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Tendencias recientes en la selecciรณn de miARN como diana para la terapia del cรกncer ยกObserva todos los nuevos descubrimientos!
Introducción: Los pequeños ARN no codificantes que regulan la expresión génica de manera postranscripcional se denominan microARN (miARN). Son endógenos a la célula y típicamente tienen una longitud de 20 a 22 nucleótidos. Se ha demostrado que la desregulación de un subconjunto pequeño o un único miARN tiene un efecto profundo en el patrón de expresión de una gran cantidad de ARNm.Los miARN se han establecido como un regulador clave de las funciones celulares mediante la interacción específica con modificadores epigenéticos, proteínas, factores de transcripción y complejos de RNP. Dos genes de miARN, miR-15a y miR-16-1, se encuentran frecuentemente eliminados de las células CLL. Además, se encontró que los genes mir15-16-1 actúan como supresores de tumores al reprimir la proteína bcl-2, induciendo así la apoptosis.
Biogénesis / biosíntesis de miARN y mecanismo de regulación Los miARN son codificados dentro del
Se ha demostrado que los miARN en
genoma de diversas maneras, ya sea por
tumores actúan como ligando, regulando el
grupos de múltiples precursores o por
alza de varios tipos de vías de señalización.
expresión de transcripciones intergénicas,
Se descubrió que el receptor tipo Toll I se ve
cada una de las cuales codifica una única
afectado por miARN en las células natural
hebra de pre-miARN (que luego adopta
killer mediante la modulación de una vía de
una estructura secundaria con forma de
señalización del factor nuclear-kB al unirse
horquilla). La transcripción de pri-miRNA
a TLR8, lo que induce una respuesta
se da típicamente por la RNA polimerasa
inflamatoria pro-metastásica, que podría
II; sin embargo, algunos son procesados
contribuir al crecimiento tumoral y la
por la ARN polimerasa III.
metástasis tumoral.
Papel del miARN en el cáncer En los últimos años de investigación, los miARN se han establecido como un nuevo componente celular expresado de diferente forma en células patológicas y normales. El miARN actúa como auxiliar para facilitar la invasión, el crecimiento, la invasión inmunológica y la angiogénesis tumoral. 02
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Estos hallazgos han resaltado posibles biomarcadores basados en miARN asociados con el cáncer que pueden detectarse en varios fluidos corporales y permitirían una detección y un seguimiento del cáncer menos invasivo. La regulación por medio del miARN se lleva a cabo principalmente mediante dos funciones diferentes: (1) el mantenimiento homeostático de la regulación génica, que depende en gran medida del tipo de célula y (2) la especificación del destino celular y la preservación de la identidad celular a través de mecanismos de retroalimentación.
Mecanismos de desregulación de miARN en cáncer En las neoplasias malignas humanas, se observa una alta irregularidad en el nivel de expresión de miARN en las células cancerosas en comparación con las células normales. Las principales causas de estas alteraciones de la expresión de miARN en el cáncer se resumen en la Figura 2:
Expresión alterada de miARN en tumores Los tumores adquieren la capacidad de resistir la apoptosis, esquivar los supresores del crecimiento, mantener la señalización proliferativa, potenciar la inmortalidad replicativa, provocar angiogénesis e iniciar invasión y metástasis. El perfil de miARN de estos tumores ha mostrado una expresión anormal en comparación con los tejidos normales y, por lo tanto, se cree que los miARN desregulados funcionan como genes supresores de tumores u oncogenes dependiendo del gen diana, afectando a cualquiera de los sellos distintivos mencionados anteriormente. El equilibrio entre las moléculas de señalización extracelular y los procesos intracelulares controla la progresión del ciclo celular. 03
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A través de diferentes estudios, ha sido evidente que los miARN se integran en múltiples vías de proliferación celular, por lo que mantienen la proliferación y evaden la supresión del crecimiento en las células cancerosas.
Atacando a las vías clave relacionadas con el cáncer El ciclo celular y la proliferación celular como objetivos Está bien establecido que los miARN tienen un papel clave en el control de la proliferación celular, alterando varias vías reguladoras y, por lo tanto, tienen un gran efecto sobre la carcinogénesis. Los miARN oncogénicos generalmente se sobreexpresan y actúan como un facilitador para que las células cancerosas ingresen y progresen a través del ciclo celular. Los miARN que inhiben el crecimiento tumoral generalmente se pierden durante el cáncer y, por lo tanto, suelen ayudar a inducir la detención del ciclo celular. Estos importantes componentes del ciclo celular (es decir, CDK y ciclinas) son el objetivo de los miARN que restringen el crecimiento, que actúan sobre vías de disminución del crecimiento como p53 o vías mitogénicas que mejoran el crecimiento como RAS / RAF / MAPK.
Habilitar la sensibilización de las células cancerosas a los medicamentos Varios miARN están involucrados en la mejora de la potencia de los medicamentos contra el cáncer. Por ejemplo, miR-27b sensibiliza un amplio espectro de medicamentos contra el cáncer en el cáncer de hígado y riñón. Esto se logra aumentando los niveles de miR27b, ya que generalmente se eliminan tanto en el cáncer de hígado como en el de riñón. La sensibilización de miR-27b a fármacos contra el cáncer se consigue en pacientes con niveles elevados de CYP1B1 o p53 de tipo salvaje, ya que el miR-27b ayuda a la activación de la apoptosis inducida por p53 y la desintoxicación de fármacos a través de CYP1B1.
Terapias contra el cáncer basadas en miARN La progresión del tumor conduce a una disminución consecuente de la expresión de miARN supresores de tumores, progresando la vía de señalización oncogénica. Por lo tanto, reponer los miARN supresores de tumores en el sitio del tumor nuestra es una opción atractiva. Alternativamente, los antagonistas de miARN (antimiR) se utilizan para apuntar a tumores dependientes de oncomiR. 04
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Ensayos clínicos basados en miARN Actualmente, varios miARN se encuentran en ensayos clínicos. Se están estudiando para su uso como biomarcadores, en la clasificación y progresión de enfermedades, para sinergia con otros fármacos y como herramientas de pronóstico.
Tendencias y desafíos futuros Actualmente, muchas empresas están explorando la posibilidad del uso de terapias basadas en miARN para tratar el cáncer. Para la aplicación de miARN exosómico en el diagnóstico de cáncer, se deben abordar cuestiones como el origen exosómico, ya que se requiere que los exosomas derivados de tumores se separen de los otros exosomas derivados de fluidos corporales. En pacientes con cáncer, se observan niveles elevados de miARN en el flujo circulatorio en comparación con sus contrapartes sanas. La terapéutica basada en miARN presenta varios problemas, como (1) degradación por nucleasas, (2) transporte nominal de la membrana celular, (3) atrapamiento endosómico, (4) entrega deficiente del tejido diana (5), activación de la reacción inmune innata, (6) efectos no deseados fuera del objetivo y tóxicos [175] y (7) escasa afinidad de unión por secuencias complementarias. El próximo objetivo de la terapia del cáncer basada en miARN es desarrollar nuevos métodos de administración con un diseño químico antisentido y miARN mejorado. El perfil de miARN de los pacientes de control y tratados con el fármaco nos permite desarrollar mapas de miARN específicos del fármaco distintos. ¡Todos los créditos de información científica son para los autores de la creación del artículo científico!
Referencias: Khan, I. K. (2019). Nanoparticles: Properties, applications and toxicities. Arabian Journal of Chemistry, 908-931. Link de revista científica:doi: 10.1111 / jphp.13351 05
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¡Estudiantes hoy, farmacéuticos mañana!