UNIDAD ACADÉMICA DE CIENCIAS QUÍMICAS Y DE LA SALUD CARRERA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA TOXICOLOGÍA
TEMA ANALISIS DEL EFECTO TERAPEUTICO Y TOXICOLÓGICO DEL NITRATO DE PLATA SEGÚN LA DOSIS ADMINISTRADA ESTUDIANTE MACAS VÉLEZ JONATHAN CURSO 5TO AÑO “B” DOCENTE DR. GARCÍA CARLOS Mg., Sc. MACHALA, 24 DE OCTUBRE DEL 2016 Análisis del efecto terapéutico y toxicológico del nitrato de plata según la dosis administrada. Analysis of therapeutic and toxicological effect of silver nitrate according to the administered dose.
Dr. García Gonzáles C. (1), Macas Vélez J. (Estudiante) (2).
Aut
ores:
. 1. Universidad Técnica de Machala, Ecuador.
Revisión Bibliográfica Resumen Es importante rescatar las bondades que nos brinda este compuesto, ya que estas, van desde un componente de aleaciones en metalurgia, hasta su uso en medicina en virtud a sus propiedades bactericidas conocidas a lo largo de la historia, y últimamente aprovechando su desempeño como precursor de compuestos con actividad antiviral (replicación VIH, HPV tópico) y anticancerígena (linfoblastoma tímico murino) en estudios in vitro. Sin embargo pese a estas utilidades antes mencionados, y haciendo hincapié a su potencial uso terapéutico; es importante recordar lo que bien mencionaba Paracelso “Nada es veneno, todo es veneno: la diferencia está en la dosis”; ya que este compuesto según su grado de exposición en un tiempo y concentración específicos, puede en una persona ocasionar efectos tóxicos inherentes. La principales vías de entrada de nitrato de plata al organismo son la oral, respiratoria y cutánea. La dosis oral letal total DL 100 de plata en seres humanos es de 140 mg. /kg de peso, y de 88,9 mg./kg expuesto a 4 horas. En animales de laboratorio como el ratón la LD50 por vía oral es de 129 mg. /kg., vía intraperitoneal de 50 mg. /kg.; y en conejos vía oral es de 8,8 mg. /kg de peso. Palabras clave: Dosis, terapéutico, toxico, nitrato, plata.
Abstract It is important to highlight the benefits offered by this compound since these, ranging from a component of alloys in metallurgy, to their use in medicine under their known throughout history bactericidal properties, and while taking advantage of its performance as a precursor of compounds with antiviral activity (HIV replication, HPV topical) and anticancer (murine thymic lymphoblastoma) in in vitro studies. However despite these utilities above, and emphasizing its potential therapeutic use; is important to remember what good mentioned Paracelsus "Nothing is poison, everything is poison: the difference is in the dose"; since this compound according to the degree of exposure in a specific time and concentration, can cause a person inherent toxic effects. The main routes into silver nitrate the body are oral, respiratory and skin. The oral lethal dose Total DL100 silver in humans is 140 mg. / Kg, and 88.9 mg./kg exposed to 4 hours. In laboratory animals such as mice oral LD50 is 129 mg. / Kg., Intraperitoneally 50 mg. / Kg .; and orally in rabbits is 8.8 mg. / Kg. 2
Keywords: Dose, therapeutic, toxic nitrate, silver.
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Introducción Según la farmacopea española se describe al nitrato de plata como un polvo cristalino blanco o cristales transparentes e incoloros muy solubles en agua y alcohol [ CITATION AEM15 \l 12298 ]. Se trata de una sal de plata cuyo principio activo es la plata; un metal con muchos usos metalúrgicos [ CITATION Gas11 \l 12298 ] y hasta médicos. Por ejemplo, debido a la propiedad bactericida de la plata, algunos compuestos de plata se utilizan para la prevención de infecciones en ojos de recién nacidos y en pacientes que sufren quemaduras graves[ CITATION Eld07 \l 12298 ]. Haciendo referencia a lo que bien mencionaba Paracelso “Nada es veneno, todo es veneno: la diferencia está en la dosis”; es importante mencionar que según el grado de exposición en un tiempo y concentración específicos, una persona se encuentra expuesta a efectos tóxicos inherentes a cada producto y a una consecuente manifestación de signos y síntomas inmediatos (toxicidad aguda) o acumulativos (toxicidad crónica). De esta manera se busca analizar la relación que existe entre la dosis terapéutica y tóxica del nitrato de plata haciendo una revisión bibliográfica y de esta manera llegar a comprender el comportamiento de este metal pesado en nuestro organismo. Esperando que este preámbulo haya sido lo más enriquecedor posible, seguiremos el desarrollo del presente trabajo con una revisión de los efectos terapéuticos y tóxicos del nitrato de plata dependientes de la dosis administrada.
Marco Teórico Toxicidad del Nitrato de Plata Los efectos tóxicos de los metales se ejercen, salvo pocas excepciones, por interacción entre el ion metálico y la diana, por mecanismos específicos entre los que se destacan los siguientes [CITATION Fer03 \l 12298 ]:
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Interacción con metales esenciales por similitud electrónica.
Formación de complejos metal-proteína con inactivación de su función. Inhibición enzimática de proteínas con grupos sulfhidrilo. Afectación de orgánulos celulares; mitocondrias, lisosomas, microtúbulos.
La Organización Mundial de la Salud establece para la población en general, un nivel sin efectos adversos observables en relación con la suma de todas las vías de exposición de 5 ug de plata/kg de peso corporal/día. En trabajadores, el valor umbral límite de plata metálica es 0,1 mg./m3, y 0,001 mg./m3 para sales de plata [ CITATION Alb15 \l 12298 ]. Se demostrado en estudios in vivo que las ratas mueren tras la ingestión de agua con nitrato de plata por un periodo de 2 semanas; en la parte superior de la presente página se expone un cuadro referente a la toxicidad del Nitrato de Plata [ CITATION Eld07 \l 12298 ].
Toxicocinética Debido a que las principales vías de exposición son la ingestión oral, inhalación pulmonar y contacto dérmico directo con la piel; se observa:
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Vía Oral.- Luoma Samuel N. [ CITATION Ava13 \l 12298 ], sugirió que tras la ingestión de la plata es probable que se convierta en su forma iónica debido al pH ácido del estómago. Luego el tejido linfoide del intestino captaría estos iones y plata para que se trasladen desde el intestino al torrente sanguíneo, y una vez en la circulación sistémica causen los síntomas como argiria y consecuencias perjudiciales como daño del hígado. Vía Respiratoria.- La inhalación está asociada con efectos pulmonares y cardiovasculares adversos. Tras la inhalación se han observado depósitos en la cavidad nasal, en la región alveolar de los pulmones y ganglios linfáticos pulmonares. Estos depósitos se eliminan por tres vías; la primera, a través del sistema mucociliar a lo largo del tracto traqueobronquial; la segunda ruta a través del sistema linfático y por último, la tercera, a partir de la disolución de las partícula de plata que tiene como consecuencia la incorporación de estas al torrente sanguíneo. Los demás órganos secundarios donde se han hallado depósitos vía respiratoria son los riñones, páncreas, corazón, bulbo olfatorio y cerebro [ CITATION Ava13 \l 12298 ]. Vía Dérmica.- El estrato de la capa córnea de la epidermis es una fuerte barrera que permite una penetración muy limitada de este compuesto. La entrada al organismo se consigue por contacto directo con la piel través de heridas. En estudios de piel dañada se han observado depósitos de plata dentro de la piel, lo que se conoce como argiria. Además al observar el aumento de enzimas hepáticas sugiere el hígado ha sido dañado; y que este compuesto ha ingresado por los capilares dermales a la circulación sanguínea y así ha logrado por así decirlo ejercer su toxicidad en sitios distales, esto en caso de que la estructura y función del estrato córneo estén comprometidos [ CITATION Ava13 \l 12298 ] por heridas o quemaduras.
Toxicodinámica No se absorbe por piel intacta, pero sí lo hace rápidamente por las mucosas, como plata o en forma de sales de nitrato de plata. Así, las sales de plata como el nitrato de plata se absorbe bien por vía digestiva o respiratoria y son capaces de precipitar proteínas formando depósitos de color gris azulado/pizarra [ CITATION Dav14 \l 12298 ]. 6
En general, las dianas de toxicidad de los metales son las proteínas, muchas de ellas con actividad enzimática, afectando a diversos procesos bioquímicos, membranas celulares y orgánulos [ CITATION Fer03 \l 12298 ].
Signos y Síntomas
La exposición a nitrato de plata u otras sales de plata, en concentraciones de plata respirable superiores a 0,01 mg./m3 o dosis orales acumuladas de 3,8 g., puede producir una afección benigna conocida “argiria”[ CITATION OIT12 \l 12298 ]. Estas personas afectadas con argiria se las suele llamar “hombres azules”. La cara, frente, cuello, manos y los antebrazos desarrollan un color gris pizarra oscuro de
distribución uniforme y profundidad variable dependiendo del grado de exposición. Puede observarse cicatrices pálidas de hasta 6mm. De ancho en la cara, manos y
antebrazos debido a los efectos cáusticos del nitrato de plata. En la afección llamada argyrosis conjunctivae, el color de la conjuntiva varía de un
gris claro a un marrón oscuro. El examen con la lámpara de hendidura revela una red delicada de pigmentación gris claro en la lámina elástica posterior de la córnea (membrana de Descemet),
conocida como argyrosis cornae. En intoxicaciones crónicas se detecta argirolentis.
Fuentes de exposición El ser humano puede estar expuesto laboralmente a este compuesto ya que en muchas industrias se trabaja con él [ CITATION OIT12 \l 12298 ]. Las ocupaciones que conllevan un mayor grado de argiria son trabajos de manipulación directa del compuesto, que pueden producir argiria generalizada por inhalación o ingestión de la sal de plata. La intoxicación por contacto con la piel se da siempre y cuando haya herida; exceptuando el caso de compuestos similares como es la sulfadiazina de plata tópica, con la cual se ha observado casos de toxicidad luego de un prolongado tiempo de uso; la absorción sistémica por el uso prologado de este metal determina la aparición progresiva de argiria [ CITATION Ast14 \l 12298 ].
Reacciones y ensayos de identificación
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Los siguientes ensayos de determinación del nitrato de plata citados a continuación obedecen en primera instancia a reacciones de identificación para confirmar plata en viseras (muestra animal) [ CITATION Car16 \l 12298 ], y por último un ensayo de valoración para confirmar la presencia de nitrato de plata en la muestra [ CITATION AEM15 \l 12298 ]; de esta manera se esperaría obtener una determinación rápida y confiable, sin ser necesario el uso de equipos y técnicas de vanguardia: Con los Oxalatos:
Reacciona dando un precipitado blanco de oxalato de plata insoluble en ácido nítrico, en ácido acético y fácilmente soluble en ácido acético y fácilmente soluble en ácido nítrico concentrado y en amoniaco.
Con el Cianuro de Potasio:
Forma un precipitado blanco de cianuro de plata soluble en exceso de reactivo por formación de cianuro de plata y potasio.
Con el Tiosulfato de Sodio:
Se produce un precipitado blanco de tiosulfato de plata soluble en exceso de reactivo con descomposición en sulfuro de plata color negro.
Con los fosfatos:
Produce un precipitado amarillo de fosfato de plata, soluble en amoniaco y ácido nítrico.
Con el Cromato de Potasio:
Al reaccionar origina un precipitado rojo de cromato de plata, soluble en ácido nítrico, sulfúrico, acético e hiposulfito de sodio.
Con los Arseniatos:
Da un precipitado rojo – ladrillo de arseniato de plata soluble en amoniaco y ácido nítrico.
Con la Diofenil Tio Carbazona:
En Tetracloruro de Carbono en medio neutro o ligeramente alcalino al agregar algunas gotas de reactivo sobre otras tantas de muestra, produce coloración violeta; se puede calentar ligeramente en baño de maría para facilitar la reacción.
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Valoración:
Disolver 0.300 g. de la sustancia a examinar en 50 mL. de agua. Añadir 2 mL. de ácido nítrico diuido y 2 mL. de disolución de sulfato de hierro (III)
y amonio. Valorar con tiocianuro de amonio 0,1 M hasta obtener un color amarillo rojizo. 1 mL. de tiocianuro de amonio 0,1 M equivale a 16,99 mg. de AgNO3.
Usos comunes del Nitrato de Plata El nitrato de plata (Ag NO3) se utiliza en fotografía, fabricación de espejos, plateado teñido, coloración de porcelana y grabado del marfil. Además es un reactivo importante en química analítica y un intermediario químico [ CITATION OIT12 \l 12298 ]. Se emplea en la fabricación de tintas simpáticas e indelebles, como inhibidor de la estática en alfombras y materiales tejidos y como desinfectante del agua. Con fines médicos, se utiliza para la profilaxis de la opthalmia neonatorum
(tratamiento oftálmico en
neonatos), como antiséptico y como astringente; y, en veterinaria, para el tratamiento de las heridas e inflamaciones locales [ CITATION OIT12 \l 12298 ]. En estudios de anatomopatología, para identificar la remodelación del miocardio ante varias cirugías se utiliza el nitrato de plata diluido en solución salina en el método de impregnacion argéntica por la Tecnica de Gridley [ CITATION AVi02 \l 12298 ]. En la actualidad se suele utilizar el nitrato de plata como precursor para la sintesis de nanoártículas de plata a apartir de extractos de extractos de cebolla [ CITATION Pan13 \l 12298 ]. Se ha demostrado que las nanopartículas de plata son 12 veces mas eficaces que el nitrato y iones de plata inhibiendo la infección por VIH-1 in vitro en un estadio temprano de replicaciónpara; además la terapia muestran actividad citotóxica in vitro contra la línea de linfoblastoma tímico murino, sin nigún efecto inhibitorio contra linfocitos sanos de timo y bazo [ CITATION Lar12 \l 12298 ].
Uso terapéutico del Nitrato de Plata Desde la antigüedad se había observado que la plata prevenía enfermedades. Como un ejemplo, se sabe que el ejército de Alejandro Magno añadía monedas de plata a sus almacenes de agua para mantenerla pura, y la clase noble de épocas posteriores almacenaban agua en contenedores de plata y comía con utensilios fabricados de este metal. Posteriormente, durante el siglo XIX, se encontró que el nitrato de plata, una de 9
sus sales, ayudaba en la cicatrización y prevención de infecciones en quemaduras y heridas. Este uso del nitrato de plata sigue vigente en la actualidad. En la época moderna diversos compuestos de plata se venden en el mercado en forma de suplementos naturales para combatir infecciones. En los hospitales, uno de los compuestos que se usa con frecuencia es el nitrato de plata en soluciones diluidas, el cual se aplica en los ojos de recién nacidos para evitar posibles infecciones (4), esto eliminó virtualmente las enfermedades que causaban ceguera en los recién nacidos desde 1884 [ CITATION VSa06 \l 12298 ]. Este compuesto en dilución acuosa libera iones plata, los cuales han sido utilzados para tratar cistitis e infecciones del tracto irinario en niños [ CITATION Oca09 \l 12298 ]. El nitrato de plata puede ser muy superior a la podofilina para la eliminación de verrugas anogenitales externas causadas por el papiloma virus HPV [ CITATION ALw08 \l 12298 ]. En sí el principio ativo del nitrato de plata es la plata, un metal intensamente explotado, pues además de ser ser un metal precioso con el que se elaboran monedas y joyas, es usada para decorar pasteles, dulces y caramelos. Entre los usos terapeuticos, al nitrato de plata al 1% se utiliza para prevenir infecciones en los ojos de los neonatos, tambien se usa en combinación con sulfadiazina (1%) como agente antibacteriano tópico para el tratamiento de heridas por quemadura [ CITATION Man96 \l 12298 ]. A continuación expongo algunas preparaciones para uso terapeutico [ CITATION Eld07 \l 12298 ]:
Mecanismo de Acción Bactericida En la actualidad aún no es claro el mecanismo de acción bactericida de los compuestos de plata, como es el caso del nitrato de plata. Sin embargo entre los mecanismos de acción propuestos a continuación describiré uno de los más aceptados. La mayor parte de los estudios realizados con el objetivo de explicar el mecanismo de acción bactericida de este metal y sus sales, se enfocan en cambios morfológicos y
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estructurales que aparentemente sufre la célula bacteriana después de ser tratada con compuestos de plata[ CITATION Mor12 \l 12298 ]. Es así que mediante microscopía electrónica se ha obtenido imágenes del daño en la pared celular y algunos elementos del citoplasma; aunque no se da por confirmado si la plata tiene uno o varios blancos de ataque, se cree que su alta reactividad con compuestos de azufre la hace reaccionar con enzimas, las cuales contienen éste elemento. Dado que las estructuras afectadas estan directamente relacionadas con la respiración e intercambio de materiales con el medio ambiente, esto conllevaría a una eventual pérdida de permeabilidad y consecuente muerte de la bacteria [ CITATION Qui04 \l 12298 ]. Aunque este tipo de investigaciones muestran avances, existen aún interrogantes para poder responder detalladamente el mecanismo de acción de los compuestos de plata[ CITATION Mor12 \l 12298 ].
Metodología Materiales: para la consecución de la presente revisión bibliográfica, se tomó como materiales 25 artículos de bases de datos científicas, y demás material bibliográfico de fuentes confiables y con credibilidad. Métodos: la temática referente a el análisis del efecto terapéutico y toxico del nitrato de plata según la dosis administrada, se realizó mediante una metodología descriptiva e investigativa de artículos científicos, aplicando un criterio de análisis y utilizando como formato de presentación final las normas VANCOUVER.
Conclusión Mediante la presente revisión bibliográfica de analizó la relación que existe entre la dosis terapéutica y tóxica del nitrato de plata, para llegar a comprender el comportamiento de este metal pesado en nuestro organismo. Debido a que la exposición a este compuesto produce un eventual almacenamiento ya que tiende a ser retenido y mínimamente excretado por orina y heces, el uso terapéutico del mismo se recomienda siempre y cuando sea bajo prescripción médica; de esta manera se evitaría un pronóstico de toxicidad crónica por el uso prolongado de fármacos que lo contengan.
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