Numero 2 de la Revista GEECVSEN by Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN

Nuevos fármacos para la prevención del ictus aterotrombótico: una de cal y otra de arena

Torcetrapib o cómo elevar el colesterol HDL sin evitar la progresión de la aterosclerosis carotídea Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM; ILLUSTRATE Investigators. N Engl J Med. 2007; 356(13): 1304-16 Background: Levels of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol are inversely related to cardiovascular risk. Torcetrapib, a cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor, increases HDL cholesterol levels, but the functional effects associated with this mechanism remain uncertain. Methods: A total of 1188 patients with coronary disease underwent intravascular ultrasonography. After treatment with atorvastatin to reduce levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol to less than 100 mg per deciliter (2.59 mmol per liter), patients were randomly assigned to receive either atorvastatin monotherapy or atorvastatin plus 60 mg of torcetrapib daily. After 24 months, disease progression was measured by repeated intravascular ultrasonography in 910 patients (77%). Results: After 24 months, as compared with atorvastatin monotherapy, the effect of torcetrapib-atorvastatin therapy was an approximate 61% relative increase in HDL cholesterol and a 20% relative decrease in LDL cholesterol, reaching a ratio of LDL cholesterol to HDL cholesterol of less than 1.0. Torcetrapib was also associated with an increase in systolic blood pressure of 4,6 mmHg. The percent atheroma volume (the primary efficacy measure) increased by 0,19% in the atorvastatin-only group and by 0,12% in the torcetrapib-atorvastatin group (P = 0,72). A secondary measure, the change in normalized atheroma volume, showed a small favorable effect for torcetrapib (P = 0,02), but there was no significant difference in the change in atheroma volume for the most diseased vessel segment. Conclusions: The CETP inhibitor torcetrapib was associated with a substantial increase in HDL cholesterol and decrease in LDL cholesterol. It was also associated with an increase in blood pressure, and there was no significant decrease in the progression of coronary atherosclerosis. The lack of efficacy may be related to the mechanism of action of this drug class or to molecule-specific adverse effects. (ClinicalTrials.gov number, NCT00134173 [ClinicalTrials.gov].). Copyright 2007 Massachusetts Medical Society.

JOSÉ MARÍA TREJO

Sección de Neurología

Hospital General Yagüe. Complejo Hospitalario de Burgos

espués de la era de las estatinas, que reduciendo el colesterol LDL disminuyen la mortalidad cardiovascular, era lógico disminuirla aún más aumentando el colesterol HDL, que en estudios epidemiológicos presenta un papel protector. Las partículas HDL extraen colesterol de los macrófagos espumosos de la pared arterial y lo transportan al hígado, donde es excretado por la bilis. El colesterol HDL tiene, además, efectos antioxidantes y antiinflamatorios1. El torcetrapib aumenta el HDL inhibiendo la proteína CETP que transfiere el colesterol HDL al LDL y en este ensayo en combinación con atorvastatina (versus atorvastatina sola) consiguió un aumento relativo del colesterol HLD del 60% en enfermos coronarios. Sin embargo, el volumen porcentual de ateroma medido por

Torcetrapib o cómo elevar el colesterol HDL sin evitar...

ultrasonido coronario intravascular (la medida primaria de eficacia) aumentó en ambos grupos, sin diferencias significativas. La causa podría estar en que, además, aumenta la presión arterial o en un efecto tóxico desconocido. Para colmo, el comité de seguridad de otro ensayo de prevención cardiovascular con torcetrapib2 aconsejó interrumpirlo por aumento de los efectos adversos cardiovasculares y de las muertes por cualquier causa. Así, muere un medicamen-

to que prometía, antes de haber nacido. Por lo tanto, para aumentar el colesterol HDL, para lo que los fármacos actuales no son muy efectivos, contamos sobre todo con las intervenciones sobre alimentación, ejercicio y peso. De todas maneras, puede que el resultado negativo se deba a un efecto tóxico de este medicamento concreto y que otras medicinas que aumenten el colesterol HDL inhibiendo la CETP nos den una alegría en un futuro próximo.

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Rosuvastatina: ¿una estatina con proyección meteórica? Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial Crouse JR, Raichlen JS, Riley WA, Evans GW, Palmer MK, O'Leary DH, Grobbee DE, Bots ML; METEOR Study Group. JAMA. 2007; 297(12): 1344-53 Background: Atherosclerosis is often advanced before symptoms appear and it is not clear whether treatment is beneficial in middle-aged individuals with a low Framingham risk score (FRS) and mild to moderate subclinical atherosclerosis. Objetive: To assess whether statin therapy could slow progression and/or cause regression of carotid intima-media thickness (CIMT) over two years. Design, setting, and participants: Randomized, double-blind, placebo-controlled study (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin [METEOR]) of 984 individuals, with either age (mean, 57 years) as the only coronary heart disease risk factor or a ten years FRS of less than 10%, modest CIMT thickening (1,2-< 3,5 mm), and elevated LDL cholesterol (mean, 154 mg/dl); conducted at 61 primary care centers in the United States and Europe between August 2002 and May 2006. Intervention: Participants received either a 40 mg dose of rosuvastatin or placebo. Main outcome measures: Rate of change in maximum CIMT (assessed with B-mode ultrasound) for 12 carotid sites; changes in maximum CIMT of the common carotid artery, carotid bulb, and internal carotid artery sites and in mean CIMT of the common carotid artery sites. CIMT regression was assessed in the rosuvastatin group only. Results: Among participants in the rosuvastatin group, the mean (SD) baseline LDL cholesterol level of 155 (24,1) mg/d, declined to 78 (27,5) mg/dl, a mean reduction of 49% (P < .001 vs placebo group). The change in maximum CIMT for the 12 carotid sites was -0.0014 (95% CI, -0.0041 to 0.0014) mm/y for the rosuvastatin group vs 0.0131 (95% CI, 0,0087-0,0174) mm/y for the placebo group (P < .001). The change in maximum CIMT for the rosuvastatin group was -0.0038 (95% CI, -0.0064 to -0,0013) mm/y for the common carotid artery sites (P < .001), -0,0040 (95% CI, -0,0090 to 0,0010) mm/y for the carotid bulb sites (P < .001), and 0,0039 (95% CI, -0,0009 to 0,0088) mm/y for the internal carotid artery sites (P = .02). The change in mean CIMT for the rosuvastatin group for the common carotid artery sites was 0,0004 (95% CI, -0,0011 to 0,0019) mm/y (P< .001). All P values are vs placebo group. Overall, rosuvastatin was well tolerated with infrequent serious adverse cardiovascular events (6 participants [0.86%] had 8 events [1,1%] over two years). Conclusions: In middle-aged adults with an FRS of less than 10% and evidence of subclinical atherosclerosis, rosuvastatin resulted in statistically significant reductions in the rate of progression of maximum CIMT over two years vs placebo. Rosuvastatin did not induce disease regression. Larger, longer-term trials are needed to determine the clinical implications of these findings. TRIAL REGISTRATION: clinicaltrials.gov Identifier: NCT00225589.

JOSÉ MARÍA TREJO

Sección de Neurología Hospital General Yagüe. Complejo Hospitalario de Burgos

a rosuvastatina es la estatina que más reduce el colesterol LDL y se ha estudiado en ensayos con nombre “espacial” como el ASTEROID y el METEOR. El estudio METEOR, que comento aquí, con enfermos de bajo riesgo (sanos, edad media de 57 años, riesgo cardiovascular a los diez años por las tablas de Framingham < 10%) pero con un colesterol LDL moderadamente elevado (154 mg/dl de promedio) y engrosamiento carotídeo (que basalmente tenía que ser mayor de 1,2 mm y menor de 3,5 mm) evalúa el efecto durante dos años de la rosuvastatina sobre el grosor íntima-media carotídeo. Con respecto al grupo de placebo, la rosuvastatina redujo un 49% el colesterol LDL (de 154 mg/dl a 78 mg/dl). También respecto al placebo redujo el grosor íntima-media, pero cuando se analizó solo el grupo de rosuvastatina la reducción (0,0014 mm) no era suficiente para considerarla como una regresión del grosor estadísticamente significati-

Rosuvastatina: ¿una estatina con proyección...

va. El grosor de la íntima-media carotídeo se considera un buen parámetro para medir la progresión de la aterosclerosis, por lo que se ha medido con casi todas las estatinas. Los cambios son muy lentos: aumenta en estudios poblacionales entre 0,01 y 0,03 mm al año. Mientras que, a pesar de tomar 40 mg de simvastatina durante dos años1 o 40 mg de pravastatina durante un año2, el grosor de la íntima aumenta en 0,036 y 0,025 mm, respectivamente, con atorvastatina 80 mg durante el mismo tiempo disminuye en 0,034 mm en la carótida común. El estudio actual, aunque no comparable al ARBITER con atorvastatina3, encuentra una reducción menor (0,0013 mm) en la carótida común al año. Por el contrario, en las arterias coronarias la rosuvastatina en el estudio ASTEROID3 ha redu-

cido, aunque mínimamente, el ateroma medido por ultrasonido intravascular, mientras que la atorvastatina en el REVERSAL4 no ha conseguido reducirlo, aunque sí pararlo, y las estatinas menos potentes no impiden que continúe creciendo el volumen del ateroma. Por tanto, la carrera entre las dos estatinas más potentes se decanta a favor de la atorvastatina en la arteria carótida y de la rosuvastatina en la coronaria y habrá que ver quién gana en la definitiva de los eventos clínicos. De cualquier manera estos efectos tan pequeños sobre el tamaño de la placa de ateroma contrastan con el potente efecto reductor sobre el colesterol LDL y los eventos clínicos, lo que una vez más hace pensar que el efecto de las estatinas es pleiotrópico y no solo consiste en revertir la placa de ateroma.

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Nuevas dianas terapéuticas en reperfusión y cerebroprotección

receptor toll-like 4 en la inflamación y en el daño celular producidos tras la isquemia cerebral experimental Papel del

Toll-like receptor 4 is involved in brain damage and inflammation after experimental stroke Caso JR, Pradillo JM, Hurtado O, Lorenzo P, Moro MA, Lizasoain I. Circulation. 2007; 115(12): 1599-608 Background: Stroke is the second to third leading cause of death. Toll-like receptor 4 (TLR4) is a signaling receptor in innate immunity that is a specific immunologic response to systemic bacterial infection and cerebral injury. The role of TLR4 in brain ischemia has not been examined yet. We have therefore investigated whether cerebral ischemia and inflammation produced by permanent occlusion of the middle cerebral artery differ in mice that lack a functional TLR4 signaling pathway. Methods and results: Permanent occlusion of the middle cerebral artery was performed on 2 strains of TLR4-deficient mice (C3H/HeJ and C57BL/10ScNJ) and respective controls (C3H/HeN and C57BL/10ScSn). Stroke outcome was evaluated by determination of infarct volume and assessment of neurological scores. Brains were collected 24 hours and 7 days after stroke. When compared with control mice, TLR4-deficient mice had lower infarct volumes and better outcomes in neurological and behavioral tests. Mice that lacked TLR4 had minor expression of stroke-induced interferon regulatory factor-1, inducible nitric oxide synthase, and cyclooxygenase-2, mediators implicated in brain damage. The levels of interferon-beta and of the lipid peroxidation marker malondialdehyde were also lower in brains from TLR4-deficient mice than in those from control mice. In addition, the expression of matrix metalloproteinase-9, which is induced and mediates brain damage, was also reduced in TLR4deficient mice after experimental stroke. Clonclusions: TLR4-deficient mice have minor infarctions and less inflammatory response after an ischemic insult. These data demonstrate that TLR4 signaling and innate immunity are involved in brain damage and in inflammation triggered by ischemic injury.

JESÚS MIGUEL PRADILLO JAVIER RUBÉN CASO

Departamento de Farmacología Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid

a isquemia cerebral es la segunda-tercera causa de muerte en el mundo occidental y constituye la principal causa de discapacidad en adultos. La isquemia cerebral, tanto en modelos experimentales como en el humano, produce una fuerte respuesta inflamatoria caracterizada por la activación y liberación de citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión, diversas enzimas proteolíticas y por la inducción de genes proinflamatorios que participan del daño celular producido en esta patología1,2. Por otro lado, algunos estudios han demostrado que determinadas infecciones crónicas (producidas por Chlamydia pneumoniae o Helicobacter pylori) podrían aumentar el riesgo de sufrir un ictus3,4. En este contexto, recientemente se ha demostrado que el cerebro puede generar una respuesta inmune innata frente a infecciones sistémicas, infecciones del sistema nervioso central o ante cualquier tipo de daño, como es el caso de la isquemia cerebral5,6. En la inducción de esta res-

Papel del receptor toll-like 4 en la inflamación...

astroglía7,8. También se han identificado diferentes ligandos endógenos para este receptor, como Hsp-60, Hsp-70, fibronectina, etc., ligandos que se producen tras la isquemia cerebral. Además, se conoce que tras la activación de TLR4 se consigue la activación de NF-kB, factor ligado a la transcripción de genes proinflamatorios que codifican para diferentes citocinas, enzimas como iNOS, COX-2, MMP9, etc9. Finalmente, mutaciones en el gen de TLR4 se han asociado con un aumento del riesgo de sufrir un ictus dentro de determinadas poblaciones. Por tanto, según todos estos antecedentes, y como aparece en el artículo publicado por estos autores10, se decidió estudiar el papel de TLR4 en el daño y la inflamación producidas en un modelo experimental de isquemia cerebral en ratón.

Métodos y resultados Animales: se han utilizado ratones macho C3H y C57BL (Jackson Laboratories) con un peso de 28-30 g. Las cepas C3H/HeJ y C57BL/10ScNJ no expresan TLR4 funcional,

Fig. 1. Volumen de infarto en ratones TLR4 deficientes (C3H/HeJ y C57BL/10ScNJ) y en sus respectivos controles (C3H/HeN y C57BL/10ScSn). Datos expresados como la media ± semana; n = 14; *p < 0,05 versus HeN o ScSn. (figura modificada de Caso et al., 2007).

puesta inmune cerebral es importante la activación de un tipo de receptores, los receptores toll-like (TLR)5. Uno de estos TLR, el receptor toll-like 4 (TLR4), fue el primero descrito en mamíferos y se sabe que se expresa en el cerebro por la microglía y la

mientras que las cepas C3H/HeN y C57BL/10ScSn, que sí expresan dicho receptor, se han utilizado como controles. Modelo de isquemia cerebral y medición del volumen de infarto: la isquemia cerebral se ha realizado mediante la oclusión permanente de la arteria cerebral media (MCAO)11. Veinticuatro horas después de la MCAO se sacrificó a los animales y se midió el volumen de infarto mediante la tinción con una sal de tetrazolio12. Los resultados obtenidos muestran que los ratones que carecen de TLR4 funcional (C3H/HeJ y C57BL/10ScNJ) presentan un menor volumen de infarto en comparación con sus controles (C3H/HeN y C57BL/10ScSn) (fig. 1), que se correlacionan con un mejor pronóstico funcional medido por diferentes test neurológicos13.

Nuevas dianas terapéuticas en reperfusión...

Fig. 2. Expresión de iNOS (A y C), COX-2 (B y D) y actividad de MMP9 (E y F) en ratones deficientes en TLR4 (C3H/HeJ y C57BL/10ScNJ) y en sus controles (C3H/HeN y C57BL/10ScSn) 24 h después de MCAO. Datos expresados como la media ± semana; n = 6; *p < 0,05 versus MCAO HeN o MCAO ScSn. (Figura modificada de Caso et al., 2007).

Análisis por inmunotransferencia: 24 horas después de la MCAO se estudió la expresión de iNOS y COX-2. Como se observa en la figura 2, los ratones deficientes en TLR4 presentan una menor expresión de iNOS y COX2 después de MCAO respecto a sus controles. Mediante zimografía se ha determinado la actividad gelatinasa de la metaloproteasa MMP-9 en homogenados de corteza cerebral, 24 horas después de MCAO14. Los ratones que carecían de TLR4 presentan me-

nor actividad para esta metaloproteasa que sus controles (fig. 2).

Conclusiones Mediante estos resultados se puede concluir que los ratones deficientes en TLR4 presentan menor volumen de infarto que se correlaciona con un mejor pronóstico fun-

Papel del receptor toll-like 4 en la inflamación...

cional. Además, en el estudio de los mecanismos implicados en este efecto neuroprotector, demostramos que los ratones TLR4deficientes tienen menor expresión de iNOS, COX-2 y MMP9, mediadores implicados en la respuesta inflamatoria después de una

isquemia cerebral. Por tanto, se demuestra que la señalización por TLR4 y la inmunidad innata están implicadas en el daño cerebral agudo y en la respuesta inflamatoria producida por la isquemia cerebral, lo que abre una nueva vía de neuroprotección.

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Depósitos de hierro y pronóstico en los pacientes con ictus isquémico tratados con tPA endovenoso Increased body iron stores are associated with poor outcome after thrombolytic treatment in acute stroke Millán M, Sobrino T, Castellanos M, Nombela F, Arenillas JF, Riva E, Cristobo I, García MM, Vivancos J, Serena J, Moro MA, Castillo J, Dávalos A. Stroke. 2007; 38(1): 90-5 Background and purpose: Iron overload has been associated with greater oxidative stress and brain injury in experimental cerebral ischemia and reperfusion. This study investigates whether high serum ferritin levels, as an index of increased cellular iron stores, are associated with poor outcome, hemorrhagic transformation, and brain edema after treatment with tissue plasminogen activator in patients with acute ischemic stroke. Methods: A total of 134 consecutive patients treated with intravenous tissue plasminogen activator were prospectively studied in four centers. Serum ferritin levels were determined at baseline, 24 and 72 hours after treatment. Cranial computed tomography was performed on admission and at 24 to 36 hours after tissue plasminogen activator infusion. Stroke severity and outcome were evaluated by using the National Institute of Health Stroke Scale and the modified Rankin Scale. Results: Computed tomography showed hemorrhagic transformation in 27 patients (hemorrhagic infarction in 15 and parenchymal hematoma in 12; symptomatic in four) and brain swelling with midline shift in 15. Poor outcome (modified Rankin Scale > 2) at 90 days was observed in 54.5% of patients. Ferritin levels at baseline were higher in patients with poor outcome at 90 days (median [quartiles], 165 [98,307] versus 17 [12,37] ng/ml; P < 0,001) and in those who developed parenchymal hematoma (P = 0,006), symptomatic hemorrhagic transformation (P = 0,008), and severe brain edema (P < 0,001). Serum ferritin levels higher than 79 ng/ml before tissue plasminogen activator treatment were independently associated with poor outcome (OR, 117 [95% CI, 25 to 557]). Conclusions: Increased body iron stores are associated with poor outcome, symptomatic hemorrhagic transformation, and severe edema in patients treated with tissue plasminogen activator after ischemic stroke. These findings suggest that iron overload may offset the beneficial effect of thrombolytic therapies.

MÓNICA MILLÁN

Departamento de Neurociencias

Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona

l ictus representa un problema social y sanitario de gran importancia en los países industrializados, siendo además esperable un aumento significativo de su incidencia con el incremento progresivo de la población anciana. Por estas razones, el estudio de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al ictus isquémico es prioritario en la investigación clínica y básica, con el objetivo de conseguir nuevas dianas terapéuticas para la mejora del pronóstico de los pacientes con ictus. Uno de los mecanismos principales de daño cerebral en la isquemia y la reperfusión cerebral es el estrés oxidativo1. La reperfusión después de la isquemia cerebral puede exacerbar la generación de radicales libres desde el oxígeno y éstos lesionar proteínas, ácidos deoxinucleicos y lípidos de membranas, alterando diversas funciones celulares

Depósitos de hierro y pronóstico en los pacientes con ictus...

y la integridad microvascular1. El estrés oxidativo en la unión neurovascular puede agravarse por la excitotoxicidad y la sobreexpresión de metaloproteasas-9 (MMP-9) inducidas por la neurotoxicidad del activador tisular del plasminógeno (tPA)2. En las células de mamíferos existen dos fuentes principales para la formación de radicales libres, el oxígeno y el óxido nítrico, que determinan la formación de radical superóxido, radical hidroxilo, peroxinitritos y radicales lipídicos. El radical hidroxilo es el más tóxico y reactivo, y su formación es catalizada por la presencia de hierro en forma ferrosa3. Por tanto, las alteraciones en el metabolismo del hierro pueden condicionar un aumento en la producción de radicales libres favoreciendo el estrés oxidativo. Aproximadamente un tercio del hierro cerebral está almacenado en forma de ferritina, predominantemente en las células gliales como los oligodendrocitos y en las neuronas. La principal función de la ferritina es atrapar hierro libre para proteger las células del daño oxidativo4. En cambio, durante la isquemia cerebral se produce una liberación de hierro en su forma ferrosa desde los depósitos intracelulares de ferritina y una disminución de la afinidad de la transferrina por el hierro favorecidas por la situación de acidosis, incremento de catecolaminas y presencia de óxido nítrico, aumentando la concentración cerebral de hierro libre5. El hierro libre está especialmente implicado en la formación de radicales libres, ya que cataliza la formación de radicales hidroxilo a partir de peróxido de hidrógeno o superóxido en la reacción de Haber-Weiss, y de peroxinitrito a partir de óxido nítrico y superóxido6. Estas especies reactivas de oxígeno (ROS) se consideran inductoras del daño tisular en la isquemia y la reperfusión cerebral1. Hallazgos experimentales apoyan el papel causal del hierro en el daño isquémico cerebral. La ingesta de hierro se ha asociado a un mayor volumen de infarto cere-

bral, estrés oxidativo, liberación de glutamato y respuesta inflamatoria después de la oclusión permanente de la ACM en la rata6, mientras que la dieta con bajo contenido en hierro, o la quelación de hierro, reducen el tamaño del infarto, el edema cerebral y el fracaso metabólico en modelos animales de isquemia/reperfusión cerebral7,8. La neurotoxicidad inducida por el hierro se debería fundamentalmente al acúmulo de ROS en la interfase sangre/endotelio, ya que el hierro se deposita en la pared de los vasos9. Estudios en pacientes con ictus isquémico agudo no tratados con terapia trombolítica han relacionado las concentraciones elevadas de ferritina en el suero y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en las primeras 24 horas del ictus isquémico agudo con el deterioro neurológico posterior, mayor volumen de infarto y peor pronóstico neurológico a los tres meses10,11. Los niveles de ferritina se correlacionaron con los niveles de glutamato en plasma y LCR, por lo que el efecto deletéreo de la sobrecarga de hierro podría estar mediado, en parte, por mecanismos que incrementan la excitotoxicidad tras la isquemia cerebral10. El efecto deletéreo de la sobrecarga de hierro corporal en el daño tras la isquemia cerebral parece ser aún de mayor magnitud cuando se administra tratamiento trombolítico con tPA intravenoso. En un estudio recientemente publicado de nuestro grupo en 134 pacientes con ictus isquémico que recibieron terapia trombolítica, se observó que los niveles de ferritina en suero previos a la administración del tratamiento fueron significativamente más altos en aquellos pacientes que presentaron mayor frecuencia de transformación hemorrágica y edema cerebral y un peor pronóstico funcional al tercer mes12. Los niveles de ferritina sérica superiores a 79 ng/ml (valor de la mediana en la población estudiada) se asociaron de forma independiente a un peor pronóstico funcional, con una OR 117 [95% IC, 25-557] (tabla I).

Nuevas dianas terapéuticas en reperfusión...

Tabla I. Odds ratio ajustadas de mal pronóstico a los 90 días por las variables basales Variables independientes

95%

ICp

Edad

1,07

1,01-1,14

0,014

Territorio carotídeo

1,03

0,14-7,40

0,972

Subtipo cardioembólico

1,00

0,27-3,65

0,999

Tiempo hasta el tratamiento con tPA

0,98

0,96-1,00

0,187

NIHSS basal

1,07

0,96-1,21

0,199

Signos precoces de isquemia

2,25

0,52-9,60

0,273

Ferritina sérica basal > 79 ng/ml

117,0

24,4-559,5

< 0,0001

Categorías de referencia: ferritina sérica 79 ng/ml, sin signos precoces de isquemia en la TC craneal y el territorio vertebrobasilar. Edad, tiempo hasta el tratamiento con tPA y NIHSS basal continuas.

Incluso, dentro del nivel inferior en las concentraciones de ferritina, el segundo cuartil (18-79 ng/ml) presentó un riesgo de discapacidad casi tres veces mayor que el primer cuartil (< 18 ng/ml) (fig. 1). Los niveles de ferritina se mantuvieron estables durante las primeras 72 horas y entre los valores normales de nuestra población general.

modelos animales no han demostrado un incremento significativo a las cuatro horas de la inducción de la isquemia cerebral, con resultados inconsistentes a las 24 horas15. Así mismo, en pacientes con ictus isquémico agudo los niveles de ferritina sérica permanecieron estables, o con cambios mínimos, durante las primeras 48 horas, y no se

Un aspecto controvertido es si los niveles aumentados de ferritina son el resultado de una reacción de fase aguda. La ferritina sérica se considera el mejor indicador de la magnitud de los depósitos celulares de hierro en ausencia de infecciones o enfermedades inflamatorias y, por tanto, podría estar

correlacionaron con marcadores biológicos de la reacción de fase aguda como son los niveles de cortisol, proteína C reactiva, fibrinógeno y el número de leucocitos16. Por tanto, los resultados de nuestro es-

relacionada con la disponibilidad de hierro en el área infartada13. La síntesis de ferritina en las células cerebrales puede ser inducida en situaciones de acidosis hipóxica o como respuesta al estrés oxidativo para reducir el acúmulo de ROS14. Por tanto, el incremento de las concentraciones de ferritina podría ser, en parte, el resultado de un mecanismo neuroprotector con la intención de secuestrar el hierro tóxico libre en el cerebro isquémico. Sin embargo, este efecto se ha demostrado únicamente varias horas después de la isquemia en las células cerebrales, pero no en sangre periférica ni dentro de las tres horas posteriores al inicio de la isquemia, como hemos observado en nuestros pacientes. Además, determinaciones seriadas de las concentraciones de ferritina sérica en

tudio sugieren que la importancia de la neurotoxicidad por hierro en los pacientes con ictus isquémico tratado con tPA intravenoso

Fig. 1. Distribución de la escala de Rankin modificada (mRS) a los 90 días según las concentraciones basales de ferritina en suero categorizadas en cuartiles (C). El tamaño de las barras de color indica la proporción de pacientes con un grado determinado de Rankin para cada cuartil de ferritina. Las concentraciones de ferritina para el 1.er C: < 17 ng/ml; 2°C: 18-79 ng/ml; 3°C: 80-208 ng/ml, 4°C: > 208 ng/ml.

Depositos de hierro y pronóstico en los pacientes con ictus...

puede ser proporcional a la magnitud de la carga de hierro corporal, apoyando un efecto biológico. Los pacientes con aumento de los depósitos de hierro pueden ser particularmente vulnerables al ictus isquémico y mostrar una atenuación de la recuperación neurológica después de la reperfusión cerebral que se observa en los pacientes con niveles bajos de ferritina. Si estos resultados son confirmados en nuevos estudios prospecti-

vos con un mayor número de pacientes y en modelos animales en los que se administre o no hierro y/o tPA, deberían considerarse los depósitos corporales de hierro como nueva diana terapéutica y el uso de quelantes de hierro como terapia adyuvante al tratamiento trombolítico en la fase aguda de la isquemia cerebral, con el objetivo de reducir la concentración cerebral de hierro libre y, en consecuencia, la formación de radicales libres.

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hiperglucemia en fase hiperaguda demostrado mediante resonancia magnética multiparamétrica Papel deletéreo de la

Hyperglycemia during ischemia rapidly accelerates brain damage in stroke patients trated with tPA Ribó M, Molina CA, Delgado P, Rubiera M, Delgado-Maderas R, Rovira A, Munuera J, Álvarez-Sabín J. J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27(9): 1616-22. To evaluate impact of glucose burden on diffusion-weighted imaging (DWI)-lesion evolution according to ischemia duration in stroke. We studied 47 patients with transcranial Doppler (TCD)-documented artery occlusion treated with intravenous tissue plasminogen activator. Hyperglycemia (HG) was defined as glucose > 140 mg/dl. A subcutaneous device continuously monitored glucose during 24 h. Magnetic resonance imaging was performed pretreatment1 and at 24 to 36 h in 30 patients. We measured initial PWI lesion (PW1) and DWI growth: DW2-DW1 (DWg). Serial TCD during 24 h determined occlusion time (OT). National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores were obtained at baseline and 48 h. Poor short-term clinical course defined as < 50% recovery of initial NIHSS. Baseline NIHSS was 18. On admission 10 patients (21,3%) were hyperglycemic and presented similar NIHSS, DW1, and PW1 lesion extension as those without HG. During monitoring 24 patients (51%) had HG, 21 (45%) of them during OT (median OT 12 h). Median 48 h-NIHSS was 10; 15 patients presented poor outcome. 48 h-NIHSS was higher in patients with HG during OT (15 versus 3; P < 0,001). Patients with favorable outcome had shorter OT (8,4 versus 17,4 h; P < 0,001). However, the only independent predictor of poor outcome was HG during OT (OR: 20,3; 95% CI: 3,77 to 108,8; P < 0,001). At 24 h mean DWg was 52 cm3. A receiver operating characteristic curve identified Dwg > 14 cm3 best predictor of poor outcome (sensitivity, 85,7%; specificity, 75%). Total OT (P = 0,007) and HG during OT (P = 0,01) showed the strongest correlation with DWg. DWI lesion grew 2,7 times faster in patients with HG than without HG during OT (1,73 versus 4.63 cm3/h of occlusion; P = 0,07). In a regression model the only independent predictor of DWg was HG during OT (OR: 10,83; 95% CI: 1,96 to 59,83; P = 0,006). Hyperglycemia, especially during OT, has a powerful deleterious effect after stroke accelerating brain damage. Journal of Cerebral Blood Flow &#38; Metabolism advance online publication, 14 February 2007; doi:10.1038/sj.jcbfm.9600460.

MARC RIBÓ Unidad Neurovascular

Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona

a hiperglucemia es un fenómeno tan frecuente en la fase aguda del ictus que llega a afectar hasta al 50% de los pacientes, incluso en ausencia de antecedentes de diabetes. Su asociación causal con un peor pronóstico o si simplemente es consecuencia de un ictus más grave todavía se debate1. En los últimos años, sin embargo, existe una acumulación de datos que indicaría que la hiperglicemia juega un papel activo deletéreo en las primeras horas de isquemia cerebral2. Un reciente estudio basado en resonancia magnética (RM) asoció niveles elevados de glucemia con un mayor reclutamiento de la penumbra isquémica en infarto irreversible. Este estudio, sin embargo, no tuvo en cuenta el tiempo de isquemia en cada paciente, hecho especialmente relevante puesto que es conocido que en condiciones de hiperglucemia los procesos

Papel deletéreo de la hiperglucemia en fase hiperaguda...

fibrinolíticos están inhibidos y esto puede conducir a tiempos de isquemia más prolongados3, y por tanto infartos más extensos. Con el fin de investigar si el mayor tamaño del infarto observado en pacientes hiperglucémicos se debe a una aceleración de los procesos que conducen a la muerte celular o si se debe únicamente a un mayor tiempo de isquemia se diseñó el siguiente estudio. En un grupo de pacientes homogéneo con oclusión aguda de la arteria cerebral media tratados con tPA se estudiaron los siguientes parámetros: •

•

Evolución de la lesión isquémica en las primeras horas: mediante estudios repetidos de RM multiparamétrica se identificó la penumbra isquémica a la llegada al hospital y el crecimiento del infarto a las 24 horas. Estado de la perfusión cerebral: mediante monitorización continua con doppler transcraneal se identificó el mo-

•

mento de la recanalización arterial y así el tiempo total de isquemia. Perfil glucémico: mediante un monitor subcutáneo continuo de glucemia se determinó la curva de glucemia durante

Fig. 1. El paciente 1 (diez horas de isquemia), que no presentó niveles elevados de glucemia durante las 24 horas que duró la monitorización, presentó un discreto aumento del volumen del infarto. El paciente 2, que se mantuvo hiperglucémico durante las 11 horas que duró la isquemia, presentó un importante crecimiento del infarto.

las primeras 24 horas y diferentes parámetros (máximo, tiempo con glucemia > 140 mg/dl (hiperglucemia), área bajo la curva...). Se estudiaron un total de 47 pacientes tratados con tPA endovenoso y puntuación mediana en NIHSS inicial de 18. La monitorización con doppler transcraneal indicó una media de tiempo total de isquemia de 12 horas. Pese a que únicamente nueve pacientes eran diabéticos, hasta 24 pacientes presentaron niveles elevados de glucemia durante las primeras 24 horas (21 coincidiendo con el tiempo de isquemia). El volumen del infarto (DWI) creció una media de 40 cm3 en el tiempo transcurrido entre ambos estudios de resonancia. Las variables que mejor se correlacionaron con el crecimiento del infarto fueron: tiempo de isquemia y duración de la hiperglucemia durante la isquemia (fig. 1). La lesión isquémica creció por cada hora de isquemia hasta 2,7 veces más rápido en condiciones de hiperglucemia. El efecto deletéreo de los niveles elevados de glicemia se reflejó también en la evolución clínica sobre todo cuando coincidieron en el tiempo isquemia e hiperglucemia.

Nuevas dianas terapéuticas en reperfusión...

Con estos resultados se demuestra que tanto el tiempo de isquemia como la hiperglucemia juegan un papel nocivo en la fase aguda del ictus. Pero, sobre todo, es la coincidencia temporal de ambos fenómenos lo que provoca un efecto sinérgico que acelera el daño, triplicando la velocidad de los procesos que conducen al infarto del tejido cerebral. Pese a que se inició una pauta de insulina rápida subcutánea en Urgencias, en la mitad de los pacientes el control glucémico fue deficiente durante las horas siguientes. Hasta la fecha, los estudios que indicaban un efecto negativo de la hiperglucemia se basaban en la glucemia inicial o no tenían en cuenta el tiempo total de isquemia. El diseño de nuestro estudio muestra cómo el daño producido por la hiperglucemia se establece sobre todo en las primeras horas, durante la oclusión arterial, sugiriendo que es necesario maximizar los esfuerzos terapéuticos para

la relación causal de hiperglucemia en la fase aguda del ictus y peor evolución o simple asociación. El ensayo GIST-UK4 que estudió los beneficios de un control glucémico estricto ha mostrado unos resultados controvertidos y, en principio, ningún beneficio clínico. De todos modos, el largo intervalo de tiempo (mediana de 13 horas) transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento sigue dejando una duda razonable sobre los beneficios de iniciar un control intenso con insulina en las primeras horas.

combatir la hiperglucemia cuanto antes. A fal-

perglucemia en este intervalo podría tener un efecto neuroprotector beneficioso frenando el reclutamiento de la penumbra isquémi-

ta de fármacos neuroprotectores contrastados y en paralelo a las medidas destinadas a la reperfusión, el control de la glucemia pare-

Conclusión La hiperglucemia tiene un poderoso efecto deletéreo en las horas siguientes al inicio del ictus, especialmente durante el tiempo de isquemia. La corrección de la hi-

ca en tejido irreversiblemente infartado. El

ce una medida neuroprotectora al alcance de todos los médicos de la cual se pueden beneficiar más de la mitad de los pacientes.

empleo de insulina subcutánea en muchos casos no es suficiente para evitar la hiperglu-

Nuestro estudio sigue sin dar una respuesta definitiva a la eterna pregunta sobre

an estudiarse otras medidas más contundentes para lograr controlar la glucemia.

cemia tras el ictus agudo, por lo que deberí-

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Craniectomía descompresiva

Craniectomía

descompresiva en el infarto

maligno del territorio de la

arteria cerebral

media: ¿tenemos suficiente evidencia? Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, Vicaut E, George B, Algra A, Amelink GJ, Schmiedeck P, Schwab S, Rothwell PM, Bousser MG, van der Worp HB, Hacke W; DECIMAL, DESTINY, and HAMLET investigators. Lancet Neurol. 2007; 6(3): 215-22 Background: Malignant infarction of the middle cerebral artery (MCA) is associated with an 80% mortality rate. Non-randomised studies have suggested that decompressive surgery reduces this mortality without increasing the number of severely disabled survivors. To obtain sufficient data as soon as possible to reliably estimate the effects of decompressive surgery, results from three European randomised controlled trials (DECIMAL, DESTINY, HAMLET) were pooled. The trials were ongoing when the pooled analysis was planned. Methods: Individual data for patients aged between 18 years and 60 years, with space-occupying MCA infarction, included in one of the three trials, and treated within 48 h after stroke onset were pooled for analysis. The protocol was designed prospectively when the trials were still recruiting patients and outcomes were defined without knowledge of the results of the individual trials. The primary outcome measure was the score on the modified Rankin scale (mRS) at one year dichotomised between favourable (0-4) and unfavourable (5 and death) outcome. Secondary outcome measures included case fatality rate at 1 year and a dichotomisation of the mRS between 0-3 and 4 to death. Data analysis was done by an independent data monitoring committee. Findings: 93 patients were included in the pooled analysis. More patients in the decompressive-surgery group than in the control group had an mRS< or = 4 (75% vs 24%; pooled absolute risk reduction 51% [95% CI 34-69]), an mRS < or =3 (43% vs 21%; 23% [5-41]), and survived (78% vs 29%; 50% [33-67]), indicating numbers needed to treat of two for survival with mRS< or = 4, four for survival with mRS< or = 3, and two for survival irrespective of functional outcome. The effect of surgery was highly consistent across the three trials. Interpretation: In patients with malignant MCA infarction, decompressive surgery undertaken within 48 h of stroke onset reduces mortality and increases the number of patients with a favourable functional outcome. The decision to perform decompressive surgery should, however, be made on an individual basis in every patient.

PILAR DELGADO Unidad Neurovascular

Servicio de Neurología. Hospital Vall d'Hebron. Barcelona

l infarto maligno del territorio de la arteria cerebral media es una entidad que, aunque infrecuente, conlleva una elevada tasa de mortalidad (80% con el mejor tratamiento médico). En los últimos años hemos asistido a la publicación de numerosas y pequeñas series de casos que señalaban el tratamiento quirúrgico (craniectomía descompresiva) como una buena opción terapéutica, con una disminución importante en las tasas de mortalidad. Además, desde marzo de este año disponemos de un mayor nivel de evidencia, obtenido a partir del análisis conjunto de tres estudios europeos randomizados y controlados (DECIMAL, DESTINY y HAMLET) diseñados para evaluar el papel de la craniectomía descompresiva en esta patología1.

Craniectomía descompresiva en el infarto maligno...

Según dicho análisis, la craniectomía descompresiva realizada dentro de las primeras 48 horas tras el inicio de los síntomas, en pacientes menores de 60 años, consigue aumentar la supervivencia al año, con un pronóstico funcional en los supervivientes favorable (puntuación en la escala modificada de Rankin igual o inferior a 4). Así, el número de pacientes que deberían tratarse para conseguir resultados favorables sería de 2. Pese a lo esperanzador de dichos resultados, existen una serie de factores que no han quedado suficientemente aclarados. Por una parte, hasta el momento no disponemos de ningún factor basal único con suficiente poder para predecir qué pacientes con un infarto extenso van a evolucionar hacia un infarto maligno y en muchos casos esto ocurre más allá de las primeras 48 horas. Por lo tanto, queda pendiente establecer el papel de la cirugía de forma más tardía2 que en los pacientes incluidos en este análisis, que fueron intervenidos, en su mayoría, alrededor de la primeras 24 horas. Por otra parte, la determinación del pronóstico favorable como una puntuación de 4 o menos en la escala modificada de Rankin es motivo de controversia, pues no debe olvi-

darse que muchos pacientes quedan en una situación funcional de dependencia de otras personas, según estos criterios. Es posible que la información adicional que se pueda obtener en cuanto a la calidad de vida de los pacientes que sobreviven pueda ayudar en la toma de decisiones. Por todo ello, parece razonable interpretar de una forma cauta los resultados de este análisis y decidir el manejo de los pacientes de forma individualizada, tal y como señalan los autores de este trabajo. Pese al avance obtenido por estos resultados, no debemos olvidar que, por ahora, el manejo inicial de estos pacientes se basa en la monitorización clínica y en parámetros radiológicos que evalúan la extensión inicial del infarto y la progresión del edema, pero que en el futuro sería aconsejable detectar otros factores3,4 que nos permitieran definir con mayor fiabilidad qué pacientes deberían ser intervenidos y en qué momento. La futura investigación debería también centrarse en el mejor conocimiento de los procesos fisiopatológicos subyacentes a esta entidad, para poder desarrollar nuevos fármacos o estrategias que permitan optimizar el tratamiento de nuestros pacientes.

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Imagen avanzada

imagen molecular de los trombos cerebrales humanos mediante ultrasonidos Imagen avanzada:

Molecular imaging of human thrombus with novel abciximab immunobubbles and ultrasound Alonso A, Della Martina A, Stroick M, Fatar M, Griebe M, Pochon S, Schneider M, Hennerici M, Allémann E, Meairs S. Stroke. 2007; 38(5): 1508-14. Background and purpose: Molecular imaging of therapeutic interventions with targeted agents that simultaneously carry drugs or genes for local delivery is appealing. We investigated the ability of a novel microbubble carrier (immunobubble) for abciximab, a glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitor, for ultrasonographic molecular imaging of human clots. Methods: Human thrombi were incubated with immunobubbles conjugated with abciximab. Control clots were incubated in either saline or with immunobubbles conjugated with nonspecific antibody. We evaluated immunobubble suspensions with variable concentrations of encapsulated gas and measured mean acoustic intensity of the incubated clots. In vivo molecular imaging of human thrombi with abciximab immunobubbles was evaluated in a rat model of carotid artery occlusion. Results: Mean acoustic intensity was significantly higher for abciximab immunobubbles as compared with control immunobubbles under all conditions tested with maximum difference in intensity at a gas volume of 0,2 microL (P = 0,0013 for mechanical index 0,05, P = 0,0001 for mechanical index 0,7). Binding of abciximab immunobubbles to clots in vitro led to enhanced echogenicity dependent on bubble concentration. In vivo ultrasonic detectability of carotid thrombi was significantly higher for clots targeted with abciximab immunobubbles (P < 0,05). Quantification of in vivo contrast enhancement displayed a highly significant increment for abciximab immunobubble-targeted clots compared with nonspecific immunobubble-targeted clots (P < 0,0001) and to native clots (P < 0,0001). Conclusions: This study demonstrates the feasibility of using a therapeutic agent for selective targeting in vascular imaging. Abciximab immunobubbles improve visualization of human clots both in vitro and in an in vivo model of acute arterial thrombotic occlusion.

L SERGIO CALLEJA Servicio de Neurología Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

a imagen molecular es una tecnología emergente en la frontera entre la física y la biología, que parece llamada a revolucionar nuestra comprensión y tratamiento de las enfermedades. Las herramientas de la imagen molecular son las diferentes modalidades de diagnóstico por imagen y sus correspondientes agentes de contraste. Éstos, a través de mecanismos diversos, pueden interactuar con dianas biológicas específicas en el organismo vivo, proporcionando imágenes de moléculas concretas y permitiendo dirigir tratamientos hacia dianas terapéuticas moleculares o celulares. Se trata, en definitiva, de detectar y eventualmente manipular las anomalías moleculares que son la base de la enfermedad, más que de mostrar los efectos finales de esas alteraciones moleculares1. Las aplicaciones de estas técnicas a la investigación biológica son evidentes: proporcionan nuevas oportunidades para estudiar de modo no invasivo y repetible los mecanismos que subyacen al desarrollo normal y patológico en modelos animales. Así, se hace factible medir en

Imagen avanzada: imagen molecular de los trombos cerebrales...

organismos vivos procesos biológicos dinámicos tales como la actividad metabólica, la proliferación celular, la apoptosis, la expresión genética y la modulación antigénica. En clínica humana, avances tecnológicos recientes han permitido la detección in vivo de fenómenos de inflamación2, apoptosis3 y expresión genética4. Ciertamente, algunas técnicas de imagen que podrían definirse como “moleculares” están disponibles desde hace décadas (por ejemplo, la marcación de receptores con técnicas nucleares), pero recientemente el campo se ha visto extraordinariamente enriquecido por nuevas herramientas surgidas de la investigación básica que, progresivamente, comienzan a estar disponibles en la práctica clínica5.

Su portabilidad permite realizar los estudios a la cabecera del paciente, en una ambulancia e incluso en un campo de batalla.

Resulta particularmente estimulante la idea de desarrollar sensores biológicos que sean capaces no solo de funcionar como detectores, sino también como transportado-

Los agentes de contraste ultrasonográfico se componen de pequeñas microburbujas rellenas de gas y estabilizadas, capaces de atravesar los capilares pulmonares. Su cubierta puede estar compuesta de albúmina, fosfolípidos, ácido palmítico o diversos polímeros que determinan su elasticidad y su comportamiento en un campo ultrasónico. La importante diferencia de impedancia acústica existente entre las microburbujas y la sangre que las rodea determina su gran capacidad para reflejar los ultrasonidos. De este modo, al paso del material de contraste por el campo ultrasónico se produce un importante realce de la imagen vascular. Por otra parte, la compresibilidad de las

res de fármacos o genes. Tales agentes per-

microburbujas hace que, al pasar por el

mitirían simultáneamente realizar el diagnóstico, aplicar el tratamiento y monitorizar

campo acústico, comiencen a oscilar, com-

el efecto de aquél, utilizando con tal propósi-

ción radial de las microburbujas genera ro-

to un solo agente. Por ejemplo, una hipotéti-

bustas señales acústicas y, si la potencia

ca sustancia podría mostrarnos la trombosis,

acústica es lo suficientemente alta, desemboca en la destrucción de la microburbuja7. Actualmente existen técnicas que permiten incorporar ligandos a la superficie de las microburbujas de contraste ultrasonográfico y que son especialmente relevantes de cara al diagnóstico molecular. En su primera comunicación sobre agentes de contraste ultrasonográfico dirigidos hacia una diana específica, Lanza et al.8 demostraron un incremento de la ecogenicidad ultrasónica de trombos porcinos y caninos utilizando microemulsiones con marcadores antifibrina. Más recientemente, se han desarrollado nuevas microburbujas portadoras de bio-

liberar localmente un agente trombolítico y monitorizar la disolución del trombo. Los agentes de contraste habitualmente propuestos para la imagen molecular son radioisótopos, materiales paramagnéticos o tinciones fluorescentes, diseñados para SPECT/PET, resonancia magnética o sistemas de imagen óptica infrarroja, respectivamente. Sin embargo, los ultrasonidos ofrecen varias ventajas sobre estas técnicas, que los perfilan como una opción de gran interés6: • •

•

Proporcionan información en tiempo real. Vienen siendo empleados consistentemente para la realización de biopsias guiadas y procedimientos terapéuticos, como la crioablación. El equipamiento es barato y ampliamente disponible.

primiéndose y expandiéndose. Esta oscila-

conjugados capaces de ligarse al receptor de la glicoproteína IIb/IIIa, uniéndose específicamente a las plaquetas. Con microburbujas dirigidas hacia receptores selectivos se ha demostrado un

Imagen avanzada

incremento de adherencia de las microburbujas al trombo vascular humano en un modelo in vitro9, y también un incremento de la visualización de trombos auriculares o de la vena cava en perros10. Sin embargo, hasta fechas recientes no se disponía de evidencia de una visualización ecográfica efectiva del trombo mediante microburbujas dirigidas contra plaquetas humanas in vivo. El reciente artículo publicado por A. Alonso et al.11 es, por tanto, la primera referencia disponible sobre la posibilidad de obtener imágenes moleculares de trombos humanos, tanto in vivo como in vitro, utilizando para ello microburbujas con abciximab incorporado. El estudio demuestra que las inmunoburbujas con abciximab se ligan de modo altamente específico a las plaquetas, mientras que las inmunoburbujas no específicas prácticamente no se ligan. Utilizando imágenes harmónicas de pulso-inversión, un modo de imagen contraste-específico, se demuestra que la ecogenicidad de los coágulos humanos in vitro es significativamente mayor con inmunoburbujas ligadas a abciximab. Asimismo, en los modelos de oclusión carotídea de rata in vivo con trombos humanos se consigue una imagen altamente específica cuando se emplean inmunoburbujas con abciximab. Los trombos preincubados con inmunoburbujas con abciximab se visualizaron mucho mejor que los trombos de control y que los trombos preincubados con inmunoburbujas no específicas. Uno de los problemas que plantea la imagen molecular de la trombosis es que la oclusión completa del vaso atribuible a la misma conduce a una considerable reducción de la cantidad de agente de contraste que llega a la superficie del coágulo. La reducción de la carga de burbujas de abciximab, y por tanto del realce con contraste, podría resultar en una imagen in vivo inadecuada del trombo en el escenario clínico. En este trabajo se demuestra, sin embargo,

que la visualización del trombo con burbujas marcadas es buena. De todos modos, comparado con la visualización in vivo del trombo tras incubación con burbujas de abciximab, el realce tras la aplicación intravenosa de contraste se localizó principalmente en la porción proximal del trombo adyacente al lumen vascular patente. El hallazgo de realce en la porción distal del trombo no fue un hallazgo consistente, lo que sugiere que se produce una difusión limitada dentro del coágulo. Este estudio constituye la primera descripción de imagen molecular lograda mediante el empleo de una sustancia terapéutica ligada a microburbujas. El abciximab es un fármaco aprobado para la prevención de la agregación plaquetaria antes de la intervención coronaria percutánea y tras el síndrome coronario agudo, y parece representar un candidato ideal para la marcación específica de la trombosis aguda. En el terreno de la enfermedad cerebrovascular, un pequeño ensayo abierto de abciximab para el ictus isquémico en una ventana de 3-24 horas demostró una significativa mejoría en la puntuación NIHSS y una significativa reducción del volumen de la lesión en el grupo tratado12. Sin embargo, datos recientes sugieren una tasa inaceptable de hemorragias intracerebrales. En cualquier caso, su unión a microburbujas para la marcación del trombo abre el camino a nuevas aplicaciones terapéuticas. En los últimos años se ha demostrado que la insonación del trombo es capaz de acelerar el proceso de la fibrinólisis inducida por rtPA13 y que la infusión simultánea de microburbujas incrementa aún más las posibilidades de recanalización14. Uno de los mecanismos propuestos para este efecto promotor de la disolución del trombo por parte de las microburbujas se relaciona con la microcavitación de las mismas. La integración del abciximab en la estructura de la microburbuja podría atraer muchas más microburbujas a

Imagen avanzada: imagen molecular de los trombos cerebrales...

la íntima proximidad del trombo, incrementando ese efecto. Por otra parte, en estas condiciones de uso pueden lograrse altas concentraciones de abciximab en la vecin-

dad del trombo a costa de unas dosis sistémicas muy inferiores a las empleadas en ensayos previos, con lo cual el riesgo de hemorragia podría verse sensiblemente reducido.

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Novedades en neurointervencionismo

Aterosclerosis intracraneal: ¿ha llegado el stent que necesitábamos? A novel, self-expanding, nitinol stent in medically refractory intracranial atherosclerotic stenoses: the Wingspan study Bose A, Hartmann M, Henkes H, Liu HM, Teng MM, Szikora I, Berlis A, Reul J, Yu SC, Forsting M, Lui M, Lim W, Sit SP. Stroke. 2007; 38(5): 1531-7. Background and purpose: The purpose of this study was to assess the safety and performance of the Wingspan stent system and Gateway percutaneous transluminal angioplasty balloon catheter in the treatment of high-grade, intracranial atherosclerotic lesions in patients who had failed medical therapy. Methods: In this prospective, multicenter, single-arm study, medically refractory patients with a modified Rankin score ≤ 3 and recurrent symptoms attributable to angiographically demonstrated intracranial stenosis ≥ 50% in a vessel 2.5 to 4.5 mm in diameter were enrolled. Intracranial lesions were predilated with an undersized Gateway balloon catheter to 80% of the native vessel diameter, followed by deployment of the self-expanding Wingspan stent to facilitate further remodeling of the atherosclerotic plaque and to maintain vessel patency. Neurologic examinations and angiograms were performed at 6 months after the procedure. Results: Among the 45 patients enrolled, the degree of stenosis was reduced from a baseline of 74.9+/-9.8% to 31.9+/-13.6% after stenting and 28+/-23.2% at the 6-month follow-up. The 30-day composite ipsilateral stroke/death rate was 4.5% (2/44); at the 6-month follow-up, the ipsilateral stroke/death rate was 7.0%, the rate for all strokes was 9.7%, and all-cause mortality was 2.3%. Physician-reported follow-up in 43 patients (average of 13 months) conducted outside the study protocol (not adjudicated by the clinical event committee) reported 1 additional ipsilateral stroke. Conclusions: In medically refractory patients with high-grade intracranial atherosclerotic stenoses, a new treatment paradigm involving predilation with an undersized Gateway percutaneous transluminal angioplasty balloon catheter and placement of a self-expanding Wingspan stent system appears to be safe, may facilitate remodeling, and may contribute to favorable angiographic outcomes.

ALEJANDRO GONZÁLEZ

Neurorradiología Intervencionista Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

a estenosis aterosclerótica de las arterias intracraneales es una causa importante de ictus isquémico. Se estima que representa el 8-15% de los ictus cerebrales, con una tasa de recurrencia anual del 11% el primer año y del 14% a los dos años1. La búsqueda de terapias alternativas al tratamiento médico, como la angioplastia más stent cerebral (ASC), ha sido utilizada con cautela por diferentes motivos. En primer lugar, las características de las arterias intracraneales, que las hace diferentes a las de otros territorios pues tienen una capa media mucho más delgada que las extracraneales, no tienen lámina elástica externa y la adventicia es muy delgada; además, están básicamente desprovistas de tejido de soporte, ya que circulan por el líquido cefalorraquídeo (LCR). Todo ello la hace más susceptible de complicaciones. La FDA dio aprobación de HDE (humanitarian device exemption) al stent Wingspan®. Esta forma de la FDA aprobada se utiliza cuando el

Aterosclerosis intracraneal: ¿ha llegado el stent...

dispositivo puede afectar al menos a 4.000 pacientes/año en EE.UU. El estudio Wingspan2 es un estudio prospectivo en el que participaron 12 centros, para valorar la eficacia y seguridad de la ASC en estenosis intracraneales sintomáticas superiores al 50% refractarias a tratamiento médico. El stent es autoexpandible, de nititol y muy flexible. Previamente a la colocación del stent se realizaba una angioplastia. El objetivo primario fue la tasa de ictus ipsilateral y muerte de causa vascular a los 30 días y seis meses. Se reclutaron 45 pacientes, con una morbimortalidad (ictus ipsilateral y/o muerte) a los 30 días del 4,5%. A los seis meses (43/45 pacientes) era

del 7,1% y si se incluían los ictus contralaterales era del 9,7%. La tasa de reestenosis asintomática a seis meses fue del 7,5%. El problema sigue siendo, no si con el stent Wingspan ha llegado el stent intracraneal que necesitábamos, sino que a día de hoy no existen estudios randomizados prospectivos que comparen la seguridad y eficacia del uso del stent intracraneal con el mejor tratamiento médico. Las recomendaciones actuales podrían ser que, tras analizar los factores indicadores de recurrencia del estudio WASID3, la ASC en manos de neurororradiólogos intervencionistas con experiencia podría utilizarse en pacientes sintomáticos con elevado riesgo de recurrencia1.

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Expanding, Nitinol Stent in Medically Refractory Intracranial Atherosclerotic Stenoses The Wingspan Study. Stroke. 2007; 38: 1531-7. Marc I. Chimowitz, Michael J. Lynn, Harriet Howlett-Smith R, Barney J. Stern, Vicki S. Hertzberg, Michael R. Frankel et al. Comparison of Warfarin and Aspirin for Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis. NEJM. 2005; 352: 1305-16.

Trombectomía mecánica: MERCI y MULTIMERCI Mechanical thrombectomy of intracranial internal carotid occlusion: pooled results of the MERCI and Multi MERCI Part I trials Flint AC, Duckwiler GR, Budzik RF, Liebeskind DS, Smith WS; MERCI and Multi MERCI Writing Committee. Stroke. 2007; 38(4): 1274-80 Background and purpose: Acute stroke from occlusion of the intracranial internal carotid artery (ICA) generally has a poor prognosis and appears to respond poorly to intravenous thrombolysis. Mechanical thrombectomy is a newly available modality for acute stroke therapy, but it is unknown whether this endovascular therapy may have a role in the specific setting of intracranial ICA occlusion. We therefore assessed the success rate of the Merci Retriever mechanical thrombectomy device in recanalization of intracranial ICA occlusions and sought to determine whether ICA recanalization with this therapy can result in better outcomes. Methods: All patients with acute stroke from intracranial ICA occlusion were identified in the MERCI and Multi MERCI Part I trials. We determined the success rate of ICA recanalization with endovascular thrombectomy and then assessed clinical outcomes according to whether vessel recanalization was successful. Results: Eighty patients with acute stroke from intracranial ICA occlusion were identified. Of these 80 patients, 53% had successful ICA recanalization with the Merci Retriever alone and 63% had ICA recanalization with use of the Merci Retriever plus adjunctive endovascular treatment. Baseline patient characteristics and procedural complications did not differ between the recanalized and nonrecanalized groups. Good clinical outcome, defined by a modified Rankin Scale of 0 to 2 at 90 days, occurred in 39% of patients with ICA recanalization (n = 19 of 49) and in 3% of patients without ICA recanalization (n = 1 of 30) (P < 0,001; one patient was lost to follow up for 90-day modified Rankin Scale). Ninety-day mortality was 30% (n =15 of 50) in the recanalized group and 73% (n = 22 of 30) in the nonrecanalized group (P < 0,001). Symptomatic hemorrhage was not significantly different between the recanalized (6% [n=3 of 50]) and nonrecanalized (16,7% [n=5 of 30]) groups (P = 0,14). Hemorrhage rates were also not found to be influenced by use of intravenous thrombolysis before mechanical thrombectomy. Multivariable logistic regression identified ICA recanalization (OR = 28,4, 95% CI = 2,6 to >99.9) and lack of history of hypertension (OR = 0,15, 95% CI = 0,04 to 0,57) as significant predictors of a good 90-day outcome. Failure to recanalize the ICA (OR = 0,16, 95% CI = 0,05 to 0,51) and age (per decade, OR = 1,07, 95% CI = 1,03 to 1.13) were significant predictors of mortality at 90 days. Conclusions: Mechanical thrombectomy of acute intracranial ICA occlusion using the Merci Retriever device, alone or in combination with adjunctive endovascular therapy, has a high rate of successful vessel recanalization. Subjects with successful ICA recanalization by this method have improved poststroke clinical outcome and survival compared with subjects in which the ICA is not successfully recanalized.

ALEJANDRO GONZÁLEZ

Neurorradiología Intervencionista Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

s verdad que la presunción de recanalización en ictus isquémico igual a éxito de la técnica (es decir, ERm ≤ 2) no está clara, pues no es una correlación tan simple. La recanalización no implica beneficio terapéutico cierto, pues existe una morbimortalidad del tratamiento en fase aguda asociada a complicaciones hemorrágicas. Pero el sistema que hoy en día puede cambiar las pautas de tratamiento en el ictus isquémico es el sistema de extracción mecánica de trombos Merci®, utilizado en el ensayo multicéntrico no randomizado MERCI1. Los pacientes con oclusión de la arteria carótida interna (OACI) intracraneal tienen una alta mortalidad y no suelen responder al tratamiento fibrinolítico, ya sea intravenoso o intraarterial. Se ha realizado un análisis de datos agrupados de los 80 pacientes con OACI de los ensayos MERCI (47 pacientes) y MULTIMERCI (33 pacientes). La edad media fue de 67 años, con una media de NIHSS basal de 20 y un tiem-

Trombectomía mecánica: MERCI y MULTIMERCI

po medio de inicio de tratamiento de 4,1 horas. Un 14% de los pacientes (11 de 80) recibieron rtPA intravenoso. La tasa de recanalización fue del 53% con el empleo de MERCI, aumentando al 63% con el uso combinado del extractor más trombólisis intraarterial. Pero lo que es más importante, el 39% de los pacientes recanalizados tuvieron buen pronóstico clínico (Erm ≤ 2) por sólo el 3% de los pacientes no recanalizados (p < 0,001). Pero además, la mortalidad del ictus a los tres meses disminuyó del

73% en el grupo no recanalizado a un 30% en el grupo recanalizado (p < 0,001). Y todo ello con una transformación hemorrágica sintomática del 6% y el 6,7% en los no recanalizados y recanalizados, respectivamente. Por primera vez la American Stroke Association (AHA), en su guía para el manejo de los pacientes con ictus isquémico2, hace una recomendación de tratamiento endovascular con el extractor de trombos en pacientes con ictus isquémico, con un grado de recomendación IIb y un nivel de evidencia B.

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Neurorrestauración tras la isquemia cerebral: viaje al futuro

Conociendo más sobre la

neurogénesis endógena Stroke-induced subventricular zone proliferation is promoted by tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme protease activity Katakowski M, Chen J, Zhang ZG, Santra M, Wang Y, Chopp M. J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27(4): 669-78 Cerebral stroke induces proliferation of subventricular zone (SVZ) neural progenitor cells in adult rodent brain. Tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme (TACE) proteolysis sheds the nonamyloidogenic soluble ectodomain of the amyloid precursor protein (APP) and is a convertase for tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha). The resulting soluble peptides of APP and TNFalpha are mitogenic for neural progenitor cells of the SVZ. Therefore, we hypothesized a role for TACE proteolysis in stroke-induced neurogenesis. Using laser-capture microdissection, we found TACE transcription was increased in SVZ cells of ischemic brain. Immunohistochemistry revealed TACE protein was upregulated in SVZ neuroblasts. Intraventricular infusion of tumor necrosis factor-alpha protease inhibitor-2 (TAPI-2) decreased bromodeoxyuridine incorporation in SVZ cells of rats subjected to middle cerebral artery occlusion. Furthermore, primary culture SVZ neurospheres from ischemic brain overexpress TACE and its substrates APP and TNF-alpha. These cells proliferated more rapidly, possessed increased TACE protease-dependent alpha-secretase activity, and released more soluble APP and TNFalpha compared with nonischemic control. In addition, TAPI-2 reduced SVZ neuroblast migration out of SVZ explants in vitro. These findings indicate TACE proteolysis as a promoter of stroke-induced SVZ progenitor cell neurogenesis, and suggest this protease activity may represent an attractive therapeutic target for stroke recovery.

Stroke induces gene profile changes associated with neurogenesis and angiogenesis in adult subventricular zone progenitor cells Liu XS, Zhang ZG, Zhang RL, Gregg S, Morris DC, Wang Y, Chopp M. J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27(3): 564-74 Neural progenitor cells in the subventricular zone (SVZ) of the lateral ventricular wall give rise to new neurons throughout rodent life. Ischemic stroke induces angiogenesis and neurogenesis. Using laser capture microdissection (LCM) in combination with microarrays containing approximately 400 known genes associated with stem cells and angiogenesis, we investigated gene profiles of SVZ cells in the adult mouse subjected to middle cerebral artery occlusion. Our data revealed that nonstroke SVZ cells expressed sets of genes that are important for neural progenitor cell proliferation, differentiation, and migration. In addition, stroke SVZ cells expressed many genes involved in neurogenesis during embryonic development but were not detected in nonstroke SVZ cells. Stroke upregulated genes were verified by real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction and immunostaining. These data indicate that adult SVZ cells recapture embryonic molecular signals after stroke and provide insight into the molecular mechanisms, which regulate the biological function of neural progenitor cells in the SVZ of adult rodent brain under physiological and stroke conditions.

OLIVIA HURTADO Departamento de Farmacología Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid

l hecho de que en un cerebro adulto se formen nuevas neuronas se conoce desde 1962, cuando Joseph Altman encontró que la neurogénesis continúa después del nacimiento. Este descubrimiento se pudo confirmar en 1977 por técnicas de microscopia electrónica, que permitieron ver nuevas neuronas en el giro dentado (DG) del hipocampo y en el bulbo olfatorio de ratas adultas1. En 1998, mediante técnicas inmunohistoquímicas que detectan la incorporación de 5-bromodeoxyuridina (5-BrdU) en células de nueva formación, se encontró que tras una isquemia glo-

Conociendo más sobre la neurogénesis endógena

bal se producía un aumento de células en la zona subgranular del DG de roedores2. A partir de entonces, los estudios sobre neurogénesis tras isquemia cerebral han ido en aumento y ha quedado suficientemente demostrado que existe un incremento en la neurogénesis endógena después de producirse un daño como la isquemia cerebral3. Además, en este caso, las nuevas neuronas que se forman van a sustituir las que han muerto tras la lesión, de manera que hay una recuperación funcional del tejido lesionado. El proceso de neurogénesis consiste en la formación de nuevas neuronas a partir de células madre ya existentes en el tejido. Esta proliferación ocurre en dos regiones del cerebro: la zona subgranular (SGZ) del DG del hipocampo y la zona subventricular (SVZ) de los ventrículos laterales4. En la zona subgranular las células madre están localizadas en la capa de células granulares del DG del hipocampo. Las nuevas células que se forman migran a la capa de células granulares, donde dan lugar a nuevas células granulares5. Se han encontrado células madre en el hipocampo de roedores, primates y en el hombre. En la zona subventricular las células madre se localizan rodeando los ventrículos y dan lugar a nuevas células que alcanzan el bulbo olfatorio por una vía de migración rostral. Una vez en el bulbo, se integran en las capas granular y glomerular y se diferencian en interneuronas6. Cuando se produce una isquemia cerebral hay un aumento de la neurogénesis en ambas zonas, tanto en la SGZ del DG como en la SVZ7. El proceso de la neurogénesis engloba tres pasos y en cada uno de ellos actúan diferentes mecanismos de regulación. El primer paso de la neurogénesis es el de la proliferación de precursores y aquí participan factores de crecimiento como el factor de crecimiento de los fibroblastos (bFGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF); también participan otras moléculas

como neurotransmisores, hormonas, factores de células madre, eritropoyetina (EPO), inhibidores de caspasas, fármacos antiinflamatorios y la enzima TACE (enzima conversora de TNF-α). El segundo paso de la neurogénesis es la migración y aquí participan factores quimiotróficos como son las integrinas, las efrinas y las reelinas. El tercer y último paso de la neurogénesis es la diferenciación, integración y supervivencia de las células formadas, y en la regulación de esta etapa participan los astrocitos8. Dos procesos que están estrechamente relacionados con la neurogénesis son la vasculogénesis y la angiogénesis. La vasculogénesis se define como “el proceso de formación de vasos sanguíneos a partir de células endoteliales progenitoras (EPC o angioblastos), las cuales migran y se diferencian en células endoteliales”, mientras que la angiogénesis se define como “el proceso de crecimiento de vasos ya formados a través de la migración y proliferación de células endoteliales previamente diferenciadas”. Tanto la angiogénesis como la vasculogénesis son responsables de la neovascularización en el tejido adulto y son procesos que están muy relacionados con la neurogénesis; tanto es así que se piensa que la neurogénesis tiene que ir acompañada de angiogénesis para que haya recuperación funcional del tejido9. Los mecanismos moleculares que regulan la neurogénesis endógena que se produce tras la isquemia cerebral se conocen sólo en parte. Los genes que controlan la proliferación, migración y diferenciación de los precursores en la zona SVZ se están estudiando. En este sentido, existe un trabajo reciente en el que se utilizan ratones sometidos a una isquemia experimental mediante la oclusión de la arteria cerebral media y, empleando la técnica de microdisección mediante captura con láser (LCM), que consiste en usar un haz de láser de baja energía y una película especial de transferencia para recoger proteínas que posteriormente se

Neurorrestauración tras la isquemia cerebral: viaje al futuro

analizan con microarrays, se estudia qué genes implicados en la neurogénesis y en la angiogénesis se modifican tras la isquemia cerebral10. Así, se ha observado que existe una serie de genes relacionados con células madre, y otros genes relacionados con la angiogénesis, que aumentan su expresión en la zona SVZ tras la isquemia cerebral experimental. Estos genes se encuentran recogidos en las tablas I y II. En un intento de estudiar con más detalle las proteínas que participan en la regulación de la neurogénesis, se ha descrito la implicación de la enzima TACE en la proliferación celular que tiene lugar tras la isquemia experimental11. Ya se había demostrado hace algunos años la existencia de TACE en el SNC y que se produce un aumento en su expresión tras isquemia experimental12. Ahora, se ha encontrado que tras isquemia, la expresión de esta enzima aumenta en las células madre de la SVZ (en concreto, en los neuroblastos), y que su inhibición reduce la migración de éstos. La enzima TACE es una proteasa necesaria para la activación de factores de crecimiento y citocinas y se sabe que algunas de estas sustancias participan en el mantenimiento de las células madre de la SVZ. Estos datos apoyan fuertemente la implicación de TACE en la neurogénesis tras isquemia y su papel como modulador positivo de la proliferación celular que ocurre tras isquemia cerebral. Este hecho abre una nueva vía en el estudio de posibles fármacos moduladores de TACE que permitan una mejor recuperación funcional tras la isquemia.

Tabla I. Genes relacionados con células madre cuya expresión aumenta tras isquemia experimental en SVZ (tomada de Liu et al., 2007) Abreviatura

Nombre del gen

Acvr1 Acvr2 Acvrl1 Anf-EST

Receptor de activina A, tipo 1 Receptor de activina IIA Receptor de activina A, tipo II like 1 Similar al precursor del péptido natriurético atrial de ratón Proteína 10 morfogénica del hueso Proteína 8a morfogénica del hueso Proteína 8b morfogénica del hueso Receptor tipo 1A de la proteína morfogénica del hueso Receptor tipo 1B de la proteína morfogénica del hueso Factor de crecimiento del fibroblasto 15 Factor de crecimiento del fibroblasto 8 Factor de diferenciación de crecimiento 2 Factor de diferenciación de crecimiento 3 Factor de diferenciación de crecimiento 5 Insulina I Integrina β-3 Factor de transcripción Isl1 Factor inhibitorio de leucemia Homólogo 2 del gen Notch Homólogo 3 del gen Notch Gen de caja 6 Gen 4 que contiene la caja SRY

Bmp10 Bmp8a Bmp8b Bmpr1a Bmpr1b Fgf15 Fgf8 Gdf2 Gdf3 Gdf5 Ins1 Itgb3 Isl1 Lif Notch2 Notch3 Pax6 Sox4

Tabla II. Genes relacionados con angiogénesis, cuya expresión aumenta tras isquemia experimental en SVZ (tomada de Liu et al., 2007) Abreviatura

Nombre del gen

Akt1 Angpt2 Ctfg Fgf1 Hgf Notch4 Ptgs1 TGFb3 Vegfb

Oncogén homólogo viral de thymoma 1 Angiopoyetina 2 Factor de crecimiento del tejido conectivo Factor de crecimiento del fibroblasto 1 Factor de crecimiento hepático Homólogo 4 del gen Notch Prostaglandín endoperoxidasa sintetasa 1 Factor de crecimiento transformante β-3 Factor de crecimiento endotelial vascular B

Conociendo más sobre la neurogénesis endógena

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terapia celular con células progenitoras endoteliales Abriendo la puerta a la

The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke Is associated with good outcome Sobrino T, Hurtado O, Moro MA, Rodríguez-Yáñez M, Castellanos M, Brea D, Moldes O, Blanco M, Arenillas JF, Leira R, Dávalos A, Lizasoain I, Castillo J. Stroke. 2007; 38. En prensa. Background and purpose: Increased circulating endothelial progenitor cells (EPCs) have been associated with a low cardiovascular risk and may be involved in endothelial cell regeneration. The present study was designed to evaluate the prognostic value of EPCs in acute ischemic stroke. Methods: Forty eight patients with a first-ever non-lacunar ischemic stroke were prospectively included in the study within 12 hours of symptoms onset. Stroke severity was evaluated by the NIHSS, and functional outcome was assessed at three months by the modified Rankin Scale (mRS). Infarct volume growth between admission and day 4-7 was measured on multiparametric magnetic resonance imaging. EPC colonies were defined as early outgrowth colony forming unit-endothelial cell (CFU-EC). The increment of CFU-EC was quantified during the first week and defined as the absolute difference between the number of CFU-EC at day 7 and admission. The influence of CFU-EC increase on good functional outcome (mRS ≤ 2) and infarct growth was analyzed by logistic regression and linear models. Results: Patients with good outcome (n = 25) showed a higher CFU-EC increment during the first week (median [quartiles], 23 [11, 36] vs -3 [-7, 1], p < 0,0001) compared with patients with poor outcome. CFU-EC increment ≥ 4 during the first week was associated with good functional outcome at 3 months (OR, 24,5; 95% CI, 1,1 to 368,3; p = 0,007) after adjustment for baseline stroke severity, ischemic volume and thrombolytic treatment. For each unit increase in the CFU-EC the mean reduction in the growth of infarct volume was 0,39 (0,03 to 0,76) cc (p = 0,033). Conclusion: The increase of circulating EPC after acute ischemic stroke is associated with good functional outcome and reduced infarct growth. These findings suggest that EPC might participate in neurorepair after ischemic stroke.

L TOMÁS SOBRINO, ROGELIO LEIRA Servicio de Neurología. Unidad de Ictus Laboratorio de Investigación en Neurociencias Clínicas Hospital Clínico Universitario. Universidad de Santiago de Compostela Santiago de Compostela. La Coruña

a neuroprotección farmacológica, ampliamente eficaz en modelos experimentales de isquemia cerebral, no ha demostrado un efecto beneficioso en la clínica humana. Una reciente revisión estima que unos 1.000 compuestos con propiedades farmacológicas han sido testados en modelos animales de infarto isquémico; de ellos, 114 se han utilizado en ensayos clínicos y ninguno ha demostrado beneficio1. Asimismo, la fibrinólisis, único tratamiento farmacológico disponible actualmente para el ictus isquémico agudo, se emplea en un porcentaje inferior al 0,5% de los pacientes. Por todo ello, la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas es obligada. En este sentido, las células progenitoras endoteliales (CPE) son una estirpe de células madre adultas derivadas de la médula ósea que poseen la capacidad de proliferación, migración y diferenciación hacia células del lumen de los vasos sanguíneos2. Se ha sugerido que la concentración de CPE circulantes en sangre periférica puede ser un marcador de riesgo cardiovascular y de la función endotelial3,4. El número de CPE es significativamente inferior y su actividad migratoria menor en sujetos con elevado colesterol en suero, hiperten-

Abriendo la puerta a la terapia celular con células...

sión y diabetes, así como en fumadores5, todos ellos factores de riesgo cerebrovascular. También se han descrito reducciones en los niveles sanguíneos de CPE en pacientes con enfermedad coronaria6, diabetes7 e ictus8. En modelos experimentales de isquemia se ha demostrado que las CPE median procesos de neovascularización cerebral9. Recientemente, los beneficios de la terapia con CPE fueron demostrados en pacientes con infarto agudo de miocardio10. Debido a que las CPE están involucradas en procesos de reparación vascular cerebral y que pueden constituir una posible diana terapéutica en la isquemia cerebral, Sobrino et al. The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke is associated with good outcome. Stroke 2007 (en prensa) han testado la hipótesis de que las CPEs podrían estar asociadas a una mejoría

del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela y tratados siguiendo las guías para el diagnóstico y tratamiento del ictus del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la Sociedad Española de Neurología11. Se valoró el grado de afectación neurológica por la NIHSS (al ingreso, 24 y 72 horas, séptimo día y a los tres meses) y el pronóstico funcional por la Escala de Rankin modificada (mRS) a los tres meses. Existen diferentes metodologías, como la citometría de flujo o el cultivo celular, para la cuantificación de la concentración de CPE en sangre periférica. En este estudio, las CPE fueron cuantificadas como “unidades formadoras de colonias de células progenitoras endoteliales” (UFC-CE) mediante técnicas de cultivo celular. Una UFCCE se define como “un núcleo central de células redondeadas con células alargadas en la periferia” (fig. 1). El número de UFC-CE fue cuantificado al ingreso, al séptimo día y a los tres meses; y el incremento del número de UFC-CE durante la primera semana de evolución fue definido como la diferencia absoluta entre el número de UFC-CE el séptimo día y al ingreso. Los resultados del estudio muestran

Fig. 1. Unidad formadora de colonias de células progenitoras endoteliales (UFC-CE) obtenida de un paciente con ictus isquémico agudo.

del pronóstico funcional, así como a una reducción del daño cerebral, en pacientes con ictus isquémico agudo. En el estudio se incluyeron 48 pacientes (50% hombres, edad media 70,7 ± 10,1 años) con un primer episodio de ictus isquémico hemisférico, no lacunar, de menos de 12 horas de evolución. Todos los pacientes fueron incluidos en la Unidad de Ictus

que los pacientes que presentaron buen pronóstico a los tres meses, definido como una puntuación mRS < 3, muestran un número más elevado de UFC-CE el séptimo día y un mayor incremento de UFC-CE durante la primera semana de evolución, en comparación con los pacientes con mal pronóstico (mRS ≥ 3) (fig. 2). Numerosos factores han sido identificados como marcadores de mal pronóstico en el ictus isquémico: la edad, la intensidad del déficit neurológico al ingreso del paciente, la fiebre, la hipertensión, los niveles elevados de glucosa y fibrinógeno, la enfermedad cardiaca y la elevación de la proteína C reactiva. Asimismo, se ha demostrado que las CPE circulantes se ven influenciadas, en gran medida, por muchos de estos factores pronós-

Neurorrestauración tras la isquemia cerebral: viaje al futuro

ticos5. Los datos de este estudio, después de ser ajustados por los antecedentes de hipertensión, PAS, temperatura corporal, niveles de glucosa y fibrinógeno, así como por la puntuación en la NIHSS al ingreso, muestran que el incremento del número de UFC-CE ≥ 4 durante la primera semana de evolución se asocia independientemente con el buen pronóstico a los tres meses. Estos datos confirman que las CPE circulantes en sangre periférica son un marcador pronóstico en el ictus isquémico. El hecho de que los pacientes con buen pronóstico muestren un mayor número de UFC-CE el séptimo día y a los tres meses, pero no así al ingreso, sustenta la hipótesis de que las CPE pueden mediar procesos crónicos de neurorreparación, bien a través de reparación endotelial o de neoangiogénesis. Algunos tratamientos, como los fibrinolíticos, podrían condicionar no sólo una res-

Fig. 2. Perfil temporal del número de unidades formadoras de colonias de células progenitoras endoteliales (UFC-CE) en pacientes con buen o mal pronóstico a los tres meses de evolución.

puesta beneficiosa inmediata, sino a más largo plazo. Nuestro estudio plantea la hipó-

dio, en los que el incremento de las CPE fue

tesis del probable papel de la reperfusión en el incremento del número de CPE. Los pa-

independiente del tratamiento fibrinolítico.

cientes que recibieron tratamiento fibrinolítico mostraron un aumento significativo de las CPE. Este incremento del número de

muestra que las CPE circulantes en sangre periférica son un marcador de buen pronóstico en pacientes con ictus isquémico agu-

UFC-CE se manifestó igualmente en aquellos pacientes en los que se demostró una recanalización ultrasonográfica a las 24 horas. De todos modos, el tratamiento fibrinolítico se asocia a un aumento del nivel de la metaloproteasa de matriz extracelular 9 (MMP-9)12 y esta proteína es un potente estimulador de la liberación de las CPE13; por ello, el incremento de marcadores moleculares asociados a la reperfusión, más que esta misma, podría ser el responsable de la respuesta de las CPE. Esta hipótesis podría coincidir con los resultados de nuestro estu-

do. Los pacientes que presentan niveles más altos de CPE muestran una mejoría del déficit neurológico y tienen un mejor pronóstico funcional a los tres meses. La función de las CPE como una nueva herramienta farmacológica, que mediaría procesos de neurorreparación crónica en el ictus isquémico, necesita ser explorada en el futuro, pero es posible que se pueda conseguir, bien sea por su estimulación endógena mediante factores de crecimiento o tratamientos farmacológicos (tPA, estatinas) o a través de su administración exógena.

En conclusión, el presente estudio de-

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European Stroke Conference 2007

The top ten Natalia Pérez de la Ossa Unidad de Ictus. Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona, Barcelona.

Seleccionar los trabajos más destacables de la 16th European Stroke Conference no es una tarea fácil, dada la amplia participación, la existencia de múltiples sesiones paralelas y el peligro de estar sesgado por intereses personales. Es importante destacar la alta participación de los grupos españoles, con trabajos de gran calidad, innovación y creatividad científica. Debido a que esta revisión está dirigida especialmente a profesionales que ejercen su práctica diaria en el ámbito asistencial, se han seleccionado los trabajos considerados de mayor impacto clínico, obviando estudios preliminares aunque prometedores con nuevos tratamientos o tecnologías.

Epidemiología La situación actual respecto al tratamiento del ictus fue analizada en múltiples trabajos durante el congreso, con escenarios muy diversos en función del país. Aunque en determinadas regiones los datos muestran altas tasas de atención especializada y de tratamiento trombolítico, es necesario seguir trabajando para alcanzar los objetivos establecidos por la OMS, como muestra el trabajo realizado por el comité del EUSI1. Este estudio analizó las características de 886 hospitales de 25 países europeos seleccionados de forma aleatoria, en los que se estima que ingresaron un tercio de los pacientes europeos con ictus agudo. Los resultados muestran que menos del 10% de los pacientes son atendidos en hospitales considerados óptimos para el tratamiento del ictus y el 40% ingresan en hospitales que no disponen de los requisitos mínimos. La atención especializada precoz sigue

siendo, hasta la actualidad, uno de los tratamientos más efectivos en los pacientes con ictus agudo, por lo que es importante que los profesionales de la salud, los políticos y la población en general reclamen la organización de una atención adecuada.

pacientes con ictus aterotrombóticos4. Además de otros factores clínicos ampliamente estudiados como la edad o la hiperglucemia, la anemia, la insuficiencia renal y el síndrome metabólico parecen ser potentes predictores de mal pronóstico en pacientes con ictus.

Factores de riesgo Estudio genético Respecto al estudio de factores de riesgo asociados a enfermedad vascular cerebral, cabe destacar varios trabajos que aportan datos útiles en la práctica clínica. La presencia de anemia en el momento del ingreso2 (Hb < 13 g/dl en hombres y < 12 g/dl en mujeres), así como la insuficiencia renal3 (FG ≤ 60 ml/min) en pacientes con ictus isquémico o hemorrágico se asocian a mayor mortalidad, peor estado funcional y mayor dependencia al año. El síndrome metabólico confiere una mayor resistencia al tratamiento trombolítico y se asocia a peor pronóstico, especialmente en

El estudio de polimorfismos asociados a determinados mecanismos implicados en la patología vascular cerebral es una de las áreas en desarrollo actualmente. La presencia de polimorfismos en el factor FXIII no se ha podido asociar con un mayor crecimiento en las hemorragias cerebrales5. En cambio, un determinado polimorfismo en el gen de la aquaporina se ha asociado a mayor riesgo de edema y transformación hemorrágica en pacientes con ictus isquémico6. La detección de susceptibilidades

genéticas ante un efecto fisiopatológico concreto o ante la respuesta a un tratamiento es un prometedor campo que puede permitir mayor éxito de terapias neuroprotectoras.

Tratamiento trombolítico La búsqueda de técnicas trombolíticas más eficaces y seguras es uno de los retos en el tratamiento del ictus agudo. Los resultados del estudio DIAS 2 (fase III con desmoteplasa vs. placebo basándose en criterios de resonancia)7 no han sido los esperados y cierran una nueva opción terapéutica, pero varios trabajos presentados sobre el congreso aportan valiosa información en este ámbito. En un estudio multicéntrico que incluyó más de 500 pacientes con ictus agudo estudiados mediante RM aguda se confirma que, a mayor volumen de lesión en difusión, mayor es el riesgo de transformación hemorrágica (≤ 10 ml: 2,1%; 10-25 ml: 4,3%; 25-50 ml: 6,3%; 50-100 ml: 7,4%; > 100 ml: 12,8%)8. El

tratamiento con una pauta alargada de tPA endovenoso (0,8 mg/kg durante 90 minutos, 10% en bolo) permite mayor tasa de recanalización completa que la pauta habitual (28% vs. 14%) y mayor reducción del área de mismatch, como demuestra un estudio randomizado en 60 pacientes con ictus seleccionados mediante RM9. La decisión de administrar un trombolítico en función de criterios de RM ha demostrado ser una técnica segura si se tienen en cuenta los factores radiológicos asociados a un mayor riesgo de complicaciones. El desarrollo de nuevos fármacos, pautas de administración o técnicas combinadas sigue siendo uno de los principales objetivos en neurología vascular actual.

monitorizar el crecimiento de hemorragias, mostrando una buena correlación con la TC craneal en hematomas lobares y profundos10.

Patología venosa Un interesante estudio multicéntrico mostró que el 10,7% de los pacientes con trombosis venosas sufren crisis epilépticas remotas, siendo la presencia de hemorragia, las crisis tempranas (< 15 días) y la presencia de focalidad motora los factores asociados a un mayor riesgo de desarrollar epilepsia tardíamente, por lo que se sugiere el tratamiento profiláctico con anticomiciales en este grupo de pacientes11.

Técnicas de neuroimagen Varios trabajos se refirieron a la aplicación de técnicas de neuroimagen para la valoración y el seguimiento de determinadas patologías. Como novedad, cabe destacar un trabajo que utilizó el dúplex transcraneal para

El resumen de los trabajos presentados en la 16th European Stroke Conference pueden consultarse en la revista Cerebrovascular Disease. 2007: 23(Suppl 2).

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