Numero 1 de la Revista del GEECVSEN

Investigación preclinica

isquemia cerebral. ¿En busca del Santo Grial?

Tratamiento eficaz de la

H ANNA M. PLANAS Departamento de Isquemia Cerebral y Neurodegeneración.

Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB).

Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

Institut d'Investigacions Bimomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona

oy por hoy, el único tratamiento eficaz de la isquemia cerebral es la reperfusión. El cerebro puede “tolerar” un periodo breve de hipoperfusión.

La demostración más evidente es la de los ataques transitorios de isquemia (AIT), que conllevan una pérdida transitoria y reversible de la función. Además, existen ejemplos de que el tratamiento trombolítico con rTPA administrado precozmente después de los primeros síntomas clínicos de ictus isquémico permite una recuperación total de la función1. Sin embargo, no sabemos con exactitud cuál es el umbral temporal a partir del cual la lesión del tejido es irreversible. Esencialmente, este umbral viene condicionado por la intensidad de la caída del flujo sanguíneo y por la región cerebral afectada, y posiblemente existan diferencias entre especies. En la práctica clínica se ha establecido un “umbral” de tratamiento para el rTPA que por el momento es de tres horas, ya que ésta es la ventana temporal en la que se ha podido demostrar eficacia mediante ensayos clínicos aleatorizados2.

Más allá del rTPA hay un “agujero negro” donde han caído múltiples fármacos potencialmente neuroprotectores que han dado resultados neutros e incluso negativos en ensayos clínicos. De ahí que los clínicos cuestionen el valor de la neuroprotección en el ictus, ante la perplejidad de los investigadores básicos que cultivamos neuronas expuestas a condiciones de hipoxia y privación de glucosa, y realizamos operaciones quirúrgicas relativamente sofisticadas para inducir isquemia cerebral en animales de experimentación. Tratamos los cultivos o los animales con fármacos y en muchos casos conseguimos detener o retrasar el proceso de muerte neuronal. Sin embargo, la neuroprotección en animales todavía no se ha conseguido trasladar a la clínica3. Desde el ámbito clínico se ha criticado el trabajo experimental y no falta autocrítica entre los propios investigadores experimentales4. Necesitamos evidencias

3

Tratamiento eficaz de la isquemia...

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experimentales robustas utilizando diferentes dosis de fármacos y con pautas y vías de administración diferentes. También, evaluaciones de la lesión cerebral utilizando métodos que no se basen exclusivamente en la cuantificación del infarto cerebral, sino que incluyan una valoración de la recuperación funcional, especialmente a largo plazo.

También es importante aplicar métodos estadísticos robustos y trabajar con una muestra suficientemente grande que evite el error tipo 2. Los mismos resultados deben reproducirse en diferentes laboratorios y deben utilizarse varias especies animales.

Sin embargo, todos estos requisitos son difíciles de cumplir en la práctica porque no se ven favorecidos por la presión que sufren los investigadores para publicar resultados. Nadie quiere reproducir experimentos publicados porque su eventual aceptación en las mejores revistas será una misión casi imposible. Pocos laboratorios

vas, tanto por su complejidad técnica como

aceptarán repetir series experimentales con resultados positivos, por si acaso estos

por la propia limitación cognitiva de estas especies. Además, el estudio de la sustancia

no se reproducen. La valoración de los tra-

blanca es poco adecuado en roedores, que

bajos no siempre es adecuada; por ejemplo, se valora la realización de isquemia en ani-

tienen una proporción muy baja de la misma respecto al hombre. Finalmente, los efectos

males modificados genéticamente, que

secundarios no se exploran de forma exhaus-

efectivamente puede ofrecer datos valiosos, pero se tiende a olvidar que estos animales genéticamente modificados pueden tener diversos mecanismos compensatorios no necesariamente estudiados que oscurezcan el efecto biológico de la deficiencia o sobreexpresión del gen en cuestión. Por el contrario, los aspectos relacionados con la precisión del proceso quirúrgico y la monitorización de parámetros fisiológicos, como la caída y recuperación del flujo sanguíneo, que pueden influir enormemente en el resultado, se desatienden en

tiva y pueden depender de la especie. Por tanto, sería conveniente realizar algunos estudios en primates no humanos antes de llegar al paciente, pero actualmente dichos estudios son prohibitivos, con grandes restricciones éticas y un elevado coste económico.

Muchos sí, pero no todos los males pueden achacarse a los estudios experimentales. Un ejemplo inquietante es la reciente experiencia obtenida con el secuestrador de radicales libres NXY-059. Los ensayos clínicos estaban avalados por resultados preclínicos con beneficios moderados, repro-

muchas publicaciones. Ésta es la realidad del experimentador básico que dedica su esfuerzo al estudio de la isquemia cerebral.

Más allá de esta encrucijada está la realidad clínica, que no es más esperanza-

ducidos en diferentes laboratorios, en distin-

dora por diversos motivos, entre ellos condicionantes económicos o el interés de las empresas farmacéuticas en estudios clínicos con moléculas con insuficientes datos preclínicos, o por establecer una ventana terapéutica optimísticamente prolongada con el fin de reclutar más enfermos. Además, las escalas neurológicas de valoración del estado de los pacientes también tienen puntos flojos y cuestionables, especialmente cuando la afectación es leve. Aun así, parece difícil que todos estos condicionantes puedan justificar el desajuste entre los resultados preclínicos y los clínicos.

Otro aspecto importante que hay que señalar son las limitaciones de los estudios en roedores frente a las especies girencefálicas. En los primeros, los estudios funcionales permiten evaluar deficiencias motoras de una forma bastante fiable, pero son muy limitados para detectar alteraciones cogniti-

tas especies animales, incluidos los primates no humanos, en los que se realizaba una evaluación del volumen de la lesión y también de la recuperación funcional. Metodoló-

Investigación preclinica

gicamente, los ensayos clínicos se realizaron de manera ejemplar. El primer ensayo, SAINT I, dio resultados moderadamente positivos que impulsaron el segundo ensayo5, SAINT II, que sin embargo ha resultado neutro, según se ha revelado recientemente6. Quedan por descifrar datos de este estudio que quizá en un futuro puedan aportar luz a las incógnitas actuales. Sin embargo, en este caso no se puede achacar la culpa del fracaso simplemente a una preclínica incompleta o incorrecta; debe de haber algo más.

En este contexto debemos replantearnos hacia dónde va la neuroprotección. Es probable que los resultados de estos últimos ensayos clínicos condicionen de manera muy negativa la actitud de la empresa farmacéutica frente a la investigación sobre el tratamiento agudo del ictus, al menos la referida a la “gran empresa”, capaz de desarrollar ensayos clínicos multicéntricos y de gran envergadura. Seguramente la inversión

para su investigación clínica con mayores probabilidades de éxito en los pacientes.

A la vista de la situación actual, se reconoce que no se ha explorado suficientemente la combinación de una terapia reperfusora y agentes potencialmente neuroprotectores, y ésta es una vía por la que seguirá la investigación básica en un futuro inmediato. El objetivo fundamental de esta experimentación es alargar la ventana terapéutica del rTPA para que alcance a un porcentaje superior de pacientes. Otro objetivo será el de encontrar nuevos agentes trombolíticos alternativos al rTPA, que reduzcan el riesgo de transformación hemorrágica y aumenten la tasa de recanalización. En animales de experimentación se ha demostrado que el rTPA tiene efectos neurotóxicos mediados por la potenciación de la excitotoxicidad del glutamato actuando a través del receptor NMDA7, aunque estos efectos ne-

en otras patologías resulte más rentable.

gativos no se han podido demostrar en el hombre. Sin embargo, hay una mayoría de

Quedan las pequeñas empresas y los ensayos clínicos académicos. Para ello será ne-

pacientes que de momento no son tratados con trombolíticos. Mejorar esta situación

cesario que los responsables políticos reconozcan la necesidad de este trabajo y facili-

depende, en parte, de la gestión del enfermo

ten los medios necesarios para su desarrollo, incluyendo el incentivo de I+D, tanto para las empresas como para los investigadores.

A pesar del impacto negativo de dichos resultados clínicos, el motor de la investigación básica en neuroprotección no se detendrá, afortunadamente, aunque sería conveniente que tomara nota de la realidad clínica e intentara potenciar su sentido traslacional. La traslación está de moda, pero muchas veces forzada a extremos alejados de la realidad. Sabemos sobradamente que fármacos que funcionan en cultivos celulares después no tienen valor terapéutico. Pero si se tienen en cuenta las premisas indispensables de una experimentación animal de excelencia avanzaremos más sólidamente en nuestro conocimiento y podremos obtener unos resultados que sean trasladables

para que llegue a las Unidades de Ictus con la mayor brevedad posible, y ésta es una cuestión administrativa sobre la que se están realizando avances importantísimos en nuestro ámbito local. La investigación básica tampoco olvida a estos pacientes.

La isquemia genera múltiples alteraciones en el cerebro que afectan muchos procesos de señalización intracelular y de comunicación intercelular, y la lesión cerebral produce efectos sistémicos nada despreciables que van a repercutir tanto en la evolución de la lesión cerebral como en el estado general del enfermo. Sabemos que en animales la intervención sobre diferentes vías puede producir efectos beneficiosos, y la posibilidad de que dichos efectos puedan ser aditivos debe explorarse con mayor atención. De ahí que las terapias combinadas de fármacos complementarios o el de-

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Tratamiento eficaz de la isquemia...

sarrollo de fármacos multifuncionales deberán estudiarse más a fondo. Finalmente, se puede prever que se incremente la investigación sobre fármacos que actúen más allá de la fase aguda. Las nuevas posibilidades que ofrecen las células madre pluripotenciales con capacidad de generar neuronas y dar soporte trófico al tejido cerebral lesionado, e incluso las posibilidades de regeneración neuronal mediante trasplante celular o promoviendo la neurogénesis endógena,

son ya hoy en día herramientas que se están explorando tanto en el contexto experimental como clínico de la isquemia cerebral8. Esta investigación no dará resultados a corto plazo, sino que es una apuesta de futuro que todavía no podemos prever si será aplicable al tratamiento del ictus. Mientras tanto, tanto investigadores básicos como clínicos continuaremos con nuestra ardua tarea de la búsqueda del esquivo Santo Grial de la neuroprotección.

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Investigación preclínica

Células madre para el

tratamiento

del ictus. ¿Ciencia o ficción?

RESUMEN El objetivo final del uso de las células madre (CM) como terapia celular en el ictus es reemplazar aquellas neuronas y otras células que han sido degeneradas. El ictus produce una lesión aguda y devastadora que afecta áreas y tipos celulares muy diversos, lo cual va a provocar que el uso de las CM como terapia celular tenga que ser complejo. Los estudios con CM en el laboratorio parecen indicar que es posible su uso para producir neuronas y glía de novo, pero aún existen muchas dudas acerca del control de su diferenciación, modo de aplicación, permanencia, funcionalidad y seguridad. Estas dudas tienen que ser investigadas antes de empezar con buenas expectativas ensayos clínicos (EC) en humanos.

ESTHER POZAS

E

Departamento de Isquemia Cerebral y Neurodegeneración Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Institut d' Investigacions Biomédiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona

l ictus desencadena un gran número de complejos mecanismos que incluyen el fallo energético, el estrés oxidativo, la muerte neuronal y la inflamación. La consecuencia final es la pérdida de funciones cerebrales que ocasiona secuelas físicas y problemas sociales. Existen pocas terapias para el tratamiento del ictus y ninguna de ellas está basada en el intento de restablecer funciones del tejido lesionado. Se cree que las terapias celulares, mediante una fuente externa de células o la inducción de la neurogénesis endógena (NE), podrían restablecer o modular las funciones del tejido lesionado y restaurar, al menos parcialmente, el control de ciertas funciones cerebrales complejas. Los primeros estudios de terapia celular se realizaron en modelos animales mediante trasplante intracerebral de tejido embrionario (córtex, estriado e hipocampo) y células neuroepiteliales inmortalizadas1. En estos modelos los animales trasplantados mostraron cierta mejoría, pero el mecanismo subyacente se desconoce. A pesar de estas circunstancias se desarrollaron EC en humanos, sin demasiado éxito, mediante el trasplante de tejido embrionario de cerdo o células de teratocarcinoma1,2. Actual-

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Células madre para el tratamiento del ictus...

mente, las terapias celulares están mayoritariamente basadas en el uso de células madre preferiblemente humanas.

dades humanas, donde conseguir grandes

cionado que las CM pueden ser expandidas y diferenciadas in vitro a un amplio rango de tipos celulares, siendo las CM embrionarias las de espectro más versátil. No obstante, llevar esto a la práctica en el laboratorio es muy complejo, especialmente el hecho de generar tipos celulares específicos, totalmente diferenciados y con una alta pureza.

En general, los protocolos para conseguir un cultivo casi puro son tediosos y a veces se necesita de otros tipos celulares para su correcta diferenciación. Una vez obtenidas las células de interés, es de esperar que sea factible su trasplante sin inducir la formación de tumores y que las células trasplantadas se integren funcionalmente y de manera adecuada en los sistemas existentes sin producir daños colaterales. Hasta el momento los conocimientos básicos sobre la terapia con CM están en un estado dema-

muestras viables de tejido humano para su

siado preliminar para proceder a la ejecu-

posterior utilización es una gran limitación.

Otra ventaja es que los enfermos pueden ser sus propios donantes en ciertos casos, evitando así todos los graves problemas asociados al trasplante de tejido alogénico.

ción de EC satisfactorios en humanos. Antes

Además, las CM pueden ser cultivadas en el laboratorio para ser estudiadas y manipuladas genéticamente, ofreciendo posibilidades de inmortalización e inducción de la expresión de genes de interés.

can las enfermedades humanas, así como explorar detenidamente la seguridad del trasplante, la funcionalidad y la localización de las células una vez trasplantadas.

Razón del uso de células madre en enfermedades neurológicas humanas Las CM son un tipo de células especiales que presentan la capacidad de dividirse indefinidamente, autorrenovarse y diferenciarse en varios tipos celulares. Teóricamente, ofrecen una fuente inagotable de células que pueden ser utilizadas para reemplazar las células dañadas en caso de enfermedad o lesión. Esto es de una gran importancia en el tratamiento de enferme-

Problemas generales de la aplicabilidad de las células madre en enfermedades neurológicas Las células madre más utilizadas con perspectivas terapéuticas son las CM embrionarias, CM neurales (embrionarias o

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adultas), de médula ósea y circulantes en sangre, y de cordón umbilical. Se ha men-

de abordar EC es necesario conocer las bases de cómo se desarrollan fenotipos celulares específicos a partir de las CM, utilizar mejores modelos animales que reproduz-

Aplicabilidad de las células madre en el ictus En comparación con las enfermedades neurodegenerativas, el infarto cerebral como enfermedad presenta unos factores de complejidad añadidos para el desarrollo de terapias celulares. En las enfermedades neurodegenerativas principalmente se produce

Investigación preclinica

una pérdida concreta de tipos celulares y una evolución crónica y a largo plazo. En el ictus la lesión es aguda y su anatomía variada y compleja. Un infarto cerebral puede implicar de manera masiva diferentes estructuras nerviosas (tálamo, hipocampo, corteza y otras) con un entorno y una composición celular muy diferentes entre ellas. Además, no sólo se afectan neuronas, sino que otras células como oligodendrocitos, glía y células endoteliales se ven afectadas haciendo la reparación del lugar mucho más compleja. Por otro lado, en muchos casos la sustancia blanca se ve afectada, lo cual, si la afectación es grave, puede impedir la reconexión de nuevo. La topografía del infarto cerebral puede ser diversa, incluyendo tractos motores, sensoriales, visuales, etc., en oposición a enfermedades neurodegenerativas donde toda esta diversidad está más acotada y localizada. Debido a la rápida evolución de la lesión en el ictus es especialmente importante conocer el momento preciso en el que se debe realizar el tratamiento con CM para optimizar su efectividad. Quizá si el

Tipos de células madre utilizadas como terapia celular después de un ictus Distintas fuentes de células madre están siendo testadas para la futura regeneración del cerebro dañado y para mejorar funciones neuronales después de una isquemia en modelos animales. Se han utilizado células madre neuroepiteliales de ratón, células humanas inmortalizadas, de médula ósea y circulantes en sangre, y células madre neurales3,4.

En la mayoría de casos no hay evidencias importantes a favor de un reemplazo de células, la mayoría de células trasplantadas (vía sistémica o intracerebral) no sobreviven y hay muy poca información sobre la funcionalidad y conectividad de éstas. Es difícil de explicar, pero en varios de estos estudios se ha apreciado una mejora significativa del tamaño de la lesión y recuperación de algunas deficiencias neurológicas después del trasplante de CM. Quizá las células trasplantadas sean una fuen-

presencia de radicales libres, neurotransmi-

te de factores tróficos o neurotransmisores que ayudan a dicha recuperación. A pesar de

sores o factores inflamatorios pueda com-

que los modelos animales no son concluyen-

prometer el éxito de la supervivencia y la diferenciación de las CM. Por otro lado, ese momento puede tener la ventaja de aprovechar los mecanismos normales que se activan para la protección del tejido. También se sabe que cierta recuperación después de la fase aguda sucede entre los pacientes, si bien puede ser muy diversa incluso en lesiones parecidas. Ante esta situación tan compleja del ictus en humanos, los estudios con modelos animales se basan mayoritariamente en la oclusión de la arteria cerebral media, ocasionando mayoritariamente lesiones en el estriado o la corteza en función de cómo y donde se ocluye la arteria. Quizá dicho mo-

tes, se han llevado a cabo varios EC en ictus humanos en fase I o II, aunque el pequeño número de pacientes estudiado hace difícil sacar conclusiones. No obstante, todos ellos parecen indicar que los abordajes utilizados son seguros5,6 (http://clinicaltrials.gov).

La otra aproximación terapéutica con CM es la posible manipulación de la NE después de un ictus. Ante una isquemia experimental las zonas germinativas normales en el cerebro adulto se ven estimuladas, de manera que la NE normal está incrementada (especialmente la zona subventricular). Las nuevas neuronas generadas son capaces de migrar

tratamiento se realiza en la fase aguda, la

delo no represente exactamente la situación clínica y sea insuficiente para explicar todos los fenómenos observados en los pacientes.

hacia las áreas lesionadas y expresar marcadores moleculares de neuronas maduras con un fenotipo adecuado, pero la mayoría de ellas mueren después de unas semanas, lo

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Células madre para el tratamiento del ictus...

cual implica un potencial de recuperación mínimo. Además, se conoce poco la importancia real de la reparación en animales7 y es controvertido si dicha NE sucede en humanos después de un ictus8. A pesar de todo, hay mucho entusiasmo sobre el potencial terapéutico de la NE y se está invirtiendo mucho esfuerzo en los mecanismos capaces de manipular y mejorar su pronóstico. Actualmente, se conoce que algunos factores como FGF-2, EGF, G-CSF, BDNF, eritropoyetina y la repuesta inflamatoria, entre otros, pueden regular dicho fenómeno2,9,10. Esta estrategia requiere un conocimiento profundo de los factores que la puedan modular antes de ir un paso más adelante y aplicarla en EC. Asimismo, también puede ser interesante estudiar cómo intervienen las CM trasplantadas en la NE y quizá la combinación de trasplantes de CM conjuntamente con la estimulación de la NE pueda abrir nuevas expectativas.

pronosticar. Todas las evidencias parecen indicar que el empleo de CM pudiera restablecer algunas de las funciones neurológicas dañadas después de un infarto cerebral en humanos. Sin embargo, antes de realizar cualquier EC tienen que ser desarrollados nuevos estudios básicos que establezcan aspectos tan importantes como la diferenciación, el establecimiento y la funcionalidad no sólo de las CM, sino también de la NE. Además, se debe asegurar que dichas terapias no son potencialmente tumorigénicas o capaces de producir efectos colate-

Conclusiones

dar tiempo a que las investigaciones sean sólidas para poder demostrar el potencial

El uso terapéutico de las CM en el ictus es prematuro y su futuro es difícil de

real de las CM en el laboratorio y en sus aplicaciones clínicas.

rales en los individuos. ¿Ciencia o ficción?

La ciencia, tanto básica como clínica y su interrelación, es la única que puede ofrecernos una respuesta. Actualmente, las bases y aplicabilidad de las CM son un tema “nuevo, caliente y competitivo”. No obstante, la publicación de algunos resultados que no ha sido posible reproducir ha provocado cierta inseguridad en este campo11.

Por ello, debemos evitar precipitaciones y

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Controversias en el tratamiento del ictus

angioplastia carotídea a la luz de los nuevos resultados La

Resultados de los 30 días posteriores al ensayo comparativo entre la angioplastia protegida con stent y la endarterectomía carotídea en pacientes sintomáticos: ensayo aleatorio SPACE Collaborative Group, Ringleb PA, Allenberg J, Bruckmann H, Eckstein HH, Fraedrich G, et al.

Lancet. 2006; 368: 1239-47 RESUMEN OBJETIVO: la endarterectomía carotídea es un tratamiento efectivo para prevenir ataques en pacientes con estenosis sintomática grave de la arteria carótida, habiéndose utilizado comúnmente la colocación de un stent en la arteria carótida como tratamiento alternativo. Dado que todavía no se ha demostrado de manera convincente la equivalencia ni la superioridad de ninguno de los tratamientos sobre el otro, nuestro objetivo era hacer una comparación de ambos. MÉTODOS: se escogieron al azar 1.200 pacientes con estenosis sintomática de la arteria carótida que habían sufrido un ataque isquémico transitorio o un ataque moderado (con una puntuación en la escala de Rankin modificada de tres o menos), un stent de la arteria carótida (n = 605) o una endarterectomía carotídea (n = 595) en los últimos 180 días. El criterio principal de valoración de este estudio intrahospitalario fue el ictus isquémico ipsilateral o la muerte entre el momento de la elección aleatoria y los 30 días posteriores al procedimiento. El margen de “no inferioridad” se definió por debajo del 2,5% en función de la tasa de problemas esperada (5%). Los análisis se basaban en el principio de “intención de tratar”. Este ensayo fue registrado en Current Controlled Trials con el número de ensayo ISRCTN57874028, controlado de forma aleatoria por la norma internacional. DESCUBRIMIENTOS: en el análisis participaron 1.183 pacientes. La tasa de mortalidad o los ictus isquémicos ipsilaterales ocurridos desde que se realizó la selección aleatoria y los 30 días posteriores al procedimiento fue del 6,84% con la colocación de un stent carotídeo y del 6,34% con endarterectomía carotídea (con una diferencia absoluta de 0,51%, 90% IC entre 1,89% y 2,91%). El valor p unilateral de “no inferioridad” es de 0,09. INTERPRETACIÓN: el estudio comparativo no consiguió demostrar la “no inferioridad” de la colocación de un stent en la arteria carótida en relación con la endarterectomía carotídea para la tasa de complicación periprocedimental. Los resultados de este ensayo no justifican el empleo extendido de la colocación de un stent en la arteria carótida para tratar la estenosis de la arteria carótida a corto plazo. Todavía estamos esperando los resultados pasados los 6 y los 24 meses.

Comparativa entre la endarterectomía y la colocación de un stent en pacientes sintomáticos graves Mas JL, Chatellier G, Beyssen B, Branchereau A, Piquet P, EVA-3S Investigators, et al.

N Engl J Med. 2006; 355(16): 1660-71.

RESUMEN OBJETIVO: la colocación de un stent carotídeo es menos invasiva que la endarterectomía, pero no está claro si presenta la misma seguridad en pacientes que sufren de estenosis sintomática de la arteria carótida. MÉTODOS: hemos realizado un ensayo clínico de “no inferioridad” multicéntrico y aleatorio para comparar la colocación de un stent y la endarterectomía en pacientes con una estenosis sintomática carotídea de, al menos, el 60%. El criterio principal de valoración ha sido la incidencia de algún ataque o muerte en los 30 días posteriores al tratamiento. RESULTADOS: tras incluir a 527 pacientes, tuvimos que cancelar el ensayo prematuramente por razones de seguridad y por su escasa utilidad. La incidencia de ictus o muertes en los 30 días posteriores fue del 3,9% tras la endarterectomía (con un intervalo de confianza del 95% [IC], de 2,0 a 7,2) y del 9,6% después de la colocación de un stent (IC del 95%, del 6,4 al 14,0); el riesgo relativo de casos de infarto o de muertes posteriores a la colocación de un stent comparado con la endarterectomía fue del 2,5 (IC 95%, del 1,2 a 5,1). La incidencia de casos invalidantes o de muertes en los 30 días posteriores fue del 1,5% después de la endarterectomía (IC 95%, entre 0,5 y 4,2) y del 3,4% tras la colocación de un stent (IC 95%, entre 1,7 y 6,7); el riesgo relativo fue del 2,2 (95% IC, entre 0,7 y 7,2). Pasados seis meses, la incidencia de ictus y muertes fue del 6,1% después de la endarterectomía y del 11,7% después de la colocación de un stent (p = 0,02). Se produjeron complicaciones locales mayores después de la colocación de un stent y más complicaciones sistémicas (sobre todo pulmonares) después de la endarterectomía, si bien las diferencias no eran significativas. Los traumatismos del nervio craneal eran más comunes después de la endarterectomía que después de la colocación de un stent. CONCLUSIONES: según este estudio realizado en pacientes con estenosis sintomática carotídea del 60% o más, la tasa de mortalidad y de ataques después de uno o seis meses era menor con la endarterectomía que con la colocación de un stent.

La angioplastia carotídea a la luz...

E ALBERTO GIL-PERALTA Unidad de Ictus, Servicio de Neurología.

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

n los años noventa, los ensayos clínicos que compararon la cirugía y el tratamiento médico mostraron mayor beneficio de la endarterectomía carotídea (ECA) en pacientes sintomáticos con estenosis de la arteria carótidea interna (ACI) ≥ 70%, siempre que el riesgo quirúrgico de ictus o muerte no excediera el 6%1-2. En pacientes asintomáticos, el beneficio de la cirugía fue más marginal y siempre que el riesgo no excediera el 3%3-4. La ECA sigue siendo el tratamiento estándar para pacientes con estenosis grave de la ACI. Sin embargo, y probablemente de un modo erróneo, los resultados de los ensayos han sido frecuentemente adoptados como propios por servicios quirúrgicos que los han esgrimido para reivindicar el papel de la ECA, aun cuando dichos servicios carecieran de registros personales auditados por neurólogos. Y es bien sabido que aquellos resultados no son generalizables, ya que ni todos los pacientes, ni todos los hospitales, ni todos los cirujanos cumplen los criterios que se exigieron para participar en aquellos ensayos.

≥ 50%12. La tasa de ictus ipsilateral con du-

La angioplastia carotídea surgió como alternativa terapéutica a la ECA y ya en 2001, el estudio CAVATAS demostró que ofrecía resultados similares5. Los avances

6,8% en los pacientes sometidos a ACS y del 6,3% en los pacientes con ECA, con una di-

técnicos introdujeron balones específicos de dilatación, stent y finalmente filtros de protección distal, mejorando sus resultados.

Utilizando angioplastia carotídea y stent (ACS), el estudio SAPPHIRE mostró un beneficio superior a la ECA en pacientes considerados de alto riesgo quirúrgico y con estenosis sintomática o asintomática de la ACI ≥ 50% y ≥ 70% respectivamente. La revisión sistemática de la Cochrane, por su parte, no encontró diferencias significativas en el riesgo de muerte o cualquier ictus a 30 días, derivado de ambos procedimientos6. Recientemente, el estudio CaRESS7, multicéntrico aunque no aleatorizado, mostró también una morbimortalidad vascular similar entre ECA y ACS, y algunos registros multicéntricos, como el BEACH8 o el ARCHeR9,

12

han mostrado tasas de complicaciones a 30 días similares a las de los grandes ensayos.

La ACS ha supuesto muy posiblemente un cambio en el hábito terapéutico de la estenosis carotídea. Mientras que en la revisión que Winslow et al., hacían en 1988 sobre una indicación apropiada de la ECA, el 72,3% de los pacientes intervenidos lo eran por una estenosis sintomática10; en la actual de Halm et al., sólo el 34% de los pacientes eran sintomáticos11. Aunque de un modo especulativo, nos podemos preguntar si los buenos resultados actuales de la ACS están condicionando que los pacientes sintomáticos y de mayor riesgo se estén derivando a este tratamiento y si realmente son suficientemente buenos como para justificar este cambio de práctica.

Dos ensayos clínicos de reciente publicación, SPACE y EVA-3S podrían aportar luz a estas preguntas. El estudio SPACE se desarrolló en 35 centros e incluyó a 1.200 pacientes con estenosis sintomática de la ACI ración superior a 24 horas o muerte fue del

ferencia absoluta del 0,5%. Esta diferencia no fue significativa para demostrar la “no inferioridad” de la ACS respecto a la ECA. La interrupción del estudio cuando se habían incluido 1.200 pacientes en lugar de los 1.800 previstos, o los 2.500 que hubieran sido necesarios a la vista de los resultados para alcanzar una potencia estadística suficiente, hace que los resultados no sean concluyentes.

El estudio tiene limitaciones que pueden haber influido en los resultados. Sólo el 27% de los pacientes en el grupo de ACS fue tratado con protección distal, cuando se admite actualmente que la protección distal añade seguridad al procedimiento13. Se exigió una experiencia mínima de 25 ECS o 25 ECA consecutivas. Esta experiencia que puede ser válida para ECA en Servicios de tradición quirúrgica no lo es para el intervencionismo, recomendándose actualmente un mínimo de

Controversias en el tratamiento del Ictus

75 ACS carotídeas y al menos 50 como primer técnico en dos años14. Veintiséis de los 35 centros incluyeron menos de 50 pacientes a lo largo de cinco años, es decir, diez por año, y la tasa de inclusión media fue de 0,9 pacientes por centro y por mes, una experiencia claramente insuficiente. Otros detalles, como la no utilización de heparina antes o después del procedimiento, la consideración sólo del primer evento y no de eventos combinados en los primeros 30 días, la inclusión de pacientes con estenosis ≥ 50%, la no consideración prospectiva de eventos cardiológicos, etc., pueden haber sesgado los resultados en uno o en otro sentido.

Por su parte, el estudio EVA-3S se llevó a cabo en 30 centros franceses e incluyó a 520 pacientes con estenosis sintomática de la ACI ≥ 60%15. Se excluyeron pacientes de alto riesgo. El estudio, iniciado en noviembre de 2000 se interrumpió en enero de 2003, debido a la alta morbimortalidad de la ACS en los pacientes sin protección distal (26,7%)16.

El estudio se reinició tras imponer el uso de sistemas de protección en todos los centros, de acuerdo al Comité de Seguridad del estudio. Finalmente, se cerró en septiembre de 2005 por recomendación del mismo comité, sin llegar a la tasa de reclutamiento prevista.

El acontecimiento primario, cualquier ictus o muerte dentro de los 30 días postprocedimiento ocurrió en el 3,9% de pacientes sometidos a ECA y en el 9,6% de aquéllos intervenidos mediante ACS, lo que motivó el cierre prematuro del estudio. Sin embargo, cuando se consideran los ictus incapacitantes o la muerte de modo conjunto, las diferencias fueron menores, 3,4% frente a 1,5%, sin alcanzar esta diferencia una significación estadística, lo que hace que los resultados no sean concluyentes.

Como en el SPACE, el estudio tiene importantes limitaciones, siendo una de ellas la dudosa experiencia de los centros participantes. El número medio de procedimientos en cada uno de los 30 centros es de 8,7 a lo lar-

go de los cinco años o, lo que es lo mismo, 0,7 por año, número absolutamente insuficiente para justificar la adecuada competencia. Parece inadecuado que la experiencia mínima exigida fuera de cinco procedimientos de ACS en el territorio carotídeo y un mínimo de dos con cada sistema de protección empleado, cuando las recomendaciones son otras14. Comentando el efecto de la curva de aprendizaje, Kastrup, en una presentación en Washington (TCT, 2005), mostró una morbimortalidad del 6,9% en los años iniciales del 79-89, que se redujo al 5,1% en el periodo 90-94 tras la introducción de los stent y, finalmente, al 1,4% en el periodo 2000-2004, coincidiendo con la utilización de filtros de protección distal. No parece razonable que grupos que practiquen esta terapéutica tengan las elevadas complicaciones publicadas en la alerta de 200414, tasas que nos harían abandonarla, o nos obligarían a abandonarla, a aquellos grupos que la practicamos habitualmente.

Otras circunstancias ponen en entredicho la validez del estudio. En el grupo de ACS, el 5% de los pacientes presentaban una oclusión carotídea contralateral frente al 1,2% en el grupo de ECA (p = 0,02). Hay que recordar que el riesgo quirúrgico en estos pacientes fue del 14,3% en el estudio NASCET1, dato también encontrado en el ECST2 y otras series publicadas17. Este riesgo puede no ser tan elevado para la ACS18, pero puede haber constituido un sesgo de selección. Por otro lado, los pacientes no se anticoagularon antes o después del procedimiento y, lo que es más importante, el uso de doble antiagregación, que parece imperativo en la ACS, no fue obligatorio previo al procedimiento o durante un mes después (sólo el 55,5% de los pacientes), sino sólo una recomendación.

Por otro lado, no se ha explicado adecuadamente la causa de los eventos cuando pudieron estar en relación con este hecho.

Por todo ello, ni un estudio ni otro, aunque sin duda ofrecen datos importantes que habrá que tener en cuenta, han ayudado de-

13

La angioplastia carotídea a la luz...

finitivamente a dirimir la cuestión de qué tratamiento es preferible y habrá que esperar los resultados tanto del ICSS europeo como del CREST americano, que incluirán un elevado número de pacientes, para aclarar dicha cuestión. Sin embargo, ya podemos anticipar que tampoco estos estudios lo harán, pues en el primero no era obligatorio el uso de protección distal y en el segundo el número de pacientes asintomáticos será importante.

En el ínterin sería conveniente considerar los resultados de grandes series, pues tienen la ventaja de tratarse de series homogéneas, con un elevado número de pacientes y en centros en los que se ha superado con creces la curva de aprendizaje. En todas

ellas la morbimortalidad superior a 30 días no excede de 1,4% a 2,7% cuando se utiliza protección distal, como se puede apreciar en el análisis sistemático de Kastrup13. Pero, sin ninguna duda, resultados similares se han referido también en series quirúrgicas y es muy posible que nuevas técnicas, como el uso de anestesia local, puedan reducir aún más el riesgo quirúrgico19. ¿Qué nos enseñan estas series? Simplemente que, en ausencia de datos definitivos, cada hospital debe conocer los resultados de sus series quirúrgicas e intervencionistas y elegir el mejor método terapéutico, incluido el tratamiento médico, en función de sus resultados y de las características de los pacientes20.

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Controversias en el tratamiento del ictus

antitrombótico en la estenosis intracraneal Tratamiento

Tratamiento con aspirina o con anticoagulantes en la estenosis de la arteria cerebral media: ensayo aleatorio Martí-Fàbregas J, Cocho D, Marti-Vilalta JL, Gich I, Belvis R, Bravo Y, et al.

Cerebrovasc Dis. 2006; 22: 162-9 RESUMEN OBJETIVO: analizar los resultados obtenidos en un ensayo abierto, aleatorizado y multicéntrico con el fin de comparar la eficacia de la aspirina con la de los anticoagulantes orales (AO) para la prevención de problemas vasculares en pacientes con estenosis sintomática de la arteria cerebral media (ACM). MÉTODOS: se seleccionaron pacientes de forma aleatoria a los que se suministraron 300 mg diarios de aspirina o una dosis de AO (con intensidad de INR 2-3). La estenosis en la ACM se diagnosticó a través de una angiografía convencional o de dos exámenes no invasivos como mínimo. Los pacientes habían padecido ataques isquémicos transitorios o infarto cerebral (IC) atribuible a una estenosis de la ACM en los 90 días previos a la inclusión. La variable principal de valoración incluyó cualquiera de los siguientes eventos: infarto cerebral no mortal, infarto agudo de miocardio no mortal, muerte de origen vascular y hemorragia mayor. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante un periodo mínimo de un año y un periodo máximo de tres. RESULTADOS: el estudio incluía 28 pacientes (14 en cada grupo de tratamiento) con una media de edad de 67 +/- 9,9 años. El 68% de los pacientes eran varones. Tras un seguimiento medio de 23,1 +/- 10,9 meses, no hubo recurrencias de IC en ninguno de los grupos. Tampoco se registraron criterios de valoración en el grupo de la aspirina, sin embargo, dos de los pacientes del grupo de los AO (14,3%) presentaron problemas vasculares: uno un infarto agudo de miocardio y el otro una hemorragia intracerebral.

No obstante, la diferencia no era significativa estadísticamente (p = 0,48). CONCLUSIONES: de nuestro estudio se desprende que la aspirina es el tratamiento más adecuado para prevenir problemas vasculares en pacientes con estenosis sintomática de la ACM.

L JOAN MARTÍ-FÀBREGAS Unitat de Malalties Vasculars Cerebrals, Servicio de Neurología Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

a ateromatosis es una enfermedad generalizada, aunque con predilección por afectar determinados segmentos arteriales. La ateromatosis puede localizarse preferente o exclusivamente en las arterias intracraneales y entre el 5% y el 10% de todos los episodios isquémicos cerebrales1 pueden atribuirse a estenosis intracraneal, cifra que aumenta en pacientes asiáticos, afroamericanos e hispanoamericanos. Así, en asiáticos hasta el 33% de ictus isquémicos pueden ser debidos a la estenosis ateromatosa intracraneal.

La creciente disponibilidad de técnicas diagnósticas incruentas permite la detección de estenosis intracraneales sintomáticas y asintomáticas y podemos afirmar que ningún estudio etiológico puede considerarse completo si no se ha investigado el estado de la circulación intracraneal y también resaltar que otras enfermedades distintas de la ateromatosis pueden igualmente originar una estenosis intracraneal2.

15

Tratamiento antitrombótico...

Se han propuesto cuatro mecanismos de aparición de los síntomas en pacientes con estenosis intracraneal: a) hipoperfusión; b) trombosis en el punto de la estenosis debido a rotura de la placa, hemorragia intraplaca o crecimiento oclusivo de la placa; c) embolismo arterioarterial distal a la estenosis cuando la placa ateromatosa se “complica”; d) oclusión de una arteriola perforante en el punto de la estenosis. Evidentemente, estos mecanismos no son mutuamente excluyentes y pueden coexistir en un mismo paciente.

La estenosis intracraneal es una enfermedad con un riesgo elevado de recurrencia. El mejor tratamiento antitrombótico dirigido a la prevención secundaria no está del todo aclarado, pero existen diversas fuentes a las que recurrir para tomar una decisión terapéutica racional:

significativa. La tasa de infarto cerebral en el mismo territorio de la arteria estenosada fue del 12,1% en el grupo tratado con warfarina, frente al 15% en el grupo tratado con aspirina (p = 0,31).

Además de esta falta de eficacia en comparación con aspirina, el tratamiento anticoagulante se acompañó de un aumento en el riesgo de hemorragia mayor (8,3% en el grupo de warfarina frente a 3,2% en el de aspirina), hecho que obligó a la suspensión prematura del estudio. Además, los pacientes que recibieron warfarina presentaron tasas significativamente superiores de infarto de miocardio, muerte de causa vascular y muerte de causa no vascular. El estudio AVASIS (Aspirin Versus Anticoagulants in Symptomatic Intracraneal Stenosis)5 fue un estudio abierto, en el que 28 pacientes con es-

a)

tenosis sintomática de la arteria cerebral media fueron aleatorizados a trata-

Evidencia terapéutica proveniente de estudios observacionales y de ensayos clínicos. Diversos estudios retrospectivos sugirieron que el tratamiento anti-

miento con aspirina (dosis de 300 mg) o antiacoagulantes orales (INR 2-3). Tras

coagulante crónico proporcionaba una prevención secundaria mejor que la aspirina3 y esto motivó el diseño de es-

un seguimiento promedio de 23 meses, ningún paciente presentó una recurrencia isquémica cerebral, aunque la

tudios aleatorizados para comparar ambos tratamientos. En el estudio WASID (Warfarin-Aspirin in Symptomatic Intracraneal Disease)4 se aleatorizaron 289 pacientes a warfarina (INR diana 2-3) y 280 pacientes a aspirina (dosis de 1.300 mg), con una estenosis sintomática de cualquier arteria intracraneal diagnosticada por arteriografía.

Se trata de un estudio doble-ciego y con un seguimiento promedio de 1,8 años. La variable principal, que fue una combinación de infarto cerebral, he-

variable principal, igual a la del estudio WASID, la presentó un 14,3% de pacientes del grupo anticoagulado (un paciente padeció una hemorragia cerebral y otro un infarto agudo de miocardio) resaltando los riesgos asociados al tratamiento anticoagulante crónico.

Los resultados de estos dos estudios sugieren, por lo tanto, que la aspirina es el tratamiento de elección para estos pacientes, y están de acuerdo con otros estudios que demostraron el beneficio que los antiagregantes proporcionan a pacientes con eventos isquémicos cerebrales no cardioembólicos, aunque en estos estudios no se diferenció el subgrupo de estenosis intracraneales de otros subgrupos etiológicos. La combi-

morragia cerebral y muerte de causa vascular, la presentó el 22,1% de los pacientes tratados con aspirina, frente al 21,8% de pacientes tratados con anticoagulantes, diferencia que no fue

16

Controversias en el tratamiento del Ictus

nación de varios antiagregantes, que se ha demostrado eficaz (aspirina junto a dipiridamol) o ineficaz (aspirina junto a clopidogrel) en la prevención secundaria del infarto cerebral no cardioembólico, tampoco se ha analizado específicamente en pacientes con estenosis intracraneal. Se está realizando el estudio CATHARSIS6 (Cilostazol-Aspirin THerapy Against Recurrent Stroke with Intracraneal artery Stenosis) en el que se aleatorizan 200 pacientes con estenosis intracraneal del 50-99% a aspirina (100 mg) o la combinación de aspirina (100 mg) y cilostazol (200 mg), un inhibidor de la fosfodiesterasa plaquetaria de tipo 3. Se trata de un estudio abierto y en el que la variable principal es la progresión de la estenosis y los eventos cardiovasculares son una variable secundaria. Finalmente, el estudio SPARCL7 demostró

zados, la tasa de recurrencia en el mismo territorio de la arteria estenosada fue del 11% al primer año y del 14% a los dos años en el estudio WASID4,10, y del 0% (0 de 28 tras 23 meses de seguimiento) en el estudio AVASIS5.

El análisis de predictores de recurrencia puede ayudarnos a seleccionar un subgrupo de pacientes con elevado riesgo de recurrencia. En el estudio WASID, el 73% de las recurrencias sucedieron en el territorio de la arteria intracraneal estenosada que había motivado la inclusión, y el 78% de estos nuevos infartos ocurrió durante el primer año de seguimiento10. Los predic-

el beneficio de 80 mg de atorvastatina para disminuir la tasa de recurrencia de infarto cerebral y revascularización car-

evento (ataque isquémico transitorio frente a infarto) y el tratamiento anti-

tores de recurrencia fueron10 una estenosis superior o igual al 70% y la inclusión en el estudio antes de los 17 días desde el evento isquémico. La localización de la estenosis, el tipo de

trombótico previo o posterior a la aleatorización no modificaron el riesgo de recurrencia. En estudios observaciona-

diaca en pacientes con ataque isquémico transitorio o infarto cerebral no cardioembólico, nuevamente sin especifi-

b)

car los efectos relativos en pacientes con estenosis intracraneales.

La probabilidad de que aparezca una recurrencia. Diversos estudios observacionales evaluaron el riesgo de recurrencia de la estenosis intracraneal, aunque la mayoría adolecen de problemas metodológicos, y no disponemos de estudios poblacionales prospectivos.

Con estas reservas, se ha establecido que los pacientes con estenosis intracraneales tienen un elevado riesgo de recurrencia anual, del 3-15%8,9 para una recurrencia en el mismo territorio, aunque la mayoría de estudios publicaron una tasa de 5-8%9. Además, existe un importante riesgo de infarto de miocardio (14% a los dos años de seguimiento). En los dos únicos estudios aleatori-

les el riesgo de recurrencia ha sido superior en aquellos pacientes con pro-

c)

gresión de la estenosis en el tiempo, con mayor grado de estenosis, con microembolias detectadas mediante doppler transcraneal, los de localización vertebrobasilar, mayor elevación de la proteína C reactiva, niveles superiores de inhibidores de la angiogénesis y con coexistencia de estenosis en otras arterias intracraneales2.

Las alternativas al tratamiento médico.

El bypass o la endarterectomía no son técnicamente eficaces o factibles para las arterias intracraneales. En los últimos años se han perfeccionado los detalles técnicos de la angioplastia y se han diseñado stent para las arterias intracraneales. Sin embargo, sólo disponemos de estudios observacionales de

17

Tratamiento antitrombótico...

series cortas, a menudo unicéntricos, pero no de estudios aleatorizados con un grupo control de tratamiento médico. En una revisión reciente de la Cochrane Library11 se seleccionaron 79 artículos de interés que incluían a 1999 pacientes tratados con angioplastia con o sin stent. La tasa para padecer un ictus hasta los 30 días tras el procedimiento fue del 7,9% (IC 95% 5,5-10,4%), para muerte del 3,4% (IC 95% 2-4,8%) y para ictus o muerte del 9,5% (IC 95% 7-12%). Además, en aquellos estudios con seguimiento de al menos un año la tasa de recurrencia o muerte fue del 5,6% (IC 95% 3,77,6%). Todo ello sugiere que los procedimientos de neurorradiología intervencionista son factibles, pero desconocemos su eficacia en comparación con el tratamiento médico.

Consideraciones finales. Aunque los resultados de los estudios no son uniformes, la estenosis intracraneal sintomática

18

dico disponible, se podría plantear un cambio de régimen antiagregante o incluso la asociación con anticoagulantes, en espera de tomar la decisión sobre la conveniencia de un tratamiento endovascular. Lo más apropiado es la angioplastia con stent, idealmente realizada por un profesional con experiencia y que acredite unas cifras de morbimortalidad razonables. Sin embargo, esperar a tomar esta decisión con cambios de tratamiento médico puede hacernos pagar un precio demasiado elevado y que un nuevo déficit neurológico demasiado incapacitante ya no justifique un tratamiento arriesgado. La indicación de tratamiento endovascular podría ser de primera intención si se supone o se demuestra que el mecanismo de producción de los síntomas es la hipoperfusión o en aquellos pacientes con un especial riesgo, es decir, los que tienen estenosis del 70% o más.

Es evidente que necesitamos basar las decisiones terapéuticas en estudios aleatorizados que establezcan el beneficio, la se-

conlleva un elevado riesgo de recurrencia, incluso con tratamiento antiagregante. Ante

guridad, el pronóstico a largo plazo y la tasa de reestenosis asociada a la angioplastia y stent en comparación con el mejor trata-

un paciente con síntomas recientes atribui-

miento médico. El ictus es una enfermedad

bles a una estenosis ateromatosa habría que iniciar el tratamiento antiagregante (aspirina y dipiridamol, con clopidogrel como alternativa) junto a atorvastatina a dosis de 80 mg, y tratamiento del resto de factores de riesgo vascular y de la posible cardiopatía isquémica asociada. En caso de recurrencia a pesar del mejor tratamiento mé-

heterogénea y diferentes etiologías y mecanismos de producción pueden requerir distintas aproximaciones terapéuticas. Como decía Barnett en 1993 al referirse a la endarterectomía carotídea proponiendo la realización de ensayos clínicos, “las flores no crecen más rápido si tiramos de ellas”. Ahora le toca el turno a la estenosis intracraneal.

Controversias en el tratamiento del Ictus

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19

Avances terapéuticos en el ictus

Trombólisis en la práctica clínica diaria. ¿Avanzamos?

Trombólisis con alteplasa en el tratamiento del ictus isquémico agudo en el “Safe Implementation of Thrombolysis in StrokeMonitoring Study (SITS-MOST): estudio observacional.

Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Ford GA, Grond M, SITS-MOST investigators et al.

Lancet. 2007; 369: 275-82 RESUMEN OBJETIVO: el objetivo del Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST) fue evaluar la seguridad y eficacia de alteplasa intravenosa como tratamiento trombolítico en el ictus isquémico agudo administrada en las tres primeras horas desde el inicio de los síntomas. Según la normativa de la Unión Europea, se exige la realización del estudio SITS-MOST para evaluar el perfil de seguridad de alteplasa en la práctica clínica diaria, comparando los resultados con los obtenidos en ensayos clínicos randomizados. MÉTODOS: entre los años 2002 y 2006 se incluyeron 6.483 pacientes en 285 centros (el 50% de ellos tenía escasa experiencia previa en trombólisis) pertenecientes a 14 países en este estudio observacional, prospectivo, controlado y abierto. El objetivo principal fue analizar la incidencia de hemorragia intracerebral sintomática de tipo 2 (definida como un aumento de 4 o más puntos en la escala NIH) en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento y la mortalidad a los tres meses. Se comparó la mortalidad, la proporción de pacientes con hemorragia intracerebral sintomática según la definición de la Cochrane y la situación funcional a los tres meses con los resultados correspondientes de los ensayos clínicos randomizados. RESULTADOS: los pacientes incluidos en el estudio SITS-MOST presentaban características basales muy similares a las de los pacientes incluidos en ensayos clínicos randomizados. A las 24 horas la proporción de pacientes con hemorragia sintomática intracerebral (según criterios SITS-MOST) fue del 1,7% (107/6444; 95% IC 1,4-2,0); a los siete días dicha proporción fue del 7,3% (468/6438; 6,7-7,9) según la definición de la Cochrane, comparada con el 8,6% (40/465; 6,3-11,6) en ensayos clínicos randomizados. La tasa de mortalidad a los tres meses en el estudio SITS-MOST fue del 11,3% (701/6218; 10,5-12,1) comparada con el 17,3% (83/479; 14,1-21,1) que se registró en los ensayos clínicos randomizados. CONCLUSIONES: estos datos confirman que alteplasa intravenosa es segura y eficaz en el tratamiento del ictus isquémico agudo en práctica clínica diaria si se aplica en las tres primeras horas desde el inicio de los síntomas, incluso en centros con escasa experiencia previa en terapia trombolítica. Estos resultados deberían propiciar un uso más generalizado de la terapia trombolítica en pacientes candidatos tratados en centros especializados.

H

ace diez años tuvimos los primeros resultados, robustos, en relación a la eficacia del tratamiento trombolítico en el ictus isquémico en las tres primeras horas desde el inicio de los síntomas1. En junio de 1998 la FDA en Estados Unidos, y en 1999 Canadá, aprobaban el uso del activador tisular del plasminógeno (rTPA) como el primer tratamiento para

JOAQUÍN SERENA

Unidad d´Ictus, Servicio de Neurología

Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona

el ictus isquémico agudo. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento exigió la realización de un estudio fase IV de seguridad que se inició en diciembre de 2002 y finalmente se dio por concluido el 30 de abril de 20062. El SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) es un estudio observacional que tenía como objetivo comparar la seguridad (objetivo principal) y eficacia del trata-

21

Trombólisis en la práctica clínica diaria...

Fig. 1. Resultados en la población española (*) y en la población SITSMOST (•) para mejoría significativa precoz (NIHSS de 0 o mejoría en 4 o más puntos en las primeras 24 horas), independencia a los tres meses (rankin modificado 0-2), hemorragia intracraneal (PH2 con deterioro neurológico definido como aumento de la NIHSS en cuatro o más puntos en las primeras 24 horas) y mortalidad.

miento trombolítico con rTPA administrado en la práctica clínica diaria respecto a los resultados obtenidos en ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo (ECASS I y II, NINDS, ATLANTIS)1,3-6. Los resultados del estudio SITS-MOST demuestran la seguridad del tratamiento con rTPA y confirman la eficacia del mismo, superior incluso a los resultados obtenidos en los ensayos clínicos originales (fig. 1), si el tratamiento del ictus es realizado por neurólogos expertos en patología vascular.

En España participaron de forma activa 42 centros, siempre coordinados por neurólogos, siendo el país con más centros activos y el segundo en el número de pacientes incluidos (fig. 2). Del total de 6.483 pacientes incluidos en el estudio, el más extenso de estas características, 1.305 fueron tratados en España, según datos publicados en la revista Lancet.

Los resultados en nuestro país son similares al global del estudio SITS-MOST, contundentes por su calidad, cantidad, estrecho intervalo de confianza y homogeneidad de resultados por países y centros (fig. 1).

Comparto la opinión del coordinador del estudio en nuestro país, el profesor Castillo: “...hemos demostrado que la utilización de este fármaco dentro de grupos multidisciplinares de ictus coordinados por neurólogos, es excelente y superior a la demostrada en los ensayos clínicos”. Y en ese sentido, sería un error generalizar la utilización de rTPA y los resultados esperados a cualquier profesional no experto en patología vascular. Como sería un error creer que el tratamiento del ictus es el tratamiento con rTPA. Aunque los resultados son excelentes, si los comparamos con la evolución “natural” de la enfermedad, con un 55% de pa-

Fig. 2. Pacientes incluidos en el estudio SITS-MOST, por países, en valor absoluto (gráfico superior) y tras ajustar por millón de habitantes (gráfico inferior). En España supondría menos de un 1% de los pacientes que sufren un ictus.

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cientes independientes a los tres meses, una mortalidad del 11,3% y una incidencia de hemorragias sintomáticas del 1,7% a las 24 horas de administrar el tratamiento, todos ellos superando en eficacia y seguridad

Avances terapéuticos en el ictus

los resultados de los ensayos clínicos, el futuro no puede limitarse al rTPA. El tratamiento trombolítico puede ser una buen excusa para tratar de forma adecuada y global a los pacientes con ictus por un neurólogo experto, equipos de ictus y unidades de ictus, proporcionando una atención global y no limitada al tratamiento con rTPA. Si analizamos de forma más detallada la situación del estudio SITS-MOST, vemos que España es el segundo país en inclusión de pacientes, pero es el sexto si consideramos el número de pacientes tratados en relación con el número de población. En cualquier caso, y de forma estimativa, sólo hemos sido capaces de tratar con TPA a un 1% de los pacientes que sufren un ictus isquémico en nuestro país (fig. 2). No parece que estos resultados sean para sentirse satisfechos y no es previsible que se modifiquen radicalmente pese a la instauración de sistemas como el Código Ictus, sistemas de transporte rápido a través del 112/061 o invirtiendo en campañas educativas que mejoren el conocimiento de la población sobre el ictus y su posibilidad de ser tratado con fármacos trombolíticos.

El estudio SITS-MOST ha supuesto algunas ventajas adicionales como implicar de forma activa a un número importante de centros, 285 en Europa (42 en España), y cuestionar una actitud negativa del tratamiento trombolítico del ictus basada en su “riesgo de hemorragia” y en los resultados dudosos de los estudios europeos (ECASS y ECASS-2)3,4. Al contrario, el SITS-MOST ha favorecido la implicación de nuevos centros en el tratamiento trombolítico y en el manejo general del ictus. Así, la proporción de centros sin experiencia incorporados al registro SITS-MOST fue creciendo durante su desa-

tado obtenido en el SITS-MOST, tanto en su objetivo principal (hemorragia parenquimatosa con deterioro neurológico) como en sus objetivos secundarios (independencia a los tres meses), fue similar en los centros con experiencia y en los centros nuevos.

En España, la incorporación de nuevos hospitales, y por tanto la capacidad de ofrecer tratamiento trombolítico a los pacientes con ictus, ha sido espectacular a partir de 2003 (fig. 3), fecha de inicio del SITS-MOST. Se observa un incremento igualmente notable en la proporción de pacientes tratados/año por dichos centros y una disminución notable de los tiempos puerta-aguja y puerta-neuroimagen, con unas tasas de mortalidad muy bajas, aunque sí más elevadas que en los centros con menor experiencia. No obstante, existe un aspecto en los centros españoles que debe matizarse: tanto la mortalidad como el deterioro neurológico, fundamentalmente asociado a mecanismos neurotóxicos y/o hemodinámicos (mal control de glicemia, cifras tensionales, etc.), se multiplicaba por 3-4 en los centros con menor experiencia y número de pacientes tratados. Estos resultados realzan la existencia de una curva de aprendizaje en el tratamiento trombolítico que debe aceptarse sólo si la intención es establecer el tratamiento como una práctica clínica habitual.

rrollo, siendo del 20,4% en 2003 y representando el 7,9% de los pacientes tratados, hasta suponer el 50% del total de centros activos en 2006 y el 23,2% de todos los pacientes del estudio. Lo que es más importante, el resul-

Fig. 3. Reclutamiento en España, según datos publicados en la web de The Lancet. Sobre un total de 1.305 pacientes y 42 centros activos, el 55% incluyeron al menos 20 pacientes, mientras que un tercio incluyeron diez o menos pacientes.

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Trombólisis en la práctica clínica diaria...

Otro aspecto discutible del estudio SITSMOST es la realización de un análisis de eficacia, incluyendo sólo a los pacientes tratados según los criterios de inclusión/exclusión definidos “por protocolo”, algo que probablemente no refleja la realidad clínica diaria (“por intención de tratar”). En el análisis del estudio SITS-MOST se excluyeron pacientes en los que actualmente se está planteando la aplicación de rTPA por neurólogos expertos: edad superior a 80 años, ictus muy graves de poco tiempo de evolución (NIHSS > 25) y ventana superior a tres horas si se utilizan técnicas de neuroimagen que permitan evaluar la existencia de tejido en penumbra isquémica (estudios de difusión/perfusión mediante resonancia o TC multimodal). Una vez más, estas iniciativas requerirían registros o ensayos de fase IV liderados por equipos de ictus y el desarrollo de líneas de investiga-

ción ya en curso, como la administración combinada de terapias recanalizadoras (intravenosa-intraarterial), la asociación de trombolíticos y antiagregantes (abciximab), la sonotrombólisis, el tratamiento endovascular de rescate, o ensayos en neuroprotección y plasticidad neuronal, etc. Los resultados del estudio SITS-MOST son excepcionales: confirman la relevancia del tratamiento emergente en el ictus, aunque también la necesidad de mejorarlo en algunos aspectos.

El tratamiento trombolítico es una herramienta eficaz y con un margen de seguridad muy aceptable, pero es sólo una pieza en el tratamiento del ictus. Este tratamiento debe ser liderado por neurólogos expertos e integrados en un equipo de ictus, contar con el apoyo de una Unidad de ictus y plantearlo de una forma integral que incluya el seguimiento adecuado de los pacientes.

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Avances terapéuticos en el ictus

Trombólisis guiada mediante resonancia magnética multimodal Los perfiles de resonancia magnética nuclear permiten predecir la respuesta clínica a una reperfusión temprana: evaluación de la difusión y la perfusión de resonancia para alcanzar una mayor comprensión Albers GW, Thijs VN, Wechsler L, Kemp S, Schlaug G, Skalabrin E, et al.

Ann Neurol. 2006; 60(5): 508-17 RESUMEN OBJETIVO: determinar si los perfiles de RM base especificados previamente permiten identificar a los pacientes con ictus que presentan una fuerte respuesta clínica tras una reperfusión temprana si reciben tratamiento entre tres y seis horas después del inicio de los síntomas.

MÉTODOS: hemos realizado un estudio prospectivo y multicéntrico de 74 pacientes con ictus consecutivos ingresados en clínicas universitarias de Norteamérica y Europa especializadas en esta enfermedad. Se realizó un examen de RM inmediatamente antes y otro entre tres y seis horas después del tratamiento con activador tisular del plasminógeno intravenoso entre tres y seis horas después del inicio de los síntomas. Se utilizaron perfiles básicos de RM para clasificar a los pacientes en grupos y se compararon las respuestas clínicas en función de si se efectuó o no una reperfusión temprana. RESULTADOS: la reperfusión temprana estaba asociada con probabilidades significativamente mayores de lograr una respuesta clínica favorable en pacientes con un desequilibrio entre perfusión y difusión (coeficiente de probabilidad, 5,4; p = 0,039) y una respuesta más favorable en pacientes con el target mismatch profile (coeficiente de probabilidad, 8,7; p = 0,011). Los pacientes con un perfil no mismatch no parecían mejorar con la reperfusión temprana. La reperfusión temprana estaba asociada con una hemorragia intracraneal mortal en pacientes con un malignant profile. CONCLUSIONES: en el caso de pacientes de ictus tratados entre tres y seis horas después del inicio, los descubrimientos básicos de RM pueden ayudar a identificar subgrupos con muchas probabilidades de mejorar con las terapias de reperfusión y pueden ayudar a identificar los grupos que tienen pocas posibilidades de mejorar y muchas de resultar perjudicados.

E LAURA OLEAGA Jefe de Sección Servicio de Radiodiagnóstico Hospital de Basurto. Bilbao

l gran desarrollo tecnológico de las últimas dos décadas tanto en TC con la incorporación de los equipos multidetectores, como en RM con el diseño de nuevas secuencias de difusión, perfusión y angiografía así como los avances en la terapia trombolítica intravenosa y/o endovascular y el mejor conocimiento de la fisiopatología del infarto cerebral están permitiendo avanzar en el tratamiento precoz del mismo1,2.

El tratamiento precoz del infarto cerebral agudo con trombolíticos tiene como objetivo restaurar el flujo sanguíneo en el tejido cerebral hipoperfundido y evitar el daño cerebral y neurológico permanente en estos pacientes.

Hasta ahora la TC se ha considerado la técnica de elección para la detección de la hemorragia cerebral y la selección de los pacientes candidatos a trombólisis con un nivel de evidencia 1, obtenido en controles randomizados. La principal limitación de la TC es su escasa sensibilidad

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Trombolisis guiada mediante RM...

para la visualización del infarto cerebral en fase aguda. Actualmente, los equipos de TC con multidetectores permiten obtener imágenes angiográficas para localizar el lugar de obstrucción vascular y los estudios de perfusión cerebral tras la infusión en embolada de contraste iodado intravenoso pueden cuantificar el volumen sanguíneo cerebral (CBV), el flujo cerebral (CBF), el tiempo de tránsito medio del contraste (MTT) y el tiempo de llegada del contraste al lecho capilar (TTP) y la función residual (Tmax), que van a determinar si existen áreas de tejido cerebral en las que existe una oligohemia y son susceptibles de mejorar con una adecuada terapia trombolítica.

El mayor reto al que nos enfrentamos es la coordinación de un equipo multidisciplinar que pueda evaluar y tratar a este grupo de pacientes en un intervalo de tiempo limitado, que varía entre tres y seis horas desde el comienzo de los síntomas. En ese periodo de tiempo es imprescindible disponer de todos los datos clínicos y de imagen para poder tomar una decisión terapéutica individualizada en cada paciente.

En este sentido, la principal limitación de la RM es el tiempo de adquisición de los estudios. Otra de las limitaciones es la situación clínica del paciente, que impide, en ocasiones, en pacientes inestables, obtener imágenes de RM adecuadas, y si el paciente está monitorizado hay que asegurarse de que todos los equipos e instrumentos empleados puedan introducirse dentro del campo magnético. Finalmente, la menor disponibilidad de equipos de RM en los centros constituye otra limitación para su empleo en la evaluación de este grupo de pacientes.

RM neuroimagen avanzada Tras la incorporación de nuevas secuencias (difusión, perfusión, angio-RM) y

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nuevas técnicas de adquisición de imagen que permiten disminuir el tiempo de obtención de las imágenes, la RM se ha convertido en una herramienta de gran utilidad para demostrar el posible daño cerebral en pacientes con infarto cerebral agudo1,2,3,4.

Los protocolos de RM han evolucionado de forma significativa y actualmente la duración de los estudios para determinar si un paciente es candidato a trombólisis varía entre 15 y 20 minutos; por tanto, el tiempo ya no constituye una limitación.

Mediante la utilización de estos nuevos protocolos de imagen podemos realizar una mejor selección de los pacientes susceptibles de mejorar con la terapia trombolítica, excluyendo aquéllos en los que los estudios de RM demuestran que el riesgo de complicaciones es muy alto o el daño cerebral provocado por el infarto es ya irreversible.

Protocolo RM El protocolo debe incluir una secuencia de difusión que nos da información de la localización y extensión del infarto, valora las áreas en las que existe una restricción de la difusión, que corresponden a las áreas de infarto donde se ha producido un edema citotóxico y el daño cerebral se considera irreversible. El mapa ADC que cuantifica el grado de restricción se calcula automáticamente.

También se debe incluir una secuencia EG para valorar la presencia de sangre intraparenquimatosa o trombosis en el interior de un vaso.

Se puede realizar una secuencia FLAIR rápida que nos ofrece información anatómica adicional.

A continuación, una secuencia de perfusión utilizando gadolinio en embolada a una dosis de 0,1 mmol/kg con la que vamos a calcular los mapas de perfusión CBV, CBF, MTT, TTP, Tmax.

Avances terapéuticos en el ictus

Finalmente, se puede llevar a cabo una secuencia angiográfica 3DTOF para valorar la permeabilidad de las arterias del polígono de Willis.

La información obtenida mediante la aplicación de este protocolo es crucial para la toma de decisiones terapéuticas1,2. Hay que identificar el área central del infarto, en la que el tejido cerebral es ya irrecuperable, y el área de hipoperfusión o penumbra que rodea esa zona central, que corresponde a tejido cerebral en el que todavía el daño cerebral no es definitivo, y mejorar el aporte sanguíneo con una adecuada terapia trombolítica se puede evitar la progresión y extensión del infarto.

Criterios de imagen RM para la selección de pacientes candidatos a trombólisis El criterio que se emplea en los estudios de RM para decidir si el paciente es candidato a terapia trombolítica, una vez descartada la presencia de hemorragia, es la demostración de una desproporción entre el área de tejido cerebral en la que existe una restricción del coeficiente de difusión (ADC disminuido) y el área de tejido hipoperfundido determinada por el estudio de perfusión; es lo que se conoce como “mismatch”. El área de tejido cerebral hipoperfundido, en la que no existe todavía edema citotóxico (ADC normal), es el área de penumbra o tejido con riesgo de progresar a infarto que se considera susceptible de mejorar con el tratamiento.

No existen trabajos en los que haya una evidencia clara de que la utilización de este criterio de imagen de desproporción entre la imagen de difusión y perfusión permita una adecuada selección de los pacien-

tes que se van a tratar, pues a pesar de seguir ese criterio de imagen se ha visto que la respuesta al tratamiento es variable1,2,3,4.

En el estudio DEFUSE se realiza un análisis prospectivo en un grupo de pacientes con infarto cerebral agudo, tratados con terapia trombolítica intravenosa entre tres y seis horas después del comienzo de la sintomatología5. Se analizan los datos de los estudios de RM, que se realizaron siguiendo el protocolo establecido para los infartos agudos, en el que incluían imágenes en difusión, perfusión y angiografía y los comparan con la evolución clínica de los pacientes. Los resultados obtenidos confirman que los pacientes en los que existe una desproporción entre el área de afectación por imagen en difusión, con la imagen en perfusión, tienen una respuesta clínica favorable al tratamiento con trombolíticos. Dentro de este grupo se vio que existían dos categorías, una que es la que denominan “target mismatch profile”, que son pacientes en los que el resultado del tratamiento es positivo y en los que existe una gran desproporción entre la imagen en difusión y en perfusión, el volumen de tejido cerebral afectado en difusión es moderado, superior a 10 ml pero inferior a 100 ml, y otra categoría que denominan “malignant profile”, en la que, aunque existe una desproporción, ésta no es excesiva y el volumen de tejido afectado en el estudio de difusión es superior a 100 ml; estos son los pacientes que tienen gran riesgo de sangrado tras el tratamiento y, por tanto, no se considerarían candidatos5.

Según las conclusiones de este trabajo, mediante la RM se van a poder diferenciar varias categorías de pacientes que hasta ahora se incluían en un mismo grupo y esto va a permitir una mejor selección de pacientes candidatos al tratamiento, evitando complicaciones, en muchos casos fatales, derivadas de la terapia trombolítica5.

Estas conclusiones son de gran interes para todos los profesionales implicados

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Trombolisis guiada mediante RM...

en el estudio de la isquemia cerebral y pueden tener gran repercusión en un futuro para el ensayo de nuevos tratamientos, siendo la RM una excelente modalidad para su monitorización. También una mejor se-

lección de los pacientes podría permitir ampliar el límite o la ventana de tiempo establecido actualmente, con lo que aumentarían los pacientes que podrían beneficiarse de la terapia trombolítica.

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Puesta al día

Síndrome de resistencia clínica a la aspirina: ¿mal cumplimiento con el fármaco o predisposición genética?

RESUMEN A pesar de realizar un óptimo tratamiento antiagregante con aspirina muchos pacientes con ictus presentan recurrencias isquémicas. Este fracaso terapéutico no es adecuadamente predecible con las técnicas de laboratorio diagnósticas de la resistencia a la aspirina. No son conocidas las causas de este fracaso terapéutico, pero se ha postulado que los polimorfismos genéticos podrían tener un papel relevante. Hemos descrito recientemente que el genotipo BC del polimorfismo VNTR de la glucoproteína plaquetar Ibα se asocia con la aparición de nuevos eventos isquémicos en pacientes que, tras un ictus, reciben un tratamiento antiagregante óptimo con aspirina.

Palabras clave: aspirina, resistencia, fracaso terapéutico, polimorfismos genéticos, glucoproteínas plaquetares.

A ÁLVARO CERVERA Unidad Funcional de Patología Cerebrovascular Instituto de Neurociencias Hospital Clínic. Barcelona

Definición de resistencia a la aspirina unque la aspirina es el fármaco más utilizado en la prevención secundaria del ictus isquémico, el tratamiento tan sólo es capaz de reducir en un 13% el riesgo de nuevos eventos vasculares1. Por lo tanto, es esperable que ocurran de 30 a 60 eventos vasculares por cada 1.000 pacientes tratados en un año2. Además, las plaquetas no responden a las pruebas agregométricas como sería deseable en un importante número de pacientes tratados con aspirina. Este fracaso de la aspirina para alterar las pruebas de función plaquetar puede darse entre el 5,5% y el 61% de los pacientes3.

El término “resistencia a la aspirina” se utiliza para describir la incapacidad de la aspirina para proteger de complicaciones trombóticas, prolongar el tiempo de sangría, inhibir la síntesis de tromboxano o producir un efecto anticipado en una o más pruebas de función plaquetar in vitro4. El uso de este término se ha desaconsejado para definir a aque-

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SÍNDROME DE RESISTENCIA CLÍNICA...

llos pacientes que presenten eventos isquémicos recurrentes. En este caso se prefiere hablar de fracaso terapéutico de la aspirina, ya que no se debería a una resistencia al fármaco, sino a la naturaleza multifactorial de la aterotrombosis. Según algunos autores, el término “resistencia a la aspirina” sería un fenómeno de laboratorio cuya trascendencia clínica está todavía por ver.

La agregometría es la prueba de referencia para evaluar la función plaquetaria, pero presenta importantes limitaciones para medir los efectos antiagregantes de la aspirina y los resultados son variables en función del laboratorio y de las distintas técnicas empleadas. Existen nuevas pruebas que podrían superar estas limitaciones, pero no han sido estandarizadas y los resultados no se correlacionan bien entre las diferentes pruebas utilizadas5. Así, el diagnóstico de la resistencia de laboratorio a la aspirina es muy dependiente de la prueba utilizada3.

Por lo tanto, también podríamos hablar de la naturaleza multifactorial de la resistencia de laboratorio a la aspirina.

Tampoco queda del todo claro si la detección de la resistencia de laboratorio a la aspirina puede predecir la aparición de futuros eventos clínicos, aunque se ha afirmado que la cuantificación de la respuesta a la aspirina mediante la prueba del PFA-100 podría ser de utilidad en la predicción de una recurrencia clínica en pacientes con en-

Tabla I

Recomendaciones prácticas si se detecta en el laboratorio una resistencia a la aspirina3

• Enfatizar al paciente la importancia de una buena adherencia al tratamiento.

• Evitar el uso de fármacos que interfieran con la aspirina (por ejemplo ibuprofeno).

• Dejar de fumar.

• Aumentar la frecuencia de dosis de aspirina.

• Reemplazar la aspirina por otro fármaco antiagregante.

• Añadir un segundo antiagregante que afecte una vía de activación plaquetar diferente a la de la aspirina.

Grundmann K, Jaschonek K, Kleine B, Dichgans J, Topka H. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks. J Neurol. 2003; 250: 63-6.

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fermedades cerebrovasculares6. En otro estudio, tras un seguimiento de dos años, los pacientes que no respondían a la aspirina en pruebas de laboratorio tenían un incremento del riesgo diez veces superior de presentar nuevos eventos vasculares respecto a los pacientes sensibles a la aspirina7.

Dadas la gran variabilidad de las pruebas plaquetares y la incógnita sobre su verdadera capacidad predictiva de eventos clínicos, el grupo de trabajo sobre la resistencia a la aspirina no recomienda la evaluación de la función plaquetar en los pacientes tratados con aspirina para determinar la posible resistencia a sus efectos8.

Mecanismos responsables de la resistencia a la aspirina Se han descrito varios mecanismos responsables de la aparición de recurrencias isquémicas en el paciente tratado con aspirina, entre ellos el incumplimiento con la medicación, una inadecuada biodisponibilidad de la aspirina, la activación plaquetar por vías alternativas independientes de la aspirina, el tabaquismo, el aumento del recambio plaquetar o factores genéticos, entre otros3. En concordancia con estos mecanismos, se han sugerido varias estrategias prácticas en el caso de detectarse una resistencia a la aspirina en el laboratorio, tales como recoge la tabla I3. No obstante, debe resaltarse que todas estas recomendaciones son empíricas. Por el contrario, una revisión sistemática de los estudios clínicos aleatorizados no ha demostrado diferencias significativas en la eficacia de distintas dosis de aspirina entre 75 mg y 1.300 mg, aunque sí un incremento del riesgo de efectos adversos con las dosis más altas.

Puesta al día

Se especula que hasta un 40% de los pacientes con enfermedad cardiovascular no cumplen el tratamiento con aspirina3,10, aunque en otros estudios esta cifra es tan sólo un 2%11. Diversos estudios han mostrado que la resistencia a la aspirina es rara o inexistente si los pacientes cumplen apropiadamente con el fármaco prescrito11,12. Otras causas de la resistencia a la aspirina podrían ser diferencias en la absorción del fármaco o la interacción con otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), sobre todo el ibuprofeno. También pueden existir otras fuentes de producción de tromboxano A2, un metabolismo alterado del tromboxano u otras vías de activación plaquetar. Además, se ha descrito una pérdida de la capacidad antiagregante de la aspirina tras un tratamiento prolongado13. Algún estudio ha indicado que la falta de respuesta a la aspirina no es un factor predictor independiente de eventos cardiovasculares cuando se ajusta la falta de adherencia al tratamiento14.

Otros factores que se han asociado al fracaso de la aspirina en la prevención de recurrencias cerebrovasculares son una edad superior a 65 años, los antecedentes de cardiopatía isquémica, la hipercolesterolemia y la fibrilación auricular15. No obstante, estas asociaciones no deben ser interpretadas como indicativas de que el tratamiento con aspirina está desaconsejado en pacientes con dichas características, sino que pudieran reflejar a aquellos grupos de población con un mayor potencial trombogénico.

Papel de los polimorfismos genéticos en el síndrome de resistencia a la aspirina Estudios epidemiológicos sugieren que un tercio de la variación en la respuesta de

laboratorio a los fármacos antiplaquetarios está determinada genéticamente16. No obstante, una revisión reciente de los aspectos genéticos del síndrome de resistencia a la aspirina concluye sobre la falta de evidencia sólida de la participación de los genes en la heterogeneidad de la respuesta plaquetaria a los fármacos antiagregantes17. Los genes candidatos que han recibido más atención son los de la ciclooxigenasa (COX) 1 y 218 y se han descrito respuestas aumentadas19 y disminuidas20 asociadas a un mismo haplotipo.

Los polimorfismos genéticos que afectan a las glucoproteínas (GP) de la membrana plaquetar han recibido una atención especial en este síndrome. Los polimorfismos de las GP plaquetarias no confieren un riesgo aumentado de cardiopatía isquémica en la población, como se ha demostrado en un metaanálisis reciente21, aunque no se analizaron todos los polimorfismos con repercusión funcional. Se han descrito numerosos polimorfismos de la GP IIb/IIIa. En el polimorfismo PlA, la variante PlA2 es un factor de riesgo de síndromes coronarios agudos y puede contribuir a la resistencia a la aspirina22, aunque no todos los estudios son concordantes17. Por otro lado, un polimorfismo de la GP Ia/IIa en la posición 807 produce una alteración en la densidad de receptores plaquetares para el colágeno23, lo que podría representar un factor de riesgo potencial que contribuya a la resistencia a la aspirina.

Pero, otra vez, su papel en la resistencia a la aspirina no ha sido demostrado17.

En un trabajo reciente, nuestro grupo ha descrito que el genotipo BC del polimorfismo VNTR (variable number tandem repeats) de la GPIbα es significativamente más frecuente en los pacientes con recurrencias isquémicas, a pesar de un adherencia satisfactoria al tratamiento con aspirina24. Este polimorfismo podría estar implicado en una mayor agregación plaquetar inducida por fuerzas de cizalladura, mediadas por la interacción entre la GPIbα y el factor de von Willebrand, y que no son inhi-

31

SÍNDROME DE RESISTENCIA CLÍNICA...

bidas por la aspirina25. Estos hallazgos deben ser confirmados en estudios de cohortes con un número elevado de pacientes tratados con aspirina en los que se priorice la aparición de recurrencias clínicas sobre los hallazgos agregométricos o funcionales.

En resumen, las causas de la recurrencia aterotrombótica y de la persistente agregación plaquetar en el paciente tratado con aspirina son múltiples. Para avanzar el conocimiento en este campo será necesario es-

tudiar series amplias de pacientes en las que los hallazgos de laboratorio sean correlacionados con la respuesta clínica, adherencia al tratamiento y rasgos genéticos. Un objetivo prioritario será confirmar la aparente contribución de algunos polimorfismos de las GP de la membrana plaquetar. En caso afirmativo estaríamos sentado las bases de una aproximación farmacogenómica a la prevención secundaria de eventos vasculares en el paciente con ictus.

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Puesta al día

inmunodepresión en el ictus.

Un síndrome importante poco conocido La

Infecciones secundarias al ictus isquémico agudo: manifestación de una inmunodepresión inducida por el cerebro Chamorro A, Urra X, Planas AM Stroke. 2007; 38(3): 1097-103.

RESUMEN OBJETIVO: se ha descrito un síndrome de inmunodepresión que favorece las infecciones tras la isquemia focal experimental, pero no está claro si se produce un síndrome parecido en ictus humanos. RESUMEN DEL ANÁLISIS: muchos pacientes desarrollan infecciones poco tiempo después de padecer un ictus agudo, aunque se haya practicado un tratamiento óptimo. La mortalidad es más elevada en estos pacientes y la gravedad del ictus es lo que determina el riesgo de infección. No obstante, aún se discute si las infecciones provocan un empeoramiento neurológico o si constituyen un marcador de enfermedad grave. El cerebro y el sistema inmunológico están conectados funcionalmente por medio de vías neurológicas y humorales, habiéndose demostrado la relación entre la disminución de la función del sistema inmunológico y una incidencia mayor de infecciones en varias enfermedades neurológicas agudas. En la isquemia cerebral experimental las infecciones están asociadas a la activación del sistema nervioso autónomo y las vías neuroendocrinas, que incrementan las señales antiinflamatorias. Recientemente se ha observado una fuerte respuesta antiinflamatoria mediada por la citocina IL-10 en los pacientes que habían padecido ictus y que desarrollaron infección, si bien no pudo demostrarse una relación independiente entre la infección y la progresión de los síntomas. CONCLUSIONES: la aparición de infecciones en pacientes con ictus agudos se debe en parte a mecanismos inmunológicos desencadenados por lesiones cerebrales graves. Una respuesta antiinflamatoria excesiva es un factor clave que facilita el desarrollo de la infección y es probable que la respuesta inmunológica constituya un mecanismo de adaptación a la isquemia cerebral. No obstante, no está claro si la infección contribuye de forma independiente a los resultados negativos en el ictus humano. En general, si consiguiéramos entender mejor la relación existente entre el cerebro y el sistema inmunológico podríamos desarrollar terapias más efectivas para los pacientes con ictus agudos.

L XABIER URRA Unidad Funcional de Patología Cerebrovascular Instituto de Neurociencias Hospital Clínic. Barcelona

a idea de que el cerebro es un órgano inmunoprivilegiado surgió a partir de experimentos en los que se observó que células tumorales implantadas en el cerebro sobrevivían largo tiempo sin provocar una respuesta inmune. La ausencia de vasos linfáticos clásicos y la presencia de una barrera hematoencefálica también apoyaron esta idea1. Sin embargo, cada vez hay más evidencias de que el sistema nervioso central (SNC) y el sistema inmune no son independientes, sino que se controlan mutuamente.

La estrecha interacción entre el sistema nervioso y el sistema inmune La vía hipotálamo-hipofisaria-suprarrenal (a través de hormonas como el cortisol y las catecolaminas), la vía simpática y la vía parasimpática ejercen un control predominantemente inhibidor sobre la inmunidad. De hecho, todos los tejidos linfoides y la mayoría de las células

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La inmunodepresión en el ictus. Un síndrome...

inmunes poseen receptores adrenérgicos y colinérgicos. Las células inmunes reciben también las influencias de las citocinas producidas en el SNC. En animales de experimentación, gran parte del fluido extracelular del cerebro drena a través de los espacios perivasculares hacia la cadena de ganglios linfáticos cervicales y por esta vía antígenos cerebrales pueden ponerse en contacto con células inmunes. Sin embargo, la respuesta inmune que se produce es peculiar, de tipo Th2, con abundante producción de anticuerpos de los isotipos que no fijan el complemento y citocinas como IL-4 e IL-10. Se evita en cambio la respuesta celular de tipo Th1 con predominio de citocinas proinflamatorias de tipo IFN-γ e IL-2 y particularmente la reacción de hipersensibilidad retardada, fácilmente inducible en la piel, que resultaría extremadamente dañina a nivel cerebral1.

Consecuencias de las alteraciones inmunológicas provocadas por el ictus Lesión tisular cerebral Se conoce con cierto detalle cómo la activación de la inmunidad celular media el daño tisular producido por la isquemia cerebral. Así, niveles elevados de diversas moléculas proinflamatorias, que favorecen esta respuesta de la inmunidad celular, se asocian a un mal pronóstico tras el ictus y diferentes tratamientos antiinflamatorios son eficaces en modelos experimentales de isquemia cerebral.

Inmunodepresión periférica

El ictus, una señal de peligro que desencadena una respuesta inmune El sistema inmune defiende no sólo de lo ajeno (bacterias, virus), sino también de forma general del peligro2. El ictus supone una agresión que desencadena una reacción inmune y que además altera la relación entre sistema nervioso y sistema inmune. Se produce daño tisular con rotura de la barrera hematoencefálica y liberación de abundantes moléculas inmunomoduladoras, entre ellas citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión que favorecen la infiltración leucocitaria. Las propias células del SNC (microglía y astrocitos) pueden iniciar esta respuesta3. Además, se pone en marcha la cascada de la coagulación que tiene la capacidad de activar la inmunidad innata4.

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Las consecuencias del ictus sobre la inmunidad sistémica se han estudiado menos. Existen varios mecanismos por los que, tras el ictus, se puede producir una inmunodepresión: • Tanto las células inmunomoduladoras del cerebro como los ganglios linfáticos cervicales están programados para favorecer respuestas humorales Th2.

• El estrés desencadenado por el ictus puede incrementar los niveles de cortisol y de catecolaminas que globalmente inhiben la inmunidad.

• La propia activación de la inmunidad por el ictus a través de receptores toll-like puede provocar por medio de intermediarios inflamatorios una reacción compensadora en células del SNC como la microglía, de forma semejante a lo que ocurre en monocitos circulantes, en los que una estimulación intensa con lipopolisacárido (LPS)

Puesta al día

los hace refractarios a nuevos estímulos, fenómeno que se conoce como “tolerancia a la endotoxina”5. Este fenómeno no es exclusivo del LPS, sino que se observa también tras el tratamiento de monocitos con IL-1β, cuyos niveles aumentan tras el ictus.

Por tanto, la acción inmunomoduladora cerebral y de los ganglios linfáticos cervicales, la respuesta de estrés y los fenómenos de tolerancia inmunológica favorecen todos ellos una respuesta inmune de tipo Th2 e inhiben la inmunidad celular, produciendo en conjunto un estado de inmunodepresión.

Un hecho clínico apoya la existencia de esta inmunodepresión: la alta frecuencia de infecciones en la fase aguda del ictus6. Las in-

de citocinas producidas por los linfocitos, con predominio de las citocinas antiinflamatorias Th2, además de un incremento de la apoptosis linfocitaria. Cuando se analizó la susceptibilidad a desarrollar neumonías mediante la inoculación de bacterias, los ratones a los que se practicó isquemia cerebral precisaron inóculos menores que los controles. En el mismo modelo murino se observó que tras el ictus aumentaba el número de monocitos circulantes, pero estos monocitos carecían de CD49d (o VLA-4), una molécula de adhesión necesaria para el paso a los tejidos.

Evidencias en humanos

fecciones se han atribuido tradicionalmente a los procedimientos invasivos realizados en estos pacientes y a complicaciones como la disfagia, que favorecerían la aspiración de se-

Niveles elevados de metabolitos de catecolaminas de la glándula suprarrenal se asocian a las infecciones en la fase aguda del ictus6. Estos pacientes se caracterizan tam-

creciones. Sin embargo, la frecuencia de in-

bién por un predominio de la citocina antiinflamatoria IL-10 con respecto a la citocina proinflamatoria TNF-α y por un incremento del número de monocitos circulantes6, aun-

fecciones tras el ictus es mayor que en pacientes ingresados por otros motivos; ocurren independientemente del régimen de hospitalización y, por otra parte, la aspiración de secreciones ocurre también en sujetos sanos sin que se produzcan neumonías. Todo ello sugiere que los pacientes con ictus tienen una mayor predisposición a las infecciones.

¿Existe una inmunodepresión desencadenada por el ictus?

Evidencias experimentales En un modelo murino de isquemia cerebral7 se observó un cambio en el patrón

que todavía se desconoce si estos monocitos están funcionalmente desactivados.

Implicaciones terapéuticas de este síndrome de inmunodepresión Una estrategia relativamente sencilla para evitar las infecciones es administrar un antibiótico de forma precoz. La profilaxis antibiótica fue eficaz en el modelo murino de isquemia cerebral, pero no en el primer ensayo clínico realizado en humanos8. Los pacientes tratados con levofloxacino no tenían menos infecciones que los controles, y ade-

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La inmunodepresión en el ictus. Un síndrome...

más la evolución funcional a los tres meses era peor que en el grupo control, probablemente debido a un efecto neurotóxico del levofloxacino. Por tanto, la recomendación actual es tratar las infecciones de los pacientes con ictus de forma precoz, pero no se puede recomendar la administración profiláctica de antibióticos. Esta opción podría plantearse en el futuro si fuéramos capaces de seleccionar a aquellos pacientes con un mayor riesgo de infecciones.

La inmunidad es una diana terapéutica prometedora porque está implicada en las diferentes fases del ictus, desde la producción de mediadores inflamatorios por las células del SNC, seguida de la infiltración leucocitaria, hasta los procesos de neurorreparación. Sin embargo, la estrecha relación entre el SNC y el sistema inmune dificulta la utilización de tratamientos inmunomoduladores en el ictus, que han resultado infruc-

Factores genéticos podrían modular también la respuesta inmune tras el ictus.

Polimorfismos de genes implicados en la respuesta inmunitaria, como los de las citocinas o los de componentes de la inmunidad innata, podrían influenciar tanto la evolución de la lesión cerebral como el riesgo de infecciones.

Las células inmunes, que coordinan la respuesta al ictus y constituyen uno de los brazos efectores de la inmunidad, son las grandes desconocidas: salvo unas pocas observaciones en un modelo murino de isquemia cerebral, no sabemos cuál es el papel de las células de la inmunidad innata (monocitos/macrófagos y neutrófilos) o las de la inmunidad adaptativa (linfocitos T y B) y tampoco conocemos el efecto de la hipoxia y de otros factores metabólicos propios del tejido isquémico sobre la actividad de las diferentes células inmunes.

tuosos en humanos9. Por ejemplo, el mismo mecanismo de la tolerancia a la endotoxina que podría favorecer la aparición de infecciones al desactivar los monocitos, podría

Conclusiones

ser a su vez el responsable de la tolerancia isquémica, que protege el cerebro de un nuevo ataque tras un periodo de isquemia5.

Existen relaciones bidireccionales entre el sistema nervioso central y el sistema inmune y el ictus altera estas relaciones. El

Tareas pendientes No está claro el significado pronóstico de las infecciones asociadas al ictus. Podrían ser sencillamente un marcador de la gravedad del ictus, un marcador clínico de que se ha producido la respuesta inmune adecuada para proteger el tejido cerebral. En la práctica, sería útil disponer de marcadores biológicos de la competencia inmunológica de los pacientes que predijeran el desarrollo de infecciones y que pudieran utilizarse, entre otros fines, para seleccionar pacientes candidatos a realizar profilaxis antibiótica.

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sistema inmune media tanto el daño tisular cerebral como algunas de las complicaciones de estos pacientes, las infecciones. De hecho, ambos problemas podrían estar relacionados: la lesión cerebral intensifica la respuesta compensadora humoral, Th2, a la que está predispuesto el SNC y éste estado de inmunodepresión favorece las infecciones sistémicas. Cuando conozcamos mejor este arma de doble filo que supone la respuesta inmune tras el ictus, podremos diseñar tratamientos que posiblemente serán inmunomoduladores, más que simplemente antiinflamatorios, y que seguramente se individualizarán en función de marcadores biológicos o genéticos del estado inmunológico de los pacientes.

Puesta al dĂ­a

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Nuevos fármacos y aproximaciones en el tratamiento y la prevención del ictus

Terutrobán. La tercera vía

E

l ictus es la causa principal de deterioro neurológico, la segunda causa de demencia en los países occidentales y la segunda causa de mortalidad en el mundo1. Las estimaciones actuales predicen un aumento del 52% en la mortalidad cerebrovascular para el año 2020, con más de dos tercios de los casos en los países desarrollados.

En las últimas décadas, se han producido importantes avances en el conocimiento y control de los factores de riesgo, en nuestra capacidad y precisión diagnóstica y en nuestra eficacia y eficiencia terapéutica en la fase aguda. Por el contrario, hay una evidente asimetría en el desarrollo de nuevos fármacos antitrombóticos para la prevención secundaria del ictus.

JOSÉ VIVANCOS Coordinador Nacional del estudio PERFORM Unidad de Ictus, Servicio de Neurología, Hospital Universitario de la Princesa.

Madrid

Con este artículo pretendemos revisar de forma sucinta las propiedades farmacológicas de un nuevo fármaco antiaterotrombótico, actualmente en fase de investigación clínica, el terutrobán.

El infarto cerebral (IC) es una de las principales manifestaciones de la enfermedad aterotrombótica. Representa alrededor del 85% de todos los ictus. El 75% son IC no cardioembólicos por aterotrombosis de grandes vasos (infarto aterotrombótico), enfermedad de pequeños vasos (infarto lacunar) y otros lC de causa infrecuente o indeterminada2.

Los AIT comparten con el IC la mayoría de sus características clínicas. Son más habituales en pacientes con enfermedad aterotrombótica de grandes arterias y frecuentemente preceden a la aparición de un IC. El riesgo de IC tras un AIT es bastante elevado (2,5-5% en < 48 horas; 5-10% el primer mes y 10-20% el primer año). Las medidas de prevención son similares en ambos casos3.

Los pacientes que sobreviven a un lC o a un AIT son especialmente vulnerables a las recurrencias y además tienen más riesgo de desarrollar acontecimientos cardiacos; la tasa anual de recurrencia de ictus varía entre un 4,1% y un 8,0% en los estudios aleatorizados, y es similar

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Terutrobán.

La tercera vía

a la tasa anual de los estudios de cohortes, mientras que el riesgo estimado de acontecimientos cardiacos (IAM, angina o fallo cardiaco) se sitúa en un 7%4-6.

El ictus constituye también la principal causa de demencia: aproximadamente un 10-25% de los pacientes con ictus cumplen criterios de demencia tres meses después de un ictus7 y un número aún mayor sufre deterioro cognitivo sin demencia.

Situación actual del tratamiento farmacológico de la aterotrombosis Las actuales estrategias farmacológicas para la prevención secundaria del IC no cardioembólico incluyen los antiagregantes plaquetarios a largo plazo, antihipertensivos (IECA y ARA II)5,8 e hipolipemiantes9.

Los antiagregantes plaquetarios son los primeros fármacos que demostraron algún beneficio en la prevención secundaria del ictus. Han sido evaluados en numerosos ensayos clínicos. Su eficacia para la reducción de la incidencia de acontecimientos vasculares mayores en pacientes con ictus o AIT previo se sitúa en torno al 20%10.

La aspirina sigue siendo el agente antiagregante plaquetario más utilizado10.

Ejerce una actividad antiagregante a través de la ruta del acido araquidónico: la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa-1 reduce la síntesis y liberación de tromboxano A2 de las plaquetas.

El triflusal es un antiagregante derivado del ácido acetilsalicílico de síntesis española, con un doble mecanismo de acción. Comparte con la aspirina la inhibición de la ciclooxigenasa-1 y además actúa sobre la fosfodiesterasa plaquetaria aumentando la disponibilidad de AMP cíclico. El triflusal ha de-

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mostrado una eficacia similar a la aspirina en la prevención secundaria del ictus6. El dipiridamol es un derivado de la pirimidopiridina con propiedades vasodilatadoras y antiagregantes plaquetarias. En estudios recientes, la combinación de dosis bajas de aspirina con dipiridamol en formulación de liberación prolongada (presentación no comercializada en España) mostraron una significativa RRR de recurrencia de ictus en pacientes con antecedentes de IC o AIT, en comparación con dosis bajas de aspirina sola, con similar tasa de complicaciones hemorrágicas11.

Los derivados de la tienopiridina inhiben selectiva e irreversiblemente la unión de ADP a su receptor plaquetario P2Y12 y la posterior activación mediada por ADP del complejo glicoproteína IIb/IIIa en las plaquetas. La agregación plaquetaria se inhibe sin efectos directos sobre el metabolismo del ácido araquidónico. El clopidogrel es la tienopiridina más utilizada. Evaluado inicialmente en pacientes con antecedentes de aterosclerosis sintomática, el tratamiento a largo plazo con clopidogrel ha demostrado una reducción del riesgo de IAM, ictus o muerte vascular mayor que la aspirina4. La adición de aspirina a clopidogrel en estos pacientes no mostró mayor beneficio clínico que cualquiera de los dos fármacos por separado; además, se observó un mayor número de sangrados clínicamente relevantes12-13.

En resumen, los antiagregantes plaquetarios actualmente disponibles han demostrado una aceptable eficacia en la prevención secundaria de los acontecimientos cardiovasculares. Su perfil de seguridad se ve limitado por los trastornos gastrointestinales y las complicaciones hemorrágicas, sobre todo cuando se utilizan en combinación, pero es obvio que sería de gran interés desarrollar nuevos fármacos que no sólo combinen un buen perfil de seguridad y una eficaz potencial antiagregante, sino que ofrezcan otras propiedades que permitan aumentar su beneficio neto.

Nuevos fármacos y aproximaciones...

Terutrobán, algo más que un antiagregante plaquetario El terutrobán es un antagonista específico del receptor TP del tromboxano A2 (TXA2) y del endoperóxido de prostaglandina (PGG2-PGH2). Los receptores TP son receptores de membrana unidos a proteínas G, que se encuentran en numerosos tipos de células, incluidas las plaquetas, las células vasculares y los monocitos/macrófagos14. La unión de TXA2, de endoperóxidos intermedios (PGG2-PGH2) o de isoprostanos al receptor TP produce efectos perjudiciales tales como activación y agregación plaquetaria, disfunción endotelial, vasoconstricción y proliferación de células musculares lisas vasculares, todos ellos fenómenos característicos de la aterotrombosis.

El terutrobán inhibe los receptores TP plaquetares y vasculares; por lo tanto, inhibe la agregación plaquetaria inducida por TXA2, isoprostanos y prostanoides, independientemente de cuál sea su origen (plaquetario o extraplaquetario), y previene la disfunción vascular. A diferencia de la aspirina, el efecto del terutrobán es reversible. El terutrobán no inhibe ni la ciclooxigenasa constitutiva ni la inducible (COX-1 y COX-2, respectivamente), ni ninguna otra ruta de síntesis de prostanoides, lo cual significa que se conserva la vasodilatación dependiente de PGI2. Además, terutrobán inhibe la acción plaquetaria y vascular del TXA2 liberado de fuentes extraplaquetarias tales como la COX-2 del monocito, que son insensibles a la aspirina.

En modelos animales el terutrobán inhibe selectivamente la agregación plaquetaria inducida por agonistas que actúan mediante la liberación de TXA2, tales como el colágeno. El terutrobán ha mostrado tener efectos beneficiosos sobre la formación de trombos murales, sobre la reactividad vascular y sobre la proliferación de la pared vas-

cular. El terutrobán antagonizó la vasoconstricción causada por un agonista específico del receptor TP tanto en vasos aislados como in vivo. El terutrobán redujo el tamaño de las placas ateroscleróticas, el espesor de la íntima media, la expresión de ICAM-1 en las células endoteliales y la infiltración de monocitos/macrófagos en la pared vascular y detuvo la progresión de la placa en un modelo con aterosclerosis avanzada. El terutrobán mostró también un efecto beneficioso sobre la nefropatía diabética en modelos de diabetes experimental en roedores.

En humanos, la inhibición de la agregación plaquetaria del terutrobán es potente y al menos tan eficaz como la de la aspirina, rápida (≤ 1 h), con una duración de acción dosis-dependiente y una reversibilidad también dosis-dependiente (24-96 h). El aumento del tiempo de sangrado con terutrobán es similar al de la aspirina, sin una relación dosis/efecto significativa15.

Se han hallado receptores TP en vasos cerebrales (regulación de la microcirculacion cerebral), en oligodendrocitos (modulación de síntesis y degradación de la mielina), así como en neuronas.

En lo que se refiere al perfil de seguridad del terutrobán, se han recogido datos tras la administración a 1.155 sujetos: 338 voluntarios sanos de los estudios de fase I y de farmacocinética (máx. 320 mg; máx. siete días), 505 pacientes de los estudios de fase II, con enfermedad crónica con riesgo de sufrir un infarto cerebral: enfermedad coronaria o enfermedad arterial periférica (hasta 30 mg diarios y hasta tres meses) y 312 pacientes procedentes del estudio piloto (SURPASS) en la fase aguda del infarto de miocardio (30 mg los primeros dos días y después 10 mg diarios hasta un mes). Estos datos fueron compatibles con un perfil de seguridad aceptable y no dosis-dependiente. No se observó aumento del número de sangrados con terutrobán comparado con aspirina. En resumen, terutrobán se muestra como un

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Terutrobán.

La tercera vía

agente anti-aterotrombótico con un perfil farmacocinético y de seguridad aceptable. A diferencia de la aspirina y del clopidogrel, terutrobán tiene una acción beneficiosa tanto sobre el trombo como sobre la pared vascular. Estas propiedades hacen del terutrobán un fármaco muy prometedor para la prevención secundaria cardiovascular a largo plazo.

El estudio PERFORM A la vista de todo lo anteriormente referido, parece evidente que, hoy por hoy, nuestro arsenal terapéutico antitrombótico en la prevención secundaria del IC no cardioembólico se reduce a una decisión dicotómica: aspirina y derivados o clopidogrel y, en el mejor de los casos, obtendríamos una RRR en torno al 25%. Por tanto, “una tercera vía” sería bien acogida y ésta podría ser el terutrobán.

En la actualidad se está llevando a cabo un estudio pivotal internacional de fase III, aleatorizado y doble-ciego que compara la eficacia y seguridad de terutrobán 30 mg/día frente a AAS 100 mg/día, administrados ambos en una sola dosis.

El objetivo principal de este estudio de morbimortalidad, denominado con el acrónimo PERFORM (Prevention of cerebrovascular and cardiovascular events of ishaemic origin with terutroban in patients with a history of ischaemic stroke or transient ischaemic attack), es demostrar la superioridad del terutrobán en la reducción de los acontecimientos cerebrovasculares y cardiovasculares (ictus, IAM o muerte vascular) en pacientes con antecedentes de IC o AIT que no precisen anticoagulación.

Los objetivos secundarios incluyen, entre otros, la evaluación del efecto del terutrobán sobre cada uno de los eventos vasculares del objetivo principal, analizados de forma individualizada, así como sobre la pre-

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vención del deterioro cognitivo y la demencia; y parámetros de seguridad como la incidencia de acontecimientos hemorrágicos.

En este estudio se requieren 2.340 acontecimientos principales para demostrar una diferencia significativa entre la distribución de supervivencia del grupo aspirina y la del grupo terutrobán, correspondiente a una RRR del 13%, con una incidencia anual del criterio de evaluación principal del 5%, un periodo de reclutamiento de dos años y un periodo medio de seguimiento de tres años.

Con el fin de observar este número de acontecimientos se ha previsto aleatorizar aproximadamente a 18.000 pacientes. Dependiendo del número de acontecimientos observados, se podría ampliar el periodo máximo de seguimiento hasta cinco años. Probablemente los resultados de este estudio estarán disponibles en 2011.

Se han diseñado una serie de subestudios prospectivos simultáneos de gran interés científico.

Los subestudios PERFORM VASCULAR y PERFORM BIOMARCADORES tienen el objetivo de demostrar las propiedades vasculares del terutrobán (efectos antiateroscleróticos tales como efectos antiproliferativos y antiinflamatorios, así como efectos sobre la vasorreactividad y la disfunción endotelial).

PERFORM VASCULAR utiliza como herramienta diagnóstica el eco doppler carotídeo y evalúa la evolución de la placa de ateroma y del grosor íntima-media a lo largo del tiempo de seguimiento del estudio.

Además, se ha previsto el subestudio PERFORM FARMACOCINÉTICA, en un gran subgrupo de pacientes, con la intención de construir un modelo farmacocinético de población en el que se pueda evaluar la influencia de diversos parámetros (tales como la función renal, la edad, el sexo...) y posibles interacciones con tratamientos concomitantes.

Por otra parte, dado que el ictus es la causa principal de incapacidad, se ha diseñado el subestudio PERFORM CALIDAD DE

Nuevos fármacos y aproximaciones...

VIDA, con el fin de evaluar la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes tratados.

Finalmente, se ha previsto el subestudio PERFORM RMN como un estudio exploratorio destinado a evaluar los efectos de terutrobán sobre parámetros de neuroimagen cerebral.

En PERFORM participan 46 países de todo el mundo; en la actualidad hay ya 620 centros activos que han incluido más de 6.500 pacientes. España, como es habitual en este tipo de estudios, está desempeñando un papel muy relevante; hay 52 centros activos que han incluido mas de 500 pacientes, lo que nos sitúa en un meritorio tercer

lugar de todos los países del estudio. Una vez más, nuestros investigadores y la Neurología vascular española están dando muestras de su extraordinario potencial.

Los países desarrollados se encaminan de forma inexorable a un envejecimiento creciente de su población y, con ello, a la magnificación, como problema sociosanitario, de aquellas enfermedades íntimamente relacionadas con la edad. El ictus es claramente una de estas enfermedades y cualquier nuevo recurso que nos ayude a paliar sus consecuencias será bienvenido y si el avance se produce en un campo tan poco fértil en las últimas décadas como es el de la farmacología antitrombótica, “miel sobre hojuelas”.

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43

Nuevos fármacos y aproximaciones en el tratamiento y la prevención del ictus

Ácido úrico: un neuroprotector en busca de patrocinador

E

El tratamiento combinado en el ictus isquémico agudo l único tratamiento aprobado para los pacientes con un ictus isquémico agudo es el rTPA, por lo que cualquier avance en el arsenal terapéutico puede tener una gran repercusión en la práctica clínica. La estrecha ventana terapéutica del rTPA (tres horas) y el miedo a sus complicaciones hemorrágicas son las principales razones que explican que pocos pacientes sean tratados en la actualidad con este fármaco trombolítico1.

Con el objetivo de aumentar la seguridad y la ventana terapéutica del rTPA, desde hace años se trabaja en la búsqueda de una asociación del tratamiento reperfusor con agentes neuroprotectores entre los que destacan diversos fármacos antioxidantes. El estrés oxidativo es uno de los mecanismos implicados en la cascada isquémica que desemboca en la muerte celular, principalmente en situaciones que implican isquemiareperfusión. En modelos de isquemia experimental la reperfusión se ha asociado con el riesgo de hemorragia en las ratas tratadas con rTPA, evidenciándose una disminución del riesgo hemorrágico en los animales tratados de forma concomitante con agentes antioxidantes2. Sin embargo, la investigación clínica no ha ofrecido hasta la fecha resultados positivos en ninguno de los tres ensayos clínicos realizados3.

SERGIO AMARO Unidad Funcional de Patología Cerebrovascular Instituto de Neurociencias Hospital Clínic. Barcelona

El ácido úrico es una potente molécula antioxidante En casi todas las especies animales el ácido úrico (AU) es metabolizado por la enzima urato oxidasa a alantoína. En el ser humano, el AU es

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Ácido Úrico: Un Neuroprotector en busca...

el producto final del metabolismo de las purinas y su concentración es más elevada que en el resto de las especies, lo que podría significar una ventaja evolutiva4. Su distribución en el organismo es ubicua, por lo que está presente tanto dentro de las células como en la mayoría de los fluidos corporales, lo que le permite tener funciones diversas de gran importancia biológica entre las que destaca su función antioxidante. Efectivamente, el AU es el antioxidante no enzimático más importante del cuerpo humano, con un espectro de acción amplio, siendo capaz de quelar radicales libres, iones metálicos tales como el hierro y el cobre, inhibir el daño producido por el peroxinitrito (radical libre altamente reactivo) y actuar como una sustancia oxidable capaz de aceptar electrones5.

El ácido úrico como molécula con capacidad neuroprotectora La capacidad neuroprotectora de la administración exógena de AU se ha demostrado en modelos de isquemia experimental in vitro e in vivo, así como en modelos de daño inflamatorio del sistema nervioso central (encefalitis alérgica experimental). Su efecto neuroprotector se ha asociado tanto a su acción antioxidante como a la reducción de la excitotoxicidad por glutamato o a la protección de la barrera hematoencefálica6,7. En el modelo intraluminal de isquemia cerebral permanente o transitoria de rata, la administración exógena de AU reduce el volumen de la lesión y el grado de afectación neurológica5. Asimismo, en el modelo de isquemia tromboembólica en rata, más cercano a la situación clínica de nuestros pacientes, la administración endovenosa de AU es capaz de reducir el volumen de le-

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sión, el grado de déficit neurológico, el daño oxidativo y la infiltración por neutrófilos8.

Además, los efectos del AU son sinérgicos respecto a los conseguidos con el rtPA8. Todas estas evidencias preclínicas avalan el desarrollo de una investigación clínica que evalúe el papel de la terapia combinada entre el rTPA y el AU en el ictus humano9.

La hiperuricemia basal se asocia a buen pronóstico en pacientes con ictus isquémico agudo Además de las evidencias experimentales anteriormente comentadas, existen datos clínicos que avalan el papel del AU en la isquemia cerebral aguda. Así, en un estudio reciente se analizaron 881 pacientes consecutivos con ictus en los que se midieron los niveles de AU a las 18,2 ± 15,5 horas del inicio de los síntomas. En estos pacientes, tanto la afectación neurológica inicial como el tamaño final del infarto y la situación clínica en el momento del alta médica estaban inversamente relacionadas con los niveles séricos de AU, observándose también que por cada mg/dl de incremento del AU existía un 12% de incremento de la probabilidad de recuperación neurológica completa al alta10.

La uricemia desciende precozmente tras la isquemia cerebral aguda, ¿una nueva diana terapéutica?

En un ensayo clínico realizado por nuestro grupo en pacientes con ictus isqué-

Nuevos fármacos y aproximaciones...

mico de menos de tres horas de evolución tratado con rTPA, se observó un descenso precoz de los niveles séricos de AU durante las horas inmediatas al ictus11. Este descenso precoz de la uricemia “endógena” probablemente traduce la existencia de un consumo oxidativo no enzimático del AU en relación con el exceso de radicales libres generados durante la isquemia y donde el AU actuaría como un tampón neutralizador de estas sustancias intentando mantener la homeostasis. Reponer esta caída de la uricemia durante la fase aguda del ictus podría ser, por tanto, una nueva diana terapéutica en el ictus isquémico agudo11.

En busca de un tratamiento biológicamente plausible, seguro, eficaz y barato Pero, ¿es segura la administración exó-

dio doble-ciego controlado con vehículo en el que 24 pacientes con ictus de menos de tres horas de evolución fueron tratados con rtPA (0,9 mg/kg) y fueron aleatorizados a recibir 500 o 1.000 mg de AU o vehículo. En este estudio ningún paciente experimentó un efecto adverso grave relacionado con el AU y el tratamiento con AU fue capaz de compensar la caída inicial de la uricemia antes descrita. Además, a los cinco días del ictus y con una relación dosis-respuesta, el tratamiento fue capaz de reducir la peroxidación lipídica (medida como los niveles plasmáticos de MDA). En resumen, el ensayo demostró la factibilidad, seguridad clínica y eficacia antioxidante del AU administrado en pacientes con ictus tratados con rtPA11.

En resumen, de la relación existente entre el AU y la isquemia cerebral humana pueden derivarse las siguientes evidencias principales: • Existe una relación directa entre la uricemia basal y la capacidad de recuperación funcional después de un ictus.

gena de AU en humanos? En voluntarios sa-

• Se produce un consumo precoz de AU durante la isquemia.

nos, la administración de dosis de hasta

• La reposición exógena de AU en el pa-

1.000 mg de AU por vía endovenosa se mostró segura y capaz de aumentar de forma significativa la capacidad antioxidante del suero y de disminuir la concentración de marcadores de daño oxidativo sobre los lípidos de la membrana celular, tales como el malonildialdehido (MDA)12. Más recientemente, nuestro grupo ha concluido un estu-

ciente con ictus es clínicamente segura e incrementa la capacidad antioxidante del organismo. Sobre la base de todas estas evidencias se ha diseñado un ensayo clínico de fase III que próximamente evaluará en diversos hospitales españoles la eficacia clínica del tratamiento combinado con AU y rTPA.

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LA INMUNODEPRESIĂ&#x201C;N EN EL ICTUS...

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Nuevos fármacos y aproximaciones en el tratamiento y la prevención del ictus

“polypill”: todo junto, pero no revuelto La

L

as combinaciones a dosis fijas se definen como una única formulación que contiene dos o más medicamentos, cada uno de los cuales tiene un mecanismo de acción diferente y cuyos efectos son aditivos, sinérgicos o complementarios. Las combinaciones libres, por el contrario son “aquéllas en las que los fármacos se administran en formulaciones separadas, ingeridas simultáneamente”1.

Desde principios de los años sesenta, tradicionalmente ni las autoridades reguladoras ni las autoridades académicas recomiendan el uso de combinaciones a dosis fijas, puesto que su utilización va en contra de uno de los pilares de la terapéutica tradicional: la individualización del tratamiento. Cada paciente tiene sus necesidades y características propias. El médico-prescriptor debe decidir qué fármaco y qué pauta posológica se adapta mejor a las necesidades de su paciente, a partir de un razonamiento deductivo.

Durante muchos años, tanto en nuestro mercado como en otros, hubo un auténtico abuso de combinaciones con poco o ningún fundamento, que explican las importantes barreras conceptuales, reguladoras y legales que existen a la autorización de combinaciones a dosis fijas. Sin embargo, existen algunas circunstancias en las que la experiencia adquirida aconseja la revisión de los postulados clásicos antes expuestos. En la actualidad nadie duda de que las combinaciones a dosis fijas juegan un papel crucial en el control de diversas enfermedades infecciosas como la tuberculosis, el VIH/sida o la malaria. A la vez, muchos consideramos que

XAVIER CARNÉ Servicio de Farmacología Clínica. UASP. Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBABPS) Hospital Clínic. Barcelona

estrategias basadas en combinaciones a dosis fijas, junto a otras medidas, pueden ser de gran importancia en el manejo de la hipertensión arterial y otros problemas cardio y cerebrovasculares, la diabetes o el cáncer.

En junio de 2003, Wald y Law publicaron un famoso artículo en el BMJ, en el que proponían una nueva estrategia que, calculaban, podría

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La “polypill”: todo junto, pero no revuelto

reducir la enfermedad cardiovascular en más de un 80%, a través del uso de lo que ellos denominaron una “polypill”2. Proponían una combinación a dosis fija de una estatina, varios antihipertensivos (una tiazida, un betabloqueante y un IECA), ácido fólico y aspirina en un sólo comprimido. Su propuesta iba dirigida a varios de los factores de riesgo cardiovascular más importantes, con un efecto global esperado sinérgico o, al menos, claramente aditivo.

El razonamiento subyacente se fundamenta en el hecho conocido y constatado de que en la hipertensión arterial, a pesar de que existen multitud de ensayos que demuestran de forma fehaciente la eficacia de diferentes estrategias terapéuticas, en la práctica clínica esto no se traduce en un mejor control de la enfermedad. En el mejor de los casos sólo un tercio de los pacientes hipertensos están controlados.

Todos los ingredientes de la polypill pro-

Por ello, las combinaciones que más partidarios tienen son las que asocian tres o cuatro componentes: aspirina + una estatina + un IECA y/o un betabloqueante.

En diciembre de 2004, una reunión de expertos del CDC de EE.UU. concluyó que se hacía necesario confirmar la hipótesis de su mayor efectividad mediante la realización de ensayos clínicos en población de riesgo medio de enfermedad coronaria e ictus, con asignación aleatoria y controlada frente a placebo, de las distintas versiones de la polypill.

Las enfermedades cardio y cerebrovasculares continúan siendo las principales causas de morbimortalidad en los países desarrollados, y avanzan de forma imparable en los países en desarrollo en paralelo al aumento de su nivel de renta y a los cambios en los estilos de vida. Además, la mayor esperanza de vida contribuye de forma muy notable al aumento de las enfermedades cardiovasculares. Las estimaciones de la

puesta, dicen Wald y Law, se han mostrado

OMS para el año 2020 hablan de diez millo-

eficaces para reducir la enfermedad cardio-

nes de muertes adicionales al año por enfermedad cardiovascular, de las que nueve millones lo serían en países en desarrollo5.

El informe de OMS Europa Priority Medicines for Europe and the world elaborado

vascular como agentes individuales. Sin embargo, en la práctica no se observan todos los beneficios esperados de su uso, bien porque no se prescriben adecuadamente, bien porque los pacientes no los toman correctamente aunque les sean prescritos. Wald y Law argumentan que su propuesta podría convertirse en una de las intervenciones de más impacto en salud pública. Por otra parte, existen estudios observacionales que sugieren que las terapias de combinación se relacionan con una menor mortalidad3,4.

Desde la publicación del artículo citado, la polypill ha generado un interesante debate en revistas y foros científicos y biomédicos, con sólidos argumentos a favor y en contra de su utilización, tanto en prevención primaria como en secundaria. Existen importantes dificultades de tipo galénico para conseguir en un solo comprimido manejable tantos componentes. Para algunos autores no se justifica la presencia del ácido fólico.

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a instancias de la presidencia danesa de la UE y publicado en noviembre de 2004, propone una agenda de investigación en medicamentos que responda a las necesidades de salud de la población. Entre otras, el informe incluye la investigación en enfermedades huérfanas, en enfermedades olvidadas o de medicamentos que han perdido la patente, y que para cuya I+D no existan incentivos, a pesar de su relevancia e impacto sobre la salud1. Este sería el caso de la “polypill”, que puede formularse con medicamentos genéricos. El informe Priority Medicines señala la investigación de las combinaciones a dosis fijas de medicamentos para la prevención secundaria cardiovascular como una de las áreas prioritarias de investigación, llegando a proponer dos combina-

Nuevos fármacos y aproximaciones...

Tabla I

Ventajas y desventajas de una “polypill” para la enfermedad cardiocerebrovascular

Ventajas • Una posología simple mejora el cumplimiento y, en consecuencia, la eficiencia.

• Reduce los errores de medicación.

• Puede producir efectos sinérgicos, derivados de mecanismos de acción diferentes.

• Simplifica el almacenaje y el manejo, reduciendo la probabilidad de desabastecimiento.

• Menores costes de producción, empaquetado y distribución.

Inconvenientes • Mayores problemas de galénica y de calidad. Son necesarios estudios de bioequivalencia y de farmacodinamia.

• Los fármacos combinados han de tener farmacocinéticas compatibles.

• Si un paciente tiene un efecto adverso relevante a uno de los componentes, debe suspenderse la combinación y, por tanto, deja de ser útil. En algunos casos, además, por ejemplo en el caso de reacciones alérgicas inespecíficas, puede ser difícil deducir cual de los componentes es el causante del efecto adverso.

• La dosis es inflexible y no permite individualizar la dosis. Esto puede, en parte, solventarse con combinaciones con diferentes dosis de algunos de los componentes.

ciones concretas para la prevención de la enfermedad coronaria y del ictus cerebral1.

El abordaje del desarrollo de la “polypill“ presenta múltiples aspectos de compleja solución. A pesar de su enorme potencial de mercado, la incertidumbre sobre aspectos clave de la propiedad industrial hace que resulte poco atractivo para una empresa

alta como en países de renta baja, es decir, en gran parte de la humanidad; no debe dejarse al albur de consideraciones en las que no prime el objetivo de la salud, por muy legítimas que puedan ser. Deben fijarse de antemano las condiciones que garanticen un acceso fácil al nuevo medicamento para quien lo necesite, a escala global.

emprender el desarrollo de costosos ensa-

Parece, por tanto, necesaria una estra-

yos clínicos. Por otra parte, existe un alto riesgo de que se empiecen a formular y comercializar una gran variedad de combinaciones sin las correspondientes garantías de eficacia y seguridad procedentes de países con escasos requisitos reguladores. Estos y otros factores hacen deseable la implicación del sector público en este objetivo.

Pero, sobre todo, el desarrollo de una estrategia que tiene como objetivo reducir de forma drástica las enfermedades cardio y cerebrovasculares tanto en países de renta

tegia cooperativa entre los sectores público y privado a gran escala. Un enfoque innovador en el campo de la investigación y otras intervenciones en salud pública es el de las PPP, o partenariados entre los sectores público y privado. El CNIC (Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares) y sus dirigentes han mostrado interés en participar en iniciativas de este tipo. Esto abre en nuestro país la vía a una investigación relevante que, con los incentivos existentes, no es abordada por el sector farmacéutico tradicional.

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La “polypill”: todo junto, pero no revuelto

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Piedra de toque

Sabemos en España qué es un ictus? ¿

Public perception of stroke in Spain Segura T, Vega G, López S, et al.

Cerebrovasc Dis. 2003; 16(1): 21-6 RESUMEN OBJETIVO: los ictus son una de las principales causas de muerte o discapacidad en los países occidentales. Para concienciar a la gente sobre esta enfermedad es necesario proporcionar más y mejor información. El objetivo del presente estudio es determinar el grado de conocimiento que posee la población española actual sobre los ictus. MÉTODOS: hemos realizado una entrevista telefónica a la población española.

Seleccionamos al azar un total de 3.000 encuestados tras un procedimiento sistemático para cumplir con el cupo de sexo y rango de edad.

RESULTADOS: se efectuaron un total de 16.016 llamadas telefónicas. Tres mil encuestados reunían los requisitos y 2.884 de ellos completaron el cuestionario. Sólo el 4,5% de los encuestados conocían el significado de la palabra “ictus”, 1.719 (59,6%) participantes fueron capaces de mencionar al menos un factor de riesgo de esta enfermedad y sólo 940 (32,6%) supieron mencionar al menos un síntoma de ictus sin precisar ayuda. La mayoría de los encuestados consideraban el ictus como una enfermedad grave y peligrosa que tiene tratamiento, pero menos de la mitad afirman haber acudido inmediatamente a un hospital cuando se les presentó esta enfermedad. Sólo 302 (10,5%) de los encuestados poseían un conocimiento apropiado sobre los ictus. Aquéllos que trabajaban en sus hogares y no habían sufrido anteriormente casos de ictus presentaban menor probabilidad de poseer conocimientos adecuados sobre la enfermedad. CONCLUSIONES: este estudio confirma que nuestra comunidad todavía carece de conocimientos sobre los ictus y apunta la necesidad de desarrollar programas educativos entre la población para aumentar el conocimiento público sobre esta enfermedad. Nuestros resultados indican que las personas que trabajan en sus hogares deberían ser el objetivo principal de las campañas educativas.

TOMÁS SEGURA

E

Servicio de Neurología Hospital General Universitario. Albacete

l ictus es una enfermedad catastrófica. En los países desarrollados no sólo figura como una de las primeras causas de muerte, sino que además supone la principal causa de discapacidad en el adulto: aproximadamente la mitad de las personas que sobreviven a un ictus quedan con secuelas que condicionan su quehacer diario1. Para empeorar las perspectivas, trabajos recientes han revelado que padecer esta enfermedad, sea como resultado directo de sus daños en el cerebro o como manifestación de una patología crónica que afecta a la circulación encefálica, causa un grave riesgo de desarrollar deterioro cognitivo o demencia2. Esta situación no tiene visos de mejorar a corto o medio plazo.

Pese al esfuerzo realizado en los últimos años por la investigación clínica y básica en patología vascular cerebral, estamos muy lejos de poder

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¿Sabemos es España qué es un ictus?

ofrecer mejores perspectivas a los enfermos que ya han sufrido un ictus. El avance en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos que producen el daño vascular cerebral agudo, fundamentalmente la demostración de que en la isquemia cerebral existe un área de tejido que no funciona pero es aún viable –tejido en penumbra–, ha espoleado en la ultima década la búsqueda de un tratamiento que, administrado precozmente, sea capaz de rescatar esta zona agredida pero aún recuperable3. Los esfuerzos científicos han seguido dos estrategias principales: mejorar la capacidad de tolerancia isquémica de la zona de penumbra y recanalizar la arteria ocluida. Hasta la fecha sólo la segunda ha demostrado su eficacia en clínica, fundamentalmente a expensas del tratamiento con rTPA intravenoso. Sin embargo, el empleo de este fármaco está reservado a pacientes con menos de tres horas de evolución, lo que supone en nuestro país limitar el tratamiento a menos del 4% de todos los ictus isquémicos4. En cuanto a los hemorrágicos, a día de hoy simplemente no existe ningún tratamiento farmacológico que haya demostrado eficacia. Pero si la capacidad médica para tratar el ictus cuenta con todas estas grandes limitaciones, la de prevenir su recurrencia no es mucho más favorable: posiblemente el mejor tratamiento farmacológico sólo evita en la actualidad un tercio de las recurrencias5, y en definitiva todo lo dicho explica por qué, como se anotaba al principio, el ictus es uno de los grandes problemas de salud de nuestra sociedad. Su morbimortalidad no sólo ocasiona sufrimiento a los pacientes y a sus familiares, sino que además lastra gravemente la economía de la comunidad, ya que los gastos directos e indirectos que ocasiona suponen aproximadamente el 3% de todos los dedicados a salud en un país desarrollado6. En España las cifras permiten calcular la dimensión del problema: la incidencia del ictus se estima en 150-250 ca-

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sos/año por cada 100.000 habitantes, el 12% de los españoles muere por esta causa7 (supone la primera causa de mortalidad en la mujer y la segunda en el varón), un 4% de la población mayor de 65 años vive con las secuelas de un ictus y 150.000 personas en nuestro país precisan ayuda para realizar sus actividades básicas como consecuencia de haber padecido la enfermedad.

La información previa permite intuir sin necesidad de acudir a un epidemiólogo que el mejor tratamiento para el ictus es su prevención: si se trata de una patología con recursos terapéuticos limitados una vez se ha producido, y con una capacidad tan grande para lesionar a los pacientes, la mejor estrategia médica posible es evitar que llegue a producirse. Pero los sistemas sanitarios se enfrentan mal al problema de la prevención primaria, y el español no es una excepción, sino todo lo contrario, espejo de una sociedad tradicionalmente empecinada en sólo acordarse de Santa Bárbara cuando truena. Y si la medicina de especialidades ha permanecido generalmente al margen de la prevención primaria, las autoridades sanitarias no parecen tener un papel mucho más lúcido en el caso concreto del ictus. En nuestro país se han llevado a cabo campañas informativas gubernamentales, necesarias sin duda, encaminadas a la concienciación social sobre los riesgos de un embarazo no deseado, del tabaquismo, de la ingesta de alcohol, el cáncer de mama o del exceso de velocidad en las carreteras, pero apenas sobre el ictus. Y por desgracia las sociedades infravaloran los riesgos que desconocen y los individuos suelen comportarse como Abraracurcix, el jefe de la famosa e irreductible tribu gala, que se lamentaba de que fuera posible sentir dolor en algo –el hígado, en su caso– que no sabía que existiera. ¿Sabe la población española qué es un ictus, sus causas, sus riesgos y el modo de enfrentarse a ello? Para contestar estas preguntas el Grupo de Estudio de Enfermedades Cere-

Piedra de toque

brovasculares (GEECV) de la Sociedad Española de Neurología (SEN) desarrolló en 1999 un ambicioso programa de cuestación nacional gracias al cual se pudo entrevistar telefónicamente a una muestra de 3.000 personas, representativas de la población española adulta. Este trabajo sigue constituyendo uno de los estudios más extensos sobre conocimiento público del ictus que se han realizado a lo largo de la geografía mundial.

Los resultados fueron publicados en la revista Cerebrovascular Diseases8, en el año 2003 (esta publicación científica tiene uno de los procesos de revisión externa y salida a prensa más tediosos del sector), y quizá el hallazgo más sorprendente es que por entonces la población española no conocía el término “ictus”. Los neurólogos de la SEN decidimos hace años agrupar toda la patología cerebrovascular aguda bajo un sólo término, rotundo y fácil de recordar, pensado

Fig. 1. Conocimiento de factores de riesgo y síntomas de ictus (espontáneamente).

para sustituir al poco adecuado de “acciden-

síntoma o signo de ictus. El conocimiento mejoraba cuando se pedía que se enumeraran los factores de riesgo de la enfermedad, ya que el 60% de las personas era capaz de mencionar al menos uno (fig. 1), general-

te cerebrovascular” y, desde luego, a toda la

mente la hipertensión arterial. Es muy pro-

pléyade de nombres utilizados a lo largo del país por la población (embolia, derrame,

bable que en el reconocimiento de los factores de riesgo de ictus haya influido el que se tiene sobre los factores de riesgo cardiovascular, ya que en esto, como en otras muchas

trombosis, feridura). La estrategia había resultado eficaz en EE.UU. con la palabra “stroke” y posiblemente la apuesta de la SEN y del GEECV haya sido acertada, pero en 1999 sólo el 4,5% de la población conocía la palabra “ictus”. Aun cuando el entrevistador la identificara con alguno de los términos clásicos y el entrevistado dijera entonces reconocerla, sólo uno de cada tres mencionaba espontáneamente al menos un

facetas, los cardiólogos se han adelantado a los neurólogos, estableciendo ya desde hace muchos años campañas de concienciación ciudadana al respecto. Otro dato interesante y sorprendente del estudio fue comprobar que la población consideraba el ictus una patología realmente grave, que además creía que los médicos podíamos ofrecer tra-

Fig. 3. ¿Qué haría usted en caso de ICTUS? Fig. 2. Gravedad percibida del ictus.

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¿Sabemos es España qué es un ictus?

como ya trabajos previos habían mostrado

brovascular Diseases, finalmente y como conclusión el estudio mostraba que sólo un 10% de la población tenía un nivel adecuado de conocimiento sobre el ictus. Este trabajo ayudó a acabar de convencer a los neurólogos españoles más involucrados en la atención al ictus, los agrupados en el GEECV, de la necesidad de redoblar los esfuerzos para intentar mejorar el conocimiento de la enfermedad en nuestra población. Desde entonces han sido muchas las iniciativas (campañas “Día del ictus”, entrega de los “Premios Ictus”, establecimiento de convenios divulgativos con la industria farmacéutica, reuniones con las instituciones...) y sin duda se ha conseguido mejorar parcialmente la situación del conocimiento del ictus en España. Datos no publicados sobre una encuesta similar a la realizada en el año 1999, esta vez hecha en 2003, de nuevo dirigida y financiada por el GEECV, muestran cómo la influencia de todas estas actividades ha logrado mejorar tanto el re-

en otros países, saben más de ictus las per-

conocimiento del término “ictus” (fig. 4) co-

sonas más jóvenes, con mayor nivel educa-

mo la actitud que se debe seguir cuando se presenta un evento (fig. 5). Sin embargo, el

Fig. 4. Influencia de las campañas “Día del ictus” del GEECV.

tamiento para la misma y, sin embargo, no se decantaba mayoritariamente por trasladar a un afectado lo mas rápidamente posible a un hospital, sino que muchos encuestados decidían como más útil avisar antes a su médico de cabecera (figs. 2 y 3). Probablemente el mensaje “tiempo es cerebro” todavía no haya calado suficientemente en la población española, quizá ni siquiera en todos los neurólogos españoles. En general,

cional y, desde luego, las que han sufrido en primera persona o en la familia más cercana un episodio previo. En el estudio de la SEN del año 1999 además parecía que el hecho de no trabajar fuera de casa también condicionaba un peor conocimiento de la enfermedad. Aunque no se trata aquí de repetir lo ya expuesto en el artículo de Cere-

Fig. 5. Influencia de las campañas “Día del ictus” del GEECV.

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conocimiento de la patología cerebrovascular en nuestro país, de sus causas, riesgos y consecuencias potenciales, sigue siendo muy pobre. Los neurólogos españoles mantenemos en España una posición de liderazgo en el manejo del ictus que ha sido conseguida con mucho esfuerzo, y aunque nos legitima para exigir su reconocimiento a gestores y compañeros de otras especialidades, también nos hace más responsables de la ignorancia de la población con respecto a esta enfermedad. En el futuro tendremos que seguir trabajando duro para mejorar la información de nuestra población. Seguramente será una labor ardua y de frutos tardíos. No en vano, a día de hoy en España, como fueron las cosas en Macondo, el conocimiento del ictus es tan reciente que, para evitar que se pierda, los neurólogos tendremos que seguir señalándolo con el dedo.

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web

El ictus en la

Páginas web generales de interés para iniciar una búsqueda relacionada con el ictus: > Stroke Research Portal: http://www.stroke-research.com > National Stroke Association: http://www.stroke.org > American Stroke Association: http://www.strokeassociation.org > National Intitute of neurological disorders and stroke: http://www.ninds.nih.gov/index.htm

Congresos internacionales principales: > European stroke conference: http://www.eurostroke.org > Internatonal Stroke conference: http://strokeconference.americanheart.org > Wold Stoke Organization: http://www.kenes.com/stroke2008/index.asp

Organismos principales-Guías de ictus: > European Stroke iniciative (EUSI): http://www.eusi-stroke.com > American Herat Association (AHA): http://www.americanheart.org > Sociedad Española de Neurología (SEN): http://www.sen.es

Escala NIH y otras escalas: > Escala NIH: http://www.strokecenter.org/trials/scales/nihss.html

Registro y resultados de ensayos clínicos:

> Certificación NIHSS: http://asa.trainingcampus.net

> Stroke Center:

> Otras escalas: http://www.strokecenter.org/trials/scales/index.htm

http://www.strokecenter.org/trials

Asociación de pacientes: > FEEN-Fundación Española de Enfermedades Neurológicas: http://www.feeneurologia.com > AVECE-Asociación catalana de pacientes con accidente vascular cerebral: http://www.avece.org > AIDA-Asociación ICTUS de Aragón: http://inicia.es/de/aida_ictus/portada.htm > AFEIC-Asociación de familiares y enfermos de ictus de Granada: http://www.telefonica.net/web2/afeic > Asociación de Ictus del Principado de Asturias: http://www.ictusasturias.com

Otras actividades: > EUSI Stroke Summer School http://www.eusi.org/activities

VICTOR OBACH Unidad Funcional de Patología Cerebrovascular Instituto de Neurociencias Hospital Clínic. Barcelona

> Búsqueda de traducción de terminología médica o técnica en diferentes idiomas: Inter. Active teminology for Europe: http://iate.europa.eu

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