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Medicina de precisión mediante pruebas de panel farmacogenómica Estado actual y perspectivas futuras September 2021 Issue 17
Introducción
Aunque el tratamiento farmacológico a menudo es exitoso, las reacciones adversas a los medicamentos (ADR) y la falta de eficacia presentan una carga significativa para los pacientes individuales y la sociedad en su conjunto. Las ADR son una causa importante de visitas al departamento de emergencias e ingresos hospitalarios. Un estudio en 2 grandes hospitales del Reino Unido mostró que el 6,5% de los ingresos hospitalarios fueron atribuibles a las ADR. En los Estados Unidos, la morbilidad y mortalidad relacionadas con ADR se han estimado en $ 30 mil millones a $ 136 mil millones anuales. La falta de eficacia también resulta en una carga significativa. Su magnitud se puede estimar inspeccionando el número necesario para tratar los medicamentos de uso común, que comúnmente son más de 10. Como resultado, la mayoría de los pacientes no se beneficiarán del tratamiento farmacológico y, por el contrario, pueden experimentar daños por la enfermedad tratada sin éxito. Se ha estimado que se desperdician $ 100 mil millones al año en un tratamiento farmacológico ineficaz.
La medicina de precisión tiene como objetivo individualizar o estratificar la aplicación de la farmacoterapia, a diferencia de la aplicación actual basada en la población, en un esfuerzo por optimizar la relación beneficio/riesgo. Al permitir la identificación de individuos que tienen un mayor riesgo de ADR o falta de eficacia, antes del inicio del medicamento y el daño potencial, se puede aplicar una dosis individualizada y una selección de medicamentos para reducir este riesgo. La variación genética de la línea germinal de un individuo es un factor predictivo particularmente prometedor que puede permitir la predicción de la respuesta al fármaco. Esta noción está respaldada por su plausibilidad farmacológica y ha sido demostrada en diversos estudios. Las interacciones fármaco-gen (DCI) se pueden clasificar en 3 grupos: ADR farmacocinéticas dependientes, ADRs farmacodinámicas dependientes y ADR idiosincrásicas. La farmacogenómica (PGx) utiliza el perfil genético de la línea germinal de un individuo para identificar a aquellos que tienen un mayor riesgo de ADR o falta de eficacia. Esta información puede ser utilizada por los profesionales de la salud (HCP) para guiar la dosis y la selección de medicamentos antes del inicio del medicamento en un esfuerzo por optimizar la terapia farmacológica. Dentro de la línea germinal PGx, el enfoque se centra en la variación hereditaria en los genes, que desempeñan un papel en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos (ADME). Figura 1. Medicina de precisión mediante pruebas de panel farmacogenómica: estado actual y perspectivas futuras. conc., concentración; PM, metabolizadores pobres; Rx, prescripción.
Capacidad actual para ajustar la farmacoterapia para optimizar los resultados Además de la capacidad de la variación genética para predecir la respuesta al fármaco, el segundo componente que determina la utilidad de la farmacoterapia guiada por PGx es la capacidad de ajustar la farmacoterapia a las variantes genéticas específicas. Actualmente, hay 2 opciones para reducir el riesgo de ADRs y la falta de eficacia: (1) seleccionar otro medicamento y (2) ajustar la dosis.
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Habilitar el registro de los resultados del panel de farmacogenómica para su uso futuro Para habilitar las pruebas PGx preventivas, es imperativo que los resultados de las pruebas PGx se registren en los registros médicos electrónicos (EMR) para su uso futuro. Dentro de un estudio piloto, los autores encontraron que tanto los farmacéuticos como los médicos generales (GP) pueden registrar los resultados de PGx en sus EMR como contraindicaciones (96% y 33% de los farmacéuticos y médicos de cabecera, respectivamente), lo que permite el despliegue de pautas relevantes por parte del CDSS cuando se encuentra un DGI tanto en la prescripción como en la dispensación. En contraste, un estudio reciente mostró que los resultados del genotipado se comunicaron y registraron de manera escasamente correctamente; solo el 3.1% y el 5.9% de los resultados de genotipado informados fueron registrados por los gp y farmacéuticos, respectivamente, dentro de un tiempo de seguimiento similar de 2.36 años.
Perspectivas de futuro Generación de evidencia para la efectividad de los enfoques de medicina de precisión En una era en la que la digitalización está impulsando la acumulación de datos y un aumento concomitante en la estratificación de los grupos de pacientes y un diagnóstico más preciso, nos estamos moviendo hacia la utilización de datos del mundo real para respaldar la medicina de precisión. Varios investigadores han señalado que la medicina de precisión, y la medicina genómica, en particular, se beneficiarían de una convergencia de la ciencia de la implementación y un sistema de salud de aprendizaje para medir los resultados y generar evidencia en una gran población. Sin embargo, esto requiere la estandarización de los resultados en los EMR para permitir la agregación de datos de fenotipos en grandes poblaciones tanto para el descubrimiento como para la evaluación de resultados dentro de una implementación de medicina genómica. Muchas iniciativas a gran escala a nivel nacional están generando evidencia longitudinal prospectiva que respalda los enfoques de medicina de precisión. La evolución de las tecnologías de salud digital está impulsando la acumulación de datos. Los datos recopilados por los sensores (en teléfonos inteligentes, dispositivos portátiles e ingeribles), aplicaciones móviles y redes sociales pueden procesarse mediante aprendizaje automático para respaldar la toma de decisiones médicas.
Determinación del momento óptimo y el grupo objetivo para las pruebas de panel de farmacogenómica El consenso sobre quién debe ser evaluado, y cuándo es más rentable realizar pruebas preventivas de panel, sigue sin determinarse. Además, la técnica más rentable para determinar el perfil PGx también es indeterminada. A medida que se descubren nuevos DCI, puede ser más eficiente secuenciar genomas completos, para evitar la prueba de variantes adicionales a través del genotipado a lo largo del tiempo. Las variantes de PGx clínicamente relevantes se pueden extraer con éxito de los datos de secuenciación utilizando tuberías de bioinformática. A medida que disminuya el costo de las técnicas de secuenciación, las pruebas basadas en genotipos se volverán obsoletas. En este caso, puede ser más rentable realizar la secuenciación de toda la población al nacer, para garantizar la maximización de los casos en los que un resultado PGx está disponible cuando se encuentra un DGI.
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Mejorar la utilidad predictiva de la variación genética para predecir la respuesta a los medicamentos Se han hecho avances recientes para mejorar la capacidad de determinar la variación genética de un individuo. Las limitaciones técnicas con respecto a la secuenciación de loci complejos pueden ser superadas por los avances en las tecnologías de secuenciación de lectura larga y el ensamblaje sintético de lectura larga. Como resultado, será necesario interpretar un número creciente de variantes con funcionalidad desconocida. Debido al gran número creciente de variantes raras, es imposible determinar la funcionalidad en los sistemas de expresión tradicionales.
Resumen Los desarrollos en la generación de evidencia y en la secuenciación e interpretación genética revolucionarán la medicina estratificada actual para permitir una verdadera medicina de precisión, mediante la cual se combinan múltiples perfilesómicos de un individuo para predecir la respuesta al fármaco y optimizar la farmacoterapia en consecuencia. La evolución de las tecnologías de salud digital está impulsando la acumulación de datos. Los datos recopilados por los sensores (en teléfonos inteligentes, dispositivos portátiles e ingeribles), aplicaciones móviles y redes sociales pueden procesarse mediante aprendizaje automático para respaldar la toma de decisiones médicas. Los datos sin procesar del sensor también se pueden procesar en biomarcadores digitales y puntos finales.
All credit for the scientific information is held by the authors who worked in the creation of the scientific article!
Referencia Cathelijne H. van der Wouden, Henk-Jan Guchelaar, Jesse J. Swen, Precision Medicine Using Pharmacogenomic Panel-Testing: Current Status and Future Perspectives, Advances in Molecular Pathology, Volume 3, 2020, Pages 131-142,(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589408020300132)
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