SESIÓN DE CASO CLÍNICO Ana Romero Lluch Miguel Ángel Mangas Cruz 8 de mayo de 2012
Mujer de 56 años remitida al HDD por descompensación de DM tipo 2 ANTENCEDENTES PERSONALES
• • • • • •
Alergia a Betalactámicos. Natural de Haití. Enfermera. HTA. Hipercolesterolemia. Fumadora de 10 cigarrillos/día. DM tipo 2 de 6 años de evolución, sin complicaciones micro/ macrovasculares. • Colecistectomizada.
TRATAMIENTO HABITUAL
• Irbesartán 300 mg/día. • AAS 100 mg/día. • Merformina 1000 mg/Sitagliptina 50 mg, 1-0-1.
Enfermedad actual • Pérdida de peso involuntaria de 10 Kg en los últimos 4 meses. Previamente ganancia ponderal (20 Kg). • Polidipsia y poliuria. • No se realiza autocontroles. Aporta uno aislado de 260 mg/dL. • Peso: 56 Kg • Talla 1,65 m • IMC 20,56 Kg/m2
EXPLORACIÓN • Bocio difuso grado II de superficie abollonada
Pruebas complementarias • Glucemia capilar: 362 mg/dL • HbA1c (capilar): >14% • Ecografía tiroidea (aporta)
Aumento difuso del tamaño de la glándula tiroidea.
Pruebas complementarias • TAC abdominal (aporta)
Realizado por Cirugía hace 5 meses por pérdida de peso ¿Síndrome constitucional?
• Tumoración adrenal derecha de 40 x 34 mm. •Tumoración adrenal izquierda de 23 x 12 mm.
Atenuación heterogénea. No permite su caracterización como adenomas
¿Qué tenemos?
Bocio difuso Función tiroidea
Incidentalomas Adrenales RMN suprarrenales
Descompensación de DM, con datos de insulinopenia •Se inicia insulinización en régimen bolo-basal (0,5 UI/kg) •Educación diabetológica. •Se solicita autoinmunidad y péptido C
Evolución • Mal control a pesar de buen adiestramiento y requerimientos progresivamente mayores de insulina. • TA elevada y edemas en MMII con fóvea Se añade HCTZ + Beta bloqueantes (mala tolerancia). • Ganancia ponderal progresiva. • Analítica: – Péptido C 1,12 ng/mL, posteriormente de 0,69; autoinmunidad pancreática negativa confirmada. HbA1c 10%. – TSH normal; AbTPO negativos. – GOT 48, GPT 151, FA 123, GGT 175. Confirmadas. – LDL 111 mg/dL, HDL 82 mg/dL, TG 50 mg/dL, EUA 112 mcg/mg (+) x2
RMN: T1
STIR
T2
Estudio de funcionalidad de los incidentalomas • • • • •
Catecolaminas y metanefrinas en orina 24 h: normales. ARP/Aldosterona: normales. Andrógenos normales. Cortisol plasmático: 1065 nmol/L (normal hasta 536) Cortisol plasmático tras supresión con 1mg de Dxm: 882 nmol/L ó 31,9 mcg/dL (no suprime).
Hipercortisolismo endógeno confirmado
Estudio complementario • ACTH: 1 pg/mL (7,2-63,3), confirmada. • CLU orina 24 h: 3830 nmol/24h, confirmado (diuresis de 2200 mL). • Cortisol en saliva nocturno: 121,7 nmol/L (muy alto) • Densitometría ósea: sin datos de osteopenia/osteoporosis. • FSH, LH normales. Calcio y Vitamina D normales.
Síndrome de Cushing ACTHindependiente por Hiperplasia adrenal bilateral macronodular
Âż Y ahora quĂŠ hacemos?
CAUSAS DE S. CUSHING ENDÓGENO - Patología adrenal unilateral (adenomas o carcinomas): 85-90% ACTHINDEPENDIENTE 15-20% SÍNDROME DE
I: Adenomas: 0,6 Carcinomas 0,2
- Hiperplasia micronodular pigmentada (PPNAD)- C. Carney
-Patología adrenal bilateral 10-15%
- AIMAH (< 1% de las causas de S.C)
CUSHING ACTHDEPENDIENTE
- ACTH ectópica 15%
- Enfermedad de Cushing 70%
-Adenomas/Carcinomas bilaterales
Incidencia: 4-10 casos /millón hab/ año
HIPERPLASIA ADRENAL MACRONODULAR ACTHINDEPENDIENTE
INTRODUCCIÓN • La hiperplasia adrenal bilateral ACTH- independiente (AIMAH) es una de las causas más raras de Síndrome de Cushing. < 1% de las causas de S.C Endógeno. (<o,o5/millón/año) • Puede presentarse como Síndrome de Cushing Clínico ó Subclínico. • Se han encontrado varios receptores de membrana aberrantes en las glándulas adrenales de pacientes con AIMAH, implicados en la regulación de la esteroidogénesis. • EUTÓPICOS •ECTÓPICOS
CARACTERÍSTICAS • Distribución de edad bimodal: – 1eraño de vida: asociado a S. Mc Cune Albrigth. – 5ª y 6ª década (diferencia con PPNAD y causa unilateral)
• Distribución similar entre sexos. • Generalmente esporádico, pero hay casos familiares (herencia AD). • Proceso benigno, no se han descrito casos de malignización o metástasis.
PRESENTACIÓN CLÍNICA • Hallazgo radiológico incidental o descubierto en el estudio de un síndrome de hipersecreción adrenal (lo habitual SC). • Demora diagnóstica de años (hasta 7,8) a pesar de signos y síntomas presentes. • Producción de cortisol y mineralcorticoides; cortisol y estrona y raramente andrógenos. CLU 24 horas, Cortisol plasmático, Cortisol en saliva elevados ACTH suprimida (< 5 pg/mL) No frenación de la producción de cortisol a pesar de altas dosis de dexametasona. Subclínico: ausencia de signos de SC, pero elevación de cortisol plasmático nocturno o salival, supresión con 1mg de Dxm > 50 nmol/L, ACTH parcialmente suprimida y CLU 24 horas normal.
HALLAZGOS RADIOLÓGICOS • TAC: masas adrenales bilaterales hasta de 5cm que desestructuran la glándula adrenal normal • RMN: T1: imagen hipointensa respecto a hígado. T2: Hiperintensa respecto a hígado. • Gammagrafía con I131-6β-Iodometil-19-norcolesterol: captación bilateral. •Las glándulas pueden ser asimétricas.
ANATOMÍA PATOLÓGICA • Peso glandular medio 132 g, pero puede llegar hasta 500 g (lo normal es que ambas pesen menos de 60g). • Nódulos amarillos por su alto contenido lipídico. Hipertrofia o atrofia internodal. • Nódulos > 5mm
FISIOPATOLOGÍA • Esteroidogénesis: ineficiente en AIMAH (alteración vías enzimáticas). El hipercortisolismo es el resultado de un mayor número de células adrenocorticales, pero < cantidad de cortisol/g de glándula. • La secreción de cortisol en AIMAH está regulada por hormonas diferentes a ACTH que actúan a través de receptores de membrana aberrantes expresados en las glándulas adrenales. • La mayoría de estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores de proteína G, que de forma aberrante se ligan a la esteroidogénesis.
RECEPTORES ABERRANTES GIP*
Serotonina
Vasopresina: V1, V2*, V3*
(5-HT4 / 5-HT7*)
Angiotensina (AT1) 尾-Adren茅rgico LH/hCG
*Ect贸picos En CN estimula la producci贸n de aldosterona
RECEPTORES ABERRANTES
PROTOCOLO DE DETECCIÓN DE RECEPTORES ABERRANTES • Test de estímulo secretor del ligando o con el ligando del receptor que queremos potenciar. • En ayunas. Posición decúbito durante 1 hora. • Medimos ACTH y cortisol plasmático basal y cada 30 minutos durante 2-3 horas. • Respuesta parcial: incremeto de cortisol de 25 al 50% respecto al basal en ausencia de incremento de ACTH. • Respuesta positiva: incremeto de cortisol > 50% respecto al basal en ausencia de incremento de ACTH. • Repetir aquellos test que sean positivos (comprobar reproductibilidad)
TRATAMIENTO
Quirúrgico
Elección
Médico
Alternativa
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO • Cushing clínico Suprarrenalectomía bilateral • Posible suprarrenalectomía unilateal: – Formas subclínicas. – Seguro y eficaz. – Estudios a 10 años han demostrado no crecimiento de la glándula contralateral. – Mejora/Normaliza los niveles plasmáticos de cortisol, pero su persistencia en límites superiores a la normalidad se asocia a incremento de morbilidad. – Esteroidogénesis poco eficiente, necesaria gran cantidad de tejido patológico para producir hipercortisolismo.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO • En pacientes seleccionados con receptores aberrantes identificados. Cushing subclínico. • Tratamientos probados: – Receptores GIP: Octreótide. Efectivo a corto plazo, pero inefectivo posteriormente. – Receptores B-adrenérgicos: Propanolol. Reducción de cortisol a la mitad (normalización completa al asociar suprarrenalectomía unilateral). – Receptores LH: Leuprolide. Normalización cortisol. – Receptor de vasopresina (V1a): OPC-21268.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO • No reducen el tamaño adrenal. • Necesaria investigación sobre nuevos receptores aberrantes y sus posibles antagonistas. • Posible arma terapéutica en el futuro. • Ketokonazol: inhibidor de la esteroidogénesis. Útil en prepración preoperatoria. • Mitotane (adrenolítico) y metirapona (inhibidor de la 11- β-hidroxilasa).
CUSHING SUBCLÍNICO POR AIMAH • Decidir tratamiento según: edad, morbilidad asociada al hipercortisolismo. • Seguimiento anual bioquímico y con TAC, ya que se desconoce la historia natural del AIMAH subclínico • Plantear screening familiar de pacientes diagnosticados de AIMAH (en mayores de 30 años, Supresión de cortisol con 1 mg de dexametasona).
Volviendo a nuestro casoâ&#x20AC;Ś
Test de estímulo con ACTH • Patrón a comparar. • Synacthen 250 mcg iv. 15
2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0
10
5
0
Basal
30´
60´
90´
120´
150´
Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´ Cortisol (nmol/L) 983,2 1825 1985 2110 1908 1720 ACTH (pg/mL) 1,09 1,21 1,33 1,27 1 1,49
Cortisol (nmol/L) ACTH (pg/mL)
Test de estímulo con desmopresina • Minurin 10 mcg iv. 1800
15
1600 1400 1200
Cortisol (nmol/L) ACTH (pg/mL)
10
1000 800 600
5
400 200 0 Basal
0 15´
Cortisol (nmol/L) ACTH (pg/mL)
30´
45´
60´
90´
120´
150´
Basal 15´ 30´ 45´ 60´ 90´ 120´ 150´ 834,1 816,5 772,6 813 793,7 752 709 703,3 1,38 1,52 1,6 1,65 1,78 1,89 1,46 1,62
Test de estímulo con metoclopramida • Primperan 10 mg oral. 2000
15
1800 1600 1400
10
1200 1000 800 5
600 400 200 0 Basal
30´
60´
90´
120´
0 150´
Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´ Cortisol (nmol/L) 885,1 1559 1592 1588 1544 1413 ACTH (pg/mL) 1,06 1 1,19 1 1,06 1
Cortisol (nmol/L) ACTH (pg/mL)
Test de deambulación • En reposo y tras caminar 1h 1400
15
1200 1000
10
Cortisol (nmol/L) ACTH (pg/mL)
800 600 5
400 200 0 Basal
30´
60´
90´
120´
0 150´
B a sa l 30´ 60´ 90´ 120´ 150´ C o rtiso l (n m o l/ 628 495,8 380,5 531,2 464,6 411,6 A C T H (p g /m L ) 1,56 1,63 2,07 2,44 2,44 1,95
Test de comida mixta • 300 Kcal (60% HC, 15% Proteínas, 25% grasas) 1400
15
1200 1000
10
800 600 5
400 200 0 Basal
30´
60´
90´
120´
0 150´
Basal 30´ 60´ 90´ 120´ 150´ Cortisol (nmol/ 683,9 633,4 515,5 519,6 518,2 532,7 ACTH (pg/mL) 1,58 1,68 1,3 1,14 1,14 1,46
Cortisol (nmol/L) ACTH (pg/mL)
Diagnóstico 1.
DM en situación de insulinopenia descompensada por hipercortisolismo endógeno. 2. Bocio difuso normofuncionante. 3. Síndrome de Cushing ACTH-independiente por hiperplasia adrenal macronodular (receptores anómalos para serotonina: 5-HT4).
Actitud terapéutica • No disponemos de antagonista para bloquear el receptor 5-HT4. • Por el gran tamaño adrenal se decide suprarrenalectomía bilateral como única solución curativa. • Se inicia tratamiento preoperatorio con Ketoconazol 200 mg cada 8 horas. • Insulina Lantus 44 UI a las 23.00 horas, Novorapid 7-8-7 en D-A-C, Irbesartán 300 mg, Hctz 25 mg, Espirinolactona 50 mg, Manidipino 10 mg.
Conclusiones • El síndrome de Cushing por AIMAH es una causa extremadamente rara de hipercortisolismo endógeno. • En su etiología, juegan un importante papel la presencia de receptores eutópicos/ectópicos para distintas hormonas que estimulan la producción de cortisol (Vasopresina y 5HT4: los más frecuentes) • Se recomienda investigar la presencia de estos receptores en los pacientes con AIMAH, pues puede implicar la existencia de alternativas terapéuticas a la cirugía, especialmente en los casos subclínicos.
Conclusiones • Tratamiento con Beta-Bloqueantes si se demuestran receptores aberrantes beta-adrenérgicos (Grado 2C). • Tratamiento con agonistas de GnRH (+ suplementación hormonal) en pacientes con AIMAH y receptores de LH/hCG (Grado 2C). • Si no se identifican receptores aberrantes o no hay antagonista disponible: – Suprarrenalectomía bilateral en Cushing severo (Grado 1B). – Suprarrenalectomía unilateral en pacientes con Cushing leve (< 2 veces valores de CLU (Grado 2C). – Cushing subclínico:valorar comorbilidad
Bibliografía • Lacroix A. ACTH-independent macronodular adrenal hiperplasia. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 245–259. • Christopoulos S et al. Clinical and Subclinical ACTH-Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia and Aberrant Hormone Receptors. Horm Res 2005;64:119–131. • Cartier D et al. Overexpression of Serotonin4 Receptors in CisaprideResponsive Adrenocorticotropin-Independent Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia Causing Cushing’s Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2003. 88(1):248– 254. • Cushing's syndrome due to ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia. UpTodate 2012. • Aberrant Expression of Hormone Receptors in adrenal Cushing Syndrome. Pituitari 7: 231-241, 2004. • Evaluation and treatmente of Cushing´s syndrome. The american Journal of medicine, 2005. 118, 1340-1346.