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ACTUALIZACIÓN
Gastropatía por antiinflamatorios no esteroideos M. Arroyo Villarino, J. Alcedo González y A. Lanas Arbeloa Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clinico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
Introducción En la actualidad los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) constituyen uno de los grupos farmacológicos de uso más frecuente, tanto por su acción frente a los mediadores de la inflamación, como por su efecto analgésico y antiagregante. Esta utilización no está exenta de efectos adversos y aunque el porcentaje de pacientes tratados con AINE y que desarrollan lesiones importantes es bajo (1%-2% anual), supone un importante problema de salud. El elevado consumo de antiinflamatorios, tanto por prescripción como por consumo libre, hace que en términos absolutos el número de pacientes con necesidad de hospitalización por estas complicaciones, el volumen de recursos sanitarios empleados y la mortalidad derivada sean enormemente elevados. En Estados Unidos se les considera responsables de más de 70.000 hospitalizaciones/año y de 10.000-20.000 muertes/año1. Los pacientes mayores de 60 años, los pacientes con historia previa ulcerosa o aquellos que consumen altas dosis de AINE o los que asocian AINE con corticoides, anticoagulantes o ASS a dosis bajas, presentan mayor riesgo para desarrollar lesiones y son la población que debe recibir gastroprotección, fundamentalmente con inhibidores de la bomba de protones o misoprostol. Actualmente una alternativa válida es la utilización de los inhibidores específicos de la ciclooxigenasa-2 o “COXIB”, con similar efecto antiinflamatorio y una menor incidencia de complicaciones gastrointestinales, lo que puede suponer el no precisar gastroprotección concomitante en la mayor parte de las situaciones2.
PUNTOS CLAVE Epidemiología. El 30%-50% de los pacientes que consumen AINE durante un año solicitan atención médica por síntomas dispépticos. Las complicaciones ulcerosas como hemorragia y perforación ocurren entre el 0,92% y 1,4% de los pacientes tratados con AINE durante 12 meses y suponen un serio compromiso para la vida del paciente. Patogenia. La gastrolesividad de los AINE deriva de efectos tóxicos directos sobre la mucosa gastrointestinal, de efectos sobre el reclutamiento leucocitario y fundamentalmente de la inhibición sistémica de las prostaglandinas endógenas. Factores de riesgo. La edad superior a 60 años, el antecedente de haber padecido una úlcera o alguna de sus complicaciones, el padecer una enfermedad grave concomitante, el uso de dosis altas del fármaco y el uso combinado con corticoides, anticoagulantes o ASS son los principales factores de riesgo para presentar complicaciones gastrointestinales con el consumo de AINE. El posible riesgo asociado del consumo de AINE con la presencia de infección por Helicobacter pylori es controvertido. Los inhibidores selectivos de la COX-2 (COXIB) tienen un riesgo de úlcera o sus complicaciones muy inferior al de los AINE convencionales. La ASS a dosis bajas (75-300 mg) también tiene riesgo de inducir úlcera gastrointestinal o sus complicaciones, y su uso combinado tanto con un AINE como un coxib potencia la capacidad gastrolesiva de estos fármacos. Tratamiento. En los pacientes con riesgo de desarrollar lesiones gastrointestinales o sus complicaciones con el uso de AINE convencional, éste debe asociarse a un gastroprotector como un inhibidor de la bomba de protones o misoprostol o alternativamente cambiarlo por un coxib.
gastrointestinales Epidemiología de las complicaciones 41
En la actualidad la población expuesta al riesgo de Medicine 2004; 9(2): 75-83
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
desarrollar lesiones con la utilización de AINE está alcanzando cifras muy elevadas, pero además el gran reto de la ASS, y otros AINE, es que tras 100 años de existencia se le siguen descubriendo nuevas indicaciones médicas. En los Estados Unidos se realizan más de 70 millones de prescripciones de AINE al año, en el Reino Unido su consumo supera la cifra de 20 millones y en España está por encima de los 25 millones. A estas cifras debemos añadir el elevado consumo sin prescripción médica, que en el caso del ácido acetilsalicílico supera las 17.000 toneladas anuales3. En general, el 30%-50% de los pacientes que consumen AINE durante un año solicitan atención médica por síntomas dispépticos. El desarrollo de úlcera gastroduodenal ocurre en aproximadamente un 30% de los casos, aunque muchas de ellas son asintomáticas y de pequeño tamaño. Más importantes son las complicaciones como la hemorragia gastrointestinal o la perforación. En un reciente metaanálisis se ha calculado un riesgo relativo de hemorragia digestiva de 3,8 (IC 95% = 3,6-4,1) para los consumidores de AINE excluyendo ASS, y en el caso de la perforación gastroduodenal nuestro grupo ha observado un riesgo de 3,66 (IC 95% = 1,97-6,75) para la utilización de ASS y para el resto de los AINE de 6,66 (IC 95% = 3,06-14,47)4. En términos absolutos, entre el 0,92% y 1,4% de los pacientes tratados con AINE durante 12 meses, tienen complicaciones y suponen un serio compromiso para la vida del paciente. Así en EE.UU. se han llegado a registrar 16.000 muertes
atribuibles al consumo de AINE, lo que los sitúa con una cifra muy similar al sida y superior a la enfermedad de Hodking o el asma (fig. 1). En nuestro país, durante el año 1998, se produjeron 45.000 episodios de complicación y más de 1.200 muertes atribuibles al consumo de AINE5. De cara al futuro existe una clara tendencia al aumento en el consumo de estos fármacos; debido, por un lado, al progresivo envejecimiento de la población, que se asocia a un incremento de la patología degenerativa reumatológica y cardiovascular, y por otro, a las nuevas indicaciones de estos fármacos en diversas especialidades médicas. En concreto, en Gastroenterología hay evidencias de la eficacia de estos fármacos en la prevención y tratamiento de las neoplasias digestivas colorrectales y existen evidencias experimentales en el esófago de Barrett.
Mecanismos patogénicos La gastrolesividad de los AINE deriva de efectos tóxicos directos sobre la mucosa gastrointestinal, de efectos sobre el reclutamiento leucocitario y fundamentalmente de la inhibición sistémica de las prostaglandinas endógenas (tabla 1). Todo ello conduce a la disminución del moco epitelial, de la secreción de bicarbonato, del flujo sanguíneo de la mucosa, de la proliferación epitelial y de la resistencia de la mucosa al daño (fig. 2).
Efecto tóxico local Riesgo anual de fallecimiento (%) 0,0
0,0
0,1
0,1
0,2
0,2
0,3
0,3
0,4
Tabaquismo Cáncer Uso de AINE Accidente con vehículo de motor
Fig. 1. Mortalidad gastrointestinal asociada a antiinflamatorios no esteroideos (AINE) frente a otras causas en EE.UU. La tasa de mortalidad asociada a la utilización de AINE es del 0,22% por año, pero dado el alto número de pacientes expuestos tiene una tasa global elevada y comparable a las principales causas de mortalidad en EE.UU.
El daño mucoso local se deriva del potencial citotóxico que en medio ácido tienen la mayoría de los AINE. Estos fármacos son ácido débiles, que permanecen en su forma lipofílica no ionizada en el medio ácido gástrico, lo que favorece su migración a través de la capa de moco y de las membranas plasmáticas hacia el interior de la célula epitelial. Dentro de la célula pasarán a la forma ionizada que quedará atrapada, propiciando la entrada masiva de iones hidrógeno. Este “atrapamiento iónico” induce muerte celular, que se traduce en la aparición de necrosis, erosión epitelial y hemorragia mucosa. Además, los AINE disminuyen la hidrofobicidad del moco gástrico, permitiendo así que el ácido gástrico y la pepsina dañen la superficie epitelial3.
Acción de los neutrófilos TABLA 1
Mecanismos patogénicos de la gastropatía por antiinflamatorios no esteroideos Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas Efecto tópico Acción de los neutrófilos Inhibición de la síntesis de moco y bicarbonato Alteración del flujo sanguíneo mucoso. Acción del óxido nítrico Discutido papel del Helicobacter pylori Mecanismos implicados en el desarrollo de complicaciones: inhibición de la síntesis de tromboxano plaquetario Otros mecanismos implicados: función protectora de los grupos sulfhidrilo y reducción en la síntesis de ATP causada por los AINE
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En modelos animales se ha observado un aumento en la expresión de moléculas de adhesión en la superficie leucocitaria y numerosas evidencias experimentales implican a los neutrófilos en el daño gástrico inducido por los AINE6. Sin embargo, en el hombre la importancia de este mecanismo aún no está del todo definida, porque la infiltración leucocitaria no es un hallazgo común en las gastritis secundarias a AINE; más bien parece producirse una vez iniciado el proceso de necrosis. Además la presencia concomitante de infección por Helicobacter Pylori induce en el huésped una compleja respuesta inflamatoria que dificulta 42
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GASTROPATÍA POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
menos, dos isoenzimas de la ciclooxigenasa; la denominada Estómago lumen COX-1, que es constitutiva y Ácido y pepsina pH 1-2 responsable de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos no HCI HCI Componentes defensivos sólo en el tubo digestivo, sino Efectos de las prostaglandinas Prepitelial: Mucina también en las plaquetas y en el HCO3HCO3- HCO3Fosfolípidos Espesor de la capa riñón, entre otros sistemas. La HCO 3 Bicarbonato de mucosa misión de las prostaglandinas en el Epitelial: Fosfolípidos Uniones tracto digestivo es, por un lado, pH 7 intercelulares mantener la homeostasis de la Gradiente del pH Intercambio iónico mucosa gastrointestinal, participando en la protección y Postepitelial: Flujo vascular Secreción Prostaglandinas reparación de los diferentes de bicarbonato componentes preepitelial, epitelial y postepitelial de la barrera mucosa Flujo sanguíneo (producción de moco y de la mucosa bicarbonato, esencialmente); y, por otro, provocar vasodilatación en la misma para conseguir la correcta Fig. 2. Barrera mucosa gástrica. La integridad de la mucosa gástrica depende del equilibrio entre factores oxigenación y subsiguiente agresivos y defensivos que componen la llamada “barrera mucosa”. neutralización de los hidrogeniones, cuando se altera la permeabilidad celular8. La otra isoenzima, la COX-2, es inducible y controla la síntesis de prostaglandinas en la interpretación posterior de los hallazgos histopatológicos. situaciones de inflamación, estando también involucrada en Un estudio reciente ha señalado que la presencia de el desarrollo de algunos tumores. Su activación depende de neutrófilos gástricos incrementa la incidencia de ulceración la presencia de estímulos diversos como citocinas, en pacientes que toman AINE de forma crónica, y se ha lipopolisacáridos, etc. Hoy se conoce, no obstante, que en descubierto que la activación leucocitaria podría estar algunos sistemas como el riñón y el sistema nervioso central modulada por la expresión de determinados genes como el esta isoenzima se expresa también de forma constitutiva. gp91phox o el gen de la fucosil-transferasa VIII. Es posible, además, que existan mediadores de la activación y adherencia de los neutrófilos, función que contaría con la participación de los leucotrienos y el óxido nítrico7. Síntesis fisiológica de prostaglandinas
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Citocinas Factores de crecimiento
Ácido araquidónico
Inhibición de la síntesis de prostaglandinas Los AINE ejercen principalmente su papel lesivo mediante su actividad sistémica de inhibición de la ciclooxigenasa, que se mantiene incluso en los preparados con recubrimiento entérico y tras administración por vía parenteral o rectal (fig. 3). A principios de la década de los noventa se observó que la ciclooxigenasa, enzima responsable de la producción de prostanoides a partir del ácido araquidónico, podía tener distintas isoformas con una estructura similar pero codificadas por genes diferentes (tabla 2). Existen, al
Síntesis de prostaglandinas en procesos patológicos
+
COX-1
– Corticoides
COX-2 –
–
– AINE
Prostaglandinas
Citoprotección gastrointestinal
Inhibidores selectivos de la COX-2
Prostaglandinas
Inflamación
Carcinogénesis
Fig. 3. Síntesis de prostaglandinas. La ciclooxigenasa (COX) es la enzima que cataliza las dos primeras etapas en la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Mientras que la COX-1 se encuentra de manera constitutiva en la mayoría de los tejidos y los prostanoides resultantes regulan importantes procesos fisiológicos como la citoprotección gastrointestinal, el flujo sanguíneo renal, o la producción de tromboxano por las plaquetas, la expresión de COX-2 es altamente inducible en respuesta a hormonas, promotores tumorales, factores de crecimiento y agentes proinflamatorios, y está involucrada en la inflamación, reproducción y carcinogénesis.
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II) TABLA 2
Características de la isoenzimas de la ciclooxigenasa COX-1
COX-2
Regulación
Constitutiva
Inducible salvo en el cerebro que es constitutiva
Rango de expresión
Puede aumentar de 2-4 veces
Puede aumentar de 10-18 veces
Tamaño del gen
22 kb
8,3 kb
Cromosoma
g
1
Localización
Retículo endoplásmico
Retículo endoplásmico y envoltura perinuclear
Sustrato
Ácido araquidónico
Ácido araquidónico y algunos ácidos grasos similares
Efecto de glucocorticoides
Poco o ninguno
Inhiben la expresión
Expresión celular y tisular
Plaquetas, estómago, riñón, colon y la mayoría de tejidos
Macrófagos, sinoviocitos durante la inflamación, células epiteliales malignas Expresada en la mayoría de las células o tejidos después de la estimulación con citocinas, factores de crecimiento o promotores de tumores
Los AINE clásicos, también llamados no específicos, inhiben ambas isoformas y por ello su efecto beneficioso ha sido siempre asociado, en mayor o menor medida, a la inducción de lesiones en el tracto gastrointestinal, cuando la capacidad de defensa de la mucosa no era compensada por otros mecanismos adaptativos. Con el desarrollo reciente de fármacos que inhiben de manera selectiva la COX-2 se ha abierto una vía terapéutica que permite actuar frente a los fenómenos proinflamatorios dependientes de esta isoenzima, al tiempo que se evitan las acciones indeseables debidas al bloqueo de COX-1. Este concepto teórico ha sido puesto en duda por actuales modelos de experimentación animal desarrollados por el grupo de Wallace, que sugieren, primero, la necesidad de inhibir COX-1 para obtener un completo efecto antiinflamatorio, y segundo, la exigencia del bloqueo asociado de ambas isoformas para la génesis de la úlcera gástrica9.
Papel de Helicobacter pylori Las evidencias actuales sobre la participación de H. pylori en el daño mucoso asociado a AINE son controvertidas y en muchos casos contradictorias. Por un lado, la infección por H. pylori promueve en la mucosa gástrica la expresión de diversos factores protectores, como son COX-1 y COX-2, la
Fig. 4. Imagen endoscópica de úlcera gástrica en paciente consumidor de antiinflamatorios no esteroideos.
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enzima inducible de óxido nítrico (NO) y el factor de transcripción NFKB. Y por el contrario, origina cambios en la micocirculación, fenómenos de adhesión plaquetaria y reclutamiento leucocitario a través de la interleucina 8 (IL-8), que potencian los efectos nocivos atribuibles al uso del antiinflamatorio10,11.
Tipo de lesiones
A los pocos minutos de la ingesta del AINE aparecen lesiones ultraestructurales en el epitelio de superficie gástrico, que se hacen visibles por endoscopia a las pocas horas como petequias, equimosis y erosiones, alcanzando el máximo grado de lesión endoscópica al tercer día. Estas lesiones tienden a desaparecer con la utilización del AINE, mediante un proceso adaptativo que se inicia en unos 3 días. Las lesiones agudas se sitúan preferentemente en el antro gástrico, si bien ninguna área del estómago es resistente a los AINE. Su presencia no predice el desarrollo de lesiones ulcerosas futuras, salvo quizá, cuando éstas se dan en el duodeno y se asocian a infección por H. pylori. La aparición de una úlcera endoscópica (fig. 4) es muy frecuente, hasta casi el 50% de los pacientes que toman AINE durante 6 meses, pero su significado clínico es incierto, pues muchas de ellas son asintomáticas y desaparecen al cesar el tratamiento con AINE. Más relevante es la presentación de una úlcera sintomática, o de aquellas de indudable profundidad, que pueden comprometer la vida del paciente por su riesgo adicional, pero diferente, de complicación. Menos del 1% de los pacientes en tratamientos de seis meses desarrollarán una complicación como hemorragia gastroduodenal (fig. 5), perforación o estenosis, que pueden ocurrir sin sintomatología previa en más del 80% de los casos. La presencia de síntomas se asocia a una mayor probabilidad de lesiones, pero la sensibilidad de los síntomas como elemento predictivo de la presencia de lesiones en la
Fig. 5. Imagen endoscópica de úlcera complicada con hemorragia en pacientes de riesgo consumidor de antiinflamatorios no esteroideos. 44
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GASTROPATÍA POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS TABLA 3
Riesgo relativo de toxicidad gastrointestinal (sangrado y perforación) del tracto digestivo superior dependiendo de la duración del tratamiento Duración del tratamiento
RR (IC95%)
Valor de p
1-30 días
5,7 (4,9-6,6)
0,02
31-90 días
3,7 (3,2-4,2)
0,03
91-180 días
4,1 (3,5-4,7)
0,18
181-365 días
5,1 (3,9-6,5)
0,050
RR: riesgo relativo.
endoscopia es pobre (< 25%). Aunque no existe un consenso unánime, el mayor riesgo de desarrollo de las complicaciones se presenta en el primer mes, se mantiene a lo largo de todo el tiempo de duración del tratamiento antiinflamatorio y desaparece por completo tras 1-2 meses de haberlo finalizado12,13 (tabla 3). Además del daño gastroduodenal, los AINE pueden inducir lesiones a otros niveles del tracto digestivo. En el esófago se ha descrito la aparición de esofagitis, así como de estenosis14. En el intestino delgado las estenosis secundaria a la formación de diafragmas son muy características de los AINE y también pueden inducir enteropatía con malabsorción, pérdida de proteínas y microhemorragias. En el colon pueden exacerbar cuadros inflamatorios previos o complicaciones de patologia diverticular y se han visto implicados en el desarrollo de estenosis, colitis aguda y úlceras solitarias. Así mismo, se ha demostrado un aumento de la permeabilidad intestinal en los pacientes tratados con AINE15.
Factores de riesgo
Perfil de seguridad de los COXIB
No todas las personas que consumen AINE presentan efectos secundarios gastrointestinales. Los factores que pueden predisponer a padecer una complicación asociada a la utilización de AINE no específico están, en general, bien definidos y son un elemento clave a la hora de planificar estrategias de tratamiento y profilaxis16-20 (tabla 4). Los principales son: 1. El antecedente de haber padecido una úlcera previa o complicación ulcerosa (hemorragia o perforación) es el principal factor de riesgo para el desarrollo de
TABLA 4
Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales Factores de riesgo AINE clásico Antecedente de úlcera péptica Edad ≥ 60 años Altas dosis de AINE Asociación corticoides Asociación anticoagulantes
RR (IC95%)
Evidencia
13,5 (10,3-17,7)
Ib
4,2 (2,3-7,6)
III
8,6 (5,8-12,6)
III
10,6 (3,2-15,1)
III
6,4 (2,8-14,6)
Enfermedad grave concomitante AINE: antiinflamatorio no esteroideo; RR: riesgo relativo.
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complicaciones. Independientemente de su condición de estar o no infectado por H. pylori. 2. La edad superior a 60 años es por sí sola un factor de riesgo, con un aumento progresivo del mismo conforme avanza la edad del paciente. 3. Enfermedad grave concomitante. 4. Administración simultánea de corticoides (dosis > 10 mg/ día) y anticoagulantes. 5. Utilización conjunta de dos AINE, incluido ASS a dosis bajas. La elección del tipo de AINE y especialmente la dosis parece ser un factor que cuenta con alta probabilidad de influir en el riesgo de complicación. Sin embargo, a dosis antiinflamatorias equivalentes este concepto sólo debe ser aplicado a la reducida gastrolesividad comprobada con los inhibidores específicos de la COX-2. Para el resto de los AINE el riesgo se considera dosis-dependiente, aunque no existe una “dosis segura” como luego veremos en el caso de la ASS. Otros factores que pueden desempeñar un papel discutible son el sexo, el tabaco y el alcohol. El riesgo asociado a la infección por H. pylori en el paciente que toma AINE ha sido objeto de estudios totalmente contradictorios. Un reciente metaanálisis señala que la infección aumenta el riesgo de sufrir con mayor probabilidad síntomas, ulceración y hemorragia en el paciente que toma AINE. A pesar de esto, se ha de señalar que estudios de intervención han demostrado que la erradicación de la infección por H. pylori no elimina el riesgo de complicaciones y por lo tanto no exime de aplicar gastroprotección en el paciente con antecedentes ulcerosos y que va a precisar un AINE clásico11,21,22.
III III
Diversos estudios endoscópicos en voluntarios sanos han demostrado que la incidencia de úlceras gástroduodenales asociadas a los COXIB (rofecoxib y celecoxib) es similar a placebo, siendo la cifra significativamente inferior a la observada con los AINE clásicos. En el mismo sentido, otros estudios en seres humanos han comprobado que los inhibidores específicos de la COX-2 no reducen la concentración de prostaglandinas en la mucosa gástrica, y no aumentan la permeabilidad de la mucosa intestinal ni los hallazgos de sangre oculta en heces cuando el tratamiento se prolonga hasta un mes. En lo que se refiere a eventos gastrointestinales clínicamente significativos (perforación, úlcera sintomática, obstrucción o hemorragia), los COXIB han demostrado ser más seguros que los AINE clásicos. Los estudios más relevantes y específicos para analizar estos eventos señalan una reducción del 50% del riesgo con dosis altas de rofecoxib frente a dosis estándar de naproxeno en tratamientos que duraron 12 meses. Una reducción similar se ha observado con dosis de 100-400 mg/día de celecoxib, aunque en un estudio con dosis de 800 mg/día de celecoxib no fueron diferentes a dosis estándar de diclofenaco o ibuprofeno tras 12 meses de tratamiento23-25 (fig. 6). Medicine 2004; 9(2): 75-83
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
5 4 3 2
p = 0,005 p = 0,001
1 0 Eventos gastrointestinales Rofecoxib
Complicaciones Naproxeno
Fig. 6. Incidencia de complicaciones gastrointestinales de los COXIB frente a antiinflamatorio no esteroideo (AINE) clásico. En el estudio VIGOR el riesgo de eventos gastrointestinales y complicaciones fue significativamente inferior en el grupo tratado con rofecoxib que el grupo tratado con un AINE clásico.
No existen demasiados trabajos diseñados para analizar específicamente la seguridad de los COXIB en pacientes con factores de riesgo. Con los datos extraídos de análisis secundarios parece observarse que para el tratamiento con estos fármacos la edad, las dosis elevadas y la asociación con corticoides no son factores de riesgo independientes. El antecedente de enfermedad ulcerosa aumenta el riesgo de recidiva en los tres grupos (placebo, consumidores de COXIB y consumidores de AINE clásicos) aunque se mantienen las diferencias de los dos primeros con respecto al tercero. Estudios recientes han observado que la utilización de los inhibidores específicos de la COX-2 en monoterapia es igual de segura para el tracto digestivo que la combinación de un AINE no específico con un gastroprotector. Con respecto a la infección por H. pylori, el riesgo de complicación y de úlcera gastroduodenal es mayor en los pacientes infectados que en los pacientes H. pylori negativo16.
Gastrolesividad de ácido acetilsalicílico a dosis bajas El ácido acetilsalicílico (AAS) en sus 100 años de vida ha sido desplazado por los nuevos antiinflamatorios como tratamiento de las enfermedades reumáticas, pero continúa siendo ampliamente utilizada como fármaco analgésico sin prescripción médica, y sobre todo como medida profiláctica de las enfermedades vasculares oclusivas por su capacidad antiagregante. Para ello las dosis eficaces oscilan entre 75 y 300 mg/día y aunque nos parezcan dosis pequeñas no deben llevarnos a pensar que están exentas de efectos secundarios, ya que diferentes estudios han demostrado que su uso se asocia a un incremento de hemorragia digestiva. Los resultados combinados de 9 estudios en los que el AAS se utilizaba a dosis que oscilaron entre 75 y 325 mg/día mostraron que la incidencia de hemorragia era 1,5 veces 80
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mayor en el grupo de tratamiento con AAS cuando se comparaba frente a placebo. En un estudio de cohortes llevado a cabo en nuestro país, la incidencia de hemorragia digestiva tras el alta hospitalaria de pacientes con patología cardiovascular fue de 1,2 casos por 100 pacientes y año, lo cual la sitúa en un nivel inferior al objetivado con AINE clásicos, pero superior todavía al estimado con los nuevos inhibidores de la COX-2. Datos recientes han evidenciado que el riesgo es similar para todas las dosis utilizadas en profilaxis cardiovascular y hasta el momento no podemos hablar de una “dosis segura”. El tipo de lesiones que podemos observar con AAS a dosis bajas es muy similar a los AINE clásicos y la historia previa ulcerosa o de complicaciones es también el principal factor de riesgo. Datos preliminares de un estudio epidemiológico en curso señalan que la combinación de AAS a dosis baja con COXIB o con AINE se asocia a un incremento del riesgo de hemorragia en ambas situaciones. Con respecto al papel que desempeña H. pylori, estudios recientes están demostrando que difiere al observado con los AINE clásicos. En un estudio caso-control realizado por nuestro grupo se ha observado que la infección por H. pylori es un factor de riesgo independiente para hemorragia digestiva en pacientes consumidores de AAS a dosis bajas (4,7 IC 95% = 2,0-10,9). En un primer estudio de intervención del grupo de Chan, se observó que la erradicación del H. pylori se asociaba a una reducción en la frecuencia de complicaciones gastrointestinales. Tras 6 meses de tratamiento con AAS a dosis de 75 mg/día, la frecuencia de recidiva de hemorragia en pacientes de riesgo que habían padecido una hemorragia ulcerosa previa fue similar entre aquellos pacientes que habían recibido omeprazol a dosis estándar como tratamiento de mantenimiento y aquellos que habían recibido sólo terapia de erradicación de H. pylori. Por el contrario, en un trabajo posterior y con un mayor período de seguimiento (12 meses) se ha visto que la terapia con lansoprazol es mejor que la erradicación en pacientes con antecedentes de hemorragia digestiva y que precisaban AAS a dosis bajas26. Por tanto, y tomando como base a las evidencias actuales, la mejor estrategia es combinar la erradicación de H. pylori y la prescripción de inhibidores de la bomba de protones (IBP) en los pacientes de riesgo.
Manejo de la gastropatía por AINE Prevención de las lesiones asociadas a AINE Según datos del área III de Zaragoza, el coste del tratamiento indiscriminado con fármacos gastroprotectores a todo paciente que recibe un AINE podría alcanzar los 267.000 euros, obteniendo en el mejor de los casos una reducción de complicaciones del 50% al 80%. Esto representa un gasto de aproximadamente 40.000 euros por evento evitado en el área. Por tanto de forma general se debe señalar que, desde una perspectiva coste-beneficio, sólo está indicado realizar terapia específica para reducir riesgo de complicaciones en los pacientes que presentan al menos uno 46
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GASTROPATÍA POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Prevención de gastropatía por AINE
Sin úlcera péptica previa
Factores de riesgo
No factores de riesgo
AINE clásico
AINE no específico/COXIB COXIB
Gastroprotección
No gastroprotección
Con úlcera péptica previa
AINE no específico
COXIB
UP complicada
Gastroprotección independientemente del status de H. pylori
UP no complicada
H. pylori erradicado: no gastroprotección H. pylori no erradicado: gastroprotección (erradicación indicada)
Fig. 7. Estrategia de prevención de las lesiones gastroduodenales por antiinflamatorio no esteroideo (AINE).
A Paciente de riesgo Gastroprotección Aconsejable erradicar H. pylori ¿Necesidad de AINE? Prescripción COXIB Mantener gastroprotección B Paciente sin riesgo No gastroprotección No hay evidencias para erradicar H. pylori ¿Necesidad de AINE? Prescripción COXIB No gastroprotección
Fig. 8. Estrategia de prevención de las lesiones gastroduodenales por antiinflamatorio no esteroideo (AINE) en paciente consumidor de ASS a dosis bajas.
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de los factores de riesgo que hemos visto anteriormente. Una buena manera de comenzar la profilaxis es seguir unas recomendaciones generales como reevaluar la indicación, revisar la existencia de factores de riesgo, utilizar la dosis mínima eficaz, emplear fármacos en prevención que hayan demostrado eficacia frente a úlcera gástrica y duodenal, evitar asociación con anticoagulantes o corticoides y utilizar el AINE menos tóxico. En el momento actual, y a partir de la última revisión efectuada por la Asociación Española de Gastroenterología y la Sociedad Española de Reumatología, la utilización de COXIB a las dosis recomendadas es igual de seguro para el tracto digestivo que añadir al AINE clásico un gastroprotector. (figs. 7 y 8)16. Entre los fármacos gastroprotectores, es decir, que han demostrado su utilidad en ensayos clínicos para prevenir la aparición de lesiones gastroduodenales, o mejor, complicaciones debidas a AINE, tenemos dos grupos de medicamentos. El primero está constituido por los IBP y dosis altas de famotidina. Su beneficio se basa en la inhibición de la secreción ácida gástrica. Y en el segundo grupo tenemos el misoprostol, el acexamato de zinc y el dosmalfato, que poseen un efecto potenciador de los mecanismos defensivos de la barrera mucosa, siendo capaces además, los dos primeros, de disminuir la secreción ácida hacia la luz gástrica27-30. Cuando se analizan de forma específica los estudios que demuestran una reducción en el número de complicaciones, sólo el misoprostol y el omeprazol han sido efectivos. Con el estudio MUCOSA, el misoprostol ha demostrado ser eficaz en la prevención primaria de complicaciones en la población con artritis reumatoide, y en diferentes estudios el omeprazol ha demostrado ser el fármaco de elección en la profilaxis secundaria y ser mejor que la erradicación de H. pylori en el paciente de riesgo con hemorragia previa que precisa naproxeno. El misoprostol, un análogo de la prostaglandina E2, ha sido el “patrón oro” en gastroprotección a raíz de su efectividad en prevención primaria (pacientes en su mayor parte sin historia ulcerosa previa). Sin embargo, la dosis que precisamos para conseguir el deseado nivel de gastroprotección es de 200 µg cada 6 horas, lo que se asocia a la aparición de efectos adversos como dolor abdominal y/o diarrea hasta en el 20% de los sujetos que lo consumen. Al compararlo con los IBP, no existen claras diferencias a favor o en contra de uno u otros, admitiéndose que misoprostol podría ser el fármaco de elección en la profilaxis de la úlcera gástrica H. pylori negativa27. Los IBP, entre los que contamos omeprazol y los recientemente introducidos, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol son los de uso clásico, aunque la idoneidad de su indicación debe ser evaluada en función de las características propias de cada situación clínica. En general, puede afirmarse que son de elección en la profilaxis secundaria (pacientes con úlcera y hemorragia previas), y que su eficacia es superior al resto de fármacos gastroprotectores en el paciente infectado por H. pylori. A estas ventajas se añade la de su escasa toxicidad, ya que a las dosis eficaces (20 mg/día para omeprazol y 30 mg/día para lansoprazol) los efectos secundarios son excepcionales28. Medicine 2004; 9(2): 75-83
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)
Entre los antagonistas de los receptores H2, sólo la famotidina a dosis supraterapéuticas de 40 mg/12 horas ha demostrado ser efectiva en la reducción de aparición de úlceras gástricas y duodenales, en prevención primaria y posiblemente secundaria. El resto de los anti-H2 no deben utilizarse al no disponerse de evidencias que demuestren su efectividad en prevención de úlcera gástrica. El acexamato de zinc ha demostrado eficacia en prevención primaria de la úlcera gástrica y duodenal cuando se prescribe durante 28 días a dosis de 150 mg/12 horas; no obstante, son precisos estudios a largo plazo para poder realizar una indicación clara. El dosmalfato ha sido comparado con misoprostol en diversos ensayos, con resultados similares cuando los pacientes poseían algún factor de riesgo y el seguimiento se efectuaba durante 3 meses. La dosis establecida es de 3 g/día repartidos en dos tomas, y con ella los efectos secundarios son inferiores a los observados con misoprostol. Su carencia de efecto sistémico le hace apropiado para su uso en la mujer embarazada y en el paciente polimedicado, especialmente si se desea no interferir con el citocromo P45027. ¿Se debe erradicar Helicobacter pylori? El papel que desempeña Helicobacter es todavía controvertido, pero a la vista de la información disponible, no hay evidencias suficientes para justificar el diagnóstico y tratamiento de la infección por H. pylori de forma sistemática en todo paciente sin antecedentes de historia ulcerosa que vaya a recibir tratamiento con un AINE. En el paciente con historia previa de úlcera o complicación ulcerosa que va a recibir un AINE clásico, la erradicación de H. pylori, justificada por su antecedente ulceroso, no exime de realizar gastroprotección. Si la prescripción es de COXIB, en el paciente con historia previa de úlcera no complicada, la erradicación eficaz de H. pylori nos permite prescindir de gastroprotección.
Manejo del paciente dispéptico Cuando se presentan síntomas dispépticos durante el tratamiento con antiinflamatorios (AINE o COXIB) la primera opción es reevaluar la necesidad del tratamiento. Si es necesario mantener el tratamiento antiinflamatorio, se debe asociar tratamiento antisecretor para el alivio de la dispepsia, aunque si la dispepsia aparece con un AINE clásico y el tratamiento antiinflamatorio es imprescindible una opción es cambiar a un COXIB. Si aun siguiendo las medidas preventivas adecuadas, la dispepsia se presenta en un paciente con riesgo de úlcera gastroduodenal, es pertinente realizar endoscopia digestiva alta para investigar la existencia de lesiones. La endoscopia también es adecuada cuando la dispepsia no alivia con el tratamiento antisecretor. En cuanto al papel que desempeña la infección por H. pylori, la aparición de síntomas dispépticos en pacientes medicados con AINE no se relaciona con la presencia de la misma, por lo que la erradicación no supone ninguna ventaja.
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Medicine 2004; 9(2): 75-83
TABLA 5
Riesgo relativo de hemorragia digestiva en el paciente consumidor de ASS a dosis bajas y AINE Tipo fármaco AINE
RR (IC95%) 7,4 (4,5-12)
AAS a dosis bajas
2,4 (1,7-3,2)
AINE + AAS a dosis bajas
3,8 (1,8-8,8)*
*Sobre el riesgo basal de antiinflamatorios no esteroideos (AINE). RR: riesgo relativo; AAS: ácido acetilsalicílico.
Tratamiento de las lesiones asociadas a AINE Ante la presencia de una úlcera gástrica o duodenal activa, la mejor terapia son los IBP (omeprazol a 20 mg/día, lansoprazol a 30 mg/día, pantoprazol a 40 mg/día, rabeprazol a 20 mg/día y esomeprazol 20-40 mg/día), ya que proporcionan los mejores porcentajes de cicatrización, especialmente en el caso de las úlceras gástricas. La eliminación de la infección por H. pylori no supone ventaja adicional, incluso puede retrasar la cicatrización de la úlcera gástrica. Si el paciente precisa continuar con el AINE o COXIB, aun con la presencia de la lesión gastroduodenal activa, no existe contraindicación absoluta para continuar con el tratamiento antiinflamatorio. Sólo en situaciones de úlcera refractaria al tratamiento es conveniente retirarlos, aunque se puede intentar antes la administración de altas dosis de IBP o su combinación con misoprostol, sin garantía de éxito.
Manejo del paciente con ácido acetilsalicílico a dosis bajas Anteriormente hemos visto que la ASS a dosis bajas aumenta el riesgo de hemorragia digestiva en una magnitud 3 veces inferior a la de los AINE clásicos pero superior al observado con los COXIB y placebo2 (tabla 5). Los factores de riesgo para padecer complicaciones no están todavía bien definidos, pero la existencia de historia ulcerosa previa, el consumo concomitante de AINE, así como de COXIB, y la infección por H. pylori parecen ser los más importantes. Así, aquellos pacientes con factores de riesgo o enfermedad grave asociada deben recibir terapia profiláctica, que según las evidencias actuales deben combinar la erradicación de H. pylori y la prescripción de IBP. Hasta la fecha, no existen estudios específicamente diseñados para evaluar cuál es la mejor estrategia en el paciente que toma AAS a dosis bajas y precisa AINE o COXIB. Sabemos que la asociación de AAS a dosis bajas con un AINE clásico o COXIB incrementa el riesgo de complicaciones por lo que se debe asociar tratamiento gastroprotector con misoprostol o, preferiblemente, con un IBP. El mejor perfil de seguridad gastrointestinal y la ausencia de la interacción con el efecto antiagregante del AAS que se produce con algunos AINE hace que la opción del COXIB ofrezca ventajas sobre el AINE clásico. La erradicación de H. pylori en estas circunstancias contribuye a reducir el riesgo de hemorragia.
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GASTROPATÍA POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
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