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ACTUALIZACIÓN
Hepatitis. Concepto. Clasificación etiológica y patocrónica. Mecanismos patogénicos de daño hepático. Historia natural J. Crespo, M. López López y M.T. Arias Loste Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.
Concepto La hepatitis es una enfermedad conocida por el hombre desde los tiempos de Hipócrates, quien la describe como ictericia epidémica. En 1883 Lurman notifica en Alemania una hepatitis transmitida por la sangre y otros hemoderivados. Durante la Segunda Guerra Mundial, y a raíz de la inoculación accidental de hepatitis en ciertos lotes de vacuna contra la fiebre amarilla, se obtuvo la primera evidencia del origen vírico de esta enfermedad. Posteriormente, varios estudios epidemiológicos dirigidos por el Dr. McCallum permitieron identificar dos tipos de hepatitis vírica: la epidémica o infecciosa y la sérica. En las últimas décadas los hallazgos de Blumberg (1965), Feinstone y Robert Purcell (1973), Rizetto (1977), Balayan (1983) y Houghton (1989) describiendo los virus de la hepatitis B (VHB), A (VHA), delta (VHD), E (VHE) y C (VHC) respectivamente han contribuido de forma decisiva al conocimiento actual de las hepatitis víricas1. Conceptualmente la hepatitis es una enfermedad del hígado de etiología multifactorial, que se caracteriza por la existencia de necrosis hepatocelular e inflamación. En función de la cronología de la enfermedad, la hepatitis puede ser aguda, crónica o fulminante, como veremos a continuación. Tanto el cuadro clínico como las lesiones histológicas pueden ser idénticas de forma independiente del factor etiológico responsable de la misma, aunque existen evidentes diferencias epidemiológicas.
PUNTOS CLAVE Etiopatogenia. La hepatitis vírica secundaria a la infección por virus hepatotrópicos es la causa más frecuente de hepatitis aguda. La lesión hepática está mediada por el sistema inmune; esta respuesta inmunológica se produce en 4 fases: reclutamiento intrahepático de los linfocitos, adhesión intercelular, presentación y reconocimiento antigénico y activación linfocitaria y muerte celular. Hepatitis B. Cerca de 400 millones de personas están crónicamente infectadas por el virus de la hepatitis B (VHB) • Entre el 90 y el 99% de los adultos infectados presentan una adecuada respuesta inmune, eliminando la infección. Sin embargo, ésta se cronifica en cerca del 90% de los infectados durante el periodo perinatal. La historia natural de la infección por la cepa salvaje del VHB se divide en 4 fases: inmunotolerancia, aclaramiento inmune o seroconversión, fase de baja replicación viral o de integración y fase de negativización del HBsAg. La variante “e menos” o HBeAg negativo se caracteriza por: altos niveles de viremia, elevación persistente o intermitente de las transaminasas y curso clínico más agresivo de la enfermedad. La variabilidad en la historia natural de la hepatitis crónica por el VHB se debe a multitud de factores, entre los que se incluyen la elevada frecuencia de mutaciones espontáneas del VHB, la infección delta, la coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC), el alcohol y la utilización de inmunosupresores. Hepatitis C. Más del 60% de los infectados por el VHC no son capaces de eliminar la infección, dando lugar a una hepatitis crónica por VHC. La hepatitis crónica C no sigue un curso uniforme, siendo la velocidad de progresión de la fibrosis muy variable • Esta variabilidad depende de factores virales y del huésped: la edad en el momento de adquisición de la infección, el consumo de alcohol, el sexo o la resistencia a la insulina. Un número elevado de pacientes con una infección crónica por el VHC presentan transaminasas normales de forma persistente.
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)
Clasificación etiológica y patocrónica La hepatitis vírica secundaria a la infección por virus hepatotrópicos es, sin duda, la causa más frecuente de hepatitis aguda en todos los grupos poblacionales y en todas las latitudes. La única excepción a esta norma la constituye la población de ancianos del mundo occidental, en la cual la causa más frecuente de hepatitis aguda es la tóxico-farmacológica. Las hepatopatías crónicas secundarias a la infección por los VHB y VHC representan la inmensa mayoría de las hepatitis crónicas.
Clasificación etiológica Una clasificación etiológica completa de todos los agentes potencialmente responsables de una hepatitis es prácticamente imposible, ya que son miles los agentes infecciosos, tóxicos, farmacológicos o de otro tipo capaces de inducir daño en el parénquima hepático, bien sea agudo o crónico. Por ese motivo, en esta revisión se mencionan, de forma breve, los agentes etiológicos más frecuentes (tabla 1). Hepatitis vírica ocasionada por virus hepatotrópicos En la actualidad se conocen 7 virus hepatotropos: VHA, VHB, VHD, VHC, VHE, hepatitis G (VHG) y hepatitis TT (VTT). Los VHB, VHC y VHD se transmiten preferenteTABLA 1 mente por vía parenteral, y pueClasificación etiológica de las hepatitis den dar lugar a hepatitis aguda o crónica, mientras que los VHA y 1. Hepatitis de etiología vírica VHE son de trasmisión entérica a. Virus hepatotrópicos y producen hepatitis aguda sin que I. VHA se hayan descrito casos de cronifiII. VHB cación. III. VHC
giones de lectura abiertas que se solapan entre sí y codifican para los genes de la envoltura, de la nucleocápside, de la polimerasa y de la proteína X. En función de la prevalencia de la infección el modo de trasmisión varía, siendo perinatal en las áreas de alta prevalencia y sexual o por contactos parenterales en las zonas de baja prevalencia de la infección. Virus de la hepatitis C. Es un virus de 50-60 nm de diámetro, provisto de una envuelta lipídica y con un genoma ARN constituido por unos 10.000 nucleótidos. El ARN codifica una poliproteína de la que se derivan las proteínas estructurales y no estructurales. La vía principal de trasmisión es parenteral. La trasmisión sexual es menos eficiente que para el VHB. La trasmisión vertical es poco frecuente, aumentando su probabilidad si existe una coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En un tercio de los pacientes se desconoce el mecanismo de trasmisión. Hepatitis delta. Es un virus defectivo que precisa del VHB para su replicación. Es un virus ARN de 1,7 kb. Se trasmite de forma similar al VHB. Virus de la hepatitis E. Sin clasificar taxonómicamente. Es un virus ARN monocatenario de 7,5 kb y trasmisión fecooral. Se organiza en tres regiones de lectura abierta. Es una enfermedad de posible trasmisión zoonótica. Hepatitis por virus no hepatotrópicos La hepatitis mediada por otros virus (fundamentalmente del grupo herpes virus, pero también otros) es relativamente infrecuente y suele coexistir con una inmunodepresión más o menos severa del huésped. Entre éstos destacan el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, el virus del herpes simple y el virus varicela-zoster, aunque la lista no pretende ser exhaustiva.
IV. VHD V. VHE VI. VHG VII. Virus TT VIII. SEN virus b. Virus no hepatotrópicos I. Virus de la familia herpesvirus II. Otras infecciones virales 2. Hepatitis tóxicofarmacológica a. Fármacos b. Tóxicos 3. Hepatitis metabólica: a. Enfermedad de Wilson
Virus de la hepatitis A. Enterovirus de pequeño tamaño (27-32 nm) perteneciente al género Hepatovirus, de transmisión feco-oral, con una única cadena ARN. Su genoma se divide en dos regiones no codificantes y una única región de lectura abierta. Este virus es endémico en casi todo el mundo, dando lugar a hepatitis agudas que se presentan en forma epidémica o como casos aislados.
b. Déficit de alfa 1 antripsina c. Esteatohepatitis no alcohólica 4. Hepatitis autoinmune 5. Hepatitis vascular o isquémica 6. Hepatitis alcohólica 7. Otras VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHD: virus de la hepatitis delta; VHE: virus de la hepatitis E; VHG: virus de la hepatitis G.
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Virus de la hepatitis B. Desde el punto de vista taxonómico, el VHB es un virus ADN que está encuadrado en la familia de los Hepadnaviridae. Es de pequeño tamaño, 42 nm, y contiene un ADN circular de cadena doble no completa. Su genoma está formado por una cadena de ADN de 3.200 pares de bases que contiene 4 re-
Hepatitis tóxico-farmacológica Un número muy amplio de fármacos se ha implicado en el desarrollo de hepatitis tóxica o farmacológica. La lesión hepática es habitualmente impredecible, aunque en algunos casos es dosis-dependiente, predecible y reproducible. La hepatotoxicidad está modulada por múltiples factores, entre los que destacan la edad, el sexo, la dieta, el alcohol, la gestación, la enfermedad preexistente, el tratamiento con otros fármacos y determinados polimorfismos genéticos. Dado el enorme número de fármacos potencialmente hepatotóxicos y las diferentes dianas celulares de los mismos, la expresividad clínica de las reacciones tóxicas es extraordinariamente variable, habiéndose descrito todo tipo de lesión hepática, desde insuficiencia hepática aguda grave hasta un hepatocarcinoma2,3. Datos recientes sugieren que es una de las causas más comunes de hepatitis aguda, particularmente en ancianos, y uno de los motivos más frecuentes de insuficiencia hepática aguda grave4,5. Hepatitis autoinmune La hepatitis autoinmune es una enfermedad hepática necroinflamatoria crónica que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos circulantes, hipergammaglobulinemia y, ge-
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neralmente, una buena respuesta al tratamiento inmunosupresor6. Su etiología es desconocida, su prevalencia altamente variable y el cuadro clínico heterogéneo. Es frecuente su asociación con otras enfermedades autoinmunes. El diagnóstico se basa en un sistema de puntuación propuesto por un panel de expertos, una histología compatible y la exclusión de otras causas de enfermedad hepática7.
Clasificación cronológica Las hepatitis también se pueden clasificar en función de la duración de la enfermedad. En este sentido, podemos definir las siguientes formas: Hepatitis aguda La inflamación aguda del hígado se caracteriza por la existencia de necrosis hepatocelular e inflamación, que condicionan una elevación de las transaminasas con valores por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad. Por definición, la hepatitis aguda debe tener una duración inferior a 6 meses. Insuficiencia hepática aguda grave Se define por la ausencia de enfermedad hepática previa y por la presencia de signos clínicos y analíticos de insuficiencia hepatocelular grave (encefalopatía hepática y tasa de protrombina inferior al 40%). En España la causa más frecuente de insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) son las infecciones por los virus de las hepatitis, seguidas por las hepatitis tóxicofarmacológicas. Este síndrome se clasifica en: a) IHAG hiperaguda (intervalo entre el comienzo de los síntomas y la aparición de encefalopatía menor de 7 días); b) IHAG aguda (entre 8 y 28 días), y c) IHAG subaguda (entre 29 y 72 días). Además, se tiende a incluir dentro del mismo concepto el denominado fallo hepático de comienzo tardío, que incluye aquellos pacientes con idénticos criterios clínicos a los descritos para la IHAG, pero cuyo intervalo entre el comienzo de los síntomas y la aparición de encefalopatía se demora en dos y seis meses. Hepatitis crónica Es la vía final común de distintas enfermedades hepáticas que se caracterizan por: a) un curso clínico indolente con elevación persistente de las transaminasas, por definición, superior a los 6 meses y b) un cuadro histológico caracterizado por la coexistencia de grados variables de necrosis hepatocelular, infiltrado inflamatorio y fibrosis. Entre las múltiples posibilidades etiológicas de la hepatitis crónica, sin duda las infecciones crónicas por los virus hepatotrópicos constituyen la inmensa mayoría de éstas. El VHC es la causa más frecuente de hepatitis crónica en nuestro medio.
munológico del huésped y la capacidad de los virus de la hepatitis B y C para burlar estos mecanismos. Tras superar el periodo de incubación se produce la respuesta inmunológica. La respuesta de tipo celular desempeña un papel clave y se dirige fundamentalmente frente a los antígenos virales presentes en la superficie de los hepatocitos. Los linfocitos T citotóxicos (LTC) CD8+ reconocen los fragmentos peptídicos y se produce una respuesta citotóxica de éstos, conduciendo a la muerte del hepatocito. Pero antes de la actuación de los LTC el reconocimiento antigénico por parte de las células T cooperadoras CD4+ es clave. Una respuesta vigorosa y multiespecífica de tipo Th1 frente a distintos antígenos virales da lugar a la resolución de la hepatitis. Sin embargo, cuando la función cooperadora no es adecuada se produce la persistencia de la viremia y la evolución de la infección hacia la cronicidad, junto a una citotoxicidad por los LTC ineficaz, que resulta en la persistencia de la viremia y la evolución de la hepatitis aguda a la cronicidad. En el caso del VHB, si la infección se adquiere en la edad adulta, entre el 90 y el 99% de los pacientes son capaces de eliminar la infección. Por desgracia en los pacientes infectados por el VHC la resolución de la infección sólo se produce en el 30-40% de las ocasiones. Esta cronificación de la infección depende, de un modo genérico, de una combinación de estos tres factores: 1. La creación de una inmunotolerancia hacia la misma (como sucede con la infección por el VHB adquirida durante el periodo neonatal). 2. La capacidad de estos virus para evitar la respuesta inmune. 3. Un fracaso en la inducción de una respuesta inmunológica eficaz. Sea como fuere, una vez que se establece la infección crónica por los VHB y/o VHC, la lesión está mediada por el sistema inmune8. Esta respuesta inmunológica, al igual que la que se establece en otras enfermedades inflamatorias crónicas, se puede agrupar en 4 fases, que pasaremos a describir de forma muy breve:
Reclutamiento intrahepático de los linfocitos El reconocimiento de un antígeno viral hace que los linfocitos se adhieran entre sí o a otras células de estirpe diferente, como las endoteliales. En esta fase desempeñan un papel crucial la expresión de diferentes moléculas de adhesión intercelular en la superficie de la membrana, como ICAM-1 o VCAM-1. Posteriormente se produce un fenómeno de neoangiogénesis en las zonas de inflamación que facilita el ulterior reclutamiento linfocitario9.
Fase de adhesión intercelular
Mecanismos patogénicos de daño hepático La notable heterogeneidad evolutiva de las hepatitis virales depende básicamente de la interacción entre el sistema in-
La adhesión de un linfocito T efector LFA-1 positivo a su célula diana es decisivo para el inicio de la respuesta inmune. La expresión hepatocitaria de ICAM-1 es clave en las hepatitis crónicas de etiología viral, manteniendo una elevada correlación con el grado de actividad necroinflamatoria. Medicine. 2008;10(9):541-7
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Fase de presentación y reconocimiento antigénico Los LTC reconocen los antígenos virales cuando se presentan en asociación con moléculas de clase I del HLA, mediante un proceso denominado restricción inmune. Este reconocimiento antigénico restringido por el HLA es imprescindible para la puesta en marcha de los mecanismos de muerte celular que, en último término, son los responsables de las manifestaciones patológicas inducidas por los virus de la hepatitis.
Mecanismos de activación linfocitaria y de muerte celular Los LTC reconocen la célula infectada y provocan su muerte celular por apoptosis10; expresan ligandos de Fas que participan en la producción de apoptosis del hepatocito infectado a través del receptor de Fas. La expresión de Fas se ha demostrado tanto en pacientes con hepatitis B como C11. El sistema de la perforina/grancima no ejerce un papel clave en la patogenia de estas infecciones, ya que se ha comprobado que los hepatocitos son resistentes a la acción citolítica de grancima B. Otro efector de la muerte celular hepatocitaria en los pacientes con una hepatitis crónica viral es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-␣). A pesar de la activación de los mecanismos que conducen a la apoptosis de las células hepatocitarias, los virus de la hepatitis también son capaces de activar vías antiapoptóticas como el factor nuclear kB (NF-kB) o de JNK inducida por Fas o por TNF-␣ en los hepatocitos. Estos mecanismos de resistencia a la muerte celular pueden ser determinantes en la persistencia de la infección y la modulación de la lesión hepática crónica.
Historia natural Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis B La infección por el VHB constituye un problema de salud pública mundial, estimándose en cerca de 400 millones el número de personas crónicamente infectadas12. La infección aguda puede producir diferentes tipos de enfermedad: una hepatitis aguda ictérica, una hepatitis anictérica, una infección aguda subclínica o bien, con una frecuencia inferior al 1% de los casos, provocar una insuficiencia hepática aguda grave. Entre el 90 y el 99% de los pacientes adultos infectados por el VHB presentan una adecuada respuesta inmune frente al virus, eliminando la infección; por el contrario, entre el 1 y el 10% de los sujetos infectados no son capaces de eliminar el VHB, produciéndose la cronificación de la infección. Cuando la infección se adquiere durante el periodo perinatal la tasa de cronificación se eleva hasta el 90% de los pacientes infectados, desarrollándose una inmunotolerancia frente a las proteínas virales, lo que hace que la historia na544
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Hepatitis crónica Portador inactivo Cirrosis Reactivación
Hepatocarcinoma
Cirrosis descompensada Muerte
Fig. 1. Historia natural de la infección crónica por virus de la hepatitis B. Posibilidades evolutivas.
tural de la infección se caracterice por la existencia de altos niveles de viremia y la persistencia del HBeAg con episodios alternantes de brotes de hepatonecrosis y otros de práctica normalidad de las transaminasas. La probabilidad de negativización del HBsAg en estos pacientes es mínima. Una vez establecida la infección crónica, por definición caracterizada por la persistencia en suero durante un periodo superior a 6 meses del HBsAg, el curso de ésta es sumamente variable. Su espectro abarca desde una hepatitis crónica agresiva con rápido desarrollo de cirrosis hasta un grado de “portador asintomático o inactivo”, cuyo único riesgo lo constituye la eventual aparición de un hepatocarcinoma (fig. 1). Además de la diferente respuesta inmunológica, la heterogeneidad de la infección viene determinada por otros factores, tanto virales como no virales; entre los dependientes del virus destacan el nivel de replicación viral y la existencia de variantes genotípicas capaces de alterar el fenotipo de la infección y la integración del genoma viral en los hepatocitos. Otros factores no relacionados con el virus, como la edad de adquisición de la infección, la raza y el sexo influyen en la evolución de la enfermedad, aunque los mecanismos responsables de los cambios evolutivos no se conocen con certeza. Por último, la existencia de una infección concomitante por los VHD y/o el VHC e incluso por virus no hepatotrópicos, como el VIH, pueden cambiar de forma significativa la historia natural de la infección por el VHB13,14. De forma clásica, la historia natural de la infección por la cepa salvaje VHB se divide en 4 fases (inmunotolerancia, aclaramiento inmune o seroconversión, fase de baja replicación viral o de integración y fase de desaparición o negativización del HBsAg) de las que haremos una breve descripción. La historia natural de los pacientes infectados por la cepa mediterránea o “e menos” se describe con posterioridad. Historia natural de la hepatitis crónica HBeAg positivo Tras la infección se produce una fase denominada de inmunotolerancia, caracterizada por la positividad del HBeAg y los elevados niveles de viremia, con cifras de transaminasas discretamente elevadas. Tras un periodo variable (meses a pocos años) tiene lugar, de forma espontánea, la seroconversión. En este momento se produce un adecuado reconoci-
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miento antigénico, disminuye la replicación viral y aumentan las cifras de transaminasas. Esta fase se completa con la desaparición del HBeAg y la aparición posterior de anti-HBe. La fase de seroconversión precede al inicio de la de baja replicación viral o de integración, en la cual se produce la normalización de las transaminasas, disminuyendo la actividad necroinflamatoria en el parénquima hepático. Persisten el HBsAg y el anti-HBe, siendo indetectables o muy bajos los valores de ADN-VHB. Este periodo puede durar toda la vida del paciente, dado que la última fase, la negativización del HBsAg, es realmente infrecuente, con una probabilidad global del 1% al año. No debemos olvidar que durante la fase de baja replicación viral se pueden producir reactivaciones de la enfermedad, cuyas causas más frecuentes analizaremos con posterioridad. Historia natural de la hepatitis crónica HBeAg negativo El gen C da lugar a la expresión de dos proteínas co-terminales (HBe y HBc), dependiendo del codon de inicio para la síntesis del ARN mensajero (mARN). La proteína HBc da lugar a la especificidad antigénica HBcAg, siendo la única proteína de la cápside viral. El segundo producto del gen C da lugar a una serie de polipéptidos con la misma especificidad antigénica: el HBeAg. Se han descrito dos tipos de mutaciones en la región del precore/core: del promotor del core y del precore. La mutación más frecuente de la región del precore es un cambio puntual en el nucleótido 1896 que origina un codon de terminación (G1896A, eW28X); esta mutación se acompaña de otra mutación puntual (G por A) en el nucleótido 1899 en la mayoría de los pacientes. La mutación del precore se ha observado tanto en pacientes HBeAg positivo como negativo, aunque es mucho más frecuente en los pacientes HBeAg negativo15. En estos últimos se puede definir una forma de la enfermedad denominada hepatitis crónica por VHB e negativa, que se caracteriza por presentar de forma simultánea: positividad del HBsAg, HBeAg negativo, VHB DNA sérico > 104-5 copias/ml, y elevación persistente o intermitente de las transaminasas. Estos pacientes se caracterizan por su peculiar distribución geográfica (sobre todo en la cuenca mediterránea) y la mayor probabilidad de ser genotipo D. Desde el punto de vista clínico, las variantes del precore/core se han asociado a cuadros más agresivos de la enfermedad, aunque también se han detectado en pacientes con una enfermedad hepática leve. Factores que influyen en la heterogeneidad de la historia natural de la infección por el virus de la hepatitis B Esta secuencia evolutiva de la historia natural expuesta con anterioridad no siempre se corresponde con la que observamos en la práctica clínica. En efecto, múltiples factores pueden explicar la variabilidad del curso clínico; vamos a analizar algunos de los más importantes: Influencia de la variabilidad del VHB en la historia natural de la infección por éste. Dada la elevada frecuencia de mutaciones espontáneas, el solapamiento existente entre los diferentes genes y la extraordinariamente larga historia natural del VHB, el virus circula en sangre periférica como una mezcla excepcionalmente compleja de variantes genéti-
cas (quasi-especies), que evolucionarán a lo largo de la historia natural de la infección en función de la presión de factores como la respuesta inmune o la terapia farmacológica. La variabilidad genética del VHB condiciona la existencia de 8 genotipos (denominados con las letras A a la H). Además, el genoma del VHB presenta con frecuencia otras mutaciones que pueden afectar a cualquiera de sus 4 genes. La mayoría de éstas no inducen cambios de la proteína correspondiente, por lo que probablemente no tienen significado clínico (mutaciones silentes). Sin embargo otras son capaces de evitar la respuesta inmune (mutaciones del gen S), inhibir la respuesta a fármacos antivirales (variaciones en el gen de la polimerasa) o dar lugar a cuadros clínicos de mayor agresividad (mutaciones en la región del precore/core). Influencia de los genotipos en la historia natural de la enfermedad por el VHB16. Desde el punto de vista clínico la actividad necroinflamatoria, la fibrosis y la probabilidad de desarrollar cirrosis y hepatocarcinoma es más frecuente en la enfermedad hepática mediada por el genotipo C que en la inducida por el genotipo B, los dos genotipos más prevalentes en Asia17. La seroconversión del HBeAg es más precoz y más duradera en el genotipo B. En nuestro país la frecuencia de seroconversión es similar entre los genotipos A y D, aunque la respuesta bioquímica y virológica a largo plazo fue más frecuente en los pacientes infectados por el genotipo A que presentaron pérdida del HBeAg18. Mutaciones en la región del precore/core. Este aspecto ya se analizó con anterioridad. Mutaciones en el gen S. Se han descrito algunas mutaciones que afectan a estos epítopos y que se pudieran clasificar como: a) mutaciones de escape a la vacuna (escape frente a la inmunoprofilaxis primaria); b) mutaciones de escape a la inmunoprofilaxis secundaria y c) mutaciones espontáneas del HBsAg responsables de perfiles serológicos atípicos. Las mutaciones de la proteína sHBs en pacientes no sometidos a inmunoprofilaxis primaria ni secundaria son responsables de infección con un perfil serológico atípico, ya que el HBsAg no es detectable para la inmensa mayoría de los ensayos comerciales. Esta infección “oculta” por VHB pudiera ser responsable de infecciones postransfusionales o de la transmisión de la infección en el trasplante de órganos, aunque la relevancia actual es muy discreta19. Mutaciones en el gen de la polimerasa del VHB. Aunque se han descrito mutaciones espontáneas del gen de la polimerasa, en la inmensa mayoría de los casos éstas surgen como consecuencia del tratamiento antiviral. En este sentido no podemos hablar de modificación de la historia natural de la infección, dado que ya estaba siendo alterada por el tratamiento antiviral. Coinfección y sobreinfección delta. Existen dos formas potenciales de infección por el VHD: a) infección simultánea por los virus de la hepatitis B y D (coinfección delta) que condiciona un mayor riesgo de desarrollo de hepatitis fulminante, aunque no se asocia con un incremento del riesgo de Medicine. 2008;10(9):541-7
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cronificación y, b) infección por el VHD en un sujeto previamente infectado por el VHB (sobreinfección delta); en este caso se altera de forma notable la historia natural de la infección por VHB, dando lugar a una cronificación de la infección y al desarrollo de formas clínicas muy agresivas. Coinfección por el virus de la hepatitis C. La coinfección B+C se caracteriza por una mayor agresividad clínica e histológica, siendo más probable el desarrollo de cirrosis hepática en periodos de tiempo relativamente cortos. Otros factores. El consumo de alcohol acelera la velocidad de progresión de la fibrosis. La utilización de fármacos imunosupresores es uno de los motivos más frecuentes de reactivación. Ésta puede ser fatal, motivo por el que antes del uso de inmunosupresores potentes y, sobre todo, de algunos tratamientos biológicos, es imprescindible conocer la existencia o no de una infección por el VHB.
Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis C El análisis de la historia natural de la infección aguda por el VHC es difícil de efectuar, dado que no existe un marcador específico que nos indique con certeza la existencia de una infección aguda por este virus. En cualquier caso, los estudios que analizan este aspecto y que han incluido tanto un número elevado de pacientes con hepatitis postransfusionales como esporádicas, demuestran que cerca de un tercio de los mismos son capaces de negativizar el ARN-VHC después de la infección inicial20,21. Esta negativización espontánea es más frecuente en los pacientes del sexo femenino y en aquellos que han desarrollado un cuadro clínico de hepatitis aguda ictérica. En cualquier caso, más del 60% de los pacientes no son capaces de eliminar la infección, dando lugar a una hepatitis crónica por VHC (HCC). Al contrario que en los pacientes con una infección por VHB, no existen “portadores sanos” del VHC, por lo que cerca del 60% de los pacientes que no son capaces de eliminar la infección desarrollan una HCC. En estos pacientes la infección crónica no sigue un curso uniforme, dado que la velocidad de progresión de la fibrosis es muy variable (fig. 2). No obstante, en este momento sabemos que existe un grupo de pacientes cercanos al 30% en los que la enfermedad tiene un perfil de elevada agresividad, y se establece una cirrosis en periodos de infección menores a los 20 años. Estos individuos se denominan “fibrosadores rápidos”. En el otro extremo, cerca de un tercio de los pacientes no llegan a desarrollar una cirrosis hepática en intervalos de tiempo tan largos como 50 años, denominándose “fibrosadores lentos”. El resto de los pacientes presenta una velocidad de progresión de la fibrosis intermedia22. La variabilidad en la velocidad de progresión de la enfermedad depende de múltiples factores que se pueden clasificar en varios subgrupos: Factores virales Es probable que la variabilidad genética del VHC expresada por las quasi-especies pueda influir en algunos aspectos de la 546
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Hepatocarcinoma Cirrosis Hepatitis crónica
Fibrosis
Edad, sexo, alcohol Vía de adquisición Momento de la biopsia Coinfección VHB VIH Genotipo Carga viral Inmunidad
Fig. 2. Historia natural de la infección crónica por virus de la hepatitis C. Factores que modifican la velocidad de progresión de la fibrosis en los pacientes con una hepatitis C. VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
progresividad de la enfermedad. Sin embargo, no influyen el genotipo ni la carga viral. La coinfección por el VIH, sobre todo si la enfermedad está avanzada con unos linfocitos CD4 < 200 mm3, y la coinfección por el VHB incrementan la gravedad de las manifestaciones clínicas e histológicas23. Factores dependientes del huésped Sin duda uno de los factores que más contribuyen a aumentar la velocidad de progresión de la fibrosis es la gravedad de ésta en los primeros momentos de la infección. De esta forma, los pacientes que presentan estadios de fibrosis avanzados en el momento de la primera evaluación suelen tener un pronóstico peor que aquellos con fibrosis leve o sin ella en la biopsia hepática de diagnóstico. También se asocian a una elevada velocidad de progresión de la fibrosis el sexo masculino y el consumo de alcohol (incluso en cantidades modestas). Es probable que el consumo continuado de tabaco y cannabis aumenten la probabilidad de desarrollar una cirrosis24. Otros factores implicados en la velocidad de progresión de la enfermedad La resistencia a la insulina es uno de los factores a los que actualmente se está dando más protagonismo, tanto en el desarrollo de una cirrosis como en la disminución de la capacidad de responder al tratamiento antiviral. Este mismo aspecto probablemente explica porqué algunos colectivos como el afroamericano (con altos índices de resistencia a la insulina) presentan un pronóstico claramente peor que los caucasianos. Probablemente la esteatosis hepática no asociada a resistencia a la insulina también influya de forma negativa en la evolución de la enfermedad. Por último, la inmunosupresión farmacológica es capaz de incrementar de forma muy notable la probabilidad de progresar hacia la cirrosis, como lo demuestran los estudios efectuados en receptores de trasplante hepático infectados por el VHC25. A pesar de que como hemos visto un tercio de los pacientes con una HCC pueden llegar a desarrollar una cirrosis hepática, no existe un claro incremento de la mortalidad en los pacientes infectados con el VHC respecto a una población control, aunque la mortalidad atribuible a una causa hepática es, lógicamente, superior26. Una vez que se ha pro-
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HEPATITIS. CONCEPTO. CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA Y PATOCRÓNICA. MECANISMOS PATOGÉNICOS DE DAÑO HEPÁTICO. HISTORIA NATURAL
ducido la cirrosis hepática por VHC, un riesgo adicional es el desarrollo de un hepatocarcinoma. Dicho riesgo oscila entre el 1 y el 4% anual de los pacientes con una cirrosis por VHC. Dado que el VHC no ha demostrado un poder oncocítico directo es muy poco probable la aparición de un hepatocarcinoma en un paciente sin cirrosis. Se ha descrito la asociación con linfomas no hodgkinianos, aunque el motivo exacto de esta asociación no se conoce con certeza. Un número significativo de pacientes con una HCC presentan transaminasas normales de forma persistente. La mayoría de las series publicadas sugieren que la enfermedad hepática es mínima en dos tercios de estos sujetos, habiéndose comunicado una fibrosis mayor de F2 en el 5-30% de todos los casos analizados27. La prevalencia de cirrosis oscila entre el 1 y 6% de los pacientes. En general, la patología hepática es menos agresiva en los pacientes con transaminasas normales que en aquellos que las tienen elevadas, y la velocidad de progresión de la fibrosis es menor28. En los pacientes con alanina aminotransferasa (ALT) normales se producen reactivaciones de la enfermedad que pueden ser transitorias o permanentes. La diferencia en la incidencia de estas elevaciones depende de los criterios de definición, pero oscila entre un 15 y un 21% y es independiente de otros factores que pueden elevar las transaminasas en pacientes con una HCC, como la resistencia a la insulina o la obesidad. Los pacientes que sufren episodios repetidos de elevación de las transaminasas tienen un pronóstico claramente peor que los enfermos con ALT normales, con un claro incremento en la velocidad de progresión de la fibrosis. En conclusión, en pacientes con transaminasas normales: a) cerca de un 20% de los pacientes presentan una enfermedad hepática progresiva con una fibrosis ⱖ F2, y b) entre un 15 y un 20% de los sujetos con ALT normales presentan elevaciones espontáneas de las mismas, que se asocian a un alto riesgo de progresión de la fibrosis.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología 1. Blumberg BS, Alter HJ, Visnich S. A new antigen in leucemia sera. ✔ JAMA. 1965;191:541-6. 2. Andrade RJ, Robles M, Fernández-Castaner A, López-Ortega S, López✔ Vega MC, Lucena MI. Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists. World J Gastroenterol. 2007;13:329-40. 3. Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, García-Munoz B, Borraz Y, Pachkoria K, et al. Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepatology. 2006;44:1581-8. 4. Maria VAJ, Victorino RMM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology. 1997;26:664-9.
✔• ✔•
5. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Pérez-Sánchez C, Sánchez de la ✔ Cuesta F. Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity. Hepatology. 2001;33:123-30.
6. • Manns MP, Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: clinical cha✔ llenges. Gastroenterology. 2001;120:1502-17. 7. • Álvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, ✔ Cançado EL, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Re8. ✔ 9. ✔ 10. ✔ 11. ✔
port: review of criteria for diagnosis of autoimune hepatitis. J Hepatol. 1999;31:929-38. Rehermann B. Chronic infections with hepatotropic viruses: mechanisms of impairment of cellular immune responses. Semin Liver Dis. 2007;27: 152-60. Medina J, Arroyo AG, Sánchez-Madrid F, Moreno-Otero R. Angiogenesis in chronic inflammatory liver disease. Hepatology. 2004;39:1185-95. Yoon JH, Gores GJ. Death receptors-mediated apoptosis and the liver. J Hepatol. 2002;37:400-10. Rivero M, Crespo J, Fábrega E, Casafont F, Mayorga M, Gomez-Fleitas M, et al. Involvement of the Fas system in the fulminant hepatitis by hepatitis B virus. J Viral Hepatitis. 2002;9:107-13. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences. N Engl J Med. 2004;350:1118-29. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis. 2003;23:47-58. Crespo J, Pons- Romero F. Cuadro clínico e historia natural de la infección por el virus B de la hepatitis. En: Carreño V, Castillo I, editores. Barcelona: Springer-Verlag Ibérica; 2001. p. 163-81. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2001;34:617-24. Schaefer S. Hepatitis B virus: significance of genotypes. J Viral Hepatitis. 2005;12:111-24. Sumi H, Yokosuka O, Seki N, Arai M, Imazeki F, Kurihara T, et al. Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type B liver disease. Hepatology. 2003;37:19-26. Sánchez-Tapias JM, Costa J, Mas A, Bruguera M, Rodés J. Influence of hepatitis B virus genotype on the long-term outcome of chronic hepatitis B in Western patients. Gastroenterology. 2002;123:1848-56. Bréchot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol S, Paterlini-Bréchot P. Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface antigen: Clinically significant or purely “occult”? Hepatology. 2001;34:194. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Vir Hepatitis. 2006;13:34-41. Santiago G, San Miguel G, Herrero AM, de Vega T, Crespo J, Pons Romero F. Hepatitis aguda C. Estudio clínico y epidemiológico. Med Clin (Barc). 1992;98:125-7. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, for the Obsvirc, Metavir, Clinvir and Dosvirc Groups. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet. 1997;349:825-32. Crespo J, Lozano JL, de la Cruz F, Rodrigo L, Rodríguez M, San Miguel G, et al. Hepatitis C viremia in chronic active hepatitis B. Prevalence and clinical significance. Am J Gastroenterol. 1994;89:1147-51. Massard J, Ratziu V, Thabut D, Moussalñi J, Lebray P, Benhamou Y, et al. Natural history and predictors of disease severity in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2006;44:S19-24. Crespo J, Carte B, Lozano JL, Casafont F, Rivero M, de la Cruz F, et al. Hepatitis C virus recurrence after liver transplantation: relationship to anti-HCV core IgM, genotype, and level of viremia. Am J Gastroenterol. 1997;92:1458-62. Kamitsukasa H, Harada H, Tanaka H, Yagura M, Tokita H, Ohbayashi A. Late related mortality from complications of transfusión – Acquired hepatitis C. Hepatology. 2005;41:819-25. Alberti A. Towards more individualised management of hepatitis C virus patients with initially or persistently normal alanineaminotransferase levels. J Hepatol. 2005;42:266-74. . Ghany MG, Kleiner DE, Alter H, Doo E, Khokar F, Promrat K, et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2003; 124:97-104.
12. • ✔ 13. ✔ 14. ✔ 15. ✔ 16. ✔ 17. ✔ 18. ✔ 19. ✔ 20. ✔ 21. ✔
22. •• ✔ 23. ✔ 24. ✔ 25. ✔ 26. ✔
27. • ✔ 28. ✔
Páginas web www.aeeh.org www.ghcontinuada.com www.hepatitisbforum.com www.medscape.com/gastroenterology www.sepd.es
Medicine. 2008;10(9):541-7
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