Agranulocitosis por antitiroideos Ana Romero Lluch Elena Navarro Gonzรกlez 07 de Febrero de 2013
Mujer de 53 años Remitida a CEVR por Hipertiroidismo. AF: Hermana hipotiroidea. 2 hijas con Bocio. AP: • No alergias ni hábitos tóxicos. • Insuficiencia venosa. • Tratamiento: Daflon y Menaven
Mayo-2012
Enfermedad actual Cuadro de un mes de evolución: • Pérdida de 8 kg. • Temblor, nerviosismo. • Astenia, disnea y edemas en MMII. • Alternancia de calorfrío.
Exploración: • Peso 68 Kg. IMC24,7 Kg/m2 • FC 114 lpm. TA142/72 mmHg • Bocio simétrico, elástico, tamaño pequeño. • Piel caliente. Sudoración. • Ojos normales.
TSH 0,01 mcU/mL T4 libre: > 7,77 Anticuerpos Anti-TSH: 17 U/L Leucocitos de 3,26 x 109/L VN [3,8-11,5] Neutr贸filos: 1,74 x 109/L VN[2,5-7,5]
Hipertiroidismo por Bocio Difuso T贸xico
Propanolol 10 mg cada 8 horas. Metimazol (tiamazol) 5 mg, 2-2-2. Cita en 6 semanas.
Junio-2012
20 días después consulta en URGENCIAS por cuadro de 15 días de evolución:
40º
MID inmovilizado con férula por esguince de tobillo.
Ingreso en MI Analítica: • • • • • • •
Leucocitos: 0,64 x 109/L Neutrófilos: 0 Linfocitos 0,59 x 109/L Hb 10,4 g/dL TSH 0,19 mcU/mL ↓ T4 libre 0,82 ng/dL ↓ T3 libre 4,59 pg/mL ↑
Se suspende Tiamazol. G-CSF (Neupogen®) 60 MU/mL sc/ día. Antibioterapia amplio espectro. Propanolol 10 mg/8 horas. Prednisona 60 mg cada 24 horas.
Evolución 9-7-12: Alta MI: • T4 libre 2,8 ng/dL • TSH 0,01 mcU/mL • Neutrófilos 21,4 x 109/L
20-7-12: 9 mCi de I131 21-7-12: Lugol 8 gotas/12 horas
17-7-12: Revisión: • T4 libre 3,96 ng/dL • TSH 0,01 mcU/mL • Neutrófilos 4,3 x 109/L
02-8-12: Revisión: • T4 libre 1,04 ng/dL • TSH 0,01 mcU/mL • Neutrófilos 7 x 109/L
Clínica hipertiroidismo. 63 Kg •Propanolol 20 mg 1-1-1 •Prednisona 60 mg •Se programa I 131
Mejoría Clínica. 65 Kg •Propanolol 10 mg 1-1-1 •Prednisona 45 mg •Lugol 8 gotas/12 h
09-8-12: Revisión: • T4 libre 0,83 ng/dL • TSH 0,01 mcU/mL •Propanolol 1-1-1 •Prednisona 30->15 mg •Suspendido Lugol
Evolución Agosto de 2012: TVP MID
29-8-12: Revisión: •TSH 0,01 • T4 libre > 7,77 •Lugol 8 gotas/12 h •Se plantea cirugía
23-8-12: Revisión: • T4 libre 5,92 ng/dL • TSH 0,01 mcU/mL Clínica hipertiroidismo. 63 Kg •Propanolol 20 mg 1-1-1 •Prednisona 60 mg
Octubre de 2012 Fractura osteoporótica L2
23-11-12: Tiroidectomía total
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Tiroxina libre (ng/dL)
9 8 7 6 5
Retirada Lugol Retirada Lugol
4 3 2 1 0
Tratamiento definitivo 23-11-12: Tiroidectomía total. • Hipocalcemia postquirúrgica. Calcio iv. • Al alta: Rocaltol 0,25 mcg /12 horas; Mastical 2-22; Levotiroxina 100 mcg. Prednisona pauta descendente.
Retirada paulatina de Rocaltrol y Mastical. 03-1-13: TSH 0,62 mcU/mL; T4 libre 1,56 ng/dL. Calcio 10,3 mg/dL. Alta.
• Hipertiroidismo por Bocio Difuso Tóxico (E. Graves) tratado con antitiroideos, I 131 y posteriormente cirugía. • Agranulocitosis por antitiroideos. • Hipoparatiroidismo postquirúrgico transitorio. • TVP MID. • Fractura Osteoporótica de L2.
Agranulocitosis por antitiroideos 0,1-0,3% de adultos que toman metimazol (MMI), carbimazol o propiltiouracilo (PTU). Prevalencia en niños se estima inferior. MMI: dosis-dependiente (≥ 30 mg). Muy raramente ocurre con dosis bajas. PTU: no claramente dependiente de dosis. En el 95% de los casos ocurre en los 100 primeros días del tratamiento (4 meses) Más en pacientes mayores. Efecto adverso severo, a veces letal.
Neutropenia /Agranulocitosis Neutropenia: • < 1500/μL • <1000 /μL: ↑Riesgo de infección. • <500 /μL: Clínicamente significativas.
Agranulocitosis: • Ausencia de granulocitos • Utilizado cuando los nieveles de Neutrófilos están severamente descendidos (< 100, < 200, < 500/ μL)
Patogénesis 1. Destrucción de Neutrófilos inmuno-mediada:
Antitiroideo actúa como hapteno. Induce la formación de Ac antineutrófilos. Si la droga no está presente el complejo Ac no se activa.
2. Inhibición de la granulopoyesis en la Médula Ósea.
¿Cúando sospecharla? En paciente en tratamiento con Antitiroideos: • Fiebre • Ulceraciones bucales/gingivitis. • Amigdalitis/Faringitis.
Realizar hemograma: • Recuento diferencial de leucocitos. • No debería existir anemia ni plaquetopenia.
Tratamiento 1. Suspender antitiroideos:
Independientemente de si es sintomática o no. Suele resolverse en 1-3 semanas.
2. Tratamiento infección asociada:
Hemocultivo (fiebre), urocultivo, esputo, Rx… Antibioterapia de amplio espectro. Factores pronósticos: edad avanzada, sepsis, fracaso renal.
Tratamiento 3. Factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF): Filgastrim (Neupogen ®)
5 μg/Kg peso sc. Suspender cuando la cifra de Leucocitos > 10.000/ μL Se recomienda aunque la evidencia no es clara (Grado 1C): • • •
Disminuye el tiempo de recuperación Disminuye el uso de Antibióticos. Disminuye el tiempo de hospitalización.
Guía ATA/AACE Hipertiroidismo Alertar al paciente de efectos adversos de al antitiroideos. Acudir médico ante datos de alarma. 1/+00
SUSPENDER SI DATOS SUGESTIVOS DE AGRANULOCITOSIS O DAÑO HEPÁTICO
Hemograma y perfil hepático antes de iniciar tratamiento.
2/+00
CONTRAINDICACIÓN • Si Neutrófilos < 500/mm3 • ↑ Transaminasas > 5 veces VN
Gu铆a ATA/AACE Hipertiroidismo s o it c o c u e L o t n e u c Re en periodos febriles/faringitis. No se recomienda la e d n i贸 c a iz r o it n o m Leucocitos. 1/+00
Frecuencia muy baja: 0,2-0,5% de los casos. No justifica monitorizaci贸n.
Otros efectos adversos de Tionamidas Comunes: prurito, rash, urticaria, artralgias, artritis, alteraciones del gusto, náuseas/vómitos Vasculitis ANCA + (más con PTU). Hepatotoxicidad: raro (+ con PTU). 0.1-0.2% • 1/3 pacientes tratados con PTU elevan transitoriamente transaminasas. • Fallo hepático. Vigilar dolor abdominal, ictericia, coluria, naúseas…
Pancreatitis (MMI): muy raro
Manejo del hipertiroidismo
PLANTEAR PRECOZMENTE TRATAMIENTO DEFINITIVO CON YODO RADIACTIVO O CIRUGÍA
Manejo del hipertiroidismo Betabloqueantes: • Propanolol 10-40 mg/6-8 h. Bloquea débilmente la conversión de T4 a T3.
Esteroides: • Dexametasona: 2-8 mg/día: inhibe la secreción glandular de H.Tiroidea, inhibe conversión periférica de T4 a T3, efecto inmunodepresor. • Prednisona: 30-60 mg/día.
Manejo del hipertiroidismo Litio: • Inhibe secreción hormonal. • Dosis 300-450 mg/8 horas. • Mantener concentración sérica de 1mEq/l.
Yodo y fármacos yodados: • Inhiben liberación hormonal. Efecto rápido. • Su efecto desaparece rápidamente al suspenderlos (depósitos completos). • Disminuye la captación de Yodo radiactivo. • A largo plazo pierde eficacia (escape de yodo).
Manejo del hipertiroidismo Yodo y fármacos yodados: • Solución de Lugol FM (contiene yodo + yoduro potásico). 1 gota= 6 mg. • Dosis suficiente: 5-10 mg/día • Se emplean 2-6 gotas/8 horas. Hasta 5-10 gotas/8 horas. • Yoduro potásico FM
Conclusiones La agranulocitosis es un efecto secundario raro de los antitiroideos pero potencialmente letal. Debemos alertar a los pacientes de los s铆ntomas sugestivos. Los antitiroideos se deben suspender precozmente ante la sospecha diagn贸stica y realizar un recuento de leucocitos. Plantear tratamiento definitivo del hipertiroidismo.
BibliografĂa â&#x20AC;˘ Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid. 2011 Andersohn F et al. Systematic Review: Agranulocytosis Induced by Nonchemotherapy Drugs. Ann Intern Med. 2007;146:657-665. Mutharasan P et al. Case report: Delayed antithyroid drug-induced agranulocitosis. Endocrine Practice. Vol 18.Num 4. July 2012. Cooper D.S. Antithiroid drugs. N Engl J Med 2005;352:905-17. Up to Date: Drug-induced neutropenia and agranulocytosis. Dic 12. Up to Date: Pharmacology and toxicity of thionamides. Dic 12. Up to Date: Thionamides in the treatment of Graves' disease. Dic 12.