanas, lo que es casi patognomónico4,5. Típicamente es bilateral y de predominio occipital y puede asociar sono y fonofobia además de náuseas y vómitos. Gran parte de los pacientes refieren un factor desencadenante de las crisis de cefalea, como la actividad sexual o el esfuerzo físico. Si por el contrario la cefalea es de inicio más gradual o se asocia a cervicalgia, es importante descartar la existencia de disección carotídea o verte-
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Causas infrecuentes de ictus
Tabla I. Entidades englobadas bajo el término “síndrome de vasoconstricción cerebral reversible”1,3,4 • Síndrome de Call-Fleming. • Vasculitis benigna cerebral. • Pseudovasculitis del sistema nervioso central. • Angiopatía benigna del sistema nervioso central. • Angiopatía postparto. • Vasoespasmo asociado a migraña. • Angeítis migrañosa. • Cefalea en trueno idiopática con vasoespasmo reversible. • Vasculopatía cerebral inducida por drogas. • Vasoespasmo fatal en infarto migrañoso.
Tabla II. Causas del síndrome de vasoconstricción cerebral reversible y condiciones asociadas3,4 Postparto: • Asociado o no a eclampsia/preeclampsia o el uso de drogas vasoactivas. Uso de fármacos vasoactivos: • Cannabis, cocaína, extasis, anfetaminas y LSD. • Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. • Descongestionantes nasales: fenilpropanolamina, pseudoefedrina y efedrina. • Tartrato de ergotamina y metergina. • Bromocriptina y lisurida. • Triptanes. • Parches de nicotina. • Hemoderivados: eritropoyetina y transfusión de concentrados de hematíes. • Exposición a inmunosupresores/inmunomoduladores: – Tacrolimus (FK 506). – Ciclofosfamida. – Inmunoglobulina intravenosa. – Interferón alfa. Tumores secretores de catecolaminas: • Feocromocitoma, tumor carcinoide bronquial, tumor del glomus… Otros: • Hipercalcemia. • Porfiria. • Traumatismo cerebral. • Hematoma subdural espinal. • Endarterectomía carotídea. • Procedimientos neuroquirúrgicos. • Hipotensión licuoral. • Ginseng. Arteriopatía de gran vaso extra o intracraneal: • Disección cervical. • Aneurisma intracraneal. • Displasia.
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Síndrome de vasoconstricción cerebral reversible
bral. El segundo signo neurológico en fre-
tras el inicio de los síntomas, mientras que
cuencia son las convulsiones, y también
infartos cerebrales y AIT suelen aparecer a
se han descrito síntomas visuales y senso-
partir de la segunda semana.
riales superponibles a auras migrañosas o
Respecto a la exploración física gene-
ataques isquémicos transitorios (AIT).
ral, es habitual encontrar cifras de presión
Otros déficits neurológicos focales, como
arterial elevadas, especialmente durante el
paresia, hemianopsia o afasia, suelen ser
transcurso de la cefalea. En casos con un
secundarios a las complicaciones isquémi-
claro factor desencadenante (puerperio,
cas o hemorrágicas de la enfermedad.
inmunosupresión y tumores secretores de
Las posibles complicaciones incluyen, con mayor frecuencia (22%), la presencia de
catecolaminas) es posible hallar signos secundarios a los mismos.
hemorragia subaracnoidea (HSA), que debe
Aunque no validados prospectivamen-
ser diferenciada de las originadas por ruptura
te, existen una serie de criterios propuestos
de un aneurisma. También se describen infar-
para la definición del SVCR3,4 (tabla III). Ante
tos cerebrales (7-31%) y hemorragias cere-
la sospecha clínica es necesaria una buena
brales (14-25%) además de AIT. Las diferen-
anamnesis haciendo énfasis en factores
cias de frecuencia en estas complicaciones
desencadenantes y consumos de fármacos
se deben al hecho de que en determinadas
o tóxicos, además de una exploración física
series se incluyeron casos con complicacio-
detallada. La primera prueba de imagen que
nes graves4, obviándose el grupo de pacien-
habría que realizar sería una TC craneal,
tes cuya única manifestación clínica fue la
que informaría sobre la presencia o no de
cefalea. El síndrome de leucoencefalopatía
una HSA u otras lesiones focales. En los
posterior reversible (SLPR) y el SVCR coexis-
casos en los que la TC no sea concluyente,
ten hasta en un 9% de los casos.
una punción lumbar con normalidad en el
El patrón cronológico característico del
estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR)
SVCR incluye su inicio en forma de cefalea;
apoyará la inexistencia de HSA. Se reco-
las complicaciones hemorrágicas (HSA y/o
mienda, además del estudio de laboratorio
hemorragia cerebral), las convulsiones y el
de rutina (hemograma, bioquímica y coagu-
SLPR se descubren en la primera semana
lación), la determinación de tóxicos en
Tabla III. Elementos que apoyan el diagnóstico del síndrome de vasoconstricción cerebral reversible
• Presencia de vasoconstricción segmentaria de arterias cerebrales demostrada por arteriografía por sustracción digital o bien ARM o ATC. • No hay evidencia de hemorragia subaracnoidea (HSA) en la TC. • Análisis de líquido cefalorraquídeo normal o casi normal (proteinorraquia < 80 mg%; células < 10/mm3; glucosa normal). • Cefalea intensa, de instauración aguda, asociada o no a otros signos o síntomas neurológicos. • Reversibilidad de las anomalías angiográficas demostrada por imagen, en las 12 semanas siguientes al debut clínico. En caso de fallecimiento, la autopsia debe descartar otros procesos subyacentes como vasculitis, arteriosclerosis y HSA por ruptura de un aneurisma. ARM: angiorresonancia magnética; ATC: angio-TC. Adaptado de Calabrese LH, Dodick DW, Schwedt TJ, Singhal AB. Narrative Review: Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndromes. Ann Intern Med. 2007; 146: 34-44. Ducros A, Bousser MG. Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome. Pract Neurol. 2009; 9: 256-67.
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Causas infrecuentes de ictus
orina y su comprobación en sangre y, en
estudio ecográfico de troncos supraaórticos
casos seleccionados, de catecolaminas en
no parece muy relevante, excepto en los
orina para descartar un origen tumoral.
casos asociados a disección.
El estudio angiográfico, bien sea
El diagnóstico diferencial incluye las
mediante angio-TC, angio-RM o arteriografía
entidades que se presentan como cefalea
por sustracción digital, que es el gold stan-
súbita e intensa, como la HSA. El patrón
dard (fig. 1), demostrará vasoconstricción
angiográfico del vasoespasmo secundario a
segmentaria afectando diferentes arterias
una HSA por ruptura aneurismática difiere
cerebrales, que da una característica imagen
de la SVCR con HSA, ya que en el primero la
estenosada de los vasos, reversible en un
distribución del vasoespasmo no es genera-
plazo máximo de tres meses. Puede ser nor-
lizada y se localiza preferentemente en los
mal en los primeros días, ya que se trata de
vasos próximos al aneurisma9. Diferenciarlo
un proceso dinámico en el que pruebas de
de la arteritis primaria aislada del sistema
imagen repetidas mostrarán modificaciones
nervioso central es muy importante, ya que
en las zonas arteriales estrechadas, afectán-
supone un tratamiento completamente
dose en primer lugar el territorio distal (más
diferente basado en corticoides e inmuno-
difícil de visualizar en los estudios de imagen)
supresores; su inicio clínico suele ser en
y posteriormente arterias de mediano y gran
forma de una cefalea de instauración gra-
calibre. Hay que tener en cuenta que en una
dual y es común encontrar alteraciones en
pequeña proporción de pacientes el contras-
el estudio del LCR3,10. Aunque el estudio
te intraarterial es, en sí mismo, un agente que
angiográfico puede mostrar alteraciones
favorece nuevos eventos4.
superponibles en la vasculatura cerebral, en
El doppler transcraneal resulta una
RM es más frecuente la presencia de infar-
herramienta muy útil para monitorizar el
tos multifocales en arteritis, pudiendo ser
vasoespasmo mediante el índice de Linde-
normal en el SVCR.
gaard. Existe una correlación entre los
Los pacientes que reconocen factores
datos del estudio y la frecuencia de compli-
desencadenantes, como la actividad sexual
caciones en forma de SLPR o isquemia6,8;
o la toma de ciertas sustancias farmacoló-
igualmente, resulta de interés para el segui-
gicas o tóxicos, deben evitarlos en la medi-
miento de la respuesta al tratamiento. El
da de lo posible.
Fig. 1. Arteriografía por sustracción digital que muestra la presencia de múltiples áreas de vasoconstricción que comprometen de forma muy marcada la circulación posterior, como se aprecia en la arteria basilar y sus ramas (A), y también la circulación anterior en las ramas proximales delas arterias cerebral media y cerebral anterior (B).
A
B
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No existen ensayos clínicos que avalen un tratamiento específico basado en la evidencia, por lo que la actitud terapéutica ante esta entidad se basa en estudios observacionales y en la experiencia clínica3,4,5,11. Han sido utilizados los bloqueantes de canales de calcio, como el verapamilo o el nimodipino, de forma similar a su utilización para el vasoespasmo cerebral secundario a las hemorra-
bién parecen ser efectivos sobre el mecanismo de producción de la vasoconstricción en pacientes con HSA. Algunos autores han reportado beneficio en el tratamiento con milrinona intraarterial9,11. Respecto al tratamiento sintomático, se utilizan analgésicos, fármacos anticonvulsivantes y medidas de soporte como la hospitalización en Unidades de Vigilancia Intensiva o Unidades de
gias subaracnoideas, así como corticoides a altas dosis o sulfato de magnesio. Algunos autores reportan casos sin tratamiento con
Ictus, dependiendo del grado de afectación de cada paciente, para monitorizar clínicamente la respuesta al tratamiento así como
buena evolución5. El tratamiento es, por lo tanto, empírico, y generalmente se utilizan como prime-
mantener una estrecha vigilancia sobre la presión arterial. El pronóstico del SVCR generalmente
ra línea calcioantagonistas como el nimodi-
es benigno, siendo la vasoconstricción un
pino intravenoso a dosis de 1-2 mg/kg/h, monitorizando la tensión arterial. Puede continuarse por vía oral, 60 mg cada 4-8 horas, durante 4-12 semanas, deben ser utilizados con precaución por sus posibles efectos sobre pacientes con tendencia a la hipotensión arterial o en aquellos que asocian disección arterial con compromiso hemodinámico. Como alternativa se plantea el uso de corticoides a altas dosis, que tam-
proceso reversible, aunque se han descrito casos de pronóstico fatal 12; las secuelas neurológicas, si aparecen, generalmente son secundarias a complicaciones de tipo ictus. En los estudios en los que se ha realizado un seguimiento de los pacientes no se han constatado angiográficamente nuevos episodios, aunque algunos presentaron cefaleas bruscas aisladas al repetir la exposición a un factor desencadenante5.
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Patología vascular infrecuente del sistema nervioso central
Ictus durante el embarazo y el puerperio
E
l ictus durante el embarazo es un fenómeno infrecuente en términos absolutos, pero es cierto que el embarazo incrementa el riesgo con respecto a mujeres de la misma edad con perfil similar1, especialmente en el periodo periparto y en el puerperio, aunque algunas series indican que este incremento se produce sólo durante el postparto2. Debido al desequilibrio de los sistemas de coagulación y fibrinólisis endógenos durante el embarazo a favor de un estado procoagulante, especialmente en el tercer trimestre y el puerperio, el riesgo de trombosis venosa, incluyendo trombosis venosa cerebral, así como de complicaciones trombóticas sobre válvulas protésicas o cardiopatías potencialmente embolígenas, aumenta1,3. De la misma manera, como consecuencia de los cambios hemodinámicos que se producen especialmente al final del embarazo (aumento del volumen plasmático, incremento de la precarga y de la presión arterial) y al trabajo de parto, el riesgo de ruptura de aneurismas y malformaciones arteriovenosas es también más elevado4. La incidencia según distintas series varía ampliamente desde 3,4 a 67 casos por cada 100.000 embarazos1,2,5. La frecuencia de ictus
MARÍA ALONSO DE LECIÑANA CASES Unidad de Ictus. Servicio de Neurología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid
JOSÉ ANTONIO EGIDO HERRERO Unidad de Ictus. Servicio de Neurología Hospital Universitario Clínico San Carlos Madrid
isquémico y hemorrágico también varía en las distintas series y mientras algunas muestran mayor frecuencia de hemorragias en otros parece ser similar. El riesgo de cualquiera de los tipos de ictus asociado al embarazo parece mayor en mujeres mayores de 35 años, de raza negra, en poblaciones orientales, mujeres procedentes de estratos socioeconómicos bajos, en el parto por cesárea, en embarazos múltiples y en multíparas, así como en el caso de infección puerperal1,5-7. La mortalidad en estos casos es del 4,1%, aunque en algunos estudios se reporta hasta un 17% y se produce especialmente en el caso de hemorragias1,5.
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Ictus durante el embarazo y el puerperio
Factores de riesgo y etiología del ictus asociado al embarazo y el puerperio
bles del 25-45% de los ictus asociados al embarazo2,5,10. La preeclampsia se define como el “desarrollo de hipertensión arterial y proteinuria después de la semana 20 de gestación” y la eclampsia como la “aparición de crisis comiciales en mujeres con preeclampsia”. Se producen en el 2-10% de
Los factores de riesgo vascular clásicos
los embarazos y son causa de ictus isqué-
(hipertensión, tabaquismo, diabetes, dislipe-
mico o hemorrágico, siendo el desarrollo
mia, obesidad y abuso de sustancias) incre-
de hemorragia cerebral la causa más fre-
mentan el riesgo de ictus durante el embara-
cuente de muerte en mujeres con eclamp-
zo, pero debido a la edad de las pacientes y a
sia11. Estas entidades, además, son un fac-
los cambios fisiopatológicos comentados
tor de riesgo para ictus isquémico en eta-
adquieren mayor importancia relativa en este grupo otros factores como la migraña, los trastornos hematológicos como las trombofilias (incluyendo el síndrome antifosfolípido), la anemia de células falciformes (en poblaciones con alta prevalencia de esta enfermedad), coagulopatías, la anemia y la trombocitopenia. También enfermedades reumatológicas como el lupus eritematoso sistémico y las cardiopatías potencialmente embolígenas son un factor de riesgo muy importante en este grupo de población y en muchas ocasiones la etiología subyacente al ictus1,5,6,8. Sin embargo, con el mayor control del tratamiento anticoagulante durante el embarazo de las mujeres con cardiopatías, muchas series indican que la frecuencia de ictus cardioembólico en estos casos es semejante al de mujeres del mismo rango de edad no embarazadas8. En estas mujeres, además, no debe olvidarse la investigación de embolia paradójica como causa de ictus isquémico9.
pas posteriores de la vida fuera del embarazo12,13. La causa probablemente es que, si bien la fisiopatología de estas entidades no está clara, parece que se produce un trastorno vascular con disfunción endotelial, lo que sugiere un paralelismo con la fisiopatología de la arteriosclerosis14 que se ve apoyado también por el hecho de que muchas mujeres con preeclampsia desarrollan hipertensión posteriormente13. En la microcirculación, la disfunción endotelial da lugar a la pérdida de la capacidad de autorregulación y al desarrollo de agregados plaquetarios y trombosis. El tratamiento de la preeclampsia es la terminación del embarazo, la profilaxis de las crisis comiciales y el de la crisis hipertensiva, siendo de elección los betabloqueantes, el nitroprusiato o la hidralazina15. El síndrome HELLP (High blood pressure, Elevated Liver enzimes, Low platelet count), se presenta en el 4-20% de las mujeres con preeclampsia y se considera una forma especialmente grave de la misma en la que se produce un fallo mul-
Etiologías específicas asociadas al embarazo
tiorgánico debido a la disfunción endotelial, estando caracterizado por anemia hemolítica microangiopática con trombopenia, debida a agregación plaquetaria y elevación de
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Existen síndromes clínicos específicos
enzimas hepáticas, ya que el hígado se
del embarazo que son causas potenciales
afecta en prácticamente todos los casos
de ictus. Los más frecuentes son la pree-
con necrosis focal por la alteración micro-
clampsia y la eclampsia, que son responsa-
vascular. El tratamiento es el mismo de la
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Causas infrecuentes de ictus
preeclampsia asociando corticoides, así
caciones. En cuanto al tratamiento trombolí-
como medidas de soporte vital y tratamien-
tico para el ictus isquémico agudo, la princi-
to de la anemia y otras complicaciones16.
pal preocupación surge del riesgo de daño
La angiopatía cerebral postparto forma
placentario con consecuencia de aborto o
parte de los síndromes de vasoconstricción
parto prematuro y pérdida fetal, si bien hay
cerebral reversibles que son objeto de otro
datos procedentes de estudios en animales
capítulo en esta revista, por lo que aquí
que demuestran que el rtPA no pasa la pla-
sólo mencionaremos que se produce gene-
centa y que no es teratogénico18. Existen
ralmente en el puerperio, pocos días des-
pocos casos reportados de uso de trombolí-
pués del parto, en embarazos que, por lo
ticos en el ictus isquémico agudo durante el
demás, han transcurrido con normalidad.
embarazo, por lo que las evidencias son
La miocardiopatía periparto es un tras-
escasas para establecer de forma absoluta
torno de causa desconocida (aunque se han
el perfil de eficacia y seguridad o recomen-
propuesto como mecanismos patogénicos
daciones estrictas en cuanto a su utiliza-
infección viral, trastornos autoinmunes o
ción. De los casos descritos en la literatura
déficit nutricionales) que ocurre en el perio-
sólo nueve recibieron el tratamiento con
do periparto y se manifiesta por signos de
alteplasa por un ictus isquémico, seis por
fallo ventricular izquierdo de instauración
vía intravenosa y cuatro intraarterial 18-21.
aguda o subaguda en mujeres sin cardiopa-
Entre estos casos la tasa de complicaciones
tía previa y sin otras causas de cardiopatía
es semejante a la descrita en mujeres no
reconocibles. El tratamiento es el de cual-
embarazadas y el riesgo de aborto o parto
quier insuficiencia cardiaca. La incidencia
prematuro es del 8%, ligeramente superior
es de alrededor de 1/3.000 partos y la mor-
al riesgo en la población general18. No se
talidad oscila entre el 18% y el
56%17.
han descrito efectos teratógenos en los
Otras patologías, como la embolia de
hijos supervivientes de las mujeres tratadas.
líquido amniótico o el coriocarcinoma, tam-
Con estos datos parece aceptable recomen-
bién se han descrito como causa de ictus
dar no evitar el uso de trombolíticos sólo
asociado al embarazo.
por el embarazo en sí mismo, pero sí realizar una estricta valoración del balance riesgo/beneficio antes de indicar su uso22.
Tratamiento y prevención del ictus durante el embarazo y el puerperio
En cuanto a los fármacos utilizados en prevención, los antagonistas de vitamina K son teratogénicos (especialmente entre la 6.º y la 12.º semana de gestación y con menos evidencia en el segundo trimestre) y en el momento del parto asocian un riesgo alto de sangrado para la madre y el feto. Sin
El manejo de las pacientes con ictus
embargo, los riesgos para el feto en las seis
durante el embarazo y el puerperio debe
primeras semanas de gestación son prácti-
ser el mismo que el de cualquier paciente
camente inexistentes. Las heparinas no
con ictus, si bien deben tenerse en cuenta
pasan la barrera placentaria y por lo tanto
los riesgos y efectos secundarios de los fár-
no son teratógenas ni suponen un riesgo
macos para la madre y el feto.
hemorrágico para el feto. Por lo tanto, en el
En la fase aguda deben seguirse las
momento en que una paciente en la que
recomendaciones vigentes en cuanto a
está indicada la anticoagulación a largo
medidas generales y tratamiento de compli-
plazo queda embarazada, los anticoagulan-
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te orales (AO) deben suspenderse y sustituirse por heparinas de bajo peso molecular (HBPM) a dosis profilácticas o anticoagulantes, según el riesgo en cada caso concreto23, durante todo el embarazo y hasta después del parto. En el caso de mujeres de alto riesgo, como aquellas con válvulas protésicas, puede considerarse utilizar HBPM a dosis anticoagulantes hasta después de las
segundo y tercer trimestre es segura tanto para la madre como para el feto. En caso de precisar tratamiento antiagregante, la aspirina puede sustituirse por HBPM a dosis profilácticas durante el primer trimestre. A dosis bajas también parece segura durante el periodo de lactancia23. No hay datos suficientes sobre la teratogenicidad y riesgo durante la lactancia de otros antiagregantes
12 semanas de gestación para continuar con AO hasta la mitad del tercer trimestre y cambiar de nuevo por HBPM para el parto.
y por lo tanto deben ser evitados. En estas pacientes es fundamental extremar las medidas de control de facto-
Los antagonistas de vitamina K pasan a la leche y por tanto deben evitarse en caso de lactancia natural, que se suspenderá si es
res de riesgo vascular. Debe tenerse en cuenta el riesgo de teratogenicidad de algu-
necesaria la anticoagulación oral.
nos fármacos como los ARA II o los IECA y las estatinas15. En el caso de precisar fár-
La seguridad de la aspirina en el primer trimestre es objeto de debate, pero a dosis bajas (< 100 mg/día) durante el
macos para control de la presión arterial se recomienda el uso de betabloqueantes o diuréticos.
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NOMBRE DEL MEDICAMENTO Copalia 5 mg/160 mg comprimidos recubiertos con película Copalia 10mg/160mg comprimidos recubiertos con película COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Copalia 5 mg/160 mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y160 mg de valsartán. Copalia 10mg/160mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 160 mg de valsartán. Para la lista completa de excipientes, ver sección “Datos farmacéuticos”. FORMA FARMACÉUTICA Copalia 5 mg/160 mg comprimidos recubiertos con película: comprimido recubierto con película ovalado, amarillo claro, con la impresión «NVR» en una cara y «UIC» en la otra cara. Copalia 10mg/160mg comprimidos recubiertos con película.: comprimido recubierto con película ovalado, amarillo oscuro, con la impresión «NVR» en una cara y «ECE» en la otra cara. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión esencial. Copalia está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino o valsartán en monoterapia. Posología y forma de administración La dosis recomendada de Copalia es un comprimido al día. Copalia 5 mg/160 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 5 mg o valsartán 160 mg solos. Copalia 10mg/160mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 10 mg o valsartán 160 mg solos, o con Copalia 5 mg/160 mg. Copalia puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar Copalia con un poco de agua. Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino y valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija. Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipino en comprimidos/cápsulas separados a Copalia que contenga la misma dosis de los componentes. Alteración renal No se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada. Alteración hepática Debe tenerse precaución cuando se administre Copalia a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución al aumentar la dosis. Niños y adolescentes Copalia no está recomendado para uso en pacientes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos, a derivados dihidropiridínicos o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis. Insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min./1,73 m2) y pacientes sometidos a diálisis. Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Embarazo y lactancia”). Advertencias y precauciones especiales de empleo Embarazo No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones ·Contraindicaciones” y “ Embarazo y lactancia”). Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen En estudios controlados con placebo se observó una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión sin complicaciones tratados con Copalia. Puede presentarse hipotensión sintomática en los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes con depleción de volumen y/o sal que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores del receptor de la angiotensina. Es necesario corregir esta condición antes de la administración de Copalia o se recomienda supervisión médica al inicio del tratamiento. Si se presenta hipotensión con Copalia, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse. Hiperpotasemia El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio. Estenosis de la arteria renal No se dispone de datos sobre el uso de Copalia en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón. Trasplante renal Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de Copalia en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal. Alteración hepática Valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis, mientras que amlodipino se metaboliza extensamente en el hígado. Debe tenerse especial precaución cuando se administre Copalia a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada o trastornos biliares obstructivos. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es 80 mg. Alteración renal No es necesario ajustar la posología de Copalia en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR >30 ml/min./1,73 m2). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada. Hiperaldosteronismo primario Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por la enfermedad primaria. Insuficiencia cardiaca En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultados similares. En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classification) de etiología no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo. Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. No se ha estudiado Copalia en ninguna población de pacientes diferente de la hipertensión. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones ligadas a amlodipino Se requiere precaución en el uso concomitante Inhibidores CYP3A4 Un estudio en pacientes de edad avanzada ha mostrado que diltiazem inhibe el metabolismo de amlodipino, probablemente vía CYP3A4 (la concentración plasmática aumenta en aproximadamente un 50% y aumenta el efecto de amlodipino). No se puede excluir la posibilidad de que inhibidores más potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan aumentar la concentración plasmática de amlodipino en mayor medida que diltiazem. Inductores CYP3A4 (agentes anticonvulsivos [p. ej. carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum) La administración conjunta puede dar lugar a concentraciones plasmáticas menores de amlodipino. Está indicado un control clínico, con un posible ajuste posológico de amlodipino durante el tratamiento con el inductor y después de su retirada. A tener en cuenta en el uso concomitante Otros En monoterapia, se ha administrado de forma segura amlodipino con diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, nitratos de larga duración, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafilo, medicamentos antiácidos (gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, simeticona), cimetidina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antibioticos y medicamentos hipoglicemiantes orales. Interacciones ligadas a valsartán No se recomienda el uso concomitante Litio Durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA se han registrado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad. A pesar de la ausencia de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio (ver sección “Advertencia y precauciones especiales de empleo”). Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si se prescribe un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán. Se requiere precaución en el uso concomitante Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día), y AINEs no selectivos Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II simultáneamente con AINEs puede presentarse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente. Otros No se han hallado interacciones clinicamente significativas durante el tratamiento en monoterapia de valsartán con las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida. Interacciones frecuentes con la combinación No se han realizado estudios de interacción entre Copalia y otros medicamentos. A tener en cuenta en el uso concomitante Otros agentes antihipertensivos Los agentes antihipertensivos utilizados frecuentemente (p. ej. alfabloqueantes, diuréticos) y otros medicamentos que pueden causar efectos adversos hipotensores (p. ej. Antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna) pueden aumentar el efecto antihipertensivo de la combinación. Embarazo y lactancia Embarazo No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
% de pacientes que experimentaron edema periférico
Valsartán (mg)
80 160 320 La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de Amlodipino seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 (mg) iniciar un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección “Datos preclínicos sobre seguridad”). Si se 10 10,3 NA NA 9,0 9,5 produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).). Lactancia Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, se recomienda no administrar Copalia durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir vehículos o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio. Reacciones adversas La seguridad de Copalia ha sido evaluada en cinco ensayos clínicos controlados con 5.175 pacientes, 2.613 de los cuales recibieron valsartán en combinación con amlodipino. Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo frecuencia. Trastornos cardiacos Poco frecuente: Taquicardia, palpitaciones Rara: Síncope Trastornos del sistema nervioso Frecuente: Cefalea Poco frecuente: Mareo, somnolencia, mareo postural, parestesia Trastornos oculares Rara: Alteraciones visuales Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuente: Vértigo Rara: Tinnitus Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuente: Tos, dolor faringolaringeo Trastornos gastrointestinales Poco frecuente: Diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, boca seca Trastornos renales y urinarios Rara: Polaquiuria, poliuria Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuente: Erupción, eritema Rara: Hiperhidrosis, exantema, prurito Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuente: Inflamación de las articulaciones, lumbalgia, artralgia Rara: Espasmos musculares, sensación de pesadez Infecciones e infestaciones Frecuente: Nasofaringitis, gripe Trastornos vasculares Poco frecuente: Hipotensión ortostática Rara: Hipotensión Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuente: Edema, edema depresible, edema facial, edema periférico, fatiga, rubefacción, astenia, sofoco Trastornos del sistema inmunológico Rara: Hipersensibilidad Trastornos del aparato reproductor y de la mama Rara: Disfunción eréctil Trastornos psiquiátricos Rara: Ansiedad Información adicional sobre la combinación Se observó edema periférico, un efecto adverso conocido de amlodipino, generalmente con menor incidencia en los pacientes que recibieron la combinación amlodipino/valsartán que en aquellos que recibieron amlodipino solo. En ensayos clínicos doble ciego, controlados, la incidencia de edema periférico por dosis fue la siguiente: La incidencia media de edema periférico uniformemente sopesada entre todas las dosis fue del 5,1% en la combinación amlodipino/valsartán. Información adicional sobre los componentes individuales Las reacciones adversas previamente notificadas para uno de los componentes individuales (amlodipino o valsartán) también pueden ser reacciones adversas potenciales para Copalia, incluso sin haberse observado en los ensayos clínicos o durante el periodo post-comercialización. Amlodipino Frecuentes: Vómitos. Poco frecuentes: Alopecia, alteración de los hábitos intestinales, dispepsia, disnea, rinitis, gastritis, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglucemia, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, leucopenia, malestar general, cambios de humor, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme. Raras: Arritmias, infarto de miocardio. En raras ocasiones algunos pacientes, en particular aquellos con enfermedad arterial coronaria con obstrucción severa, han presentado un infarto agudo de miocardio o un aumento en la frecuencia, duración o gravedad de la angina al iniciar el tratamiento con un bloqueador de los canales del calcio o en el momento de incrementar la dosis. También se han notificado arritmias (incluyendo taquicardia ventricular y fibrilación auricular). Estas reacciones adversas pueden no distinguirse de la historia natural de la enfermedad subyacente. Muy raras: Ictericia colestática, elevación de AST y ALT, púrpura, erupción y prurito. Se han notificado casos excepcionales de síndrome extrapiramidal. Valsartán Frecuencia no conocida: trombocitopenia, aumento del potasio sérico, elevación de las pruebas de la función hepática incluyendo aumento de la bilirrubina sérica, insuficiencia y fallo renal, elevación de la creatinina sérica, angioedema, mialgia, vasculitis, hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero. Sobredosis Síntomas No hay experiencia de sobredosis con Copalia. El principal síntoma de sobredosis con valsartán es posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipino puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se ha observado hipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con un resultado fatal. Tratamiento Si la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino ha mostrado disminuir de forma significativa la absorción de amlodipino. La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de Copalia exige apoyo cardiovascular activo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido circulante y a la eliminación de orina. Puede ser útil un vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, dado que no hay contraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Es poco probable que valsartán y amlodipino se eliminen mediante hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Crospovidona Tipo A Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio Recubrimiento: Hipromelosa Dióxido de titanio (E171) Amarillo óxido de hierro (E172) Macrogol 4000 Talco Incompatibilidades No procede. Periodo de validez 3 años Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Naturaleza y contenido del envase Blisters de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 28 comprimidos recubiertos con película. Copalia 5 mg/160 mg: envase con 28 comprimidos recubiertos con película.P.V.P. IVA: 41,52€ Copalia 10mg/160mg: envase con 28 comprimidos recubiertos con película.P.V.P. IVA: 44,15€. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/06/372/011 EU/1/06/372/019 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 16.01.2007 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Noviembre 2009 RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN POR EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD Con receta médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Aportación normal.
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PATOLOGÍA VASCULAR INFRECUENTE DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
N.° 7 MAYO 2010