Virusinfecties: beter begrepen, beter bestreden

Virusinfecties: beter begrepen, beter bestreden VIRGO

Virusinfecties: beter begrepen, beter bestreden VIRGO

Amsterdam 2016

VIRGO

Inhoud Voorwoord

3

Volg de immuunrespons in stapjes

4

Model immuunsysteem beter door slim combineren data Viruskillers ook economisch succesvol

6

8

Snotterende dromedarissen verspreiden dodelijk virus Oppepper voor een uitgeput afweersysteem

10

14

Gluren door het sleutelgat: Een kakofonie van genactiviteit ‘Onschuldig’ mazelenvirus brengt je afweer om zeep Ziekenhuis of niet? Je genen bepalen het

Colofon

20

24

Vaccins werken niet als je ze op de plank laat liggen Virgo partners

17

26

28

29

Voor meer informatie klik op de links en de ikonen

Deze uitgave kwam tot stand in samenwerking met NEMO Kennislink, de populair-wetenschappelijke website voor het Nederlandse taalgebied. Voor meer actuele informatie en nieuws over onderwerpen in dit boek, raadpleeg: www.nemokennislink.nl/partners/virgo, of één van de volgende thema’s: www.nemokennislink.nl/thema/er-vroeg-bij-zijn www.nemokennislink.nl/thema/medicijnen-op-maat www.nemokennislink.nl/thema/virussen-te-lijf

VIRGO

Voorwoord Arno Andeweg VIROLOOG BIJ VIROSCIENCE LAB BIJ HET ERASMUS MEDISCH CENTRUM, CO-COÖRDINATOR VIRGO

Ab Osterhaus VOORMALIG HOOFD VIROSCIENCE LAB BIJ HET ERASMUS MEDISCH CENTRUM, COÖRDINATOR VIRGO

Virgo heeft een enorme stap voorwaarts gemaakt in

Van de twintigduizend genen die we hebben, is een

de rationele benadering van virusbestrijding. Het

kwart betrokken bij de afweer; als je wilt weten wat

succes van vaccins uit het verleden is vaak te danken

er precies gebeurt, moet je niet slechts door het

aan trial and error – maar deze strategie werkt lang

sleutelgat kijken, maar het geheel in beschouwing

niet altijd meer. Meer kennis over virussen is nodig

nemen. De genomics-technologie die wij nu gebrui-

voor een gerichte aanpak en betere vaccins. Binnen

ken biedt die mogelijkheid, maar werd nog niet veel

Virgo hebben we nieuwe tools ingezet en ontwikkeld

toegepast in het virusonderzoek. Genomics is nu een

om die kennis te genereren. We hebben ons gericht

van de vele tools in dit veld.

op technologie voor het ontdekken van nieuwe

Nog altijd worden honderden miljoenen mensen

virussen, en op onderzoek van de virus-gastheer-

per jaar geïnfecteerd met gevaarlijke virussen. Onze

interactie. Daarbij namen we de hele cyclus in be-

genomics-aanpak is een stap voorwaarts, maar ook

schouwing, van besmetting van een virus tot en met

een grote uitdaging: het levert een schat aan data

de respons van de gastheer op moleculair niveau.

met een oneindige complexiteit.

Herman Verheij LSH-FES SECTOR COÖRDINATOR

Voor U ligt een fraai boek over de baanbrekende

private samenwerkingsverband te komen: tegen

resultaten die zijn geboekt binnen het LSH-FES-

elke euro subsidie van de overheid werd ook een

project Virgo. LSH staat voor ‘Life Sciences &

euro door de partners geïnvesteerd. Na zes jaar hard

Health’, oftewel de toepassing van de levensweten-

werken zijn de resultaten direct inzetbaar voor

schappen voor onze gezondheid, en FES voor ‘Fonds

patiënten, danwel kunnen ze worden gebruikt

Economische Structuurversterking’, de zogenoemde

voor onderzoek dat heel dicht bij patiënten staat.

aardgasbaten.

Hiermee heeft het consortium aangetoond dat het

Virgo begon zijn activiteiten in 2010, na goedkeuring

de onderzoeksgelden optimaal heeft ingezet om

door de Nederlandse overheid van een overkoepe-

bij te dragen aan het verbeteren van de nationale

lend voorstel. Dit voorstel werd ingediend door een

gezondheid, en voor het aanjagen van de economi-

combinatie van vele partners – waaronder kleine en

sche bedrijvigheid in Nederland.

middelgrote bedrijven, multinationals, universitaire

Veel van deze resultaten vindt u terug in dit boek,

en medische onderzoeksgroepen, patiëntenorgani-

waarbij u zich keer op keer zult kunnen verwonde-

saties, en de ministeries van VWS, OCW en EZ.

ren over de laatste ontwikkelingen in dit boeiende

De FES-subsidie werd ingezet om tot een publiek-

vakgebied. Ik wens u dan ook veel leesplezier!

3

VIRGO

Introductie tekst: Rineke Voogt beeld: Parkers

Volg de immuunrespons in stapjes Een virus de wereld uit helpen is zo makkelijk nog niet. Waar virussen vroeger geïsoleerd waren binnen kleine gastheerpopulaties, maakt onze levensstijl het ze nu veel gemakkelijker om de hele wereldbevolking te bereiken. Vaccins helpen niet altijd. Onderzoeksconsortium Virgo zoekt naar een betere aanpak van virussen: weet je hoe ze precies werken in het lichaam, dan kun je infecties beter behandelen of zelfs voorkomen.

“Virussen zijn slim”, stelt Virgo-coördinator Ab

overleven. Osterhaus: “De intensieve veeteelt en

Osterhaus. Hoewel ze zichzelf niet kunnen voort-

de global village maken dat virussen zich sneller

planten, zijn hun genenpakketjes genoeg om zich

dan ooit verspreiden.”

door een gastheer te laten vermeerderen en vanuit daar verder te verspreiden. Doordat ze snel muteren,

Te sterke reactie

kunnen virussen gemakkelijk van niches profiteren.

Om het probleem van virusverspreiding aan te

Dat maakt virusbestrijding moeilijk.

pakken, richt Virgo zich op verschillende antivirale strategieën. “Het mooiste is natuurlijk het maken

De veranderende wereld heeft het voor virussen juist

van een vaccin, dat preventief werkt”, zegt co-

gemakkelijker gemaakt. Osterhaus: “Toen ik afstu-

coördinator Arno Andeweg. In het verleden is er

deerde, was het pokkenvirus net uitgeroeid. ‘Zo zul-

veel succes geboekt met vaccins van opgekweekte

len we alle virussen binnenkort wel onder controle

verzwakte of dode virussen, die eenmaal bij de

krijgen’, was toen de gedachte. Maar dat viel enorm

mens toegediend een immuunrespons in gang

tegen. Je ziet juist een toenemende berg infecties, die

zetten die het individu beschermt tegen het echte

bijna allemaal bij de dierenwereld vandaan komen.”

virus. “Veel van die vaccins zijn ontdekt door

Virussen springen dan over van een dierlijke gastheer

trial and error, maar dat werkt helaas niet voor alle

op mensen, soms met grote gevolgen. In een kleine

virussenVoor RSV, een virus dat luchtweginfecties

geïsoleerde mensenpopulatie kan een virus zich

veroorzaakt virus bij jonge kinderen, zorgde zo’n

veel minder goed op de been houden, omdat er

vaccin echter juist voor een te sterke respons,

simpelweg te weinig gastheren zijn om te kunnen

waardoor het lichaam zelf extra schade aan de

4

VIRGO

en verdere biochemische tussen- en eindproducten veranderen onder de invloed van een virusinfectie.

Het Virgo-onderzoek richtte zich op al die niveaus.

Dat heeft geleid tot verscheidene biomarkers, indicatoren die helpen bij de diagnose, behandeling en prognose van een infectie. Als je aan de hand van zo’n biomarker bijvoorbeeld kunt zien dat iemand extra gevoelig is voor een bepaalde virusinfectie, dan kun je voorspellen dat de infectie ernstig zal zijn en kun je de patiënt gerichter behandelen.

De technologie helpt ook om meer nieuwe virussen te ontdekken, zoals gebeurd bij het MERS-virus.

De strategie is dan om zoveel mogelijk gegevens Deze “haarbal” is een voorstelling van het netwerk van genen waarvan bekend is dat het betrokken is bij het immuunsysteem. Een lijn staat daarbij voor “een relatie”, terwijl een stip een gen representeert.

te verzamelen van een onbekende infectie zodat je kunt zien waar het op lijkt en hoe je het moet behandelen. Tot slot kan deze aanpak nieuwe of verbeterde vaccins opleveren, omdat de respons van een gastheer op een vaccin beter gemeten kan worden.

“Natuurlijk: alle virusinfecties voorkomen kan nooit”, zegt Andeweg. Er verschijnen telkens nieuwe

longen aanricht.” Meer kennis over de gastheer-

virussen in de populatie. Sommige virussen die

respons en de regulatie daarvan is dus nodig om op

bijna waren uitgeroeid, zoals mazelen en polio,

een rationele manier goede vaccins te ontwikkelen.

blijken toch weer de kop op te steken, bijvoorbeeld door een lage vaccinatie-graad in crisisgebieden.

Wegpesten

“Het wegpesten is nog niet voorbij. Het blijft een

Die kennis verzamelt Virgo met nieuwe technieken.

kat-en-muisspel.”

Door minutieus alle stapjes te bestuderen van de virus-gastheer-interactie, kom je erachter op welke plekken je het virus kunt aanpakken. Wanneer een virus een gastheer binnenkomt, gaat het immuun-

Virgo richt zich op vier groepen virusinfecties, die

systeem in de weer – een kwart van onze ruim twin-

samen de meest voorkomende virussen omvatten.

tigduizend genen hebben een rol in de afweer.

De eerste groep is de acute respiratoire virale

T-helpercellen zetten bijvoorbeeld andere immuun-

infecties, luchtweginfecties waaronder influenza,

cellen aan het werk: B-cellen worden aangespoord

SARS, MERS en RSV. Diarree-veroorzakende virussen

tot het maken van afweerstoffen, en cytotoxische

(acute enterale virale infecties), zoals het Norovirus,

T-cellen tot het doden van de virus-geïnfecteerde

vormen de tweede groep. Onder de derde groep

cellen. Op DNA-niveau gebeurt er van alles in deze

vallen chronische leverinfecties hepatitis B en C,

cellen; genen worden aan- en uitgeschakeld om een

en de vierde groep is HIV.

infectie op te ruimen, die genen worden overgeschreven in boodschapper-RNA. Ook de eiwitsynthese

5

VIRGO

Infographic tekst: René Rector beeld: Robin van der Lee

Model immuunsysteem beter door slim combineren data Of je ziek wordt van een virus, hangt mede af van hoe goed je immuunsysteem het kan bestrijden. Maar van dat bestrijdingsmechanisme weten we op genetisch niveau nog lang niet alles. Bioinformatici van het Virgo onderzoeksconsortium beten zich vast in het uitzoeken welke genen hierbij een rol spelen.

Zowel virussen als hun gastheren

Radboud universitair medisch

Na vele statistische breinbrekers

hebben er baat bij als ze de ander

centrum in Nijmegen.

hielden Van der Lee en Huynen

kunnen herkennen. Virussen

een verzameling van een paar

omdat ze zichzelf anders niet

Huynen en onderzoeker Robin

honderd genen over. Daarna

kunnen reproduceren, gastheren

van der Lee legden talloze data-

kwam een volgende moeilijke

omdat ze de indringers anders

sets uit moleculair en biomedisch

stap: controleren of die nieuw

niet kunnen bestrijden. Herken-

onderzoek naast elkaar om

gevonden genen daadwerkelijk

nen gebeurt met behulp van

de belangrijke genen in ons

een rol spelen in het immuunsys-

eiwitten, waarvan het bouwplan

immuunsysteem te identificeren.

teem. “Dat was verschrikkelijk

in het genetisch materiaal van

Die datasets komen uit andere

veel werk”, vertelt Van der Lee.

virus en gastheer ligt opgeslagen.

onderzoeken en bestaan uit ver-

Daarvoor zijn onder andere

schillende soorten data (zie

experimenten uitgevoerd door

Turven

figuur rechts). Elk van die onder-

virologen aan de Universiteit

Virologen proberen goed in de

zoeken afzonderlijk heeft nieuwe

Utrecht. Uiteindelijk kwamen

vingers te krijgen wat er in de

inzichten over het immuunsys-

de bioinformatici op een model

interactie tussen virus en gastheer

teem opgeleverd, maar het slim

dat volgens hun berekeningen

gebeurt, met als doel virussen te

combineren van al de data kan

een veel betere beschrijving was

kunnen bestrijden. Maar uitzoe-

ons nog veel meer vertellen.

van het immuunsysteem, dan

ken hoe het genetisch zit, is lastig.

Huynen: “Als je de genen gaat

wat tot nu toe beschikbaar was.

“Bestudeer je het mazelenvirus,

turven die in al je datasets naar

dan weet je vooral hoe het zit bij

voren komen als ‘betrokken

Interventiestrategieën

mazelen. Een deel van de genacti-

bij het immuunsysteem’, dan

Het verfijnde model biedt

viteit in het immuunsysteem die

houd je er geen één over die

aanknopingspunten om in de

je dan meet, is specifiek voor dat

overal in voorkomt. In plaats

toekomst nieuwe interventie-

virus. We willen weten wat er

daarvan moet je op basis van

strategieën tegen infectieziekten

generiek gebeurt – daar heb je in

virologische en immunologische

te bedenken. Maar het is nu vooral

de bestrijding van veel meer

kennis gaan uitrekenen in

fundamenteel wetenschappelijk:

virussen iets aan”, zegt Martijn

welke mate, en met welke

we weten nu van veel meer genen

Huynen, hoogleraar aan het Cen-

waarschijnlijkheid, een gen

dat zij een rol spelen bij het orga-

trum voor Moleculaire en Biomo-

betrokken is. Je moet ‘gewogen’

niseren van de afweer tegen heel

leculaire Informatica van het

gaan turven.”

veel ziekteverwekkers.

6

VIRGO

Genfuncties ontdekken door datacombinaties Datasets combineren en analyseren levert nieuwe kennis op.

Maar waar haal je ze vandaan?

Eiwitinteracties Bestudeer databases van gemeten interacties tussen menselijke eiwitten en viruseiwitten.

Grote kans dat die menselijke eiwitten (en dus de bijbehorende genen) betrokken zijn bij het immuunsysteem.

Genexpressie Vergelijk bij verschillende infecties de genexpressie bij besmette mensen en bij virus-vrije mensen. Daar waar verschillen in activiteit wordt waargenomen, bevinden zich genen die betrokken zijn bij het immuunsysteem.

Genoomevolutie Omdat virus-gastheerinteractie voor zowel het virus als de gastheer een kwestie is van “de ander een stap voorblijven”, evolueren genen die een rol spelen bij het immuunsysteem sneller dan andere.

Vergelijk genetisch materiaal van mensen met dat van mensapen en andere organismen, en speur naar de grootste verschillen.

Genetische data Genoomregulatie Sommige eiwitten zetten cellen aan tot het aflezen van DNA. Van een flink aantal van zulke “transcriptiefactoren” is bekend dat ze een rol spelen in het immuunsysteem. Kijk vervolgens op welk stuk DNA ze ‘passen’, en dan weet je ook welk gen ze aanzetten.

Genen die een rol spelen in het immuunsysteem

Vergelijk genetisch materiaal binnen de menselijke populatie. Immuunsysteem-gerelateerde genen vertonen meer variatie dan andere genen, omdat de blootstelling aan virussen in verschillende werelddelen varieert.

Nieuwe kennis over de immuunrespons tegen virussen

Nieuw geïdentificeerde genen

7

Case study

VIRGO

tekst: Joost van der Gevel beeld: Parkers

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

1

▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲

2

▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲

3

▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲

4

▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲

5

▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲

6

▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲

7

▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲

■

■

8

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

9

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

10

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

11

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

12

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

13

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

14

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

15

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

16

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

17

■

18

◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆

19

◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆

20

◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

21

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

22

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

23

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

24

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

25

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

26

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

27

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

28

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚

29

✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚

30

✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚

31

✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚

32

✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚ ✚

▲ Publicaties met een impactfactor groter dan 10

◆ Nieuwe projecten met industriële partners

▲ Publicaties met een impactfactor groter dan 5

◆ Niet-wetenschappelijke publicaties

▲ Publicaties met een impactfactor kleiner dan 5

●

Niet-wetenschappelijke presentaties

▲ Proefschriften tot en met 2015

●

Bijdragen aan het publieke debat/discussies

■

In de jaren daarna volgen er nog ongeveer 20

●

Onderwijsactiviteiten en -bijdragen

■

Voordrachten op congressen en symposia

●

Nieuwe virussen ontdekt

■

Posterpresentaties

✚ Nieuwe klinische toepassingen (zoals protocollen)

■

Patentaanvragen en 2 toegekende patenten

✚ Nieuwe publieksproducten (zoals informatieve websites)

◆ Nieuwe spin-offs in 2013 ◆ Nieuwe projecten met publieke partners

8

✚ Adviesraden en -commissies waarin consortiumleden zitting hebben

VIRGO

Viruskillers ook economisch succesvol Het Virgo-consortium levert een caleidoscoop aan nieuwe inzichten, diagnostische tools, vaccins en spin-off bedrijven. “Het heeft de investeringen vanuit het Fonds Economische Structuurversterking ruim terugverdiend”, zegt hoogleraar Virologie Ab Osterhaus.

Het Virgo-project heeft de virologie een boost

flink aantal in toptijdschriften als Science en Nature.

gegeven aan nieuwe kennis en nieuwe technieken.

Er zijn verschillende onderzoekers op dit onderzoek

Nieuwe technologieën zijn ingezet voor preventie

gepromoveerd en over de hele wereld uitgevlogen

van pandemische virusinfecties, en virale mysteries

om hun kennis in te zetten voor nieuwe virologische

– zoals het Trojaanse paard dat het mazelenvirus

vraagstukken. Het Rotterdamse Viroscience Lab is

achterlaat – zijn ontrafeld. Er is nu veel meer bekend

uitgegroeid tot een Centre of Excellence.

over hoe virussen het lichaam binnendringen, welke receptoren ze benutten als sleutel om een cel binnen

Eigen broek

te komen, en hoe ze gastheercellen herprogramme-

Doel van de FES-gelden was niet alleen wetenschap-

ren om zich te laten vermenigvuldigen. Er zijn tien-

pelijk succes, maar ook kruisbestuiving met het

tallen nieuwe virussen ontdekt. Hoogleraar Virologie

bedrijfsleven. “Wij hebben berekend dat we met

en Virgo-coördinator Ab Osterhaus: “We kunnen nu

die subsidie het negenvoudige hebben gegenereerd

in bijvoorbeeld vocht uit de longen van ernstig zieke

aan subsidies uit het buitenland en gelden van de

patiënten met deep sequencing het erfelijk materiaal

industrie. Dat is dus nieuw geld voor de Nederlandse

vastleggen van alles wat erin zit. En vervolgens met

economie”, vertelt Eric Claassen, aanvankelijk als

gebruik van nieuwe bioinformaticatools vaststellen

hoogleraar Immunologie betrokken bij het project

welk virus de ziekte veroorzaakt. Door de nieuwe

en inmiddels hoogleraar Ondernemerschap in de

technieken kunnen we een virus als het MERS-

levenswetenschappen aan de VU. “Die FES-gelden

coronavirus nu snel herkennen als ‘nieuw’, en

zijn als het ware een startmotor geweest. Ze hebben

daarmee ook sneller diagnostiek, geneesmiddelen

echter alleen zin als het leidt tot iets duurzaams. Wij

en een vaccin ontwikkelen.”

hebben er daarom op ingezet een onderzoeksgroep neer te zetten die zijn eigen broek kan ophouden. We

Toppublicaties

begonnen met zes man. Met de tien miljoen subsidie

Vermeerdering van kennis is enigszins te kwantifi-

uit de FES-gelden hebben we uiteindelijk voor meer

ceren in publicaties en promoties, en in aantallen

dan tien jaar honderd banen gegenereerd in het toe-

nieuw ontdekte virussen, ontwikkelde vaccins,

gepast biomedisch onderzoek, duizend manjaren

patenten en spin-offs (zie illustratie). Zo zijn er uit

werk. Hiervoor ontvingen we de Valorisation Award

het project tientallen publicaties in wetenschappe-

van een miljoen van het Netherlands Genomics

lijke tijdschriften voortgekomen, waaronder een

Initiative (NGI).”

9

Procesverslag

VIRGO

tekst: Joost van der Gevel

Snotterende dromedarissen

FOTO: STALIN RAJ

Een sterfgeval in Saoedi-Arabië door een onbekend virus. Dat is het begin van een testcase voor de door Virgo ontwikkelde toolbox van genomics, proteomics en bioinformatics voor ontdekking van virussen, ontwikkeling van vaccins en voorkomen van verspreiding.

September 2012

Op zaterdag 22 september krijgt Ab Osterhaus, een gerenommeerd viroloog van het Erasmus Medisch

Zomer 2012

In een Saoedisch ziekenhuis sterft

dat het om een onbekend corona-

Centrum, een telefoontje uit

een zestigjarige patiënt van de

virus gaat, familie van SARS en

Engeland. In een ziekenhuis in

Egyptische arts en viroloog Ali

verschillende verkoudheids-

Londen is een man opgenomen

Mohamed Zaki. De patiënt heeft

virussen. Het virus zal later de

die met een privé-vliegtuig uit

een longontsteking en nierfalen.

naam Middle East Respiratory

Qatar is gekomen. Hij is direct

Het lukt Zaki het virus te kweken

Syndrome coronavirus (MERS)

in isolatie aan de kunstmatige

en hij vermoedt dat de man een

krijgen. Dr. Zaki meldt het, in

beademing gelegd. De man heeft

infectie heeft met een paramyxo-

lijn met de internationale regel-

een longontsteking en nierfalen,

virus, een familie waartoe ook

geving van de Wereldgezond-

en is er slecht aan toe. De Britse

het mazelen- en het bofvirus

heidsorganisatie (WHO), bij het

artsen achten de kans groot

behoren. De groep van Ron

ministerie van Volksgezondheid

dat hij zal overlijden. Ze vragen

Fouchier van Erasmus MC heeft

in Saoedi-Arabië. En hij zet

om sequentiegegevens van het

hiervoor net een nieuwe diagnos-

het nieuwe virus ook alvast

nieuwe virus en probes – stukjes

tische methode gepubliceerd.

op ProMED-mail, de web- en

complementair RNA – om het

Zaki neemt contact op met

mailservice voor uitbraken van

virus te diagnosticeren.

Rotterdam en stuurt materiaal

infectieziekten. Dat is op donder-

van zijn patiënt op.

dag 20 september.

Ook deze man heeft MERS. De man zal nog bijna een jaar op de

Het is geen paramyxovirus,

intensive care liggen voor hij

stellen ze vast in Rotterdam.

overlijdt. Binnen een week na het

Uit de RNA-sequenties blijkt

telefoontje uit Londen, ontwik-

10

VIRGO

kelt de Universiteit van Bonn in Duitsland, samen met het Rotterdamse Viroscience lab, een specifieke test om het virus aan te tonen. Er zijn dan pas twee patiënten. Door hun ervaringen met SARS en Influenza vermoe-

FOTO: ELMOUBASHER ABU BAKER ABD FARAG

verspreiden dodelijk virus

den de virologen dat het virus

Najaar 2012

recent is “overgesprongen” van

Bart Haagmans en Stalin Ray

een dier. Maar welk? Ze gaan het

identificeren het menselijke en

uitzoeken.

dierlijke eiwit DPP4 als receptor.

Het zit op de buitenkant van cel-

Op coronavirussen – “corona” is

len in de longen, in de nieren,

Latijn voor kroon of krans – zit

darmen en cellen van het

een krans van uitsteeksels, eiwit-

immuunsysteem. Dit cellulaire

Januari 2013

ten die kunnen binden aan recep-

eiwit is de sleutel waarmee het

Nog een patiënt in Londen. Een

toren op menselijke en dierlijke

virus de cel binnendringt. Klei-

zestigjarige Pakistaanse man

cellen. Als zo’n viraal eiwit bindt

nere diersoorten zoals muizen,

wordt opgenomen na een pel-

aan een receptor, kan het virus de

hamsters en fretten, blijken niet

grimstocht naar Mekka en Medina

cel binnendringen en versmelt het

te infecteren te zijn door het

in Saoedi-Arabië. De zoon en een

met de cel, het virusgenoom komt

MERS-coronavirus. Alle dieren

nicht van de man komen over uit

vrij en de cel begint nieuwe exem-

hebben zo’n receptor, maar door

Pakistan. Beiden worden ziek.

plaren van het virus te maken.

variatie in de aminozuurvolgorde

De zoon, die als leukemiepatiënt

Mensen en dieren die geïnfecteerd

zijn er verschillen die binding

extra risico loopt, overlijdt binnen

zijn geweest met het virus hebben

voor het virus moeilijker of

tien dagen. De nicht herstelt.

antistoffen tegen onder meer dat

onmogelijk maken.

De vader overlijdt na acht weken

specifieke virale oppervlakte-ei-

intensive care. MERS blijkt dus

wit aangemaakt. Als je weet hoe

ook overdraagbaar tussen men-

dat eiwit eruitziet, kun je een test

sen. Het virus zal in de jaren

ontwikkelen om die antistoffen

daarna vaker opduiken, vooral

aan te tonen en je kan die infor-

in ziekenhuizen in Saoedi-Arabië

matie ook gebruiken om de

en de Golfstaten, waarbij ook veel

receptor op te sporen.

personeel overlijdt.

11

VIRGO

April 2014

Er is een MERS-uitbraak in Qatar.

De WHO vraagt Koopmans onderzoek te doen. Op een kleine boerderij zijn twee mensen ziek en een aantal dromedarissen heeft FOTO: MARION KOOPMANS

een soort verkoudheid. Mensen

FOTO: ELMOUBASHER ABU BAKER ABD FARAG

FOTO: MARION KOOPMANS

“Er is nog een probleem:

en dromedarissen hebben het-

Mei 2014

zelfde virus. De vraag is: wie

In het slachthuis blijkt de helft

geeft het aan wie? Koopmans

van de dromedarissen positief

focust zich op de verspreiding. Ze

voor MERS. Koopmans wil ver-

onderzoekt in Qatar verschillende

spreiding terugdringen door

groepen dieren: bij het slachthuis,

bijvoorbeeld dromedarissen uit

Voorjaar 2013

op de markt en bij de dromedaris-

Australië – die geen MERS hebben

Hoogleraar virologie Marion

races. Koopmans: “Die regio is

– te vaccineren of ze rechtstreeks

Koopmans en Chantal Reusken

booming, vanwege de olie en

van de boot naar het slachthuis

van het RIVM testen in het

gasrijkdom. Er is een enorme

te brengen. “Verspreiding tussen

Midden-Oosten grotere huisdie-

welvaart en bedrijvigheid, waar

mensen in het ziekenhuis kun

ren, zoals koeien, geiten, schapen

veel mensen op afkomen en dat

je aanpakken door ziekenhuis-

en dromedarissen, op antistoffen.

creëert weer een vraag naar voed-

personeel te vaccineren of door

Dromedarissen blijken de enige

sel, waardoor er een grote markt

goede hygiëne”, zegt Koopmans,

met antistoffen tegen het

voor dromedarisvlees is ontstaan.

“maar dan hou je nog steeds

MERS-coronavirus. Al snel wordt

De dieren worden nu in grote

druppelsgewijs infectie vanuit

dit door andere onderzoekers

aantallen gefokt. In Qatar is één

die dieren. Die overdracht willen

bevestigd. Ze vinden die antistof-

centraal slachthuis. Het land

wij blokkeren.”

fen zelfs in bloed van dromedaris-

importeert ook veel dieren uit

sen uit de jaren tachtig.

de Hoorn van Afrika en Australië en die komen allemaal bij elkaar op dezelfde markt, waar ze soms maanden staan voor ze naar dat slachthuis gaan. Dat is werkelijk een ‘snelkookpan’ voor virusverspreiding.”

12

VIRGO

Snotterende dromedaris verspreidt dodelijk virus

FOTO: DO WIDAGDO

heel ander kamelenpokken.”

FOTO: CHANTAL REUSKEN

Zomer 2015

In Zuid-Korea is een grote uitbraak in verschillende ziekenhuizen, waarbij 186 mensen ziek worden van wie er 36 overlijden.

Intussen zijn onderhandelingen gaande over verdere ontwikkeling van het vaccin, en vaccinatie van

Het werkt. De gevaccineerde

dromedarissen en eventueel van

dromedarissen worden niet ziek.

ziekenhuispersoneel. Osterhaus:

En de niet-gevaccineerde drome-

“Het idee is: control at the source.

November 2014

darissen wel. Maar dat is nog geen

Als je de bron wegneemt stopt het

Ab Osterhaus en Bart Haagmans

garantie voor succes. De niet-

vanzelf. Dus door de dromedaris-

testen vaccins op dromedarissen

gevaccineerde dromedarissen

sen in te enten, bescherm je

in Barcelona. Om antistoffen

krijgen van MERS namelijk een

ook de mens. Op die manier is

op te wekken gebruiken ze het

flinke snotneus, maar daar blijft

West-Europa vrijgemaakt van

MERS-eiwit dat bindt aan de

het bij. In Saoedi-Arabië is daar-

rabiës, hondsdolheid. Het is een

receptor. Die antistoffen blokke-

door mogelijk weinig interesse

heel oud principe.”

ren dan de binding van het virus

voor een vaccinatieprogramma.

aan de receptor, ze plakken

Daar hebben de virologen op

eigenlijk op het virus waardoor

geanticipeerd. Osterhaus: “Ze

dat niet meer kan binden en

hebben er namelijk óók een heel

cellen niet meer kan infecteren.

ander probleem: kamelenpokken.

Haagmans: “Je kunt zo’n blok-

We hebben dat MERS-eiwit

kade al van te voren induceren

ingebouwd in een ‘vector’, een

met een vaccin. Daarvoor hoef je

kreupel pokkenvirus waarvan

niet het hele virus te geven – dat

je niet meer ziek kan worden.

bindingseiwit kan al voldoende

Dit MERS-vaccin beschermt

zijn.”

die dieren daardoor óók tegen kamelenpokken. Je slaat zo dus

FOTO: MARION KOOPMANS

December 2014

twee vliegen in een klap. En dat

April 2016

is waarschijnlijk wél interessant

En MERS? April 2016 staat de

voor de Saoedi’s.”

teller bij de WHO wereldwijd op 1.698 patiënten sinds 2012, van wie er 609 zijn overleden.

13

VIRGO

Inter view tekst: Elles Lalieu

Oppepper voor een uitgeput afweersysteem Sommige virussen activeren het afweersysteem dusdanig dat dat zichzelf uitput. Het resultaat is een chronische infectie, waarbij patiënten levenslang virusremmers moeten slikken. Het kan wellicht ook anders: geef het afweersysteem een zetje in de goede richting zodat het daarna op eigen kracht het virus kan opruimen.

Immunoloog André Boonstra richt zich met name

senen raakt het virus desondanks zelf kwijt. In tien

op hepatitis B-virussen. “Het hepatitis B-virus heeft

procent van de gevallen wordt de infectie echter

een hoge replicatiesnelheid over een lange periode”,

chronisch. Bij kinderen is dat net andersom: het

vertelt hij. “Er komen dus voortdurend veel nieuwe

overgrote deel van de hepatitisinfecties bij kinderen

virusdeeltjes bij. Negentig procent van de volwas-

wordt chronisch.”

14

VIRGO

Een kijkje in het laboratorium van immunoloog André Boonstra.

En zo’n chronische situatie is gevaarlijk. Het virus deelt zich heel vaak en maakt daardoor heel veel signaalstoffen (antigenen) aan, die het afweersysteem ziet als een bedreiging. In reactie op die enorme

“Het overgrote deel van de hepatitisinfecties bij kinderen wordt chronisch.”

hoeveelheid antigenen maakt het afweersysteem heel veel virusspecifieke afweercellen, met name

lichaam te verwijderen. Je wilt het hepatitisvirus

T-cellen. Zo’n sterke reactie kan leiden tot schade

goed onderdrukken zodat er weinig virusdeeltjes in

aan de lever, waar het hepatitisvirus zich ophoudt.

het bloed zitten, maar ze wel in de lever aanwezig zijn. Ons idee is om mensen eerst te behandelen

Om ernstige schade te voorkomen trekt het lichaam

totdat het virus bijna weg is en dan deze methode

zelf aan de noodrem. Als het afweersysteem wordt

van heractivatie te gebruiken om het laatste zetje

blootgesteld aan een enorme hoeveelheid antigenen,

te geven. Bij klinische trials zullen we de dosis heel

raken de T-cellen uitgeput: ze verliezen het vermogen

langzaam op moeten voeren.”

om te delen. Dat beperkt de schade aan de lever, maar zorgt er ook voor dat het virus nooit helemaal

Bij een HIV-infectie (aids) speelt een vergelijkbaar

onschadelijk wordt gemaakt.

probleem. Viroloog Rob Gruters probeert het afweersysteem zo te stimuleren dat het HIV aan kan vallen.

“Wij hebben geprobeerd dat uitgeputte afweersys-

“HIV infecteert cellen van het afweersysteem”,

teem weer te activeren”, vertelt Boonstra. “Dat activeren kan op twee manieren. De eerste is met behulp van exhaustionremmers. Een uitgeputte T-cel heeft aan de buitenkant allemaal zogenoemde exhaustionmarkers, signaalstoffen die overprikkeling van het afweersysteem voorkomen door de deling van T-cellen te remmen. Door die markers te blokkeren met antilichamen kun je de uitputting opheffen en

De tweede methode is door middel van TLR-stimulatie. TLR staat voor Toll-Like Receptoren. Dat zijn moleculen aan de buitenkant van een afweercel die structuren van ziekteverwekkers kunnen herkennen.

Ze zijn als het ware de sensoren van het afweersysteem. Door deze sensoren te stimuleren, kun je het afweersysteem weer activeren.

FOTO: ROB GRUTERS

wordt de reactie van T-cellen weer sterker.”

Onderzoeker Rik de Groen bekijkt bloedcellen van patiënten met virale hepatitis onder de microscoop.

Beide strategieën zijn potentieel risicovol. Overprik-

vertelt hij. “Dat is op zich al heel vervelend, maar

keling van het afweersysteem ligt op de loer. Boon-

daar komt nog eens bij dat het virus zijn DNA

stra: “Met de bestaande therapieën zijn we in staat

inbouwt in dat van de cel. Zo wordt het virus onder-

om het hepatitisvirus goed te onderdrukken, zodat

deel van het DNA van de gastheer en kan het zich

er weinig virusdeeltjes in het bloed en de lever zitten.

schuilhouden. Daarnaast kan het virus heel snel ver-

Maar het is zeer lastig om alle virusdeeltjes uit het

anderen. Er ontstaat een race waarbij het virus het

15

VIRGO

Oppepper voor een uitgeput afweersysteem

“Het afweersysteem herkent het HIV-virus wel, maar bekijkt de verkeerde delen.” afweersysteem steeds een stap voorblijft. Uiteindelijk

gevecht kunnen. We boekten goede resultaten in het

raakt het afweersysteem uitgeput en geeft het op.”

laboratorium en bij proefdieren en hebben inmiddels zeventien mensen gevaccineerd. Eén patiënt kon

Bij HIV spelen dus twee problemen: het virus breekt

zeven jaar lang zonder therapie, maar in het algemeen

bepaalde afweercellen (zogenoemde CD4 T-cellen)

had de vaccinatie een beperkt effect.”

af en de afweercellen die overblijven krijgen het virus niet onder controle. Probleem één is aan te

Gruters wil het vaccin verbeteren door andere delen

pakken door het toedienen van virusremmers. De

van het virus aan te bieden. “Het afweersysteem moet

hoeveelheid afweercellen is meetbaar in het bloed.

het virus zo vroeg mogelijk herkennen”, stelt hij. “Het

Bij gezonde mensen zitten er 500 tot 1.500 CD4

virus dringt afweercellen binnen om zich te kunnen

T-cellen in een bloedmonster van één microliter.

delen. De eerste paar kleine eiwitten die zo’n cel

Bij een onbehandelde HIV-infectie kan dat aantal

ontregelen heeft het virus nodig om de productie van

teruglopen tot minder dan honderd CD4 T-cellen

extra virusdeeltjes op gang te brengen en die zullen

per microliter. Therapie wordt gestart als er minder

dus niet zo snel veranderen. Door die ‘vroege eiwitten’

dan 350 CD4 T-cellen per microliter gevonden wor-

aan te bieden in het vaccin krijg je een veel betere

den. Dankzij het toedienen van virusremmers gaat

afweerreactie en kan het virus niet meer ontsnappen.”

het aantal afweercellen weer omhoog, maar de functie van die cellen wordt nooit meer zo goed als die

Ook bij HIV speelt het risico op overprikkeling van

vroeger was.

het afweersysteem een belangrijke rol. Een geactiveerde afweercel staat klaar om allerlei nieuwe producten te maken en is daardoor een makkelijke prooi voor het virus, dat nieuwe virusdeeltjes wil laten maken. Cellen in rust zijn voor een virus veel moeilijker succesvol te infecteren. Wordt het afweersysteem geactiveerd, maar slaagt het er toch niet in om het HIV helemaal op te ruimen, dan heb je kans dat

FOTO: ROB GRUTERS

het virus zich juist beter kan verspreiden.

Patrick Boers (senior research analist) en Cynthia Lungu (master student) analyseren viraal DNA.

Gruters beschrijft de overprikkeling van het afweersysteem als een soort allergische reactie. “Het afweersysteem reageert veel te heftig op de prikkels die je toedient. Het is alsof je met een kanon op een mug staat te schieten. Het kanon richt veel meer schade aan dan nodig is.”

Het aanpakken van zowel hepatitis B als HIV is dus

Probleem twee is lastiger. Gruters: “Het afweersys-

nog niet zo eenvoudig. Aan de ene kant wil je het

teem herkent het virus wel, maar bekijkt vervolgens

afweersysteem stimuleren om de virussen onscha-

de verkeerde delen, namelijk de delen die het virus

delijk te maken, maar aan de andere kant wil je

snel aan kan passen. We proberen met een therapeu-

voorkomen dat het afweersysteem te sterk wordt

tisch vaccin het afweersysteem zo ‘op te voeden’

geprikkeld. Een subtiele strategie dus.

dat de overgebleven T-cellen weer met het virus in

16

VIRGO

Case study tekst: Elles Lalieu

Gluren door het sleutelgat: http://www.kennislink.nl/thema/ er-vroeg-bij-zijn

Een kakofonie van genactiviteit Er zijn duizenden ziekteverwekkers die ons kunnen aanvallen en we hebben maar één afweersysteem. Dat afweersysteem heeft een beperkt aantal genen beschikbaar om in te zetten. En dus is er een ingebakken flexibiliteit om de juiste respons tegen iedere ziekteverwekker te krijgen. “Vroeger keken we door een sleutelgat en nu kunnen we de deur open doen en in de kamer kijken.”

17

VIRGO

Die ingebakken flexibiliteit maakt onderzoek naar de afweerreactie van de gastheer lastig, maar niet onmogelijk. Binnen onderzoeksconsortium Virgo is gezocht naar genen die een belangrijke rol spelen in de afweerreactie tegen dengue.

Eén gen, één functie. Dat is de traditionele gedachte.

Maar die gedachte klopt niet. Een gen van het afweersysteem kan bij de ene infectie tot expressie komen en bij contact met een andere ziekteverwekker juist onderdrukt worden. “We moeten dus veel uit de kast trekken om hoofdrolspelers van figuranten te onderscheiden”, vertelt viroloog Arno Andeweg. “Maar

raten nodig en dan nog deden ze er tien jaar over om

aan de andere kant, meten is weten. En nu kan het.

het complete menselijke genoom in kaart te bren-

We kunnen tegenwoordig de activiteit van alle 20.000

gen”, vertelt bio-informaticus Henk Jan van den

genen van de mens in één keer meten. Vroeger keken

Ham. “Nu kun je binnen drie dagen het genoom

we door een sleutelgat en nu kunnen we de deur open

van tien mensen sequencen met één apparaat.”

doen en in de kamer kijken.”

In de praktijk ging het detecteren van betrokken

Genexpressie

genen als volgt: in samenwerking met Indonesische

De basis voor dit kamertje kijken is DNA-sequen-

artsen namen Cox van de Weg en Eric van Gorp

cing; het op volgorde aflezen van alle genetische

bloedmonsters af van patiënten met een dengue-

letters van het DNA-molecuul (zie kader). In de

infectie en werd de expressie van alle 20.000 genen

afgelopen jaren is de capaciteit van sequencing

gemeten. “Van het hele genoom weet je dan welke

machines steeds verder toegenomen. “In de jaren

stukjes aan of uit staan, maar dan ben je er nog niet.

negentig hadden wetenschappers honderden appa-

Want welke genen zijn nu echt belangrijk? Van een

DNA-sequencing DNA-sequencing is een techniek om de volgorde van alle genetische letters van een DNA-molecuul te bepalen.

Eerst wordt het DNA, dat uit twee strengen bestaat, in kleine stukjes geknipt. Daarna worden de strengen van elkaar gescheiden. Eén van de twee strengen wordt in een oplossing met vier verschillend gekleurde bouwblokjes en lijm gebracht. Tijdens het proces dat volgt, hechten de passende bouwblokjes zich aan de DNA-streng. De reactie gaat net zolang door totdat de streng compleet gekopieerd is en de kleur de volgorde van de bouwblokjes heeft verraden. Tot slot worden alle stukjes DNA, als in een grote puzzel, samengevoegd tot het hele genoom.

Deze techniek kan ook worden gebruikt om de activiteit van de afzonderlijke genen van het genoom in een stukje weefsel, of bijvoorbeeld bloedcellen, te meten. Door genspecifieke fragmenten te “turven” kun je de activiteit van een gen bepalen. Hoe vaker je een bepaald fragment tegenkomt, hoe hoger de activiteit van het gen.

18

De denguemug (Aedes aegypti) brengt het virus over waar je dengue van krijgt.

VIRGO

Gluren door het sleutelgat: Een kakofonie van genactiviteit

Moderne technieken laten precies zien welk deel van het genoom veel (rood), weinig (turkoois) of geen (zwart) expressie vertoont. Door een ‘heatmap’ van een sterk reagerende patiënt te vergelijken met die van een gewone patiënt, wordt inzichtelijk waar in het immuunsysteem de reactie uit de hand loopt.

aantal genen is dat bekend, maar van duizenden

gedrag vertonen”, zegt Van den Ham. “Je kunt de

genen weten we het niet goed”, zegt Van den Ham.

oorspronkelijke 20.000 metingen dus samenpersen in setjes. Zo maak je een netwerk van genen. In dat

Subtiele verschillen

netwerk zitten knopen die wellicht te koppelen zijn

Het is ondoenlijk om alle genen één voor één te

aan klinische variabelen.”

bekijken. Andeweg: “Het antigeen van een ziekteverwekker wordt in eerste instantie herkend door

In de gevarenzone

één cel van het afweersysteem. Maar daarna wordt

Met een voorbeeld laat Van den Hem zien hoe zo’n

er heel veel gedeeld, zodat er een enorm grote popu-

netwerk werkt. “Er zullen groepen genen zijn die

latie afweercellen ontstaat. Bij die delingsprocessen

wel actief zijn, maar waarvan de activiteit gedurende

gaan duizenden genen aan en dat draagt bij aan een

infectie niet verandert. Neem het gehoor. Genen die

enorme hoeveelheid data.”

belangrijk zijn voor het gehoor spelen geen rol bij infectie en hun activiteit blijft dus vlak. Bij dengue

De bulk van de data is afkomstig van cellen die

hebben we genen ingedeeld in ruim twintig groepen,

delen, maar dat is niet waar Andeweg en zijn colle-

zodat genen met hetzelfde gedrag in dezelfde groep

ga’s naar op zoek zijn. Ze zijn op zoek naar subtiele

zitten. Ongeveer de helft van deze groepen is in

verschillen die bepalen of iemand een goede of een

verband te brengen met belangrijke kenmerken van

slechte afweerreactie heeft tegen een bepaalde

dengue, bijvoorbeeld de hoeveelheid bloedplaatjes

ziekteverwekker.

in het bloed.”

Om die subtiele verschillen te kunnen vinden,

“Als we weten welke genen bepalend zijn voor een

maakten de onderzoekers gebruik van co-expressie

ziektebeeld, dan kunnen we het lichaam trainen

netwerk analyse. “Binnen het hele patroon van

om een goede afweerreactie in gang te zetten”, vult

genen, vind je groepen genen die een bepaald

Andeweg aan. Onderzoek aan de genen is dus ook van belang voor het ontwikkelen van vaccins. En juist bij dengue is zo’n interventie van belang omdat het verloop van de ziekte moeilijk te voorspellen is.

“De meerderheid van de dengue-infecties verloopt zonder klachten, maar vijftien tot twintig procent van de patiënten wordt wel ziek. De eerste verschijnselen zijn griepachtige symptomen. Na een aantal dagen lijkt herstel in te treden, maar een paar procent van de patiënten gaat juist dan een kritieke toestand in: door lekkage van bloedvaten ontstaan overal bloedingen.”

FOTO: MUHAMMAD MAHDI KARIM

Dengue komt op steeds meer plaatsen voor, doordat het leefgebied van de muggen die de ziekte verspreiden steeds verder uitbreidt. Er zitten dus steeds meer mensen in de gevarenzone en daarom is meer kennis over deze onvoorspelbare ziekte geen overbodige luxe.

19

VIRGO

Case study tekst: Elles Lalieu beeld: Plos Pathogens/Rik de Swart

‘Onschuldig’ mazelenvirus brengt je afweer om zeep Mazelen zijn dankzij vaccinatie een zeldzame ziekte geworden. Maar vaccineren ligt onder vuur en dus krijgen we, ook in Nederland, weer af en toe te maken met mazelenuitbraken. Onderzoek naar mazelen blijft dus van belang om de infectie zelf en de gevolgen daarvan beter te kunnen begrijpen.

Rik de Swart, viroloog aan het Erasmus Medisch

raken. Dat was een vreemde plek om virussen aan te

Centrum Rotterdam, houdt zich al jarenlang bezig

treffen, vond De Swart, wetende dat er in de boven-

met mazelen. Tien jaar geleden liep hij de Noord-

ste luchtwegen ook cellen zitten die infectie probe-

Ierse viroloog Paul Duprex tegen het lijf op een

ren te voorkomen. “Dendritische cellen – dat zijn

mazelencongres. “Duprex hield daar een presentatie

cellen van het afweersysteem – steken geregeld hun

over een mazelenvirus dat GFP, een fluorescerend

uitlopers uit naar de bovenste luchtwegen om te

eiwit, maakt”, vertelt De Swart. “Hij had alleen

‘voelen’ of er indringers in de buurt zijn”, legt De

geen goed model om het fluorescerende virus in te

Swart uit. “We denken dat het mazelenvirus op zo’n

testen. Wij hadden dat wel en dus besloten we, tien

moment zijn kans grijpt en, liftend op een dendriti-

jaar geleden, om te gaan samenwerken. Nu hebben

sche cel als een paard van Troje, wordt meegenomen

we dus een goed model waarin geïnfecteerde cellen

naar de cellen van het afweersysteem.”

zichtbaar worden. En dat heeft onze kennis over mazelen enorm vergroot.”

Het is voor het virus best moeilijk om zo liftend binnen te komen, maar eenmaal binnen richt het al snel

Paard van Troje

grote schade aan. Allerlei afweercellen, waaronder

Voorheen werd altijd gedacht dat mazelen een klas-

B-cellen en verschillende typen T-cellen, raken

siek luchtwegvirus is, een virus dat epitheelcellen

geïnfecteerd. De receptor waar het mazelenvirus aan

van de luchtwegen infecteert. Maar in 2000 werd

bindt, komt vooral voor op cellen die al eens stukjes

een receptor voor mazelen ontdekt op afweercellen.

van een indringer hebben gezien. Die cellen raken

Toen De Swart en zijn team het gekleurde mazelen-

aangetast. Tegelijkertijd komt er een goede afweer-

virus loslieten in de luchtwegen van apen, zagen zij

reactie op gang tegen het mazelenvirus zelf. Het

dat met name cellen onder in de longen geïnfecteerd

afweersysteem ruimt de aangetaste afweercellen op.

20

VIRGO

Deze patiënt uit Nigeria heeft rode uitslag over de hele rug. Een bekend fenomeen bij mazelen. Op het moment dat de huiduitslag optreedt, is de piek van infectie echter al voorbij. Daarom is het virus zo besmettelijk: andere mensen krijgen het al voordat de patient echt ziekteverschijnselen vertoont.

FOTO: MIKE BLYTH

Dat is op zich natuurlijk goed nieuws: de patiënt

maar dat de samenstelling is veranderd. De cellen

knapt op. Maar omdat het mazelenvirus juist op

die terugkomen zijn afweercellen die de acute

afweercellen hecht, en die cellen worden opge-

mazeleninfectie bestrijden, maar de geheugencellen,

ruimd, verliest de patiënt wel het immunologische

die effectief zijn tegen andere infecties, zijn allemaal

geheugen.

in aantal verlaagd.”

Geheugencellen

Geheugencellen zijn afweercellen die onthouden

De Swart: “We wisten al dat infectie met mazelen

wat ze hebben gezien en bij een tweede contact

het afweersysteem verzwakt en ook dat dit weken

met dezelfde ziekteverwekker snel in actie kunnen

tot maanden kan duren. We wisten ook dat het aan-

komen. Na een infectie met mazelen verliest een

tal witte bloedcellen tijdens een infectie omlaag

patiënt dus tijdelijk een deel van de afweer tegen

gaat, maar dat aantal is binnen een week alweer

andere, met name bacteriële, infecties. Maar tijdelijk

terug naar normaalwaarden. Wat wij hebben ont-

betekent niet een paar weken of maanden, maar

dekt, is dat de aantallen wel weer terugkomen,

ruim twee jaar. Die conclusie trekt De Swart uit onderzoek in samenwerking met Amerikaanse epidemiologen. Uit databases van de Verenigde Staten, Groot-Brittannië en Denemarken verzamelden zij cijfers over de sterfte aan mazelen en de sterfte aan andere infectieziekten, zowel voor als na de invoering van mazelenvaccinatie.

Vaker ziek De Swart: “Er is een duidelijke correlatie tussen het optreden van mazelen en de sterfte aan andere infectieziekten. En dat verband is er tot ongeveer 28 maanden na een mazelenuitbraak. Het bijzondere van deze studie is dat in verschillende databases Deze menselijke dendritische cel is in een kweekbakje geïnfecteerd met GFP-mazelenvirus. Het GFP-eiwit wordt gemaakt in het cytoplasma van de cel. Daardoor wordt de hele cel fluorescent.

dezelfde benadering is gevolgd en dat daar steeds dezelfde periode uitrolt. Na de invoering van mazelenvaccinatie is het aantal gevallen van mazelen

21

VIRGO

natuurlijk veel lager, maar nog steeds zien we dan

infecteren, maar over het algemeen zijn de groepen

tot ruim twee jaar na een uitbraak een hogere sterfte

waarin die dieren leven te klein om het virus lang te

aan andere infectieziekten. We denken daarom dat

laten overleven. Apen die eenmaal geïnfecteerd zijn

we een sterk verband te pakken hebben.”

geweest, kunnen niet meer ziek worden. En dus duurt het in een kleine groep apen niet lang voordat

De onderzoekers bekijken inmiddels of dezelfde

het virus geen “verse” gastheer meer kan vinden.

relatie ook voorkomt in andere databases, zoals die

Dat de mens de enige gastheer is, betekent dat we

van huisartsen. Daarin worden anoniem gegevens

mazelen in theorie kunnen uitroeien door iedereen

over de ziektegeschiedenis van de patiënt opge-

tegen de ziekte te vaccineren. Maar volgens De Swart

slagen. “We willen uiteindelijk bij vijfhonderd

zal dat nog een lastige klus zijn.

tot duizend kinderen die mazelen hebben gehad, kijken naar de ziektegeschiedenis van een paar jaar

“Er zijn grote problemen met de acceptatie van

daarna”, vertelt De Swart. “En dan kijken we niet

vaccinaties”, stelt hij. “In een beschermde groep

naar sterfte, maar naar bijvoorbeeld antibiotica-

maakt het niet zoveel uit als een enkeling zich niet

gebruik en ziekenhuisopnamen. Deze groep willen

laat vaccineren. Er is dan toch wel bescherming door

we vergelijken met kinderen die geen mazelen

de groep. Maar als de onbeschermde groep groot

hebben gehad om te kijken of kinderen in de twee

genoeg wordt, komt er ruimte voor een uitbraak.

jaar na een mazeleninfectie echt vaker ziek zijn.”

Zoals in 2013 gebeurde in de orthodox protestantse gemeenschap in Nederland.”

Uitroeien Mazelen blijven een enorm gezondheidsprobleem,

Alternatief vaccineren

omdat ze zo ongelooflijk besmettelijk zijn. Het virus

Naast het probleem met acceptatie is ook het vaccin

komt moeilijk naar binnen, maar gaat heel effectief

zelf niet in alle situaties even praktisch. Het vaccin

naar buiten. Dat is de truc. Op het hoogtepunt van

bevat een levend verzwakt virus en moet daarom

de infectie (twee tot drie dagen voordat mensen

koel bewaard worden. Vooral in tropische landen is

daadwerkelijk ziekteverschijnselen vertonen) zijn

dat niet altijd te doen, met als resultaat dat kinderen

er overal in het afweersysteem geïnfecteerde cellen.

wel gevaccineerd worden, maar met een vaccin dat

In dat stadium maakt het virus ook contact met de

zijn werk niet meer goed doet. Bovendien wordt het

epitheelcellen van de luchtwegen. Zo komen er heel

vaccin toegediend met een naald, wat risico geeft

veel virusdeeltjes terecht in de bovenste lucht-

op besmetting met hiv of hepatitis. De Swart en

wegen. Door te hoesten kan een patiënt die virus-

zijn team zijn op zoek naar een alternatieve manier

deeltjes heel efficiënt in de omgeving verspreiden.

van vaccineren, die in de tropen wel goed toegepast

En dat compenseert ruimschoots voor het moeilijke

kan worden.

binnenkomen van het virus.

“Wij willen het vaccin laten inademen met een verEr is een vaccin en de mens is de enige natuurlijke

nevelaar”, vertelt De Swart. “In ons apenmodel

gastheer voor het mazelenvirus. Mazelen kan apen

zagen we al een goede afweerreactie als het vaccin

N

P

M

N

P

GFP

F M

H F

L H

L

Boven: het genoom van een mazelenvirus. Dit bevat slechts zes genen (N, P, M, F, H en L) die samen coderen voor acht eiwitten. Onder: het genoom van een GFP-mazelenvirus. Dit virus brengt GFP (green fluorescent protein) tot expressie. Dankzij deze proteïne kun je zien welke cellen geïnfecteerd raken en welke niet.

22

VIRGO

‘Onschuldig’ mazelenvirus brengt je afweer om zeep

Infectie van makaken met een GFP-mazelenvirus. Op de piek van virusreplicatie zijn fluorescerende cellen (groene puntjes) zichtbaar in de huid (A), op het tandvlees (B), op de tong (C) in de lymfeknopen (D-F) en in de milt (G). Enkele dagen na de piek verschijnt huiduitslag (H), waarin nog steeds fluorescerende cellen zitten (I).

in de longen terecht komt. Dat is nu nog in opgeloste vorm, maar het allermooiste zou zijn als je het vaccin in gedroogde vorm kunt bewaren want dan blijft het heel lang stabiel. Daar zijn mijn collega’s in Amerika op dit moment mee bezig. Probleem is nog wel dat je bij inhaleren nooit zeker weet of iemand een volledige dosis heeft gehad. Kortom, er is ruimte voor verbetering van het mazelenvaccin, maar dat gaat niet op korte termijn gebeuren. Tot die tijd willen we met de resultaten van ons onderzoek wel het imago van mazelen als een ‘onschuldige’ kinderziekte ontkrachten.”

23

VIRGO

Case study tekst: Elles Lalieu

Ziekenhuis of niet?

Je genen bepalen het Het respiratoir syncytieel virus (RSV) is een belangrijke veroorzaker van verkoudheid.

Bij volwassenen blijft het meestal bij een snotneus, maar RSV-infecties kunnen bij pasgeborenen heel ernstig verlopen. Zo ernstig dat ze op de intensive care van het ziekenhuis terechtkomen en zonder behandeling overlijden. Een test die kan voorspellen welke kinderen een ernstige infectie zullen ontwikkelen, zou mooi zijn.

“RSV is één van de belangrijkste virusinfecties bij

Het onderzoeksteam verzamelde bloedmonsters van

kinderen”, vertelt kinderarts Pieter Fraaij. “De

gezonde kinderen, kinderen met een milde RSV-in-

meeste kinderen raken voor het eerst geïnfecteerd in

fectie en kinderen met een ernstige RSV-infectie.

hun eerste levensjaar. Het begint met verkoudheids-

Tussen de 20.000 genen die het menselijk genoom

verschijnselen zoals hoesten, maar een deel van

rijk is, gingen zij op zoek naar die genen die signifi-

de kinderen wordt daarna zieker en zieker. Eén op

cant in expressie verschillen tussen kinderen met

de honderd kinderen komt uiteindelijk met adem-

een ernstige RSV-infectie en gezonde kinderen of

halingsklachten terecht in het ziekenhuis. Soms is

kinderen met een milde infectie.

dat zo ernstig dat patiënten op de intensive care beademd moeten worden.”

Bloedmonsters Welke kinderen dan het risico lopen op een ernstige vorm van infectie, is echter moeilijk te voorspellen.

Op het moment dat een kind bij de dokter of het ziekenhuis aanklopt, is het lastig te zeggen of er wel sprake is van RSV en of de infectie echt doorzet.

Daarom blijven uit voorzorg veel kinderen die worden doorverwezen ter observatie in het ziekenhuis.

“Dat betekent dat er meer kinderen blijven dan noodzakelijk is”, stelt viroloog Arno Andeweg.

“Wij hebben in het bloed gezocht naar biomarkers die zodra een arts RSV bij een kind constateert al kunnen voorspellen of een kind ernstig ziek gaat worden of niet.”

24

“De betrouwbaarheid van deze test ligt tussen de 96 en 97 procent.”

VIRGO

“Soms is RSV zo ernstig dat patiënten beademd moeten worden.”

wikkelen van een ernstige infectie. De nauwkeurigheid van de test is goed en ligt tussen de 96 en 97 procent. Geeft de test als uitslag dat een kind tien procent kans heeft op een ernstig verloop, dat klopt die voorspelling dus in 96 of 97 procent van de gevallen.

Uitkomsten begrijpen Of de test in de praktijk ook goed werkt, moet nog onderzocht worden. Fraaij: “Meten is makkelijk, maar de uitkomsten begrijpen is vaak een stuk moeilijker.” Jong vergelijkt de uitslag van de test met de weersverwachting. “Als er negentig procent kans is op regen, neem je een jas mee. Als een kind negentig

In iedere groep zaten tien tot twintig kinderen.

procent kans heeft op een ernstig verloop van RSV,

Het aantal bloedmonsters was dus veel minder

moet het natuurlijk in het ziekenhuis blijven. Als er

dan het aantal genen waarnaar werd gekeken en

veertig procent kans is op regen, zal de één wel een

dan schiet de klassieke statistiek tekort. “Wij heb-

jas meenemen en de ander niet. Als een kind veertig

ben daarom een methode gebruikt die machine

procent kans heeft om ernstig ziek te worden, dan

learning heet”, vertelt statisticus Victor Jong.

moet de arts aan de hand van observaties beslissen

“Met machine learning bouw je stapje voor stapje

wat er gebeurt.”

een model. Je begint met de variabele (in dit geval een gen) dat het sterkst discrimineert tussen een ernstige infectie of een milde infectie. Vervolgens voeg je steeds een variabele toe, totdat de voorspellende waarde van het model niet meer toeneemt.”

Voorspelbaarheid Dat werkt ongeveer zo: stel; je zit op een voorspelbaarheid van tachtig procent. En met het toevoegen van een extra variabele komt de voorspelbaarheid op 80,0001 procent. “Ga je die variabele dan meenemen in je model? Waar-

“Uit voorzorg blijven er meer kinderen in het ziekenhuis dan noodzakelijk is.”

schijnlijk niet”, stelt Jong, “Want het heeft niet zoveel zin om variabelen toe te voegen, en dus het model complexer te maken, als de voorspelbaarheid er niet veel beter van wordt.”

Het RSV-model kwam uit op 84 variabelen die de voorspelbaarheid in belangrijke mate verbeterden: 84 genen die een belangrijke rol spelen bij het ont-

25

VIRGO

Discussie

Vaccins werken niet als je ze op de plank laat liggen Virusinfecties zijn soms onnodig problematisch. Tegen tal van virussen bestaan uitstekende vaccins, maar ze zijn niet voor iedereen beschikbaar.

Soms zijn ze te duur, soms willen mensen niet gevaccineerd worden omdat ze het systeem niet vertrouwen. Dat geeft een dilemma: vaccins werken niet als je ze op de plank laat liggen. Ab Osterhaus (coรถrdinator Virgo) en Arno Andeweg (co-coรถrdinator Virgo) vertellen.

26

VIRGO tekst: Rineke Voogt beeld: René den Engelsman

Niet overal ter wereld zijn alle vaccins beschikbaar.

Wat betekent dat voor virusbestrijding?

Andeweg: “Het is logisch dat mensen het systeem

Andeweg: “Dat niet iedereen toegang heeft tot

mondige burger, de tijd is gelukkig geweest dat

medicatie of vaccins is een kwalijke zaak. In de eerste

alleen de dokter weet wat goed voor je is. Maar het

plaats heeft het alles te maken met de oneerlijke ver-

is zorgelijk dat de achterdocht toeneemt. Het doel

deling van welvaart. In de Westerse wereld zijn we

van dit wetenschappelijk onderzoek is afname van

al snel geneigd om te denken dat een virus niet meer

de ziektelast, en dat wordt alleen bereikt als de

bestaat of niet interessant is, terwijl het elders nog

gegenereerde kennis ook kan worden toegepast.

niet vanzelfsprekend vertrouwen. Iedereen is een

veel problemen veroorzaakt. In ontwikkelingslanden zijn bijvoorbeeld honderden miljoenen mensen het

Hoe kunnen we die achterdocht tegengaan?

slachtoffer van chronische virale hepatitis of het

Andeweg: “Degelijke informatie is belangrijk. Die

denguevirus. Beschikbaarheid van vaccins en goede

achterdocht moet ons verder brengen om kennis

medische zorg is uiterst belangrijk – maar (vaak

beter te delen. Als wetenschappers moeten we goed

simpele) hygiënemaatregelen zijn ook cruciaal.”

kunnen vertellen wat de voor- en nadelen kunnen

Osterhaus: “Verspreiding van vaccins en antivirale

zijn van een vaccinatie. Correct geïnformeerde men-

middelen in tijden van crisis heeft vaak te maken met

sen kunnen dan zelf een afweging maken in het

de politieke situatie. Als een paar landen alle vaccins

belang van henzelf en de mensen om hen heen.”

opkopen wanneer een pandemie dreigt, is er voor

Osterhaus: “Aan de ene kant is er veel bereikt en

andere landen niets over. Terwijl pandemische vacci-

gebeurt er goed werk in ons vakgebied, maar het is

natie niet alleen voor de happy few beschikbaar moet

zonde dat we te weinig doen aan de acceptatie van

zijn, maar uiteindelijk voor iedereen die het nodig

de vruchten ervan: nieuwe vaccins. Er circuleren

heeft. Daar moeten we oplossingen voor verzinnen,

vreselijke filmpjes over wat er gebeurt na vaccinatie.

bijvoorbeeld door in Europa gezamenlijk in te kopen.

Niemand rekent de sceptici erop af. Het is de taak

Wetenschappelijk zijn we hier bij Virgo niet mee

voor de wetenschap om tegengeluid te geven.

bezig, maar we zien wel dat we soms door het oog

Daarvoor moeten we ook sociale wetenschappers

van de naald kruipen.”

en sociale media in de arm nemen: leren over de psychologie achter acceptatie, en de manier waarop

Toch is het ook in juist rijke Westerse landen moeilijk om iedereen aan een vaccin te krijgen – zie bijvoorbeeld de ophef rond vaccinatie tegen HPV, het baarmoederhalskanker veroorzakende virus.

communicatie het best werkt.”

Osterhaus: “Ik maak me inderdaad wel zorgen over

Andeweg: “Elke onderzoeker weet dat zijn werk

de acceptatie van vaccins. Mensen zijn kritisch op de

voor de lange termijn is: fundamenteel onderzoek

wetenschap; geloven niet zomaar meer wat de dokter

met zicht op praktische toepassing. We zijn gewend

zegt. Aan de ene kant gaat het om religieuze redenen,

dat we niet in één stap thuis zijn; oorlogen, armoede

daar kan je weinig aan doen. Maar daarnaast zijn het

en politiek blijven altijd een rol spelen.”

hoogopgeleide mensen die een ‘mazelenparty’ orga-

Osterhaus: “Ons onderzoek is pure noodzaak. We

niseren omdat het zo goed voor kinderen zou zijn.

zien steeds meer infecties de kop op steken. Daar

Er is niks gezonds aan, maar die ouders weten dat

moeten we een wal tegen opwerpen – door onze

niet. Ze hebben het zelf nooit meegemaakt en

SARS-aanpak hebben we een beginnende pandemie

kennen de gevolgen en eventuele complicaties

onder controle gekregen. Doen we dit soort onder-

van de ziekte niet meer.” (Zie ook ‘Onschuldig’

zoek niet, dan moeten we met z’n allen op de blaren

mazelenvirus brengt je afweer om zeep.)

zitten.”

Wat doet zo’n complex probleem met uw motivatie voor dit onderzoek?

27

VIRGO heeft als doel een beter begrip te krijgen van de belangrijkste acute en chronische virale ziekten zoals influenza, hepatitis en aids. Deze virale ziekten komen het meest voor. We bestuderen de wisselwerking tussen virussen die deze ziekten veroorzaken en de gastheer op moleculair en fysiologisch niveau.

AIMM Therapeutics

AIMM Therapeutics www.aimmtherapeutics.com

Universiteit Leiden www.leidenuniv.nl

Universitair Medisch Centrum Groningen – www.umcg.nl

Academisch Medisch Centrum Amsterdam – www.amc.nl

Leiden University Medisch Centrum www.lumc.nl

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu – www.rivm.nl

Bristoll-Myers-Squibb www.bms.com

Netherlands Proteomics Center www.netherlandsproteomicscentre.nl

UMC Utrecht www.umcutrecht.nl

Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam – www.erasmusmc.nl

Novavax www.novavax.com

ViroClinics Biosciences www.viroclinics.eu

F. Hoffman-La Roche Ltd. www.roche.com

Psynova Neurotech psynova.com

Vironovative www.vironovative.com

Gilead Sciences Nederland bv www.gilead.com

Radboudumc Nijmegen www.radboudumc.nl

Thermo Fisher / Dionex www.dionex.com

GlaxoSmithKline www.gsk.com

Universiteit Utrecht www.uu.nl

Contact: www.virgo.nl, virgo@erasmusmc.nl, 010-7044770 28

Colofon Redactie

Joost van der Gevel, Elles Lalieu, Rineke Voogt Hoofd/eindredactie

Sciencestories.nl, RenĂŠ Rector Vormgeving

Parkers, Rick Verhoog en Sara Kolster Infographics

Parkers, Marjolein Fennis en Sara Kolster Projectleiding

Giovanni Stijnen, NEMO Kennislink CoĂśrdinatie

Giovanni Stijnen en Sanne Deurloo, NEMO Kennislink Deze uitgave kwam tot stand dankzij het LSH-FES subsidieprogramma en in samenwerking met NEMO Kennislink en Paul Huber (Virgo).