Revista N10 by Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN

COMITÉ EDITORIAL

2 Editorial

Jaime Masjuan Vallejo Coordinador del GEECV Hospital Ramón y Cajal. Madrid Juan Arenillas Lara

3 Impacto sociosanitario de la fibrilación auricular y del ictus cardioembólico Vera Parkhutik Matveeva. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

Secretario del GEECV Servicio de Neurología Hospital Clínico de Valladolid Juan Carlos López Fernández Vocal del GEECV Servicio de Neurología

7 Ictus cardioembólico. Fuentes cardioembólicas mayores y menores. ¿Cuál debe ser su tratamiento antitrombótico en prevención primaria y secundaria? Andrés García Pastor, Fernando Díaz Otero. Hospital General Gregorio Marañón. Madrid.

Hospital Juan Negrín. Gran Canaria Sergio Calleja Puerta Vocal del GEECV Servicio de Neurología

14 ¿Cómo debemos manejar la fibrilación auricular en el infarto cerebral agudo? Francisco Gilo Arrojo. Hospital Nuestra Señora del Rosario. Madrid.

Hospital Central de Asturias. Oviedo

EDITOR Jaime Masjuan Vallejo Coordinador del GEECV

19 Tratamiento del ictus cardioembólico. Cuándo, cómo y con qué iniciar la anticoagulación. Cuándo interrumpirla. Cuándo reanudarla José F. Maestre Moreno. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada

Hospital Ramón y Cajal. Madrid

24 Hemorragias cerebrales por anticoagulantes orales, heparinas y trombolíticos Patricia Simal Hernández. Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid

30 Tratamiento anticoagulante en la trombosis venosa cerebral Araceli Alonso Cánovas, Jaime González Valcárcel. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. © 2007-2011, los autores © 2007-2011, LUZÁN 5, S. A. de Ediciones ISSN: 1888-072X Depósito legal: M.29327-2007 Diseño y producción: LUZÁN 5, S. A. de Ediciones

35 Nuevos anticoagulantes. ¿Está próxima la defunción del Sintrom®? Raquel Delgado Mederos, Joan Martí Fábregas. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Imprime: Egraf, S. A. Madrid El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

40 Dabigatrán en la práctica clínica habitual Óscar Ayo Martín. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.

45 El Proyecto Ictus Blanca Fuentes Gimeno. Secretaría del proyecto Ictus. Hospital Universitario La Paz. Madrid Sintrom® es una marca comercial de Laboratorios Novartis Farmacéutica

El año 2012 pasará a los anales de la historia de la medicina española como el año en que la prevención del ictus cardoembólico empezó a cambiar. Sin duda, la futura aprobación por parte de la Agencia Española del Medicamento del Dabigatrán como el primer nuevo anticoagulante en la prevención del ictus por fibrilación auricular (FA) será el primer paso en la aparición de nuevos fármacos anticoagulantes. No obstante, los avances y la importancia del ictus cardioembólico no es sólo éste. Por fin, parece que las campañas del GEECV de concienciación de la sociedad y autoridades sanitarias de la importancia del Ictus, que con gran acierto se iniciaron el siglo pasado, están consiguiendo unos niveles de penetración en los medios de comunicación realmente importante. Me gustaría en este sentido agradecer a los Laboratorios Boehringer Ingelheim, además de por el patrocinio de este número, por haber promovido la creación del “Observatorio del Ictus” y de la Campaña “1 de 6”. En este número de la revista, pueden encontrar una gran actualización del ictus cardioembólico y la FA. Se tratan no sólo los temas más novedosos de los nuevos anticoagulantes, sino que se tratan temas de contenido más cardiológico como es el manejo de la FA en la fase aguda o temas controvertidos y de difícil sistematización como es el momento de introducir la anticoagulación o el manejo de las trombosis venosas cerebrales. Por último, quisiera dar las gracias a todos los autores de la monografía, la mayoría de ellos jóvenes neurólogos vasculares con gran preparación e ilusión en el campo de las enfermedades cerebrovasculares, por el esfuerzo realizado. Jaime Masjuan Vallejo

Anticoagulación

Impacto sociosanitario de la fibrilación auricular y del ictus cardioembólico Formas de presentación de la fibrilación auricular. Prevalencia.

a fibrilación auricular (FA) es una taquiarritmia caracterizada por una activación auricular desorganizada. En el electrocardiograma, se describe una ausencia de ondas P junto con una respuesta ventricular irregular. Puede aparecer sola o asociarse a otras arritmias, sobre todo flutter auricular, y tiene una presentación temporal muy heterogénea. Un episodio de FA puede revertir espontáneamente, requerir tratamiento para su terminación o ser resistente a intentos de cardioversión. Una clasificación de consenso ha acordado la siguiente terminología para describir la forma de presentación de la FA, de aplicación a los episodios de más de 30 segundos de duración1. • FA de reciente comienzo o descubrimiento: primer episodio de FA sintomática o primera vez que se diagnostica una FA asintomática. • FA recurrente: episodios de FA intercalados con periodos de ritmo sinusal. Puede ser: – Paroxística o autolimitada: duración generalmente < 48 horas y reversión espontánea. – Persistente: duración generalmente > 48 horas, no reversión espontánea pero sí con medidas farmacológicas o cardioversión eléctrica. • FA permanente, establecida o crónica: el ritmo de base del paciente es una FA. Imposible o no indicado restablecer el ritmo sinusal.

DRA. VERA PARKHUTIK MATVEEVA Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

Es la arritmia cardiaca más frecuente, con una prevalencia que aumenta rápidamente con la edad, y una presentación que favorece el género masculino. La prevalencia es inferior al 1% en individuos meno-

V. Parkhutik Matveeva

res de 55 años, y sufre un importante incremento entre los 65 y los 80 años. En el ámbito español, el estudio poblacional PREVICTUS sobre personas mayores de 60 años encontró una prevalencia global de FA del 8,5%, mayor en varones que en mujeres (9,3% frente al 7,9%). Por grupos de edad, la frecuencia aumentó desde el 4,2% en sujetos de entre 60 y 64 años hasta el 16,5% en los mayores de 85 años2. Estas cifras son similares a las encontradas en trabajos realizados en otras partes del mundo.

Factores de riesgo para el desarrollo de FA El principal factor predisponente para el desarrollo de una FA es la presencia de otras enfermedades cardiovasculares. Hipertensión, cardiopatía isquémica, disfunción ventricular sistólica, hipertrofia ventricular y diferentes alteraciones valvulares (en especial las de la válvula mitral) aumentan toda la probabilidad de desarrollar este trastorno del ritmo. En la población española, la FA permanente se detecta en el 33% de los pacientes con insuficiencia cardiaca, el 12% de los portadores de cardiopatía isquémica y el 25% de los pacientes con hipertensión arterial3. Las enfermedades pulmonares (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar) también aumentan el riesgo, al igual que los trastornos cardiacos producen a largo plazo una dilatación de la aurícula con la subsiguiente inestabilidad eléctrica del tejido auricular. Otros mecanismos que pueden desencadenar una FA son la hiperestimulación simpática, el hipertiroidismo o las intervenciones quirúrgicas (especialmente las cardiopulmonares). Por último, la ingesta de cantidades importantes de alcohol se asocia con el desarrollo de FA tanto si se trata de un consumo puntual (“corazón de fiesta”) como de un abuso crónico4.

Las consecuencias de la FA y su impacto en la salud La FA tiene una alta relevancia sanitaria, pues supone un frecuente motivo de consulta tanto por sí sola, como a consecuencia de sus complicaciones a nivel cardiaco y cerebral. Más de la mitad de pacientes con FA acaban hospitalizados al menos una vez durante los primeros 5 años tras el diagnóstico5,6. Incluso en ausencia de cualquier complicación reconocible, los pacientes con FA tienen una esperanza de vida menor que aquéllos con ritmo sinusal. Las consecuencias de la FA se pueden clasificar en varias categorías, según sean locales (hemodinámicas) o a distancia (tromboembólicas): • Complicaciones hemodinámicas: la rápida respuesta ventricular que acompaña a la FA puede provocar síntomas como palpilationes, fatiga, hipotensión e intolerancia al ejercicio. Pacientes con el árbol coronario deteriorado pueden sufrir angina hemodinámica durante los episodios. Tanto la propia taquicardia como la falta de contribución auricular al llenado ventricular en telediástole pueden disminuir el gasto cardiaco y desencadenar insuficiencia cardiaca. • Complicaciones tromboembólicas: el ictus cardioembólico es la consecuencia más devastadora de la FA. Esta arritmia aumenta en 4-5 veces las probabilidades de sufrir un ictus7. Estas probabilidades se incrementan aún más en pacientes ancianos o si existen otras enfermedades cardiovasculares. La FA valvular (asociada a una valvulopatía mitral reumática o prótesis valvular cardiaca) es especialmente embolígena, aunque su prevalencia es menor. En cuanto a la FA no-valvular, la escala CHADS2 valora su coexistencia de

Impacto sociosanitario de la fibrilación auricular y del ictus cardioembólico

otros agravantes que pueden aumentar el riesgo de ictus (tabla I). En ausencia de tratamiento, un paciente con una puntuación CHADS2 de 0 tiene un riesgo de 1,9 por cada 100 años-paciente de sufrir un infarto cerebral, valor que se multiplica por 1,5 con cada punto extra8. Las guías de tratamiento actuales utilizan esta escala para predecir la probabilidad de futuro ictus y sentar la indicación de tratamiento preventivo antiagregante o antitrombótico9,10. Los pacientes en FA tienen una tasa de mortalidad más alta que los pacientes sin FA11. No queda claro si se trata de una consecuencia directa de la arritmia o una interacción con otros factores comórbidos. Aunque lo más probable es que se trate de un efecto multifactorial, también es posible que la inestabilidad hemodinámica desencadenada por la FA pueda en algunos casos llevar de forma directa al fallo cardiaco y muerte.

Ictus cardioembólico y FA Causas frecuentes de cardioembolismo Los embolismos son responsables de un 20% de todos los ictus isquémicos. Existen varios mecanismos para la aparición de émbolos: estancamiento de sangre en las cámaras cardiacas, acúmulo y desprendimiento de material desde la superficie de una válvula cardiaca enferma, paso de émbolos desde la circulación venosa (embolismo paradójico), o arteriosclerosis del arco aórtico. Entre las causas concretas, el infarto agudo de miocardio se asocia a un riesgo absoluto de ictus de un 2% durante el primer mes, y la insuficiencia cardiaca crónica a un riesgo de 1% anual. La ateromatosis aórtica de más de 4-5 mm de grosor multiplica el riesgo por 4 veces. La endocarditis bacteriana se complica con un

ictus en hasta un 10% de los casos. Sin embargo, en la práctica general, la FA no valvular es con mucho la causa más frecuente de embolismo cerebral, y su importancia relativa aumenta incluso más en población añosa. El riesgo atribuido se eleva desde 1,5% en menores de 50 años hasta 24% a los 80 años12,13.

Características clínicas de los ictus cardioembólicos Los ictus cardioembólicos tienen una serie de diferencias con los ictus no-cardioembólicos, tanto en su forma de presentación como en el pronóstico a corto y largo plazo. La clínica de debut suele ser más grave y los pacientes suelen tener más síntomas de afectación cortical y un nivel de conciencia más deprimido. Las crisis aparecen con más frecuencia. En cuanto a su perfil temporal, los síntomas suelen ser máximos desde el inicio por un lado, y por el otro, en ocasiones, puede verse una regresión rápida de los mismos. También pueden ser desencadenados por maniobras de Valsalva. Radiológicamente, puede haber evidencia de afectación de varios territorios vasculares, ya sea de forma simultánea o diferida en el tiempo. La transformación hemorrágica es más habitual que en el ictus de otras etiologías debido a la frecuente fragmentación o disolución del trombo y consiguiente reperfusión de un tejido isquémico vulnerable.

Consideraciones pronósticas La mayor gravedad inicial, la presencia de enfermedades cardiacas concomitantes y el riesgo de recurrencia temprana hacen que TABLA I. Escala CHADS2 Característica

Puntos

Historia reciente de insuficiencia cardiaca

Hipertensión

Edad >75 años

Diabetes mellitus

Antecedente de ictus o accidente isquémico transitorio

V. Parkhutik Matveeva

los pacientes con ictus cardioembólico tengan un pronóstico peor en comparación con pacientes con ictus por otras causas. La mortalidad intrahospitalaria es elevada, y el grado de dependencia a largo plazo es mayor. La proporción de pacientes con FA que presentaban una puntuación en la escala de Rankin modificada mayor de 2 se ha calculado en 47%, 42% y 38% a los 3, 6 y 12 meses, comparado al 29%, 24% y 19% de los pacientes cuyos ictus no se debían a FA14. Desde el punto de vista sanitario, los pacientes con ictus embólico tienden a requerir unas estancias hospitalarias más largas, necesitar más pruebas diagnósticas y ser remitidos a centros de rehabilitación o de cuidados crónicos con mayor frecuencia. El coste total de tratamiento hospitalario en fase aguda llega a ser un 40% más alto, sobre todo a expensas de unas estancias más largas (una media de 11 días frente a 9) y mayor gasto en personal sanitario15. Los datos sobre la recurrencia temprana, que es una complicación potencialmente devastadora en pacientes que han de ser anticoagulados de forma diferida debido al tamaño del infarto, varían ampliamente dependiendo de la metodología del estudio y la patología

asociada del paciente. En las publicaciones médicas se pueden encontrar cifras de reinfarto que van del 0,1% hasta el 1,3% diario durante las primeras semanas o, lo que es lo mismo, de un riesgo elevadísimo en comparación con el ictus no-cardioembólico a un riesgo relativamente similar16. La recurrencia tardía depende directamente de si existen o no contraindicaciones para el tratamiento antitrombótico. La mortalidad al año entre los supervivientes del primer ictus está entre un 30% y un 50%. Un nuevo ictus e infarto de miocardio son las 2 causas más frecuentes de muerte en estos pacientes17,18.

Conclusiones La FA es la patología más frecuentemente responsable del ictus embólico. Los factores que aumentan el riesgo de embolismo son la edad, la patología valvular asociada, y los ítems de la escala CHADS2. Los ictus debidos a FA son más graves, dejan más secuelas y se asocian a una mortalidad precoz y tardía más elevada que los ictus de otras causas.

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Anticoagulación

Ictus cardioembólico. Fuentes cardioembólicas mayores y menores. ¿Cuál debe ser su tratamiento antitrombótico en prevención primaria y secundaria?

l ictus isquémico cardioembólico se debe a la obstrucción de una arteria cerebral por material embólico procedente del corazón. Para poder hablar de un mecanismo cardioembólico como causante de un ictus es necesario demostrar la presencia de una alteración cardiaca estructural o del ritmo que predisponga a la formación de trombos en el interior de las cavidades cardiacas. No todas las enfermedades cardiacas poseen el mismo potencial embolígeno, por ello diferenciamos entre fuentes cardioembólicas mayores y menores1 (tabla I). En el presente trabajo, revisamos los aspectos más relevantes en la prevención primaria y secundaria de las principales fuentes cardioembólicas.

Fuentes cardioembólicas mayores Fibrilación auricular no valvular

DR. ANDRÉS GARCÍA PASTOR DR. FERNANDO DÍAZ OTERO Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Es la arritmia cardiaca más frecuente, su prevalencia en la población aumenta con la edad, y alcanza el 12% de las personas mayores de 85 años. La presencia de fibrilación auricular no valvular (FANV) asocia un riesgo 4 a 5 veces mayor de sufrir un ictus isquémico. La tasa media anual de ictus isquémico en pacientes con FANV es del 5% y aumenta a más del 23% en personas mayores de 80 años2. La decisión de emplear fármacos antitrombóticos a largo plazo como prevención primaria para pacientes con FANV deberá ser considerada tras haber estimado adecuadamente los riesgos y beneficios

A. García Pastor, F. Díaz Otero

TABLA I. Fuentes cardioembólicas mayores y menores Fuentes cardioembólicas mayores

Fuentes cardioembólicas menores

• FANV. • Infarto agudo de miocardio (menos de 4 semanas de evolución). • Miocardiopatía dilatada. • Estenosis mitral con o sin fibrilación auricular (FA). • Prótesis valvular mecánica. • Enfermedad del seno. • Trombo ventricular izquierdo. • Segmento ventricular izquierdo acinético. • Endocarditis infecciosa. • Endocarditis marántica. • Mixoma auricular.

• • • • • • •

de dicho tratamiento en cada caso particular. Se han identificado diversos factores que se asocian de forma independiente con un mayor riesgo de sufrir ictus isquémicos en pacientes con FANV, entre ellos destacan haber sufrido un ictus o ataque isquémico transitorio previo, la hipertensión arterial, la edad avanzada, la insuficiencia cardiaca congestiva, el tamaño auricular y la diabetes. Para simplificar la toma de decisiones en estos pacientes, se han desarrollado sistemas de estratificación de riesgo como la escala CHADS2. Una puntuación de 0 en la escala CHADS2 sería indicativo de bajo riesgo de ictus, 1 punto indicaría riesgo moderado, y 2 puntos o más correspondería a un riesgo elevado3. Recientemente se ha validado la escala CHA2-DS2-Vasc que además de los factores recogidos en la CHADS2, considera dos categorías de edad y tiene en cuenta la presencia de enfermedad vascular y el sexo femenino4. La anticoagulación oral con fármacos dicumarínicos (empleando dosis ajustadas para obtener valores de INR entre 2 y 3) ha demostrado ser el tratamiento más eficaz para evitar ictus isquémicos en pacientes con FANV, con una reducción del RR del 64% (IC95% 49% a 74%), el NNT (number needed

Prolapso de la válvula mitral. Calcificación severa del anillo mitral. Aneurisma del septo interauricular. Foramen oval permeable. Estenosis aórtica calcificada. Prótesis valvular biológica. Infarto agudo de miocardio (de 1 a 6 meses de evolución). • Disfunción ventricular izquierda (FEVI entre 35-50%). • Hipocinesia segmentaria del ventrículo izquierdo. • Ateromatosis del arco aórtico.

to treat) para evitar un ictus en prevención primaria es de 40. Por ello, se recomienda su uso en prevención primaria en pacientes con FANV y alto riesgo de ictus (CHADS2 ≥ 2, o CHA2-DS2-Vasc ≥1), y en la mayoría de casos con FANV + riesgo moderado (CHADS2 = 1, o CHA2-DS2-Vasc = 1)5. El ácido acetilsalicílico (AAS) tiene un efecto protector modesto frente al ictus, con una RRR del 22% y un NNT de 140. Se recomienda tratar con AAS a pacientes con FANV y riesgo bajo de ictus (CHADS2 = 0, o CHA2-DS2-Vasc = 0), y en algunos casos con riesgo moderado5. La combinación de clopidogrel y AAS es menos eficaz en la prevención de ictus isquémicos que los anticoagulantes orales (ACO), pero puede ser útil cuando la anticoagulación oral está contraindicada (aporta mayor protección que el AAS solo, aunque asocia un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores)5. El uso combinado de ACO y AAS no aporta mayor beneficio preventivo frente al empleo aislado de anticoagulantes y, además, asocia un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas5. El dabigatrán a dosis de 110 mg dos veces al día es igual de eficaz que la warfa-

Ictus cardioembólico. Fuentes cardioembólicas mayores y menores. ¿Cuál debe ser su tratamiento antitrombótico en prevención primaria y secundaria?

rina en la prevención de ictus pero con menor incidencia de hemorragias mayores. A dosis de 150 mg/12 horas posee un mayor efecto protector pero similar tasa de hemorragias que warfarina. Este fármaco constituye una alternativa prometedora a los dicumarínicos2. El estudio EAFT demostró la clara superioridad del tratamiento ACO frente a la AAS en la prevención de nuevos ictus isquémicos en pacientes con antecedentes de FANV e historia reciente de ictus isquémico o AIT. El grupo tratado con warfarina presentó una RRR del 66% frente al 15% obtenido con AAS. El NNT con warfarina fue de 14 y con AAS de 506. Queda por tanto ampliamente justificado el uso de ACO como tratamiento de prevención secundaria en pacientes con FANV, salvo que exista una contraindicación para dicho tratamiento7. No existen datos que permitan establecer cuál es el momento más adecuado para el inicio del tratamiento ACO tras haber sufrido un ictus o AIT. En el estudio EAFT, la anticoagulación se inició en los 14 días siguientes al ictus en la mayoría de pacientes, aunque en casos de infartos extensos, transformación hemorrágica del infarto, o hipertensión arterial mal controlada, podría ser recomendable retrasar aun más el inicio del tratamiento anticoagulante6,7. No existen datos que apoyen el aumento la intensidad de anticoagulación o la combinación de un antiagregante plaquetario al tratamiento anticoagulante en los casos de pacientes con FANV que sufren un ictus isquémico o AIT a pesar de estar adecuadamente anticoagulados. Ambas actuaciones se asocian a un aumento del riesgo de complicaciones hemorrágicas sin aportar beneficios en términos de prevención7. En los casos en los que el tratamiento ACO deba suspenderse (por ejemplo debido a una intervención quirúrgica) se recomienda realizar “terapia puente” con heparinas de bajo peso molecular7.

Infarto agudo de miocardio El riesgo absoluto de ictus en los 30 días siguientes a sufrir un infarto agudo de miocardio (IAM) es del 2%. Los embolismos tras IAM se deben principalmente a la formación de trombos murales en el ventrículo izquierdo, la mayoría de los cuales se originan en las 2 primeras semanas tras el IAM. En ausencia de tratamiento anticoagulante, un 10% de pacientes con IAM y trombo mural desarrollan un ictus isquémico. El tratamiento precoz con heparina seguido de la administración de ACO en pacientes con IAM de cara inferior y anterior reduce entre un 1 y un 3% el riesgo de ictus isquémico, y en más de un 50% la formación de trombos en ventrículo izquierdo. Se recomienda la anticoagulación oral (con INR entre 2 y 3) durante al menos 3 meses en pacientes con IAM anterior con trombo en ventrículo izquierdo3,5.

Miocardiopatía dilatada Aproximadamente el 10% de pacientes con ictus isquémico tienen una fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) menor o igual al 30%. La miocardiopatía dilatada y otras situaciones con FEVI reducida como la insuficiencia cardiaca congestiva asocian un riesgo aumentado de ictus embólico debido al estasis sanguíneo que se produce en el ventrículo izquierdo. En el estudio WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure trial), la warfarina se asoció a una menor tasa de ictus comparado con AAS o clopidogrel, pero el estudio no tuvo la suficiente potencia estadística para demostrar la superioridad de un tratamiento frente a otro8. Actualmente se encuentra en desarrollo el estudio WARCEF, que comparará la eficacia de warfarina frente a AAS en la prevención de ictus o muerte en pacientes con FEVI ≤ 35%. El beneficio de los ACO en pacientes con miocar-

A. García Pastor, F. Díaz Otero

diopatía con FEVI ≤ 35% en ritmo sinusal y que han sufrido un ictus isquémico o AIT no está claramente establecido. Los dicumarínicos, AAS y clopidogrel pueden ser considerados como tratamiento de prevención secundaria en estos pacientes5,7.

considerarse añadir dosis bajas de AAS (75 a 100 mg), pero este tratamiento combinado asocia mayor riesgo de sangrados7.

Valvulopatía mitral reumática

Fuentes cardioembólicas menores

Entre el 30 y el 65% de los pacientes con valvulopatía mitral reumática (VMR) que han sufrido un episodio embólico, presentan recurrencias embólicas posteriores, la mayoría de ellas en el primer año. Una proporción muy importante de pacientes con VMR desarrollan FA y, por tanto, el riesgo de embolismos aumenta de forma considerable. A pesar de que no existen estudios aleatorizados, múltiples estudios observacionales han demostrado que la anticoagulación reduce de forma efectiva el riesgo de embolismo sistémico en pacientes con VMR, por lo que su uso está recomendado en especial si existe historia previa de embolismo o coexiste una FA7.

Tal como se ha descrito en la tabla I, existe un importante número de las llamadas fuentes embólicas menores, entendiendo como tales aquellas que pueden suponer un riesgo para presentar ictus de origen cardioembólico, pero menor que las conocidas como mayores, por lo que su manejo con anticoagulación oral no suele estar indicado en prevención primaria, y en algunas ocasiones lo está en prevención secundaria, especialmente en aquellos casos en los que con tratamiento antiagregante ocurren recurrencias. Se revisan a continuación las fuentes cardioembólicas menores más frecuentes, y las recomendaciones actuales para la prevención primaria y la prevención secundaria.

Prótesis valvular

Prolapso de la válvula mitral

Un estudio aleatorizado con pacientes portadores de prótesis valvular demostró la superioridad de la warfarina frente a dos regímenes de antiagregantes plaquetarios (AAS a dosis de 650 mg/d o de 990 mg/d + dipiridamol 150-225 mg/d o AAS 650 mg/d + pentoxifilina 800mg/d) en la reducción de complicaciones tromboembólicas, aunque el grupo de tratamiento anticoagulante presentó una mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas9. Está indicado el tratamiento ACO en pacientes portadores de prótesis valvulares mecánicas con ajuste de dosis para obtener valores de INR entre 2,5 y 3,5. En el caso de que se produzcan recurrencias embólicas a pesar de encontrarse el paciente correctamente anticoagulado, puede

No se recomienda prevención primaria cuando ésta aparece aislada. Ocasionalmente puede asociarse a foramen oval permeable y aneurisma del septo interauricular y, aunque en estos casos tampoco se recomienda tratamiento con antiagregación, podría recomendarse en casos seleccionados. No se dispone de ensayos clínicos en pacientes con ictus y prolapso de la válvula mitral. En los pacientes con ictus y prolapso de la válvula mitral, si no se encuentran otras causas, se recomienda tratamiento con antiagregación plaquetaria, según las indicaciones generales de prevención de recurrencias de ictus de origen indeterminado. Se administrarán ACO cuando exista recidiva a pesar del tratamiento con AAS o evidencia de embolia sistémica previa o FA asociada.

Ictus cardioembólico. Fuentes cardioembólicas mayores y menores. ¿Cuál debe ser su tratamiento antitrombótico en prevención primaria y secundaria?

Calcificación del anillo mitral Es un hallazgo frecuente en personas de edad avanzada y su papel en el ictus cardioembólico es difícil de establecer. Puesto que probablemente representa un marcador de enfermedad cardiaca o vascular más que una fuente cardioembólica, no se recomienda prevención primaria. En caso de ictus y calcificación del anillo mitral, si no se encuentran otras causas, se recomienda tratamiento con antiagregación plaquetaria, según las indicaciones generales de prevención de recurrencias de ictus de origen indeterminado.

Foramen oval permeable (FOP) Puede encontrarse esta alteración en el 20-25 % de la población general, como se ha demostrado en estudios necrópsicos. Puede encontrarse aislado o en asociación a aneurisma del septo interauricular. Aunque en ocasiones se ha considerado causa de ictus cardioembólico en pacientes jóvenes, especialmente cuando no presentan otros factores de riesgo, la recomendación actual es no realizar prevención primaria cuando se encuentra dentro del estudio ecocardiográfico que se ha podido realizar por otros motivos10,11. Tampoco se recomienda cuando se encuentra asociado a aneurisma del septo interauricular, aunque algunos estudios han encontrado un mayor riesgo de ictus cardioembólico cuando se encuentra esta asociación12. En pacientes con ictus que presenten FOP y en los que se sospeche un mecanismo de embolia paradójica por trombosis venosa profunda, se debe administrar tratamiento anticoagulante al menos 3 meses. En pacientes con ictus y FOP asociado a aneurisma del septo interauricular (ASA), existe controversia en la prevención secundaria. Si bien algunos autores recomiendan anticoagulación por tres o seis meses, en el momento actual la recomendación más generalizada sería el tratamiento

con antiagregación con AAS, y en caso de recurrencia se administrarían ACO13,14. Puesto que algunos estudios no han demostrado diferencias en la tasa de recurrencias en los pacientes con ictus criptogénico y FOP en tratamiento con AAS o con ACO14, y a falta de resultados de ensayos clínicos diseñados para el estudio de prevención de ictus en pacientes con FOP, se considera adecuado el tratamiento antiagregante plaquetario en pacientes con ictus criptogénico y FOP aislado y el tratamiento ACO en aquéllos con FOP de alto riesgo o recurrencias de ictus a pesar de tratamiento. Los resultados del estudio CLOSURE-I15 que muestran la no superioridad del cierre del FOP frente al tratamiento médico en la prevención de ictus, y además reportan una mayor tasa de complicaciones hacen que no se recomiende el cierre percutáneo de FOP, salvo en el seno de ensayos clínicos monitorizados.

Prótesis valvular biológica El riesgo de ictus cardioembólico con prótesis valvular biológica sin anticoagulación es inferior a un 2% al año16,17. En las prótesis biológicas se recomienda la anticoagulación oral los 3 primeros meses tras la intervención, ya que es el periodo con mayor probabilidad de embolias. Posteriormente se considerará la antiagregación con AAS a dosis bajas (75-100 mg/día), salvo que el paciente tenga otros factores de riesgo asociados como FA, antecedente de tromboembolia, disfunción ventricular izquierda o hipercoagulabilidad, en cuyo caso se recomienda anticoagulación oral18. En pacientes con prótesis valvular que presenten recurrencias de ictus, a pesar del adecuado tratamiento anticoagulante, la asociación de AAS a bajas dosis (100 mg) o dipiridamol al ACO, se asocia a una mayor reducción del riesgo de embolias, aunque con un incremento significativo del riesgo de hemorragias19.

A. García Pastor, F. Díaz Otero

Infarto agudo de miocardio de 1 a 6 meses de evolución El riesgo de sufrir un ictus tras infarto de miocardio se estima en un 2,5% entre las 2 y las 4 semanas siguientes al infarto. El riesgo depende de la localización y la extensión de la necrosis miocárdica. Es más frecuente en los infartos anteriores extensos y transmurales. Por ello se recomienda prevención primaria con ACO en las 4 primeras semanas, y entre las 4 semanas y los 6 meses siguientes mantener antiagregación, salvo en caso de IAM anterior con trombo detectado por imagen, que se recomienda la ACO hasta los tres primeros meses20.

Disfunción ventricular izquierda (FEVI 35-50%) Un análisis retrospectivo de los datos de los estudios de disfunción ventricular izquierda (SOLVD)21 que excluyó a los pacientes con FA, encontró un 58% de aumento del

riesgo de eventos tromboembólicos por cada 10% de disminución de la FE en las mujeres (p < 0,01). No hubo aumento significativo del riesgo de ictus en los hombres. Por ello, y aunque no existe un total consenso para la prevención primaria, en general se recomienda la antiagregación con AAS o clopidogrel. En caso de ictus y disfunción ventricular aislada, se recomienda antiagregación y, en caso de recurrencia, ACO.

Placas de ateroma en cayado aórtico Las placas de ateroma en el arco aórtico se asocian a mayor riesgo de recurrencias de ictus y de muerte, especialmente si son ≥ 4 mm o complejas (con ulceración o componentes móviles), a pesar del tratamiento con AAS o ACO22. Puede considerarse el tratamiento con AAS o la ACO en pacientes con ictus isquémicos y ateroma del arco aórtico de 4 mm o más para prevenir las recurrencias.

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Anticoagulación

¿Cómo debemos manejar la

fibrilación auricular en el infarto cerebral agudo?

E DR. FRANCISCO GILO ARROJO Hospital Nuestra Señora del Rosario. Madrid

s sabido que el ictus isquémico agudo es una de las emergencias médicas más frecuentes. Tras la ateroesclerosis, su segunda etiología es el cardioembolismo, y en este subtipo de ictus, la fibrilación auricular (FA) es la principal cardiopatía responsable. Al igual que la prevalencia del ictus aumenta en la población anciana, la incidencia de esta arritmia es mayor a edades avanzadas y, es en torno al 10 % en los mayores de 80 años1. En los pacientes con un ictus isquémico agudo asociado a una FA, nos podemos encontrar dos escenarios, el que sea una FA previamente conocida, o que sea la primera vez que se tiene constancia de la arritmia. De hecho, en la mayoría de los pacientes ésta cursa de forma asintomática, y son pocos los que aquejan palpitaciones o insuficiencia cardiaca. La FA puede aparecer en un corazón estructuralmente normal, o estar más comúnmente ligada a una cardiopatía de base, como es el caso de las valvulopatías reumáticas o la cardiopatía hipertensiva. Los pacientes con cardiopatía estructural presentan un aumento del tamaño de la aurícula izquierda que habitualmente impide que puedan mantener un ritmo sinusal permanente. Tanto la FA crónica como la paroxística tienen el mismo riesgo de producir eventos embólicos1. Los pilares del tratamiento de la FA, en lo que atañe al ictus agudo, son el control de la frecuencia cardiaca y la prevención secundaria de eventos embólicos. En este capítulo se va a tratar el manejo de la propia arritmia en la fase aguda sin dedicar especial atención al tratamiento anticoagulante, que es objetivo de otros capítulos.

¿Cómo debemos manejar la fibrilación auricular en el infarto cerebral agudo?

¿Control de la frecuencia o control del ritmo? La disyuntiva sobre si los pacientes con FA deben ser sometidos a un mero control de la frecuencia cardiaca, frente al objetivo de mantenerlos en ritmo sinusal permanente ha sido objeto de múltiples estudios. Según la experiencia acumulada, ninguna de las dos medidas se muestra superior a la otra en términos de morbimortalidad2,3. Esto sucede en parte porque difícilmente se logra mantener un ritmo sinusal de forma constante, y por los efectos secundarios que producen los fármacos destinados a este fin. Si estas dos circunstancias se pudieran resolver, sí se podría conseguir aumentar la supervivencia4. Existen una serie de factores que dificultan el restaurar y mantener un ritmo sinusal, como son las arritmias de larga duración, la edad avanzada, la dilatación auricular, la insuficiencia cardiaca, la clase funcional avanzada, y la hipertensión arterial5. A pesar de que la opción de mantener el ritmo sinusal ha de ser individualizada, los candidatos habituales son los pacientes jóvenes, o aquellos muy sintomáticos con FA de reciente aparición, sin cardiopatía estructural de base6. La gran mayoría de los pacientes pertenecen al subgrupo con escasas posibilidades de mantener un ritmo sinusal permanente. Por este motivo, lo que prima generalmente es el control de la frecuencia cardiaca. Para realizar una cardioversión en un paciente con FA se puede optar por dos modalidades, la cardioversión farmacológica, o la cardioversión eléctrica (sincronizada, a 150-200 julios)7. Posteriormente, para el mantenimiento del ritmo sinusal y el control de la arritmia se puede recurrir a fármacos, técnicas de ablación con catéter, procedimientos quirúrgicos, o dispositivos de estimulación (marcapasos). Antes de realizar cualquier tipo de cardioversión, si la arritmia es de duración mayor de 48 horas o de inicio

indeterminado, se debe proceder a la anticoagulación previa del paciente durante, al menos, tres semanas, para mantenerla posteriormente un mínimo de cuatro semanas. En aquéllos con claro inicio menor de 48 horas se puede obviar este paso, y en caso de duda se puede recurrir a realizar un ecocardiograma transesofágico que descarte la presencia de trombos auriculares7. Una vez conseguido que el paciente se halle en ritmo sinusal, deberá recibir fármacos capaces de evitar la reaparición de la FA. Varios fármacos antiarrítmicos han demostrado ser capaces de mantener a los pacientes en ritmo sinusal, disminuyendo de forma significativa la tasa de recurrencias de la arritmia. Los antiarrítmicos del grupo Ia (quinidina, disopiramida), a pesar de conseguir este objetivo, están asociados a un aumento de la mortalidad. El resto, pertenecientes al grupo Ic (flecainida, propafenona) y al grupo III (amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilide) no asocian un incremento de la mortalidad, pero sí efectos proarrítmicos, excepto en el caso de la amiodarona y la propafenona8. Los pacientes con un ictus isquémico agudo en FA suelen presentar una respuesta ventricular controlada, pero en ocasiones asocian una taquicardia mayor de 120 latidos por minuto (lpm). A su vez, la FA es la arritmia más comúnmente encontrada en la fase aguda del ictus, y su aparición puede ser tanto causa como consecuencia del propio ictus. En caso de que obedezca a una causa subyacente identificable (cardiopatía isquémica, tromboembolismo pulmonar, EPOC, consumo de alcohol, hipertiroidismo, pericarditis) se debe abordar conjuntamente el trastorno de base7. Los pacientes con ictus isquémico agudo son considerados pacientes de riesgo para realizar una cardioversión, por lo que si se considera adecuada su realización, ésta se demorará hasta que haya pasado la fase aguda, y estén previamente anticoagulados al menos durante tres semanas. En esta fase aguda del ictus, está pues contraindicada a priori la cardioversión, debido a

F. Gilo Arrojo

que favorecería la aparición de fenómenos embólicos. La arritmia en sí no requerirá tratamiento salvo que asocie deterioro hemodinámico. Se procederá únicamente a controlar la frecuencia ventricular. Para este cometido se emplea, por lo general, la digoxina. Si no hay respuesta, se procede a añadir un betabloqueante, verapamil o diltiazem. Si la situación del paciente es refractaria y precisa una cardioversión de emergencia, se recomienda emplear heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular tan pronto como sea posible, sopesando los riesgos de una potencial transformación hemorrágica del infarto cerebral agudo. Asimismo, es conveniente descartar mediante un ecocardiograma transesofágico la existencia de trombos auriculares1,7. En

cundarios2. Se trata de la dronedarona, cuyas propiedades han sido evaluadas en varios estudios randomizados. Con respecto a la amiodarona, tiene una menor vida media, en torno a 24 horas, y no precisa una dosis de carga. El estudio DAFNE estableció que la dosis de 800 mg al día (400 mg cada 12 horas) era suficiente para demorar la recurrencia de la FA, sin que aparecieran efectos secundarios de índole tiroidea, ocular o pulmonar, ni un aumento de efectos proarrítmicos. A su vez, dosis superiores no mostraron mayor eficacia9. Otros estudios randomizados realizados posteriormente frente a placebo, el EURIDIS y el ADONIS, constatan la capacidad del fármaco para mantener a los pacientes en ritmo sinusal10. El estudio randomizado ATHE-

los pacientes con síndrome de Wolf-Parkinson-White, tanto la digoxina, como los betabloqueantes, el verapamil y el diltiazem están contraindicados, siendo la procainamida intravenosa el fármaco de primera indicación para realizar cardioversión. En el caso del síndrome del nodo sinusal enfermo, en el que el paciente puede entremezclar episodios de taquiarrítmias (entre ellas la FA) con bradiarritmias, puede ser necesaria la implantación de un marcapasos para evitar situaciones de compromiso hemodinámico.

NA11 realizado en pacientes con FA paroxística y flutter, también frente a placebo, demuestra que los pacientes que reciben dronedarona presentan menor necesidad de hospitalización por eventos cardiovasculares, y menor mortalidad por arritmias cardiacas. Como efectos secundarios más frecuentes en el grupo tratado destacan las náuseas, la bradicardia, la elevación de la creatinina en suero, el rash, y el aumento del intervalo QT. Un análisis retrospectivo12 de este ensayo observa cómo, en los pacientes tratados, disminuye significativamente el riesgo de ictus de un 1,8% a un 1,2% por año, independientemente del tratamiento anticoagulante, especialmente en los pacientes con elevado riesgo de ictus (aquéllos con puntuaciones elevadas en la escala CHADS2 [Congestive Heart Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke/Transient Ischemic Attack])13. Los estudios referidos previamente fueron realizados en pacientes sin cardiopatía severa de base. El estudio ANDROMEDA14, que incluía pacientes con disfunción miocárdica moderada-severa, tuvo que ser detenido por un aumento de la mortalidad en los pacientes tratados con dronedarona, motivo por el cual este fármaco se contraindica en los pacientes con fallo miocárdico severo. Aparte de ser efectiva en el control del ritmo, también la dronedarona

Nuevos antiarrítmicos El agente antiarrítmico tradicionalmente empleado para mantener a los pacientes en ritmo sinusal es la amiodarona. Una de sus principales virtudes reside en que se puede emplear también en pacientes con disfunción cardiaca de base, que conforman el subgrupo de pacientes con FA más numeroso. Por contra, la aparición de efectos secundarios (alteraciones tiroideas, hepatotoxicidad, fibrosis pulmonar, depósitos corneales), contrarrestan sus beneficios. En los últimos años se ha diseñado un derivado estructural de la amiodarona, que trata de minimizar estos efectos se-

¿Cómo debemos manejar la fibrilación auricular en el infarto cerebral agudo?

ha demostrado ser capaz de controlar la frecuencia, cuyo efecto puede ser además adyuvante junto al que ejercen la digoxina, los betabloqueantes y los calcioantagonistas15. El estudio randomizado DIONYSOS16 comparó la dronedarona frente a la amiodarona, observando que la recurrencia de FA era mayor en los pacientes que recibían dronedarona (36,5% vs. 24,3%), y los efectos secundarios tiroideos, cutáneos, neurológicos y oculares eran mayores en los tratados con amiodarona. Es importante destacar que en pacientes tratados con dronedarona se han comunicado algunos casos de fallo hepático severo, que han precisado transplante. Actualmente, las guías de recomendación de la Sociedad Europea de Cardiología17 consideran a la dronedarona como fármaco de primera línea, junto con la propafenona, la flecanida y el sotalol, para mantener el ritmo sinusal, excepto en los pacientes con disfunción miocárdica severa (pacientes en clase II inestable, III y IV de la Clasificación Funcional de la New York Heart Association [NYHA]). La amiodarona se considera un fármaco de segunda línea, salvo en los pacientes con disfunción miocárdica severa, que pasa a ser la única opción terapéutica. Entre los nuevos agentes disponibles para realizar una cardioversión farmacológica, el vernakalant ha demostrado una rápida capacidad de actuación, con una duración media de 11 minutos para revertir a ritmo sinusal, siendo sin embargo ineficaz en el flutter. Se recomienda evitar su empleo en pacientes con hipotensión, estenosis aórtica severa, fallo cardiaco severo, síndrome coronario agudo reciente, o aquéllos con síndrome de QT prolongado2.

Manejo de los líquidos y diuréticos La monitorización de los pacientes en las unidades de ictus permite detectar la presen-

cia de fibrilaciones auriculares paroxísticas, y poner de manifiesto situaciones de compromiso hemodinámico, según si el resto de parámetros (tensión arterial, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno, temperatura) se ven alterados en relación con la aparición de la taquiarritmia. El fracaso hemodinámico en los pacientes con ictus agudo que se encuentran en FA, se debe sospechar ante la presencia de disnea, oliguria, edemas, ingurgitación yugular, hipotensión y/o crepitantes pulmonares. Para su corrección se puede recurrir, aparte de a fármacos para frenar el ritmo cardiaco, al empleo de diuréticos como la furosemida, o de aminas vasopresoras como la dobutamina. Los pacientes con un ictus isquémico en fase aguda pueden haber recanalizado la arteria obstruida, bien mediante reperfusión espontánea, tras tratamiento médico, o con procedimientos de intervencionismo neurovascular. Si la arteria no se encuentra permeable, el mantenimiento de cifras elevadas de presión arterial se hace más necesario, para evitar que el área de penumbra preservada por la circulación colateral no acabe sufriendo daños irreversibles. Por este motivo, el empleo de fármacos que frenan la frecuencia cardiaca, a sabiendas de que pueden simultáneamente descender la presión arterial, debe realizarse con cautela, y sólo ante taquiarritmias sintomáticas. De hecho, lo habitual es que se suspendan inicialmente de forma transitoria los fármacos de estas características (betabloqueantes, calcioantagonistas), en el caso de que el paciente los tomara como agentes hipotensores, o mantenerlos a dosis más bajas de lo habitual, siempre que no haya riesgo a su vez de empeorar una cardiopatía isquémica previa o potencialmente latente. En el caso de la digoxina, teniendo en cuenta que no suele condicionar descompensaciones hemodinámicas, se suele dejar pautada a su dosis habitual. Con respecto a los fármacos pautados para mantener al paciente en ritmo sinusal (amiodarona, flecainida, etc.) también se suelen dejar a sus dosis previas. El suero sali-

F. Gilo Arrojo

no fisiológico, la solución más empleada en los pacientes con ictus para aumentar la presión arterial y la volemia, debe ser administrado con precaución en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, por el riesgo de ocasionar una sobrecarga hídrica. Por otro lado, en los pacientes diabéticos se suele recurrir a soluciones glucosalinas para evitar favorecer la aparición de hipoglucemias.

Conclusiones En los pacientes con un ictus agudo en FA prima el control de la frecuencia cardiaca sobre el control del ritmo, debido al riesgo de provocar embolismos que supone el realizar una cardioversión. Además, única-

mente se recurrirá al empleo de fármacos que frenen la frecuencia cardiaca, cuando la taquiarritmia sea sintomática. De entre los nuevos antiarrítmicos, destaca la dronedarona, que ha demostrado disminuir los ingresos hospitalarios por causas cardiovasculares, y la mortalidad por arritmias cardiacas. Comparada con la amiodarona, presenta una menor capacidad para disminuir la recurrencias de FA tras una cardioversión inicial efectiva, pero carece de los efectos secundarios propios de su predecesora. Las situaciones de compromiso hemodinámico secundarias a una FA con respuesta ventricular mal controlada se afrontarán teniendo en cuenta, tanto la función miocárdica basal del paciente, como el compromiso cerebral regional en las áreas de penumbra isquémica.

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Anticoagulación

Tratamiento del

Ictus cardioembólico.

Cuándo, cómo y con qué iniciar la anticoagulación. Cuándo interrumpirla. Cuándo reanudarla

Tratamiento del ictus cardioembólico en la fase aguda

E DR. JOSÉ F. MAESTRE MORENO Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada

l ictus cardioembólico es una de las formas más comunes de ictus isquémico, aproximadamente un 25% de los casos. Como todos ellos, se beneficia del manejo en unidades de ictus1 y el único tratamiento específico pasa por la recanalización del vaso ocluido por el émbolo con el fin de revascularizar el tejido cerebral antes de que se haya producido un daño irreversible. Aunque no hay estudios específicos que comparen el resultado de la fibrinólisis en el ictus cardioembólico con otros subtipos2, por la naturaleza del material embólico –constituido en general por trombos frescos ricos en fibrina– serían buenos casos para su disolución farmacológica. También sería esperable una buena respuesta al tratamiento endovacular, pues la pared arterial subyacente podría quedar indemne una vez disgregado o extraído el material embólico. Por otro lado, la falta de desarrollo de la circulación colateral, en un árbol arterial sano hasta el momento de la oclusión, puede hacer temer que el tiempo de penumbra sea inferior al de los ictus aterotrombóticos, y también el hecho de que el material embólico sea en ocasiones voluminoso y de que los ictus cardioembólicos sean más graves, opera en contra del resultado de la trombólisis3-6. La tasa de recanalizaciones con tratamiento intravenoso depende de la localización de la oclusión –más baja en el segmento M1 de la arteria cerebral media, en la arteria basilar, y sobre todo en carótida interna distal7– y del volumen y composición del material embolizante8-12. Posiblemente pronto se disponga de algoritmos que permitan calcular la probabilidad de recanalización con tratamiento sistémico en

J. F. Maestre Moreno

función de dichas variables, para ir directamente a procedimientos endovasculares si la probabilidad es baja. Un trabajo reciente ha encontrado que aquellos casos de ictus carotídeo con hiperdensidad del segmento M1 evolucionan mejor con tratamiento endovascular que con tratamiento sistémico, aunque el primero sea más tardío13. El tratamiento endovascular permite ampliar la ventana terapéutica y soslaya algunas contraindicaciones del tratamiento sistémico, como la cirugía reciente. En el ictus asociado a infarto de miocardio reciente algunos criterios contraindican la trombólisis, probablemente sobre bases más especulativas que clínicas14,15. Los pacientes anticoagulados con antivitaminas K, o con dosis anticoagulantes de heparinas, fueron excluidos del tratamiento trombolítico intravenoso en algunos estudios y registros; en la práctica, esta actitud se ha flexibilizado para pacientes con INR menor o igual a 1,716, aún con resultados contradictorios17,18. No hay experiencia suficiente en lo que se refiere a los nuevos fármacos antitrombóticos, como el dabigatrán19, ante el que por ahora la recomendación es no fibrinolisar20. Una vez abordado el problema de la recanalización, con mayor o menor fortuna, hay que plantearse la prevención secundaria de novo, o como una continuidad de una prevención primaria que ha fallado16,21-23. Cuando se ha producido un ictus cardioembólico hay que decidir cuándo y con qué comenzar la profilaxis antitrombótica; hasta recientemente se comenzaba de forma inmediata, con heparina sódica en perfusión, para pasar luego a antivitaminas K por vía oral. Sin embargo, trabajos recientes han encontrado que el riesgo precoz de recurrencias en las cardiopatías embolígenas más comunes, como la fibrilación auricular (FA), es bajo, y probablemente inferior al riesgo de hemorragia sintomática si se anticoagula24-28, especialmente si el infarto es de gran tamaño29; la trasformación hemorrágica es común en los ictus cardioembólicos30-33, debida seguramente a una repermeabilización

tardía. Es dudoso que la heparina aumente el riesgo de transformación hemorrágica sintomática34. Si se ha hecho trombólisis se desaconseja cualquier tratamiento antitrombótico antes de las 24 horas. En contra de las recomendaciones más generales16,21-23,35, algunos expertos siguen recomendando el uso de heparina sódica en las primeras horas del ictus cardioembólico2,36,37 o en situaciones de muy alto riesgo de recurrencia precoz (infarto de miocardio con trombos intracavitarios38) que no han sido abordadas específicamente en ensayos clínicos39. Los estudios que han comparado el uso de heparinas no fraccionadas con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) favorecen a éstas últimas, porque a igualdad de eficacia y de riesgos, tienen una mayor facilidad de uso40,41; en un estudio reciente, la HBPM fue superior a la no fraccionada en FA aguda42. En general, lo recomendable en los ictus asociados a las cardiopatías embolizantes más comunes, como la FA, es iniciar el tratamiento directamente con anticoagulación oral con antivitaminas K inmediatamente, si se ha tratado de ataque isquémico transitorio (AIT) o ictus menor, y retrasar unos días el inicio si el infarto establecido es extenso, en cuyo caso se debe mantener ácido acetil salicílico (AAS) durante un tiempo incierto que se fija en 2 semanas por término medio pero que depende de la edad, tamaño del infarto, transformación hemorrágica y situación funcional del paciente43. Las terapias puente44 con HBPM hasta la instauración de la anticoagulación oral efectiva se han comprobado peligrosas38,45, o cuando menos ineficientes46, aunque hay estudios menos disuasorios47. No hay datos que permitan guiar la estrategia a seguir con la anticoagulación oral cuando un paciente con este tratamiento sufre un ictus48; posiblemente el manejo debe adaptarse una vez más al riesgo individualizado de recurrencia precoz y de transformación hemorrágica sintomática, aunque parece prudente interrumpir la anticoagulación ante infartos graves y extensos.

Tratamiento del ictus cardioembólico. Cuándo, cómo y con qué iniciar la anticoagulación. Cuándo interrumpirla. Cuándo reanudarla.

Prevención primaria y secundaria del ictus cardioembólico En las cardiopatías de alto riesgo embolígeno, está indicada la prevención primaria del ictus con anticoagulantes orales (ACO); una vez que se ha producido un embolismo, algunas de bajo riesgo potencial –como la FA en menores de 65 años sin otros factores de riesgo– pasan a ser de alto riesgo en ese caso concreto, por lo que, salvo contraindicación expresa, la prevención secundaria ha de hacerse con anticoagulación oral, hasta ahora con dicumarínicos49-51; aquellos casos, en los que hubiese contraindicación para anticoagular, pueden ser manejados con antiagregantes, solos o en combinación52. Los nuevos fármacos antitrombóticos como dabigatrán, rivaroxabán y apixabán van a cambiar muy probablemente las estrategias en este escenario53. En el estudio RE-LY54 con dabigatrán frente a warfarina en la prevención del ictus en la FA, se excluyó a los pacientes con ictus reciente o grave, lo que ha privado de información que podía ser importante, si bien el subgrupo que fue aleatorizado habiendo sufrido un ictus previo tuvo un comportamiento similar en cuanto a resultados al resto de los pacientes55. En casos de FA en los que esté contraindicado el tratamiento antitrombótico, han resultado eficaces algunos dispositivos endovasculares que aíslan la orejuela56.

Situaciones especiales conflictivas en el manejo clínico del paciente con ictus cardioembólico Existen algunos problemas frecuentes en la práctica clínica; uno de ellos es qué hacer cuando un paciente que está anticoagula-

do sufre una hemorragia cerebral57-59. En función del riego de embolismo por el que estaba anticoagulado puede ser más peligrosa la retirada de la anticoagulación durante un periodo, que el mantenimiento de la misma, aunque habitualmente se retira la anticoagulación al menos durante 1 semana; en todo caso, debe asegurarse un estrecho ajuste del INR cuando se reintroduzca60. Antes de volver a reintroducir la anticoagulación hay que estar muy seguros de que el riesgo hemorrágico es menor al embólico. No hay datos que permitan asegurar el beneficio potencial de establecer una terapia puente con HBPM hasta la reintroducción de la anticoagulación oral, aunque sea práctica habitual. Otra circunstancia frecuente es qué hacer cuando un paciente anticoagulado va a ser sometido a algún procedimiento quirúrgico61; también aquí se recurre frecuentemente a la terapia puente con HBPM, que no estaría justificada para procedimientos menores, como son la mayoría de procedimientos odontológicos, ante los que con más frecuencia se plantea62,63.

Conclusiones En el ictus cardioembólico, el tratamiento inicial es la trombólisis por vía intravenosa o intraarterial, si la primera está contraindicada o resulta ineficaz. Los pacientes anticoagulados que presenten un ictus pueden aun ser tratados por vía sistémica si el INR es menor o igual a 1,7. Por encima de esta cifra debe recurrirse al tratamiento endovascular, preferentemente con medios mecánicos. Ante un ictus cardioembólico, debe instaurarse anticoagulación oral inmediata si el ictus ha sido transitorio o muy leve, con el fin de prevenir recurrencias. En caso de trombólisis no debe iniciarse ningún tratamiento antitrombótico antes de las 24 horas. Si el ictus ha sido grave y hay evidencia de infarto extenso, o con transforma-

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ción hemorrágica, debe demorarse la anticoagulación, o interrumpir y revertirla si el paciente ya estaba anticoagulado, durante unas dos semanas, en las cuales se utilizará antiagregación plaquetaria y HBPM a dosis profiláctica para la prevención de trombosis venosas. Sólo en casos de muy alto riesgo de recurrencia precoz, como cuando hay trombos intracavitarios, estaría justificado el uso de anticoagulación con heparina sódica en los primeros días, hasta establecer la anticoagulación oral, buscando un TTPa de 1,5-2 veces el control, o preferentemente con dosis fijas terapéuticas de HBPM; en otras circunstancias se desaconseja la “terapia puente”. La profilaxis secundaria de ictus cardioembólico asociado a cardiopatías de alto riesgo debe hacerse con antivitaminas K, salvo si existe contraindicación expresa, ajustando el INR a 2-3 en la FA, o entre 2,53,5 en casos de muy alto riesgo, como las prótesis valvulares mecánicas. Otras alterna-

tivas son la combinación de antiagregantes y, en la FA, también la obliteración de la orejuela por medio de dispositivos endovasculares. En un futuro próximo las antivitaminas K se verán posiblemente desplazadas en algunas de las indicaciones de anticoagulación crónica por los nuevos anticoagulantes, como los inhibidores directos de la trombina orales –dabigatrán–, o los fármacos anti-Xa por vía oral –rivaroxabán y apixabán–. En la mayoría de los pacientes que estén tomando anticoagulantes y sufran una hemorragia cerebral, debe retirarse la anticoagulación oral, con alguna excepción posible cuando prevalezca el riesgo de embolismo sobre el riesgo de recurrencia o de crecimiento del hematoma. Existen directrices de actuación en los pacientes anticoagulados que van a ser sometidos a procedimientos quirúrgicos; en los procedimientos odontológicos y en otros menores no habría que indicar la retirada de la anticoagulación.

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Anticoagulación

Hemorragias cerebrales por anticoagulantes orales, heparinas y trombolíticos

as complicaciones hemorrágicas suponen un riesgo inherente a los tratamientos anticoagulantes y trombolíticos. De todas ellas, es la hemorragia intracerebral (HIC) la más temida por la elevada morbimortalidad que conlleva. Debido al creciente uso de anticoagulantes y a la mayor edad de los pacientes, la incidencia de las HIC asociada a estos tratamientos se ha incrementado de forma significativa (supone casi el 20%)1. El desarrollo de nuevos fármacos con diferentes mecanismos de acción ha supuesto un importante avance en las limitaciones de los anticoagulantes clásicos, entre ellas, una disminución del riesgo hemorrágico. A pesar de que se cuenta con una experiencia de más de una década en el tratamiento del ictus isquémico conalteplasa, el activador tisular del plasminógeno (tPA)2, tan sólo un 3-8% de todos los ictus reciben este tratamiento3. Una de las causas sigue siendo el temor a la HIC sintomática (HICS). Aunque por el momento no contamos con otras alternativas, están en marcha diversos ensayos clínicos con nuevos trombolíticos que pudieran ampliar la ventana terapéutica y disminuir el riesgo hemorrágico, tanto por vía sistémica como local.

Hemorragia intracerebral asociada a heparinas DRA. PATRICIA SIMAL HERNÁNDEZ Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid

La heparina sódica o no fraccionada (HNF) ejerce su efecto a través de la función de la antitrombina, inhibiendo a varias serinproteasas de la cascada de la coagulación, especialmente la trombina y el factor X (FXa),

Hemorragias cerebrales por anticoagulantes orales, heparinas y trombolíticos

con una actividad equivalente para ambos. En adultos, la actividad se mide por el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT), que debe encontrarse en rango de 1,5 a 2,5 veces el basal. En caso de HIC, el efecto se revierte de forma rápida parando la infusión y con la administración de sulfato de protamina. El riesgo global de HIC en pacientes que han sufrido un ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) que reciben este tratamiento es del 0,8%4. En el ictus isquémico, la mayoría de las hemorragias se produce en las primeras 72 horas desde el inicio de los síntomas y durante las primeras 24 horas de la perfusión con heparina. Se ha relacionado con infartos de mayor tamaño, tiempos de aPTT superiores al doble del nivel basal e HTA5. Se tiende por ello a diferir entre 4 y 7 días el inicio de la anticoagulación en ictus cardioembólicos, fundamentalmente en infartos más extensos. Como dato general, el inicio de la anticoagulación en cualquiera de sus modalidades (heparinas, anticoagulación oral), en las primeras 2 semanas del ictus isquémico, disminuye el riesgo de complicaciones tromboembólicas y recurrencia precoz, pero no se ha encontrado efecto global en la mortalidad ni en la dependencia funcional, y duplica el riesgo de HIC sintomática6. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son fragmentos de heparina (pm 4.000-5.000), cuya acción también está mediada por la antitrombina, si bien es más específica contra el FXa. Por ello, la cuantificación de su efecto sólo es posible a través de pruebas específicas que miden la actividad del FXa y no a través de la aPPT. Tienen una mejor biodisponibilidad, una mayor vida media y un aclaramiento independiente de la dosis, lo que conlleva una respuesta anticoagulante más predecible. Si se produce una HIC, la administración de sulfato de protamina neutraliza aproximadamente el 75% de la actividad anti FXa. No está bien establecido qué tipo de heparina es más adecuada en la fibrilación auricular de reciente diagnóstico, previo pa-

so a anticoagulación oral (ACO). Aunque un estudio reciente ha demostrado superioridad de la HBPM en cuanto al riesgo de ictus isquémico o AIT, no se encontraron diferencias en cuanto al de HIC7. La administración de una HBPM, tinzaparina, en fase aguda del ictus isquémico no demostró superioridad al ácido acetil salicílico (AAS), aunque tampoco un incremento de transformación hemorrágica asintomática8. En la actualidad, la indicación más establecida de las heparinas es la profilaxis de trombosis venosa profunda (TVP) y tromboembolismo pulmonar (TEP). En el ictus isquémico, la HBPM va asociada a una menor tasa de TVP con respecto a la no-fraccionada, pero no se han encontrado diferencias significativas entre ambos tipos de heparinas en cuanto a TEP, mortalidad o HIC9. En la HIC se recomienda iniciar HNF o HBPM a dosis adecuadas, entre 1 y 4 días desde la estabilización del hematoma10.

Hemorragia intracerebral asociada a anticoagulantes orales La incidencia de la HIC asociada a ACO (inhibidores de los factores dependientes de vitamina K) es en la actualidad hasta 5 veces más alta que hace 10 años, y es esperable que se incremente aun más en el futuro, dado el progresivo envejecimiento de la población y la mayor incidencia de FA, la indicación más frecuente de este tratamiento. El riesgo es del 1-2% anual (hasta 7-10 veces más frecuente que en pacientes que no reciben este tratamiento) y puede alcanzar hasta un 4% en paciente mayores de 75 años11. La mortalidad es además superior (67%) con respecto a pacientes con HIC sin ACO12. La HIC asociada a ACO comparte los mismos factores que la HIC espontánea (edad avanzada, hipertensión arterial [HTA],

P. Simal Hernández

angiopatía amiloide), lo que sugiere mecanismos etiopatogénicos comunes. La ACO, por tanto, exacerba la hemorragia e impide un efecto hemostático precoz, dando lugar a hematomas de mayor tamaño. Aunque la mayoría de los hematomas tienen lugar con niveles de INR en rango terapéutico, y a pesar de que en este aspecto no hay consenso en todos los estudios13, los niveles de INR más elevados aumentan el riesgo de HIC. Algunos autores argumentan por ello un posible efecto directo de los ACO: los factores que inhiben (dependientes de la vitamina K) podrían tener capacidad de prevenir hemorragias ante pequeños daños que se producen diariamente en las arterias14. Otros factores descritos son la leucoaraiosis y las microhemorragias14,15. La expansión del hematoma tiene lugar en las primeras horas desde el inicio, y parece que en los pacientes tratados con ACO este tiempo puede prolongarse, de ahí la importancia de revertir su efecto lo antes posible. Las opciones terapéuticas son fundamentalmente el plasma fresco congelado y los concentrados de complejos de protrombina, asociados a vitamina K. El plasma fresco congelado tiene un efecto rápido, pero su preparación no es inmediata. Contiene todos los factores de coagulación aunque en proporciones diferentes, por lo que es necesario administrar volúmenes elevados que pueden producir sobrecarga circulatoria. Su efecto es menos predecible y son más frecuentes las reacciones alérgicas. Los concentrados de complejos de protrombina, contienen además F II, VII, IX y X, y normalizan de manera rápida los valores de INR, por lo que constituyen el tratamiento de elección. Es necesario combinarlos con vitamina K, dado que la vida media de los anticoagulantes orales (ACO) excede la de los factores dependientes de la vitamina K16. En la actualidad, no se recomienda la administración de FVII por sus efectos protrombóticos10. El desarrollo de nuevos fármacos anticoagulantes (inhibidores directos de la trom-

bina, como el dabigatrán e inhibidores del FXa, como el apixabán y el rivaroxabán) está marcando un hito en el tratamiento anticoagulante de la FA. Uno de los aspectos cruciales es la disminución del riesgo hemorrágico. El dabigatrán ha sido autorizado recientemente por la Food and Drug Administration de Estados Unidos como alternativa a la warfarina en pacientes con FA. En el ensayo clave RE-LY17, se observó que una dosis de 150 mg dos veces al día de dabigatrán se asociaba a unas tasas de ictus y de embolias sistémicas inferiores, pero con unas tasas de hemorragia mayor similares a las de warfarina. A una dosis de 110 mg dos veces al día, las tasas de ictus y embolias sistémicas fueron similares, pero las tasas de hemorragias mayores fueron más bajas. Como limitaciones, destacar la experiencia clínica aún escasa, la falta de antídotos en caso de hemorragia y la posible contraindicación de tratamiento trombolítico en caso de ictus isquémico en estos pacientes dado que la experiencia acumulada es de casos anecdóticos18.

Hemorragia intracerebral asociada a trombolíticos La HICS sigue siendo la complicación más temida del tratamiento del ictus isquémico con tPA y un obstáculo para la generalización de su uso, debido a la elevada morbimortalidad que conlleva. Ocurre generalmente en las primeras 24-36 horas19. La frecuencia de HICS asociada a tPA en el tratamiento del ictus isquémico se estima entre un 5 y un 6%20. Ésta fue mayor (10,9%) en el ensayo con prourokinasa por vía intraarterial (PROACT II21), si bien se incluyeron pacientes con mayor puntuación en la escala NIHSS y se asoció heparina al tratamiento. La más baja (1,7%) se dio en el registro prospectivo SITS-MOST22. Existe

Hemorragias cerebrales por anticoagulantes orales, heparinas y trombolíticos

aún una experiencia limitada en los tratamientos combinados de trombolíticos por vía sistémica e intraarterial, así como de terapias puente con trombectomía mecánica, y son necesarios ensayos clínicos para una adecuada estimación del riesgo. La definición de HIC varía según los diferentes ensayos clínicos, y es actualmente la clasificación radiológica y pronóstica del ECASS más utilizada en la actualidad (fig. 1). Los tipos de transformación hemorrágica IH-1 e IH-2 son de buen pronóstico, y se relacionan con la recanalización. Los hematomas parenquimatosos, fundamentalmente el tipo PH2, conllevan un peor pronóstico. También varía el concepto de HICS, que se define en el estudio NINDS como la aparición de una hemorragia en TC craneal, temporalmente relacionada a juicio del investigador con un deterioro clínico del paciente. Sin embargo, la definición más empleada es la hemorragia asociada a un empeoramiento de 4 o más puntos en la escala NIHSS. Esta definición puede ser cuestionable, ya que en algunos casos el empeoramiento se debe a una progresión de un infarto extenso y del edema cerebral, y en muy escasa medida a una hemorragia de pequeño tamaño coincidente. Un análisis post hoc del estudio ECASS II mostró que sólo los hematomas del tipo PH-2 se asociaban de forma independiente a un deterioro clínico con mal pronóstico23. En la mayor parte de los casos, la HIC se produce en el core del infarto, lo que sugiere el papel de la isquemia en su etiopatogenia por la ruptura de la barrera hematoencefálica24. Han sido implicados múltiples factores: relacionados con la reacción inflamatoria (factor activador plaquetario, factor de necrosis tumoral alfa, bradiquinina); con el estrés oxidativo25 y, de manera muy relevante, las metaloproteasas (MMP) y otras serinproteasas como la plasmina. Las MMP representan una familia de enzimas proteolíticas destinadas a la remodelación de la matriz extracelular. Su activación inapropiada, a su vez incrementada por el tPA, induce la ruptura de la

unión neurovascular con la consecuente transformación hemorrágica. El incremento de MMP-9 es un factor independiente de riesgo de transformación hemorrágica en el tratamiento trombolítico26,27. Una importante línea de investigación en la actualidad es el desarrollo de fármacos que pudieran limitar los efectos de estos factores. Se conocen cada vez más factores clínicos, biológicos y de hallazgos en neuroimagen relacionados con la transformación hemorrágica en pacientes tratados con tPA28,29. Como factores clínicos se han descrito: edad avanzada, HTA, diabetes mellitus (DM), hiperglucemia (todos ellos implicados a su vez en los procesos de microangiopatía y angiopatía amiloide), dosis de tPA y gravedad del infarto (de tal forma que en las guías europeas se excluyen pacientes con puntuaciones de NIHSS > 25); los infartos no lacunares en el territorio de la arteria cerebral media derecha se han relacionado con un mayor riesgo de HIC con respecto a los localizados en el hemisferio izquierdo a igualdad de puntuación en la escala NIHSS30. En cuanto a marcadores biológicos, destacan: la MMP-9, el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI 1), la fibronectina celular (cFN) y el inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI). En algunos estudios se ha relacionado la presencia en TC craneal de signos preco-

Fig. 1. IH-1, infarto hemorrágico tipo 1 (pequeñas petequias en los márgenes del infarto); B: IH-2, infarto hemorrágico tipo 2 (petequias confluentes en el área del infarto, sin efecto masa); C: PH-1, hematoma parenquimatoso tipo 1 (hematoma en ≤ 30% del área infartada con discreto efecto masa); D: PH-2, hematoma parenquimatoso tipo 2 (hematoma que ocupa > 30% del área infartada con efecto masa asociado o cualquier hematoma remoto asociado)23.

P. Simal Hernández

ces de isquemia, en más de un tercio del territorio de la arteria cerebral media (ACM), con un incremento en el riesgo de transformación hemorrágica, lo cual no ha sido confirmado en otros. El Alberta Stroke Programme Early CT Score (ASPECTS) ha supuesto un avance en la cuantificación de estos signos y se ha relacionado puntuaciones bajas con incremento del riesgo de HICS31. De forma análoga, el riesgo hemorrágico aumenta a medida que es más extensa la afectación en secuencias de RM por difusión. Otros signos descritos son la ruptura de la barrera hema-

toencefálica (BHE), valorado por un realce retardado del espacio de LCR y la visualización de venas corticales en la región isquémica en secuencias T2 de eco-gradiente. La leucoaraiosis moderada-grave es un factor independiente de transformación hemorrágica, mientras que la presencia de microhemorragias no ha sido concluyente en todos los estudios. En cuanto al tratamiento de la HIC asociada a trombolíticos, puede ser necesaria la administración de plasma fresco congelado y plaquetas32.

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Hemorragias cerebrales por anticoagulantes orales, heparinas y trombolíticos

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Anticoagulación

Tratamiento anticoagulante en la trombosis venosa cerebral

L DRA. ARACELI ALONSO CÁNOVAS DR. JAIME GONZÁLEZ VALCÁRCEL Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

a trombosis venosa cerebral y de los senos durales (TVC) representa el 1% de la patología cerebrovascular. Aunque más típica de pacientes jóvenes, puede afectar a todos los grupos de edad. Existe una amplia gama de factores etiológicos de TVC, que incluye situaciones transitorias (embarazo, puerperio, infecciones, deshidratación), toma de fármacos (anovulatorios, terapia hormonal sustitutiva, quimioterápicos, inmunoglobulinas), enfermedades sistémicas (Behçet, síndrome nefrótico, cáncer), estados de trombofilia adquiridos (síndromes mieloproliferativos crónicos, síndrome antifosfolípido) y lesiones intracraneales (traumatismo craneoencefálico, tumores) (fig. 1)1. Las trombofilias hereditarias son un factor etiológico prominente, entre las que destaca la mutación G20210A de la protrombina, en detrimento del factor V de Leyden, déficit de proteínas C, S y antitrombina III, más frecuentes en la enfermedad tromboembólica venosa periférica (ETEV). En ocasiones, estas mutaciones aparecen combinadas entre sí o sumadas a otros factores protrombóticos. Existe controversia sobre la patogenicidad de la hiperhomocisteinemia, aunque en los casos debidos a la mutación de la metileno-tetrahidrofolato-reductasa C677T en homocigosis sí se considera causa de TVC1,2. Aunque la TVC se considera una entidad benigna, su curso puede complicarse con epilepsia sintomática e hipertensión intracraneal progresiva, y sigue siendo causa de discapacidad y de mortalidad significativas. En el registro prospectivo multicéntrico internacional ISCVT se identificaron como factores de mal pronóstico el género masculino, la edad por encima de 37 años, alteración del estado mental, hemorragia intracraneal al inicio, afectación del sistema venoso profundo cerebral y la TVC asociada a infección o malignidad3.

Tratamiento anticoagulante en la trombosis venosa cerebral

En este capítulo se repasan las indicaciones del tratamiento anticoagulante en la TVC y las últimas recomendaciones terapéuticas internacionales2,4.

Tratamiento anticoagulante en la fase aguda La escasa evidencia científica y el miedo a sangrados debido a la alta frecuencia de lesiones isquémicas o de hemorragias intracraneales al diagnóstico de TVC ha generado dudas en cuanto a la seguridad y eficacia de la anticoagulación (AC). Sin embargo, su indicación está avalada por las últimas guías de la European Federation of Neurological Societies (EFNS) y de la American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA) con un nivel B de recomendación2,4. Existen fuertes fundamentos teóricos que apoyan su papel en estos casos. La AC estaría encaminada a detener la progresión del trombo, facilitar su recanalización y evitar la aparición de fenómenos tromboembólicos sistémicos potencialmente graves como la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar. Éstas últimas no son raras en la TVC, probablemente debido a la combinación de un estado protrombótico, el encamamiento prolongado y la posibilidad de embolismos directos. Tan sólo se han realizado dos ensayos clínicos que comparan el empleo de AC frente a placebo en la TVC. El primero de ellos fue interrumpido tras la inclusión de 20 pacientes por hallarse en un análisis intermedio previsto en el protocolo del ensayo una diferencia significativa a favor de los pacientes tratados con heparina no fraccionada (HNF)5. Se empleó una dosis inicial de 3.000 UI en bolo, seguido de infusión continua con ajuste de dosis para alcanzar un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) entre 1,5 y 2

Fig. 1. Imágenes de resonancia magnética de TVC. 1a. Trombosis del seno lateral izquierdo asociada a enfermedad de Behçet. 1b y 1c. Hemorragia temporal derecha por trombosis de seno transverso y lateral derecho (visión coronal) en relación con tratamiento con tamoxifeno.

veces el normal. Este ensayo tenía como objetivo principal la mejoría en una escala de gravedad de la TVC a los 3 meses, en la que se evaluaban aspectos clínicos como la presencia de cefalea, focalidad neurológica, presencia de crisis epilépticas y nivel de conciencia. En el grupo de tratamiento, 8 pacientes se recuperaron por completo, y 2 quedaron con déficit leve. En el grupo placebo, hubo 3 fallecimientos, 6 pacientes con déficit leve y 1 recuperación completa. El segundo ensayo empleó una heparina de bajo peso molecular (HBPM) con dosis ajustada al peso6. Se incluyeron 60 pacientes, y uno fue excluido del análisis final al no confirmarse el diagnóstico de TVC. En este ensayo, los objetivos principales eran el grado de incapacidad a los 3 meses, valorado por la escala de Oxford, y el riesgo de muerte. Los investigadores encontraron una tendencia no significativa a favor del tratamiento en cuanto al número de pacientes con un mal pronóstico a los 3 meses. Al hacer un análisis combinado de estos dos estudios, tomando como objetivo la reducción de muerte o dependencia, se halló una tendencia no significativa a favor del tratamiento7. La presencia de lesiones hemorrágicas al diagnóstico supone un dato de mal pronóstico en estos pacientes3. En estos dos ensayos no hubo en los pacientes anticoagulados nuevas hemorragias intracraneales, ni empeoramientos clínicos debidos a crecimiento de

A. Alonso Cánovas, J. González Valcárcel

hematomas previos. En el grupo placebo se produjeron 2 nuevas hemorragias cerebrales. En los pacientes tratados con HBPM, se produjo una hemorragia digestiva. Otros estudios observacionales sugieren también la seguridad de la AC en pacientes con hemorragias previas al tratamiento. En una serie de 77 pacientes, 16 presentaban hemorragias en el momento de la presentación y fueron anticoagulados8. Ninguno de ellos sufrió empeoramiento clínico tras el tratamiento. En cuanto al tratamiento de elección, no existe una clara evidencia a favor de la HNF o de las HPBM. Muchos clínicos se decantan por la HNF dados su rápido efecto terapéutico, el control analítico de su efecto anticoagulante, y la corta duración de su efecto una vez suspendida la infusión. Estas características permitirían un mayor control del tratamiento, y la posibilidad de actuar rápidamente en caso de necesidad de intervenciones quirúrgicas. En la práctica clínica habitual, alcanzar niveles adecuados puede requerir un tiempo prolongado, y el ajuste de dosis no siempre resulta fácil. Un único estudio compara directamente la HNF con las HPBM, en resultados de independencia definida por una escala de Rankin igual o menor a 29. Este subanálisis de la ISCVT encuentra una diferencia significativa (OR 2,01; CI 1-4,01) a favor de las HPBM. Por otro lado, en el mismo estudio se halló una menor tasa de hemorragias intracraneales con HBPM, que no alcanzó la significación estadística. Un metanálisis mostró resultados similares10. Otros aspectos del manejo en fase aguda de las TVC exceden los límites de esta publicación. El uso de trombolíticos, tanto por vía sistémica como a nivel local, puede ser una alternativa en casos graves. Hasta el momento, no se han realizados ensayos clínicos. Una revisión de los casos o series de casos publicados ofrece resultados esperanzadores11. Un 76% de los pacientes tratados con trombólisis presentaba una severidad importante, definida por encefalopatía o

coma. Los resultados fueron buenos, con un 86% de independencia al alta. Estos datos pueden ser no obstante poco valorables por sesgos de publicación. Debido al buen pronóstico de esta patología, y a los posibles riesgos de la intervención, su indicación parece limitada por el momento a pacientes graves o con mala evolución a pesar del tratamiento anticoagulante. A pesar de no contar con una evidencia definitiva, con los resultados de los ensayos clínicos y estudios observacionales realizados hasta el momento, la AC es en estos momentos el estándar de tratamiento en fase aguda de la TVC. Unido a esto, la baja incidencia de esta patología hace poco posible que se organicen nuevos ensayos clínicos para evaluar su eficacia frente a placebo. La elección del tipo de tratamiento deberá individualizarse en cada paciente, valorando los riesgos específicos a las diferentes condiciones que acompañan con frecuencia a las TVC.

Tratamiento anticoagulante crónico A pesar de la ausencia de ensayos clínicos que corroboren la efectividad del tratamiento anticoagulante crónico, las guías internacionales de la AHA/ASA y EFNS recomiendan mantener la AC oral (con INR entre 2 y 3) al menos 3 meses después de la fase aguda de la TVC (recomendación de buena práctica)2,4. La duración del tratamiento varía en función de la causa de la TVC: 3 meses en caso de factor etiológico transitorio (embarazo o puerperio, anovulatorios), de 6 a 12 meses en caso de TVC idiopática o trombofilia leve (factor V de Leyden o mutación G20210A en estado heterocigótico, elevación de niveles séricos de factor VIII) e indefinida en caso de trombofilia grave (déficit de antitrombina III, proteína C o S, factor V de

Tratamiento anticoagulante en la trombosis venosa cerebral

Leyden o mutación G20210A en estado homocigótico, síndrome antifosfolípido, o combinación de más de una alteración trombofílica) o TVC recurrente4. En los casos de TVC asociados a una enfermedad sistémica (como Behçet o Lupus), el tratamiento de la misma es clave, ya que pueden darse recurrencias a pesar de la AC crónica en relación con la actividad de la enfermedad. Los casos de TVC aparentemente idiopática deben seguirse evolutivamente: en ocasiones la causa de la misma se diagnostica tardíamente (síndromes mieloproliferativos crónicos, neoplasias), a veces por una recurrencia de la TVC. Se han publicado seis grandes series internacionales de seguimiento a largo plazo de TVC2,3,11-15. En la serie española más extensa de TVC, hubo 4 recurrencias de TVC (5%), y sólo uno de los pacientes (con enfermedad de Behçet) estaba anticoagulado16. En general, la recurrencia de la TVC es poco frecuente, con una incidencia entre 0,5 y 2,2/100 personas-año, mientras que la incidencia de ETEV es discretamente superior (6,2/100 pacientes-año) y asocia una mayor morbimortalidad2,11. La mayor parte de las recurrencias se producen en el primer año desde el primer episodio de TVC. En torno a la mitad de las TVC recurrentes se encuentran en tratamiento anticoagulante en el momento de la recurrencia11-13. Sin embargo, estos resultados son difíciles de interpretar, ya que los datos tienden a presentarse conjuntamente con las recurrencias trombóticas periféricas, no se especifica el tipo de AC prescrita ni si la dosificación era la adecuada. En el estudio ISCVT, el tratamiento AC no disminuyó el riesgo de ETEV ni TVC en el seguimiento13. Por el contrario, en una extensa serie de TVC infantil (396 casos, 13 recurrencias), la ausencia de AC fue un factor de riesgo significativo para la recurrencia de TVC (RR 11,2)15. Otros factores asociados con recurrencia de TVC en esta serie pediátrica fueron la persistencia del trombo en neuroimagen (RR 4,1), la mu-

tación G20210A de la protrombina en estado heterocigótico (RR 4,3) y la edad superior a 2 años15. Como factores pronósticos de recurrencia de TVC en adultos, sólo el género masculino ha resultado significativo de forma consistente (RR 2,6-9,66), lo que se explica probablemente por una mayor incidencia de causas reversibles de TVC (obstétricas, anovulatorios) en el género femenino2,13. La policitemia y trombocitemia aumentaron el riesgo de recurrencia en el ISCVT (RR 4,4), pero en otra serie la trombofilia grave sólo aumentó el riesgo de recurrencias trombóticas periféricas (RR 4,71)13,14. La heterogeneidad clínica de las TVC, el reducido número de recurrencias y las diferencias metodológicas entre los distintos estudios pueden explicar estas dificultades a la hora de encontrar un perfil de riesgo y demostrar el beneficio de la AC. En las mujeres en edad fértil, debe considerarse el riesgo de recurrencia de TVC en embarazos posteriores. En dos series prospectivas y una estudio retrospectivo se publicaron un total de 42 embarazos normales y 5 abortos espontáneos, y sólo una recurrencia periférica (TVP puerperal)13,14,17. Nueve pacientes se habían tratado con dosis profilácticas de HBPM o ácido acetilsalicílico (AAS). En términos generales, el antecedente de TVC no supone una contraindicación para el embarazo, ni se recomienda anticoagulación a dosis profilácticas o terapéuticas en ausencia de trombofilia grave. En conclusión, el tratamiento AC en la fase crónica de la TVC debe planificarse de forma individualizada según las características clínicas y etiopatológicas del paciente. En el primer año, el seguimiento debe ser estrecho por la mayor incidencia de recurrencias, tanto a nivel cerebral como periférico. Serán necesarios registros multicéntricos con seguimiento prolongado para identificar los factores de riesgo de recurrencias y la duración óptima del tratamiento anticoagulante.

A. Alonso Cánovas, J. González Valcárcel

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Anticoagulación

Nuevos anticoagulantes. ¿Está próxima

la defunción del Sintrom®*?

a anticoagulación oral es el pilar del tratamiento del ictus cardioembólico, y se considera una de las estrategias preventivas más eficaces en la enfermedad cerebrovascular. Los anticoagulantes orales (ACO) clásicos o antagonistas de la vitamina K (AVK) han sido durante más de medio siglo la única opción para la prevención a largo plazo del embolismo cerebral o sistémico en pacientes con fuentes cardiacas de émbolos, especialmente la fibrilación auricular (FA). A pesar de su indiscutible eficacia, los inconvenientes de los AVK, principalmente relacionados con su seguridad y la dificultad de su manejo, contribuyen a su infrautilización en la práctica clínica. Esto ha impulsado una amplia investigación en la última década dirigida al desarrollo de nuevos anticoagulantes con diferentes mecanismos de acción que superen los inconvenientes de los AVK. En la actualidad, los fármacos en fase de desarrollo clínico más avanzado pertenecen al grupo de los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán) y de los antagonistas del factor Xa (apixabán y rivaroxabán). En este artículo se revisarán las características farmacológicas de los nuevos ACO dabigatrán, rivaroxabán y apixabán, así como los datos clínicos disponibles sobre su indicación para la prevención de ictus en pacientes con FA, y sus potenciales ventajas, desventajas e incertidumbres frente a los AVK.

Limitaciones de los antagonistas de la vitamina K DRA. RAQUEL DELGADO MEDEROS Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

DR. JOAN MARTÍ FÁBREGAS Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Los AVK, acenocumarol y warfarina, ejercen su efecto anticoagulante de forma indirecta interfiriendo en la reacción de carboxilación de los factores de coagulación vitamina K-dependientes (II, VII, IX y X), lo cual resulta en la síntesis de una forma biológicamente inactiva de estos factores. Tan*Sintrom® es una marca registrada de Novartis Farmacéutica

R. Delgado Mederos, J. Martí Fábregas

to el acenocumarol como la warfarina se absorben rápidamente por el tracto gastrointestinal, pero su efecto anticoagulante aparece y desaparece lentamente, hasta en 72-96 horas, tiempo necesario para que desaparezcan o se regeneren los factores carboxilados activos. Los AVK se caracterizan por tener una farmacocinética y farmacodinámica impredecibles1. Las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas son frecuentes tanto con alimentos como con fármacos de uso común. En el metabolismo hepático de los AVK interviene el citocromo P450, del cual se han descrito variaciones genéticas que contribuyen a la gran variabilidad interindividual de respuesta. Por otro lado, los AVK tienen un rango terapéutico estrecho, siendo su eficacia máxima en el rango de razón internacional normalizada (INR) entre 2 y 3. Todo ello hace que el tratamiento con AVK requiera una monitorización analítica periódica y frecuentes ajustes de dosis, lo cual dificulta su manejo, interfiere en la calidad de vida de los pacientes e incrementa el coste sanitario. La monitorización es ineludible ya que su eficacia y el riesgo de hemorragia (el efecto adverso más grave de los AVK) están condicionados por el grado de control del INR. A pesar de ello, el INR puede llegar a estar fuera de rango terapéutico hasta en un 50% de las determinaciones en la práctica clínica.

tor Xa también constituye una diana atractiva, al actuar selectivamente sobre la proteasa central común a las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación, siendo el responsable de generar grandes cantidades de trombina. Las nuevas generaciones de ACO tienen la ventaja de poseer una biodisponibilidad estable y una farmacocinética lineal, con una curva dosis-respuesta predecible. Su efecto máximo se alcanza en pocas horas y tienen una semivida relativamente corta. En el caso de dabigatrán, su metabolismo es independiente del citocromo P450, lo que disminuye la variabilidad interindividual, y su eliminación es principalmente renal. En comparación con los AVK, la frecuencia de interacciones dietéticas o farmacológicas es mucho menor. Este perfil farmacológico hace que los nuevos anticoagulantes se puedan administrar a una dosis fija y no requieran monitorización de su efecto, ni ajustes de dosis2. El camino seguido por la mayor parte de estos fármacos se ha iniciado generalmente en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía ortopédica. Más recientemente, el interés se ha centrado en la prevención de ictus o embolismo sistémico en pacientes con FA, con la puesta en marcha de varios ensayos clínicos en fase III.

Dabigatrán

Los nuevos anticoagulantes orales Los nuevos ACO tienen en común el hecho de ejercer un efecto inhibidor directo y reversible sobre un único factor clave de la cascada de coagulación: la trombina (factor IIa) o el factor Xa. La trombina desempeña un papel crucial en la hemostasia, ya que ejerce su acción a través de varias vías clave, como la conversión de fibrinógeno en fibrina, la amplificación del proceso de coagulación, la activación plaquetaria y la estabilización del coágulo. Por otro lado, el fac-

Dabigatrán etexilato es un inhibidor directo de la trombina de administración oral, autorizado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en 2008 para la profilaxis de la tromboembolia venosa tras la artroplastia de cadera y rodilla. Previamente se había desarrollado el ximelagatrán, otro inhibidor directo de la trombina, pero fue retirado en 2006 a causa de su toxicidad hepática. Se trata de un profármaco que se convierte en su metabolito activo, dabigatrán, a nivel hepático de manera independiente del citocromo P450. Tiene una baja biodisponibilidad por vía oral pero un inicio de acción rápido (1-2 horas) y una semivida relativamente corta (14-17 horas). Se elimina predominantemente por vía renal (80%).

Nuevos anticoagulantes. ¿Está próxima la defunción del Sintrom®?

El ensayo clínico RE-LY (Randomised Evaluation of Long term anticoagulant therapy), publicado en 2009, comparó la eficacia y seguridad de dabigatrán (dosis 110 mg o 150 mg dos veces al día) con la warfarina (INR 2-3) para la prevención del tromboembolismo arterial en 18.113 pacientes con FA3. En este estudio, la dosis de 150 mg de dabigatrán se asoció a una tasa de ictus o embolia sistémica inferior a la de la warfarina (1,11% vs. 1,17%, reducción del riesgo relativo del 34%, p < 0,001), con una tasa de hemorragia grave similar. Con la dosis de 110 mg de dabigatrán, la tasa de ictus o embolia sistémica fue similar a la de la warfarina, pero la tasa de hemorragia grave fue inferior (2,87% vs. 3,57%, reducción del riesgo relativo del 20%, p = 0,003)4. En el subgrupo de pacientes con antecedente de ictus (sólo el 20% de los pacientes incluidos), la eficacia de dabigatrán fue similar a la de la warfarina, pero el riesgo de hemorragia grave fue menor5. El efecto adverso más frecuente de dabigatrán fue la dispepsia. También se observó un aumento, aunque no significativo, de la tasa de infarto agudo de miocardio con dabigatrán en comparación con la warfarina4. A raíz de estos resultados, dabigatrán obtuvo la aprobación en Canadá y en Estados Unidos a finales de 2010 para su uso en la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con FA no valvular. En Estados Unidos, la FDA sólo ha autorizado la dosis de 150 mg, argumentando que aún no se ha podido identificar ningún subgrupo en que la dosis de 110 mg suponga una mejora de la relación beneficio/riesgo6. En Europa, la EMA ha dado su opinión positiva a dabigatrán y se espera que la Comisión Europea apruebe ambas dosis próximamente. Las últimas actualizaciones de las guías clínicas americanas, canadienses, españolas y europeas ya incluyen el dabigatrán como alternativa a los AVK en pacientes con FA no valvular y moderado o alto riesgo de ictus.

Rivaroxabán Rivaroxabán es un potente inhibidor selectivo del factor Xa, autorizado en Europa

en 2009 para la prevención tromboembólica venosa en cirugía ortopédica electiva de cadera y rodilla. Posee una alta biodisponibilidad por vía oral, un inicio de acción rápido y una semivida de 7-11 horas. Dos tercios del fármaco se eliminan por vía renal. El ensayo más amplio llevado a cabo en pacientes con FA es el ROCKET-FA (Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), cuyos resultados aún no han sido publicados7. En él se comparó la eficacia de rivaroxabán (dosis 20 mg una vez al día) con warfarina (INR 2-3) en 14.264 pacientes con FA. En comparación con otros ensayos, la población incluida en ROCKET-FA fue de mayor riesgo (CHADS2 ≥ 3 en 87%) y con mayor frecuencia del antecedente de ictus (55%). Según los resultados presentados en la reunión de la AHA 2010, el grupo tratado con rivaroxabán presentó una tasa anual de embolismo cerebral o sistémico comparable a la de la warfarina (2,12% vs. 2,42%, p = 0,117), demostrando la no inferioridad. Aunque no hubo diferencias en cuanto a la tasa de hemorragia grave, el riesgo de hemorragia intracraneal fue significativamente inferior en el grupo tratado con rivaroxabán8.

Apixabán Apixabán es otro inhibidor selectivo del factor Xa de administración oral no comercializado, con una biodisponibilidad del 50%, una semivida de 8-14 horas y una eliminación por múltiples vías (renal, intestinal y hepática). El ensayo AVERROES (Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment) comparó la eficacia y seguridad de apixabán (5 mg dos veces al día) con ácido acetilsalicílico (AAS) (81-324 mg) en 5.599 pacientes con FA no candidatos o intolerantes al tratamiento con warfarina9. Este ensayo fue prematuramente interrumpido, una vez que un análisis intermedio mostró una reducción significativa del 50% en el riesgo de ictus

R. Delgado Mederos, J. Martí Fábregas

o embolismo sistémico en el grupo tratado con apixabán en comparación con la AAS, sin un aumento significativo de la tasa de hemoragia grave. En el ensayo ARISTOTLE (Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation), cuyo reclutamiento finalizó en abril 2011, se comparó la misma dosis de apixabán con warfarina (INR 2,5) también en pacientes con FA10. Está previsto que sus resultados sean presentados próximamente.

Limitaciones e incertidumbres de los nuevos anticoagulantes orales Teniendo en cuenta los datos clínicos favorables y sus importantes ventajas, es tentador afirmar que las nuevas generaciones de ACO están próximas a desbancar por completo a los AVK y cambiar radicalmente nuestro manejo en la prevención del ictus cardioembólico. Sin embargo, antes de anunciar prematuramente la “defunción del Sintrom®”, aún existen ciertas limitaciones que considerar y cuestiones por resolver en cuanto a los nuevos ACO. La eficacia y seguridad de los nuevos anticoagulantes en la prevención del ictus ha sido demostrada hasta ahora en la FA no valvular. Los resultados disponibles no son extrapolables a la prevención secundaria en particular, ni a otras indicaciones, en las que serán necesarios ensayos específicos. Por otro lado, en pacientes con insuficiencia renal grave, algunos de los nuevos anticoagulantes están contraindicados (dabigatrán) o han de usarse con precaución (rivaroxabán). Los efectos adversos gastrointestinales suponen otra de las limitaciones más importantes de dabigatrán, probablemente en relación con el contenido de ácido tartárico de su cubierta. A la elevada frecuencia de dispepsia se atribuye en gran medida la alta tasa de abandono (22%) ocurrida en el grupo

tratado con dabigatrán en el estudio RE-LY, aunque también pudo haber contribuido su diseño abierto. Hasta ahora no se ha documentado que exista toxicidad hepática, pero el potencial de efectos adversos a largo plazo está aún por determinar. Las interacciones farmacológicas con los nuevos anticoagulantes son menos frecuentes, pero algunas pueden ser importantes en la práctica, como ocurre con varios antiarrítmicos (amiodarona, quinidina, verapamilo) o inhibidores de la bomba de protones (pantoprazol y otros) en el caso de dabigatrán. De momento, la falta de un antídoto capaz de neutralizar su efecto podría considerarse el “talón de Aquiles” de los nuevos anticoagulantes, haciendo problemático su manejo principalmente en casos de hemorragia grave. El dabigatrán es dializable, no así el rivaroxabán o el apixabán, pero no hay suficiente experiencia clínica que demuestre la utilidad de esta actuación. Aunque la eliminación de la necesidad de monitorización de los nuevos anticoagulantes es una ventaja, existe preocupación por la posibilidad de que la falta de seguimiento pueda afectar al grado de cumplimiento terapéutico. La semivida más corta de estos nuevos fármacos provoca que olvidar una dosis pueda afectar en poco tiempo el efecto anticoagulante, por lo que una adherencia inadecuada podría anular su superioridad respecto a la warfarina. Por ello, se ha sugerido que estos pacientes pueden beneficiarse de un seguimiento en unidades de anticoagulación, con el objetivo de monitorizar la adherencia, controlar la función renal y vigilar posibles interacciones y efectos adversos tras su autorización. Por otro lado, existen determinadas situaciones en las que es necesario conocer el nivel de anticoagulación (hemorragia, cirugía). En este sentido, de los diferentes test investigados, el tiempo de ecarina o el tiempo de trombina diluido (en los inhibidores directos de la trombina) y el anti factor Xa (en los antagonistas del factor Xa) podrían ser las pruebas de elección, aunque aún no han sido validados clínicamente. El test de Hemoclot®

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(tiempo de trombina diluido) para dabigatrán ya está comercializado, aunque todavía se desconocen los valores que permitan determinar el rango terapéutico o de seguridad con fiabilidad. Finalmente, aún se desconoce si el coste superior de los nuevos anticoagulantes frente a los AVK se verá compensado por su mayor efectividad, a expensas de reducir la incidencia de ictus, y la eliminación de la monitorización analítica, aunque ya existen estudios de farmacoeconomía publicados basados en los resultados del estudio RELY que sugieren que el tratamiento con dabigatrán puede ser una alternativa coste-efectiva en comparación con los AVK12.

Conclusión Los nuevos ACO tienen el potencial de cambiar los estándares de la práctica clínica en la prevención del tromboembolismo venoso y arterial. Los datos obtenidos hasta la fecha demuestran que tanto la trombina co-

mo el factor Xa son buenas dianas antitrombóticas y es probable que en los próximos años asistamos a un incremento en el número de ACO y de sus indicaciones. Sin embargo, sigue siendo una incertidumbre cómo funcionarán en la vida real los nuevos anticoagulantes en una indicación a largo plazo, como es la prevención del ictus. Ante la limitada experiencia fuera de los ensayos y la falta de datos sobre su seguridad a largo plazo, será importante mantener la precaución para que el uso de los ACO emergentes se ajuste a las evidencias disponibles y a las indicaciones aprobadas, evitando que su facilidad de administración nos haga asumir mayores riesgos, al disminuir el control y potencialmente el cumplimiento terapéutico, o con su prescripción en indicaciones no evaluadas previamente. Es posible que aún existan grupos de pacientes en los que el tratamiento con AVK siga siendo la mejor opción (por ejemplo, pacientes con insuficiencia renal). Por último, una adecuada evaluación farmacoeconómica ayudará a definir el papel de los nuevos anticoagulantes en la práctica clínica.

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Anticoagulación

Dabigatrán en la práctica clínica habitual

E DR. ÓSCAR AYO MARTÍN Complejo Hospitalario Universitario de Albacete

l tratamiento anticoagulante se ha basado durante muchos años en las heparinas y los antagonistas de la vitamina K (acenocumarol y warfarina). Sin embargo, en el caso de las primeras exigían un tratamiento parenteral, y sólo las de bajo peso molecular podían plantearse de forma ambulatoria, pero no para tratamientos crónicos. En el caso de los anticoagulantes orales (ACO), conocemos que incluyen muchos inconvenientes, debido a las grandes fluctuaciones de sus niveles plasmáticos por interacciones con fármacos y alimentos, que obligan a continuos controles. Incluso a pesar de estos controles, los pacientes están fuera del intervalo terapéutico apropiado durante una parte importante del tiempo de tratamiento1,2. Esto es especialmente relevante, dado el riesgo de complicación embólica por infradosificación, y el de complicaciones hemorrágicas, tanto en niveles terapéuticos correctos, como con sobredosificación. Estas dificultades facilitan que haya un porcentaje alto de retiradas de estos tratamientos, sobre todo en población anciana3. Aunque en varias de las indicaciones existe la opción más segura de tratamiento antiagregante, éstos han demostrado una eficacia muy baja y sólo se recomiendan en condiciones de muy bajo riesgo embólico o en pacientes en los que exista alguna contraindicación para la anticoagulación oral4. En los últimos años se están desarrollando varios ACO, en los cuales es posible el tratamiento fijo diario, sin precisar controles, dada su escasa o nula interacción farmacocinética y, por tanto, sin fluctuación en su efecto (apixabán, betrixabán, dabigatrán, edoxabán y rivaroxabán).

Dabigatrán en la práctica clínica habitual

Varios de ellos han demostrado su eficacia en la tromboprofilaxis en cirugías de reemplazo de caderas y rodillas programadas en ambos casos. Ximelagatrán demostró no inferioridad frente a warfarina en eficacia y seguridad. Sin embargo, la presencia de efectos secundarios hepáticos graves hizo que no se comercializara4,5. Apixabán presenta un ensayo en que demuestra su utilidad frente a ácido acetilsalicílico (AAS) en aquellos pacientes que no son candidatos a anticoagulación6. Del resto de fármacos, dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina, ha publicado un ensayo clínico en prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con FA, frente a warfarina7. En el ensayo clínico RE-LY de no-inferioridad frente a warfarina, fueron tratados pacientes con FA con indicación de anticoagulación oral como prevención primaria o secundaria de eventos embólicos, fundamentalmente ictus isquémico. Se hicieron tres grupos, 2 recibieron dabigatrán en dos dosis, 110 mg/12 horas y 150 mg/12 horas de forma ciega, y otro grupo recibió warfarina en abierto. En el objetivo principal (cualquier evento cardioembólico), la dosis de 110 mg demostró no inferioridad (1,53% de eventos anuales con dabigatrán frente a 1,69% con warfarina) con menos tasa de eventos hemorrágicos mayores (2,71% frente a 3,36 %). La dosis de 150 demostró mayor eficacia en el objetivo principal y en la prevención de ictus (1,11%), con una tasa similar de eventos hemorrágicos (3,11%). Dabigatrán ya estaba comercializado para la prevención de eventos tromboembólicos venosos en cirugía de reemplazo de caderas y rodillas programadas en ambos casos. Tras este ensayo, primero fue la FDA quien aprobó la indicación para la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con FA no valvular, en las mismas indicaciones que los anta-

gonistas de la vitamina K en prevención primaria y secundaria8. Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA)9 ha anunciado su dictamen positivo para este uso. En la fecha de realización de este artículo, estaba pendiente su aprobación definitiva por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS)10. Llama la atención que la FDA lo ha autorizado exclusivamente para la dosis de 150 mg/12 horas. Esta decisión se basó en que consideraron mucho más importante la prevención de los eventos isquémicos que el riesgo de los hemorrágicos, unido a que no encontraron ningún subgrupo de pacientes en el que la dosis de 150 mg supusiera una desventaja clara (fundamentalmente en ancianos o pacientes con insuficiencia renal moderada). En Europa, se prevé que la EMA va a autorizar ambas dosis, y queda pendiente el informe final con los detalles.

Recomendaciones de uso A continuación se describen las recomendaciones de uso de acuerdo con los resultados de los ensayos clínicos y la opinión positiva de la EMA11.

Indicación La indicación, según los criterios de inclusión del estudio RE-LY correspondería a pacientes con FA no valvular y uno o más de los siguientes criterios: • Antecedente de ictus isquémico, AIT (ataque isquémico transitorio) o embolismo sistémico. • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40%.

Ó. Ayo Martín

• Insuficiencia cardiaca congestiva (Clase funcional NYHA ≥ 2). • Edad ≥ 75 años. • Edad ≥ 65 años asociado a uno de los siguientes: diabetes mellitus (DM), cardiopatía isquémica o hipertensión arterial (HTA). Las contraindicaciones son: • Hipersensibilidad conocida al fármaco. • Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (ClCr) ≤ 30 ml/min). • Patologías con riesgo significativo de sangrado o cualquier condición con sangrado activo grave, incluyendo algún trastorno congénito o adquirido de la hemostasis. • Daño hepático grave (al menos elevación transaminasas > 2 veces el valor normal). • Uso concomitante de ketoconazol, itraconazol, tacrolimus o ciclosporina. • No existen datos de eficacia y seguridad en menores de 18 años, por lo que no se recomienda en estos pacientes.

Dosis y pautas Como se ha comentado, En Estados Unidos sólo está autorizado su uso con la dosis de 150 mg/12 horas. Sin embargo, en Europa no tenemos todavía las pautas de las agencias reguladoras, aunque se prevé que serán aprobadas ambas dosis. La FDA sólo encuentra útil la dosis alta, que probablemente sea la más adecuada para la mayoría de los pacientes, dada su mayor eficacia con una tasa de hemorragias similar al tratamiento con warfarina. Sin embargo, probablemente sea razonable plantearse la dosis de 110 mg/12 horas en pacientes con mayor riesgo de sangrado a priori. Por ejemplo, en ancianos, la dosis de 150 mg tiene mayor be-

neficio que la de 110, pero con una mayor tasa de sangrados. Podría plantearse la dosis menor en algún caso en el que prime la seguridad, especialmente en los más ancianos. Así constaba en la ficha del producto antes del informe de la FDA sobre la dosis aprobada. En el caso de pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr ≥ 30), la biodisponibilidad del fármaco aumenta considerablemente, pero en el ensayo clínico no repercutió en las tasas finales de eficacia y seguridad y no tendría por qué usarse una dosis menor a 150 mg/12 horas. En el caso de pacientes que sufrieron un sangrado y continuaron el tratamiento anticoagulante, en los tres grupos de tratamiento tuvieron una tasa idéntica de resangrado, muy alta (warfarina 12%, dabigatrán 110 mg 16%, 150 mg 14%). Por tanto, rebajar la dosis no parece que sea una opción segura. Finalmente, una condición considerada por la FDA “razonable” para considerar la dosis de 110 mg, pero finalmente desechada consiste en ofrecer al paciente entre los dos regímenes, apelando a la autonomía del paciente. Se desestimó finalmente con el objetivo de evitar que el miedo a hemorragias provocara un uso masivo de la dosis baja y con ello existiera una alta tasa de complicaciones embolicas en la población. El tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) se eleva con el uso de dabigatrán, sin embargo, no es un indicador suficientemente preciso del grado de anticoagulación como para que nos permita ajustar la dosis.

Instauración y retirada de tratamiento Al no inhibir la producción de factores procoagulantes y anticoagulantes simultáneamente, no precisa el uso de dosis ascendentes al inicio. Se inicia con la dosis plena.

Dabigatrán en la práctica clínica habitual

Cambio de antagonistas de la vitamina K por dabigatrán: debe esperarse a que el INR esté por debajo de 2,0. Cambio de dabigatrán por un anticoagulante parenteral: deben esperarse 24 horas desde la última dosis de dabigatrán. En caso de pasarse de anticoagulante parenteral a dabigatrán no hay datos, pero se recomienda iniciar 0-2 horas antes del momento en el que le correspondería la siguiente dosis de anticoagulante parenteral. Colocación de catéteres intratecales, anestesia epidural o punciones lumbares: se debe esperar al menos 12-24 horas para iniciar el tratamiento. Cirugía: se recomienda su retirada 24 horas antes de la misma, e incluso 2-4 días en caso de cirugía mayor que precise hemostasia completa o en insuficiencia renal.

Interacciones El uso concomitante de AAS, o clopidogrel duplica el riesgo hemorrágico. Por tanto, se ha de valorar su uso únicamente en caso de necesidad por otra patología diferente. Igualmente, se recomienda no usar conjuntamente con cualquier tipo de antiagregantes o anticoagulantes. Pueden disminuirse significativamente los niveles de dabigatrán con el uso concomitante de inductores de las G-glicoproteínas (rifampicina, carbamazepina). Los inhibidores de las G-glicoproteínas aumentan considerablemente la biodisponibilidad de dabigatrán (verapamilo, amiodarona y quinidina), pero en la indicación de FA sólo tiene contraindicación absoluta el uso conjunto con quinidina. En el resto debe hacerse una vigilancia clínica más estrecha, pero no se recomienda modificar la dosis porque el uso conjunto en el ensayo RE-LY no se acompañó de una mayor tasa de hemorragias. En el caso de la amiodarona, si se decide no administrar conjuntamente, hay que tener en cuenta que la amiodarona

mantiene este efecto durante semanas por su larga vida media.

Efectos adversos Sangrado (16% cualquier tipo; 2,7-3,1% hemorragias mayores): el aPTT y el tiempo de tromboplastina (TT) se elevan con el uso de dabigatrán, de forma que nos sirven para orientarnos en caso de sangrado si el paciente sigue o no anticoagulado. Sólo en caso de un aPTT muy elevado (80 s) tenemos constancia de un efecto excesivo de dabigatrán. Gastrointestinales: en el estudio RE-LY fueron descritas molestias gastrointestinales como dispepsia (11%) y síntomas pépticos (5%) con más frecuencia que con warfarina. Función hepática: la frecuencia de elevación significativa de transaminasas (≥ 3 veces el basal) fue similar a warfarina. Otras reacciones (< 1%) fundamentalmente se describe procesos hemorrágicos menores en diferentes tejidos, así como trombocitopenia y manifestaciones cutáneas o respiratorias de hipersensibilidad. Los casos de reacción anafiláctica fueron excepcionales.

Sobredosis No existe antídoto. En caso de sangrado grave debe suspenderse y mantener una buena diuresis para su eliminación. Se puede administrar plasma fresco. Los concentrados de factores o el factor VII activado, aunque no hay suficientes datos, probablemente sean útiles. En caso de trombopenia o uso concomitante de antiagregantes, valorar la administración de plaquetas. Dabigatrán puede dializarse, pero no hay experiencia al respecto. Aunque el aPPT no es suficientemente preciso para indicar el grado de anticoagulación, sí que orienta a un efecto excesivo cuando es mayor de 80 segundos.

Ó. Ayo Martín

Conclusión En un futuro inmediato dispondremos de un nuevo tratamiento anticoagulante en pacientes con FA que ofrecerá

grandes ventajas frente a los antagonistas de la vitamina K. En el presente artículo se presentan las recomendaciones, así como sus limitaciones de uso. Debemos esperar la autorización de comercialización de la AEM y la ficha técnica definitiva.

Bibliografía 1.

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Anticoagulación

El Proyecto Ictus El Proyecto Ictus. Impacto bibliométrico

E DRA. BLANCA FUENTES GIMENO Secretaría del Proyecto Ictus. Hospital Universitario La Paz.

l “Proyecto Ictus” surgió en 1998 a iniciativa del GEECV, con el objetivo de promocionar el desarrollo de estudios cooperativos de investigación clínica para ampliar el conocimiento de las enfermedades cerebrovasculares, desde la fisiopatología, patogenia, epidemiología, factores de riesgo, diagnóstico hasta el control de la asistencia de la enfermedad cerebrovascular. Por tanto, su principal estrategia se basa en el fomento de colaboración entre investigadores interesados en el ictus, aglutinándolos en proyectos de investigación conjunta, fomentando la comunicación y colaboración entre grupos de investigadores acreditados, y facilitando la incorporación de investigadores noveles o centros emergentes, así como el desarrollo de nuevos proyectos y creación de nuevos grupos, con la vocación de red cooperativa y no excluyente. La colaboración en investigación desarrollada hasta ahora en el marco del Proyecto Ictus ha hecho posible la publicación de diversos artículos originales de los cuales 18 están incluidos en la base de datos Pubmed y 14 en el ISI Web of Knowledge. Tal como se puede ver en la figura 1, estas publicaciones han tenido un elevado impacto bibliométrico, con un total de 243 citaciones, siendo 17,36 la media de citaciones por artículo y 27 la de citaciones por año, lo que da una idea de la considerable difusión internacional de los resultados de estos estudios. Cada 6 meses se realizan reuniones donde participan todos los investigadores del mismo que así lo desean y se evalúa el desarrollo de los proyectos activos y se presentan otros nuevos. Como en números anteriores, la revista del GEECV nos ofrece la oportunidad de recordar los proyectos en marcha, facilitar los datos de contacto de los coordinadores de cada estudio, informar sobre el reclutamiento de los mismos y añadir un espacio de “noticias” donde poner las novedades de

B. Fuentes Gimeno

món y Cajal, Madrid; Hospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona; Hospital Esperit Sant, Santa Coloma de Gramenet; Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid; Hospital General, Castellón; Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca; Hospital Arnau de Vilanova, Lleida; Hospital Universitario la Paz, Madrid; Hospital Marina Baja, Villajoyosa. • Situación actual: en fase de reclutamiento con 19 pacientes incluidos. • Coordinación: A Lago: alagom@meditex.es; V Parkhutik: parkhutic_ver@yahoo.com. Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Fe, Valencia.

Fig. 1. Análisis bibliométrico publicaciones “Proyecto Ictus”/“Stroke Project”. Datos obtenidos en ISI Web of Knowledge (mayo 2011). los proyectos pendiente de inicio y un listado de las publicaciones y comunicaciones a congresos que vaya generando cada estudio.

Proyectos de investigación activos Retirada de antiagregación en pacientes con ictus. • Resumen: la retirada de la antiagregación plaquetaria es un factor de riesgo para la isquemia cerebral. Conocer mejor el tipo y la gravedad de los ictus relacionados con esa causa, la ventana de riesgo y la importancia de otros factores predisponentes facilitará la toma de decisiones en pacientes en tratamiento antiagregante plaquetario que han de someterse a intervenciones quirúrgicas. • Centros participantes: Hospital Universtiario La Fe, Valencia; Hospital Ra-

Estudio CAOS. Casi-Oclusión Carotídea Sintomática. Registro Interhospitalario • Resumen: se sospecha que la casioclusión carotídea (COC) se asocia a menor riesgo de ictus que otro tipo de estenosis carotídea. No obstante, la historia natural de esta entidad es todavía poco conocida y su manejo controvertido, y se extiende un debate entre defensores del tratamiento médico conservador frente a aquellos que opinan que debe ser tratada con tratamiento revascularizador. Un mejor conocimiento de la historia natural de la COC facilitaría la toma de decisiones terapéuticas en prevención secundaria, y la identificación de grupos de mayor riesgo que puedan beneficiarse de tratamientos más agresivos. • Objetivo principal: conocer la tasa de recurrencia vascular y la tasa de mortalidad de la COC sintomática a 2 años de seguimiento. • Situación actual: en fase de reclutamiento: 40 pacientes incluidos. • Centros participantes: Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid; Hospital Universitario Virgen del Rocio, Sevilla; Hospital Universitario La Fe,

El Proyecto Ictus

Valencia; Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid; Hospital Universitario La Paz, Madrid; Hospital de Getafe; Hospital de Donostia, San Sebastián; Hospital Universitario La Princesa, Madrid; Hospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona; Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares; Hospital Severo Ochoa, Leganés; Hospital de Fuenlabrada; Hospital Infanta Cristina, Badajoz, Hospital Verge dels Lliris, Alcoi; Hospital Universitario de Valladolid; Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona; Hospital Parc Tauli, Sabadell; Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres; Hospital Esperit Sant, Santa Coloma de Gramenet; Consorcio Hospital General Universitario de Valencia; Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona; Hospital de Basurto, Bilbao; Centro Médico de Asturias, Oviedo; Hospital General de Alicante; Hospital Virgen Macarena, Sevilla y Hospital Universitario de León. • Coordinación: Antonio Gil-Núñez, Andrés García Pastor. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. estudiocaos@hotmail.com

Estudio GLIAS-2. Hiperglucemia en el infarto cerebral agudo. Oportunidad de la reducción de la glucemia capilar > 155 mg/dl y su impacto en la evolución • Objetivo principal: evaluar los efectos de la reducción moderada de hiperglucemia > 155 mg/dl (objetivo > 120 y < 155 mg/dl) mediante el tratamiento convencional en pacientes hospitalizados en la evolución de los pacientes con infarto cerebral. • Situación actual: en fase de reclutamiento: 24 pacientes incluidos. • Centros participantes: Hospital Universitario La Paz, Madrid; Hospital

Universitario Ramón y Cajal, Madrid; Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid; Hospital Universitario La Princesa, Madrid; Hospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid, Hospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Hospital General de Navarra, Pamplona; Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela. • Coordinación: Blanca Fuentes. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. blfuentesg@hotmail.com

Estados de hipercoagulabilidad: posible nexo entre migraña, foramen oval permeable e infarto cerebral en paciente joven • Hipótesis: los estados de hipercoagulabilidad (EH) son más frecuentes en pacientes con migraña, en la cohorte de pacientes < 55 años con ictus isquémico. En pacientes con infarto cerebral, los que presentan el antecedente de migraña se diagnostican de trombofilia y alteraciones del septo auricular con mayor frecuencia que aquellos que no presentan dicho antecedente. • Objetivo principal: analizar la frecuencia de los EH congénitos y adquiridos en los pacientes < 55 años con ictus isquémico (infarto cerebral/AIT), en función de la presencia de migraña previa. Analizar la frecuencia de shunt D-I según la monitorización Doppler TC en función de la presencia de migraña y de estados de hipercoagulabilidad. • Situación actual: en fase de reclutamiento con 87 pacientes incluidos • Centros participantes: Hospital Universitario La Paz, Madrid; Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid; Hospital de Donostia, San Sebastián; Hospital Universitario La Fe, Valencia; Hospital Universitario Gregorio Mara-

B. Fuentes Gimeno

ñón, Madrid; Hospital de Denia; Hospital Universitario de Alicante. • Coordinación: Patricia Martínez Sánchez, patrindalo@hotmail.com

Registro nacional de ictus de la sociedad española de neurología (RENISEN) • Objetivos: posibilitar la realización de estudios epidemiológicos u otros más específicos, que sólo son posibles cuando se analiza una muestra elevada de pacientes. Facilitar un programa que sirva de base de datos individual para cada usuario. • Situación actual: inclusión de pacientes en el registro: activa. • Coordinación: Joaquín Serena, jserena@idibgi.org. Servicio de Neurología. Hospital Josep Trueta, Gerona.

Noticias Nuevas publicaciones “Proyecto Ictus” Domingues-Montanari, Sophie; Parés, Mireia; Hernandez-Guillamon, Mar; Fernandez-Cadenas, Israel; Mendioroz, Maite; Ortega, Gemma; Boada, Mercè; Masjuan, Jaime; Huertas, Nuria; Álvarez-Sabín, José; Delgado, Pilar; Montaner, Joan. No evidence of APP point mutation and locus duplication in individuals with cerebral amyloid angiopathy. MS ref: EJoN-10-0846.R1 Vera R, Lago A, Fuentes B, Gállego J, Tejada J, Casado I, Purroy F, Delgado P, Simal P, Martí-Fábregas J, Vivancos J, Díaz-Otero F, Freijo M, Masjuan J en representación del Proyecto Ictus del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la Sociedad Española de Neurología. Infartos Cerebrales Intrahospitalarios en Cardiología y Cirugía Cardiaca. MEDCLI-D-11-00016R1

Comunicaciones presentadas en la European Stroke Conference 2011 F. Purroy Garcia, E. Jiménez-Caballero, J. Girón, M. J. Torres, J. Ramírez, A. Gorospe, N. de la Ossa, D. Cánovas, J. Arenillas, J. Álvarez-Sabín, P. Martínez-Sánchez, R. Delgado, A. Rodríguez, J. Masjuán, from the PROMAPA study. Stroke Project, Cerebrovascular Diseases study Group. Spanish Neurological Society. Predictive Value of Brain and Vascular Imaging in Transient Ischemic Attack Patients. Validation Of ABCD3-I Score. F. Purroy Garcia, E. Jiménez-Caballero, A. Gorospe, M.J. Torres, J. Álvarez-Sabín, D. Cánovas, J. Girón, M. M. Freijó, P. Martínez-Sánchez, J. Egido, J. Ramírez, A. Rodríguez, I. Casado, R. Delgado, J. Masjuán, from the PROMAPA study. Stroke Project, Cerebrovascular Diseases study Group. Spanish Neurological Society. Recurrent TIA and Early Risk Of Stroke: Data from the PROMAPA study. Ortega-Casarrubios MA, Fuentes B, San José B, Castillo J, Leira R, Serena J, Vivancos J, Dávalos A, Gil-Nuñez A, Egido J, Díez-Tejedor E, Stroke Project of the Cerebrovascular Diseases Study Group, Spanish Society of Neurology. Early Neurological deterioration and capillary glucose levels in acute stroke.

Convocatoria Próxima Reunión Proyecto Ictus El día 9 de junio de 2011 tendrá lugar en Madrid la próxima reunión de investigadores del Proyecto Ictus. Durante la misma, se comunicará el estado de reclutamiento de los estudios actualmente en marcha y se presentarán nuevos proyectos de investigación para su aprobación. Quien desee más información sobre la reunión o quiera presentar un nuevo estudio, puede contactar con la Secretaría del Proyecto Ictus en la dirección de correo electrónico: proyectoictus@gmail.com.