1. Definición Es un trastorno hereditario, caracterizado por debilidad muscular rápidamente progresiva que comienza en las piernas y en la pelvis, y que afecta posteriormente a todo el cuerpo. 2. Causas, incidencia y factores de riesgo La distrofia muscular de Duchenne es una forma de distrofia muscular que progresa rápidamente y es causada por un gen defectuoso para la distrofina (una proteína en los músculos). Sin embargo, generalmente se presenta en personas con familias sin antecedentes conocidos de esta afección. Este trastorno se caracteriza por la pérdida progresiva de la función muscular que comienza en las extremidades inferiores. La distrofia muscular de Duchenne es heredada en lo que se conoce como patrón de gen recesivo ligado al cromosoma X. El gen defectuoso se encuentra en dicho cromosoma. Dado que las mujeres normalmente tienen dos cromosomas X, si uno contiene una copia normal del gen, ese gen producirá suficiente proteína para prevenir los síntomas. Pero los hombres tienen un cromosoma X de su madre y uno Y de su padre, de tal manera que si el cromosoma X es defectuoso, no existe un segundo cromosoma X para compensarlo y padecerán la enfermedad. Inicialmente, los músculos de la pantorrilla se agrandan, al igual que el tejido muscular, el cual finalmente es reemplazado por grasa y tejido conectivo. La distrofia muscular de Duchenne se presenta en aproximadamente 2 de cada 10.000 personas. Debido a que se trata de una enfermedad hereditaria, los riesgos incluyen los antecedentes familiares de la misma. En contraste, la distrofia muscular de Becker es una forma de distrofia que progresa o empeora mucho más lentamente. 3. Patogenia de la Distrofia Muscular de Duchenne La Distrofina es una de varias proteínas que se encuentran en la membrana celular de las células que forman los músculos. Esas proteínas le dan fuerza y estabilidad a la membrana para que las células de los músculos soporten y no se rompan por la presión que se genera cuando se contraen. En el caso de la DM Duchenne, como hemos dicho, la proteína faltante es la distrofina, que por ser una de las más importantes de las que se encuentran en las membrana de las células de los músculos, al faltar en la célula, después de varias contracciones se daña, se rompe y muere. Normalmente las células dañadas son remplazadas simplemente por regeneración celular, y durante los primeros años de la enfermedad las células musculares dañadas son remplazadas por nuevas células. Pero, por desgracia, el cuerpo tiene un límite para poder regenerar las fibras musculares dañadas, y eventualmente la capacidad de regeneración se ve superada por la velocidad de degeneración, esto ocasiona una rápida reducción de las fibras musculares funcionales y sanas, lo que produce un debilitamiento progresivo en el músculo. 4. Cuadro clínico del paciente (sintomatología) Los síntomas generalmente aparecen en los hombres de 1 a 6 años de edad. Hacia la edad de 10 años, se pueden requerir aparatos ortopédicos para caminar y a la edad de 12 años la mayoría de los pacientes están confinados a una silla de ruedas. Los huesos se desarrollan anormalmente, produciendo deformidades esqueléticas de la columna y otras áreas. La debilidad muscular y las deformidades esqueléticas llevan a trastornos respiratorios frecuentes y en casi todos los casos se presenta cardiomiopatía. El deterioro intelectual es común, pero no inevitable y no empeora a medida que progresa el trastorno. 5. Pruebas diagnósticas para la Distrofia Muscular de Duchenne 1. La creatina quinasa:
1
La creatina quinasa es una enzima que se fuga de un músculo deteriorado. Cuando se encuentran niveles elevados de creatina quinasa en una muestra de sangre indica generalmente que el músculo está siendo destruido por algún proceso anormal, tal como una distrofia muscular o una inflamación. Por consiguiente, un nivel alto de creatina quinasa sugiere que los músculos en sí son la causa probable de la debilidad, pero no indica exactamente cuál podría ser el desorden muscular específico. La creatina quinasa (CK) es una enzima dimérica compuesta por dos tipos de subunidades monoméricas, M (muscular) y B (cerebral) que se combinan para formar tres isoenzimas creatina quinasa distintas: CK-1, CK-2 y CK-3. La principal proporción de la actividad total de la CK se encuentra en los músculos esqueléticos y ésta es predominantemente la isoforma CK-3. Para el analisis de la enzima CK se necesita una muestra de sangre, la sangre se extrae de una vena, por lo general de la parte interior del codo o del dorso de la mano. 2. La creatinina: La creatinina es un compuesto orgánico generado a partir de la degradación de la creatina kinasa (que es un nutriente útil para los músculos). Es un producto de desecho del metabolismo normal de los músculos que usualmente es producida por el cuerpo en una tasa muy constante (dependiendo de la masa de los músculos), y normalmente filtrada por los riñones y excretada en la orina. La medición de la creatinina es la manera más simple de monitorizar la función de los riñones. Principalmente es filtrada por el riñón. Si el filtrado del riñón es deficiente, los niveles en la sangre se elevan. Este efecto es usado como indicador de la función renal. Los hombres tienden a tener niveles más altos de creatinina porque tienen músculos esqueléticos más grandes que los de las mujeres. En lo referente a la la muestra se puede utilizar una muestra de orina aleatoria o una muestra de orina de 24 horas. 4. LDH: El LDH es una enzima que se encuentra en muchos tejidos del cuerpo, pero es mayor su presencia en el corazón, hígado, riñones, músculos, glóbulos rojos, en el cerebro y en los pulmones. La LDH tiene una gran variedad de isoenzimas con leves diferencias en su estructura, que sugieren diferentes orígenes por cada tejido: •
La LDH5 de músculos e hígado
Se utiliza para evaluar la presencia de lesiones en los tejidos. La LDH2 en personas normales es el mayor constituyente del LDH total.
2
Cuando algún tejido que contiene LDH se encuentra lesionado vierte más cantidad de LDH a la sangre por ello aparece elevada ante cualquier lesión de corazón, hígado, riñones, músculo, etc... 5. Aldolasa La aldolasa se usa como un marcador para la enfermedad muscular. Esta enzima cataliza la conversión de la fructuosa-1-6-difosfato en dos moñeculas de triosa. Los niveles de aldolasa reflejan de manera muy sensible los grados moderados de distrofia muscular de Duchenne aún antes de que se produzcan las primeras manifestaciones sintomáticas. La aldolasa es una enzima que se encuentra en el corazón y el músculo esquelético, es importante en al conversión de glucogeno a acido láctico. Está principalmente en las células jóvenes y también en sus núcleos. UTILIDAD CLÍNICA: • •
Evaluación de distintos tipos de miopatias Es útil en las situaciones complejas de diagnóstico para valorar el desgaste muscular y la degeneración del músculo esquelético.Al reducirse la masa muscular, disminuye la cifra de aldolasa.
La aldolasa es una enzima de la vía glucolítica que se usa ocasionalmente como marcador para la enfermedad muscular aunque no es específica del tejido. Se prefiere el uso de CK más específica del músculo esquelético. Se trata de una enzima muscular, también presente en hígado y cerebro. Los niveles están aumentados en distrofias musculares, dermatomiositis, polimiositis y triquinosis. La enfermedad muscular neurogénica o enfermedad de la placa motora (tal como la miastenia gravis) produce elevaciones más bajas de esta enzima. 6. AST: La Alanino Amino Transferasa es una enzima que se encuentra a nivel citoplasmático, en los hepatocitos y en menor proporción en músculo esquelético, corazón, riñón, páncreas y eritrocitos, por lo tanto la destrucción o cambio de permeabilidad en la membrana de estos tejidos provoca la liberación de la enzima a la circulación sanguínea. Valores elevados de la enzima pueden ser encontrados en hepatitis, mononucleosis, leucemias infantiles, daño extenso del músculo esquelético, miocarditis, ictericia obstructiva, infarto agudo del miocardio, distrofia muscular, hepatitis viral, septicemia, por fármacos hepatoxicos y cirrosis. Comparando los valores de la ALT con los de la AST es posible determinar el origen hepático o cardiaco de una patología, a demás la relación AST/ALT es útil ya que en las hepatitis necroticas (alcohólicas) este índice generalmente es mayor a uno, mientras que en la hepatitis virales es menor a uno. Por lo general la mayoría de las elevaciones de ALT están producidas por disfunción hepática. 7. Biopsia muscular: Es la extirpación de una pequeña muestra de tejido muscular para ser examinado. La biopsia de músculo se puede obtener con el paciente despierto y el área insensibilizada con anestesia local. La biopsia por punción puede ser la más apropiada en niños y en adultos que presenten afecciones crónicas. En este procedimiento, se introduce una aguja en el músculo y una pequeña porción de tejido permanece en la aguja cuando ésta se retira. Este tejido se envía luego al laboratorio para ser examinado.
3
Una biopsia muscular también se puede hacer para diferenciar entre trastornos nerviosos y musculares. La muestra obtenida por biopsia se puede utilizar para análisis histoquímicos, inmunohistoquímicas,o de ADN.
6. Análisis de la distrofina: La distrofina es un componente esencial del músculo esquelético. En la célula muscular la distrofina conecta el citoesqueleto de actina con la matriz extracelular a través de la membrana plasmática. El gen de la distrofina es el gen más largo conocido. Aunque su función no se conoce completamente parece tener una función estructural constituyendo una unión elástica entra las fibras de actina del citoesqueleto y la matriz extracelular que permite disipar la fuerza contráctil. La ausencia de distrofina resulta en fragilidad de la membrana y tendencia al daño mecánico del sarcolema durante la contracción muscular. La falta de distrofina también causa la desestabilización del complejo de glicoproteínas asociadas a distrofina y conduce a la necrosis de las miofibrillas por mecanismos aún no bien entendidos. También participa en la regulación de otros procesos a través de su relación con algunas proteínas que forman parte del complejo de glicoproteínas asociadas a distrofina que están involucradas en cascadas de señalización. Esto añade complejidad a la función de la distrofina y probablemente esté en la raíz de algunos síntomas no entendidos en los pacientes con la distrofina alterada. Mutaciones patogénicas en la distrofina causan la distrofia muscular de Duchenne y la distrofia de Becker que es más benigna. 7. La electromiografía: La electromiografía es una técnica consistente en un estudio neurofisiológico de la actividad bioeléctrica muscular. Clásicamente, el mismo término EMG engloba también a la electroneurografía (el estudio de los nervios que transmiten la orden motora al aparato muscular) si bien en la actualidad se usa cada vez más en este sentido la palabra electroneuromiografía (ENMG). La técnica consiste en la aplicación de pequeños electrodos de bajo voltaje en forma de agujas en el territorio muscular que se desea estudiar, midiendo la respuesta y la conectividad entre los diferentes electrodos. 6. Epidemiología de la Distrofia Muscular de Duchenne Su presencia es mundial, y no hay país donde no haya individuos afectados por algún tipo de distrofia muscular. La DM tipo Duchenne (la forma infantil más común y severa), es de 1 entre cada 3500 varones nacidos. Según datos proporcionados por el SERGAS, en Galicia la incidencia es de 1 caso por cada 5.000 niños nacidos. Diagnostico Genético:El diagnóstico genético es posible con técnicas moleculares para al menos el 90% de las mujeres portadoras conocidas, con un mínimo del 95% de precisión. En el 60-70% de las familias en las que la mutación ocurre por delación o duplicación, la presencia o ausencia del defecto puede valorarse directamente con examen de DNA fetal mediante análisis de reacción en cadena de polimerasa (PCR). 7. Pronóstico La distrofia muscular de Duchenne produce una discapacidad que progresa rápidamente. Por lo general, la muerte ocurre cerca de los 25 años, debido particularmente a trastornos respiratorios (pulmonares). En general, los niños afectados quedan confinados a una silla de ruedas a los 10 ó 12 años de edad. La progresión de la debilidad les hace propensos a la pulmonía y otras enfermedades, y la mayoría muere antes de los 25 años de edad.
4
Una vez hecho el diagnóstico, la atención por un equipo especializado y tratamientos paliativos permiten limitar los efectos de la enfermedad, prolongar la duración de la vida y conseguir un buen estado general para cuando se disponga de un tratamiento más efectivo. La fisioterapia, cirugía ortopédica, aparatos ortopédicos y sobre todo asistencia respiratoria son tratamientos actuales en ciertos momentos de la evolución de la enfermedad. Tener esta enfermedad no es una cosa fatal.
5