Help het lichaam zichzelf te herstellen

Help het lichaam zichzelf te herstellen NIRM

Help het lichaam zichzelf te herstellen NIRM

Amsterdam 2016

NIRM

Inhoud Voorwoord

3

Als tissue engineering en stamcelonderzoek elkaar ontmoeten

4

Een paardenmiddel – kraakbeen printen voor gewrichtsherstel

6

Design je eigen hartklep

9

Een duwtje in de richting van bot of kraakbeen Bouw een testkit op maat

18

Stamcellen overleven op synthetische hydrogel Herstellen met stamcellen

12

20

22

Nooit meer droge beschuitjes

24

Maak je eigen onderzoeksmateriaal

27

Hart geeft nog niet alle geheimen prijs Leverschade herstellen met eigen cellen Bloedcellen met een streepjescode

28 32

35

Is de regelgeving klaar voor regeneratieve geneeskunde?

NIRM partners Colofon

36

38

41

Voor meer informatie klik op de links en de ikonen

Deze uitgave kwam tot stand in samenwerking met NEMO Kennislink, de populair-wetenschappelijke website voor het Nederlandse taalgebied. Voor meer actuele informatie en nieuws over onderwerpen in dit boek, raadpleeg: www.nemokennislink.nl/partners/nirm, of één van de volgende thema’s: www.nemokennislink.nl/thema/er-vroeg-bij-zijn | www.nemokennislink.nl/thema/herstellen-metstamcellen | www.nemokennislink.nl/thema/medicijnen-op-maat | www.nemokennislink.nl/thema/ zo-goed-als-nieuw | www.nemokennislink.nl/thema/leven-bouwen-met-moleculen

NIRM

Voorwoord Ruud Bank & Elaine Dzierzak PROGRAMMADIRECTEURS NETHERLANDS INSTITUTE OF REGENERATIVE MEDICINE

Regeneratieve geneeskunde staat volop in de

vaties die uiteindelijk tot een betere behandeling

belangstelling. Diepgaande studies naar stamcellen,

leiden. Innovaties die ook onze kenniseconomie

biomaterialen, en netwerken van signalen binnen

stimuleren. Het is te verwachten dat in de nabije

en buiten de cel, hebben ons geleerd dat er nog veel

toekomst ziekten als diabetes en ouderdomsblind-

te verbeteren valt aan de huidige technieken die

heid profijt zullen hebben van deze nieuwe ontwik-

gebruikt worden om weefsels en organen te repa-

kelingen. De basis is gelegd, nu nog het vervolg.

reren. Er zijn krachtige nieuwe technieken ontwik-

Een afgehakte poot van een salamander groeit er

keld, zoals het printen van biomaterialen. Of dat we

gewoon weer aan. Bij ons gebeurt dat niet.

van een gewone bloedcel weer een stamcel kunnen

Nieuwe kennis omtrent volledig lichaamsherstel

maken, om vervolgens te laten uitrijpen naar bijna

maakt dit op termijn misschien mogelijk. Is dát

elke gewenst celtype. Dat hielden we tien jaar gele-

science fiction? Wat nu fictie wordt genoemd,

den nauwelijks voor mogelijk. Het is geen science

kan straks een feit zijn. Het NIRM is er trots op,

fiction, maar gewoon een feit. Meestal op laborato-

dat we steentjes bijdragen om dromen om te

riumschaal weliswaar, maar daar beginnen de inno-

zetten in kennis.

Herman Verheij LSH-FES SECTOR COÖRDINATOR

Voor U ligt een fraai boek over de baanbrekende

private samenwerkingsverband te komen: tegen

resultaten die zijn geboekt binnen het LSH-FES-

elke euro subsidie van de overheid werd ook een

project NIRM. LSH staat voor ‘Life Sciences &

euro door de partners geïnvesteerd. Na zes jaar

Health’, oftewel de toepassing van de levens-

hard werken zijn de resultaten direct inzetbaar

wetenschappen voor onze gezondheid, en FES

voor patiënten, danwel kunnen ze worden gebruikt

voor ‘Fonds Economische Structuurversterking’,

voor onderzoek dat heel dicht bij patiënten staat.

de zogenoemde aardgasbaten.

Hiermee heeft het consortium aangetoond dat het

NIRM begon zijn activiteiten in 2010, na goedkeuring

de onderzoeksgelden optimaal heeft ingezet om

door de Nederlandse overheid van een overkoepe-

bij te dragen aan het verbeteren van de nationale

lend voorstel. Dit voorstel werd ingediend door een

gezondheid, en voor het aanjagen van de econo-

combinatie van vele partners – waaronder kleine en

mische bedrijvigheid in Nederland.Veel van deze

middelgrote bedrijven, multinationals, universitaire

resultaten vindt u terug in dit boek, waarbij u zich

en medische onderzoeksgroepen, patiëntenorgani-

keer op keer zult verwonderen over de laatste ont-

saties, en de ministeries van VWS, OCW en EZ.

wikkelingen in dit boeiende vakgebied. Ik wens u

De FES-subsidie werd ingezet om tot een publiek-

dan ook veel leesplezier!

3

NIRM

Infographic tekst: RenĂŠ Rector beeld: Parkers

Als tissue engineering en stamcelonderzoek elkaar ontmoeten Hele organen of weefselstructuren buiten het lichaam bouwen, en met behulp van dat bouwsel het lichaam helpen zichzelf te herstellen: daar gaat het om bij tissue engineering. Maar tissue engineering is nog niet zo makkelijk.

Want hoe zorg je dat precies het goede weefsel gaat groeien?

1 Een arts neemt stamcellen weg uit het lichaam.

4

2 In het lab wordt een steiger gebouwd. Dit kan op verschillende manieren. Soms wordt een steiger geprint met een 3D-printer. In andere gevallen wordt bio-afbreekbaar materiaal gemodelleerd in de juiste vorm.

NIRM

Soms zijn weefsels en organen

het lichaam wordt lichaamseigen

steiger (een scaffold, in vak-

zodanig beschadigd, dat ze uit

celmateriaal opgekweekt, en dat

termen) van bio-afbreekbaar

zichzelf niet meer herstellen.

wordt in plaats van donormateri-

materiaal. Door het materiaal

Wanneer dat herstel wel nodig

aal geïmplanteerd.

“slim” te maken en er vervolgens

is omdat de functie essentieel is

Het blijkt een lastige noot om te

lichaamseigen cellen op aan te

voor een kwalitatief acceptabel

kraken. Als behandelend arts

brengen, groeit in het lab nieuw

leven, zijn patiënten nu meestal

moet je in staat zijn om buiten

weefsel in de juiste vorm met de

aangewezen op symptoombestrij-

het lichaam voldoende weefsel

juiste functie. Als lichaamseigen

ding of donatie. Donormateriaal

op te kweken uit cellen van de

cellen blijken stamcellen het goed

is echter vaak schaars, en eenmaal

patiënt. Bovendien moet dat

te doen, omdat die nog niet uit-

geïmplanteerd moet een patiënt

weefsel op precies de goede

ontwikkeld zijn. “Slim maken”

levenslang medicijnen slikken om

manier ontwikkelen, zodat het

betekent dat er in steigermateriaal

afstotingsverschijnselen te voor-

de juiste functie kan uitoefenen.

instructies worden ingebakken

komen. Bij regeneratieve genees-

Daartoe maken tissue engineers

zodat de stamcellen weten wat

kunde gaat het anders: buiten

vaak buiten het lichaam een soort

ze moeten doen.

3 Op de steiger worden stamcellen aangebracht. De steiger is voorzien van wegwijzers die stamcellen helpen zich op de gewenste manier te ontwikkelen.

4 De nieuwe structuur wordt operatief geplaatst. Daar neemt het lichaam de herstelwerkzaamheden over. Afstotingsverschijnselen zijn er niet, omdat het implantaat uit eigen cellen is opgekweekt.

5

NIRM

Inter view tekst: Rineke Voogt

Een paardenmiddel – kraakbeen printen Dierenarts René van Weeren doet onderzoek naar het “bioprinten” van kraakbeen bij paarden. Schade aan kraakbeen is iets dat de paardensport graag wil verhelpen.

Maar ook voor oplossen van kraakbeenschade bij mensen biedt dit onderzoek perspectief, vertelt Van Weeren, hoogleraar aan de Universiteit Utrecht.

Waarom is onderzoek aan paardenkraakbeen zo belangrijk?

echter altijd littekenweefsel dat een veel slechtere

“Veruit de meeste dieren die we hebben gedomesti-

andere optie is het hele gewricht vervangen door

ceerd zijn belangrijk vanwege hun producten. Maar

een kunstgewricht, maar kunstgewrichten zijn niet

bij het paard gaat het echt om de beweging: paarden

optimaal en hebben maar een beperkte levensduur.

werden ingezet in het leger, de landbouw, het trans-

Wij zoeken naar een oplossing met stamcellen, zodat

port – en nu vooral in sport. Vergelijk het maar met

het kraakbeen zichzelf wél kan herstellen.”

kwaliteit heeft dan het originele kraakbeen. Een

sportgeneeskunde: het bewegingsapparaat van het paard is essentieel. De meeste gezondheidsproblemen die we in de paardenwereld tegenkomen, zitten dan ook in het spier-skeletstelsel. Beschadigd gewrichtskraakbeen is een van de grootste oorzaken van slecht functioneren.”

“Je zou zo’n driehonderd jaar moeten wachten voor gewrichtskraakbeen volledig vernieuwd is.”

En die schade is niet te repareren?

Hoe gaat dat in zijn werk?

“Kraakbeen is ingewikkeld spul. In tegenstelling

“Het idee is: kraakbeen kun je niet namaken, maar

tot bijna alle andere weefsels herstelt het zich bij

je kunt wel een biomateriaal (een zogenoemde

volwassenen na beschadiging niet. Kraakbeencellen

scaffold) implanteren waar cellen in overleven

maken zeer langzaam nieuw collageen aan; je zou

die nieuw kraakbeen aanmaken. Daarvoor

zo’n driehonderd jaar moeten wachten voor

werken we samen met het Universitair Medisch

gewrichtskraakbeen volledig vernieuwd is. Dat het

Centrum Utrecht; zij werken met 3D-printers aan

zo slecht herstelt weten we trouwens al sinds een

dat biomateriaal. Er zijn nog veel variabelen in dat

publicatie erover in 1743, maar een oplossing is er

onderzoek: je kunt kraakbeencellen, kraakbeen-

nog steeds niet. Bij iemand met een gat in het kraak-

stamcellen, of algemenere IPS-cellen gebruiken.

been worden nu vaak gaatjes geboord in het onder-

Ook werken we binnen NIRM ook aan een biomate-

liggende bot, zodat cellen uit het beenmerg het gat

riaal met ‘vesikels’. Dat zijn blaasjes met stoffen,

kunnen opvullen met nieuw weefsel. Dan ontstaat

bijvoorbeeld RNA, die zorgen voor de communicatie

6

NIRM

voor gewrichtsherstel

Een paard wordt na behandeling op een speciale loopband geplaatst. Met camera’s en andere meetapparatuur houden de onderzoekers precies bij hoeveel druk er op de gewrichten staat en of alle benen gelijk worden belast.

7

NIRM

Een paardenmiddel – kraakbeen printen voor gewrichtsherstel

tussen cellen. Als die vesikels je eigen kraakbeen-

En?

cellen ertoe kunnen aanzetten dat ze wél weer

“We zijn er nog lang niet: als we erin zouden slagen

collageen produceren, heb je geen stamcellen

echt goed kraakbeenweefsel aan te maken, dan staan

meer nodig.”

we zo op de rol voor de Nobelprijs. Het materiaal is nog steeds niet optimaal: bij een aantal proeven viel tegen dat het kraakbeen snel verdwenen was. De procedure moet nog verbeterd worden. Het is bij een

IPS-cellen

paard lastig dat het geïmplanteerde materiaal meteen

Induced pluripotent stem cells (IPSC’s of IPS-cellen)

al op de proef gesteld wordt, want het dier belast

zijn stamcellen die gemaakt worden uit volwassen

zijn been al direct na de operatie als het gaat staan.

huidcellen. Die stamcellen kunnen zich vervolgens

Wat dat betreft zijn mensen makkelijker. Die kun je

specialiseren tot zeer uiteenlopende type cellen.

gewoon opdragen om een tijd plat te gaan liggen.”

Het voordeel van het gebruik van deze stamcellen is dat je ze kunt kweken van de patiënt zelf. Dat voorkomt problemen met het immuunsysteem.

Pijnloze slijtage Schade aan gewrichtskraakbeen is in eerste instantie niet merkbaar: kraakbeenweefsel heeft geen zenuwen.

Zijn deze technieken al in de praktijk toegepast?

Maar als er eenmaal beschadiging is opgetreden,

“Het groeien van de cellen in het biomateriaal kun je

slijt de rest van het kraakbeen ook sneller weg. En dat

in vitro testen. Aan onze kant doen we de testen bij

levert wel pijn op, omdat het onderliggende bot – dat

paarden. Gelukkig is het bij paarden veel makkelijker

wél heel goed van zenuwen voorzien is, en dus heel

om allerlei dingen te meten dan bij klassieke proef-

gevoelig – dan bloot komt te liggen.

dieren als een muis of rat. We maken dan een klein defect in het kraakbeen, waarna het paard de interventie met het geprinte biomateriaal krijgt. Vooraf, gedurende de proef en achteraf onderzoeken we het paard grondig. We zetten het bijvoorbeeld op een loopband, waarbij we precies kunnen meten hoeveel

Dit onderzoek biedt ook perspectief voor mensen met gewrichtsproblemen. Hoe groot is de stap van paard naar mens?

“Aan het begin van ons onderzoek hebben we

“Als we erin zouden slagen echt goed kraakbeenweefsel aan te maken, dan staan we zo op de rol voor de Nobelprijs.”

gekeken naar de dikte, samenstelling en andere eigenschappen van kraakbeen van verschillende dieren. We hebben wel 120 dieren vergeleken van 58 zoogdiersoorten – dieren die in de dierentuin doodgaan, komen namelijk bij ons voor analyse.

Wat bleek: het kraakbeen van veel dieren zwaarder dan een kilogram is heel vergelijkbaar. En van een

kracht het zet op de grond, wat de hoeken in de

paard en een mens ligt het type kraakbeen zeer dicht

gewrichten zijn, of welk been kreupel is. Met came-

bij elkaar. Als reparatie bij het paard lukt, dan lukt

ra’s kunnen we de hele beweging analyseren. En

het bijna vanzelfsprekend ook bij de mens. Daarom

met een soort kijkoperatie kunnen we zelfs visueel

kunnen we ook hecht samenwerken met onderzoe-

volgen of en hoe het kraakbeen zich herstelt.

kers aan de humane kant, van het UMC Utrecht.

Biomarkers in de gewrichtsvloeistof vertellen ons

Doelsoort voor dit onderzoek is niet alleen het

of er een ontsteking is opgetreden, en of er extra

paard, maar ook de mens.”

collageen is aangemaakt of afgebroken.”

8

NIRM

Case study tekst: Rineke Voogt beeld: Hartstichting

Design je eigen hartklep Mensen met een lekkende of vernauwde hartklep kunnen een vervangende kunstklep geïmplanteerd krijgen. Maar een mechanische kunsthartklep vergt levenslang gebruik van medicijnen en een klepprothese van dierlijk materiaal slijt snel. Beide kleppen groeien bovendien niet met de patiënt mee. Carlijn Bouten werkt aan een alternatief: een implantaat dat na plaatsing lichaamseigen cellen aantrekt en daarvan zelf een nieuwe hartklep vormt.

Een nieuw soort implanteerbare hartklep die lijkt op een echte klep is hard nodig. De kunstmatige 1 Het hart pompt onafgebroken bloed rond in het lichaam.

exemplaren die nu worden gebruikt voor implantatie hebben behoorlijke nadelen. Carlijn Bouten, hoogleraar Biomedische technologie aan de Technische Universiteit Eindhoven legt uit: “Een mechanische prothese leeft niet. Die is gemaakt van kunststof en metaal, en kun je horen tikken.

Wat erger is: deze kleppen slaan de bloedlichaam-

2 Door een slecht functionerende hartklep moet het hart te hard werken.

Uiteindelijk is dat funest.

pjes kapot. Je moet daarom je leven lang medicijnen slikken tegen trombose. Maar met zulke bloedverdunners zijn bloedingen lastig te stoppen. Kortom: de kwaliteit van leven gaat voor een patiënt wel omhoog, maar eigenlijk krijg je een aandoening erbij.” Een biologische klep van een donor(dier) is evenmin ideaal, omdat je die na zo’n vijftien jaar

3 De tissue engineerd kunsthartklep wordt op de plek van de defecte lichaamseigen hartklep geplaatst.

moet vervangen. Voor jonge patiënten betekent dat een reeks risicovolle operaties, want voor deze groep – zesduizend Europese kinderen per jaar hebben een nieuwe hartklep nodig – worden er geen kunstkleppen op maat worden gemaakt.

Donorkleppen zijn bovendien schaars.

9

NIRM

Dat moet anders kunnen, dachten Bouten en col-

bevorderen door monocyten (een type witte bloed-

lega’s. Al eerder werkten zij aan een nieuw type, in

cel) uit het bloed aan te trekken. De cellen vormen in

het lab opgekweekte tissue-engineered kunsthart-

de mal van de scaffold dan langzaam maar zeker een

klep. “Hartkleppen gaan honderdduizend keer per

sterk weefsel. Al eerder slaagden de Eindhovense

dag open en dicht. Het idee is dat levende kleppen

wetenschappers erin om met die methode bloed-

een stuk beter functioneren. Ze slijten niet, en zijn

vaten te vervangen.

‘self-healing’. Ze passen zich aan aan nieuwe omstandigheden, zoals bijvoorbeeld een verhoogde bloeddruk. Via tissue-engineering kun je levende prothesen bouwen, en we wilden dat ook voor

De scaffold

hartkleppen doen.”

Het implantaat, de scaffold die de basis vormt voor de hartklep, bestaat uit draadjes biologisch afbreekbare

Een leven lang

polymeren van een duizendste millimeter dun. Biotech-

Met zo’n tissue-engineered klep, gemaakt uit

nologiebedrijf Xeltis bouwt die scaffolds. “Ongeveer

lichaamseigen cellen, vang je de nadelen op van de

zoals je een suikerspin maakt”, vertelt Martijn Cox van

gebruikelijke kunstkleppen: geen trombose of afsto-

Xeltis. Met elektrische lading wordt een lange dunne

tingsverschijnselen, en levende tissue-engineered

draad om een mal van een harklep gesponnen, waar-

kleppen kunnen meegroeien met de patiënt en een

door een 3D-netwerk ontstaat waar lichaamscellen in

leven lang meegaan.

kunnen blijven haken.

Maar een in het lab gekweekte hartklep heeft ook nadelen. Het is niet duidelijk van wie de hartklep eigenlijk is – de onderzoekers, de patiënt, of de arts?

Speciale groepen

Een infectie is gauw opgelopen. Bovendien: de kweek

Mechanisch lijkt de klep al goed te werken. De uit-

kost ruim acht weken en is erg duur. Daarom zijn de

daging is om de klep in het lichaam precies het goede

Eindhovense onderzoekers een andere weg ingesla-

weefsel te laten groeien. Een hartklep moet sterk

gen: het implanteren van een levenloze steiger -

zijn, maar tegelijk flexibel. Hij moet de juiste vorm

een scaffold, in jargon – die zich in het lichaam zelf

krijgen. En de afbraak van de scaffold moet niet te

ontpopt tot een volledig functionerende hartklep.

snel of te langzaam gebeuren. “Dat proces moeten we nog finetunen”, zegt Bouten. En dat gebeurt buiten

Hulpstoffen

het lichaam, in het Eindhovense lab. De scaffolds

Het principe is simpel: neem een stevig, maar

worden in een bioreactor geplaatst waarin ze worden

poreus plasticachtig materiaal dat in het lichaam

voorzien van stromend kunstbloed, om de situatie

afbreekbaar is, implanteer het, en laat het lichaam

in het lichaam zo goed mogelijk na te bootsten. Een

die scaffold zelf opvullen met eigen cellen. Bouten:

“humaan modelsysteem”, noemen de onderzoekers

“Het lichaam kan heel goed zelf weefsel maken.

het. Bouten: “We moeten nog veel testen. Je wilt

Kijk maar naar de reparatie van een wond. Een ont-

weten hoe snel het weefsel groeit, en hoe je de

steking zet het lichaam aan tot reparatie. Het enige

afbraak van het scaffoldmateriaal aan- of uitzet. Een

wat je hoeft te doen, is dat proces in goede banen

scaffold heeft bepaalde eigenschappen, maar als het

leiden.” De groep van Bouten begeleidt het groei-

weefsel erin groeit veranderen die. Zie het als een

proces, door bijvoorbeeld aan de scaffold bepaalde

Ikea-test: je moet zeker weten dat de klep uiteinde-

actieve moleculen toe te voegen die de genezing

lijk kan en volhoudt waar die voor bedoeld is.”

10

NIRM

Design je eigen hartklep

4 De kunstklep wordt gemaakt van afbreekbaar materiaal.

Waar in het lab van Bouten de “in vivo-situatie” 5 Ingezoomd op het materiaal – een soort plastic – blijkt dat je er allerlei stoffen aan zou kunnen ophangen.

wordt nagebootst, kun je ook de omstandigheden van een ziek of oud lichaam simuleren. Bij mensen met diabetes gaat het genezen van een wond bijvoorbeeld langzamer dan bij gezonde mensen, dus daar moet rekening mee worden gehouden bij de bouw van de hartklep. En cellen van oude mensen hebben andere eigenschappen dan die van jonge

6 De scaffold wordt voorzien van moleculen die monocyten – een bepaald type witte bloedcellen – uitnodigen zich in de scaffold te nestelen.

mensen.

De scaffoldmethode biedt mogelijkheden om ook lastiger omstandigheden het hoofd te bieden, door in de scaffold extra hulpstoffen aan te brengen.

Bouten en collega’s willen voor een aantal belangrijke patiëntgroepen uitzoeken welke extra’s goed

7 Door de lokstoffen koloniseren witte bloedcellen de scaffold.

werken. “Maar natuurlijk kan beschadiging van de hartklep ook opnieuw voorkomen. We moeten voor bijvoorbeeld diabetes dus bepalen of deze techniek wel of niet geschikt is”, zegt Bouten.

Schapen De volgende halte voor deze behandeling is proef8 Door de aanwezigheid van de witte bloedcellen wordt de scaffold langzaamaan verstevigd met collageen.

dieronderzoek. Hoewel het humaan modelsysteem in zekere zin nog complexer is dan een proefdier – je kunt er immers de situatie van een zieke patiënt mee simuleren – moet de techniek aantoonbaar werken bij proefdieren voor ze bij mensen toegepast kan worden.

De ideale kandidaat is daarvoor al gevonden: het schaap, waar eerder al in het lab gekweekte kleppen

9 Terwijl de scaffold wordt afgebroken, neemt lichaamseigen weefsel de functie over.

op werden getest. Die dieren zijn namelijk het worstcase-scenario, vanwege de snelheid waarmee bij hen de hartklep kan verkalken. Als het lukt om in de schapen een werkende gezonde hartklep te “kweken”, dan zal het zeer waarschijnlijk ook bij de mens lukken.

10 Het lichaam heeft de oude, defecte klep vervangen door nieuw materiaal.

Die laatste fase, de scaffold implanteren bij mensen met een slecht functionerende hartklep, laat nog even op zich wachten. Maar wanneer de klep twee jaar goed bij een schaap blijkt te functioneren, is voor de onderzoekers de stap naar een eerste klinische studie mogelijk.

11

NIRM

Inter view tekst: Elles Lalieu beeld: UMC Utrecht

Een duwtje in de richting van bot of kraakbeen 12

NIRM

Stamcellen zijn cellen die nog van alles kunnen worden. Maar hoe bepalen die cellen wat ze uiteindelijk worden? Daar krijgen we steeds meer inzicht in. Binnen NIRM is in verschillende groepen geprobeerd om stamcellen bot of kraakbeenweefsel te laten worden. En dat lukt al vrij aardig.

13

NIRM Vorige pagina's: Klein stukje geprint materiaal in een petrischaaltje.

Celbioloog Clemens van Blitterswijk promoveerde in

kunnen we helaas nog niet. Maar ik zie dit wel als

de jaren tachtig van de vorige eeuw op de ontwikke-

een proof of concept. We kunnen op een makkelijke

ling van keramische gehoorbeentjes. Inmiddels is hij

manier een grote hoeveelheid gehoorbeentjes maken

hoogleraar Regeneratieve geneeskunde aan de Uni-

en dat zal weinig kosten. Want dat is wel één van de

versiteit van Maastricht. In de afgelopen dertig jaar

uitdagingen van de regeneratieve geneeskunde: we

heeft hij een hoop onderzoek gedaan op het gebied

kunnen van alles maken, maar als het onbetaalbaar

van weefselregeneratie: het maken van natuurlijke

is heeft natuurlijk niemand daar iets aan.”

weefsels om kapotte onderdelen in het lichaam te kunnen vervangen.

Topochip De stijgbeugel van kraakbeen is een praktisch voor-

“Binnen mijn onderzoeksgroep is nu het kleinste

beeld, waar heel wat onderzoek aan vooraf is gegaan.

gehoorbeentje, de stijgbeugel, gemaakt van kraak-

Stamcellen groeien op verschillende oppervlakken,

been”, vertelt van Blitterswijk enthousiast. “In het

maar niet op elk oppervlak op dezelfde manier. De

oor is zo’n gehoorbeentje van bot gemaakt en dat

vorm en structuur van zo’n oppervlak bepalen hoe

Kraakbeencellen in een microkweekbakje. De cellen klonteren samen en vormen zo uiteindelijk de bouwblokjes voor micro-orgaantjes.

14

NIRM

Een duwtje in de richting van bot of kraakbeen

De bioprinter zoals hij in de biofabrication facility staat. De printer wordt niet alleen gebruikt voor orthopedisch onderzoek, maar is breed inzetbaar.

een stamcel zich gedraagt en tot welk type cel hij

Richtte de Topochip zich nog op individuele cellen,

uiteindelijk uitgroeit. Om de relatie tussen het

inmiddels heeft van Blitterswijk ook een systeem

oppervlak en het gedrag van cellen te kunnen

ontwikkeld om miniorgaantjes te kunnen kweken

onderzoeken ontwikkelden van Blitterswijk en zijn

op verschillende structuren. “In het laboratorium

team de Topochip, een chip met ruim tweeduizend

wordt veel gebruik gemaakt van 96-wells platen”,

verschillende oppervlaktestructuren.

vertelt hij. “Daarmee kun je 96 condities in één keer testen. Wat wij gedaan hebben, is de bodem van

Op de chip worden stamcellen gezaaid, die zich ver-

elk van die vakjes bedekken met 580 kleine micro-

volgens hechten aan één van de structuren. Cellen

kweekbakjes. Op een hele plaat kun je dan 50.000

lijken de structuur waar ze op zitten te “lezen”,

micro-orgaantjes kweken.”

net zoals blinden braille kunnen lezen. Stamcellen specialiseren zich, afhankelijk van de structuur, in

Bouwblokken

een bepaalde richting. Op het ene oppervlak worden

Boven op de microkweekbakjes bevindt zich een

ze bijvoorbeeld spiercellen, op het andere oppervlak

laagje gel waar stamcellen op gezaaid worden. Van

botcellen.

Blitterswijk: “Op die gel kunnen de cellen niet hechten, dus zakken ze door de gel naar beneden, in het

De structuren op de chip zijn combinaties van drie

kweekbakje. Daar gaan de cellen samenklonteren en

basisvormen: een cirkel, een rechthoek en een drie-

vormen ze uiteindelijk een bolletje dat ongeveer een

hoek. De Topochip bevat ruim tweeduizend structu-

tiende millimeter groot is. Die bolletjes kunnen we

ren, maar er zijn in totaal 158 miljoen combinaties

oogsten en bij elkaar brengen in een grotere mal.

mogelijk. Al die combinaties zijn opgeslagen in een

Wat je dan krijgt is een puzzelstuk van ongeveer één

bibliotheek. Stel dat structuren met een cirkel heel

millimeter groot. Zo’n puzzelstuk kan gebruikt wor-

geschikt zijn om stamcellen te laten omvormen tot

den als bouwblok, op weg naar weefselvervanging.”

botcellen. Dan kunnen de onderzoekers een nieuwe

Door verschillende celtypen bij elkaar in een kweek-

chip maken met allerlei verwante cirkelstructuren om

bakje te brengen, wordt het mogelijk om complexe

te achterhalen welk oppervlak het beste stimuleert.

weefsels te maken. Bijvoorbeeld een stukje bot of

15

NIRM

De bioprinter aan het werk. Laagje voor laagje wordt het materiaal neergelegd.

kraakbeen met bloedvaten. Tijdens het NIRM-

in leven blijven. In de hydrogel wordt een ideale

project is zo’n gekweekt bouwblokje onderhuids

omgeving voor de cellen gecreëerd.

geïmplanteerd bij muizen. Bij deze dieren vormt zich vervolgens bot, op een plaats waar normaal

“Die hydrogel is slap, een beetje gelatine-achtig”,

gesproken geen bot voorkomt.

vertelt Malda. “Daar kun je natuurlijk niet op lopen, dus hebben we binnen het NIRM-project geprobeerd

Fleecetrui

om er slimme dingen mee te doen zodat het materi-

Een stap verder is om met levende celblokjes hele

aal meer stevigheid krijgt. We probeerden de gel

weefsels te printen. Bioprocestechnoloog Jos Malda

eerst te printen op een raster van dikke vezels, een

zag in het bioprinten een aantal jaar geleden een

soort gewapend beton.” Dat was wel stevig, maar er

kans die hij met beide handen heeft aangegrepen.

was relatief veel van die bewapening nodig waardoor

En met succes. Het UMC Utrecht beschikt inmiddels

het implantaat niet meer echt flexibel was. De vezels

over een aparte biofabrication facility, die helemaal

moesten dus dunner. Malda: “We slaagden erin om

gericht is op het 3D-printen.

dunne vezels te maken, vergelijkbaar met de vezels van een fleecetrui. Die dunne vezels zijn op zich niet

Maar wat maakt de bioprinter dan zo geschikt

stevig, maar dat verandert als je ze samen met de

voor het repareren van kraakbeendefecten?

hydrogel print. De krachten die op de vezels komen

Natuurlijk kraakbeen heeft een gelaagde structuur

te staan, houden de hele constructie bij elkaar. Eén

en juist die structuur kun je met een 3D-printer

plus één is in dit geval geen twee, maar vijftig.”

heel mooi neerleggen. Als “inkt” gebruikt Malda een hydrogel gevuld met stamcellen, kraakbeen-

Mechanismen ontrafelen

vormende cellen of een combinatie van beide,

Malda maakt nu implantaten met een combinatie

aangevuld met groeifactoren. De cellen in de gel

van dikke vezels en dunne vezels. De dikke vezels

moeten gedurende het printproces en ook daarna

zijn meer geschikt voor de vorming van bot, de

16

NIRM

Een duwtje in de richting van bot of kraakbeen

dunne voor de vorming van kraakbeen. Door het

een spiercel wordt en het andere moment een bot-

weefsel te printen in combinatie met steunmateria-

cel? Malda: “Dat inzicht krijgen we steeds meer.

len kan hij er ook al vormen van maken, zoals bij-

Maar het is nog niet zo dat een stamcel in iedere

voorbeeld schijfjes of buisjes. Die vooruitgang maakt

situatie bot vormt, als jij dat graag zou willen.”

de geprinte implantaten klaar voor een eerste test.

Volgens van Blitterswijk beginnen we nu pas te

Malda en zijn team probeerden de gehele schouder

begrijpen hoe het werkt. “We zien nu hoe cellen

van een konijn te vervangen door geprint weefsel.

reageren. Als we de mini-orgaantjes bijvoorbeeld

Of dat is gelukt, blijft nog even spannend. De resul-

in de vorm van een driehoek kweken, zien we in de

taten worden in de komende maanden geëvalueerd.

punten hoge concentraties bloedvaatjes. Waarom?

De volgende vijf jaar is er nog financiering voor dit

Omdat daar een hoge concentratie van de groeifactor

onderzoek. Deze gewrichtsvervangende experimen-

VEGF is, en dat is nodig voor bloedvatvorming. Maar

ten krijgen dus zeker een vervolg.

waarom is die hoge concentratie groeifactor juist daar? Dat soort mechanismen hopen we de komende

De groep van Malda is steeds beter in staat om ver-

vijf jaar te gaan ontrafelen. En pas daarna kunnen we

schillende weefsels te maken. Maar begrijpen ze nu

het gedrag van een stamcel ook echt voorspellen.”

ook precies waarom een stamcel het ene moment

In het lab van Van Blitterswijk werd de stijgbeugel, één van de gehoorbeentjes, gemaakt van kraakbeen. De stijgbeugel is normaal van bot, dus dit gekweekte exemplaar is niet functioneel. Maar het laat wel zien dat je relatief makkelijk veel gehoorbeentjes kunt maken.

17

NIRM

Case study tekst: Rineke Voogt beeld: Marijn Vlaming

Hoe effectief medicijnen tegen een aandoening zijn, verschilt sterk van patiënt tot patiënt. Door stamcellen uit het lichaam van de patiënt te nemen en op te kweken, kun je die medicijnen vooraf testen op hun werkzaamheid of risico – met uiteindelijk effectievere medicatie voor de patiënt.

Bouw een testkit op maat

Hartspiercellen, gekweekt uit menselijke stamcellen, in een zogenoemde “multi-electrode array”-plaat. Met elektroden kan het effect van medicijnen op de contractie van de hartspiercellen gemeten worden.

Samentrekkende hartspiercellen die zijn gekweekt uit humane stamcellen in een klein kweekbakje.

Microscoopopname van de structuur van hartspiercellen gekweekt uit menselijke stamcellen. Deze sarcomeerstructuur wordt door hartspiercellen gebruikt om te kunnen samentrekken en is opgebouwd uit de eiwitten myosine (rood) en actine (groen) die elkaar overlappen.

18

NIRM

Soms is het onduidelijk wat een medicijn zal uit-

gen in de stamcel te vervangen door een gezond gen.

richten bij een patiënt. De werking van een medicijn

Dat biedt perspectief voor een mogelijke behande-

tegen darmkanker is bijvoorbeeld afhankelijk van de

ling van de ziekte.

genetische eigenschappen van de tumor en die zijn vanaf de buitenkant niet te zien. Om beter te voor-

Bestaande medicijnen testen op opgekweekte cellen

spellen hoe een patiënt reageert zou je het medicijn

van een patiënt zorgt voor medicatie op maat. Een

eerst moeten testen op cellen van de patiënt zelf

volgende stap is dan het testen van een nieuw medi-

zonder dat de patiënt daar last van heeft, bedachten

cijn in een kweekbakje. Dat is precies wat Pluriomics

Hans Clevers en collega’s bij het Hubrecht Instituut

doet. Het biotechnologiebedrijf focust daarbij op

(onderdeel van de Koninklijke Nederlandse Akade-

het hart. De hartspiercellen die de onderzoekers

mie van Wetenschappen). Blijkt dan dat een zware

opkweken uit zogenoemde induced pluripotent

chemobehandeling geen kans van slagen heeft, dan

stem cells helpen om de effecten van medicijnen

kun je de patiënt die zinloze behandeling besparen.

op het hart te onderzoeken. De cellen gedragen zich bijna identiek als in het lichaam. “Je kunt ze zien

Voor zo’n op maat gemaakte testkit haal je een klein

samentrekken, ‘kloppen’, zegt onderzoekster Marijn

beetje weefsel weg uit de patiënt, en kweek je het

Vlaming van Pluriomics. “Met een afgeleide van een

op tot mini-orgaantjes waarop je de medicijnen

ECG kunnen we daardoor zien of een stof bijvoor-

kunt uitproberen. In het lab van Clevers ontdekten

beeld hartritmestoornissen veroorzaakt.”

ze hoe dat moet; stamcellen uit de patiënt kun je met bepaalde groeifactoren aanzetten tot verme-

Er zijn verschillende toepassingen voor zo’n test-

nigvuldiging en specialisatie (zie ook Leverschade

orgaantje. Vooral voor medicijnen in ontwikkeling

herstellen met eigen cellen). Daardoor kweek je een

zijn ze erg relevant, zegt Vlaming. “Veel medicijnen,

zogenoemde organoïde die niet alleen een vergelijk-

bijvoorbeeld tegen kanker, vormen een risico voor

bare vorm en functie, maar ook dezelfde genetische

het hart. Nu wordt de veiligheid vaak getest in dier-

code heeft als het originele orgaan.

modellen, maar wat voor een hondenhart gevaarlijk is hoeft dat voor een mens niet te zijn en andersom.

“Die organoïden in een bakje kun je blootstellen

Met deze test bouw je meer zekerheid in. We zien

aan medicijnen, om vervolgens te kijken wat er

nu al dat deze technologie ingezet wordt om dier-

gebeurt”, vertelt Rob Vries. Hij is managing director

proeven te vervangen, maar het kan nog wel even

van de stichting HUB, die is opgericht door het

duren voordat proefdieren volledig overbodig zijn.”

Hubrecht Instituut om op grote schaal medicijnen te testen en beter te begrijpen waarom patiënten er

Omdat zulke testorgaantjes zo breed inzetbaar zijn,

zo verschillend op reageren. Dat gebeurt nu nog op

ontwikkelt Pluriomics voor onderzoekers momen-

onderzoeksniveau: een arts schrijft een behandeling

teel een “gereedschapskist” waarmee ze zelf tests

voor aan een patiënt, en Vries en collega’s proberen

kunnen uitvoeren op eigenhandig gekweekte

aan de hand van het celmateriaal van de patiënt een

hartspiercellen. Vlaming: “Dat is handig, want

voorspelling te doen. “Als we erin slagen consequent

academici willen het vaak graag zelf doen. En het

correct te voorspellen, kunnen we in de toekomst

is alleen maar goed als de methode veel wordt

daadwerkelijk advies gaan geven.”

gebruikt, want dat resulteert in een snellere en bredere acceptatie van de technologie.”

Voor aandoeningen als taaislijmziekte blijkt medicijnen testen op organoïden ook een handige manier.

Hubrecht-onderzoekers slaagden er bij opgekweekte minidarmpjes van een patiënt met taaislijmziekte bovendien in de ziekte te genezen door het defecte

19

NIRM

Beeldreportage tekst: Elles Lalieu

Stamcellen overleven op synthetische hydrogel Het ziet eruit als een landschap uit een sciencefictionfilm, maar dit is een detail van een natuurlijke extracellulaire matrix. Scheikundige Patricia Dankers probeerde deze matrix synthetisch na te maken met als doel om er stamcellen op te laten groeien. In het laboratorium groeien stamcellen nu op een natuurlijke hydrogel, matrigel genaamd.

Omdat voor de bereiding daarvan tumorweefsel uit muizen nodig is, kan deze hydrogel echter nooit in de kliniek toegepast worden. Dankers: “Matrigel bevat ongeveer tienduizend verschillende componenten. De truc is om de juiste componenten te identificeren en die synthetisch na te maken.

Vijf jaar geleden dachten we dat we dat wel ‘even zouden doen’, maar dat valt toch tegen.”

Het idee was om met kleine bouwblokjes een grotere structuur te maken, die door waterstofbruggen bij elkaar wordt gehouden. Dankers ontwikkelde samen met het onderzoeksteam bouwsteentjes gebaseerd op de ureido-pyrimidinone (UPy) groep. Door andere moleculen aan de bouwsteentjes te koppelen, ontstaan verschillende UPy-blokjes met uiteenlopende functies. Door de bouwsteentjes te mengen ontstaat een bioactieve hydrogel.

In de afgelopen jaren hebben de onderzoekers een structuur gemaakt waar drie of vier UPy-blokjes aan toegevoegd kunnen worden. Dankers: “De stamcellen overleven en dat is op zich al bijzonder, want er zijn al veel synthetische gels gemaakt waarin ze gewoon doodgaan. Maar het zal nog wel jaren duren voordat we een synthetische gel hebben waarin we gedrag van stamcellen volledig kunnen controleren.”

20

NIRM

21

NIRM

Infographic tekst: RenĂŠ Rector beeld: Parkers

Herstellen met stamcellen Lichaamsmateriaal buiten het lichaam opkweken om ermee te knutselen spreekt tot de verbeelding. Maar er kan meer met stamcellen. Soms is het niet nodig om hele transplantaten te bouwen. Stamcellen zijn van grote waarde voor patiĂŤnten, ook als ze niet teruggeplaatst worden.

1 Een arts neemt stamcellen weg uit het lichaam.

2 De stamcellen worden buiten het lichaam gekweekt, tot er voldoende van zijn.

22

NIRM

Als een orgaan defect is, kun je

weer ingespoten in het lichaam,

reageren groot is. De ene hartpati-

proberen om het hele orgaan in

waar ze de functie oppakken die

ent of kankerpatiënt heeft enorm

een kweekfles of met een printer

het lichaam zelf niet meer kan

baat bij het medicijn, terwijl de

opnieuw te maken. Maar dat is

vervullen. Het klinkt eenvoudiger

ander niet reageert of zelfs schade

niet bij alle weefsels nodig. Soms

dan het is. Elke stap in het proces

ondervindt van het medicijn. Bij

volstaat het om op de plek van het

is uitdagend. Vind, om te begin-

zulke geneesmiddelen zou je als

defect iets nieuws te kweken.

nen, maar eens de juiste stamcel-

arts eigenlijk op voorhand willen

Maar hoe doe je dat?

len. En kweek ze daarna maar eens

weten of wat je voorschrijft ook

In de basis start dit soort onder-

in een petrischaaltje. Wellicht de

gaat helpen.

zoek op dezelfde manier als de

ingewikkeldste uitdaging is nog

Dat wordt steeds beter mogelijk.

tissue engineers doen: ergens uit

om zeker te weten dat je ze veilig

Onderzoekers zijn in staat om

het lichaam worden stamcellen

terug kunt plaatsen. Dat laatste is

met behulp van stamcellen

weggehaald. Buiten het lichaam

niet altijd nodig.

patiënt-eigen weefsel te kweken

worden deze stamcellen opge-

Er zijn verschillende aandoenin-

buiten het lichaam. Zo’n kweek

kweekt, waarna de onderzoekers

gen waar al medicijnen voor

dient dan als ‘proefkonijn’ om

ze laten differentiëren in de juiste

bestaan, maar waarbij de variatie

te voorspellen welk effect het

soort cellen. Die worden daarna

in hoe patiënten op die medicijnen

geneesmiddel heeft.

3a Na differentiatie worden de gezonde cellen weer bij de patiënt ingespoten, waar ze zich verder kunnen vermenigvuldigen. Het grote voordeel: het zijn lichaamseigen cellen, dus de patiënt krijgt geen last van afstotingsverschijnselen.

3b Het gekweekte weefsel

Test

Test

medium A

medium B

dient als testmedium om te kijken hoe de patiënt op een medicijn reageert. Dit is zinnig als de reacties van patiënten op het medicijn erg variëren of als het medicijn schadelijk kan zijn.

23

NIRM

Inter view tekst: Rineke Voogt beeld: René den Engelsman

Nooit meer droge beschuitjes Leven zonder goed werkende speekselklieren is knap vervelend.

Maar reparatie is zo makkelijk nog niet. Rob Coppes van het Universitair Medisch Centrum Groningen zoekt naar een oplossing: het kweken van speekselklierstamcellen.

Altijd een droge mond, niet goed kunnen praten

Dat zijn zo’n vierhonderd patiënten per jaar. Die

en slikken, beschadigde tanden, slaapverlies: een

lopen hierdoor xerostomie (drogemondsyndroom)

gebrek aan speeksel levert nare klachten op. Voor

op. Marijke Baks is een van hen: sinds ze in 2007

mensen die bestraald moeten worden vanwege een

bestraald werd, is haar speekselproductie vrijwel vol-

tumor in het keel- of hoofdgebied zijn die klachten

ledig gestopt. “Je moet er echt mee leren leven: dat je

echter vaak realiteit. De straling die de tumor moet

bijvoorbeeld met je mond dicht loopt, omdat anders

bestrijden, beschadigt bij hen ook de gezonde

je mond te droog wordt. Zingen gaat niet meer. En

speekselklieren. Speekselklieren, die onder andere

vooral ’s nachts is het rampzalig, want ongemerkt lig

onder het oor en onder de tong zijn te vinden, zijn

je veel met je mond open.” En daar blijft het niet bij.

erg gevoelig voor straling. Het is een naar bijeffect

Sporten is zonder kunstspeeksel niet te doen, intimi-

van bestraling, zegt Rob Coppes, hoogleraar Radio-

teit wordt lastiger en warm weer is ook vervelend:

therapie aan het Universitair Medisch Centrum

als je te veel water drinkt, krijg je daardoor juist een

Groningen (UMCG). Speeksel is essentieel voor de

droge mond. Je moet je leven erop aanpassen, vertelt

gezondheid van de mond en voor praten en slikken.

Baks. “Eten is lastig, het moet altijd smeuïg zijn.

“Probeer maar eens twee beschuitjes zonder beleg

Ik eet zelf veel stamppot. En als ik een boterham

achter elkaar op te eten – zo voelt het om te moeten

eet, moet bij elke hap een slok drinken.”

eten zonder speeksel.”

Hoewel er lapmiddeltjes zijn – kunstspeeksel, of Ongeveer veertig procent van de mensen die

altijd een flesje water bij de hand houden – is er nog

bestraald worden in het hoofd-halsgebied krijgt te

geen oplossing voor patiënten met drogemondsyn-

maken met defecte speekselklieren, schat Coppes.

droom. Coppes zoekt met zijn team naar een manier

24

NIRM

om speekselklieren te herstellen. Dat gaat met stam-

stamcel zich gedroeg als een stamcel. En: hoe kon-

celtherapie. “Het is eigenlijk dezelfde methode als

den de onderzoekers er meer van maken? Dat waren

beenmergtransplantatie”, vertelt Coppes. “Gezonde

de lastige noten die de groep van Coppes moest

cellen weghalen bij de patiënt, die cellen opkweken

kraken. Groeifactoren (lichaamseigen chemische

om ze later terug te zetten. Zo krijgt de patiënt

stoffen die de celgroei bevorderen) bleken een

gezond, lichaamseigen materiaal terug.”

belangrijke rol te spelen, maar het vinden van de juiste groeifactoren was een hele klus.

“Het principe werkt, maar er zijn nog wat haken en ogen.”

Het onderzoek van het team van Coppes is het eerste stamcelonderzoek voor speekselklieren. Het verschilt van onderzoek aan andere organen: vaak is het orgaan al aangetast door ziekte op het moment dat je gaat behandelen, en is het moeilijk om

De stamcellen kunnen regelrecht uit de speeksel-

gezonde stamcellen te oogsten. Bij deze aandoening

klieren van de patiënt worden gehaald. Voorafgaand

is dat geen probleem: voordat een patiënt bestraald

aan de bestraling zijn die nog intact. Een klein sneetje

wordt, kan de arts al bepalen of er kans is op droge-

onder het oor is al genoeg om een biopt te nemen.

mondsyndroom. De radiotherapeut kan met behulp

Coppes: “Je kunt natuurlijk niet een hele klier weg-

van een CT-scan precies voorspellen hoeveel straling

halen – er is een beperkte hoeveelheid cellen die je

er op welke plekken komt. Lijkt er kans op bescha-

kunt oogsten. Maar we hebben een manier gevonden

diging van de speekselklieren, dan kan de arts

om buiten het lichaam in zeven weken vanuit een

besluiten een biopt te nemen van de speekselklier

stamcel zesduizend stamcellen te kweken.”

om stamcellen te oogsten. Tijdens de bestralingsperiode van de patiënt kunnen de cellen opgekweekt

Dat het mogelijk was de stamcellen van speeksel-

worden, zodat ze na afloop terug in de patiënt hun

klieren op te kweken, was volgens Coppes duidelijk:

werk kunnen doen.

“Als je twee weken kauwgom kauwt, groeien je speekselklieren ook.” Maar om dat in het lab na

“Bij muizen is het al een succes”, zegt Coppes.

te bootsten, bleek moeilijk. Wat maakte dat een

Muizen waarvan de speekselklieren beschadigd

25

NIRM

Nooit meer droge beschuitjes

waren door bestraling, kregen de gekweekte cellen ingespoten in hun speekselklieren. Na ongeveer een maand verspreidden de cellen zich over de hele klier.

“Je kunt aan de buitenkant goed zien of het gelukt is.

Muizen maken zichzelf schoon met hun speeksel, dus aan een glanzende vacht zie je dat de speekselFOTO: MARTTI MAIMETS

klieren het goed doen.”

Het terug spuiten van de cellen moet wel op de goede plek gebeuren. Speekselklieren hebben de vorm van een tros druiven, vertelt Coppes: de stamcellen zitten in de ‘takjes’, en de ‘druiven’ bevatten de werkende cellen die het speeksel maken. De stamcellen moeten dus in de takjes terecht komen, om zich vanaf daar uit te breiden en te specialiseren

Microscoopopname van een speekselklierorganoïde uit het lab van Rob Coppes (UMCG). De kleuren wijzen op verschillende typen cellen, met in het blauw de celkernen.

in speeksel producerende cellen. Bij muizen is dat een heel gepriegel, maar bij mensen zou je dat goed kunnen controleren met een echoapparaat.

er zijn nog wat haken en ogen.” Een bottleneck is bijvoorbeeld het medium waar de cellen in gekweekt

“En als ik een boterham eet, moet ik bij elke hap een slok drinken.”

worden. Dat is geschikt voor dierlijke cellen, maar

Zover is het nog niet. Dat het principe werkt bij

Naast het kweken van de stamcellen op zich, hoopt

muizen, is een grote eerste stap. Ook speekselklier-

Coppes ook de juiste manier te vinden om de gehele

stamcellen van mensen, getransplanteerd naar mui-

organen op te kweken. Daarvoor gaat hij op zoek

zen met een onderdrukt immuunsysteem, deden

naar de juiste groeifactoren en omgeving waarin

nog niet goedgekeurd voor toepassing bij mensencellen. Het is lastig om daar een goedgekeurde vervanging voor te vinden.

hun werk. Maar celtherapie mag niet zomaar, en de

speekselkliercellen zich tot een orgaan kunnen uit-

regels zijn streng, zegt Coppes. Hij verwacht dat het

breiden. Waar hij nu in staat is om kleine speeksel-

nog tenminste anderhalf jaar duurt voor de eerste

kliertjes van twee millimeter te laten groeien, wil hij

patiënt met deze methode kan worden geholpen.

in de toekomst proberen om grotere orgaantjes laten

“Het groeimedium moet goedgekeurd worden, je

groeien van lichaamseigen materiaal van de patiënt,

moet er zeker van zijn dat je niet onbedoeld tumor-

die dan in zijn geheel zouden kunnen worden terug-

cellen in de patiënt plaatst. Het principe werkt, maar

geplaatst en wellicht meteen functioneren.

26

NIRM

Case study tekst: Elles Lalieu beeld: Riosafari

Maak je eigen onderzoeksmateriaal Sommige ziekten zijn lastig te onderzoeken, simpelweg omdat er geen onderzoeksmateriaal is. Ontwikkelingsbioloog Joost Gribnau van het Erasmus Universitair Medisch Centrum past een slimme truc toe. Hij maakt stamcellen (IPS-cellen) uit huidcellen van patiënten, laat deze vervolgens uitrijpen tot volwassen cellen en creëert zo zijn eigen onderzoeksmateriaal.

Zelf materiaal kweken was voor Gribnau de enige manier om onderzoek te doen. “We willen het keuzeproces bij X-chromosoom-inactivatie beter begrijpen en voorspellen”, vertelt Gribnau. Aan uitgerijpte cellen van patiënten heb je dan niet veel.

“In die cellen is het proces van inactivatie al geëindigd. Door zelf nieuwe cellen te maken, kunnen we terug naar het begin van het leven.” Voor het maken van IPS-cellen uit huidcellen werd een speci-

Gribnau deed onderzoek aan ziekten waarbij X-chro-

ale faciliteit opgezet. Met de gemaakte stamcellen

mosoom-inactivatie een belangrijke rol speelt, zoals

kunnen onderzoekers vervolgens van alles doen.

het Rett syndroom. Tijdens de embryonale ontwik-

Bijvoorbeeld: ze veranderen in hersencellen. Op

keling wordt bij vrouwen in iedere cel willekeurig

die manier wordt het mogelijk om per patiënt te

één van de twee X-chromosomen uitgeschakeld. Is

bekijken hoe zieke cellen zich gedragen en waarom

er een mutatie in X, dan hebben vrouwen dus zowel

ze zich zo gedragen.

zieke als gezonde cellen. De verhouding tussen de hoeveelheid zieke en gezonde cellen bepaalt hoeveel

Zeldzaam

last een vrouw van zo’n aandoening heeft.

“De stamcellen deden het helaas niet zo mooi als we vooraf hadden gehoopt, dus de afgelopen tijd zijn we vooral bezig geweest om beide X-chromosomen actief te krijgen”, zegt Gribnau. Dat is gelukt en nu kunnen deze cellen eindelijk gebruikt worden om Rett syndroom en andere X-chromosoom-gelinkte ziekten te onderzoeken.

Het onderzoek van Gribnau is fundamenteel, maar wel van groot belang voor patiënten. “We kunnen nu onderzoek doen aan ziekten waarbij voorheen geen

De vacht van de lapjeskat is een mooi voorbeeld van X-chromosoom inactivatie. De genen voor vachtkleur, rood of zwart, zijn bij katten gekoppeld aan het X-chromosoom. Bij vrouwelijke poezenembryo’s wordt tijdens de ontwikkeling in iedere cel willekeurig één van de twee X-chromosomen inactief. Soms wordt de kleur zwart uitgeschakeld en soms rood. Zo ontstaat het bekende lapjespatroon.

onderzoeksmateriaal voorhanden was, zoals bijvoorbeeld hersenziekten of heel zeldzame aandoeningen.

Door zieke cellen van patiënten te kweken, krijgen we niet alleen meer informatie over het proces achter een ziekte. Het geeft ook de mogelijkheid om nieuwe medicijnen of behandelingen te testen.”

27

Procesverslag

NIRM

tekst: Elles Lalieu

Hart geeft nog niet alle

FOTO: RENÉ DEN ENGELSMAN

FOTO: CHRISTINE MUMMERY

Kapotte organen repareren, dat is de grote uitdaging binnen de regeneratieve geneeskunde. En dat was ook de uitdaging waarmee hoogleraar Christine Mummery begon aan haar onderzoek naar het hart. Maar reparatie van het hart met stamcellen bleek moeilijker dan gedacht.

En dus gooide Mummery het over een andere boeg.

2007

Het onderzoek begint met een simpel idee: gezonde hartcellen

FOTO: GUIDO GERDING

2003

Naast het proefdierprobleem speelt er nu ook een praktisch probleem. Het hart is één bonk spier. Hoe ga je gezonde hartcellen daar tussen krijgen? De stamcellen komen niet zomaar overal.

maken uit stamcellen en deze

2004

Ik vergelijk het altijd met een

direct inspuiten in de hartspier.

Ons eerste idee blijkt moeilijk

kauwgombal. Als je daar een rode

Het doel: hartfalen te voorkomen,

uitvoerbaar. Er is geen geschikt

kleurstof in spuit, wordt niet de

bij patiënten die bijvoorbeeld net

proefdier voorhanden. De muis

hele kauwgombal rood, maar

een hartinfarct hebben gehad en

is geen goed model voor hartziek-

slechts een klein stukje. En dat

waarbij een deel van de hartspier

ten. Het muizenhart klopt ruim

werkt bij het hart net zo. Het

niet meer werkt.

vijfhonderd keer per minuut, dat

inspuiten van losse cellen in de

van de mens maar zestig keer.

hartspier is dus geen succes. Een

Bovendien gaat de hartslag van

tegenvaller, maar dat hoort ook

een muis niet omhoog bij stress,

bij onderzoek doen. En we hebben

die van de mens wel. Het hart

door de experimenten wel veel

van een varken is een beter

geleerd over het menselijk hart.

model, maar daarbij is het weer heel lastig om de afweer te onderdrukken, waardoor stamcellen snel worden afgestoten.

28

NIRM

geheimen prijs FOTO: BEREND VAN DER MEER (LUMC)

2010

Om een synthetisch hart te FOTO: BEREND VAN DER MEER (LUMC)

kunnen maken, moet je eerst alle celtypen van het hart in het labo-

FOTO: RENÉ DEN ENGELSMAN

ratorium kunnen namaken. Dat klinkt makkelijk, maar het is een enorme uitdaging. Een foetaal hart bestaat voor zestig procent uit kloppende hartcellen, maar bij een volwassen hart is dat nog maar dertig procent. Binnen de kloppende hartcellen heb je ook

2011

nog verschillende typen. De cel-

Samen met engineers gaan we op

len van de boezems zien er bij-

zoek naar de perfecte matrix voor

2009

voorbeeld net iets anders uit dan

onze stamcellen. In het lichaam

We beginnen met frisse moed en

de cellen van de hartkamers.

groeien hartcellen op een zacht

met een nieuwe doelstelling: het

Daarnaast zitten er in het hart nog

substraat. Dat is een goede omge-

maken van een synthetisch stukje

bloedvatcellen die het hart zelf

ving voor de cellen, dus dat heb-

hart. Dat doen we natuurlijk niet

van zuurstof voorzien, bindweef-

ben we in het laboratorium ook

zomaar. Een synthetisch hart

selcellen, die zorgen voor stevig-

nodig. We laten de cellen groeien

kunnen we gebruiken als test-

heid, en pacemakercellen, die het

op een synthetisch polymeer, een

model voor de ontwikkeling van

hartritme regelen.

beetje vergelijkbaar met silicone.

medicijnen. We kunnen niet

Dat polymeer plaatsen we dan op

alleen hartcellen maken van

een chip met spiraalvormige elek-

gezonde personen, maar ook van

troden erin en een vacuüm eron-

patiënten met hartziekten. Sim-

der. De spiraalvormige elektroden

pelweg door niercellen te isoleren

vormen een soort reksysteem dat

uit de urine en die in het labora-

de cellen in beweging brengt.

torium te behandelen, zodat ze

Door het vacuüm te veranderen,

stamcellen worden. En wie weet

kun je de hartslag aanpassen. Zo

kunnen we de synthetische stuk-

kunnen we zieke hartcellen testen

jes hart in de toekomst ook inzet-

in rust, maar bijvoorbeeld ook

ten om een beschadigd hart te

bekijken wat er gebeurt als een

repareren.

patiënt gaat sporten.

29

NIRM

Kweken met cellen uit de “blinde darm” van het hart

De aanpak van Mummery werkt goed als testmodel, maar is nog niet direct toepasbaar bij patiënten.

Celbioloog Marie José Goumans heeft een andere tactiek: zij isoleert stamcellen uit het hart zelf en probeert deze vervolgens om te vormen tot functionele hartcellen. Omdat de cellen afkomstig zijn van het orgaan waar ze uiteindelijk ook weer naar terug moeten, staat deze methode al dichter bij de patiënt.

“We halen cellen uit het rechteratrium van het hart”, vertelt Goumans. “Daar ligt een gebiedje dat we ‘de blinde darm van het hart’ noemen. We weten niet goed wat de functie is, maar tijdens openhartoperaties wordt dat stukje altijd verwijderd. Nu gooien de chirurgen dit ‘afval’ niet weg, maar brengen het naar ons lab.”

In het verwijderde stukje hartweefsel zitten stamcellen, al zijn het er weinig. “We isoleren de aanwezige stamcellen, kweken ze zodat we er heel veel van krijgen en proberen ze dan met groeifactoren om te vormen tot hartspiercel of bloedvatcel”, zegt Goumans.

“Samen met de onderzoeksgroep van Carlijn Bouten (zie ook Design je eigen hartklep, red.) hebben we ook gekeken of de cellen willen differentiëren als we ze een beetje oprekken, net zoals in een kloppend hart gebeurt.” Maar alleen oprekken blijkt voor stamcellen niet voldoende om zich om te vormen tot hartcellen.

De gemaakte hartcellen zijn geïmplanteerd bij muizen die recent een hartaanval hadden doorgemaakt. Maar dat was een probleem, want menselijke hartcellen willen niet koppelen aan een muizenhart omdat ze dan ruim vijfhonderd hartslagen per minuut moeten gaan maken. Daarmee blazen ze zichzelf op. Zonder goede proefdierresultaten is het echter niet mogelijk om de cellen te testen bij patiënten.

Röntgenopname van de blinde darm (het ‘wormpje’ onderaan de donkere vlokken). Binnen het hart is ook zo’n stukje weefsel, waarvan niet goed bekend is wat het doet. Dit wordt bij operaties altijd verwijderd.

30

FOTO: HELLERHOFF

Goumans ziet de oplossing in een combinatie van haar cellen met het testsysteem van Mummery. “We zouden een synthetisch stukje hart kunnen maken en daar de gekweekte stamcellen op laten groeien.”

NIRM

Titel Hart artikel geeft nog niet alle geheimen prijs

FOTO: FONS VERBEEK

Zomer 2015

We vieren een feestje. Na ruim vijf jaar zijn we erin geslaagd om acht verschillende hartceltypen te maken en in het laboratorium FOTO: DENKER

te laten groeien. Je weet hoe een embryo hartcellen maakt, maar voor nodig zijn, is nog een hele klus. Embryo’s van de zebravis en de muis komen hierbij goed van pas. Je kunt bij die dieren steeds één “signaal” uitzetten en kijken wat er gebeurt met de ontwikkeling van het hart. Als je dat

FOTO: JEFFREY M. VINOCUR

ontrafelen welke signalen daar-

20??

We hebben nu alleen een testmodel, maar ik zie in de toekomst wel toepassingen voor de patiënt.

We zouden een stukje synthetisch hart kunnen gebruiken als patch

doet en je ziet, bijvoorbeeld, dat

Najaar 2015

of pleister op een beschadigd hart.

er geen pacemakercellen worden

Ons model slaat goed aan. We

Ook daar zullen haken en ogen

gemaakt, dan kun je dat uitge-

hebben al een aantal interessante

aanzitten. Na een hartinfarct zit

schakelde signaal gaan toevoegen

vervolgopdrachten. Zelfs medi-

schade vaak door het hele hart,

aan stamcellen in de hoop dat zij

cijnontwikkelaar GSK toont al

maar zo’n pleister plak je aan de

juist wel pacemakercellen gaan

belangstelling. Toch is het sys-

buitenkant. Heeft dat zin of moet

maken.

teem nog niet goed genoeg. Bij

je de pleister op een andere plek

medicijnontwikkeling is het van

aanbrengen? Bijvoorbeeld net

belang om heel veel condities in

onder de buitenste laag van het

één test te kunnen onderzoeken.

hart. Dat zal vergelijkbaar zijn met

Daarvoor wordt gebruik gemaakt

iets onder de schil van een sinaas-

van platen met een heleboel

appel brengen, zonder de sinaas-

vakjes (wells). Maar de chip zoals

appel verder te schillen.

die nu is, past niet in die wells.

Repareren van het hart is niet

Je kunt dus maar één conditie

makkelijk, maar dat betekent niet

per keer onderzoeken. Het is een

dat je het niet moet proberen.”

kwestie van engineering om de chips zo te verkleinen dat ze wel in de wells passen. Daarvoor werken we nu samen met de TU Delft.

31

NIRM

Inter view tekst: Rineke Voogt

Wanneer een beschadigde lever zichzelf niet meer repareert, is transplantatie de enige optie. Maar voor de wereldwijd tientallen miljoenen mensen met leverschade zijn veel te weinig donoren beschikbaar. Hans Clevers, hoogleraar Moleculaire genetica bij het Hubrecht Instituut (KNAW), werkt aan een manier om met stamcellen minilevers te kweken die het orgaan zo goed als nieuw kunnen maken.

Leverschade herstellen Het lichaam herstellen met behulp van stamcellen:

Clevers: “Als je een ziek of beschadigd orgaan kunt

het idee ligt voor de hand, want stamcellen zorgen

repareren met stamcellen, zou het donortekort een

ook in gezonde mensen voor kleine reparaties aan

veel kleiner probleem zijn. Je gebruikt het lichaam

organen. Stamcellen worden juist bij schade actief.

van de patiënt als het ware als ‘donor’ om het eigen

Onderzoek naar stamcellen loopt al enkele decennia,

weefsel te kunnen herstellen.”

vertelt Clevers. “De belangrijke eiwitten die tijdens de embryonale ontwikkeling een rol spelen zijn – de WNT-eiwitten die signalen tussen cellen door-geven – werden ontdekt in de jaren tachtig.

Wij vonden dat ze cruciaal zijn voor het actief hou-

“Het zou ideaal zijn als we patiënten op de wachtlijst vast kunnen behandelen.”

den van volwassen stamcellen. Zijn ze overactief, dan leidt dat tot kanker.”

De behandelmethode is niet uitsluitend geschikt

Clevers startte zijn stamcelonderzoek bij de darm.

neratieve vermogen wel ideaal voor zijn. Clevers

De darm vernieuwt zijn cellen elke vier dagen, en

en collega’s werken ook aan een toepassing van de

heeft daarmee de meest actieve stamcellen van alle

methode op de lever. Er lijden wereldwijd miljoenen

organen. In 2009 slaagde de groep van Clevers erin

mensen aan chronisch leverfalen. Dat wordt veroor-

om de stamcellen, twee jaar eerder ontdekt, op te

zaakt door een genetisch defect of door virussen,

kweken. Vorig jaar bewezen de onderzoekers samen

alcohol of andere giftige stoffen. Een levertransplan-

met Japanse collega’s dat je die cellen kunt reorgani-

tatie kan hen soms helpen, maar daar zijn veel te

seren tot minidarmpjes en die zogenoemde organo-

weinig donororganen voor beschikbaar. Met de

iden kunt terugplaatsen in de beschadigde darm

methode die door de groep van Clevers binnen NIRM

van muizen. Daarmee komt het ultieme doel van

is ontwikkeld, zou een simpele injectie genoeg zijn

stamceltherapie weer een paar stappen dichterbij.

om een hele lever te repareren.

voor darmen, hoewel die er door het grote rege-

32

NIRM Hans Clevers: “Het zou ideaal zijn als we patiënten op de wachtlijst voor transplantatie alvast kunnen behandelen met leverorganoïden.”

met eigen cellen FOTO: SANDER HEEZEN

Het bijzondere aan de lever is dat het orgaan normaal

Die minilevers plaatsten de onderzoekers terug

gesproken zichzelf goed kan repararen. Haal je een

in muizen met leverschade en een onderdrukt

deel van de lever weg, dan kan het zelfs weer aan-

immuunsysteem. Die knapten zichtbaar op: de

groeien. Een zieke lever is dat vermogen verloren,

gezonde cellen vervingen delen van de beschadigde

maar zou in theorie genoeg kunnen hebben aan een

lever. “Hoewel de leverschade bij de muizen zich

paar getransplanteerde gezonde stamcellen om zijn

sowieso op den duur wel zou herstellen, zagen we

functie weer terug te krijgen. Dat maakt de lever, in

dat muizen met deze behandeling sneller opknap-

tegenstelling tot bijvoorbeeld het hart, erg geschikt

ten”, vertelt Clevers.

voor dit type onderzoek.

Bij deze stamceltherapie fungeert de zieke lever als, In januari 2015 publiceerde Clevers in wetenschap-

zoals het in de regeneratieve geneeskunde heet, een

pelijk tijdschrift Cell een zogenaamd “proof of con-

scaffold (steiger). De infrastructuur van het bescha-

cept”-onderzoek, gebaseerd op precies dat idee. De

digde orgaan is nodig om de organoïden te laten

onderzoekers haalden stamcellen uit de galgangen

hechten. Voor de lever gaat dat relatief eenvoudig:

van een donorlever, en zetten die op kweek. “Eerst

“Je kunt de organoïden in de poortader inspuiten,

moet je met de juiste groeifactoren miljarden cellen

die bloed direct naar de lever voert. De poortader

maken”, zegt Clevers. “Als je heel veel stamcellen

vertakt zich in zeer kleine haarvaten, zodat de

en voorlopercellen hebt, kunnen die zich gaan spe-

organoïden daar vanzelf blijven steken. Ze kolonise-

cialiseren tot de twee belangrijkste onderdelen van

ren vanuit daar gemakkelijk de lever”, aldus Clevers.

de lever: hepatocyten (levercellen) en galgang-

Bij muizen bleek de poortader overigens te klein,

cellen.” De leverorganoïden die daaruit worden

dus kregen zij de minilevertjes in de milt toegediend.

gemaakt bestaan uit tienduizenden cellen en meten

Toch vonden de organoïden ook vanaf daar vanzelf

slechts twee tot drie millimeter, maar hebben wel

de weg naar de levers en konden zich daar nestelen.

een echte 3D-structuur.

De stap van proefdieronderzoek naar de mens is in dit

33

NIRM

Leverschade herstellen met eigen cellen

Een microscoopopname van een gekweekte leverorganoïde van muizencellen.

type onderzoek groot. Er worden al wel klinische

“Het zou ideaal zijn als we patiënten op de wachtlijst

experimenten gedaan met volwassen levercellen,

voor transplantatie alvast kunnen behandelen met

waarbij miljarden losse cellen via de poortader

leverorganoïden”, vindt Clevers. “Maar daarvoor

worden toegediend. Met stamcellen zou het een

moeten we nog een aantal horden nemen.” Zo

stuk effectiever zijn. Maar er zitten wat haken en

willen de onderzoekers eerst zeker weten hoeveel

ogen aan.

organoïden ze moeten toedienen voor een optimaal effect, en of dat stamcellen of volgroeide cellen

“Je gebruikt het lichaam van de patiënt als het ware als ‘donor’.”

moeten zijn.

Clevers heeft er alle vertrouwen in dat het principe ook bij mensen werkt. “Er zijn patiënten met een leverziekte bekend, bij wie bij toeval de erfelijke

De technische kant gaat wel goed, zegt Clevers: het

afwijking in een enkele cel werd rechtgezet.

opschalen van de kweek, om van een paar stamcel-

Beetje bij beetje herstelde de lever zich dan vanuit

len tot miljarden cellen te komen, is al gelukt. Het

die cel, en de patiënten werden gezond. Als één

probleem ligt vooral in de regelgeving. De grootste

gezonde cel genoeg kan zijn voor genezing, biedt

zorg is dat er door mutaties in de organoïden kanker

een behandeling van minilevers perspectief voor

ontstaat in de weefsels. Volgens Clevers lijkt dat uit-

miljoenen patiënten.”

gesloten: “Je ziet dat niet gebeuren in de celkweek.

Als je de omgeving optimaal houdt voor de cellen – dus de goede stoffen toevoegt en zorgt dat ze goed groeien – blijf je weg bij kanker. De cellen zijn genetisch zeer stabiel.”

34

NIRM

Case study tekst: Elles Lalieu beeld: Evgenia Verovskaya

Bloedcellen met een streepjescode In het beenmerg zitten stamcellen die nieuwe bloedcellen kunnen maken. Maar als die nieuwe bloedcellen eenmaal in de bloedbaan zitten, zijn ze allemaal identiek en kun je niet meer herkennen welke bloedcel van welke stamcel afkomstig is. Daardoor weten we eigenlijk niet hoeveel stamcellen er meedoen met de vorming van bloedcellen en of dit aantal verandert gedurende veroudering.

“Daarna transplanteren we de stamcellen weer terug naar het beenmerg. Als zo’n stamcel gaat delen, krijgen alle nakomelingen diezelfde code in hun DNA. Na transplantatie nemen we bloed af, isoleren het DNA en kijken hoe vaak we de streepjescode terug kunnen vinden.”

De eerste resultaten van barcoding, zoals de onderzoekers hun techniek zelf noemen, zijn veelbelovend.

Bij muizen (die gemiddeld anderhalf tot twee jaar oud worden) zorgen na transplantatie één of twee

Celbioloog Gerald de Haan van het Universitair

stamcellen voor 95 procent van alle bloedcellen

Medisch Centrum Groningen vond daar iets op. Hij

die tijdens het leven gevormd worden. Dezelfde

rustte cellen uit met een “streepjescode” waardoor

experimenten worden nu herhaald met menselijke

ze altijd herkenbaar blijven. “We halen stamcellen

stamcellen uit de navelstreng.

uit het beenmerg van een muis en introduceren daarin een klein stukje nieuw DNA”, vertelt hij.

Minder proefdieren Barcoding geeft niet alleen inzicht in de vorming van bloedcellen, het leert ons ook meer over bloedkanker (leukemie). “Niet alle leukemiecellen zijn identiek”, legt De Haan uit. “Er is dus niet één soort kanker in

Retrovirale vector

het lichaam, maar een aantal subsoorten. Doordat we de stamcellen nu kunnen herkennen, kunnen we tellen hoeveel verschillende cellen er bij zo’n ziekte meedoen en of die verschillend reageren op behandeling.” Een bijkomend voordeel van de streepjescode is dat er veel minder proefdieren nodig zijn voor onderzoek. Stel dat je van honderd stam-

Een klein stukje DNA (groen) wordt in een virale vector geplaatst. Zo’n vector is een soort bezorgvoertuigje dat het DNA in de cellen af kan leveren. Eenmaal in de cellen integreert het nieuwe stukje DNA in het bestaande DNA en zo krijgen cellen allemaal hun unieke streepjescode (streepjespatronen rechts).

cellen wilt weten wat ze doen. De Haan: “Normaal gesproken zou je die honderd stamcellen dan transplanteren naar honderd verschillende muizen. Nu kun je de stamcellen uitrusten met een streepjescode en transplanteren naar één muis. Het onderzoek is daardoor goedkoper en efficiënter.”

35

NIRM

Discussie

Is de regelgeving klaar voor regeneratieve geneeskunde?

Veel onderzoek binnen NIRM was “proof of concept”-onderzoek: uitzoeken of het uitgedachte concept echt werkt. Technische hobbels zijn veelal overwonnen, maar toepassing in de kliniek is een grote stap verder. Is de regelgeving er klaar voor? Wat moet er gebeuren zodat regeneratieve geneeskunde ook voor patiënten beschikbaar komt?

Hans Clevers (Hubrecht Instituut) en Carlijn Bouten (Technische Universiteit Eindhoven) vertellen.

36

NIRM tekst: Rineke Voogt beeld: René den Engelsman

Regeneratieve geneeskunde wordt nog niet volop ingezet. Hoe komt dat?

voor, want het is nieuw. Je maakt als onderzoeker

Clevers: “Voor behandelingen als stamceltherapie

in samenwerking met artsen voor ons onderzoek

om een defect in het lichaam mee te repareren is

besloten dat de hartklep (zie “Design je eigen hart-

het lastig om goedkeuring te krijgen. Lukt het om

klep”, red.) minimaal twee jaar moet functioneren

de lever van een muis te repareren met minilevers,

in een proefdier voor wij de stap naar de mens willen

dan geeft dat nog geen vrijbrief om het ook in een

maken. Je kunt zo’n proces ook versneld nabootsen

klinisch experiment bij mensen te proberen. Deels

in het laboratorium, maar het is maar de vraag of

is dat terecht. Je werkt met levende cellen. Die kun-

dat alle veiligheidsaspecten afdekt en of dat geac-

nen zich slecht gaan gedragen – je moet zeker weten

cepteerd wordt door de regelgevers.”

dus mede zelf de regels. Wij hebben bijvoorbeeld

dat de celtherapie die je wilt gebruiken geen kanker in de patiënt veroorzaakt.”

Hoe krijgen we regeneratieve geneeskunde van het lab naar de patiënt?

Je moet dus aantonen dat een behandeling veilig is. Hoe doe je dat voor een nieuwe therapie?

Bouten: “Standaard kost het traject voor een suc-

Clevers: “Daar zit nu net het probleem. Op welk

ongeveer vijftien jaar. Voor regeneratieve genees-

moment is het veilig om een nieuwe techniek toe

kunde is dat mogelijk nog meer. Het is best lastig

te passen? De cellen die wij kweken, bijvoorbeeld

om regeneratieve geneeskunde aan te laten sluiten

om leverorganoïden van te maken, zijn zeer stabiel

op de dagelijkse klinische praktijk. De stap van

en muteren niet. Kanker ontstaat door mutaties.

het lab naar de markt is groot, want veel behande-

De gekweekte cellen zijn zeer waarschijnlijk dus

lingen zijn gewoon duur. Als een nieuwe methode

veilig. Maar ook al staan er veel mensen met een

dan eenmaal bij de klinische fase is aanbeland,

kapotte lever op de wachtlijst, een transplantatie

is het de vraag welke patiëntengroep je het eerst

met leverorganoïden zal nog niet gaan. Je moet

aanpakt. De arts kiest vaak het liefst de minst

eerst met allemaal voorbeelden komen waaruit

risicovolle groep. Maar patiënten staan daar radicaal

blijkt dat het veilig is, maar eigenlijk is dat een

anders in, hebben wij gemerkt. Dat is een ethische

catch-22: zonder klinische trials zijn die voor-

kwestie waar je discussies over moet voeren.”

cesvolle nieuwe behandeling van idee tot patiënt

beelden niet mogelijk.”

Waarom is het zo moeilijk om een behandeling in een klinische studie te testen?

Wat zou er moeten veranderen om regeneratieve geneeskunde-behandelingen gangbaarder te maken?

Bouten: “Een oplossing ligt bij de jonge generatie.

Clevers: “Er heerst grote angst voor een herhaling

Niet iedereen wil meegaan in een nieuwe behande-

van het softenon-schandaal (waarbij een op grote

ling, ook al is die technisch al mogelijk. Je moet

schaal gebruikt medicijn tegen ochtendmisselijkheid

daarom jonge artsen al heel vroeg in de opleiding

bij zwangere vrouwen ernstige afwijkingen bleek te

kennis laten maken met deze nieuwe vorm van

veroorzaken bij de foetussen, red.). Bovendien heeft

geneeskunde en de technologische vooruitgang.

de farmaceutische industrie het niet zo op celthera-

Ze gaan dan zelf meedenken over de mogelijkheden

pie. Het is gemakkelijker produceren en verkopen

en onmogelijkheden en kunnen een gefundeerder

als een behandeling in een pil verpakt zit – levend

standpunt innemen. Wil je regeneratieve genees-

materiaal is logistiek ingewikkeld. Die weerstand

kunde toepassen, dan moet je de artsen meekrijgen.”

vormt een grote uitdaging voor ons werk.”

Clevers: “De grote uitdaging is om de angst weg

Bouten: “Omdat regeneratieve geneeskunde nog een

te nemen dat een nieuwe behandeling niet goed

vrij jong gebied is, staan veel regels niet eens vast.

doordacht en onderzocht is, en daarom fout zal gaan.

Bij hoeveel proefdieren moet je hebben laten zien dat

We moeten daarom juist ook buiten de medische

iets werkt, voor je een klinische trial mag opzetten?

wereld kijken: de maatschappij goed informeren,

Daar zijn nog niet voor elk geval heldere richtlijnen

en discussies voeren in het publieke domein.”

37

Wanneer iets kapot gaat kun je proberen het te repareren of te vervangen. Zo ook in ons lichaam. Maar hoe repareer je een kapotte hartklep, een beschadigde knie of ernstig verbrande huid? En vooral, hoe repareer je het duurzaam en zonder bijwerkingen? Dat is de uitdagende vraag waar het Netherlands Institute of Regenerative Medicine (NIRM) zich op richt. Het onderzoek is verdeeld in een vijftal aandachtsgebieden: hart en bloedvaten, spieren en botten, bloed, zenuwstelsel en interne geneeskunde.

Partners

Absea Biotechnology Ltd www.absea-antibody.com

Beckman Coulter Nederland bv www.beckmancoulter.com

Encapson bv www.encapson.com

Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam www.acta.nl

Becton Dickinson Biosciences www.bd.com

Feyecon Development & Implementation B.V. www.feyecon.com

Araim Pharmaceuticals, Inc. www.araimpharma.com

Bender Analytical Holding B.V. www.gatt-tech.com

FlexGen bv piculet-biosciences.com

Arcarios bv www.arcarios.com

BiOrion Technologies bv www.biorion.com

Harbour Antibodies bv harbourantibodies.com

ASkin Nederland www.a-skin.nl

CellCoTec bv www.cellcotec.com

Hubrecht Organoid Technology hub4organoids.eu

38

Life Tec Group lifetecgroup.com

Pluriomics bv www.pluriomics.com

SupraPolix bv www.suprapolix.com

Landsteiner Stichting voor Bloedtransfusieresearch www.lsbr.nl

PolyVation bv www.polyvation.com

Synvolux therapeutics bv www.synvolux.com

Lead Pharma Holding bv www.leadpharma.com

Xeltis www.xeltis.com

PMS 130 / PMS 369 / black

Vereniging Nationaal Reumafonds www.reumafonds.nl

full color on a light background

Materiomics bv www.materiomics.com

Rijk Zwaan Zaadteelt en Zaadhandel bv www.rijkzwaan.com

Xpand Biotechnology bv www.xpand-biotech.com

full color on a dark background

Nierstichting Nederland www.nierstichting.nl

ServiceXS bv www.servicexs.com in black & white

Percuros bv www.percuros.com

Stichting KWF Kankerbestrijding www.kwf.nl

Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam www.erasmusmc.nl

Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (Hubrecht Instituut) www.hubrecht.eu

39

Leids Universitair Medisch Centrum www.lumc.nl

Technische Universiteit Eindhoven www.tue.nl

Universiteit Utrecht www.uu.nl

Radboudumc Nijmegen www.radboudumc.nl

Universitair Medisch Centrum Groningen www.umcg.nl

VU medisch centrum www.vumc.nl

Rijksuniversiteit Groningen www.rug.nl

Universitair Medisch Centrum Utrecht www.umcutrecht.nl

Wageningen Universiteit www.wageningenur.nl

Stichting Het Nederlands Kanker Instituut www.nki.nl

Universiteit Twente www.utwente.nl

Contact: Ruud Bank, r.a.bank@umcg.nl, 050-3618043 Rini de Crom, nirm@erasmusmc.nl, 010-7043063

40

Colofon Redactie

Joost van der Gevel, Elles Lalieu, Rineke Voogt Hoofd/eindredactie

Sciencestories.nl, RenĂŠ Rector Vormgeving

Parkers, Rick Verhoog en Sara Kolster Infographics

Parkers, Marjolein Fennis en Sara Kolster Projectleiding

Giovanni Stijnen, NEMO Kennislink CoĂśrdinatie

Giovanni Stijnen en Sanne Deurloo, NEMO Kennislink Deze uitgave kwam tot stand dankzij het LSH-FES subsidieprogramma en in samenwerking met NEMO Kennislinken Marja Miedema en Miriam Boersema (NIRM).