07_2001

ORGAN TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY ROK ZA£O¯ENIA 1893 LIPIEC 2001 • TOM 73 • NR 7

WYDAWCA FUNDACJA POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY

Komitet Honorowy / Honour Committee Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr Otmar Gedliczka dr Micha³ Krauss dr Witold Rudowski dr Henryk Rykowski

Prof. dr Wac³aw Sitkowski Prof. dr Jan S³owikowski Prof. dr Romuald Sztaba

Komitet Redakcyjny / Scientific Committee Prof. dr Piotr Andziak (Warszawa) Prof. dr Krzysztof Bielecki (Warszawa) Prof. dr Micha³ Drews (Poznañ) Prof. dr Maciej Dryjski (Buffalo) Dr hab. Stanis³aw G³uszek (Kielce) Prof. dr Jan Grochowski (Kraków) Prof. dr Andrzej Karwowski (Warszawa) Prof. dr Kazimierz Kobus (Polanica) Prof. dr Waldemar Kozuschek (Bochum) Prof. dr Marek Krawczyk (Warszawa) Prof. dr Andrzej Ku³akowski (Warszawa) Prof. dr Pawe³ Lampe (Katowice) Doc. dr W³adys³aw Lejman (Kraków)

Prof. dr Bogdan £azarkiewicz (Wroc³aw) Prof. dr Pawe³ Misiuna (Lublin) Prof. dr Tadeusz Or³owski (Warszawa) Prof. dr Tadeusz Popiela (Kraków) Prof. dr Zbigniew Puchalski (Bia³ystok) Prof. dr Zbigniew Religa (Warszawa) Prof. dr Wojciech Rowiñski (Warszawa) Prof. dr Stefan Skotnicki (Nijmegen) Prof. dr Mieczys³aw Szostek (Warszawa) Prof. dr Tadeusz To³³oczko (Warszawa) Prof. dr Dov Weissberg (Holon) Prof. dr Wojciech Witkiewicz (Wroc³aw) Prof. dr Stanis³aw Zapalski (Poznañ)

Redaktor Naczelny / Editor-In-Chief Prof. dr Wojciech Noszczyk Sekretarze Redakcji / Publication Committee Dr med. Marek Hara Dr med. Maciej Kielar

Adres redakcji / Editorial Correspondence 00-235 Warszawa, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, tel./fax: (022) 635 45 31 i 831 75 24 e-mail:ppch@amwaw.edu.pl http://www.amwaw.edu.pl/ppch Wydawca / Publisher Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny Prezes / President: Prof. Wojciech Noszczyk Kolporta¿ / Subscription Infor-Press 05-092 £omianki, ul. Prosta 2, tel.: (022) 751 44 09, fax: 751 09 21 ISSN 0032-373X Przygotowanie i druk / Produced and printed by: Invest Druk, 04-186 Warszawa, ul. Szumna 5, tel./fax: (022) 812 75 55

SPIS TREŒCI Prace oryginalne J. W³och, Z. Wygoda, M. Wiench, D. Lange, E. Guba³a, B. Jarz¹b: profilaktyczne ca³kowite wyciêcie tarczycy u nosicieli mutacji w protoonkogenie RET powoduj¹cych dziedzicznego raka rdzeniastego tarczycy.

Komentarz: T. To³³oczko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A. Sowula, J. Bodera, B. Brzêk-Pilarska, M. Nowak: Endoskopowa sfinkterotomia brodawki wiêkszej dwunastnicy u chorych z uchy³kami przybrodawkowymi. Komentarz: P. Lampe . . . . . . . . . . . . . . . . .

K. Ko³omecki, H. Stêpieñ, M. Bartos, R. Kubiak, K. Kuzdak: Stê¿enie we krwi wybranych metaloproteinaz jako markerów z³oœliwoœci guzów nadnercza niemych hormonalnie. Komentarz: T. To³³oczko . . . . . . .

J. Skóra, D. Janczak, P. Baræ, W. Polak, P. Stêpiñski, P. Szyber: Poziom elastazy leukocytarnej w doœwiadczalnym ostrym niedokrwieniu koñczyn dolnych. Komentarz: W. Majewski . . . . . . . . . . . . . .

M. S³omka, G. Wallner, A. G³uszak, K. Œwider: Poziom niepokoju ogólnego u pacjentów operowanych z powodu kamicy ¿ó³ciowej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

G. Æwik, G. Wallner, A. Ciechañski, K. Zinkiewicz: Endoskopowa sfinkterotomia w ocenie usg u chorych przygotowywanych do cholecystektomii laparoskopowej. Komentarz: W. Jakubowski . . . . . . . . . . . . .

577 594 605 615 626 634

Spostrze¿enia kliniczne M. S³upski, P. Cisowski, W. Szczêsny: Wczesne rozpoznanie i leczenie operacyjne martwicy okrê¿nicy w przebiegu ostrego zapalenia trzustki. Komentarz: J. Kubiak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

W. Chechliñski, T. Mac, M. Ornat: Nerwiakow³ókniak dwunastnicy powik³any masywnym krwotokiem do przewodu pokarmowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

644 648

Varia J. Stachura: Wytyczne dotycz¹ce ujednoliconego postêpowania diagnostycznego w raku sutka . . . . . . . . .

651

Wspomnienie poœmiertne Dr Tadeusz Okolus (1941–2001) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

661

Komunikaty II Bia³orusko-Polskie Sympozjum „Chirurgia - 2001” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

X Jubileuszowe Sympozjum Chirurgii Endokrynologicznej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

60 Jubileuszowy Zjazd Tow. Chir. Polskich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

647 660 662

CONTENTS Original papers J. W³och, Z. Wygoda, M. Wiench, D. Lange, E. Guba³a, B. Jarz¹b: Prophylactic thyroidectomy in carriers of RET protooncogene mutations, which cause hereditary medullary thyroid carcinoma. Commentary: T. To³³oczko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A. Sowula, J. Bodera, B. Brzêk-Pilarska, M. Nowak: Endoscopic sphincterotomy of duodenal major papilla in patients with juxtapapillary diverticuli. Commentary: P. Lampe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

K. Ko³omecki, H. Stêpieñ, M. Bartos, R. Kubiak, K. Kuzdak: Metalloproteinase blood level as a malignancy markers of adrenal incidentalomas. Commentary: T. To³³oczko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. Skóra, D. Janczak, P. Baræ, W. Polak, P. Stêpiñski, P. Szyber: PMN elastase level during experimental acute ischemia of the lower limbs. Commentary: W. Majewski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. S³omka, G. Wallner, A. G³uszak, K. Œwider: The general anxiety levels in patients operated on for cholelithiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

G. Æwik, G. Wallner, A. Ciechañski, K. Zinkiewicz: Endoscopic sphincterotomy during US patient evaluation, prior to laparoscopic cholecystectomy. Commentary: W. Jakubowski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

577 594 605 615 626 634

Case reports M. S³upski, P. Cisowski, W. Szczêsny: Early diagnosis and surgical treatment of bowel necrosis patients during acute pancreatitis. Commentary: J. Kubiak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

W. Chechliñski, T. Mac, M. Ornat: Duodenal neurofibroma complicated by massive digestive tract hemorrhage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

644 648

Varia J. Stachura: Breast carcinoma diagnosing consensus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

651

Obituary Dr Tadeusz Okolus (1941–2001) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

661

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2001, 73, 7, 577–593

P R A C E

O R Y G I N A L N E

PROFILAKTYCZNE CAŁKOWITE WYCIĘCIE TARCZYCY U NOSICIELI MUTACJI W PROTOONKOGENIE RET POWODUJĄCYCH DZIEDZICZNEGO RAKA RDZENIASTEGO TARCZYCY PROPHYLACTIC THYROIDECTOMY IN CARRIERS OF RET PROTOONCOGENE MUTATIONS, WHICH CAUSE HEREDITARY MEDULLARY THYROID CARCINOMA

JAN WŁOCH1, ZBIGNIEW WYGODA2, MAŁGORZATA WIENCH2, DARIUSZ LANGE3, ELŻBIETA GUBAŁA2, BARBARA JARZĄB2 Z Kliniki Chirurgii Onkologicznej1 (Clinic of Oncological Surgery) Kierownik: dr med. J. Włoch Z Zakładu Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej2 (Department of Nuclear Medicine and Endocrine Oncology) Kierownik: prof. dr hab. B. Jarząb Z Zakładu Patologii Nowotworów3 (Department of Pathology) Kierownik: dr med. D. Lange Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach

Cel pracy. Przedstawienie pierwszych wyników profilaktycznego całkowitego usunięcia tarczycy u osób z dziedziczną predyspozycją do raka rdzeniastego tarczycy.

Materiał i metodyka. W latach 1998-1999 u 9 osób (5 kobiet, 4 mężczyzn), pochodzących z 4 rodzin, w wieku 7-22 lat wykonano profilaktyczne, całkowite usunięcie gruczołu tarczowego. Analiza genetyczna protoonkogenu RET wykryła obecność mutacji u wszystkich operowanych: w 6 przypadkach mutację w kodonie 634, w pozostałych w kodonie 618. U 6 osób wynik przedoperacyjnej próby pentagastrynowej był dodatni. W każdym przypadku wykonano całkowite usunięcie tarczycy wraz z centralnym układem chłonnym szyi. Zmodyfikowaną limfadenektomię szyjną przeprowadzono u 2 osób.

Wyniki. W histopatologicznym badaniu pooperacyjnym raka rdzeniastego tarczycy rozpoznano u 3 osób, u których stwierdzono przedoperacyjnie podwyższone wartości stężenia kalcytoniny. Nie znaleziono przerzutów w węzłach chłonnych. U pozostałych 6 operowanych stwierdzono hiperplazję komórek C. Dodatni wynik testu z pentagastryną stwierdzono u 3 z nich. W okresie obserwacji od 15 do 24 miesięcy nie zaobserwowano żadnych objawów chorobowych. Wykluczono obecność guza chromochłonnego nadnerczy u wszystkich osób. Nie odnotowano żadnych trwałych powikłań chirurgicznych.

Wnioski. Badanie mutacji protoonkogenu RET umożliwia wczesną diagnostykę predyspozycji dziedzicznej do raka rdzeniastego tarczycy i pozwala na podjęcie decyzji o wczesnej profilaktycznej operacji wycięcia tarczycy. W zespole MEN 2A i rodzinnym raku rdzeniastym całkowite wycięcie tarczycy powinno być wykonywane od 6 roku życia u członków rodziny chorego z potwierdzoną mutacją protoonkogenu RET. Słowa kluczowe: dziedziczny rak rdzeniasty tarczycy, mutacje protoonkogenu RET, profilaktyczna tyreoidektomia Aim of the study. Presentation of initial prophylactic thyreoidectomy results in carriers of RET protooncogene mutations, which cause hereditary medullary thyroid carcinoma.

Material and methods. Nine patients (five females and four males), aged between 7 and 22 years, from four different families underwent surgery between 1998 and 1999. Genetic analysis of the RET protooncogene revealed point mutations in all of them: mutation of codon 634 in 6 cases and mutation of

578

J. Włoch i wsp.

codon 618 in the other. The pentagastrin test proved to be positive preoperatively in six patients. Prophylactic thyroidectomies were performed by means of the extracapsular approach with resection of the central lymph node compartment and, in two cases, with bilateral modified lymph node dissection.

Results. Medullary thyroid carcinoma was noted in 3 of 9 patients during the histopathological examination, with increased basal and stimulated serum calcitonin levels performed preoperatively. None proved to have paratracheal or lateral (in two patients) lymph node metastases. In the remaining six patients we only observed C-cell hyperplasia. A positive pentagastrin test was noted in three of them.

During the postsurgical observation period, between 15 and 24 months, we noted no disease symptoms.

Adrenal ultrasonography and the examination of catecholamine urine excretion revealed no features of pheochromocytoma. The postoperative period proved to be uneventful.

Conclusions. Analysis of protooncogene RET mutations enables early diagnosis of the hereditary predisposition towards medullary thyroid cancer and allows decisions to be undertaken regarding early prophylactic thyroidectomy. In case of hereditary medullary thyroid carcinoma, prophylactic surgery should be performed at the age of 6 in those family members, who demonstrate a mutation in the RET protooncogene, identified by means of genetic analysis.

Key words: hereditary medullary thyroid carcinoma, RET protooncogene mutations, prophylactic thyreoidectomy

Rak rdzeniasty tarczycy jest nowotworem wywodzącym się z komórek C produkujących kalcytoninę i zachowującym zdolność jej sekrecji. Stanowi on około 5% złośliwych nowotworów tarczycy i występuje w dwu postaciach: sporadycznej (75%) i dziedzicznej (rodzinnej – 25%), jako składowa zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielnicznej typu 2A i 2B (ang. multiple endocrine neoplasia, MEN) oraz jako rodzinny rak rdzeniasty tarczycy bez innych endokrynopatii (ang. familial medullary thyroid carcinoma, FMTC) (tab. 1). Postać sporadyczna spotykana jest najczęściej pomiędzy 40 a 60 r. ż. Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych i śródpiersia są często obserwowane (do 70% przypadków) już w chwili rozpoznania (1, 2).

Do początku lat dziewięćdziesiątych nie dysponowaliśmy badaniem, które pozwoliłoby w

Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a malignant tumor, arising from thyroid C-cells, which produce and secrete calcitonin. It constitutes nearly 5% of thyroid carcinomas and occurs in two variants: sporadic (75% of cases) and hereditary (25%). In the latter, it is a part of multiple endocrine neoplasia syndromes (MEN) type 2A and 2B or occurs, as a familial medullary thyroid carcinoma (FMTC), without other endocrine abnormalities (tab. 1). The sporadic form is most common between the ages of 40 and 60. Metastases to regional lymph nodes and the mediastinum are frequently seen at the time of diagnosis (in up to 70% of patients) (1, 2).

Until the beginning of the 90’s, we did not have a test that differentiated, with absolute reliability, between the sporadic form of MTC and the genetically determined one. We accepted the rule that every case of medullary thy-

Tabela 1. Podział raka rdzeniastego tarczycy Table 1. Subtypes of medullary thyroid carcinoma

1. Sporadyczny rak rdzeniasty tarczycy / sporadic medullary thyroid carcinoma 2. Dziedziczny rak rdzeniasty tarczycy / hereditary medullary thyroid carcinoma Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 2A (MEN 2A) / multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN 2A) rak rdzeniasty tarczycy / medullary thyroid carcinoma guz chromochłonny nadnerczy / pheochromocytoma gruczolaki przytarczyc / parathyroid hyperplasia Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 2B (MEN 2B) / multiple endocrine neoplasia type 2B (MEN 2B) rak rdzeniasty tarczycy / medullary thyroid carcinoma guzy chromochłonne nadnerczy (często obustronnie) / pheochromocytoma (often bilateral) inne charakterystyczne cechy fenotypowe, w tym: nerwiaki i nerwiakozwojaki błon śluzowych (język, policzki, błona śluzowa jelit), marfanoidalna budowa ciała, prognatyzm / other abnormalities, including: mucosal neuromas, marfanoid habitus, intestinal ganglioneuromatosis and other

rodzinny rak rdzeniasty tarczycy bez innych endokrynopatii (FMTC) / familial medullary thyroid carcinoma

Profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy u nosicieli mutacji w protoonkogenie RET

raku rdzeniastym odróżnić z całkowitą pewnością czy mamy do czynienia z nowotworem sporadycznym, czy też nowotworem uwarunkowanym dziedzicznie. Dlatego obowiązywała zasada, że nowotwór zawsze może być uwarunkowany dziedzicznie i należy zawsze wykonywać przesiewowe badania poziomu kalcytoniny stymulowanego pentagastryną u wszystkich członków rodziny chorego do 40 r. ż (3).

Znaczny postęp w prowadzeniu badań przesiewowych przyniosło odkrycie, że dziedziczny rak rdzeniasty tarczycy spowodowany jest mutacją germinalną protoonkogenu RET, dziedziczącą się jako cecha autosomalna recesywna (4, 5). U 90-95% chorych z rodzinną postacią raka rdzeniastego tarczycy lub w zespole MEN 2A stwierdza się mutację w linii zarodkowej, najczęściej w jednym z pięciu kodonów dla cysteiny w eksonie 10 i 11 (kodony: 609, 611, 618, 620 i 634). U 98% chorych w zespole MEN 2B stwierdzono punktową mutację zarodkową w domenie kinazy tyrozynowej w eksonie 16 (kodon 918), zamieniają metioninę w treoninę. W niektórych rodzinach obciążonych rodzinnym rakiem rdzeniastym tarczycy stwierdzono także mutacje punktowe kodonu 768 i 804 (6, 7).

Poprzez bezpośrednią analizę DNA izolowanego z leukocytów krwi obwodowej można stwierdzić, kto w rodzinie obciążonej zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzywdzielniczej jest nosicielem zmutowanego genu i jednocześnie wykluczyć nosicielstwo u pozostałych (8, 9).

Wczesne wykrycie nosicieli mutacji jest użyteczne jedynie w przypadku, kiedy dysponuje się dobrze zdefiniowanym protokołem postępowania. Rodzinny rak rdzeniasty tarczycy jest jedynym nowotworem, w którym leczenie chirurgiczne jest proponowane u każdego nosiciela mutacji, nawet w przypadku braku klinicznych objawów choroby. Wykonywanie profilaktycznych tyreoidektomii u nosicieli mutacji protoonkogenu RET zostało wprowadzone do praktyki klinicznej w 1994 r. i staje się obecnie coraz szerzej akceptowane (10).

Celem niniejszej pracy jest przedstawienie pierwszych wyników profilaktycznych operacji przeprowadzonych u osób z dziedziczną predyspozycją do raka rdzeniastego tarczycy.

MATERIAŁ I METODYKA W latach 1998-1999 przeprowadzono operację u 9 osób w wieku 7-22 lat pochodzących z czterech rodzin obciążonych predyspozycją do

579

roid cancer was suspected to be genetically determined. Thus, screening of the pentagastrinstimulated calcitonin level was necessary for all family members under the age of 40 (3) .

Considerable progress in the screening for MTC was performed with the discovery that hereditary medullary thyroid carcinoma is caused by germinal mutations in the RET protooncogene, which are inherited by means of the autosomal recessive pattern (4, 5). A germ-line mutation is found in 90-95% of MEN 2A/FMTC patients. It occurs most frequently in one of 5 cysteine codons in exon 10 or 11 (codons: 609, 611, 618, 620 and 634). 98% of MEN 2B patients have a point germ-line mutation in exon 16 (codon 918), causing methionine to threonine substitution. Point mutations in codons 768 and 804 have been found in some families with hereditary MTC (6, 7).

By means of genetic RET protooncogene analysis it is possible to find a mutant gene carrier or exclude the carrier status in a family with hereditary MTC (8, 9).

Early detection of mutation carriers is useful only when a protocol of further follow-up and therapy is well defined. Hereditary MTC is the only inherited cancer syndrome, in which surgical therapy is accepted when the carrierstate is diagnosed, even without a clinically evident disease. Prophylactic thyroidectomies were introduced in 1994 and are becoming more and more widely accepted (10).

The aim of this study was to present our initial prophylactic surgical results undertaken in patients with a diagnosed hereditary predisposition towards medullary thyroid cancer.

MATERIAL AND METHODS Between 1998 and 1999, 9 subjects underwent surgery at the Cancer Center – Maria Skłodowska-Curie Memorial Institute, aged between 7 and 22 years. They came from four families with hereditary medullary thyroid cancer (tab. 2). In all families, RET protooncogene mutations were found in probands who suffered from MTC. Thus, screening tests were performed in their family members.

We collected 10 ml of peripheral blood from each subject (2% EDTA), which was followed by centrifugation. Plasma was separated and the obtained cells were frozen. DNA was isolated from peripheral blood leukocytes and purified by protein precipitation with NaCl. DNA

580

J. Włoch i wsp.

dziedzicznego raka rdzeniastego tarczycy. We wszystkich rodzinach zidentyfikowano mutację protoonkogenu RET (tab. 2) na podstawie badania probandów, u których wystąpił rak rdzeniasty tarczycy, a następnie badań przesiewowych członków ich rodzin.

Od każdego badanego pobierano 10 ml krwi obwodowej na 2% EDTA, odwirowywano, osocze oddzielano, a otrzymany materiał krwinkowy zamrażano. Przed rozpoczęciem badania krwinki rozmrażano, DNA izolowano z leukocytów krwi obwodowej i oczyszczano metodą wysalania białek, następnie namnażano metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej z zastosowaniem automatycznego amplifikatora DNA Uno II firmy Biometra. Analizę eksonu 11 przeprowadzano stosując analizę restrykcyjną i ocenę produktów reakcji po rozdziale elektroforetycznym na żelu agarozowym, analizę eksonów 10, 13 i 16 prowadzono przy użyciu automatycznego sekwenatora DNA firmy Perkin-Elmer. Każde badanie zostało u badanych powtórzone w niezależnie pobranej drugiej próbce krwi. Oznaczanie podstawowego i stymulowanego pentagastryną stężenia kalcytoniny przeprowadzano u każdego nosiciela mutacji przy użyciu zestawów firmy CIS (Francja).

was amplified by a polymerase chain reaction (Uno II thermocycler, Biometra). The exon 11 analysis was carried out by means of restriction analysis and agarose gel electrophoresis.

Exons 10, 13 and 16 were analyzed by automated DNA sequencing (Perkin-Elmer). Each analysis was performed twice, from two independently collected blood samples. Serum basal and pentagastrin-stimulated calcitonin levels were measured in all carriers (CIS, France).

The extent of genetic analysis and resulting indications for prophylactic surgery, as well as the protocol for further follow-up were approved by the local ethics committee.

Prophylactic thyroidectomies were performed by means of the extracapsular approach.

The central lymph node compartment was resected, the deep lateral lymph node system being dissected only when lymph node metastases were diagnosed by thin needle biopsy or suspected by ultrasound or increased serum calcitonin levels.

Following surgical treatment, the serum Ca2+ level was measured and larynx assessment was performed in all patients. Thyroxine substitution was introduced immediately. TSH levels during thyroxine therapy were measured

Mutacja (kodon/ekson) / Mutation (codon / exon) Próba pentagastrynowa / Pentagastrin test

Wiek/płeć / Age/sex

Chory / Patient

Tabela 2. Charakterystyka wykonanych zabiegów operacyjnych u nosicieli mutacji wykrytych przez diagnostykę genetyczną Table 2. Surgical management characteristics in mutation carriers identified by genetic analysis

K.N. 7 / K K.M. 9 / K K.M. 12 / K

634 / 11 634 / 11 634 / 11

–/+ –/+ –/+

P.M. 13 / M

634 / 11

+

P.T.

22 / M

634 / 11

+

S.N.

8/K

634 / 11

+

618 / 10 618 / 10 618 / 10

– – –

P.K. 13 / K P.D. 14 / M M.J. 20 / K

Badanie HP węzłów Badanie HP węzłów centralnych szyi bocznych szyi Badanie HP tarczycy / (liczba przerzutów/liczba (liczba przerzutów/ liczba Histopathological wyciętych) / wyciętych) / examination of thyroid Histopathological Histopathological gland examination of central examination of lateral neck lymph nodes neck lymph nodes (No of metastases / Total) (No of metastases / Total) Rodzina A / family A C-cell hyperplasia 0/7 – C-cell hyperplasia 0/5 – C-cell hyperplasia 0/6 – Rodzina B / family B Ca medullare cum 0/5 0 / 16 multifocalis bilateralis / 0 / 20 C-cell hyperplasia Ca medullare cum 0/6 0 / 18 multifocalis bilateralis / 0 / 20 C-cell hyperplasia Rodzina C / family C Ca medullare cum 0/4 – multifocalis bilateralis / C-cell hyperplasia Rodzina D / family D C-cell hyperplasia 0/7 – C-cell hyperplasia 0/5 – C-cell hyperplasia 0/7 –

Profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy u nosicieli mutacji w protoonkogenie RET

Tok badań genetycznych i wskazania do operacji profilaktycznej oraz sposób dalszego postępowania zostały zaaprobowane przez Komisję Etyczną działającą przy Instytucie Onkologii w Gliwicach.

Leczenie operacyjne polegało na całkowitym wycięciu gruczołu tarczowego z zaoszczędzeniem nerwów krtaniowych wstecznych i uwidocznionych przytarczyc, w bloku z układem chłonnym centralnym szyi (węzłami chłonnymi przed- i przytchawiczymi oraz siecią tarczowo-grasiczą). Zmodyfikowaną limfadenektomię szyjną przeprowadzano w przypadku obecności przerzutowych węzłów chłonnych, potwierdzonych (lub podejrzanych) badaniem biopsyjnym oraz w przypadku podwyższonego podstawowego lub stymulowanego stężenia kalcytoniny.

Po operacji u wszystkich oznaczano poziom Ca2+ i wykonywano badanie otolaryngologiczne. Leczenie substytucyjne tyroksyną wprowadzano natychmiast po operacji. Poziom TSH w trakcie substytucji kontrolowano co 3 miesiące, w tych samych terminach przeprowadzano badanie fizykalne i ultrasonograficzne. Próbę pentagastrynową wykonywano w 6 miesięcy od leczenia operacyjnego. Okres obserwacji wynosił 15-24 miesięcy.

WYNIKI Pierwsze operowane dzieci pochodziły z licznej 26-osobowej rodziny A, spośród której 8 osób leczonych było wcześniej z powodu raka rdzeniastego tarczycy, a 4 dodatkowo z powodu gruczolaków chromochłonnych nadnerczy.

W rodzinie tej rozpoznano zespół MEN 2A. W wyniku przeprowadzonych badań genetycznych u chorych ujawniono mutację punktową protoonkogenu RET w kodonie 634 eksonu 11.

Analiza genetyczna przeprowadzona u członków rodziny pozwoliła zidentyfikować troje bezobjawowych nosicieli tej mutacji. Spośród badanych dziesięciorga dzieci zidentyfikowano ją u dwóch dziewczynek w wieku 7 i 9 lat oraz u 12-letniego chłopca. W badaniu fizykalnym dzieci nie wykazywały odchyleń od normy poza zaawansowaną próchnicą zębów u wszystkich trojga i powiększonymi węzłami chłonnymi podżuchwowymi. Wobec prawidłowych wyników badania kalcytoniny w surowicy krwi i ujemnej scyntygrafii 99mTc(V)-DMSA, powiększone węzły chłonne zinterpretowano jako odczynowe i nie poddawano ich dalszej diagno-

581

at 3-month intervals, simultaneously with physical and ultrasound examinations. The pentagastrin test was performed 6 months after surgery. As of today, the observation period varies between 15-24 months.

RESULTS The first treated children came from a large family (26 persons) (A), with 8 members treated earlier due to medullary thyroid carcinoma . There were 4 subjects among them, who had also been treated due to phaeochromocytoma. MEN 2A diagnosis was established in this family. Genetic analysis revealed a point mutation in RET protooncogene, codon 634 of exon 11. As a result of genetic screening in 21 healthy family members, we identified three asymptomatic carriers of this mutation. Ten children were analyzed, the mutation being present in two girls, aged 7 and 9, and in a 12year-old boy. During the physical examination, we noted no abnormalities, except for massive tooth decay in all three subjects and enlarged submandibular lymph nodes. Due to a normal blood calcitonin level (both basal and pentagastrin-stimulated) and negative 99mTc(V)-DMSA scintigraphy, lymph node enlargement was recognized as reactive and not diagnosed further by thin needle biopsy. Due to mutations found in the RET protooncogene and the severe course of MTC in the family (the active disease is observed in 6 of 8 treated patients, who had been previously diagnosed with MTC), the children were qualified for prophylactic surgical treatment. Since the time from diagnosis to treatment approval was 12 months, we repeated the pentagastrin tests. This time, in all children, pentagastrin caused a rise in the calcitonin level, although the basal level remained normal. In June 1998, a total thyroidectomy with central (pre-, paratracheal and thyro-thymic) neck lymph nodes excision was performed.

In family B 2 subjects sons of a female patient with the MEN 2A syndrome presented

by MTC and phaeochromocytoma, underwent surgery. The family history was positive, as the father of the index patient (and the grandfather of both described carriers) died from MTC. Prior to genetic analysis, pentagastrin tests were performed in both sons, and revealed abnormal calcitonin levels after pentagastrin stimulation. It was 18 months before the mother agreed to further diagnostic procedures and

582

J. Włoch i wsp.

styce. Ze względu na stwierdzenie mutacji protoonkogenu RET i jednoznaczne cechy ciężkiego przebiegu choroby w rodzinie (u sześciu spośród ośmiu leczonych, u których rozpoznano wcześniej raka rdzeniastego tarczycy, obserwuje się cechy aktywnej choroby nowotworowej) zakwalifikowano dzieci do profilaktycznego leczenia operacyjnego. Ponieważ od rozpoznania do decyzji o operacji upłynęło 12 miesięcy, powtórzono próbę pentagastrynową, która u wszystkich dzieci przy prawidłowych wartościach podstawowego stężenia kalcytoniny wykazywała wzrost jej poziomu po stymulacji pentagastryną. W czerwcu 1998 r. wykonano u dzieci całkowitą tyreoidektomię wraz z wycięciem centralnego układu chłonnego szyi (węzły chłonne przed- i przytchawicze oraz sieć tarczowo-grasicza).

W kolejnej rodzinie (B) operowano dwie osoby – synów chorej na raka rdzeniastego tarczycy w przebiegu zespołu MEN 2A (której ojciec zmarł na raka rdzeniastego tarczycy). Jeszcze przed wdrożeniem diagnostyki genetycznej została u obydwu wykonana próba pentagastrynowa, która wykazała nieprawidłowe wartości stężenia kalcytoniny po stymulacji, przy prawidłowym stężeniu podstawowym. Przez około 1,5 roku matka nie wyrażała zgody na przeprowadzenie u obydwu synów dalszej diagnostyki i leczenia. Po uzyskaniu zgody matki i starszego syna wykonano u nich diagnostykę genetyczną protoonkogenu RET, stwierdzając obecność mutacji w kodonie 634 eksonu 11. W badaniu fizykalnym nie stwierdzano odchyleń od normy, w badaniu ultrasonograficznym u starszego syna stwierdzono pojedynczy guzek tarczycy. Ponownie wykonana próba pentagastrynowa wykazała nieprawidłowe podstawowe, jaki i stymulowane stężenie kalcytoniny. U obydwu chorych wykonano analogiczną jak wyżej operację całkowitego wycięcia tarczycy, wraz z centralnym układem chłonnym oraz zmodyfikowanym obustronnym wycięciem układu chłonnego szyi.

W rodzinie C wykonano próbę pentagastrynową i analizę genetyczną protoonkogenu RET u dwójki dzieci chorego na MEN 2A, stwierdzając u 8-letniej dziewczynki obecność identycznej jak u ojca mutacji w kodonie 634 eksonu 11. Próba pentagastrynowa wykazywała nieprawidłowe podstawowe i stymulowane stężenie kalcytoniny. W badaniu fizykalnym nie obserwowano odchyleń od normy, również badanie usg było prawidłowe. Dziecko zostało

treatment. By the time the mother’s approval was finally obtained, the older son had agreed to the genetic analysis of the RET protooncogene. We found the mutation in exon 11, codon 634 at the age of 21. On physical examination a single thyroid nodule less than 1 cm in diameter was found by ultrasound. The younger son (aged 13) appeared to be a carrier as well, with no abnormalities during the physical examination, but with an increased basal and stimulated calcitonin level. In both patients, a total thyroidectomy was undertaken with bilateral modified lymph node dissection.

In family C, the pentagastrin test and the RET protooncogene genetic analysis were performed in two children of a patient with the MEN 2A syndrome, identified for the first time in this family. Mutation in codon 634 of exon 11 (the same as in proband) was found in the 8-year old girl. The pentagastrin test revealed abnormal basal and stimulated calcitonin levels. On physical examination, no abnormalities were found and ultrasonography proved to be normal. The child was subjected to surgical treatment, being performed in autumn 1998. A total thyroidectomy with centrocervical lymph nodes excision was carried out.

In family D, 3 out of 4 siblings were diagnosed and subsequently treated. A 13-year old girl, a 14-year old boy and a 20-year old woman are children of a female patient who was diagnosed with medullary thyroid carcinoma, being previously treated. Protooncogene RET analysis revealed a mutation in codon 618 of exon 10, although the family history was negative. The pentagastrin tests were negative in all three children; the physical examination and thyroid ultrasound results were normal. In all three siblings, a total thyroidectomy and lymphadenectomy with central cervical compartment were performed. The fourth child, a 23year old son did not agree to the examination and his RET condition is unknown. A summary of surgical results is presented in tab. 2 and 3.

Medullary thyroid carcinoma was found in 3 out of 9 operated patients (30%) – these were cases, the who demonstrated not only a positive pentagastrin test, but also an elevated basal calcitonin level. None of them were found to have metastases of thyroid cancer in the pretracheal lymph nodes. Two patients, who had a lateral cervical lymph node excision presented without lymph node metastases. In the remaining 6 subjects (5 of whom were children)

Profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy u nosicieli mutacji w protoonkogenie RET

zakwalifikowane do leczenia operacyjnego, które przeprowadzono jesienią 1998 r. Wykonano całkowite wycięcie tarczycy wraz z centralnym układem chłonnym szyi. W rodzinie D diagnostyce poddano troje spośród czworo rodzeństwa – dzieci pacjentki z rozpoznaniem rodzinnego raka rdzeniastego tarczycy, postawionym na podstawie badania genetycznego chorej (wywiad rodzinny był ujemny). Czwarty, 23-letni syn, nie wyraził zgody na wykonanie badań.

Przeprowadzone próby pentagastrynowe nie wykazywały odchyleń od normy, podobnie jak badanie fizykalne oraz usg szyi. W badaniu protoonkogenu RET stwierdzono u całej trójki: 13letniej dziewczynki, 14-letniego chłopca i 20letniej kobiety mutację w kodonie 618 eksonu 610. U wszystkich wykonano całkowite wycięcie tarczycy wraz usunięciem węzłów centralnych szyi. Podsumowanie wykonanych operacji przedstawiono w tab. 2 i 3.

Raka rdzeniastego tarczycy stwierdzono u 3 spośród 9 zoperowanych pacjentów (30%) – we wszystkich 3 przypadkach, w których nie tylko próba pentagastrynowa była dodatnia, ale

583

thyroid C cell hyperplasia was observed. Out of these patients, 3 members of family A showed a conversion of the pentagastrin test from negative to positive during the year preceding the operation, while members of family D had negative pentagastrin tests.

It should be emphasized, that at the moment of surgery pentagastrin tests were positive in 6 of 9 treated children and young adults. All had a mutation in codon 634. Three siblings from family D, with a mutation in codon 618, had normal calcitonin levels even during pentagastrin tests, although their ages (13-20, average 16 years) were higher than in children with the mutation in codon 634 (7-22, average 12 years).

As of today, the post-surgical observation period ranges between 15 and 24 months. The postoperative pentagastrin test did not reveal an increased level of calcitonin in operated patients. The ultrasound examination of adrenal glands and catecholamine urine excretion have not revealed features of a phaeochromocytoma. The surgical treatment proved to be une-

Uszkodzenie nerwów krtaniowych wstecznych / Laryngeal recurrent nerve damage

7 9

nie / no nie / no

K.M.

–

1

P.M. P.T.

– –

3 <1,5

S.N.

–

<2,5

P.K.

nie wykonano / not performed nie wykonano / not performed –

3

Rodzina A / family A nie / no przemijająca hipokalcemia leczona zachowawczo – obecnie poziom wapnia prawidłowy, bez substytucji / transient hypocalcemia treated conservatively – now serum calcium level is normal without substitution nie / no nie / no Rodzina B / family B nie / no nie / no nie / no nie / no Rodzina C / family C nie / no nie / no Rodzina D / family D nie / no nie / no

10

nie / no

<2,5

nie / no

P.D. M.J.

Okres obserwacji (miesiące) / Period of observation (months)

Maksymalne stężenia kalcytoniny / Maximal calcitonin level

– –

Poziom TSH w czasie leczenia substytucyjnego / TSH level during substitution therapy (mIU/l)

Próba pentagastrynowa / Pentagastrin test

K.N. K.M.

Stężenie Ca 2+ / Serum Ca2+ (mmol/l)

Chory / Patient

Tabela 3. Charakterystyka pooperacyjna nosicieli mutacji protoonkogenu RET Table 3. Postoperative characteristics of RET protooncogene mutation carriers

1,35 1,2

4,8 1,22

24 24

1,3

0,8

24

1,08 1,27

0,1 0,7

19 19

1,1

5,7

18

1,24

1,8

15

nie / no

1,28

2,86

15

nie / no

1,14

1,18

15

Niedoczynność przytarczyc / Hypoparathyroidism

584

J. Włoch i wsp.

stwierdzano wzrost podstawowego stężenia kalcytoniny. U żadnego z nich nie stwierdzano przerzutów raka w centralnych węzłach chłonnych, a u dwójki, u której wykonano zmodyfikowaną obustronną operację układu chłonnego szyi, nie wykazano w usuniętych węzłach komórek raka. U pozostałych 6 osób, w tym u 5 dzieci, obserwowano hiperplazję komórek C tarczycy. Była ona obecna zarówno u dzieci w rodzinie A, u której uchwycono konwersję próby pentagastrynowej z ujemnej na dodatnią, jak i u dzieci z rodziny D, u których próba pentagastrynowa była ujemna.

Należy podkreślić, że w chwili operacji próba pentagastrynowa była dodatnia u 6/9 operowanych dzieci i młodych dorosłych – u wszystkich, u których stwierdzono mutację w kodonie 634. Troje rodzeństwa z rodziny D, u której mutacja dotyczyła kodonu 618, wykazywało prawidłowe stężenie kalcytoniny, nawet przy próbie z pentagastryną, chociaż ich średni wiek (13-20, średnio 16 lat) był wyższy niż wśród dzieci z mutacją w kodonie 634 (7-22, średnio 12 lat).

Okres obserwacji wynosi obecnie od 15 do 24 miesięcy. U żadnego z operowanych nie obserwuje się wzrostu stężenia kalcytoniny po podaniu pentagastryny. Kontrola ultrasonograficzna nadnerczy nie wykazuje u nich cech wzrostu guza chromochłonnego. Nie obserwuje się również powikłań po leczeniu operacyjnym (poza przemijającym epizodem hipokalcemii w okresie pooperacyjnym u jednej ośmioletniej dziewczynki). Stężenie TSH w czasie leczenia substytucyjnego jest u większości chorych przez cały czas prawidłowe, pojedyncze obserwowane przypadki wzrostu TSH do 35 mIU/l i spadku poniżej 0,03 mIU/l są natychmiast korygowane przez odpowiednie zmiany dawkowania tyroksyny. Rozwój psychofizyczny młodszych dzieci przebiega bez zaburzeń.

OMÓWIENIE Ryzyko zgonu związane z rozpoznaniem dziedzicznej postaci raka rdzeniastego tarczycy jest względnie duże. Ocenia się, że mimo stosunkowo długiego okresu przeżycia w tej postaci raka rdzeniastego, 1/3-1/2 chorych umiera z powodu progresji nowotworu. Ze względu na często występującą wieloogniskowość i wczesne przerzuty do węzłów chłonnych, operacje kończą się pełnym sukcesem tylko we wczesnym stadium choroby. Istotne

ventful (except for transient postoperative hypocalcaemia in an 8-year old girl). During substitution therapy with l-thyroxine, the TSH level was within normal limits at all times in the majority of patients. Single cases of TSH level increase (maximally up to 35 mIU/l in one child) or decrease (maximally to 0,3 mIU/l), were immediately corrected by small changes in thyroxine dosage. No abnormalities in the psychological and physical development of younger children were observed.

DISCUSSION The death risk, connected with diagnosis of the hereditary form of medullary thyroid carcinoma, is relatively high. It is estimated that despite the relatively long survival period, 1/3–1/2 of patients eventually die due to cancer progression. Due to frequently occurring multifocality and early lymph node metastases, surgical treatment is successful only during the early stage of the disease. The risk of complications is also connected with coexisting phaeochromocytomas and parathyroid adenomas.

Radical improvement in the prognosis of MTC was made 20 years ago by monitoring people suspected of familial MTC (which in practice meant all family members of a patient with MTC, who were under 40) by means of the pentagastrin test, repeated every 6 months. Radical thyroidectomy, performed after serum calcitonin increase enabled to achieve a 90% 10-year survival rate. Unfortunately, repeated pentagastrin tests were stressful for healthy families of patients and were not free of side effects: nausea and blood pressure decrease.

Mutations in the RET protooncogene were identified as the cause of hereditary MTC in 1993 (5). It turned out that various germinal type mutations were found in 86% of patients with familial MTC, in 98-100% of patients with MEN 2B and 95% of patients with MEN 2A syndrome (11, 12, 13). After an identification of a mutation characteristic for a family, screening tests in family members were introduced, in order to identify other mutation carriers. Based on experience obtained between 1996-1999 we prepared an algorithm for genetic diagnostics of medullary thyroid carcinoma, which has been put into practice and is routinely carried out in all patients with diagnosed MTC, and if the mutation is found, in all members of the patient’s family (14).

Profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy u nosicieli mutacji w protoonkogenie RET

jest również ryzyko powikłań związanych ze współistnieniem gruczolaków chromochłonnych nadnerczy i gruczolaków przytarczyc.

Radykalną poprawę przeżyć przyniosło przed 20 laty postępowanie polegające na ścisłym monitorowaniu osób z podejrzeniem rodzinnej postaci raka (a więc w praktyce u wszystkich członków rodziny chorego do 40 r. ż.) poprzez wykonywanie co 6 miesięcy próby pentagastrynowej. Operacja całkowitego wycięcia tarczycy, wykonywana w momencie wykazania znamiennego wzrostu poziomu kalcytoniny, umożliwiła osiągnięcie nawet do 90% przeżyć 10-letnich. Konieczność powtarzania prób pentagastrynowych stanowiła jednak duży stres dla rodzin chorych, tym bardziej, że badania obciążone były objawami ubocznymi: nudności, spadek ciśnienia tętniczego krwi.

Kiedy w 1993 r. zidentyfikowano mutacje w protoonkogenie RET jako przyczynę dziedzicznego raka rdzeniastego tarczycy, rozpoczęto badania przesiewowe członków rodzin, doprowadzając do identyfikacji nosicieli mutacji (5).

Okazało się, że różne mutacje typu germinalnego są znajdowane u 86% chorych na rodzinną postać raka rdzeniastego tarczycy, u 95% chorych z zespołem MEN 2B i 98-100% chorych z zespołem MEN 2A (11, 12, 13). Po identyfikacji charakterystycznej dla rodziny mutacji przeprowadza się poszukiwania nosicieli mutacji wśród członków rodziny. Na podstawie badań, przeprowadzonych w latach 1997-1999 opracowaliśmy algorytm diagnostyki genetycznej raka rdzeniastego tarczycy, który został wdrożony rutynowo i wykonywany jest u wszystkich chorych, u których rozpoznano raka, a po wykryciu mutacji – u członków rodziny chorego (14).

Z powodu wysokiej (95%) penetracji genu dodatni wynik testu oznacza, że nosiciel mutacji prawie na pewno zachoruje na raka rdzeniastego tarczycy w ciągu swojego życia. Diagnostyka molekularna musi być prowadzona z zachowaniem należytej ostrożności: rozpoznanie jest stawiane na podstawie dwóch badań. Każdy wynik musi być powtórzony z niezależnej próbki krwi, a laboratorium musi prowadzić stałą kontrolę jakości badań (14). Jeżeli wynik podwójnie przeprowadzonego badania genetycznego u członka rodziny z opisaną mutacją jest ujemny, można jednoznacznie wykluczyć nosicielstwo mutacji u badanej osoby.

585

Due to the increased (95%) gene penetration a positive test implies that the carrier will develop medullary thyroid carcinoma during his/her life. Molecular diagnostics must be conducted with appropriate care: the diagnosis is made on the basis of two separate tests (14).

Each result should be obtained from an independently collected blood sample and continuous quality control should be maintained in the laboratory. If the genetic test, performed twice on a family member with a characterized mutation, is negative, it unambiguously excludes the carrier- state in this person.

With the development of genetic diagnostics, the following question arises– what are the therapeutical consequences for individuals found to be in a carrier state. The first report regarding prophylactic thyroidectomy appeared in 1995. Wells et al. described 5 cases of MEN2A patient family members, who were found to be carriers of RET protooncogene mutations. In consequence, total thyroidectomies were performed despite proper basal and pentagastrin-stimulated calcitonin levels (15).

Pacini et al. revealed in his report, that in an analogical situation multiple cancer foci were found in two operated mutation carriers. As early as 1995, the discussion published in Surgery stressed, that the question concerning prophylactic thyroidectomy in hereditary MTC is not „if to operate?” but rather „when to operate?”(16). Nevertheless, the idea of performing a total thyroidectomy on healthy subjects, relying only on genetic analysis, was not widely accepted.

Up to the end of 1999, nearly 240 cases of prophylactic total thyroidectomies were described. Although the majority of reports included small numbers of operated patients (1-18 patients), conclusions drawn from data by all authors were very similar. The experience of the French group of Murata et al. encompassed 36 operated patients, in 32 of whom (89%) the histopathological examination revealed cancer. It is important that two cases of microfocal MTC were revealed in children with a proper basal and stimulated calcitonin level (17). The youngest patient was 3-years 8-months old, and the earliest metastatic MTC was in a patient 5-years 11-months old.

Recently (Dralle, 1998), a meta-analysis of prophylactic thyroidectomies, carried out in Germany and Austria, was published, which described 75 cases of patients operated on be-

586

J. Włoch i wsp.

Wraz z rozwojem diagnostyki genetycznej pojawia się pytanie – jakie konsekwencje terapeutyczne winny wiązać się z wykryciem nosicielstwa mutacji. Pierwsze doniesienia o profilaktycznych tyreoidektomiach pojawiły się w 1995 r. Wells i wsp. opisali wówczas 5 członków rodzin z zespołem MEN 2A, u których wykryto mutacje protoonkogenu RET i w konsekwencji przeprowadzono całkowite wycięcie tarczycy, mimo że podstawowe i stymulowane pentagastryną stężenie kalcytoniny było prawidłowe (15). W analogicznej sytuacji Pacini i wsp. wykazali u dwóch operowanych nosicieli mnogie mikroogniska raka. W dyskusji opublikowanej w „Surgery” już wówczas, w 1995 r., podkreślano, że pytanie o profilaktyczną tyreoidektomię w dziedzicznym raku rdzeniastym tarczycy nie brzmi „czy operować?”, ale raczej „kiedy operować?” (16). Niemniej, początkowo przeprowadzanie operacji całkowitego wycięcia tarczycy u zdrowych osób, tylko na podstawie analizy genetycznej, nie było wcale powszechnie akceptowane.

Do końca 1998 r. opublikowano około 200 przypadków profilaktycznego całkowitego wycięcia tarczycy. Jakkolwiek większość doniesień dotyczy niewielkiej liczby operowanych chorych (1-18), wnioski wyciągane przez poszczególnych autorów są bardzo podobne. Doświadczenia francuskiej grupy Murata i wsp. obejmują 36 operowanych chorych, z których aż 32 (89%) wykazało istnienie raka w badaniu histopatologicznym, przy czym, co bardzo istotne, 2 przypadki mikroognisk raka dotyczyły dzieci z prawidłowym podstawowym i stymulowanym stężeniem kalcytoniny (17).

Najmłodszy chory na raka miał 3 lata i 8 miesięcy, najwcześniejsze przerzuty do węzłów chłonnych opisano u dziecka w wieku 5 lat i 11 miesięcy.

Ostatnio (Dralle, 1998) opublikowano zbiorczą analizę profilaktycznych operacji tarczycy wykonanych w Niemczech i Austrii, obejmującą 75 osób operowanych przed 20 r. ż. na podstawie analizy genetycznej. Wyłączono z analizy chorych, u których klasyfikacja TNM wykazywała T>2 lub M1. U 46 (61%) z nich stwierdzono raka rdzeniastego tarczycy, przy czym najmłodszy chory miał 4 lata. U pozostałych chorych wykazano hiperplazję komórek C. Przerzuty do węzłów chłonnych stwierdzano tylko 3 razy, najwcześniej w 14 r. ż. i u wszystkich łączyły się one z podwyższonym poziomem kalcytoniny (przynajmniej po stymulacji) (18).

fore the age of 20 on the basis of genetic screening. Patients classified (according to TNM) as T>2 or M1 were excluded from analysis. In 46 cases (61%), medullary thyroid carcinoma was diagnosed (the youngest patient was 4years old). In the remaining patients C cell hyperplasia was diagnosed. Lymph node metastases were found only in 3 cases (the youngest was a 14-year old patient) and in all patients they were connected with an elevated calcitonin level (at least after stimulation with pentagastrin) (18).

Analysis of the published cases mentioned earlier demonstrated that a negative pentagastrin test in a carrier of exon 10 or 11 RET mutations is connected with a 35-40% risk of MTC microfoci. In nearly 55%, C-cell hyperplasia is diagnosed, and only about 10% of thyroid specimens are described as normal in such situations. When the pentagastrin test is positive, microfoci of MTC are found in 85% of cases. Our results correspond with this analysis.

Excessive proliferation of C cells was found in all children – in 7 out of 9 children as hyperplasia, and in 2 children as T1b stage cancer.

We observed the conversion of the pentagastrin test, which occurred during a year in three children, aged between 7 and 12 years. Clearly, it can be seen from literature and our own data that microscopically proved C-cell hyperplasia is an earlier event than the pentagastrin test conversion. It is necessary for the tumor to achieve a certain “critical mass” of C cells, before their proliferation will cause excessive calcitonin secretion, even after a strong stimulus.

Diagnosis of mutations within the RET protooncogene always requires the measurement of basal and stimulated calcitonin levels. In the case of a positive pentagastrin test the patient is qualified for a total thyroidectomy.

The negative test requires a choice between two methods: the first, more radical, is prophylactic thyroidectomy, the second is careful monitoring of disease progression by means of pentagastrin tests, repeated twice a year.

The operation is then performed at the time of a significant rise in the calcitonin level. The prevailing opinion is that prophylactic total thyroidectomy is the method of choice (16, 19, 20).

In subjects with identified mutations, the probability of MTC development before the age of 35 is higher than 95%. In the majority of

Profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy u nosicieli mutacji w protoonkogenie RET

Łączna analiza wspomnianych opublikowanych przypadków wykazuje, że przy ujemnej próbie pentagastrynowej u nosiciela mutacji w eksonie 10 lub 11 ryzyko wykrycia mikroogniska raka wynosi około 35-40%, w około 55% stwierdza się hiperplazję komórek C, a zaledwie 10% tarczyc opisano jako prawidłowe. Przy dodatniej próbie pentagastrynowej aż w 85% przypadków wykryto mikroogniska raka. Nasze wyniki w pełni odpowiadają tej analizie, skoro u wszystkich dzieci stwierdzaliśmy nadmierną proliferację komórek C - u 7/9 w postaci hiperplazji, a u 2/9 w postaci raka w stadium T1b. U trojga dzieci uchwyciliśmy moment konwersji próby pentagastrynowej, do której doszło w tej rodzinie między 7 a 12 r. ż. Jednoznacznie widać też z analizy naszych danych, że hiperplazja komórek C, stwierdzana mikroskopowo, jest zjawiskiem wcześniejszym niż konwersja próby pentagastrynowej – potrzebne jest osiągnięcie pewnej „masy krytycznej” komórek C, zanim ich rozrost ujawni się nadmiernym wydzielaniem kalcytoniny, nawet po silnym bodźcu stymulacyjnym.

W podsumowaniu przeglądu piśmiennictwa i naszych wyników należy stwierdzić, że wykrycie nosicielstwa mutacji protoonkogenu RET zawsze wymaga wykonania oznaczenia poziomu kalcytoniny podstawowego i stymulowanego pentagastryną. W przypadku próby dodatniej chory jest kwalifikowany do radykalnego leczenia operacyjnego tarczycy, podczas gdy próba ujemna wymaga wyboru spośród dwóch metod postępowania: pierwszy, bardziej radykalny, zakłada operację profilaktyczną, drugi – ścisłe monitorowanie rozwoju choroby poprzez powtarzanie co 6 miesięcy próby pentagastrynowej i wkroczenie operacyjne w chwili, gdy poziom kalcytoniny będzie znamiennie podwyższony. W piśmiennictwie przeważa obecnie opinia, że profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy winno być postępowaniem z wyboru (16, 19, 20).

Przedstawiając zalety profilaktycznej operacji należy stwierdzić, że w razie wykrycia mutacji prawdopodobieństwo wystąpienia choroby nowotworowej do 35 r.ż. przekracza 95%. U większości nosicieli rak rozwinie się w 10-15 r. ż., ale możliwy jest także jego wcześniejszy rozwój. Co więcej, z piśmiennictwa wynika, że operacja wykonana w momencie, kiedy próba pentagastrynowa jest od dłuższego czasu podwyższona lub wręcz obserwuje się zwiększone podstawowe stężenie kalcytoniny, obciążona jest

587

carriers the disease will disclose between the ages of 10-15, earlier occurrence is also possible. Moreover, it has been shown that surgery performed after a longer rise in calcitonin level is 50% ineffective — even though the surgical treatment is macroscopically radical, the calcitonin concentration does not fall after the operation. Actually, in our material all operations of children with positive pentagastrin tests were successful — macroscopically radical with calcitonin level normalization. This result is probably due to the early decision for radical treatment.

The cause of many failures is the multifocal growth of cancer and rapid metastases into non-enlarged lymph nodes. Since good treatment results (more than 90% recovery rate) are achieved only during the first phase of the disease, early surgical performance is recommended. However, they should be performed only by experienced surgeons, who have a rate of postoperative complications that does not exceed 2%. Following surgery, substitutive treatment with thyroxine should be instituted to ensure euthyreosis. Careful monitoring of TSH and fT4 concentrations ensures normal child development, thus the fear of hypothyroidism and its consequences should not be a reason for delaying the operation.

Opponents of prophylactic thyroidectomy argue that, due to the high sensitivity of pentagastrin stimulated calcitonin estimations, which may be repeated during regular intervals, early diagnosis of MTC is possible enabling the performance of surgery during the early stage of the disease, thus lowering the risk of unnecessary operations. In light of histopathological results, which demonstrated Ccell hyperplasia in all patients, even with negative pentagastrin tests, it seems that such a protocol delays therapy and causes an unnecessary risk of cancer progression. In six of nine cases presented the carrier state was found without any symptoms suggesting medullary thyroid cancer diagnosis. What more, in three cases a reversal of the pentagastrin test was observed during the year between diagnosis and surgery. Thus, advantages of surgical delay are small and connected with a considerable risk of disease progression.

Dralle et al. stressed that prophylactic surgery should include the central cervical lymph node compartment, if the calcitonin level is abnormal or if the patient is older than 10 years. Bilateral

588

J. Włoch i wsp.

około 50% ryzykiem nieskuteczności – mimo radykalnej makroskopowo operacji, stężenie kalcytoniny pozostaje po operacji nieprawidłowe. Co prawda, w naszym materiale udało się wykonać radykalną makroskopowo i biochemicznie operację u wszystkich dzieci, u których próba pentagastrynowa była dodatnia, ale wynikało to najpewniej z wczesnej decyzji o radykalnym leczeniu operacyjnym. Przyczyna niepowodzeń leży w wieloogniskowym wzroście raka i szybkim przerzutowaniu do niepowiększonych węzłów chłonnych. Skoro dobre wyniki leczenia (ponad 90% wyleczeń) można osiągnąć tylko we wczesnym stadium choroby, a ryzyko powikłań pooperacyjnych w wyspecjalizowanych ośrodkach nie przekracza 2%, można w tych ośrodkach polecać profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy, tym bardziej że leczenie substytucyjne tyroksyną może być dobrze monitorowane i w pełni zapewnia eutyreozę. Uważne monitorowanie stężeń TSH i fT4 gwarantuje prawidłowy rozwój dziecka, dlatego też obawa przed niedoczynnością tarczycy i jej konsekwencjami nie powinna być przyczyną dla odkładania operacji.

Przeciwnicy profilaktycznej tyreoidektomii argumentują, że możliwość wcześniejszego wykrycia raka rdzeniastego poprzez powtarzanie oznaczeń poziomu kalcytoniny w próbie pentagastrynowej, pozwala na dokonanie operacji we wczesnej fazie choroby, a więc obniża ryzyko operacji niepotrzebnej. W świetle przytoczonych wyników badań histopatologicznych, w których hiperplazja komórek C tarczycy była obecna u wszystkich chorych, nawet przy prawidłowych wartościach próby pentagastrynowej, i w świetle danych z piśmiennictwa, takie postępowanie wydaje nam się niepotrzebnym zwiększeniem ryzyka rozwoju raka. W sześciu prezentowanych przez nas przypadkach nosicielstwo zostało wykryte przy braku jakichkolwiek objawów sugerujących rozwój raka rdzeniastego. Niemniej jednak w ciągu roku, jaki upłynął od rozpoznania nosicielstwa do operacji, doszło do konwersji próby pentagastrynowej na dodatnią u trójki dzieci. Oznacza to, że ewentualny zysk wynikający z opóźnienia operacji jest nieduży przy znaczącym ryzyku.

Dralle i wsp. podkreślają, że profilaktyczna tyreoidektomia powinna obejmować również wycięcie centralnego układu chłonnego szyi, jeżeli stężenie kalcytoniny jest nieprawidłowe lub jeżeli pacjent ma więcej niż 10 lat. Obustronna limfadenektomia szyjna powinna być

lymphadenectomy should be performed, if there exists clinical suspicion of metastases or if the calcitonin concentration is elevated in a patient who is older than 15 (guided by these rules, we have performed the modified cervical lymph node dissection in two of our patients).

The ultimate criterion, supporting the idea of prophylactic surgery is the extent of therapeutical advantage - increase in the recovery ratio without complications. The observation period remains quite short not only in our data but also in other publications, thus long term recovery evaluation is impossible. Prophylactic operations resulting from indications obtained by genetic analysis have only been performed since 1994, and the literature does not allow a without thorough evaluation of this problem. However, not a single case of hypercalcitonaemia recurrence following prophylactic thyroidectomy was described, though it is theoretically possible, at least by the presence of C cells in the thymus or in parathyroid glands.

It is also unknown how phaeochromocytomas progress in these patients.

Another issue is the risk of permanent complications following total thyroidectomy. We analyzed our own data cautiously, but it should be stressed, that we had not observed permanent complications. The majority of authors observe them rarely, but it should not escape notice that the numbers of operated patients are also quite small. The large analysis by Dralle et al. estimated the risk of iatrogenic hypoparathyroidism at 6.7%, and the risk of unilateral laryngeal recurrent nerve damage at 1.3% (independently of the age of operated children) (17). Our own experience also encompasses 85 children following differentiated thyroid cancer surgery, with frequency of complications within a similar range (21).

In summary, there exists a consensus in literature data that in the case of hereditary MTC a prophylactic thyroidectomy should be performed between the ages of 5-6. Our analysis confirms this conclusion, since we observed abnormal pentagastrin test results and C-cell hyperplasia or cancer already in 7-8-year old carriers of MEN 2A mutations.

CONCLUSIONS 1. Analysis of protooncogene RET mutations enables early diagnosis of the hereditary predisposition towards medullary thyroid

Profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy u nosicieli mutacji w protoonkogenie RET

przeprowadzona w przypadku podejrzenia przerzutowych węzłów chłonnych lub podwyższonego stężenia kalcytoniny u chorych starszych niż 15 lat. Kierując się tą zasadą przeprowadziliśmy zmodyfikowaną szyjną limfadenektomię u 2 z naszych pacjentów.

Ostatecznym kryterium, które powinno przemawiać za profilaktyczną tyreoidektomią, jest zwiększenie zysku terapeutycznego – wzrost odsetka wyleczeń bez zwiększenia ryzyka powikłań. W naszym materiale osiągnęliśmy obydwa cele, ale okres obserwacji jest jeszcze stosunkowo krótki. Ze względu na fakt, że operacje profilaktyczne wynikające ze wskazań uzyskanych z analizy genetycznej są przeprowadzane dopiero od 1994 r., także w piśmiennictwie nie ma jeszcze pełnej oceny tego zagadnienia. Niemniej warto podkreślić, że we wspomnianej analizie niemiecko-austriackiej Dralle’a w 96% uzyskano normalizację pooperacyjnego stężenia kalcytoniny. Nie opisano dotąd w piśmiennictwie ani jednego przypadku nawrotu hiperkalcytoninemii po profilaktycznej tyreoidektomii, chociaż teoretycznie jest to oczywiście możliwe, choćby ze względu na obecność komórek C w grasicy. Nie wiadomo też, jak będzie przebiegał rozwój guzów chromochłonnych u tych chorych.

Odrębna kwestia to zagadnienie trwałych powikłań po operacji całkowitego wycięcia tarczycy. Większość autorów widzi je rzadko, ale trzeba też pamiętać, że na ogół liczby operowanych chorych też są niewielkie. Z podobną ostrożnością odnosimy się do naszych własnych danych, chociaż chcielibyśmy podkreślić, że nie obserwowaliśmy u żadnego z dzieci trwałych powikłań. Duża analiza Dralle’a oceniła ryzyko wywołania niedoczynności przytarczyc na 6,7%, a ryzyko jednostronnego uszkodzenia

589

cancer and enables decisions regarding early prophylactic thyroidectomy.

2. In the MEN 2A syndrome and familial medullary thyroid carcinoma, prophylactic thyroidectomy should be performed at the age of 6 in those family members, who have a mutation in the RET protooncogene identified by genetic analysis.

nerwu krtaniowego wstecznego na 1,3%, przy czym nie zależało ono od wieku operowanych dzieci (17). Nasze własne doświadczenie obejmuje także 85 dzieci operowanych pierwotnie z powodu raka zróżnicowanego, u których ryzyko powikłań mieściło się w tych samych granicach (21).

Na podstawie swoich wyników wszyscy autorzy zgodnie wnioskują, że profilaktyczna tyreoidektomia powinna być wykonywana od 56 r. ż. Nasze wyniki potwierdzają ten wniosek, gdyż już u dzieci 7-8-letnich obciążonych ryzykiem MEN 2A obserwowaliśmy hiperplazję komórek i nieprawidłowy wynik próby pentagastrynowej.

WNIOSKI 1. Badanie mutacji protoonkogenu RET umożliwia wczesną diagnostykę predyspozycji dziedzicznej do raka rdzeniastego tarczycy oraz pozwala na podjęcie decyzji o wczesnej profilaktycznej operacji wycięcia tarczycy.

2. W zespole MEN 2A i w rodzinnym raku rdzeniastym profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy powinno być wykonywane od 6 r. ż. u tych członków rodziny chorego, u których badania genetyczne potwierdzają istnienie mutacji protoonkogenu RET.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Gagel RF, Cote GJ, Martins Bugalho MJG i wsp.: Clinical use of molecular information in the management of multiple endocrine neoplasia type 2. J Int Med 1995; 238: 333-41.

2. Komminoth P, Kunz EK, Matias-Guiu X i wsp.: Analysis of RET protooncogene point mutations distinguishes heritable from nonheritable medullary thyroid carcinoma. Cancer 1995; 76: 479-89.

3. Barbot N, Calmettes C, Schuffenecker I i wsp.: Pentagastrin stimulation test and early diagnosis of medullary thyroid carcinoma using immunora-

diometric assay of calcitonin: comparison with genetic screening in hereditary medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 11420.

4. Mulligan LM, Ponder BAJ: Genetic basis of endocrine disease: multiple endocrine neoplasia type 2. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1989-95.

5. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS i wsp.: Germline mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993; 363: 458-60.

590

J. Włoch i wsp.

6. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, Carlson KM i wsp.: Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Gen 1993; 2: 851-56.

7. Mulligan LM, Eng E, Healey CS i wsp.:Specific mutations of the RET proto-oncogene are related to disease phenotype in MEN 2A and FMTC. Nat Gen 1994; 6: 70-74.

8. Wiench M, Ścieglińska D, Lisowska K i wsp.: Analiza genetyczna rodziny obciążonej zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2. Nowotwory 1998; 48: 683-92.

9. Chi DD, Toshima K, Donis-Keller H i wsp.: Predictive testing for multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN 2A) based on the detection of mutations in the RET protooncogene. Surgery 1994; 116: 12433.

10. Feldman GL, Kambouris M, Talpos GB i wsp.: Clinical value of direct DNA analysis of the RET proto-oncogene in families with multiple endocrine neoplasia type 2A. Surgery 1994; 116: 1042-47.

11. Hofstra RM, Landsvater RM, Ceccherini I i wsp.: A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature 1994; 367: 375-76.

12. Eng C i wsp.: The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA 1996; 276: 1575-79.

13. Eng C, Mulligan LM: Mutations of the RET proto-oncogene in the multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes, related to sporadic tumors and Hirschsprung disease. Hum Mut 1997; 9: 97-109.

14. Jarząb B, Włoch J, Wiench M i wsp.: Wczesna diagnostyka zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 poprzez analizę genetyczną germinalnych mutacji protoonkogenu RET. Pol J Endocrinol 1999, 50, supl. 2/4; 127-34.

15. Wells SA Jr, Chi DD, Toshima K: Predictive DNA typing and prophylactic thyreoidectomy in patients with a risk for multiple endocrine neoplasia type 2A. Ann Surg 1994; 220: 237-50.

16. Pacini F, Romei C, Miccoli P i wsp.: Early treatment of hereditary medullary thyroid carcinoma after attribution of multiple endocrine neoplasia type 2 gene carrier status by screening for RET gene mutations. Surgery 1995; 118: 1031-35.

17. Murat A, Modigliani E, Conte-Devolx B i wsp.: Early therapeutic management of patients genetically predisposed to medullary thyroid cancer. Ann Chir 1998; 52: 455-60.

18. Dralle H, Gimm O, Simon D i wsp.: Prophylactic thyreoidectomy in 75 children an adolescent with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience. World J Surg 1998; 22: 744-50.

19. Frilling A, Dralle H, Eng C i wsp.: Presymptomatic DNA screening in families with multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma. Surgery 1995; 118: 1099-04.

20. Lips CJM, Landsvater RM, Hoppener JWM i wsp.: Clinical screening as compared with DNA analysis in families with multiple endocrine neoplasia type 2A. N Eng J Med 1994; 331: 828-35.

21 Jarząb B, Handkiewicz-Junak D, Włoch J i wsp.: Multivariate analysis of prognostic factors for differentiated thyroid carcinoma in children. Eur J Nucl Med 2000; 27: 833-41.

Pracę nadesłano: 21.12.2000 r.

Adres autora: 44-101 Gliwice, ul. Wybrzeże Armii Krajowej 15

KOMENTARZ / COMMENTARY Wraz z otrzymaną do oceny pracą miałem możliwość zapoznania się z protokołem Komisji Etycznej Centrum Onkologii Oddziału w Gliwicach. Myślę, że protokół ten będzie najlepszą recenzją całej pracy.

Każda praca, która nie jest obarczona ryzykiem błędu, nie wnosi żadnych lub niewiele wartości. Może zawierać wiele wyników, ale pozostawać bez wartości. W omawianej pracy ryzyko było podwójne: ryzyko koncepcji i ryzyko deontologiczne. Pani doc dr B. Jarząb w imieniu Zespołu wystąpiła do Komisji Etycznej z wnioskiem o zgodę na wykonywanie profilaktycznej tyreoidektomii u dzieci w przypadkach rodzinnego zagrożenia rakiem rdzeniastym tarczycy tylko na podstawie testu genetycznego (mutacja protoonkogenu RET).

Along with the paper I received to review, I had the opportunity to become acquainted with the Ethical Committee Protocol of the Center for Oncology, Division in Gliwice. In my opinion, this protocol is the most appropriate review of the above-mentioned study.

Each and every study, which does not carry any risk of errors, has little or no relevance at all. It may contain a considerable amount of data, but nevertheless be irrelevant. In this case, the risk was double: that of concept and deontological. B. Jarząb MD, PhD had applied to the Ethical Committee for permission to perform preventive thyroidectomy in children with a positive family history of medullary carcinoma of the thyroid, based only on genetic tests for the presence of the RET protooncogene mutation.

Profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy u nosicieli mutacji w protoonkogenie RET

Aprobujące stanowisko Komisja uzasadniła następująco: 1. Ryzyko zachorowania przy wykryciu mutacji protoonkogenu RET jest bardzo wysokie (niemal 100%) i jedynie całkowite usunięcie tarczycy może zapobiec rozwojowi nowotworu.

2. Postawa „wyczekująca” i wykonywanie tyreoidektomii dopiero w momencie dodatniego testu biochemicznego (np. z pentagastryną) oznacza zmniejszenie szansy wyleczenia do około 50%.

3. Właściwa substytucja hormonalna dzieci pozbawionych tarczycy zapewnia prawidłowy rozwój fizyczny i psychiczny.

4. Całkowite profilaktyczne usunięcie tarczycy u dzieci jest w podobnych przypadkach stosowane w wielu renomowanych ośrodkach światowych.

Zarówno wysoka wartość samej pracy, jak i uzasadnienia Komisji Etycznej nasunęły mi kilka myśli i skojarzeń. Pamiętam jak przez wiele lat usuwaliśmy tylko guzowato zmienione i powiększone nadnercza. Postępowanie to nie budziło najmniejszych wątpliwości. Pamiętam jednak też swoje rozterki, gdy stanąłem wobec konieczności usunięcia obu makroskopowo niezmienionych nadnerczy u chorej w początkowym okresie choroby Cushinga, u której rozpoznanie ustalone zostało na podstawie badania biochemicznego przy nikłych objawach klinicznych.

Pamiętam jak powiedziałem, że moralną odpowiedzialnością za wskazania do obustronnej adrenalektomii dzielę się z endokrynologami i biochemikami. To było naprawdę wielkie przeżycie i bardzo ciernista „bitwa z myślami”. Dziś w ramach opracowanych kryteriów nikt już się nie zastanawia nad moralnymi uprawnieniami i lekarskimi wskazaniami do operacyjnego leczenia wszelkiego rodzaju bezobjawowo przebiegającymi „incidentaloma”, np. nadnercza.

Nikogo nie dziwi dyskusja dotycząca ewentualnych możliwości zachowawczego leczenia bezobjawowej pierwotnej nadczynności przytarczyc.

Dorastamy do następnego etapu w rozwoju myśli lekarskiej, a w tym i chirurgicznej. My, chirurdzy, mamy usuwać narząd, bez guza, nawet nie powiększony i makroskopowo niezmieniony, nie dający żadnych objawów klinicznych, prawidłowo funkcjonujący. A nawet testy z pentagastryną stymulujące wydzielanie kalcytoniny mogą być prawidłowe! Wymaga to od chirurga nowej „bitwy z myślami” już na wyższym poziomie i dalszym etapie postępu. Tym

591

The Committee argued their approval as follows: 1. The risk of medullary cancer in case of RET protooncogene mutation discovery is very high (nearly 100%) and only total thyroidectomy can prevent disease development.

2. Anticipation and performing thyroidectomy only after positive biochemical tests (e.g. the pentagastrin test) diminishes chances of recovery to approximately 50%.

3. Appropriate hormonal substitution in thyroidless children guarantees normal physical and psychological development.

4. Preventive total thyroidectomy in such cases is the method applied by many acclaimed centers worldwide.

Both the high quality of the project itself, as well as the Ethical Committee’s arguments, reminded me of certain thoughts I had had and facts from my own experience. I remember, for example, that, for many years, we used to perform adrenalectomy only in cases of nodularly changed or enlarged adrenal glands. This procedure did not stand a doubt, at the time. I remember, however, my own confusion when I had to perform bilateral adrenalectomy in a patient during the early stages of Cushing’s disease, in whom the diagnosis had been established based on biochemical tests, whereas clinical symptoms were practically irrelevant.

I remember saying that I would share the moral responsibility with both the endocrinologists and the biochemists. It was a memorable event, and a very tough „battle to the last with one’s own conscience”. Nowadays, in the wake of established criteria, no one ponders any more on the physician’s moral qualifications and medical indications for surgical treatment of all types of asymptomatic „incidentalomas” of the adrenal glands, for example. The discussion concerning potential conservative treatment of primary hyperparathyroidism surprises no one. We are maturing towards the next stage in the evolution of medical thought, and therefore - surgical thought. We, the surgeons must remove organs macroscopically unchanged, not even enlarged, with no evident tumor, an organ that causes no clinical symptoms, virtually entirely functional. Even the result of the pentagastrin test may be within the normal range. This requires from the surgeon a new „battle with his conscience”, but now at a higher level and at a completely different stage of development. This time we share the re-

592

J. Włoch i wsp.

razem odpowiedzialnością za usunięcie całkiem zdrowego jeszcze narządu dzielić się będziemy z endokrynologami i genetykami. Problem polega jednak na tym, aby się wzajemnie rozumieć, tak jak ja się rozumiałem ze współpracującymi endokrynologami i biochemikami. Ażeby się rozumieć to trzeba też i umieć – znać co najmniej podstawy genetyki. Rozpoczęła się nowa era. To rzeczywisty przełom. Przełom i w sposobie myślenia i sposobie lekarskiego działania zarówno w całej medycynie, jak i w tej szczególnej sytuacji.

Jednym z argumentów Komisji Etycznej było stwierdzenie: „Całkowite profilaktyczne usunięcie tarczycy u dzieci jest w podobnych przypadkach stosowane w wielu renomowanych ośrodkach światowych”. W pełni podzielam argumentację i decyzję Komisji, bowiem w wielu już ośrodkach problem ten rozważano, badania wykonano i wyniki ogłoszono. Zastanawiam się jednak nad tym przed jak wielkim dylematem stanęłaby jakakolwiek Komisja w Polsce, gdyby Pani doc.

B. Jarząb – jako pierwsza na świecie – problem ten przedstawiła Komisji Etycznej do rozważenia. Jaka byłaby wówczas w Polsce decyzja? Przytoczony powyżej argument Komisji przyjmuję osobiście jako przemawiający „za”, a nie jako decydujący. Z pewnością dlatego został podany jako ostatni.

Ciekawym głosem w dyskusji na temat terapii i diagnostyki raka rdzeniastego tarczycy jest praca Hansena. Autorzy opisują grupę 30 rodzin z rakiem rdzeniastym tarczycy (FMTC - familial medullary thyroid carcinoma), z których 10 było nosicielami mutacji w obrębie genu RET. Wykazali oni znaczną zmienność fenotypową u pacjentów z identycznymi mutacjami. Opisali również 2 pacjentów nosicieli mutacji w kodonie 611, którzy w wieku 70 lat nie mieli żadnych objawów choroby. W związku z tym poddają oni w wątpliwość konieczność wykonywania tyreoidektomii u wszystkich chorych nosicieli mutacji w obrębie genu RET (1).

Feldman i wsp. również wykazali różnorodność ekspresji fenotypu pacjentów z mutacjami genu RET. Jednak ze względu na młody wiek niektórych chorych, u których wystąpił rak rdzeniasty tarczycy, w zaleceniach terapeutycznych postulują oni wykonywanie tyreoidektomii u wszystkich nosicieli mutacji w genie RET (2).

O wartości wykonywanych przez zespół badań przesiewowych świadczy też praca ze znanego ośrodka w San Francisco (3). Autorzy stwierdzili, że u chorych z wykrytą w wyniku badań przesiewowych (genetycznych i biochemicznych) dzie-

sponsibility with endocrinologists and geneticians. The problem consists, more in mutual understanding between the endocrinologists, biochemists and me at that other time.

Such understanding requires from the surgeon at least basic knowledge of genetics. This is the beginning of a new era. It is a veritable breakthrough. A breakthrough in the way of thinking and in medical procedures, both in medicine and in this particular case.

One of the points the Committee argued was as follows: „Preventive total thyroidectomy in such cases is a method applied by many acclaimed centers worldwide”. It has my full acclaim and I agree completely with the Committee’s decision, since many centers have already thought this problem over, studied it thoroughly and published results. I wonder however, what kind of dilemma any Committee in Poland would have to solve, when B. Jarząb, MD,PhD would be the first in the world to present this problem to the Ethical Committee’s sound judgement? What would the decision look like then? In Poland, especially? Thereby I accept the Committee’s abovementioned argument as permissive, not decisive. That is why, no doubt, it was given as the last.

An interesting contribution in the discussion concerning the diagnosis and treatment of medullary thyroid carcinoma was obtained from Hansen et al. The authors of this study described a group of 30 families with medullary thyroid cancer (FMTC – familial medullary thyroid carcinoma). Ten were genetic carriers of a mutation within the RET gene. The authors demonstrated a large degree of phenotypic variability in patients with identical mutations. They also described 2 patient-carriers of a mutation in the 611 codone, who, at the age of 70 years, had no symptoms of the disease. They therefore expressed their doubts concerning the need to perform a thyroidectomy in absolutely all RET gene mutation carriers.

The diversity of phenotypic expression in mutated RET gene carriers was also demonstrated by Feldman et al. Nevertheless, given the early age of cancer development, they postulated to perform thyroidectomy in all patients with the RET gene mutation.

A paper from a renowned center in San Francisco stands proof to the importance of screening. The authors found that patients

Profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy u nosicieli mutacji w protoonkogenie RET

dziczną postacią raka rdzeniastego tarczycy (MTC) znamiennie rzadziej stwierdzano przerzuty do węzłów chłonnych niż u pozostałych chorych (p<0,05), oraz że w odległej ocenie wyników znamiennie częściej chorzy tej grupy zostali wyleczeni (p<0,0001).

Nie ulega wątpliwości, że profilaktyczne tyreoidektomie, chociaż dzisiaj akceptowane przez lekarską, naukową społeczność międzynarodową, zostaną zweryfikowane przez prospektywną wieloletnią obserwację i dopiero wtedy staną się leczeniem rutynowym. Dlatego uważam, że obecnie powinny być wykonywane tylko w ramach dobrze monitorowanych badań.

Obecnie decyzja o profilaktycznej tyreoidektomii u osoby z prawidłową próbą pentagastrynową może być podjęta tylko po dwukrotnym badaniu genetycznym z dwóch niezależnie pobranych próbek krwi, które da zgodny wynik dodatni. Rekomendacje przyjęte w czasie II Konferencji Naukowej „Rak Tarczycy 2000” idą jeszcze dalej i zalecają wręcz, żeby dla większego obiektywizmu robić je w dwu różnych ośrodkach, jeżeli będzie to możliwe. Komisja Etyczna Centrum Onkologii Oddziału w Gliwicach w ramach w pełni uzasadnionej ostrożności poszła jeszcze dalej zastrzegając, że „podjecie zabiegu profilaktycznej tyreoidektomii u dziecka może nastąpić jedynie w sytuacji, gdy mutacja protoonkogenu RET zostanie potwierdzona zgodnym testem w trzech niezależnych badaniach genetycznych”.

Istnieją też doniesienia (4) dotyczące prób terapii genowej raka rdzeniastego tarczycy na komórkach szczura. Jako chirurg dostrzegam, że jest to bardzo ekscytujący i obiecujący model nowej, ale już nie chirurgicznej, lecz molekularnej metody interwencji w raku rdzeniastym tarczycy. Etapem przejściowym jest z pewnością ta świetna praca wykonana przez dr Jana Włocha z Zespołem.

593

with the hereditary form of medullary thyroid cancer (MTC), diagnosed thanks to the screening procedure (genetic and biochemical tests), demonstrated a significantly lower rate of lymph node involvement, than other patients with MTC (p<0.05). During long-term assessment, this group of patients had a higher recovery rate as well (p<0.0001).

It is beyond doubt that preventive thyroidectomy, although nowadays acclaimed by the medical research community internationally, still needs to be verified by long-term prospective observation, and only then can be accepted as routine treatment of this condition. This is the reason why, in my opinion, this operation should be performed only in well-monitored groups.

At present, the decision concerning preventive thyroidectomy performance in a person with a negative pentagastrin test can be made only after two genetic tests, performed from two different blood samples – both giving a positive result. Protocols of the 2nd Scientific Conference „Thyroid Cancer 2000” go still one step further and recommend the conduction of genetic tests at two different institutions, if only possible. The Ethical Committee of the Center for Oncology, Division in Gliwice, exhibiting wellgrounded cautiousness, went one more step further, requiring the RET protooncogene mutation to be demonstrated in three independent tests, before preventive thyroidectomy was undertaken.

There have also been reports of trials using medullary thyroid cancer gene therapy on rat cells. As a surgeon, I admit that this is an extremely exciting model of a new, though not surgical, but molecular intervention in medullary thyroid cancer. A step into this new field is surely demonstrated by the excellent study - Jan Włoch et al.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Hansen HS, Torring H, Godballe C i wsp.: Is thyroidectomy necessary in RET mutations carriers of the familial medullary thyroid carcinoma syndrome? Cancer 2000 Aug 15; 89(4): 863-67.

2. Feldman GL, Edmonds MW, Ainsworth PJ i wsp.: Variable expressivity of familial medullary thyroid carcinoma (FMTC) due to a RET V804M (GTG— >ATG) mutation. Surgery 2000 Jul; 128(1): 93-98.

3. Kebebew E, Ituarte P, Siperstein A i wsp.: Medullary thyroid carcinoma: Clinical characteri-

stics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems. Cancer 2000; 88(5):113948.

4. Zhang R, DeGroot LJ: Gene therapy of established medullary thyroid carcinoma with herpes simplex viral thymidine kinase in a rat tumor model: relationship of bystander effect and antitumor efficacy. Thyroid 2000;10(4): 313-19.

Prof. dr hab. Tadeusz Tołłoczko

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2001, 73, 7, 594–604

ENDOSKOPOWA SFINKTEROTOMIA BRODAWKI WIĘKSZEJ DWUNASTNICY U CHORYCH Z UCHYŁKAMI PRZYBRODAWKOWYMI ENDOSCOPIC SPHINCTEROTOMY OF DUODENAL MAJOR PAPILLA IN PATIENTS WITH JUXTAPAPILLARY DIVERTICULI

ALEKSANDER SOWULA, JERZY BODERA, BEATA BRZĘK-PILARSKA, MARIUSZ NOWAK Z Pracowni Endoskopii Szpitala im. L. Rydygiera w Katowicach (Division of Endoscopy in L. Rydygier Hospital in Katowice) Kierownik: lek. J. Bodera

Cel pracy. Ocena objawów klinicznych, częstości występowania, możliwości endoskopowej pankreatocholangiografii wstecznej (EPCW) i sfinkterotomii u chorych z uchyłkami przybrodawkowymi.

Materiał i metodyka. W Pracowni Endoskopii Szpitala im. L. Rydygiera w Katowicach, w latach 19932000 wykonano 286 EPCW. Ocenie poddano 29 chorych: 24 (83%), u których wykonano EPCW i 5 (17%), u których nie udało się zacewnikować brodawki Vatera. U wszystkich tych chorych podczas badań endoskopowych rozpoznano uchyłki przybrodawkowe dwunastnicy.

Wyniki. Klinicznie 20 (69%) spośród tych chorych miało żółtaczkę mechaniczną, 58% chorych było wcześniej operowanych z powodu kamicy żółciowej. U 24 (83%) chorych wykonano EPCW, u 14 spośród nich rozpoznano kamicę przewodową, u 4 pęcherzykową i przewodową. U 12 chorych wykonano endoskopową sfinkterotomię brodawki większej dwunastnicy, u 10 z nich usunięto kamienie. W badanej grupie 1 osoba zmarła, a u 4 wystąpiły powikłania po endoskopowej sfinkterotomii.

Wniosek. Uchyłkom przybrodawkowym dwunastnicy bardzo często towarzyszy żółtaczka mechaniczna spowodowana kamicą przewodową. Endoskopowa sfinkterotomia może u części z tych chorych być alternatywą dla leczenia chirurgicznego.

Słowa kluczowe: uchyłki przybrodawkowe dwunastnicy, endoskopowa sfinkterotomia, kamica przewodowa Aim of the study. Was to estimate the frequency of clinical symptoms, endoscopic retrograde cholangiopancreatography and sphincterotomy possibilities in patients with juxtapapillary diverticuli.

Material and methods. During the period 1993- 2000, we performed 286 ERCP examinations in the Division of Endoscopy, L. Rydygier Hospital, Katowice, Poland. 29 patients comprised the evaluation group: 24 (83%) following ERCP, and 5 (17%) in whom we were unable to catheterize Vater’s papilla. All patients were diagnosed with JPDD during ERCP. Results. Clinically, 20 (69%) patients amongst the 29 suffered from jaundice, 58% of patients underwent earlier cholecystectomy. ERCP was performed in 24 (83%) patients. In 14 patients choledocholithiasis and cholecystolithiasis were recognized. Endoscopic sphincterotomy of duodenal major papilla was performed in 12 patients, with gallstone removal in 10 cases. In the group under study 1 patient died and 4 developed complications following endoscopy.

Conclusions. Duodenal juxtapapillary diverticuli are often accompanied by jaundice due to choledocholithiasis. Endoscopic sphincterotomy may be an alternative to surgical treatment in selected patients.

Key words: duodenal juxtapapillary diverticuli, endoscopic sphincterotomy, choledocholithiasis

Endoskopowa sfinkterotomia brodawki większej dwunastnicy

Uchyłki dwunastnicy są rozpoznawane u 1020% chorych poddanych badaniom radiologicznym górnego odcinka przewodu pokarmowego (1, 2). Łącznie w badaniach radiologicznych i autopsyjnych stwierdza się je u 5-22% badanych. U chorych z wykonaną endoskopową pankreatocholangiografią wsteczną (EPCW) odsetek ten wynosi do 23%. W 30% uchyłkom dwunastnicy towarzyszą uchyłki jelita grubego (1).

Od 70 do 90% uchyłków dwunastnicy występuje w odległości nie większej niż 1,5 cm od brodawki Vatera. Uchyłki te nazywane są przybrodawkowymi – (UP). Czasem, w piśmiennictwie używana jest nazwa – uchyłek okołobrodawkowy – lub uchyłek przy brodawce Vatera (1, 2, 3). Uważa się, że uchyłki przybrodawkowe występują u 5-23% chorych poddanych EPCW (3).

Uchyłki dwunastnicy dzieli się na nabyte i wrodzone. Te ostatnie najczęściej spotykane są u dzieci, a ich ściana obejmuje całą grubość dwunastnicy. Uchyłki nabyte występują u ludzi starszych i mają charakter przepukliny błony śluzowej wypchniętej wraz z częścią mięśniową na zewnątrz przez miejsce zmniejszonego oporu w ścianie dwunastnicy. Uchyłki przybrodawkowe mają najczęściej właśnie taki charakter. Ich powstanie tłumaczy się zmniejszoną odpornością ściany dwunastnicy w miejscu ujścia dróg żółciowych i trzustkowych (1, 2, 4). Po 40 r. ż. częstość występowania uchyłków dwunastnicy, w tym i UP wzrasta (2).

Większość autorów uważa, że wzrost ciśnienia w dwunastnicy u ludzi starszych sprzyja powstawaniu uchyłków przybrodawkowych, a patomechanizm jest podobny jak w tworzeniu się uchyłków jelita grubego (1, 3, 5).

Około 90% uchyłków dwunastnicy ma charakter bezobjawowy. Jednakże 50% UP jest przyczyną wielu dolegliwości związanych z utrudnieniem odpływu żółci i soku trzustkowego do dwunastnicy. Sprzyja to powstawaniu kamicy żółciowej zarówno pierwotnej, jak i nawrotowej, zapalenia przewodów żółciowych, ostrego zapalenia trzustki. Chorobom tym najczęściej towarzyszy żółtaczka mechaniczna (1, 2). Przyczyną tej ostatniej może być również bezoar pokarmowy tkwiący w uchyłku przybrodawkowym (4). Chorzy z UP skarżą się również na nudności, wymioty, wzdęcia i czkawkę. Objawy te mogą również występować u chorych z UP bez kamicy żółciowej (3).

Krwawienia i pęknięcie dotyczą najczęściej uchyłków dwunastnicy położonych dalej od

595

Duodenal diverticula are recognized in 1020 % of patients whose upper gastro-intestinal tract sections were examined radiologically (1, 2). Altogether, during radiological examinations and autopsies, they were found in 5-22% of subjects. In patients following endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) the percentage amounted to 23. In 30%, duodenal diverticuli are accompanied by large intestinal diverticuli (1).

70 to 90% of duodenal diverticuli occur in the vicinity (1.5 cm) of Vater’s papilla. These diverticuli are named juxtapapillary duodenal diverticuli (JPDD). Sometimes terms such as: „peripapillary duodenal diverticulum” or „perivaterian duodenal diverticulum” are used in literature data (1, 2, 3). It is considered that JPDD occurs in 5-23% of patients who underwent ERCP (3).

Duodenal diverticuli can be divided into acquired and congenital. The latter are most frequently found in children, their wall comprising the whole thickness of the duodenum. Acquired diverticuli occur in older patients and demonstrate features of mucous membrane hernias pushed to the outside together with the muscle part, through the point of decreased duodenal wall resistance. JPDD most frequently demonstrate such characteristic features. Their occurrence may be explained by decreased duodenal wall endurance at the opening point of biliary and pancreatic tracts (1, 2, 4). After 40, the frequency of duodenal diverticuli occurrence, including JPDD, increases. The majority of authors express opinions that duodenal pressure increases with age, being conducive with JPDD occurrence, and its pathomechanism is similar to the one responsible for the development of large intestinal diverticula (1, 3, 5).

Nearly 90% of duodenal diverticuli present an asymptomatic course. Nevertheless, 50% of JPDD are the cause of numerous problems connected with the outflow of bile and pancreatic juices to the duodenum. This contributes to the occurrence of cholecystolithiasis, both primary and recurrent, bile duct inflammation and acute pancreatitis. These diseases are usually accompanied by jaundice (1, 2). Jaundice can also be caused by food bezoars existing in JPDD (4). Patients with JPDD also complain of nausea, vomiting, flatulence and hiccups. These symptoms may also occur in JPDD patients without cholecystolithiasis (3). Bleeding and perforation may be present further away from

596

A. Sowula i wsp.

brodawki Vatera lub na przeciwległej ścianie dwunastnicy (1, 5).

Metodą z wyboru w rozpoznaniu uchyłka przybrodawkowego jest EPCW (6, 7).

W radykalnym, chirurgicznym leczeniu UP stosuje się zespolenia omijające żółciowo-pokarmowe, wycięcie uchyłka lub sfinkteroplastykę. Jednakże leczenie jest obciążone stosunkowo wysoką, sięgającą 8%, śmiertelnością (1, 2, 7, 8, 9, 10). Fellbaum (8) podzielił UP na objawowe i bezobjawowe. Zauważył on, że w badaniach autopsyjnych, znajdowanym przypadkowo bezobjawowym uchyłkom przybrodawkowym nie towarzyszyły żadne zmiany chorobowe w trzustce, wątrobie i przewodach żółciowych. Wysnuł z tego wniosek, że usprawiedliwione jest leczenie chirurgiczne tylko objawowych UP. Wysoka śmiertelność i liczne powikłania po radykalnym leczeniu chirurgicznym spowodowały dążenie do zastąpienia metod klasycznych endoskopowymi, z których najważniejszą jest endoskopowa sfinkterotomia (3). Do niedawna UP, szczególnie z brodawką Vatera w dnie uchyłka, były względnym przeciwwskazaniem do tego zabiegu (1, 2).

Jednakże coraz częściej opisywane są przypadki, w których przy sprzyjających warunkach anatomicznych jest to możliwe (1, 2, 3, 11).

Endoskopowe metody leczenia powikłań uchyłków przybrodawkowych zalecane są również u chorych z kamicą żółciową (1, 2). Kaminsky i wsp. (10) uważają, że endoskopową sfinkterotomię należy stosować u chorych z UP w przypadku utrzymywania się dolegliwości po wykonaniu cholecystektomii. Klasyczna cholecystektomia ze sfinkteroplastyką powinna być operacją z wyboru w przypadku współistnienia kamicy pęcherzykowej i UP, zwłaszcza gdy brodawka Vatera znajduje się na brzegu uchyłka.

MATERIAŁ I METODYKA W Pracowni Endoskopii Szpitala im. L.Rydygiera w Katowicach, w latach 1993-2000 wykonano 286 EPCW. Ocenie poddano 29 chorych, 6 (20,7%) mężczyzn i 23 (79,3%) kobiety, w wieku od 43 do 94 (śr. 68,7±5,3) lat, u których rozpoznano UP. W grupie tej u 24 (83%) chorych wykonano EPCW, a u pięciu (17%) nie udało się zacewnikować brodawki Vatera. U chorych wykonywano ultrasonografię jamy brzusznej, panendoskopię i jeżeli było to możliwe, a występowała taka potrzeba, endosko-

the papilla Vateri or on the opposite wall of the duodenum.

ERCP is the selected method of JPDD diagnosis (6, 7). Radical surgical treatment of JPDD consists in biliary-alimentary shunting, diverticulotomy or sphincteroplasty. However, this treatment is burdened with a relatively high mortality rate - 8% (1, 2, 7, 8, 9, 10).

Fellbaum (8) divided JPDD into symptomatic and asymptomatic. He noticed that there were no hepatic, pancreatic, or bile duct abnormalities that could accompany asymptomatic JPDD found accidentally during autopsy. He thus concluded that surgical treatment is justified only in cases of symptomatic JPDD. The high mortality rate and numerous complications that follow radical surgical treatment supported the idea of replacing classical methods by endoscopic ones, endoscopic sphincterotomy being most important (3). Until recently, JPDD particularly with Vater’s papilla located in the fundus of the diverticulum were a relative contraindication to endoscopic sphincterotomy (1, 2). However, patients in whom suitable anatomical conditions render this approach possible present ever more frequently (1, 2, 3, 11). Endoscopic methods of JPDD complication treatment are also recommended in patients with cholecystolithiasis (1, 2). Kaminsky et al. (10) maintain that endoscopic sphincterotomy must be applied to patients with JPDD in cases of further complaints, following cholecystectomy.

Classical cholecystectomy with sphincteroplasty should be the surgical method of choice in case of coexisting cholecystolithiasis and JPDD, particularly when the papilla Vateri is found on the edge of the diverticulum.

MATERIAL AND METHODS During the period between 1993-2000 we performed 286 ERCPs in the Division of Endoscopy, L. Rydygier Hospital, Katowice. The study group comprised 29 patients: six men (20.7%) and 23 women (79.3%) aged between 43 and 94 years (average 68.7 ± 5.3). 24 (83%) of them underwent ERCP and 5 (17%), in whom Vater’s papilla was not liable to catheterization, eventually did not. All those patients were endoscopically diagnosed with JPDD. Previously, they had all undergone abdominal ultrasound scans, panendoscopy and, when possible and necessary, endoscopic sphincterotomy combined with an attempt to remove bile

Endoskopowa sfinkterotomia brodawki większej dwunastnicy

pową sfinkterotomię połączoną z próbą usunięcia kamieni żółciowych z przewodów żółciowych. Wskazaniem do EPCW u 20 chorych w omawianej 29-osobowej grupie była żółtaczka mechaniczna. U pozostałych dziewięciu chorych było to rozpoznanie lub podejrzenie w usg kamicy przewodowej resztkowej lub nawrotowej. Chorzy, którzy wymagali klasycznej operacji chirurgicznej byli operowani w Oddziale Chirurgii Ogólnej Szpitala im. L.Rydygiera w Katowicach. Wśród 29 omawianych chorych 12 poddano takiej operacji. Z powodu kamicy żółciowej u czterech wykonano cholecystektomię z choledochotomią, u sześciu choledochotomię, a u dwóch choledochoduodenostomię. Chorych kontrolowano w Przyszpitalnej Poradni Gastroenterologicznej i w wybranych przypadkach wykonywano kontrolne EPCW w okresie 7-14 dni po zabiegach endoskopowych.

WYNIKI W badaniach klinicznych i laboratoryjnych 20 (69%) spośród 29 chorych z uchyłkiem przybrodawkowym miało żółtaczkę mechaniczną.

U części z nich występowała ona już kilkakrotnie przed przyjęciem do szpitala i miała charakter nawracający. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy krwi wynosiło u tych chorych od 1,5 do 7,4 (śr. 3,6) mg%. Bóle w nadbrzuszu miało 22 (76%) chorych.

W omawianej 29-osobowej grupie 14 (48%) chorych przebyło wcześniej z powodu kamicy żółciowej cholecystektomię, trzech (10%) cholecystektomię z choledochotomią.

Podczas wykonywania EPCW u 14 chorych stwierdzono brodawkę Vatera na brzegu pojedynczego UP, w czterech przypadkach uchyłek był umiejscowiony obok po przyśrodkowej stronie brodawki, w dwóch bocznie, w czterech brodawka była na dnie uchyłka. U pięciu chorych stwierdzono podwójne uchyłki przybrodawkowe, a brodawka znajdowała się pomiędzy nimi.

U jednej chorej stwierdzono przetokę pomiędzy uchyłkiem a końcowym odcinkiem przewodu żółciowego wspólnego (ryc. 1, 2). Średnica UP wynosiła od 0,5 do 2,5 (śr. 1,5) cm. Uchyłki podwójne były średnio mniejsze i wynosiły od 0,5 do 1,5 cm.

U 24 chorych udało się zacewnikować brodawkę Vatera i zacieniować przewody żółciowe. U 14 chorych stwierdzono kamicę przewodową, u czterech kamicę pęcherzyka żółciowego i przewodową, u dwóch kamicy żółciowej

597

duct gallstones. 20 patients required ERCP due to jaundice, 9 – due to ultrasonographically diagnosed or suspected choledocholithiasis. Patients who required classical surgery, were operated at the Surgical Ward, L. Rydygier Hospital, Katowice. This type of surgery was performed in 12 of 29 patients. Cholecystectomy with choledochotomy was performed in 4. The remaining patients underwent choledochotomy.

They were controlled at the Gastroenterological out-patient clinic and a follow-up ERCP was performed in selected cases 7 -14 days following primary endoscopy.

RESULTS Clinical and laboratory tests revealed that 20 (69%) of patients suffered from jaundice. It appeared several times prior to hospitalization and was recurrent. The total bilirubin level ranged between 1.5 and 7.4 (average 3.6)mg%.

Epigastric pain presented in 22 (76%) patients.

Fourteen patients (48%) out of the 29 discus-

Ryc. 1. Obraz EPCW u chorej z przetoką pomiędzy uchyłkiem przybrodawkowym a przewodem żółciowym wspólnym Fig. 1. ERCP in the patient with a fistula between JPDD and the common bile duct

598

A. Sowula i wsp.

Ryc. 2. Rysunek wg łącznego obrazu EPCW (ryc. 1) i panendoskopii. Końcowy, 1-2 cm odcinek przewodu żółciowego wspólnego przewężony i usztywniony. A – przetoka pomiędzy uchyłkiem przybrodawkowym a przewodem żółciowym wspólnym, B – dwa uchyłki przybrodawkowe dwunastnicy, C – przewód żółciowy wspólny, D – przewód trzustkowy Fig. 2. Picture of ERCP (fig. 1) and panendoscopy.

Final, 1-2 cm section of the common bile duct stenosed and fixed. A – fistula between JPDD and common bile duct, B – two juxtapapillary duodenal fistulas, C – common bile duct, D – pancreatic duct

towarzyszyło ostre zapalenie trzustki, u dwóch uznano, że przyczyną żółtaczki jest zapalenie przewodów żółciowych spowodowane utrudnieniem odpływu żółci przez uchyłek. W pozostałych przypadkach podejrzewano pozapalne lub jatrogenne zwężenie przewodów żółciowych.

U 12 chorych wykonano endoskopową sfinkterotomię brodawki większej dwunastnicy, w trzech przypadkach połączoną z rozkruszeniem i usunięciem kamieni z przewodów żółciowych (ryc. 3, 4, 5). U dwóch chorych przeprowadzono to w kilka dni po operacji chirurgicznej, podczas której pozostawiono kamienie w przewodach żółciowych. U sześciu chorych po wykonaniu sfinkterotomii kamienie wypłynęły samoistnie, po wypłukaniu przewodów lub w okresie 7-14 dni po endoskopii, co potwierdziła kontrolna EPCW.

sed had previously undergone cholecystoctomy due to cholecystolithiasis, three (10%) underwent cholecystectomy with choledochotomy performed.

ERCP revealed papilla on the single JPDD edge in 14 patients. The diverticulum was situated four times on the medial side of the papilla, twice laterally and four times on the bottom of the diverticulum. Five patients were diagnosed with two neighboring JPDD’s, the papilla located between them. One patient presented with a fistula formed between the diverticulum and the final section of the common bile duct (tab. 1, 2). The JPDD diameter ranged between 0.5 to 2.5 cm (average 1.5). Double diverticula were relatively smaller, with diameters ranging between 0.5 and 1.5 cm. In 24 patients we managed to catheterize the Vater’s papilla and visualize the bile duct on contrast-enhanced Xray scans. In 14 patients, choledocholithiasis was diagnosed, whereas the diagnosis of cholecystolithiasis coexistent with choledocholithiasis was established four times. On two occasions, cholecystolithiasis was accompanied by acute pancreatitis. In two cases, jaundice was caused by bile duct inflammation due to bile outflow obstruction by the diverticular walls. In the remaining cases postinflammatory or iatrogenic bile duct stenosis was suspected.

Cholecystectomy with choledochotomy was performed in 4 patients. Endoscopic sphincterotomy of the major duodenal papilla was performed in 12 patients, in three cases being connected with removal of bile duct stones (tables 3, 4, 5). In two patients, this procedure was performed several days following surgery, during which the stones had been left over in the bile duct lumen. In seven patients, the stones had flowed out by themselves following sphincterotomy and bile duct irrigation, or after 7 14 days following endoscopy, which was confirmed by control ERCP. We did not manage to remove the stones in two patients and in the remaining ones sphincterotomy was impossible due to papilla Vateri access difficulties. Bleeding from the incised papilla as a sphincterotomy complication developed in three patients and disappeared following conservative treatment. One patient with suspicion of JPDD perforation underwent surgery. A hematoma of the periduodenal region was found intraoperatively, the jejunum wall lesion being distinctly visible. This region was drained. Nine days later this patient was discharged from the hospital

Endoskopowa sfinkterotomia brodawki większej dwunastnicy

Ryc. 3. Obraz EPCW chorej z nawrotowym kamieniem żółciowym o średnicy 1,5 cm w przewodzie żółciowym wspólnym; siedem lat po cholecystektomii. Brodawka Vatera 1 cm od uchyłka przybrodawkowego Fig. 3. ERCP in a patient with recurrent cholelithiasis of the common bile duct, 1.5 cm in diameter, seven years following cholecystectomy. Papilla Vateri 1 cm from JPDD

U dwóch chorych kamieni nie udało się usunąć, u pozostałych wykonanie sfinkterotomii było niemożliwe ze względu na trudny dostęp do brodawki Vatera.

U trzech chorych powikłaniem sfinkterotomii było krwawienie z naciętej brodawki, które ustapiło po leczeniu zachowawczym. Jedną chorą z podejrzeniem przebicia uchyłka przybrodawkowego operowano. Śródoperacyjnie stwierdzono krwiak w okolicy okołodwunastniczej bez wyraźnie widocznego miejsca uszkodzenia ściany jelita. Okolicę tę zdrenowano. Po dziewięciu dniach chorą bez dolegliwości wypisano do domu. Jedna chora w pięć dni po nieudanej EPCW i sfinkterotomii zmarła wśród objawów narastającej niewydolności krążenia spowodowanej wieloletnią chorobą wieńcową.

Papillotomia endoskopowa miała być próbą le-

599

Ryc. 4. Obraz EPCW po endoskopowej sfinkterotomii i usunięciu kamienia u tej samej chorej Fig. 4. ERCP after endoscopic sphincterotomy and stone removal in the same patient

without complaints. One patient died five days following ERCP and sphincterotomy showing symptoms of increasing circulatory insufficiency caused by long-lasting coronary heart disease. Endoscopic papillotomy was expected to treat jaundice caused by choledocholithiasis.

This patient could not undergo classical surgery due to poor general condition.

Endoscopic treatment ended in success in 10 (34.5%) JPDD patients, 12 underwent classical surgery, 4 underwent cholecystectomy and choledochotomy due to cholecystolithiasis and choledocholithiasis. 6 patients underwent choledochotomy combined with bile duct stone removal and T-tube drainage. In 2 cases, choledochoduodenostomy was performed. The rest of the patients underwent conservative treatment (tab. 1).

DISCUSSION The majority of JPDD patients in our study comprised women - 86%, their average age

600

A. Sowula i wsp.

czenia żółtaczki mechanicznej spowodowanej kamicą przewodową. Chora nie kwalifikowała się do operacji klasycznej ze względu na liczne obciążenia ogólnoustrojowe.

Ogółem leczenie endoskopowe powiodło się u 10 (34,5%) chorych z UP. Kolejnych 12 (41,3%) operowano klasycznie. Czterech poddano z powodu kamicy pęcherzyka żółciowego i PŻW cholecystektomii z choledochotomią, u sześciu wykonano choledochotomię usuwając kamienie z przewodów żółciowych i zakładając dren T, u dwóch chorych z tej grupy wykonano choledochoduodenostomię. Pozostali chorzy byli leczeni zachowawczo lub nie wyrazili zgody na proponowane leczenie (tab. 1).

OMÓWIENIE W omawianej grupie chorych z uchyłkami przybrodawkowymi większość - 86% - stanowiły kobiety, a średni wiek chorych wynosił 68,7±5,3 lat. Kubota i wsp. (6) przedstawili 19 chorych z UP, wśród których było tylko 42% kobiet, a średni wiek wynosił około 60 lat. Grupa chorych z UP przedstawiona przez Egawę i wsp. (12) liczyła 299 chorych, co stanowiło 21% chorych z EPCW, a ich średni wiek wynosił 64,5±10,9 lat, średni wiek chorych z grupy kontrolnej 56,2±13,6.

W naszej grupie badanej 17 (59%) chorych z JPDD było wcześniej operowanych z powodu kamicy żółciowej, 14 (48%) miało aktualnie kamicę nawrotową lub resztkową, czterech pęcherzykową i przewodową, w tym u dwóch wystąpiło żółciopochodne zapalenie trzustki.

Potwierdza to zauważany przez wielu autorów związek pomiędzy uchyłkiem przybrodawkowym a powstawaniem kamicy żółciowej (2, 5, 7, 8, 10, 12). Wśród badanych przez Egawę i wsp. (12) odsetek chorych z UP i kamicą pęcherzykową wynosił 53,3%, a z kamicą przewodową 33,9%. Wśród chorych Kuboty i wsp.

(6) odsetki te wynosily 57% i 42%. Obydwaj

Ryc. 5. Obraz przewlekłego zapalenia przewodów żółciowych w EPCW u chorej po sfinkterotomii brodawki Vatera umiejscowionej na brzegu uchyłka przybrodawkowego o średnicy 2,5 cm; rok po cholecystektomii Fig. 5. Chronic bile duct inflammation during ERCP in a patient after papilla Vateri sphincterotomy located on the edge of JPDD, with a 2.5 cm diameter.

One year following cholecystectomy

amounting to 68 years. Kubota et al.(6) presented 19 JPDD patients, with only 42% of them being women. Their average age amounted to 60 years. Egawa et al. (12) presented a group of 299 patients (21% of ERCP) whose average age amounted to 64.5 ± 10.9 years, whereas the average age of the control group amounted to 56.2 ± 13.6 years.

Tabela 1. Metody postępowania u 29 chorych z uchyłkami przybrodawkowymi dwunastnicy Table 1. Treatment methods in 29 patients with juxtapapillary duodenal diverticuli

Metody postępowania / Methods of treatment Endoskopowe leczenie kamicy PŻW/ endoscopic treatment choledocholithiasis Cholecystektomia z choledochotomią / cholecystectomy and choledochotomy Cholodochotomia / choledochotomy Choledochoduodenostomia / choledochoduodenostomy Leczenie zachowawcze / conservative treatment Razem / total

Chorzy / Patients liczba / number % 10 34,5 4 13,8 6 20,7 2 6,9 7 24,1 29 100

Endoskopowa sfinkterotomia brodawki większej dwunastnicy

cytowani autorzy i ich współpracownicy starali się wyjaśnić przyczyny współwystępowania UP i kamicy żółciowej. W 1988 r. Kubota i wsp.

(6) zmierzyli cholangiomanometrycznie śródi pooperacyjnie przez dren T różnicę w ciśnieniu resztkowym i ciśnieniu napełniania przewodu żółciowego wspólnego u chorych z UP i bez. Osobno oceniali chorych z kamicą pęcherzykową i przewodową. Zauważyli, że w grupie chorych z UP czynność zwieracza Oddiego jest zaburzona, co wiążę się z jego zmniejszonym napięciem.

W 1998 r. Egawa i wsp. (12) ocenili związek pomiędzy obecnością uchyłka przybrodawkowego a częstością występowania kamicy pęcherzyka żółciowego. Nie zauważyli istotnej statystycznie zależności. Jednakże wśród 83 chorych z UP, u których udało się zmierzyć średnicę uchyłka (73,3%), gdzie średnica przekraczała lub była równa 2 cm, występowała kamica. Itoh i wsp. (13) wykorzystując cholescyntygrafię zaobserwowali u chorych z UP zarzucanie znakowanej ceruleiny podawanej domięśniowo do końcowego odcinka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych, co świadczyłoby o utrudnieniu ich opróżniania i tendencji do zastoju żółci. Zauważono również u tych chorych wzrost liczby bakterii z grupy Escherichia coli. Jest to tłumaczone zarzucaniem treści dwunastniczej do przewodów wskutek niewydolności zwieracza Oddiego (6).

Obecność uchyłka przybrodawkowego sprzyja również ostremu zapaleniu trzustki, które rozpoznaliśmy u dwóch naszych chorych.

Podobne przypadki opisywane są w piśmiennictwie, także u chorych bez kamicy żółciowej (2).

Wśród przedstawionych przez nas chorych 69% miało żółtaczkę mechaniczną, a u 62% stwierdzono w EPCW kamicę żółciową. W piśmiennictwie polskim Świątczak i wsp. (14) uważają, że nie ma istotnych różnic w częstości występowania pierwotnej i wtórnej kamicy przewodowej między chorymi z UP i bez nich.

Odmienny pogląd mają Zając i wsp. (15), którzy twierdzą, że uchyłki dwunastnicy występują zdecydowanie częściej u chorych z kamicą przewodową. Ma to świadczyć o tym, że obecność kamicy przewodowej predysponuje do powstawania uchyłków.

Przedstawieni przez nas chorzy z UP i kamicą żółciową wymagali szybkiego wdrożenia leczenia. Jednakże większość z nich, ze względu na podeszły wiek i związane z nim obcią-

601

In our group of JPDD patients 17 (59%) had previously undergone cholecystectomy, 14 (48%) had suffered from residual or recurrent lithiasis, 4 suffered from cholecystolithiasis and choledocholithiasis. Out of these four two developed parenchymatous pancreatitis. Many authors confirmed the connection between JPDD and cholelithiasis (2, 5, 7, 8, 10, 12).

Amongst patients examined by Egawa et al.

(12) the percentage of JPDD patients and that of cholecystolithiasis and choledocholithiasis was 53.3% and 33.9%, respectively. Amongst Kubota et al. (6) patients his percentage was 57 and 42, respectively. Both authors tried to explain reasons for the common occurrence of JPDD and choledocholithiasis. In 1988, Kubota et al. (6) measured the difference between resting pressure and perfusion pressure by means of T-drainage, intraoperatively and postoperatively in patients with and without JPDD. Patients with cholecystolithiasis and choledocholithiasis were evaluated separately. They noticed that in the group of JPDD patients, Oddie sphincter functioning was disturbed. This was connected with its decreased tension.

In 1998 Egawa et al. (12) evaluated the connection between JPDD presence and cholecystolithisis occurrence. They noticed no statistically significant relation. Nevertheless, out of the 83 JPDD patients, in whom the diverticulum diameter had been measured, 73.3% presented with cholecystolithiasis. This occurred when the diameter was bigger or equal to 2 cm. Itoh et al. (13) used cholescintigraphy and observed marked coerulein reflux applied intramuscularly to peripheral intrahepatic bile ducts. This demonstrated the difficulty in emptying the bile duct, as well as the tendency towards cholelithiasis. They also noticed a marked increase in the number of Escherichia coli bacteria in these patients’ bile. This can be explained by the duodenal content reflux to the bile duct due to Oddie sphincter insufficiency (6). JPDD presence also contributes to acute pancreatitis, which was diagnosed in two patients. Similar cases were described in literature date in patients without cholelithiasis (2).

Amongst our patients 69% suffered from jaundice and 20 (62%) were diagnosed with cholelithiasis on ERCP. There exist no significant differences between primary and secondary common bile duct stones in patients, with and without JPDD according to Świątczak et al. (14). On the other hand Zając et al. (15)

602

A. Sowula i wsp.

żenia, nie mogła być zakwalifikowana do klasycznej operacji chirurgicznej, której ryzyko zwiększyła obecność uchyłka przybrodawkowego. Stąd endoskopowa sfinkterotomia brodawki większej dwunastnicy z ewentualnym usunięciem kamieni z przewodów żółciowych była metodą leczenia z wyboru. Wprowadzenie cewnika lub sfinkterotomu do ujścia brodawki Vatera u chorych z UP jest uzależnione od jej umiejscowienia. Najkorzystniejsza jest sytuacja, gdy UP znajduje się dystalnie od brodawki. W przypadku gdy jest ona umieszczona na brzegu uchyłka z ujściem zwróconym na jego przeciwległą ścianę, albo do jego wnętrza, zabieg jest trudniejszy. W przypadkach zaś gdy brodawka jest w dnie uchyłka, EPCW i sfinkterotomia są praktycznie niemożliwe (3).

Należy zauważyć, że w przypadku chorych z uchyłkiem przybrodawkowym wykonanie EPCW było łatwiejsze niż sfinkterotomia.

Pierwszą udało się wykonać u 83% , a drugą u 41% chorych grupy badanej. W polskim piśmiennictwie prezentowana jest 90,8% skuteczność EPCW u chorych z UP. Uważa się, że obecność UP nie ma wpływu na skuteczność cewnikowania brodawki Vatera i nie pogarsza efektywności diagnostycznej EPCW. Ryzyko powikłań po sfinkterotomii endoskopowej jest takie same u chorych z uchyłkami przybrodawkowymi i bez nich. W przedstawionych wynikach skuteczność sfinkterotomii u chorych z UP wyniosła 58,6% (16). W 1999 r. Sherman i wsp. (3) zaprezentowali technikę endoskopowej papillotomii u chorych z UP polegającą na wstępnym zacewnikowaniu brodawki Vatera dwukanałowym cewnikiem z balonikiem.

Po jego napełnieniu powietrzem w początkowym odcinku przewodu żółciowego wspólnego było możliwe podciągnięcie ku górze i ustabilizowanie brodawki, co pozwalało na łatwiejsze wprowadzenie przez drugi kanał papillotomu i wykonanie papillotomii. Technika ta powoduje jednak ryzyko ostrego zapalenia trzustki wskutek wzrostu ciśnienia w przewodach żółciowych. Wśród 312 chorych, u których autorzy wykonali za pomocą tej metody endoskopową papillotomię, było 37 (11,9%) chorych z UP. Z powodu niekorzystnego położenia anatomicznego brodawki papillotomii nie udało się wykonać tylko u trzech (8,1%) chorych z uchyłkiem przybrodawkowym. Wśród naszych chorych odsetek niepowodzeń wyniósł 50%. Należy to tłumaczyć bra-

maintain, that duodenal diverticuli are more often found in a group of patients with bile duct stones. We can conclude that bile duct stones increase the incidence of duodenal diverticuli.

They required rapid treatment. Nevertheless, the majority of them could not undergo surgery due to old age and general bad condition.

The presence of JPDD increased the risk of surgery. Hence, endoscopic sphincterotomy of duodenal major papilla with possible bile duct stone removal was the method of choice. The introduction of the catheter or sphincterotome to the papilla Vateri opening in JPDD patients depends on its localization. The best situation is when JPDD is located distally from the papilla. When the papilla is placed on the edge of the diverticulum with the opening directed to its opposite wall or to its interior, surgery is more difficult. In cases when papilla are located in the fundus of the diverticulum, both ERCP and sphincterotomy are virtually impossible (3).

It should be noted that, in case of JPDD patients, it was easier to perform ERCP than sphincterotomy. The former was performed in 83% of patients and the latter in 41%. Efficiency of ERCP in patients suffering from JPDD was estimated at 90.8% (polish literature data).

The incidence of JPDD had no influence on the success rate of papillar canulation and, hence, did not influence the diagnostic efficiency of ERCP. There exists no significant difference in the complication rate after endoscopic sphincterotomy, between patients with and without JPDD. The efficiency of sphincterotomy in patients with JPDD is assessed at 58.6% in the presented study (16). In 1999, Sherman et al.

(3) presented the technique of endoscopic papillotomy in JPDD patients. It consisted in preliminary catheterization of the vaterian papilla by means of a double-channel catheter with a balloon. After the balloon had been filled with air in the initial section of the bile duct, lifting and stabilization of the papilla appeared possible. This facilitated papillotome introduction through the second channel and, hence, papillotomy. This technique, however, might cause acute pancreatitis due to intraluminal bile duct pressure increase. Amongst 312 patients in whom the authors performed endoscopic papillotomy by means of this method there were 37 (11.9%) JPDD patients. Papillotomy ended with failure due to an inconvenient anatomical location in three (8.1%) JPDD patients.

Endoskopowa sfinkterotomia brodawki większej dwunastnicy

kiem możliwości zastosowania techniki opisanej przez Shermana i wsp. (3).

WNIOSEK Uchyłkom przybrodawkowym dwunastnicy bardzo często towarzyszy żółtaczka mechaniczna spowodowana przewodową kamicą żółciową, która wymaga pilnego postępowania leczniczego. Endoskopowa pankreatocholangiografia wsteczna jest najlepszą metodą rozpoznania przyczyn żółtaczki. Endoskopowa sfinkterotomia może, u części tych chorych, być alternatywą w leczeniu chirurgicznym.

603

Amongst our patients the percentage of failures amounted to 50%. This must be explained by the impossibility of technique application described by Sherman et al. (3).

CONCLUSION Jaundice caused by choledocholithiasis often accompanies juxtapapillary diverticuli. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography is the best method of jaundice diagnosis. Endoscopic sphincterotomy may, in part of these patients, be an alternative for surgical treatment.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Dalal A, Rogers S, Cello J: Endoscopic management of hemorrhage from a duodenal diverticulum.

Gastrointest Endosc 1998; 48: 418-20.

2. Thomas E, Reddy K: Cholangitis and pancreatitis due to juxtapapillary duodenal diverticulum.

Endoscopic sphincterotomy is the other alternative in selected cases. Am J Gastroenterol 1982; 77: 3034.

3. Sherman S, Hawes R, Lehman G: A new approach to performing endoscopic sphincterotomy in the setting of a juxtapapillary duodenal diverticulum.

Gastrointest Endosc 1991; 37: 353-55.

4. Van der Linde K, Van der Linde G, Beukers R i wsp.: Food impaction in a duodenal diverticulum as an unusual cause of biliary obstruction: case reports and review of the literature. Eur J Gastroenterol 1997; 9: 635-39.

5. Harris P, James A: Duodenal diverticulum: case report and literature. Am J Gastroenterol 1977; 92: 712-13.

6. Kubota K, Itoh T, Shibayama K i wsp.: Papillary function of patients with juxtapapillary duodenal diverticulum.Considerations of pathogenesis of common bile duct stones. Scand J Gastroenterol 1989;24: 140-44.

7. Muller G, Brandstatter G, Kratochvil P i wsp.: Sonography in extensive juxtapapillary duodenal diverticulum. Ultraschall Med 1984; 5: 312-14.

8. Fellbaum C: Juxtapapillary duodenal diverticulum – pathologic findings. Wien Klin Wochenschr 1987; 99: 502-5.

Pracę nadesłano: 16. 05. 2000 r.

Adres autora: 40-645 Katowice, ul. Radockiego 224/6

9. Gudjonsson H, Gamelli R, Kaye M: Symptomatic biliary obstruction associated with juxtapapillary duodenal diverticulum. Dig Dis Sci 1988; 33: 11421.

10. Kaminsky H, Thompson W, Dawis D: Extended sphincteroplasty for juxtapapillary duodenal diverticulum. Surg Gynecol Obstet 1986; 162: 280-81.

11. Tashieri A, Elli M, Danelli P i wsp.: 2 Cases of choledochal calculosis associated with juxtapapillary diverticulum in patients with gastric resection: submesocolon approach. Chir Ital 1999; 51: 87-90.

12. Egawa N, Kamisawa T, Tu Y i wsp.: The role of juxtapapillary duodenal diverticulum in the formation of gallbladder stones. Hepatogastroenterology 1998; 45: 917-20.

13. Itoh H, Murase K, Hamamoto K: Reflux sign in cholescintigraphy after administration of a gallbladder contracting agent. J Nucl Med 1988; 30: 19297.

14. Świątczak C, Olejarz A, Bartuzi Z: Uchyłki okołobrodawkowe dwunastnicy u chorych z kamicą żółciową. Gastroenterol Pol 2000; 7, supl. 1: 135.

15. Zając A, Solecki R, Krzeszowiak J i wsp.: Uchyłki dwunastnicy, a zmiany w drogach żółciowych wykryte w trakcie wykonywania ERCP w materiale własnym. Gastroenterol Pol 2000; 7, supl. 1: 132.

16. Świątczak C, Jawień A, Olejarz A i wsp.: Sfinkterotomia endoskopowa u chorych z uchyłkami okołobrodawkowymi. Gastroenterol Pol 2000; 7, supl.

1: 141.

604

A. Sowula i wsp.

KOMENTARZ / COMMENTARY Autorzy wyczerpująco omawiają aktualny stan wiedzy na temat przybrodawkowych uchyłków dwunastnicy, a zaprezentowany materiał wskazuje na duże doświadczenie w endoskopowym badaniu tej okolicy. O doświadczeniu Autorów świadczy wykonanie 286 EPCW w czasie siedmiu lub ośmiu lat, ponieważ nie określają w którym miesiącu rozpoczęli i zakończyli badanie. Okołobrodawkowe uchyłki rozpoznano u 29 chorych. Dalsza analiza badanej grupy wyłożona jest mniej jasno. We wstępie Autorzy podają metody leczenia uchyłków – wycięcie, plastykę brodawki, zespolenie omijające.

Z omawianej grupy jedynie dwóch chorych miało wykonaną choledochoduodenostomię (z tekstu pracy nie wynika jakim sposobem), co być może zabezpieczy ich przed skutkami obecności uchyłku w przyszłości. Pozostałych dziesięciu leczonych miało kamicę żółciową, której geneza mogła mieć związek z uchyłkiem, którego w trakcie operacji nie zaopatrywano, a zatem zlikwidowano skutek, a nie przyczynę.

Moje wątpliwości: dlaczego u dwóch chorych zakwalifikowanych do operacji i operowanych, sfinkterotomię wykonano po nieudanej operacji, a nie przed lub zamiast. Autorzy nie podają dlaczego decydowali się na wykonanie EPCW u dwóch chorych z ostrym zapaleniem trzustki oraz jaki wpływ to badanie miało na dalsze losy chorych.

Mimo tych uwag pracę uważam za wartą prezentacji, pochodzącą z ośrodka o sporym doświadczeniu, a Autorów namawiam do śledzenia dalszych losów badanej grupy chorych.

The authors discussed the problem concerning paraduodenal diverticula, based on up-to-date knowledge. The material presented demonstrates their endoscopic experience of this area. They performed 286 EPCW examinations during a period of seven to eight years. Data concerning the exact date since study beginning and termination is missing. Paraduodenal diverticula were recognized in twenty-nine patients. Further group analysis demonstrates an unclear picture.

During the introduction the authors presented treatment methods, including papilla plasticity, resection, or shunt anastomosis.

Out of these patients only two underwent a choledochoduodenostomy (unclear by means of which technique), which might protect them from future diverticula development. The remaining ten patients presented with cholelithiasis, which might have been caused by the diverticulum, being untouched during the surgical procedure. Thus, the effect had been treated , but not the cause.

Doubts: Two patients that qualified for surgery underwent a sphincterotomy following an unsuccessful operation. Why not before or instead? The authors did not mention why had they performed EPCW in two patients with acute pancreatitis, as well as what was its effect on the patient's future.

In spite of these comments the study is worthwhile presenting, coming from a center which has great experience. I would encourage the authors to continue to observe the outcome of these study group patients.

Prof. dr hab. Paweł Lampe Kierownik Katedry i Kliniki Chirurgii Przewodu Pokarmowego Śl. AM w Katowicach

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2001, 73, 7, 605–614

STĘŻENIE WE KRWI WYBRANYCH METALOPROTEINAZ JAKO MARKERÓW ZŁOŚLIWOŚCI GUZÓW NADNERCZA NIEMYCH HORMONALNIE* METALLOPROTEINASE BLOOD LEVEL AS A MALIGNANCY MARKERS OF ADRENAL INCIDENTALOMAS

KRZYSZTOF KOŁOMECKI1, HENRYK STĘPIEŃ2, MAGDALENA BARTOS1, ROBERT KUBIAK3, KRZYSZTOF KUZDAK1 Z Kliniki Chirurgii Endokrynologicznej i Ogólnej AM w Łodzi1 (Department of Endocrinological and General Surgery Medical University in Łódź) Kierownik: dr hab. K. Kuzdak Z Zakładu Endokrynologii Doświadczalnej i Diagnostyki Hormonalnej Instytutu Endokrynologii AM w Łodzi2 (Department of Experimental Endocrinology and Hormonal Diagnostics Institute of Endocrinology Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. M. Pawlikowski Z Zakładu Patologii Nowotworów, Katedra Onkologii AM w Łodzi3 (Department of Tumour Pathology, Chair of Oncology Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. R. Kordek

Cel pracy. Porównanie poziomów MMP-1, -2, -3, -8, -9 w osoczu krwi u chorych z guzami nadnercza „incidentaloma” (g.inc.) złośliwymi i łagodnymi i próba oceny na tej podstawie czy poziom którejkolwiek z badanych MMPs może być markerem złośliwości oraz mieć prognostyczne znaczenie.

Materiał i metodyka. U 28 chorych operowanych z powodu g.inc oznaczano poziom MMP-1, -2, -3, -8, -9 w osoczu krwi przed operacją i w miesiąc po niej. W usuniętym materiale u ośmiu (25,9%) chorych stwierdzono utkanie raka kory nadnercza, a u 20 (74,1%) – utkanie łagodne. Grupę kontrolną stanowiło 10 zdrowych osób.

Wyniki. Poziom w osoczu krwi MMP-3, -8 i -9 był istotnie wyższy u chorych z g.inc. złośliwym, a MMP8 i -9 również u chorych z guzem łagodnym. Poziom we krwi MMP-3 istotnie różnił się u chorych z guzem złośliwym i łagodnym.

Wnioski. 1. Stężenie MMP-3 w osoczu krwi może być traktowane jako marker złośliwości g.inc; 2.

MMP-3, -8, -9 odgrywają rolę w rozwoju g.inc.

Słowa kluczowe: metaloproteinazy, guzy nadnerczy, nowotwory złośliwe Aim of the study. Comparison of MMP-1, -2, -3, -8, -9 plasma levels in patients with adrenal incidentaloma tumors (inc.t.), both malignant and benign, as well as the determination whether any of these MMPs can be used as a marker of malignancy and be of prognostic value.

Material and methods. The study group comprised 28 patients, following inc.t. surgery, in whom we evaluated MMP-1, -2, -3, -8, -9 plasma levels, prior to and a month after surgery. The resected tumors included adrenal cortex cancer in 8 cases (25.9%) and benign tumors in 20 cases (74.1%). The control group comprised 10 healthy subjects. The plasma levels of MMP-1, -2, -3, -8, -9 were also evaluated.

Results. Our study results revealed that the blood MMP-3, -8, -9 levels were significantly higher in patients with malignant inc.t., as well as MMP-8 and -9 in patients with benign tumors. Thus, these

* Praca finansowana z prac własnych AM w Łodzi nr 502-11-614 / the study was funded by own sources of the Medical University in Łódź, number 502-11-614

606

K. Kołomecki i wsp.

MMPs seem to play a role in the development of inc.t. We have also found that blood level of MMP-3 is significantly different in patients with both malignant and benign tumors Conclusions. 1. The serum level of MMP-3 may serve as marker of inc.t. malignancy; 2. MMP-3, -8, -9 play an important role in the development of inc.t.

Key words: metalloproteinase, adrenal tumors, malignancy

Szerokie zastosowanie w diagnostyce wielu chorób badań usg i KT spowodowało częste wykrywanie guzów nadnercza niemych hormonalnie, nazywanych guzami „incidentaloma” (g.inc.). Guzy te nie powodują występowania żadnych objawów klinicznych, mogących być skutkiem ich czynności hormonalnej, również oznaczone poziomy hormonów kory i rdzenia oraz ich metabolitów we krwi, jak i moczu pozostają w granicach normy. Częstość występowania takich guzów szacuje się na 2% wszystkich badanych chorych (1). Część z tych guzów ma utkanie złośliwe. Według Kasperlik-Załuskiej, na podstawie analizy 444 przypadków chorych z g.inc., 7% tych guzów ma utkanie złośliwe wywodzące się pierwotnie z nadnercza, a następnych 6% są to przerzuty innych nowotworów złośliwych, których ognisko pierwotne pozostawało nieznane (2).

Pojawia się więc pytanie, których chorych z g.inc., operować, a których można, w miarę bezpiecznie, obserwować. Z drugiej strony, operowanie wszystkich chorych, u których stwierdzono g.inc. nie wydaje się być zasadne, gdyż narażano by na rozległy, lecz niepotrzebny zabieg wielu z nich. Do tej pory brakuje pewnych kryteriów pozwalających na przedoperacyjne stwierdzenie, czy dany g.inc. jest złośliwy, czy łagodny. Pewnej odpowiedzi na to pytanie nie dają badania wizualizujące guz, mimo pewnego postępu dzięki zastosowaniu oceny gęstości guza mierzonej w jednostkach Hounsfielda oraz badań kontrastowych z wykorzystaniem MRI (3). Nie ma też pewnych markerów biochemicznych. Ocena cytologicznego pochodzącego z BACC g.inc. jest trudna i przez to niepewna (4). Na dzień dzisiejszy przyjmuje się, że guzy o średnicy poniżej 3-4 cm mogą być obserwowane i dopiero w momencie zaobserwowania ich wzrostu kwalifikowane do usunięcia. Chorzy z guzami o większej średnicy powinni być operowani, gdyż prawdopodobieństwo wystąpienia u nich utkania złośliwego jest zdecydowanie większe.

Obserwuje się jednak utkanie złośliwe w guzach o średnicy poniżej 3 cm (5).

Extensive use of ultrasound and CT in the diagnostics of many diseases increased the detection of adrenal tumors, hormonally invisible, so-called „incidental’ tumors (inc.t.). Such tumors do not evoke clinical symptoms, resulting from their hormonal activity. Blood adrenal cortex and medulla hormone levels, as well as their metabolites’ were also within normal limits.

The occurrence of such tumors amounted to nearly 2% of all examined patients (1). Some of these tumors are of malignant character. According to Kasperlik-Załuska, the analysis of 444 inc.t. patient cases demonstrated a malignant character in 7% of tumors, primarily of adrenal origin, and a further 6% included malignant metastatic tumors of unknown origin (2).

Thus, which patients with inc.t. should be operated, and which can be just safely observed? On the other hand, surgery in all cases of inc.t. does not seem to be justified, as many patients might be exposed to extensive and unnecessary operations. There exist no clear criteria enabling preoperative determination whether a given inc.t. is malignant or benign.

This question cannot be answered by visualization techniques, even though these techniques have greatly developed due to the introduction of tumor density measurements in Hounsfield units and contrast studies based on MRI (3). Nor do there exist any reliable biochemical markers. BACC (fine needle aspiration biopsy) inc.t. cytology is technically difficult, and thus, unreliable (4). Currently, 3-4 cm in diameter tumors are regarded as qualified for observation, and only in case of further growth, towards surgery. Patients with tumors of greater diameter should be closely monitored, the probability of malignancy being greater. However, cases of malignant tumors <3 cm in diameter have been described (5).

Metalloproteinases (MMPs) are Zn ion dependent proteolytic enzymes, responsible for the degradation of vascular basal membranes and extracellular matrix, and together with proangiogenic cytokines, such as the vascular endothelial growth factor (VEGF), play a si-

Stężenie we krwi wybranych metaloproteinaz jako markerów złośliwości guzów nadnercza

Metaloproteinazy (MMPs) są enzymami proteolitycznymi związanymi z atomami Zn, które degradując błonę podstawną naczyń krwionośnych i macierz zewnątrzkomórkową oraz wzajemnie oddziałując z cytokinami proangiogennymi, takimi jak np. czynnik wzrostu komórek śródbłonka (VEGF), odgrywają istotną rolę w rozwoju nowotworów złośliwych. Stwierdzono podwyższony ich poziom we krwi u chorych z różnymi guzami złośliwymi (6, 7, 8).

CEL PRACY Celem pracy było porównanie poziomów MMP-1, -2, -3, -8, -9 w osoczu krwi u chorych z g.inc. złośliwymi i łagodnymi i próba oceny na tej podstawie, czy poziom którejś z badanych MMPs może mieć znaczenie markera złośliwości oraz znaczenie prognostyczne.

MATERIAŁ I METODYKA Oceniono poziom MMP-1, -2, -3, -8, -9 w osoczu krwi u 28 chorych - 17 (59,3%) kobiet, 11 mężczyzn (40,7%) - operowanych z powodu g.inc. w Klinice Chirurgii Endokrynologicznej i Ogólnej AM w Łodzi w latach 1997-2000. Wiek pacjentów wynosił 29-67 lat (śr. 43 lata).

W usuniętym materiale u ośmiu (25,9%) chorych stwierdzono utkanie raka kory nadnercza, a u 20 (74,1%) - utkanie łagodne. Wśród osób z guzami łagodnymi u 15 guz wywodził się z tkanki gruczołowej nadnercza (u 11 - z kory, a u 4 - z rdzenia), a u 5 punktem wyjścia była inna tkanka (myelolipoma - 2, fibrolipoma - 2 i hammartoma - 1).

Grupę kontrolną stanowiło 10 zdrowych osób. Oceniono czynność hormonalną kory i rdzenia nadnerczy u wszystkich chorych z guzami rozpoznawanymi klinicznie, jak i g.inc, wykonując oznaczenie: porannego poziomu kortyzolu w surowicy krwi, dobowego profilu wydzielania kortyzolu, wydzielania wolnego kortyzolu w 24-godzinnej zbiórce moczu oraz poziomu dehydroepiandrosteronu, elektrolitów i chromograniny A we krwi (w przypadkach wątpliwych również poziomu metoksykatecholamin). Nie stwierdzono u żadnego chorego podwyższonego poziomu któregokolwiek z ww. związków.

Chorych operowano w znieczuleniu ogólnym dotchawiczym, z dostępu bocznego pozaotrzewnowego, sposobem klasycznym, wykonując cię-

607

gnificant role in the development of malignant tumors. Elevated enzyme levels have been found in patients with various malignant tumors (6, 7, 8).

AIM OF THE STUDY The aim of the study was to compare MMP1, -2, -3, -8, -9 plasma levels in patients with inc.t., both malignant and benign, and determine whether any of these MMPs can be used as a marker of malignancy and be of prognostic value.

MATERIAL AND METHODS We evaluated MMP-1, -2, -3, -8 and -9 plasma levels in 28 patients: 17 women (59.3%) and 11 men (40.7%), operated for inc.t. at the Clinic of General and Endocrinological Surgery, Medial University of Łódź, between 1997 and 2000. The patient’s age ranged between 29 and 67 years (mean age: 43 years).

The resected tumors comprised adrenal cortex cancers in 7 cases (25.9%) and, in 20 cases (74.1%) benign tumors. In the group of benign tumors, 15 originated from adrenocortical adenomas (11 patients from the cortex, 4 from the medulla), and 5 - from other tissues (extraglandular): myelolipoma – 2, fibrolipoma – 2 and hammarthoma – 1.

The control group comprised 10 healthy subjects.

The function of the adrenal cortex and medulla was evaluated in all patients with clinically diagnosed inc.t. on the basis of: morning cortisol plasma levels, 24 hour free cortisol urine excretion, dehydroepiandrosterone, serum electrolytes and chromogranine A levels. In equivocal cases, metoxycatecholamines were evaluated additionally. There were no cases of elevation of the determined compounds amongst the studied patients.

Patients underwent surgery under general endotracheal anesthesia, from the lateral extraperitoneal approach, using the classical method, starting with an incision along the lower ridge of the 12th rib, in the respective lumbar area. There were no complications either during surgery, nor the postoperative period.

The plasma levels of MMP-1, -2, -3, -8, -9 were evaluated prior to and a month after surgery. This was performed by means of R&D (USA) ELISA tests.

608

K. Kołomecki i wsp.

cie wzdłuż dolnego brzegu XII żebra w okolicy lędźwiowej po odpowiedniej stronie. Nie obserwowano powikłań w czasie operacji ani w czasie przebiegu pooperacyjnego.

Oznaczano poziom MMP-1, -2, -3, -8, -9 w osoczu krwi przed operacją i w miesiąc po niej.

Oznaczenie badanych proteaz wykonano metodą ELISA posługując się testami firmy R&D (USA).

Uzyskane wyniki zweryfikowano statystycznie przy użyciu testu t-Studenta, przyjmując poziom istotności 0,05.

WYNIKI U osób z grupy kontrolnej stwierdzono następujące poziomy MMPs (wszystkie dane w ng/ ml): MMP-1: 12,1 (SD=7,6), MMP-2: 1169,5 (SD=83), MMP-3: 15,9 (SD=10,4), MMP-8: 6,8 (SD=11,1), MMP-9:41,8 (SD=48,9).

Tabela 1 przedstawia średnie poziomy poszczególnych MMPs u chorych z grup badanych.

Wśród chorych z rakiem kory nadnercza, górną granicę normy MMP-3, przyjętą zgodnie z zasadą trzech odchyleń standardowych na 47,1ng/ml, przekroczyło 6 chorych (85,7%), podczas gdy spośród chorych z guzem łagodnym tylko jeden z nich ją przekroczył (5%).

U 6 chorych z rakiem kory do chwili obecnej nie stwierdzono wznowy procesu nowotworowego - czas obserwacji od 10 do 44 miesięcy.

Jeden chory zmarł po 5 miesiącach od operacji, na skutek wznowy procesu nowotworowego, pomimo usunięcia guza w granicach zdrowych tkanek. U tego chorego nie obserwowano istotnie podwyższonego poziomu w osoczu krwi poszczególnych MMPs, w porównaniu z innymi chorymi z rakiem kory, u których do chwili obecnej nie zaobserwowano nawrotu choroby.

Results were verified statistically by the tStudent test. p= 0.05 was considered as statistically significant.

RESULTS In the control group the following MMP levels were noted (all results presented in ng/ml): MMP-1: 12.1 (SD=7.6), MMP-2: 1169.5 (SD=83), MMP-3: 15.9 (SD=10.4), MMP-8: 6.8 (SD=11.1), MMP-9:41.8 (SD=48.9).

Table 1 presents mean MMPs levels in study group patients.

Amongst patients with adrenal cortex tumors, the upper limit for MMP-3 (established at 3 standard deviations = 476.1 ng/ml) was exceeded by 6 patients (85.7%), as opposed to only 1 (5%) patient in the group of benign tumors.

6 patients with cancer demonstrated no recurrence of malignancy up to date (a 10–44month period of observation).

One patient died 5 months after the operation due to tumor recurrence, even though his tumor was resected within normal tissue margins. Plasma levels of particular MMPs were insignificantly elevated, in comparison to other patients with cortical cancer, who developed no recurrences.

Following the resection of a malignant tumor, elevated MMP levels decreased significantly in all patients, apart from one, in whom recurrence was rapid. In this patient, the MMP-3 level increased from 198.2 to 204.0 ng/ml, and the MMP-9 level decreased from 143 to 133 ng/ml.

Table 2 demonstrates postoperative MMP level changes in malignant tumors, and tab. 3 presents MMP patient levels, in relation to the size of the tumor.

DISCUSSION Twenty different MMPs have been discovered, as of today (tab. 4).

Tabela 1. Średnie poziomy metaloproteinaz (ng/ml) Table 1. Mean levels of MMP (ng/ml)

Guzy złośliwe / malignant tumours Guzy łagodne / bening tumours

śr p1 śr p2 p3

MMP-1 6,8 >0,05 13,6 >0,05 >0,05

MMP-2 1080,0 >0,05 1201,4 >0,05 >0,05

MMP-3 141,2 <0,01 34,0 >0,05 <0,01

MMP-8 43,1 <0,01 36,8 0,01 >0,05

MMP-9 176,2 <0,01 150,2 <0,01 >0,05

p1 i p2 – poziom istotności statystycznej w porównaniu z grupą kontrolną, p3 – poziom istotności statystycznej w porównaniu pomiędzy grupami badanymi / p1 and p2 – statistical significance level in comparison with the control group, p3 – statistical significance level in comparison between studied groups

Stężenie we krwi wybranych metaloproteinaz jako markerów złośliwości guzów nadnercza

Po usunięciu guza złośliwego, podwyższone poziomy MMPs istotnie obniżyły się u wszystkich chorych, za wyjątkiem chorego, u którego szybko wystąpiła wznowa. Poziom MMP-3 wzrósł u niego z 198,2 do 204 ng/ml, a poziom MMP-9 zmalał zaledwie z 143 do 133 ng/ml.

Tabela 2 obrazuje zmiany poziomu MMPs po operacji chorych z guzem złośliwym, a tab.

3 poziom MMPs u chorych w zależności od wielkości guza.

OMÓWIENIE Do dnia dzisiejszego odkryto 20 różnych MMPs (tab. 4).

Ze względu na rodzaj substratu, na który oddziałują, można je podzielić na dwie grupy: MMPs trawiące kolagen typu IV (tworzy on zrąb błony podstawnej naczyń i bez jego zdegradowania nie może dojść do migracji proliferujących komórek śródbłonka, a więc jego uszkodzenie odgrywa kluczową rolę w procesie angiogenezy) oraz MMPs nie trawiące kolagenu IV, lecz degradujące inne białka macierz zewnątrzkomórkowej (ECM) i tym samy umożliwiające wzrost guza oraz formowanie się nowych naczyń. Do grupy pierwszej zaliczane są MMP-2, -3, -7, -9, -10, -11, -12, a do drugiej MMP -1, -8, -13, -18.

Niektóre MMPs, poza funkcją trawienia białek, biorą udział w aktywacji innych MMPs, wydzielanych w formie nieaktywnych proenzymów, np. błonowe metaloproteinazy (MTMMPs) (6, 8, 9). Nie wszystkie MMPs odgrywają taką samą rolę w rozwoju poszczególnych

609

They can be classified according to the substrate they affect into two groups. The first group comprises MMPs responsible for collagen IV degradation (it creates the basal membrane stroma and its degradation is necessary for the migration of proliferating endothelium cells; thus damage to collagen IV plays a key role in angiogenesis). The second group comprises non-collagen IV-degrading MMPs, as well as other proteins of the extracellular matrix (ECM) responsible for tumor growth and the formation of new vessels. The first group of enzymes includes: MMP-2, -3, -7, -9, -10, 11, -12 and the second: MMP-1, -8, -13, -18.

Some MMPs, apart from digestion of proteins, can activate other MMPs, which are released as inactive proenzymes (for example, membrane metalloproteinases, MT-MMPs) (6, 8, 9). Not all MMPs are of similar importance in the development of particular types of malignant tumors. For example, the development of colorectal carcinoma is influenced by MMP1, -2, -7, -9; gastric carcinoma by MMP-2, -7, while MMP-3 and –7 do not affect the growth of these tumors (6, 10, 11, 13, 14). These data might change, as results of new studies are constantly being published. Nevertheless, they clearly demonstrate how complex are the effects of MMPs on the tumor growth process. The important issue is to determine which MMPs enhance the growth of which tumor, as this would enable implementation of MMPs inhibitors into therapy (for example, marimast inhibits the growth of lung cancer cells, probably by blocking the activity of MMP-2 and -9) (15). It has been suggested that the evaluation of se-

Tabela 2. Poziomy MMPs chorych z guzami złośliwymi przed operacją i po niej (ng/ml) Table 2. MMPs levels in patients with malignant tumors before and after surgery (ng/ml)

Przed operacją / before surgery Po operacji / after surgery p

MMP-1 6,8 5,1 >0,05

MMP-2 1080,0 1068,2 >0,05

MMP-3 141,2 51,2 0,04

MMP-8 43,1 14,3 0,02

MMP-9 176,2 70,4 >0,05

MMP-3

MMP-8

MMP-9

107,3 171,1

54,8 26,7

226,3 106,7

36,7 10,2

43,9 27,2

170,1 110,4

Tabela 3. Poziomy MMPs w zależności od wymiarów guzów (ng/ml) Table 3. MMPs level in relation to tumor size (ng/ml)

do / up to 5 cm powyżej / over 5 cm do / up to 5 cm powyżej / over 5 cm

MMP-1 MMP-2 Raki kory / cortical carcinomas 4,5 107,5 5 856,7 Guzy łagodne / bening tumours 16,4 1201,7 6,6 146

610

K. Kołomecki i wsp.

rodzajów nowotworów złośliwych. Przyjmuje się np., że w rozwoju raka jelita grubego odgrywają rolę MMP-1, -2, -7, -9, raka żołądka MMP-2 i -7, a MMP-3 i -7 nie wpływają na rozwój tych nowotworów (6, 10, 11, 13, 14). Oczywiste jest, że dane te, w miarę rozwoju badań, mogą ulec zmianie, aczkolwiek świadczą o złożoności samego procesu wpływu poszczególnych MMPs na rozwój guza. Istotnym jest stwierdzenie, które MMPs wpływają na rozwój danego typu guza, ponieważ umożliwi to stosowanie odpowiednich inhibitorów MMPs w leczeniu chorych (np. marimastat hamuje rozwój komórek raka płuc najprawdopodobniej poprzez blokowanie aktywności MMP-2 i -9) (15). Sugeruje się również, że ocena poziomu wybranych MMPs w płynach ustrojowych może mieć znaczenie prognostyczne, jak i być markerem złośliwości guza (stwierdzono korelację poziomu MMP-2 a stopniem zaawansowania raka jelita grubego w skali Dukesa) oraz służyć do oceny odpowiedzi na zastosowane leczenie (12, 10, 16).

Spośród guzów endokrynnych stwierdzono zwiększoną ekspresję MMP-2 i -9 w raku rdzeniastym tarczycy, w guzach hormonalnie czynnych trzustki, rakach przytarczyc (17).

W naszych wcześniejszych badaniach wykazaliśmy rolę czynnika wzrostu komórek śródbłonka (VEGF) na rozwój guzów nadnercza. Ta najważniejsza proangiogenna cytokina ma również wpływ na aktywność MMPs (18).

W rakach nadnercza Kjellman i wsp. stwierdzili zwiększoną ekspresję mRNA dla MMP-2 i MT1-MMP w raku kory w porównaniu z łagodnym gruczolakiem kory. Nie znaleziono takiej korelacji dla MMP-13 (19).

Na podstawie naszych badań stwierdziliśmy, że poziom we krwi MMP-3, -8 i -9 jest istotnie wyższy u chorych z g.inc. złośliwym, a MMP-8 i -9 również u chorych z guzem łagodnym. Wydaje się więc, że te MMPs odgrywają rolę w rozwoju g.inc. Stwierdziliśmy również, co wydaje nam się jest bardzo ważną obserwacją, że poziom we krwi MMP-3 istotnie różni się u chorych z guzem złośliwym i łagodnym. Może to sugerować, że poziom MPP-3 może mieć charakter markera złośliwości g.inc.

Uważamy, że ważniejszym kryterium możliwości zastosowania oceny danego wskaźnika jako markera w klinice, jest częstość występowania jego podwyższonej wartości w danej populacji chorych. Poziom MMP-3 był istotnie podwyższony u 85,7% chorych z guzem zło-

Tabela 4. Rodzaje metaloproteinaz Table 4. Types of metalloproteinses

1 2 3 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 24

kolagenaza 1 tzw. śródmiąższowa / collagenase 1 i.e. interstital gelatynaza A (72-kDa gelatynaza) / gelatinase A (72-kDa gelatinase) stromelizyna 1 / stromelisyn 1 matrylizyna / matrillizine kolagenaza 2 tzw. neutrofilowa / collagenase 2 i.e. neutrophilic gelatyneza B (92-kDa gelatyza) / gelatynaza B (92-kDa gelatyza) stromelizyna 2 / stromelisyn 2 stromelizyna 3 / stromelisyn 3 metaloelastaza makrofagowa / macrophagic metalloelastase kolagenaza 3 / collagenase 3 MT1-MMP MT2-MMP MT2-MMP MT4-MMP kolagenaza 4 / collagenaze 4 enamelizyna / enamelisine MT5-MMP

lected MMPs body fluid levels may have prognostic significance, and serve as a marker of tumor malignancy (for example the level of MMP-2 correlates with the stage of colorectal cancer, according to Dukes’ scale), and can be used to evaluate the response following treatment (12, 10, 16).

Amongst endocrine tumors, increased expression of MMP-2 and -9 has been seen in thyroid medullary carcinoma, hormonally active pancreatic tumors and adrenal carcinomas (17).

In our earlier studies we demonstrated the role of the vascular endothelial growth factor (VEGF), in the growth of adrenal tumors. This most important proangiogenic cytokine influences the activity of MMPs (18).

In adrenal tumors, Kjelleman et al. noted increased expression of mRNA for MMP-2 and MTI-MMP in cortical carcinomas, as compared with benign cortical adenomas. No such correlation was found for MMP-13 (19).

Our study results revealed that the blood levels of MMP-3, -8, -9 are significantly elevated in patients with malignant inc.t., and MMP8 and –9 also in patients with benign tumors.

Thus, these MMPs seem to play a role in the development of inc.t. We also noted that the blood level of MMP-3 is significantly different in patients with malignant and benign tumors.

This observation seems to be of great importance. It may suggest that the level of MMP-3

Stężenie we krwi wybranych metaloproteinaz jako markerów złośliwości guzów nadnercza

śliwym i tylko u 5% chorych z guzem łagodnym.

Fakt istotnego statystycznie obniżenia poziomu MMP-3 i -8 oraz zauważalnego (brak istotności statystycznej ze względu na duże SD) MMP-9 po operacyjnym usunięciu guza sugeruje, że enzymy te były wydzielane przede wszystkim przez komórki samego guza, a nie indukowane komórki podścieliska. Nie stwierdzenie zmiany poziomu MMP-3 i -9 w miesiąc po operacji u chorego, u którego po 5 miesiącach wystąpiła wznowa guza może sugerować, że poziom tych enzymów po zabiegu może mieć charakter prognostyczny, aczkolwiek pojedyncza taka obserwacja w żadnym przypadku nie upoważnia do wysuwania jakichkolwiek wiążących wniosków.

MMP-3 (stromelizyna -1), której poziom we krwi okazał się istotnie różny u chorych z g.inc. złośliwym i łagodnym, jest enzymem degradującym kolagen typu IV oraz białka ECM, takie jak inne typy kolagenu, żelatynę, lamininę, fibronektynę, elastynę, agrekan i kazeinę. Potwierdzono rolę MMP-3 w rozwoju raków wywodzących się z komórek urotelialnych i raków płaskonabłonkowych. Poziom MMP-3 w surowicy krwi jest czynnikiem prognostycznym u chorych z rakami wywodzącymi się z komórek urotelialnych oraz rakami prostaty. Poziom MMP-2 we krwi nie jest czynnikiem prognostycznym w tych rakach (20, 21).

Podwyższony poziom MMP-8 i -9 u chorych z guzami łagodnymi potwierdza ich rolę w rozwoju tych zmian, należy przy tym pamiętać, że MMPs wpływają na wzrost nie tylko guzów złośliwych, ale i łagodnych oraz związane są z rozwojem bardzo wielu chorób nienowotworowych, takich jak np.: peridontoza (MMP-8), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, tętniaki aorty i wiele innych (6, 8).

W piśmiennictwie występują prace oceniające bądź ekspresję MMPs w komórkach nowotworowych lub poziom tych enzymów w osoczu lub surowicy krwi u chorych. Uważa się, że poziom we krwi danego enzymu jest adekwatny do jego ekspresji w komórkach lub nawet wyższy, ze względu na niską zdolność komórek do jego magazynowania (17). Wydaje się nam, że ocena poziomu MMPs we krwi chorego ma tę przewagę nad oceną ekspresji enzymu w komórkach, że badania te można wykonać przed operacją, a ich wyniki można wyko-

611

may serve as a marker of inc.t. malignancy. In our opinion the possibility of applying a given parameter as a marker of clinical practice depends on the frequency of its elevated value in the patient population. The level of MMP-3 was significantly higher in 85.7% of patients with malignant tumors, and only in 5% of patients with benign tumors.

Following surgical removal of the tumor the level of MMP-3 and -8 decreased to a statistically significant degree, as well as the level of MMP-9 (there was no statistical significance due to high SD). This demonstrates that these enzymes were secreted mainly by tumor cells, and not by induced stroma cells. There was no change in the level of MMP-3 and -9 one month after surgery in the patient who developed recurrence after 5 months, which could suggest the prognostic character of these enzymes following surgery, although a single observation does not allow us to draw such relevant conclusions.

MMP-3 (stromelisyn -1), which demonstrated different levels in patients with malignant and benign inc.t., is responsible for the degradation of collagen IV and ECM proteins, such as other types of collagen, gelatin, laminin, fibronectin, elastin, agrekan, casein. The role of MMP-3 has been confirmed in the development of tumours originating from urothelial cells and planoepitheliale carcinomas. The plasma level of MMP-3 is a prognostic factor in patients with tumors originating from urothelial cells and prostatic cancer.

The blood level of MMP-2 is not a prognostic factor in these carcinomas (20, 21).

An elevated level of MMP-8 and -9 in patients with benign tumors confirms the role of these enzymes in the development of such tumors.

However, the MMPs influence on the growth of both malignant and benign tumors, and of other non-neoplastic diseases such as periodontosis (MMP-8), Crohn’s disease, ulcerative colitis, aortic aneurysms and others (6, 8).

Reports concerning the expression of MMPs on neoplastic cells and plasma, or plasma levels of these enzymes have been published. The plasma level of a given enzyme is thought to correlate with its expression in cells, or to be even higher, due to small ability of the cells to store the enzyme (17). In our opinion, the evaluation of blood MMP levels is superior to the assessment of the enzyme’s expression in cells, because this examination can be performed preoperatively, and results, as well as changes

612

K. Kołomecki i wsp.

rzystać do oceny klinicznej chorego, tak samo jak zmianę ich poziomu w czasie przebiegu pooperacyjnego.

during the postoperative period, may be used during clinical assessment.

CONCLUSIONS

WNIOSKI 1. Stężenie MMP-3 w osoczu krwi może być traktowane jako marker złośliwości g.inc.

2. MMP-3, -8, -9 odgrywają rolę w rozwoju g.inc.

1. The plasma MMP-3 level may be used as a marker of incidentaloma -type tumor malignancy.

2. MMP-3, -8 and -9 play a role in the development of adrenal incidentaloma tumors.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Ross NS, Aron DC: Hormonal evaluation of the patient with an incidentally discovered mass. N Engl J Med 1990; 323: 1401-5.

2. Kasperlik-Załuska AA, Rosłonowska E, Krassowski J i wsp.: Przypadkowo wykryte guzy nadnerczy: analiza kliniczna 444 przypadków. Endokrynol Pol 1999; 50 (suppl. 1 to 3): 237-38.

3. Peppercom PD, Grossman AB, Remek RH: Imaging of incidentally discovered adrenal masses. Clin Endocrinol 1999; 48: 379-88.

4. Schulick RD, Brennan HF: Adrenocortical carcinoma. World J Urol 1999; 17: 26-34.

5. Kołomecki K, Pomorski L, Kuzdak K i wsp.: The surgical treatment of adrenal gland tumors - incidentaloma. Neoplasma 1999; 46: 124-27.

6. Ray JM, Stetler-Stevenson WG: The role of matrix metalloproteinases and their inhibitors in tumor invasion, metastasis and angiogenesis. Eur Respir J 1994; 7: 2062-72.

7. Chambers AF, Hatrisian LM: Changing view of the role of matrix metalloproteinases. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1260-70.

8. Wojtowicz-Praga SM, Dickson RB, Hawkins HJ: Matrix metalloproteinase inhibitors. Invest New Drugs 1997; 15: 61-75.

9. Woessner JF jr.: The matrix metalloproteinases family. Matrix Metalloproteinases Academic Press, Inc 1998: 1-14.

10. Zucker S, Lysik RM, Zarrabi MH i wsp.: M 92 000 type IV collagenase is increased in plasma of patients with colon and breast cancer. Cancer Res 1993; 53: 140-46.

11. Mc Donnell S, Navre M, Coffey RJ i wsp.: Expression and localisation of the matrix metalloproteinase pump-1 (mMP-7) in human gastric and colon carcinomas. Mal Carcinog 1991; 4: 527-33.

12. Levy TD, Cioce V, Sobel ME i wsp.: Increased expression of the Mv 72,000 type IV collagenase in human colonic adenocarcinoma. Cancer Res 1991; 51: 439-44.

Pracę nadesłano: 15.12.2000 r.

Adres autora: 93-513 Łódź, ul. Pabianicka 62

13. Mori M, Mimori K, Shiraishi T i wsp.: Analysis of MT1-MMP and MMP-2 expression in human gastric cancers. Int J Cancer 1997; 73: 316-18.

14. Liabakk NB, Talbot I, Smith RA i wsp.: Matrix metalloprotease 2 (MMP-2) and matrix metalloprotease 9 (MMP-9) type IV collagenases in colorectal cancer. Cancer Res 1996; 56: 190-95.

15. Wojtowicz-Praga S, Torri J, Johnson M i wsp.: Phase I trial of marimastat (BB-2516), a novel matrix metalloproteinase inhibitor administered orally to patients with advanced lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 2150-56.

16. Zucker S, Lysik RM, Zarrabi HM i wsp.: Plasma assay of matrix metalloproteinases (MMPs) and MMP-inhibitor complexes in cancer. Potential use in predicting metastasis and monitoring treatment.

Ann NY Acad Sci 1994; 732: 248-62.

17. Tomita T, Iwata K: Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in some endocrine organs and their tumors. Endocrin Patol 1999; 10: 15-26.

18. Kołomecki K, Stępień H, Narębski JM: Vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor evaluation in blood serum of patients with hormonally active and inactive adrenal gland tumours. Cytobios 2000; 101: 55-64.

19. Kjellman M, Enberg U, Hoog A i wsp.: Gelatinase A and membrane-type 1 matrix metalloproteinase mRNA: expressed in adrenocortical cancers but not in adenomas. World J Surg 1999; 23; 237-42.

20. Gohji K, Fujimoto N, Komiyama T i wsp.: Evaluation of serum levels of matrix metalloproteinase-2 and -3 as a new predictors of reccurence in patients with urothelial carcinoma. Cancer 1996; 78: 2379-84.

21. Lein M, Nowak L, Jung K i wsp.: Metalloproteinases and tissue inhibitors of matrix-metalloproteinases in plasma of patients with prostate cancer and in prostate cancer tissue. Ann NY Acad Sci 1999; 878: 544-46.

Stężenie we krwi wybranych metaloproteinaz jako markerów złośliwości guzów nadnercza

613

KOMENTARZ / COMMENTARY Celem pracy była próba odpowiedzi na pytanie czy badane metaloproteinazy (MMP-1, 2, -3, -8, -9) mogą być markerami o złośliwym charakterze przypadkowo wykrytych guzów nadnercza, a więc czy mogą różnicować proces nowotworowy złośliwy od łagodnego. Tak więc hipoteza robocza tej pracy jest bardzo interesująca ze względu na bardzo ważny aspekt praktyczny.

Zasada, że małe (< 3 cm), przypadkowo wykryte, hormonalnie nieczynne guzki nadnercza poddaje się pełnej inwencji obserwacji, a nie operacyjnemu leczeniu, oparta jest tylko na bardzo małym prawdopodobieństwie występowania nowotworu złośliwego, a nie na obiektywnym wyniku badania przedoperacyjnego. Przed operacją nie dysponujemy bowiem pewnymi kryteriami określającymi charakter zmiany patologicznej małego hormonalnie nieczynnego guzka nadnercza. Dlatego też opracowanie metody, która przyczyniłaby się do stworzenia naukowo uzasadnionego kryterium pozwalającego ocenić charakter zmian przed operacją ma niezwykle istotne znaczenie praktyczne. Różnicujące oba stany wyniki, zmieniłyby zarówno strategię postępowania chirurgicznego, jak i spowodowałyby uniknięcie konieczności wykonywania okresowych, kosztownych badań kontrolnych.

Proces jednak jest zbyt złożony, aby przypuszczać, że oznaczanie jednego tylko wskaźnika dawać będzie jednoznacznie prawidłową odpowiedź i rozwiąże ten tak ważny, ale trudny problem. Stopniowe jednak poszukiwanie coraz bardziej czułych i specyficznych markerów różnicujących proces rozwoju nowotworu złośliwego i łagodnego względem siebie i względem prawidłowej tkanki zwiększa precyzję i słuszność lekarskich decyzji. A w tym właśnie kierunku zwrócony został wysiłek Autorów.

Zgodnie z piśmiennictwem, w rozumowaniu klinicznym uwzględnia się oczywiście fakt, że większość tych małych guzków nie stwarza dla chorego żadnego zdrowotnego zagrożenia, ponieważ mają one zwykle charakter łagodny i nie powodują nadmiernej sekrecji hormonalnej. W odniesieniu jednak do konkretnego chorego z małym, hormonalnie nieczynnym, przypadkowo znalezionym guzkiem nadnercza nie mamy żadnej pewności (a tylko prawdopodobieństwo) czy nie cechuje go żadna z tych właściwości.

The aim of this study was to determine whether any of the investigated metalloproteinases (MMP-1, -2, -3, -8, -9) can be used as malignant markers of adrenal incidentaloma tumors thus, differentiating between benign and malignant tumors. The hypothesis of this study seems quite interesting due to its important practical aspect.

The principle rule that small (<3 cm), accidentally diagnosed, hormonally inactive adrenal tumors require observation instead of a surgical intervention is based upon the small probability of malignancy occurrence. Preoperative examinations demonstrate no such features.

Prior to surgery we do not possess clear criteria defining the character of the hormonally inactive adrenal tumor. Thus, the elaboration of a method which would define the character of the adrenal tumor, prior to surgery would be of great practical value. Differentiation between benign and malignant tumors would change the strategy of surgical intervention, and avoid costly periodic control examinations.

Unfortunately, this process is quite complex thus, the evaluation of one factor will not be sufficient in the determination of the correct answer. The gradual search for specific and sensitive markers differentiating between benign and malignant lesions increases the precision and rightness of medical staff decisions. This was the viewpoint on which the authors placed great importance.

Based on literature data one should take into consideration the fact that most of these small tumors pose no clinical risk to the patient, being mostly benign without abundant hormonal secretion. Nevertheless, a patient in whom we diagnose a small hormonally inactive tumor should not be left without care, since one cannot be sure of its only benign character.

Thus, the character of the lesion can be based on clinical and statistically proven clinical features. Basic features which might determine the character of the tumor,include: patient age and tumor diameter. The likelihood of a tumor being malignant is young age. Hence, a tumor of 3-4 cm in diameter, in a patient under 50 years is an indication for surgical intervention.

Based on computer tomography, magentic resonance imaging and scintigraphy examinations one can determine the character of the

614

K. Kołomecki i wsp.

Możemy się oczywiście opierać na klinicznie i statystycznie udokumentowanych wskaźnikach klinicznych. I tak do podstawowych czynników mogących przemawiać za rodzajem zmiany patologicznej jest wiek chorego i wielkość guzka. Prawdopodobieństwo zmiany złośliwej guzka nadnercza jest większe u osób młodych.

Dlatego też guzek wielkości 3-4 cm u chorego poniżej 50 r. ż. jest wskazaniem do leczenia operacyjnego.

Na podstawie tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego i scyntygrafii możemy z dużym prawdopodobieństwem ocenić charakter zmiany patologicznej nadnercza. Biopsja cienkoigłowa bywa wskazana w ocenie charakteru zmian w guzach pozanadnerczowych. W schemacie postępowania uwzględnić należy też koszt projektowanych badań. W piśmiennictwie znaleźć można opinię, że zgodnie z wyliczeniami najbardziej opłacalną metodą oceny charakteru zmiany w nadnerczu może być scyntygrafia. Ryzyko jednak rozwoju nagłej, nawet subklinicznie przebiegającej nadczynności i złośliwej metaplazji guzka pozostaje jednak nadal możliwe.

Uzyskane przez Autorów wyniki nie zaskakują, ale uzasadniają celowość prowadzenia dalszych badań. Przedstawiony rezultat badań przemawia za tym, że „stężenie MMP-3 może być” traktowane jako marker złośliwego charakteru przypadkowo wykrytego guzka nadnercza. „Może być” – a więc nie jest parametrem i argumentem pewnym, aczkolwiek przemawiającym „za”. Dla mnie osobiście w wątpliwych przypadkach klinicznych podwyższone stężenie MMP-3 stanowiłoby wskazanie do operacyjnego leczenia hormonalnie nieczynnego małego „incidentaloma” nadnercza. Z przedstawio-

pathological adrenal lesion. Thin needle biopsies should be considered in cases of extraadrenal localization. One should also remember the cost of planned examinations. Based on literature data the most cost-effective method, being scintigraphy.The risk of developing sudden subclinical hyperadrenalism and malignant tumor metaplasis remains a problem to be considered.

Results obtained by the authors do not shock, but motivate further investigations. The MMP3 concentration level can be treated as a marker of accidentally diagnosed adrenal tumor malignancy, although being an uncertain parameter. Personally, an elevated MMP-3 concentration level in clinically doubtful cases would be an indication for the surgical treatment of a hormonally inactive small incidentaloma adrenal tumor. Results demonstrate that MMP-3, MMP-8 and MMP-9 concentration blood levels are statistically significantly increased in patients, both with benign and malignant tumors, in comparison to control patients. MMP-3 concentration levels are significantly elevated in patients with malignant adrenal tumors, compared to benign cases.

nych danych wynika też, że stężenia MMP-3, MMP-8, MMP-9 w osoczu krwi są statystycznie znamiennie wyższe u chorych zarówno z guzami złośliwymi, jak i łagodnymi w stosunku do grupy kontrolnej. Natomiast tylko stężenie w osoczu MMP-3 u chorych z guzkami złośliwymi nadnercza jest statystycznie wyższe niż z guzkami łagodnymi.

Prof. dr hab. Tadeusz Tołłoczko

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2001, 73, 7, 615–625

POZIOM ELASTAZY LEUKOCYTARNEJ W DOŚWIADCZALNYM OSTRYM NIEDOKRWIENIU KOŃCZYN DOLNYCH PMN ELASTASE LEVEL DURING EXPERIMENTAL ACUTE ISCHEMIA OF THE LOWER LIMBS

JAN SKÓRA, DARIUSZ JANCZAK, PIOTR BARĆ, WOJCIECH POLAK, PIOTR STĘPIŃSKI, PIOTR SZYBER Z Katedry i Kliniki Chirurgii Naczyniowej, Ogólnej i Transplantacji AM we Wrocławiu (Department of Vascular, General and Transplantation Surgery, Medical University in Wrocław) Kierownik: prof. dr hab. P. Szyber

Aktywacja komórek zapalnych i uwolnienie enzymów proteolitycznych odgrywa bardzo ważną rolę w przebiegu wstrząsu pozaciskowego i może być przyczyną poważnych powikłań klinicznych.

Cel pracy. Na podstawie modelu doświadczalnego podjęto próbę określenia stopnia aktywacji wybranych wskaźników odpowiedzi humoralnej i komórkowej w przebiegu ostrego niedokrwienia.

Materiał i metodyka. Doświadczenie przeprowadzono na dwunastu psach, u których po znieczuleniu ogólnym zaciskano aortę poniżej tętnic nerkowych na okres 6 godzin, a następnie go zdejmowano i prowadzono obserwację psów przez kolejne 12 godzin. W pobranej krwi przed zaciśnięciem aorty, w 1, 3 i 6 godzinie po jej zaciśnięciu oraz po 1, 3, 6 i 12 godzinach po zdjęciu zacisku z aorty oceniano następujące wskaźniki: poziom elastazy leukocytarnej, liczbę leukocytów, liczbę płytek krwi, poziom fibrynogenu oraz czas fibrynolizy euglobulin.

Wyniki. Wszystkie zwierzęta przeżyły zaplanowany zabieg i okres obserwacji. Zanotowano stały wzrost aktywności elastazy leukocytarnej do 6 godzin od zaciśnięcia aorty, następnie aktywność elastazy utrzymywała się na stałym poziomie do 3 godzin po zdjęciu zacisku z aorty, po czym następował stały spadek jej aktywności. Zmiany o podobnym przebiegu obserwowano w liczbie leukocytów. Do pierwszej godziny niedokrwienia obserwowano gwałtowny spadek liczby płytek krwi, po czym następował ich wzrost do 6 godzin po zaciśnięciu aorty, a następnie liczba płytek systematycznie malała po zwolnieniu zacisku. Do trzeciej godziny ostrego niedokrwienia następował spadek stężenia fibrynogenu, który utrzymywał się na stałym poziomie do 1 godziny po zdjęciu zacisku z aorty, a w dalszym przebiegu doświadczenia obserwowano stały spadek poziomu fibrynogenu. Od trzeciej do szóstej godziny doświadczenia następowało stałe skracanie czasu fibrynolizy euglobulin, a następnie obserwowano jego stałe wydłużanie.

Wnioski. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono aktywację i zużycie układu krzepnięcia wyrażające się stałym spadkiem stężenia fibrynogenu, płytek krwi i wydłużonym czasem fibrynolizy euglobulin. Wykazano również aktywację i zużycie komórek zapalnych w przebiegu ostrego niedokrwienia i wstrząsu pozaciskowego, czego dowodem jest wzrost, a następnie spadek liczby leukocytów oraz stężenia elastazy leukocytarnej w przebiegu doświadczenia.

Słowa kluczowe: zespół rewaskularyzacji, doświadczalne ostre niedokrwienie, elastaza leukocytarna, psy Inflammatory cell activation and release of proteolytic enzymes during declamping syndrome are very important and may lead towards serious clinical complications.

Aim of the study. During an experimental model of acute ischaemia we evaluated the activation degree of selected humoral and cell-mediated response parameters.

Material and methods. Under general anesthesia twelve male dog aortas below the renal arteries were first clamped for 6 hours and then declamped. Observation of animals lasted 12 hours after aortic declamping. The following parameters were measured prior to the experiment, 1, 3 and 6 hours after

616

J. Skóra i wsp.

aortic clamping, and during the 1st, 3rd, 6th and 12th hour after aortic declamping: PMN elastase, WBC, platelets (PLT), fibrinogen concentration and euglobulin clot lysis time (ECLT).

Results. All animals survived the operation and observation period. Constant increase of PMN elastase activity was noted 6 hours since aortic clamping, its activity maintained at the same level until the 3rd hour after aortic declamping, followed by its decrease. Similar changes were observed in WBC values.

During the first hour of acute ischaemia PLT decreased and then increased until the 6th hour after aortic clamping, followed by a permanent PLT decrease. During the first three hours of the experiment we observed a decrease in fibrinogen levels, followed by stabilization until the 1st hour after aortic declamping, and then a constant decrease. Since the 3rd until the 6th hour after aortic clamping ECLT was reduced, followed by constant ECLT prolongation.

Conclusions. The experiment demonstrated activation and consumption of coagulation parameters, demonstrated by the decrease of fibrinogen and PLT concentrations, as well as by prolonged ECLT. The activation and consumption of inflammatory cells during acute ischaemia and the declamping syndrome was also present, resulting in PMN elastase activity and WBC changes.

Key words: revascularization syndrome, experimental acute ischaemia, PMN elastase, dogs

W chirurgii naczyniowej znanym stanem z patologii klinicznej jest wstrząs pozaciskowy, który jest konsekwencją ostrego niedokrwienia tkanek (1). Stan obserwowany po zdjęciu zacisków naczyniowych z dużych tętnic (declamping syndrome) jest wstrząsem oligowolemicznym, a powstające zaburzenia hemodynamiczne określone zostały jako zespół zwolnienia aorty (2).

Wstrząs pozaciskowy rozwija się w następstwie ostrego niedokrwienia tkanek, a szczególnie niedokrwienia dużych mas mięśniowych w obrębie kończyn dolnych. Znaczne niedotlenienie doprowadza do uszkodzenia, a nawet obumarcia wielu komórek znajdujących się w obszarze niedokrwionym. W chwili przywrócenia krążenia w obrębie niedokrwionych tkanek przepływ krwi zwiększa się wielokrotnie powyżej stanu fizjologicznego. Niedokrwienne uszkodzenie naczyń krwionośnych, dodatkowo pozbawionych prawidłowej reakcji neurogennej, powoduje wzmożoną przepuszczalność naczyń oraz hiperosmozę otaczających tkanek. Jest to bezpośrednią przyczyną szybko narastających zaburzeń w mikrokrążeniu oraz powstawania kwasicy metabolicznej (3).

Przemiana materii zwolniona w czasie trwania ostrego niedokrwienia ulega niekontrolowanemu przyspieszeniu, a skutkiem tego jest tworzenie się toksycznych peptydów, uwalnianie proteaz, oraz dużych ilości substancji nekrotycznych (4). W sytuacji, w której pomimo uruchomienia mechanizmów kompensujących organizm nie jest w stanie uzyskać normalizacji krążenia, dochodzi do nieodwracalnych zmian w mikrokrążeniu (5). Powstające zabu-

Declamping syndrome (DS), being the result of acute tissue ischemia, is a widely experienced clinical and pathological disease entity (1). This condition, commonly observed following vascular clamp removal from large arteries, is classified as a subtype of oligovolemic shock and the arising hemodynamic disturbances have been tagged as the aortic declamping syndrome (2).

DS develops in consequence of acute tissue ischemia, especially ischemia of the large muscular lower limb masses. Severe hypoxia leads towards structural damage, or even necrosis of many cells in the region of compromised blood supply. When arterial clamps are removed, regional blood flow rises far beyond the physiological level. Ischemic blood vessel damage, overlaid by a deficient neurogenic vasoconstrictive reaction, both contribute to a poor reaction to this condition, which results in vasogenic edema and hyperosmosis of surrounding tissue. The latter are the cause of rapidly increasing microhemodynamic disturbances and metabolic acidosis (3).

The inhibited local metabolism rate during acute ischemia, accelerates uncontrollably. This results in overproduction of toxic peptides, release of proteases and other necrotizing substances (4). If, in spite of its compensatory mechanisms, the system fails to normalize local hemodynamics, irreversible microvascular damage might occur (5). These local blood flow disturbances are the major predictive factor in the ensuing shock syndrome.

Endothelial damage and the increasing degree of metabolic acidosis constitute the source of uncontrolled biochemical processes,

Poziom elastazy leukocytarnej w ostrym niedokrwieniu kończyn dolnych

rzenia lokalnego przepływu krwi stanowią o dalszym przebiegu wstrząsu.

Uszkodzenie komórek śródbłonka oraz narastająca kwasica metaboliczna stają się źródłem niekontrolowanych procesów biochemicznych, podlegających patologicznym sprzężeniom zwrotnym (4, 5, 6, 7, 8, 9).

W badaniach doświadczalnych oraz klinicznych stwierdzano dominującą rolę komórek zapalnych w poszczególnych etapach ostrego niedokrwienia. Stwierdzenie to dotyczy procesów naprawczych, wytwórczych oraz zmian wstecznych powstających w wyniku ostrego niedokrwienia kończyn dolnych (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).

Grupę komórek zapalnych stanowi niejednorodna pod względem pochodzenia populacja.

Komórki zapalne można podzielić na krążące, znajdujące się w krwiobiegu, i nie krążące, osiadłe w tkankach (17, 18, 19, 20, 21). Do komórek krążących zalicza się: płytki krwi i leukocyty. Do komórek osiadłych w tkankach należą: komórki tuczne, makrofagi tkankowe, komórki śródbłonka (9, 17, 21, 22, 23, 24).

Z zapalnych komórek krążących decydujące znaczenie w reakcji zapalnej w ostrym niedokrwieniu mają: płytki krwi, leukocyty. W wielu publikacjach udokumentowano znaczenie płytek krwi i leukocytów w powstawaniu wczesnej reakcji zapalnej w niedokrwionych tkankach (25, 26, 27).

W badaniach doświadczalnych wykazano aktywny udział płytek krwi w formowaniu przyściennej skrzepliny w miejscu niedokrwiennego uszkodzenia śródbłonka naczyń.

Proces ten umożliwia leukocytom zjawisko „toczenia się” wzdłuż uszkodzonego naczynia, czego rezultatem jest ich adhezja, a następnie migracja poza ścianę naczynia (9, 19, 20, 21, 23).

Poza naczyniem dochodzi do uwolnienia z ziarnistości cytoplazmatycznych leukocytów niespecyficznych enzymów proteolitycznych elastazy, kolagenazy (18, 19, 28, 29). W wyniku tych procesów enzymatycznych dochodzi do proteolizy białek strukturalnych macierzy pozakomórkowej i komórek śródbłonka w mikrokrążeniu (21, 29). Biologicznym efektem tego procesu jest trwałe uszkodzenie ściany naczynia i martwica niedokrwionych tkanek (5, 11, 30, 31, 32).

Według danych z piśmiennictwa aktywacja komórek zapalnych i uwolnienie enzymów proteolitycznych może stać się przyczyną poważnych powikłań klinicznych: zaburzeń krzepnię-

617

which, in turn are subject to pathological feedback (4, 5, 6, 7, 8, 9).

Experimental and clinical data published up to date, both underline the dominant role of inflammatory cells during various stages of acute ischemia. This concerns repair, formation and degenerative processes engendered by acute ischemia of the lower limbs (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).

Inflammatory cells are a non-homogeneous population comprising circulating and non-circulating (fixed) cells (17, 18, 19, 20, 21). The former group comprises platelets and leukocytes, whereas the latter is formed of mast cells, tissue macrophages and cells of endothelial lining (9, 17, 21, 22, 23, 24).

Out of circulating cells, the prominent role during the inflammatory reaction following acute ischemia is ascribed to platelets and leukocytes. Their importance has been documented in several publications (25, 26, 27).

Experimental studies have demonstrated active participation of platelet cells in the formation of intraluminal, perivascular wall clots at the foci of ischemic endothelial damage. This process enables leukocytes to ‘roll along’ the damaged vessel’s wall. This in turn, leads towards adhesion, and extraluminal migration of leukocytes (9, 19, 20, 21, 23). Next, the leukocytes’ cytoplasmatic granules release non-specific protealytic enzymes, such as elastase and collagenase (18, 19, 28, 29). Proteolysis of the extracellular matrix and endothelial capillary vessel cells follows (21, 29). Biological end-effects include lasting damage to the vascular wall and necrosis of affected tissues (5, 11, 30, 31, 32).

Literature data points to the fact that inflammatory cell activation and protease release may be the cause of severe clinical complications, such as DIC, acute renal failure and acute pulmonary edema (ARDS).

AIM OF EXPERIMENT Based on the experimental model (animals with temporary clamping of the aorta), we determined the activation levels of certain humoral and cell-mediated immunity parameters in a system undergoing acute ischemia, following aortic clamping.

MATERIAL AND METHODS The experiment was performed on twelve dogs of mixed breed. Their weight ranged be-

618

J. Skóra i wsp.

cia i fibrynolizy (DIC), ostrej niewydolności nerek oraz obrzęku płuc (ARDS) (6, 7, 8).

CEL DOŚWIADCZENIA Na podstawie modelu doświadczalnego (u zwierząt z czasowo zaciśniętą aortą) podjęto próbę określenia stopnia aktywacji wybranych wskaźników odpowiedzi humoralnej i komórkowej organizmu w przebiegu ostrego niedokrwienia.

MATERIAŁ I METODYKA Doświadczenia przeprowadzono na dwunastu psach, mieszańcach, o wadze od 18 do 26 kg.

Po premedykacji i intubacji dotchawiczej, w uśpieniu 2,5% roztworem brewinarkonu, wykonywano otwarcie jamy otrzewnej i odsłaniano przebieg aorty brzusznej. Następnie poniżej tętnic nerkowych zakładano zacisk naczyniowy na aortę na okres 6 godzin. Była to pierwsza faza doświadczenia. W drugiej fazie doświadczenia po upływie 6 godzin zdejmowano zacisk naczyniowy z aorty prowadząc dalej obserwację psów do 12 godziny po zwolnieniu aorty.

Krew do badań pobierano: na początku doświadczenia, po 1 godzinie istniejącego ostrego niedokrwienia, po 3 godzinie i po 6 godzinie, tj. bezpośrednio przed zdjęciem zacisku z aorty. Następnie pobierano krew do badań w 1 godzinie, 3, 6 i 12 godzinie po zdjęciu zacisku naczyniowego. W trakcie doświadczenia każdy pies otrzymywał wlew kroplowy dożylny z 5% glukozy w ilości 80 ml/kg/24 h. W chwili zdjęcia zacisków z aorty wykonano zszycie powłok brzusznych szwem warstwowym.

Do oceny stanu ogólnego wykorzystano następujące badania: krwawy pomiar ciśnienia tętniczego, tętno, OCŻ, diurezę godzinową.

Z pobranej krwi wykonywano następujące badania laboratoryjne: 1) poziom elastazy leukocytarnej w surowicy – oznaczanej testem - 12589 PMN Elastase (2th Version) Merck Immunoassay. Jest to heterogenna metoda immunoenzymatyczna do swoistego oznaczania aktywności elastazy leukocytów wielojądrzastych w kompleksie z D1 inhibitorem proteaz (PI). Norma 22 (±10) µg/l; 2) liczbę leukocytów; 3) liczbę płytek krwi; 4) poziom fibrynogenu- oznaczany chromometrycznie metodą Claussa (33);

tween 18 and 26 kg. Following premedication and endotracheal intubation, under general anesthesia with a 2,5% solution of brevinarcon, laparotomy and transperitoneal exposure of the abdominal aorta was performed. Next, a clamp was placed on the aorta inferior to the level of the renal arteries, for a period of 6 hours. The second stage of the experiment comprised of the removal of the aortic clamp, after 6 hours of intra-ischemic observation, and of a 12-hour period of post-declamping observation.

Blood samples were collected at the following moments during the ischemic period: at the beginning of the experiment, after 1 hour of acute ischemia, in the 3rd and 6th (just before declamping) hours. During the post-declamping period, blood samples were collected after 1, 3, 6 and 12 hours of observation. Throughout the experiment, each dog received an intravenous infusion of 5% glucose at a rate of 80 ml/kg/24h. Declamping was immediately followed by closure of the abdominal wall with sutures.

Intravascular monitoring of arterial and central venous pressures (AP and CVP, respectively), heart rate (HR) monitoring and diuresis (measured in ml/h) was used as means of monitoring the animals clinical condition.

The collected blood samples served to estimate the following parameters: 1) leucocyte elastase level, assessed by means of the 12589 PMN Elastase (2nd version) Merck Immunoassay – an heterogeneous immunoenzymatic method destined for specific assessment of the activity of polymorphonuclear leukocyte elastase in a complex with the D1 protease inhibitor (PI). Normal range 22±10 µg/l; 2) white blood count (WBC); 3) platelet count (PLT); 4) fibrinogen level assessed by means of Clauss’ chromometric method (33); 5) euglobulin fibrinolysis time (34).

The Student-t test was used for statistical analysis.

RESULTS Clinical parameters. All animals in the studied group survived both the operation and the 12-hour period of clinical parameter observation after abdominal aortic declamping. Mean AP and HR values prior to the procedure, were, respectively: 125/75 mm Hg and 80/min. Du-

619

Poziom elastazy leukocytarnej w ostrym niedokrwieniu kończyn dolnych

ring the 6th hour after the placement of aortic clamps, AP rose to mean values of 160/120 mm Hg, accompanied by a similar rise in HR (to 110/min. mean). Following declamping a considerable AP decrease to unmeasureable values occurred, and a rise in HR to 185/min. was noted.

The mean central venous pressure prior to clamping was +8 cm. During the 3rd hour following aortic closure these values rose to +14 cm (mean) and remained at this level until the 3 rd hour after declamping. Afterwards, a constant rise in CVP was noted, to the level of +28 cm (mean) during the last measurement.

Preclamping diuresis amounted to 65 ml/h (mean). The mean value during the 3rd hour of acute ischemia was 85 ml/h, remaining until declamping. From this moment a drop to 15 ml/ h (mean) in end-measurements was noted. All of the above-described shifts in clinical parameters are symptoms of a developing shock syndrome.

Following the study, all subjects were put to death by means of a lethal dose of brevinarcone.

Biochemical parameters. Intra-procedural changes in biochemical parameters are listed in tab. 1.

The acquired data are illustrated in fig. 1-5.

5) czas fibrynolizy euglobulin (34).

Do analizy statystycznej otrzymanych wyników badań wykorzystano test t-Studenta.

WYNIKI Wskaźniki kliniczne. Wszystkie zwierzęta z badanej grupy 12 psów przeżyły zabieg i zaplanowany okres 12-godzinnej obserwacji klinicznej po zdjęciu zacisków z aorty brzusznej.

Ciśnienie tętnicze przed zabiegiem wynosiło średnio 125/75 mm Hg, tętno 80/min. Po założeniu zacisków na aortę obserwowano wzrost ciśnienia tętniczego do 160/120 mm Hg i tętna do 110/min w 6 godzinie ostrego niedokrwienia. Po zdjęciu zacisków z aorty wystąpił stały spadek ciśnienia tętniczego do wartości niemierzalnych w badaniu końcowym, w tym samym czasie obserwowano znaczne przyspieszenie akcji serca do 185 /min.

OCŻ przed zabiegiem wynosiło +8 cm. Po zamknięciu aorty wystąpił wzrost OCŻ do + 14 cm w 3 godzinie ostrego niedokrwienia. Na tym poziomie OCŻ utrzymywał się do 3 godziny po zdjęciu zacisków z aorty. W dalszym przebiegu doświadczenia wystąpił stały wzrost OCŻ do wartości 28 cm w badaniu końcowym.

Diureza godzinowa przed zabiegiem wynosiła 65 ml/h. Po zamknięciu aorty nastąpił wzrost diurezy do 85 ml/h w 3 godzinie ostrego niedokrwienia. Na tym poziomie diureza godzinowa utrzymywała się do chwili zdjęcia zacisków z aorty. Następnie stwierdzono stały spadek diurezy godzinowej do wartości 15 ml/h w badaniu końcowym. Wszystkie wyżej opisane

DISCUSSION The biochemical data provided proof of inflammatory cell (platelet and leukocyte) acti-

Poziom elastazy / elastase level Liczba leukocytów / WBC Liczba płytek krwi / PLT Czas fibrynolizy euglobulin / euglobulin fibrinolysis time (min) Poziom fibrynogenu / fibrinogen level (g%)

Po 1 h ostrego niedokrwienia / After 1 h of acute ischemia Po 3 h ostrego niedokrwienia / After 3 h of acute ischemia Po 6 h ostrego niedokrwienia / After 6 h of acute ischemia 1 h po rewaskularyzacji / 1 hour after revascularization 3 h po rewaskularyzacji / 3 hour after revascularization 6 h po rewaskularyzacji / 6 hour after revascularization 12 h po rewaskularyzacji / 12 hour after revascularization

Wskaźniki / Parameters

Przed operacją / Before surgery

Tabela 1. Wskaźniki biochemiczne Table 1. Biochemical parameters

28,89 14,2 294,2 42

43,98 17,8 173,6 35

71,55 21,9 201,8 30

80,56 27,3 255,6 26

83,11 26,9 224,4 45

82,65 28,2 151,0 87

65,9 20,7 87,9 112

16,2 8,5 47,6 170

0,48

0,41

0,37

0,36

0,24

0,21

0,16

0,11

620

J. Skóra i wsp.

Liczba leukocytów / WBC 350

Poziom elastazy / elastase level

100 80

300

60

250

40 20 0

71,55

80,56

83,11

82,65

43,98 28,89 0

3

9

255,6

200

65,9 16,2

6 0 3 6 Czas w godzinach / Time

294,2

12

Ryc. 1. Poziom elastazy leukocytarnej w surowicy przed zabiegiem wynosiła średnio 28,89. W początkowym okresie ostrego niedokrwienia występował stały znamienny statystycznie (p = 0,011) wzrost poziomu elastazy osiągający wartość 80,56 w 6 godzinie ostrego niedokrwienia. W dalszym przebiegu doświadczenia, po zwolnieniu zacisku z aorty, poziom elastazy utrzymywał się na stałym poziomie osiągając w 3 godzinie po zdjęciu zacisku wartość 82,65. Następnie obserwowany był stały znamienny statystycznie (p=0,036) spadek poziomu elastazy sięgający w 12 godzinie po zwolnieniu zacisku 16,20 Fig. 1. The serum leukocyte elastase level before the operation amounted to 28.89 (mean). During the early stage of acute ischemia a statistically significant (p=0.011) increase in leukocyte elastase was observed, reaching 80.56 in the 6th hour of acute ischemia.

Following declamping, the serum elastase level remained more or less stable, amounting to 82.65 during the 3rd post-declamping hour. Next, a statistically significant (p=0.036) decrease occurred, to the value of 16.20 during the 12th hour after declamping

150

173,6

100

224,4

201,8

151 87,9

50 0

0

3

6

0

3

6

9

47,6

12

Czas w godzinach / Time

Ryc. 2. Liczba leukocytów przed zabiegiem wynosiła 14,2 tys./mm3. Do 6 godziny ostrego niedokrwienia obserwowano gwałtowny znamienny statystycznie (p=0,014) wzrost liczby leukocytów do wartości 27,3 tys./mm3. Do 3 godziny po zdjęciu zacisków z aorty liczba leukocytów utrzymywała się na zbliżonym poziomie osiągając wartość 28,2 tys. Następnie zauważalny był stały znamienny statystycznie spadek (p=0,05) liczby leukocytów osiągający wartość 8,5 w 12 godzinie po zwolnieniu zacisku z aorty Fig. 2. WBC amounted to 14.2x103/mm3 prior to surgery. Until the 6th hour of aortic closure, a dramatic, statistically significant (p=0.014) increases was noted- 27.3 x103/mm3. During the 3rd hour postdeclamping WBC amounted to 28.2 x103/mm3. Finally, a constant statistically significant (p=0.05) decrease was observed- 8.5 x103/mm3 in the 12th hour following clamp removal

Liczba płytek / PLT

30 25 20 15 10 5 0

14,2 0

17,8

21,9

27,3

26,9

Poziom fibrynogenu / fibrynogen level

28,2 20,7 8,5

3

6 0 3 6 Czas w godzinach / Time

9

12

Ryc. 3. Liczba płytek przed zabiegiem wynosiła 294,2 tys./mm3. Do 1 godziny ostrego niedokrwienia obserwowano gwałtowny znamienny statystycznie (p=0,033) spadek liczby płytek do wartości 173,6 tys./ mm3. Następnie zauważalny był stały znamienny statystycznie (p=0,049) wzrost liczby płytek osiągający wartość 255,6 tys./mm3 w 6 godzinie po założeniu zacisku. Po zwolnieniu zacisku z aorty obserwowano stały znamienny statystycznie (p=0,012) spadek liczby płytek, który w 12 godzinie po zwolnieniu zacisku wynosił 47,6 tys./mm3 Fig. 3. PLT before surgery amounted to 294.2 x103/ mm3 (mean). Until the 1st hour of acute ischemia, there was a gradual, statistically significant (p=0.033) decrease to 173.6 x103/mm3. Next, a statistically significant (p=0.049) increase in PLT was noted255.6 x103/mm3 in the 16th hour after clamp placement. Following clamp removal, there was a constant, statistically significant decrease reaching 47.6 x103/ mm3 during the 12th hour post-declamping

0,6 0,5 0,4 0,48 0,41 0,3 0,2

0,36 0,24

0,1 0

0,37

1

2

0,21

3 4 5 6 Czas w godzinach / Time

0,16 7

0,11 8

Ryc. 4. Poziom fibrynogenu przed zabiegiem wynosił 0,48 g%. Do 3 godziny ostrego niedokrwienia następował znamienny statystycznie spadek poziomu fibrynogenu osiągając wartość 0,37 g%. Na tym poziomie utrzymywał się do 1 godziny po zdjęciu zacisku z aorty. W dalszym przebiegu doświadczenia obserwowano znamienny statystycznie stały spadek poziomu fibrynogenu (p=0,048) sięgający wartości 0,11 g% w 12 godzinie po zdjęciu zacisku Fig. 4. The fibrinogen level was 0.48 g% before surgery. Up to the 3rd hour of acute ischemia a statistically significant decrease occurred - 0.37 g%. At this level fibrinogen remained until the 1st hour postdeclamping. Finally, there was a statistically significant (p=0.048), constant decrease, down to 0.11 g% in the 12th hour post-declamping

621

Poziom elastazy leukocytarnej w ostrym niedokrwieniu kończyn dolnych

zmiany wskaźników klinicznych są objawami rozwijającego się nieodwracalnego wstrząsu.

Po zakończeniu zaplanowanych badań zwierzęta usypiano letalna dawką brewinarkonu.

Wskaźniki biochemiczne zostały przedstawione w tabeli 1.

Uzyskane dane obrazują ryc. 1-5.

Czas fibrynolizy euglobulin w minutach / the euglobulin fibrinolysis time

200 150

50 0

OMÓWIENIE Uzyskane wyniki udowodniły wieloetapowy przebieg etapu aktywacji komórek zapalnych: płytek krwi i leukocytów w przebiegu doświadczalnego niedokrwienia kończyn dolnych (6, 7, 8, 35, 36).

Pierwszy etap aktywacji przebiega bezpośrednio po zamknięciu aorty i ma charakter uogólnionej odpowiedzi humoralnej. Przyczynę pobudzenia płytek krwi, leukocytów należy upatrywać w aktywacji układu krzepnięcia przez uszkodzony śródbłonek naczyń. Potwierdzeniem tego jest stwierdzony znaczny wzrost poziomu elastazy leukocytarnej i liczby leukocytów w początkowym okresie ostrego niedokrwienia. Wyniki są zgodne z danymi z piśmiennictwa (37, 38). Powstawanie zmian zakrzepowych w mikrokrążeniu staje się przyczyną zużycia czynników układu krzepnięcia i płytek krwi. Wyrazem tego jest spadek wartości fibrynogenu i liczby płytek krwi bezpośrednio po zaciśnięciu aorty brzusznej. Jednocześnie dochodzi do aktywacji fibrynolizy, czego rezultatem jest skrócenie czasu fibrynolizy.

W dalszym przebiegu doświadczenia utrzymuje się stała aktywacja komórek zapalnych i układu krzepnięcia Wyrazem tego procesu są znacznie podwyższone wartości elastazy leukocytarnej i liczby leukocytów, oraz stabilizacja wartości fibrynogenu i liczby płytek krwi na obniżonym poziomie. (25, 39, 40, 41).

W drugim etapie doświadczenia po zdjęciu zacisków z aorty dochodzi do gwałtownego masowego zużycia czynników układu krzepnięcia i płytek krwi. Dowodem tego jest wykazany stały spadek fibrynogenu i płytek krwi. W tym samym czasie obserwowane jest utrzymywanie się aktywacji leukocytów. Efektem tego są wysokie wartości elastazy leukocytarnej i liczby leukocytów. Opisane zmiany świadczą o narastaniu humoralnej i komórkowej reakcji zapalnej w obrębie niedokrwionych tkanek (14, 40, 42, 43).

Przyczyną stałego pobudzenia leukocytów jest trwałe uszkodzenie komórek śródbłonka,

170

100 87 42 0

45

35

30

3

6 0 3 6 Czas w godzinach / Time

26

112

9

12

Ryc. 5. Czas fibrynolizy euglobulin przed założeniem zacisku wynosił 42 minuty. Od 3 godziny doświadczenia następowało stałe znamienne statystycznie (p=0,05) skracanie czasu fibrynolizy sięgając w 6 godzinie ostrego niedokrwienia 26 minut. Następnie obserwowano stałe znamiennie statystycznie (p=0,021) wydłużanie czasu fibrynolizy do 170 minut w 12 godzinie po zwolnieniu zacisku aorty Fig. 5. The euglobulin fibrinolysis time before aortic clamping was 42 min. Starting from the 3rd hour of the experiment, there was a constant, statistically significant (p=0.05) shortening of this parameter, to 26 min. in the 6th hour of acute ischemia. Next, a constant, statistically significant (p=0.021) lengthening of fibrinolysis time to 170 min during the 12th post-declamping hour was observed

vation during induced lower limb ischemia (6, 7, 8, 35, 36).

This process consists of several stages, the first of which begins immediately after aortic closure and has all the characteristics of a general humoral reaction. The source of platelet and leukocyte activation is, in this case, the activation of hemostasis by endothelial lining erosion. This finds its confirmation in elevated serum leukocyte elastase and WBC levels.

These results are compatible with literature data (37, 38). Formation of multiple microthrombi within the capillary bed uses the clotting factor and platelet pool, which is confirmed by a decrease in fibrinogen and PLT levels, immediately post-clamping. Simultaneous fibrinolysis occurs leading towards fibrinolysis time shortening.

During the following stages the activation of both inflammatory cells and the clotting system persists. This is illustrated by elevated serum leukocyte elastase and WBC levels, as well as low, though stable, serum fibrinogen and PLT (25, 39, 40, 41).

During the second stage of the experiment, that is following declamping, there occurs a massive using-up process of clotting factors resulting in their shortage, demonstrated by laboratory data as a dramatic decrease in serum fibrinogen and PLT. At the same time, white blood cell activation persists and is

622

J. Skóra i wsp.

do którego dochodzi w wyniku zaburzeń hemodynamicznych przypływu krwi w obrębie niedokrwionych tkanek (14, 40, 42, 43).

Aktywacja w tej fazie doświadczenia doprowadza do szybkiej konsumpcji składowych układu krzepnięcia wyrażającej się w patologicznie niskich wartościach fibrynogenu i płytek krwi oraz wydłużeniem czasu fibrynolizy w wynikach końcowych (6, 7).

Podobne patologicznie niskie wartości w badaniu końcowym dotyczą elastazy leukocytarnej i liczby leukocytów, co jest wynikiem migracji poza ścianę naczynia i zużycia leukocytów w przebiegu reakcji zapalnej w obrębie niedokrwionych tkanek. Dodatkowo występuje adhezja i migracja leukocytów w innych narządach: płucach, nerkach (3, 5, 17, 21). Dlatego też uzyskane wyniki są znacznie niższe od wartości wyjściowych.

Aktywność fagocytarna i proteolityczna leukocytów w przestrzeni pozanaczyniowej zapoczątkowuje procesy naprawcze i wytwórcze w miejscu niedokrwiennego uszkodzenia tkanek.

W pozostałych narządach proces ten doprowadza do destrukcji śródbłonka naczyń, macierzy pozakomórkowej i elementów komórkowych tkanki łącznej (4, 7, 18, 22, 37, 39) Stałe pobudzenie leukocytów, uwolnienie enzymów proteolitycznych, niekontrolowane zużycie czynników układu krzepnięcia stanowią przyczynę występowania ciężkich powikłań: zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC), ostrej niewydolności nerek, obrzęku płuc (ARDS) (1, 2, 17, 29).

W przedstawionym materiale w każdym przypadku wystąpiły objawy koagulopatii z zużycia świadczące o powstaniu zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC).

U wszystkich badanych zwierząt niekontrolowana aktywacja komórek zapalnych, zaburzenia krzepnięcia doprowadziły do uszkodzenie narządów wewnętrznych. Efektem klinicznym było wystąpienie wstrząsu na tle narastającej niewydolności krążeniowo-oddechowej i niewydolności nerek.

expressed by high serum leukocyte elastase and WBC levels. Changes observed at this stage are proof that a combined humoral-cellular immune response is developing within ischemic tissues (14, 40, 42, 43).

The reason for constant leukocyte activation is the irreversible damage to the endothelium caused by hemodynamic disturbances of ischemic regions (14, 40, 42, 43).

At this stage of the experiment, activation leads towards rapid consumption of clotting process elements, which is expressed by fibrinolysis time lengthening at end-sample tests (6, 7).

End-sample tests for serum leukocyte elastase and WBC are also pathologically low. This phenomenon is the result of leukocyte migration and consumption during the inflammatory process in ischemic tissues. However, leukocyte adhesion and migration take place additionally in other organs of the body, such as the lungs and kidneys (3, 5, 17, 21). Hence, the reason for the large gap between initial and final measurements.

The leukocyte’s phagocytic and proteolytic activity triggers reparative and productive processes in the ischemically damaged field. On the other hand, in other organs, this causes destruction of the endothelium, extracellular matrix, and connective tissue cells (4, 7, 18, 22, 37, 39). Constant activation of leukocytes alongside with the release of proteolytic enzymes, uncontrolled using up of clotting agents are all sources of severe clinical complications: disseminated intravascular coagulation (DIC), acute renal failure, pulmonary edema (ARDS) (1, 2, 17, 29).

In every case of the material presented, symptoms of consumption coagulopathy occurred, testifying to the onset of disseminated intravascular coagulation (DIC).

In all studied animals, the uncontrolled process of inflammatory cell activation and coagulopathy, ultimately caused irreversible multiple-organ damage. This resulted in shock syndrome linked with circulatory, pulmonary and renal insufficiency.

WNIOSKI

CONCLUSIONS

1. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono aktywację i zużycie układu krzepnięcia i fibrynolizy wyrażające się stałym spadkiem fibrynogenu, płytek krwi i wydłużonym czasem fibrynolizy.

1. Based on data the authors of this study observed activation and consumption of clotting and fibrinolysis agents, illustrated by a decrease in fibrinogen, PLT levels and the lengthening of the fibrinolysis time.

Poziom elastazy leukocytarnej w ostrym niedokrwieniu kończyn dolnych

2. Wykazano aktywację i zużycie komórek zapalnych w przebiegu ostrego niedokrwienia i wstrząsu pozaciskowego. Dowodem tego jest wzrost, a następnie spadek liczby leukocytów i stężeń elastazy leukocytarnej w przebiegu całego doświadczenia.

3. Dobrym wskaźnikiem aktywacji leukocytów jest pomiar elastazy leukocytarnej.

4. Aktywacja układu krzepnięcia i komórek zapalnych jest przyczyną niewydolności wielonarządowej w przebiegu zespołu pozaciskowego.

623

2. We noted activation and consumption of inflammatory cells during the course of acute ischemia and the declamping shock syndrome. This was proved by the increase and, decrease of WBC and serum leukocyte elastase levels during the course of the experiment.

3. Serum leukocyte elastase is a good parameter of white blood cell activation.

4. Clotting system and inflammatory cell activation are responsible for multi-organ failure during the course of the declamping syndrome.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Barbieri A: Evaluation of the reperfusion syndrom after liver ischemia in a rat. J Surg Res 1996; 62: 153-58.

2. Oue H, Surgimoto T, Okeda M: Strategy of prevention of myonephropathic metabolic syndrome (MNMS) comparison of cooling and perfusion. Kobe J Med Sci 1999; 45: 13-25.

3. Formigi L, Lombardo LD, Adembri C i wsp.: Neutrophils as human skeletal muscle ischemia-reperfusion syndrome. Hum. Pathol 1992; 23: 627-34.

4. Holmberg H, Bergquist D, Westman B i wsp.: Cytokine and fibrynogen response in patients undergoing open abdominal aortic aneurysm surgery. Eur J Vasc Endovasc Surg 1999; 17: 294-300.

5. al-Huneidi W, Owunwanne A, Christenson JT: Adhesion of leucocytes onto polytetrafluoroethylene (PTFE) vascular grafts and the effect of low molecular weight dextran (LMWD). Int Angiol 1990; 9: 16-19.

6. Boyle E M Jr, Verrier E D, Spiess BD: The procoagulant response to injury. Ann Thor Surg 1996; 64: 4 Supp. 16-23.

7. Boyle EM. Jr, Lille ST, Allaire E i wsp.: Endothelial cell injury in cardiovascular surgery: Atherosclerosis. Ann Thorac Sur 1997; 63: 885-94.

8. Boyle EM Jr, Pohlman TH, Johnson MC i wsp.: Endothelial cell injury in cardiovascular surgery: The systemic inflammatory response1. Ann Thor Surg 1997; 63: 277-84.

9. Carlos TM, Harlan JM: Leukocyte-endothelial adhesion molecules. Blood 1994; 84: 2068-2101.

10. Deutsch M, Meinhart J, Vesely M i wsp.: In vitro endothelization of expanded polytetrafluoroethylene graft: A clinical case report after 41 months of implantation. J Vasc Surg 1997; 25: 757-63.

11. Dewanjee MK, Solis E, Mackey ST i wsp.: Quantification of deposition of neutrophilic granulocytes on vascular grafts in dogs with 111In-labeled granulocytes. Mayo Clin Proc 1985; 60: 173-79.

12. Emerick S, Herring M, Arnold M i wsp.: Leukocyte depletion enhances cultured endothelial retention on vascular prostheses. J Vasc Surg 1987; 5: 342-47.

13. Guidoin R, Chakfe N, Maurel S i wsp.: Expanded polytetrafluoroethylene arterial prostheses in humans: histopathological study of 298 surgically excised grafts. Biomaterials 1993; 14: 678-93.

14. Noszczyk W, Stryga W, Kopciński J i wsp.: Przydatność protez Dallon do rekonstrukcji tętnic. Polimery w Medycynie 1981; 11: 55-63.

15. Shi Y, O’Brien J: Adventitial myofibroblasts contribute to neointimal formation in injured porcine coronary arteries. Circulation 1996; 94: 1655-64.

16. Zarins CK, Zartina MA, Giddens DP i wsp.: Shear stress regulation of artery lumen diameter in experimental atherogenesis. J Vasc Surg 1987; 5: 413-20.

17. Entman ML, Youker K, Shoji T: Neutrophil induced oxidative injury of cardiac myocytes. J Clin Invest 1992; 90: 1335-45.

18. Giedrojć J: Interakcja monocytów z płytkami krwi w uszkodzeniu ściany naczyń krwionośnych.

Post Hig Med Dośw 1996; 50: 265-76.

19. Kirschenlohr HL, Metcalfe JC, Weissberg PL i wsp.: Proliferation of human aortic vascular smooth muscle cells in culture is modulated by active TGF-beta. Cardiovasc Res 1995; 29: 848-55.

20. Matsumoto M, Ban T, Okamoto Y: Behavior of platelets and leukocytes on the luminal surface of small caliber polyurethane grafts. J Cardiovasc Surg (Torino) 1989; 30: 609-13.

21. Vroman L: Possible relationships and interactions among events in clotting, platelet adhesion, immune surface reactions and granulocyte adhesion.

J Theor Biol 1983; 105: 541-43.

22. Edelman GM, Crossin KL: Cell adhesion molecules: implications for molecular histology. Ann Rev Biochem 1991; 60: 155-90.

23. Parsson H, Nassberger L, Thorne J i wsp.: Metabolic response of granulocytes and platelets to synthetic vascular grafts: preliminary results with an in vitro technique. J Biomed Mater Res 1995; 29: 519-25.

24. Sonecki P, Olczyk K: Myofibroblasty i ich rola w procesach naprawy uszkodzonych tkanek. Przeg Lek 1992; 49: 191-93.

624

J. Skóra i wsp.

25. Angelini GD, Bryan AJ, Williams HM i wsp.: Distention promotes platelet and leukocyte adhesion and reduces short-term patency in pig arteriovenous bypass grafts. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: 433-39.

26. Lodi M, Cavallini G, Susa A i wsp.: Biomaterials and immune system: cellular reactivity towards PTFE and Dacron vascular substitutes pointed out by the leukocyte adherence inhibition (LAI) test.

Int Angiol 1988; 7: 344-48.

27. Margolin DA, Kaufman BR, DeLuca DJ i wsp.: Increased platelet-derived growth factor production and intimal thickening during healing of Dacron grafts in a canine model. J Vasc Surg 1993; 17: 858-67.

28. Chello M, Mastroroberto P, Perticone F: Nitric oxide modulation of neutrophil-endothelium interaction: Difference between arterial and venous coronary bypass grafts. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 823-26.

29. Issekutz TB: Leukocyte adhesion and the antiinflammatory effects of leukocyte integrin blockade. Agents Actions 1995; 46, Suppl: 85-96.

30. Kohler TR, Kirkman TR, Kraiss LW i wsp.: Increased blood flow inhibits neointimal hyperplasia in endothelialized vascular grafts. Circ Res 1991; 69: 1557-65.

31. Miwa H, Matsuda T: An integrated approach to the design and engineering of hybrid arterial protheses. J Vasc Surg 1994; 19: 658-67.

32. Zhang Z, Marois Y, Guidoin RG i wsp.: Vascugraft polyurethane arterial prosthesis as femoropopliteal and femoro-peroneal bypasses in humans: pathological,structural and chemical analyses of four excised grafts. Biomaterials 1997; 18: 113-24.

33. Bomski H: Podstawowe labolatoryjne badania hematologiczne. WL PZWL, Warszawa 1995.

34. Pawelski S: Diagnostyka labolatoryjna w hematologii. PZWL, Warszawa 1990.

35. Van Put DJ, Van Osselaer N, De Meyer GR i wsp.: Role of polymorphonuclear leukocytes in collar-induced intimal thickening in the rabbit carotid artery. Arterioscl Thromb Vasc Biol 1998; 18: 915-21.

36. Veith FJ, Moss CM, Daly V i wsp.: New approaches to limb salvage by extended extra-anatomic bypasses and prosthetic reconstructions to foot arteres. Surgery 1978; 84: 764-74.

37. Verrier ED, Boyle EM Jr: Endothelial cell injury in cardiovascular surgery: An overview Ann Thor Surg 1996; 64, 4 Suppl: 2-8.

38. Verrier ED, Morgan EN: Endothelial response to cardiopulmonary bypass surgery. Ann Thorac Surg 1998; 66, 5 Suppl: 17-19.

39. Allaire E, Clowes AW: The intimal hyperplastic response. Ann Thor Surg 1997; 64: Suppl: 38-46.

40. Dardik A, Liu A, Ballermann BJ: Chronic in vitro shear stress stimulates endothelial cell retention on prosthetic vascular grafts and reduces subsequent in vivo neointimal thickness. J Vasc Surg 1999; 29: 157-67.

41. Lam JYT, Chesebro JR, Steele PM i wsp.: Deep arterial injury during experimental angioplasty: relations to a positive indium 111 labeled platelet scintigram, quantitative platelet deposition and mural thrombosis. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 138086.

42. De Wu MH, Onuki Y, Kaplan S i wsp.: Implant site influence on arterial prosthesis healing: A comparative study with a triple implantation model in the same dog. J Vasc Surg 1997; 25: 528-36.

43. Springer TA: Adhesion receptors of the immune system. Nature 1990, 346: 425-34.

Pracę nadesłano: 02.01.2001 r.

Adres autora: 50-326 Wrocław, ul. Poniatowskiego 2

KOMENTARZ / COMMENTARY Nadesłana praca doświadczalna jest dalszym przyczynkiem do poznania patogenezy ostrego niedokrwienia i wstrząsu rozwijającego po przywróceniu krążenia (declamping syndrome). Autorzy wykazali zarówno w fazie niedokrwiennej, jak i po przywróceniu krążenia stały spadek fibrynogenu, płytek krwi i wydłużony czas fibrinolizy. Natomiast poziom elastazy leukocytarnej wzrastał i utrzymywał się na wysokim poziomie zarówno w fazie niedokrwiennej, jak i pierwszych trzech godzinach po przywróceniu krążenia, a następnie spadał

The experiment comprises the recognition of acute ischemia and shock in declamping syndrome pathogenesis. Both during the ischemic phase, as well as after revascularization, the authors demonstrated a stable decrease of fibrinogen and platelet concentration, as well as prolonged time of fibrinolysis. However, the level of elastase increased, characterized by a high level stability during the ischemic phase, as well as within the first three hours after revascularization. This was followed by a decrease obtaining levels after 6 hours, below initial values.

Poziom elastazy leukocytarnej w ostrym niedokrwieniu kończyn dolnych

osiągając w szóstej godzinie po reperfuzji wartości niższe niż wyjściowe.

Dokładna interpretacja wyników jest utrudniona ze względu na brak informacji o stopniu nasilenia wywołanego niedokrwienia u psów, które posiadają rozbudowaną sieć krążenia obocznego. Stwierdzany u wszystkie zwierząt zespół DIC świadczy o znacznym postępie niedokrwienia.

Szkoda, że Autorzy jednocześnie nie wykonali badań histopatologicznych, które znacznie wzbogaciłyby tę ciekawą pracę. Można by wówczas na własnym modelu doświadczalnym wykazać znane z piśmiennictwa uszkodzenie bariery śródbłonkowej naczyń, zakrzepicę w dużych i mniejszych naczyniach oraz w końcowej fazie reperfuzji reakcję zapalną w niedokrwionych tkankach z migracją leukocytów poza ścianę naczyń. Ocena mikroskopowa i histochemiczna ułatwiła i rozszerzyłaby interpretację uzyskanych wyników.

Przeprowadzone przez Autorów badania wykazały w każdym przypadku objawy koagulopatii ze zużycia świadczącą o rozsianym wykrzepianiu śródnaczyniowym (DIC). Zasadnicze znaczenie w rozpoznawaniu zespołu DIC ma oznaczanie D-dimerów w osoczu. Przyczyną zespołu DIC może być uszkodzenie tkanek z uogólnioną reakcją zapalną powstającą w zespole niedokrwienie/reperfuzja. Uwalniane z monocytów i makrofagów cytokiny z grupy cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa), interleukina 1 (Il1) i interleukina 6 (IL-6) pośredniczą w uszkodzeniu komórek śródbłonka naczyń przez granulocyty oraz zmniejszając ekspresję trombomoduliny na powierzchni śródbłonka sprzyjają śródnaczyniowemu tworzeniu trombiny. Oznaczenie ww. wskaźników mogłoby również w sposób istotny wzbogacić pracę.

625

Exact interpretation of results is difficult due to lack of information concerning the level of ischemia in dogs, which possess a well developed net of collateral circulation. DIC is significant of developed ischemia. Additional histopathological studies would have enriched the experiment. Impairment of the endothelial barrier, thrombosis in bigger and smaller vessels, as well as the inflammatory reaction during the final stage of reperfusion in ischemic tissues with migration of leucocytes beyond the vessel wall could have been observed in the experimental model had it been performed. The microscopic and histochemical evaluation would have enabled and facilitated the interpretation of obtained results.

Studies have shown in every case signs of dissimilated intravascular coagulation. The basis of DIC diagnosis is to demonstrate the presence of plasma D-dimers . The cause of DIC may be the impairment of tissues with generalized inflammatory reactions beginning during the ischemic/reperfusion syndrome. The release of inflammatory cytokines from monocytes and macrophages, such as tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), interleukine 1 (Il-1) and interleukine 6 (Il-6), participate in the impairment of endothelial cells by granulocytes and lessening the thrombomoduline expression on the surface of the endothelium, being prone towards the productionsof the intravascular thrombine.

The indication of these parameters could have enriched the study.

Prof. dr hab. Wacław Majewski Klinika Chirurgii Ogólnej i Naczyń AM w Poznaniu

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2001, 73, 7, 626–633

POZIOM NIEPOKOJU OGÓLNEGO U PACJENTÓW OPEROWANYCH Z POWODU KAMICY ŻÓŁCIOWEJ THE GENERAL ANXIETY LEVELS IN PATIENTS OPERATED ON FOR CHOLELITHIASIS

MARIA SŁOMKA1, GRZEGORZ WALLNER2, ANDRZEJ GŁUSZAK3, KATARZYNA ŚWIDER4 Z Katedry i Kliniki Gastroenterologii AM w Lublinie1 (Department of Gastroenterology Medical University in Lublin) Kierownik: prof. dr hab. M. Słomka Z II Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej AM w Lublinie2 (2nd Department of General Surgery Medical University in Lublin) Kierownik: dr hab. G. Wallner, prof. nadzw. AM Z Oddziału Wewnętrznego Szpitala w Świdniku3 (Internal Diseases Ward of Hospital in Świdnik) Ordynator: lek. S. Kocoń Z Polikliniki Dziecięcego Szpitala Klinicznego w Lublinie4 (Clinic for Outpatients Children’s Hospital in Lublin) Kierownik: dr med. J. Niewiedzioł

Kamica żółciowa stanowi najczęstszą spośród chorób układu pokarmowego przyczynę hospitalizacji w społeczeństwach Zachodu. W Polsce choruje na kamicę żółciową ok. 2,8 mln osób, a rocznie wykonuje się ok. 70 tys. cholecystektomii. Zabieg chirurgiczny wywołuje silne stany emocjonalne łączące się ze zjawiskami narządowymi, stąd aspekt psychologiczny powinien być brany pod uwagę.

Celem pracy było określenie poziomu niepokoju ogólnego oraz czynników osobowości pacjentów poddanych zabiegowi usunięcia pęcherzyka żółciowego.

Materiał i metodyka. Badaniem objęto 34 osoby, w tym 30 kobiet i 4 mężczyzn, ze zdiagnozowaną kamicą żółciową, które operowano metodą klasyczną. Pacjentów podzielono na dwie podgrupy: przed i po zabiegu. Profil osobowości określono na podstawie wyników Arkusza Samopoznania opracowanego przez Cattella.

Wyniki. Udowodniono statystycznie, że niepokój utajony u osób przed zabiegiem operacyjnym był niższy niż po wykonaniu operacji. Wyróżniono trzy istotnie różniące się skupienia z charakterystycznym poziomem niepokoju ogólnego.

Wniosek. Określenie poziomu lęku u pacjentów przy wykorzystaniu prostego narzędzia badawczego dawałoby możliwość właściwego postępowania terapeutycznego.

Słowa kluczowe: kamica żółciowa, cholecystektomia, lęk Among the diseases of the digestive system, cholelithiasis is the most frequent cause of hospitalization in the Western societies. In Poland, number of persons with cholelithiasis is estimated at about 2.8 mln.

Approximately 70 thousand cholecystectomies are performed in our country every year. There is no doubt that operative procedures result in strong emotional states accompanied by organic phenomena and thus psychological aspects should be taken in therapeutic procedures.

Aim of the study was to determine the general anxiety levels and personality factors in the patients subjected to cholecystectomy.

Material and methods. The studies included 34 patients. They were divided into pre- and postoperative subgroups. The personality profile was determined using the Cattell’s self-acquitance chart.

Poziom niepokoju ogólnego u pacjentów operowanych z powodu kamicy żółciowej

627

Results. It was statistically proved that the preoperative latent anxiety level was lower than the postoperative one. Three significantly different concentrations with characteristic level of general anxiety were distinguished.

Conclusion. The determination of anxiety levels and the selection of those patients who are extremely prone to stressful situations by means of simple testing tools would be enable to provide proper therapeutic management.

Key words: cholelithiasis, cholecystectomy, anxiety

Kamica żółciowa jest najczęstszą spośród chorób przewodu pokarmowego przyczyną hospitalizacji w społeczeństwach Zachodu. W USA zabiegi chirurgiczne kosztują 3 mld dolarów rocznie. Według danych amerykańskich każdego roku około 6000 do 10000 zgonów w Stanach Zjednoczonych spowodowanych jest przez powikłania kamicy żółciowej.

Szacuje się, że w Polsce choruje na kamicę żółciową ok. 2, 8 mln osób. W większości przypadków ma ona charakter bezobjawowy, jednakże w znaczącym odsetku występują nawrotowe dolegliwości. Pomimo rozwoju metod niezabiegowych, cholecystektomia pozostaje podstawową metodą leczenia kamicy objawowej.

Około 70 tys. operacji tego typu wykonywanych rocznie w naszym kraju ukazuje wagę problemu (1, 2, 3).

Wiek pacjenta jest powszechnie uznanym czynnikiem ryzyka kamicy i w związku ze starzeniem się społeczeństw problem ma tendencję narastającą. Doskonalenie technik chirurgicznych zwiększa stopień akceptacji postępowania zabiegowego, niemniej uzasadnione wydaje się poszukiwanie sposobów na zmniejszenie kosztów zarówno w wymiarze ludzkim, jak i ekonomicznym. Holistyczne podejście do medycyny traktuje człowieka jako całość, tzn. lecząc ciało – soma – nie należy zaniedbywać psychiki – psyche.

Badania przeprowadzone w USA wykazały, że u ok. 33% pacjentów przyjętych przez lekarzy pierwszego kontaktu stwierdzono formalne kryteria rozpoznania zaburzeń psychicznych – najczęściej zaburzeń lękowych lub depresji, a u kolejnych 20% przewlekły stres z dolegliwościami bliskimi spełnienia tych kryteriów. W Polsce częstość występowania zaburzeń nerwicowych u osób dorosłych ocenia się na 20-30% (4, 5). Powszechnie znany jest fakt, że stany napięć psychicznych wyzwalają w organizmie liczne zmiany procesów fizjologicznych, głównie poprzez wegetatywny układ nerwowy, a także endokrynny. W życiu codzien-

Amongst diseases of the digestive system, cholelithiasis is the most frequent cause of hospitalization in Western societies. In the United States, operations cost 3 billion dollars a year. According to American data, every year nearly 6000 to 10000 deaths in this country result from cholelithiasis complications. In Poland, the number of subjects with cholelithiasis is estimated at about 2.8 mln. In most cases the disease is asymptomatic, however, recurrent complaints are observed in a substantial percentage of patients. Despite progress in non-operative procedures, cholecystectomy remains the basic treatment method of cholelithiasis. Approximately 70 thousand such surgeries are performed in our country every year, which demonstrates the importance of this problem (1, 2, 3). The commonly recognized risk factor of cholelithiasis is the patient’s age and since societies are aging the problem increases. Improved surgical techniques result in an increased acceptance of operative procedures, however, the search for new methods to lower both human and economic costs seems fully justifiable. The holistic approach in medicine treats patients as a whole, (when treating the patients body one should not neglect his „psyche”).

In studies performed in the United States nearly 33% of patients admitted by first contact physicians demonstrated formal criteria of mental disorders – most often anxiety and depression. In another 20% of patients, chronic stress with complaints almost fulfilling those criteria could be found. In Poland, the incidence of adult neurotic disorders is estimated at 20-30 % (4,5). It is well known that emotional tension results in numerous physiological organism changes, mainly through the autonomic nervous and endocrine systems. In everyday life, manifestations of such functions are defined as „white with fear”, „to blush with embarrassment”, „exam diarrhea”. It is worth noting that a hiccup fit can be stopped when

628

M. Słomka i wsp.

nym spotykamy przejawy tych funkcji w określeniach „blady ze strachu”, „zarumienić się ze wstydu”, „biegunka egzaminacyjna”. Zauważamy, że napad czkawki możemy przerwać nagłym przestraszeniem danej osoby. Sytuacje stresowe zaburzają często cykl miesiączkowy.

W układzie pokarmowym zależność pomiędzy procesami emocjonalnymi a reakcjami narządowymi, wynikającymi z czynności układu autonomicznego, jest bardzo złożona. Stymulacja układu cholinergicznego prowadzi do skurczu mięśniówki podłużnej, rozkurczu mięśniówki okrężnej poza regionami zwieraczy, gdzie również występuje mechanizm skurczu.

Układ adrenergiczny oddziałuje na zakończenia cholinergiczne poprzez wpływ na wydzielanie acetylocholiny, poza tym przez receptory beta i dopa wywiera działanie relaksujące mięśnie podłużne kurcząc mięśniówkę okrężną poprzez receptory alfa (6).

Zabieg chirurgiczny niewątpliwie powoduje u pacjentów silne stany emocjonalne łączące się ze zjawiskami narządowymi, mogącymi mieć wpływ na przebieg leczenia, stąd w terapii powinien być brany pod uwagę aspekt psychologiczny. Skłonność do określonego sposobu emocjonalnego reagowania można zrozumieć tylko wówczas, gdy znamy osobowość badanego człowieka, ponieważ warunkuje ona rodzaj tych reakcji, a pośrednio – zmiany zachodzące w czynności organizmu.

Celem niniejszej pracy było określenie poziomu niepokoju ogólnego oraz czynników osobowości pacjentów poddanych zabiegowi usunięcia pęcherzyka żółciowego.

MATERIAŁ I METODYKA Badaniem objęto 34 osoby, w tym 30 kobiet i 4 mężczyzn, ze zdiagnozowaną kamicą żółciową, które poddane były operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego metodą klasyczną w II Klinice Chirurgii Ogólnej w Lublinie, w okresie wrzesień-grudzień 1999 r. Wiek badanych wahał się od 21 do 72 lat, średnio wynosił 48, 3 lat. W tej grupie byli chorzy bez innych schorzeń lub z towarzyszącymi chorobami układu krążenia. Pacjentów w trakcie pobytu w szpitalu podzielono na dwie podgrupy: przed zabiegiem i po zabiegu. Profil osobowości określono na podstawie wyników Arkusza Samopoznania (Niepokoju) opracowanego przez Cattella (5 czynników, 40 pytań) (7). Wszyscy pacjenci byli uprzedzeni o naukowym charakte-

an individual is suddenly scared. Stress situations often disturb menstrual cycles. In the digestive system, relations between emotional processes and organic reactions resulting from autonomic system activities are very complex.

Stimulation of the cholinergic system results in procerus muscle contraction and orbicular muscle relaxation outside sphincter regions, where again contraction mechanisms occur.

The adrenergic system acts on cholinergic endings affecting acetylcholine secretion. Moreover, through beta and dopa receptors, it relaxes procerus muscles contracting the orbicular muscle coat by means of alpha- receptors (6).

There is no doubt that operative procedures result in strong emotional conditions accompanied by organic phenomena, which may affect the course of treatment and thus, psychological aspects should be taken into consideration during therapeutical procedures. Tendencies towards certain emotional reactions may be understood only when the patients personality is well known, since his personality determines reactions types and indirectly, organic function changes.

The aim of this study was to determine general anxiety levels and personality factors in patients following a cholecystectomy .

MATERIAL AND METHODS The study group comprised 34 patients, 30 women and 4 men with cholelithiasis diagnosis who underwent a classic cholecystectomy (September- December 1999, II Department of Surgery, Lublin). The patients age ranged between 21 and 72 years (average age: 48.3 years).

These patients demonstrated no other disorders or accompanying diseases of the circulatory system. During their hospitalization, they were divided into pre- and postoperative subgroups. The personality profile was determined using the Cattell’s self-acquitance chart (5 factors, 40 questions) (7). All patients were informed about the scientific character of the examinations and ensured complete discretion.

The method used evaluated higher nervous activities in terms of information and structural feature analyses of general anxiety levels using 5 personality factors: 1. Q3 – determined the degree of harmony in the development of personality and character control. Low factor values point to the

Poziom niepokoju ogólnego u pacjentów operowanych z powodu kamicy żółciowej

rze badań i zapewnieni o całkowitej dyskrecji.

Według tej metody ocenia się wyższą czynność nerwową w kategoriach informatycznych oraz analizuje strukturalne cechy ogólnego poziomu lęku (EN) w pięciu czynnikach osobowościowych: 1. Q3 określa stopień harmonijności rozwoju osobowości i kontroli charakteru. Niskie wartości tego czynnika mówią o integracji osobowości, o kontroli i opanowaniu uczuć, o rozważnym, planowym, wytrwałym postępowaniu. Wysokie wskazują na cechy przeciwne.

2. C– mówi o stopniu zrównoważenia emocjonalnego i stałości ego, o poziomie neurotyczności. Czynnik ten charakteryzuje dojrzałość emocjonalną. Mierzy zdolność wykorzystywania energii emocjonalnej w sposób kontrolowany, a nie impulsywny. Niskie wartości wskazują na stabilność, realistyczne podejście do życia. Wysokie mówią o częstej zmienności nastrojów, o niezrównoważeniu uczuciowym, ogólnej skłonności do objawów nerwicowych, o niskim progu tolerancji na frustrację.

3. L+ mierzy poczucie zagrożenia i niepewności, podejrzliwość. Wysokie wartości tego czynnika to krytyczna nieufność, skłonność do zazdrości i uporu, paranoidalna podejrzliwość. Niskie świadczą o braku podejrzliwości.

4. O+ skłonność do obwiniania siebie, autoagresja. Wysokie wartości to depresyjna niepewność siebie, lęk przed niepowodzeniami, skłonność do zmartwień, zniechęceń, brak zaufania do siebie, zmienność nastrojów, częste wyrzuty sumienia, poczucie winy.

Niskie wskazują na cechy przeciwne.

5. Q4+ określa napięcie psychiczne pod naporem popędów, zaburzenia wegetatywne.

Wysokie Q4+ świadczą o dużym napięciu nerwowym, pobudzeniu, nieumiejętności odprężania się, o nadmiernej aktywności, trudnościach przystosowawczych. Osoba z wysokim Q4+ ujawnia reakcje wegetatywne przed przystąpieniem do wykonania jakiegoś trudnego zadania. Niskie wartości tego czynnika świadczą o cechach przeciwnych.

Interpretację czynników z Arkusza Niepokoju Cattella - 5 przeprowadzono na podstawie skali stenowej od 1 do 10 obliczonej według norm polskich, przy średniej wartości każdego czynnika wynoszącej 5,5. Dla niepokoju

629

integration of personality, control feelings; deliberate, planned and persistent behaviour. High values indicate opposite features.

2. C – demonstrated the degree of emotional balance, ego stability and level of neuroticism. This factor characterizes emotional maturity .It measures the abilities to use emotional energy in a controlled rather than impulsive way. Low values indicate stability and the realistic approach towards life.

High values point to mood changes, lack of emotional balance, general tendency to demonstrate neurotic symptoms, low threshold of frustration tolerance.

3. L+ -assessed the feeling of imminent danger, uncertainty, suspiciousness. High values of this factor point to critical distrust of being jealous, to stubbornness and paranoidal suspiciousness. Low values manifest lack of suspiciousness.

4. O+ tendency of self-accusation, auto-aggression. Increased values point to depressive uncertainty, fear of failure, tendency to worry and become discouraged, lack of self-confidence, mood changes, feelings of remorse and guilt. Low values indicate opposite features.

5. Q4+ determined emotional tension caused by drives, vegetative disorders. High Q4+ values indicated high emotional tension, excitement, inability to relax, excessive activities, adaptation difficulties. Individuals with high Q4+ values showed vegetative reactions before starting a different task. Low values of this factor indicate opposite features The interpretation of factors according to Cattell’s self-acquaintance chart was performed using the 1-10 stens scale, based on Polish standards, with average factor values amounting to 5.5. For overt and latent anxiety we used a scale from 0-40 points (7, 8).

Statistical analysis was performed in order to demonstrate correlations between the examined features. The SPS8 software for Windows 8.0 was used. The following tests were applied: the Student’s t-test for dependent and independent data, Pearson’s correlation coefficients – and Ward’s concentration (agglomeration) analysis.

RESULTS The level of general anxiety (GA) in the whole group prior to surgery was 6.3 stens,

630

M. Słomka i wsp.

overt anxiety (OA) –18.4, latent anxiety (LA) – 15.4, Q3– 4.35, C– 5.5, L+ 6.3, O+ 8.15, Q4+ 8.6.

Postoperative values were as follows: 6.2, 17.7, 16.8, Q3 4.2, C– 5.8, L+ 6.1, 8.1, 8.6, respectively.

Statistical analysis demonstrated that the preoperative LA level was lower than the postoperative one. The remaining factors – Q3, C–, L+, O+, Q4+, OA, constituting the GA level, showed no significant differences before and after surgery. Three significantly different concentrations with a characteristic level of general anxiety were distinguished. In 14 patients, the preoperative GA level was 4.6, the postoperative one – 5.0. In 7 patients – 9.0, 9.1 and in 13 patients – 6.6 and 6.0, respectively.

jawnego (NJ) i niepokoju utajonego (NU) w skali punktowej od 0 do 40 (7, 8).

W celu poszukiwania współzależności między badanymi cechami, przeprowadzono analizę statystyczną. Wykorzystano oprogramowanie SPS8 dla Windows 8,0. Zastosowano następujące testy statystyczne: t-Studenta dla danych zależnych i niezależnych, współczynnik korelacji r-Pearsona i analiza skupień metodą Warda.

WYNIKI Poziom niepokoju ogólnego (EN) w całej grupie badanych przed zabiegiem wyniósł 6,3 stena, niepokój jawny (NJ) 18,4, niepokój utajony (NU) 15,4, czynnik Q3- 4,35, C– 5,5, L+ 6,3, O+ 8,15, Q4+ 8,6. Po zabiegu, w tej samej grupie badanych EN wyniósł 6,2, NJ 17,7, NU 16,8, Q3- 4,2, C- 5,8, L+ 6,1, O+ 8,1, Q4+ 8,6 (tab. 1).

Udowodniono statystycznie, że niepokój utajony u osób przed zabiegiem chirurgicznym był niższy niż po wykonaniu operacji. W pozostałych czynnikach - Q3-, C–, L+, O+, Q4+, NJ, składających się na poziom niepokoju ogólnego EN, u osób przed i po operacji nie stwierdzono istotnych różnic (ryc. 1). Wyróżniono 3 istotnie różniące się skupienia z charakterystycznym poziomem niepokoju ogólnego. Dla 14 osób EN przed operacją wyniósł 4,6, po operacji 5,0, Dla 7 osób wyniósł odpowiednio 9,0 i 9,1. Dla 13 osób kształtował się przed operacją 6,6, a po operacji 6,0 (ryc. 2).

DISCUSSION The disease and hospitalization strongly affect mechanisms of mental regulation. Thus, surgical treatment is of special importance.

During surgery the patient is totally passive, cannot act by himself. Medical intervention exposes internal organs and the patient is afraid that some severe anomalies might be detected. Moreover, the patient expects improvement following treatment, while directly after surgery he often feels worse than before the operation. The peculiar character of surgical treatment and clinical experience lead towards the conclusion that anxiety was the main feature of patient mental changes. Anxiety concerning the surgical procedure often resulted in postoperative psychological reactions (9).

From the psychological point of view, general anaesthesia is an intentional and controlled disorder of consciousness. Despite perfect anaesthetic methods, mental disorders after ana-

OMÓWIENIE Choroba i pobyt w szpitalu obciążają mechanizmy psychicznej regulacji, leczenie chirur-

Tabela 1. Czynniki Cattella u pacjentów z kamicą żółciową Table 1. Cattell’s factors in patients with cholecystolithiasis

Grupy pacjentów / Groups of patients Pacjenci przed operacją / patients before surgery Pacjenci po operacji / postoperative patients

Czynniki Cattella / Cattell’s factors L+ O+ Q4+ EN / GA

Q3-

C-

4, 4

5, 5

6, 3

8, 2

8, 6

4, 2

5, 8

6, 1

8, 1

8, 6

NJ / OA

NU / LA

6, 3

18, 4

15, 4

6, 2

17, 7

16, 8

Objaśnienia: Q3 – stopień harmonijności rozwoju osobowości i kontroli charakteru. C– mówi o stopniu zrównoważenia emocjonalnego i staości ego, o poziomie neurotyczności. L+– mierzy poczucie zagrożenia i niepewności, podejrzliwości.

O+ – skłonność do obwiniania siebie, autoagresja. Q4+– określa napięcie psychiczne pod naporem popędów, zaburzenia wegetatywne. EN – poziom niepokoju ogólnego. NJ – niepokój jawny. NU – niepokój utajony. / Explanation: Q3– determines the degree of harmony in the development of personality and of character control. C– shows the degree of emotional balance and ego stability and the level of neuroticism. L+ – assesses the feeling of imminent danger, uncertainty, suspiciousness. O+– the tendency of self-accusation, autoaggression. Q4+ – determines emotional tension caused by drives, vegetative disorders. GA – general anxiety. OA – overt anxiety. LA – latent anxiety.

Poziom niepokoju ogólnego u pacjentów operowanych z powodu kamicy żółciowej

punkty-points

20

10 po operacji / postoperative

sten przed operacją / before surgery

przed operacją / before surgery

18

631

8

po operacji / postoperative

6

16

4

14 2

12

0 skupienie I / concentr. I

10 NJ / OA

NU / LA

Ryc. 1. Poziom niepokoju jawnego (NJ) i utajonego (NU) Fig. 1. The level of overt anxiety (OA) and latent anxiety (LA)

giczne zajmuje tu miejsce wyjątkowe. W czasie wykonywania operacji pacjent jest całkowicie bierny, pozbawiony możliwości działania i decydowania o sobie. Interwencja lekarzy prowadzi do odsłonięcia wewnętrznych narządów chorego, stąd obawy przed wykryciem jakiejś groźnej anomalii. Ponadto po leczeniu oczekuje się poprawy, tymczasem bezpośrednio po zabiegu samopoczucie pacjenta jest często gorsze niż przed nim. Specyfika leczenia operacyjnego, jak i doświadczenie kliniczne, prowadzą do wniosku, że w obrazie zmian psychicznych na pierwszy plan wysuwa się lęk. Lęk przed zabiegiem chirurgicznym bywa często źródłem psychologicznych reakcji pooperacyjnych (9). Znieczulenie ogólne, z punktu widzenia psychopatologicznego, jest celowym i kontrolowanym zaburzeniem świadomości, uzyskiwanym dla celów medycznych. Mimo doskonałości współczesnych metod znieczulających zaburzenia psychiczne po narkozie, utrzymujące się od kilku godzin do kilkunastu dni, nie należą do rzadkości.

Cattell wyraźnie odróżnia niepokój ogólny od reaktywno-sytuacyjnego. Ten drugi bliski jest pojęciu strachu i jest związany z aktualnie postrzeganym przedmiotem lub sytuacją lękową. Cechą charakterystyczną niepokoju ogólnego, określanego także jako lęk charakterologiczny, jest tendencja do długotrwałego związania się z cechami osobowości. Jest on związany z wewnętrznie przeżywanymi konfliktami. W odróżnieniu od strachu jest niepropor-

skupienie II / concentr. II

skupienie III / concentr. III

Ryc. 2. Skupienia poziomu niepokoju ogólnego (EN) Fig. 2. The concentrations of the level of general anxiety (GA)

esthesia, which persist between several hours to several days are not uncommon.

Cattell explicitly distinguished general anxiety from reactive-situational anxiety. The latter is similar to fear and is connected with the object currently perceived or fearful situation. The characteristic feature of general anxiety, defined also as characterological fear, is the tendency towards long-lasting connections with personal features. This anxiety is related to internal conflicts. Contrary to fear, it is not proportional to the real level of danger or even may be the response to some apparent danger (imaginary beliefs about hospital life or therapeutical procedures) (7,8,10).

Our study results demonstrated that the examined patients were characterized by a higher than average level of general anxiety, tendency towards self-accusation, high emotional drive – originated tension, tendencies towards vegetative disorders. Higher values of overt anxiety may be explained by the fact that patients were exposed towards stressful situations.

A statistically significant increase in latent anxiety observed after surgery may be related to increasingly stronger fears concerning further treatment, while a decrease between overt and latent anxiety after surgery may suggest that these patients were mentally, better balanced. Łazowski in his studies involving healthy individuals observed following values of the

632

M. Słomka i wsp.

cjonalny do wielkości niebezpieczeństwa, albo nawet jest reakcją na niebezpieczeństwo pozorne, jak wyobrażenie o życiu w szpitalu i zabiegach terapeutycznych (7, 8, 10).

Uzyskane wyniki wskazują, że badanych pacjentów charakteryzuje wyższy niż przeciętny poziom niepokoju ogólnego, skłonność do obwiniania siebie, wysokie napięcie nerwowe o podłożu popędowym, tendencje do występowania zaburzeń wegetatywnych. Wyższe wyniki niepokoju jawnego niż niepokoju utajonego można tłumaczyć przebywaniem tychże chorych w stresogennej sytuacji.

Statystycznie istotny wzrost niepokoju utajonego po operacji może przemawiać za narastającymi u pacjentów obawami dotyczącymi dalszego leczenia. Z kolei spadek różnicy między NJ a NU po zabiegu może sugerować, iż badana grupa była w stanie większej równowagi psychicznej. Łazowski w badaniach osób zdrowych uzyskał następujące wartości czynników: Q3– - 4,2 stena; C– - 4,9; L+ - 5,7; O+ - 5,1 i Q4+ - 5,3, a poziomu EN – 5,0. Podczas innych (11, 12) badań, dotyczących pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową i chorobą wrzodową oraz osób z nerwicą, autor otrzymał charakterystyczne profile osobowości. W grupie osób z nadciśnieniem tętniczym Q3- wynosiło 5,1 stena, C– - 6,7, L+ - 6,6, O+ - 8,2, Q4+- 8,2, a EN – 7,3 stena. Czynniki te u pacjentów z chorobą wieńcową wynosiły odpowiednio: 5,0, 6,9, 6,3, 7,2, 8,2 i 6,8 stena, u osób z nerwicami: 5,9, 7,1, 6,9, 7,6, 8,1 i 7,7 stena, a w grupie pacjentów z chorobą wrzodową: 4,9, 5,7, 6,8, 7,0, 7,4 i 6,4 stena.

Okła (13) na podstawie swoich badań u chorych z zarostowo-zakrzepowym zapaleniem naczyń (TO) oraz z miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych (AO) uzyskała odmienne profile osobowości. W grupie z TO Q3- wynosiło 4, 4 stena, C– - 7,7, L+ - 5,9, O+ - 5,6, a Q4+ - 7,5 stena. Grupa z AO charakteryzowała się odpowiednimi wartościami: 3,8, 4,8, 4,8, 4,7 oraz 7,8 stena. Poziom EN w grupie z TO wyniósł 7,4 stena, a w grupie z AO – 6,7 stena.

Makara (14) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek oraz z kamicą nerkową otrzymał: Q3- - 4,8, C– - 6,5, L+ - 6,4, O+ - 6,9, Q4+ - 7,6.

W wyróżnionych metodą Warda skupieniach zaobserwowano w grupie osób o niższym niż przeciętny poziom niepokoju, oraz w grupie z wysokim poziomem niepokoju wzrost EN po

above-mentioned factors: Q3– -4.2sn, C– -6.7, L+ -5.7, O+ -5.1, Q4+ -5.3, the GA-5.0. In studies concerning patients with hypertension, coronary and ulcer diseases or neurosis, the author noted characteristic personality profiles (11,12). In the group with arterial hypertension, Q3– was 5.1sn, C– -6.7, L+ -6.6, O+ -8.2, Q4+ 8.2 and GA 7.3. Coronary disease patient values were as follows: 5.0, 6.9, 6.3, 7.2, 8.2, 6.8, with neurosis 5.9, 7.1, 6.9, 7.6, 8.1, 7.7 and ulcerations: 4.9, 5.7, 6.8, 7.0, 7.4, 6.4, respectively.

W.Okła (13) in her studies concerning patients with thrombangitis obliterans-(TO) and atherosclerosis obliterans (AO) obtained different personality profiles. In the TO group, Q3– -was 4.4sn, C– -7.7, L+ -5.9, O+ -5.6 and Q4+ 7.5sn. In the AO group, these values were as follows: 3.8, 4.8, 4.8, 4.7 and 7.8, respectively.

The GA level in the TO group was 7.4 and in the AO group-6.7 stens.

J.Makara (14) evaluated patients with chronic renal failure and renal calculosis: Q3– -4.8, C– -6.5, L+ -6.4, O+ -6.9, Q4+ -7.6.

In concentrations (agglomerations) distinguished by the Ward method, increased GA after surgery was noted in the group with the anxiety level lower than the average one, and in the group with the higher anxiety level. In patients with the GA level moderately higher than the average one, postoperative GA decreased.

I.L.Janis (15) distinguished 3 groups of patients: with low, moderate and high preoperative fear. The group with lower fear levels appeared to be the most troublesome. Following surgery these patients were aggressive, refused to comply with medical procedures. Patients with strong preoperative fear remained fearful after the operation. The moderate group was best adapted to the situation.

Anxiety is a natural feeling and the doctor may overlook or underestimate its pathological forms. He may believe that the patient describes feelings, which he knows from his own experience and can easily manage. Thus, he expects the patient to behave in the same manner.

The determination of anxiety levels and the selection of those patients who are extremely prone to stressful situations by means of simple testing tools would enable to provide proper therapeutical management.

Poziom niepokoju ogólnego u pacjentów operowanych z powodu kamicy żółciowej

operacji. W grupie osób o umiarkowanie wyższym niż przeciętny poziomie niepokoju ogólnego odnotowano jego spadek po wykonanym zabiegu.

Janis (15) wyróżniał w swojej pracy trzy grupy pacjentów: z niewielkim, umiarkowanym i silnym lękiem przedoperacyjnym. Grupą sprawiającą najwięcej kłopotów okazali się pacjenci z niewielkim lękiem. Po operacji zachowywali się agresywnie, odmawiali poddawania się procedurom medycznym. Chorzy z silnym lękiem przedoperacyjnym zachowywali się bojaźliwie również po zabiegu. Grupa pacjentów obawiających się operacji w stopniu umiarko-

633

wanym była najlepiej przystosowana do sytuacji.

Lęk jest doznaniem naturalnym, dlatego lekarz może przeoczyć lub zbagatelizować patologiczne postaci lęku u chorych. Może mu się wydawać, że pacjent opisuje doznania znane mu dobrze z własnego doświadczenia, z którymi bez większych problemów sam sobie radzi, i oczekuje tego samego od pacjenta (5). Określenie poziomu lęku u pacjentów i wychwycenie tych szczególnie podatnych na sytuacje stresogenne, przy wykorzystaniu prostego narzędzia badawczego, dawałoby możliwość właściwego postępowania terapeutycznego.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Ciok J, Maliszewska K: Kamica pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych. Klinika 1996; 3: 425-29.

2. Dzieniszewski J: Taktyka leczenia kamicy żółciowej. Klinika 1996; 3: 448-49.

3. Godziemba-Maliszewska E: Etiopatogeneza kamicy żółciowej. Klinika 1996; 3: 417-22.

4. Golec S, Kokoszka A: Wstępne postępowanie z pacjentem z objawami lęku. Terapia 1998; 3(58): 2124.

5. Kokoszka A: Zaburzenia nerwicowe. Medycyna praktyczna. Kraków 1998.

6. Chojnacki J: Czynnościowe zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego. FAST ŁÓDŹ; Łódź 1997.

7. Chlewiński Z: Postawy a cechy osobowości. TN KUL; Lublin 1987.

8. Płużek Z: Niepokój według teorii R. B. Catell.

KUL; Lublin 1961.

9. Heszen I: Wpływ informacji dostarczonych przed operacją na reakcje pacjentów związane z operacją. W: Reykowski J. (red) Studia z psychologii osobowości.

Zeszyty Nauk. Inst. Psychol. UW. 1972; 1: 143-238.

Pracę nadesłano: 05. 02. 2001 r.

Adres autora: 20-090 Lublin, ul. Jaczewskiego 8

10. Horney K: Neurotyczna osobowość naszych czasów. PWN, Warszawa 1976.

11. Łazowski J: Problemy psychosomatyczne w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy. PZWL, Warszawa 1982.

12. Łazowski J: Problemy psychosomatyczne w nadciśnieniu tętniczym i chorobie wieńcowej. PZWL, Warszawa 1982.

13. Okła W: Poziom i struktura lęku u chorych z przewlekłym niedokrwieniem kończyn. [w:] Lęk. W poszukiwaniu specyficzności. red. W. Tłokiński. ARX REGIA, 1991; 83-88.

14. Makara J: Analiza psychologiczna zespołu psychosomatycznego pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i kamicą moczową. [w:] Wybrane zagadnienia kształcenia i wychowania dzieci młodzieży. red. S. Popek, Wyd. UMCS, 1987; 167-179.

15. Janis. IL: Psychological Stress – psychoanalitic and behavioral studies of surgical patients. Wiley, New York 1958; 263.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2001, 73, 7, 634–643

ENDOSKOPOWA SFINKTEROTOMIA W OCENIE USG U CHORYCH PRZYGOTOWYWANYCH DO CHOLECYSTEKTOMII LAPAROSKOPOWEJ ENDOSCOPIC SPHINCTEROTOMY DURING US PATIENT EVALUATION, PRIOR TO LAPAROSCOPIC CHOLECYSTECTOMY

GRZEGORZ ĆWIK, GRZEGORZ WALLNER, ALEKSANDER CIECHAŃSKI, KRZYSZTOF ZINKIEWICZ Z II Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej AM w Lublinie (2nd Department of General Surgery Medical University in Lublin) Kierownik: dr hab. G. Wallner, prof. nadzw.

Celem pracy było określenie w jakim stopniu badanie usg może monitorować proces endoskopowej sfinkterotomii (ES) oraz jej skuteczność. Ponadto oznaczenie czułości i swoistości badania usg dla wykrywania kamicy przewodowej w porównaniu z wynikiem badania endoskopowej pankreatocholangiografii wstecznej (EPCW).

Materiał i metodyka. W latach 1995-2000 w klinice wykonano u 77 chorych endoskopową sfinkterotomię jako przygotowanie do laparoskopowej cholecystektomii przy podejrzeniu współistnienia kamicy przewodowej. Głównym wskaźnikiem oceny w usg była szerokość przewodu żółciowego wspólnego (PŻW) oraz obecność lub brak złogów w przewodach żółciowych przed i po sfinkterotomii.

Wyniki. W badaniu usg przed zabiegiem endoskopowym kamicę w przewodzie żółciowym wspólnym stwierdzono u 39 osób, natomiast poszerzenie PŻW u 73. W badaniu EPCW kamicę przewodową potwierdzono u 56 pacjentów, po endoskopowej sfinkterotomii złogi usunięto u 44 badanych. U 21 pacjentów sfinkterotomię wykonano z powodu zwężenia brodawki Vatera. W grupie chorych, gdzie szerokość przewodu wynosiła >10 mm – wyznaczono badanie kontrolne.

Wnioski. Badanie usg w prawidłowy sposób określa szerokość przewodu żółciowego w stosunku do wyników badania EPCW, właściwie monitoruje przebieg procesu sfinkterotomii endoskopowej. Badanie usg jest mniej dokładne przy ocenie kamicy przewodowej w stosunku do EPCW, gdzie czułość próby wynosiła 65,5%, natomiast swoistość badania – 87,5%.

Słowa kluczowe: cholecystektomia laparoskopowa, kamica przewodowa, endoskopowa sfinkterotomia, ultrasonografia dróg żólciowych.

Aim of the study was to determine as to what extent ultrasonography (US) may monitor the process of sphincterotomy, as well as its effectiveness. The study also aimed at determining the sensitivity and specificity of US in detecting choledocholithiasis, in comparison with ERCP results.

Material and methods. During the period 1995 - 2000 endoscopic sphincterotomy (ES) was performed in 77 patients with suspected synchronous choledocholithiasis, prior to laparoscopic cholecystectomy (LCh). Main parameters evaluated during the US included the width of the common bile duct and absence or presence of bile duct deposits before and after ES. Results. Applied before endoscopic surgery, US revealed choledocholithiasis in 39 patients and dilatation of the common bile duct in 73 patients. ERCP confirmed choledocholithiasis in 56 patients, following ES deposit removal in 44 subjects. In 21 patients sphincterotomy was performed due to Vater’s papilla stenosis. Patients with duct width >10 mm, were referred for a check-up examination.

Conclusions. Compared with ERCP, US correctly specifies the width of the bile duct and properly monitors the process of endoscopic sphincterotomy. US is less accurate in determining the occurrence of choledocholithiasis than ERCP, whose sensitivity amounted to 65.5%, and specificity to 87.5%.

Key words: laparoscopic cholecystectomy, choledocholithiasis, endoscopic sphincterotomy, ultrasonography of bile ducts

Endoskopowa sfinkterotomia w ocenie usg u chorych przygotowywanych do cholecystektomii

Cholecystektomia laparoskopowa w okresie ostatnich 10 lat stała się metodą z wyboru w leczeniu objawowej kamicy pęcherzyka żółciowego (1, 2). Współistnienie kamicy pęcherzyka żółciowego z kamicą przewodową u hospitalizowanych chorych szacuje się na 5 do 20% (3, 4, 5, 6, 7, 8, 9). W początkowym okresie kamica przewodowa stanowiła istotne utrudnienie, a nawet była przeciwwskazaniem dla cholecystektomii laparoskopowej (9). Wraz z rozwojem metod diagnostyczno-zabiegowych, głównie dzięki szerokiemu stosowaniu ultrasonografii w wybranych przypadkach sfinkterotomii endoskopowej oraz eksploracji dróg żółciowych, kamica przewodowa nie ogranicza obecnie wskazań do leczenia metodą laparoskopową (6, 10, 11, 12, 13, 14, 15).

Pierwszej eksploracji przewodów żółciowych dokonał Ludwik Courvoisier w 1890 r., który usunął kamień po nacięciu przewodu żółciowego wspólnego (16). Kolejnym, choć odległym w latach, kamieniem milowym było zastosowanie techniki endoskopowej sfinkterotomii (ES) jako wstępnej procedury poprzedzającej zabieg cholecystektomii początkowo klasycznej, a obecnie laparoskopowej (6, 13, 16). Metoda ta pozwala na usunięcie złogów z przewodu, bez konieczności otwierania jamy brzusznej, na pełną kontrolę zewnątrz- i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych bez zakładania drenażu po zabiegu. Endoskopowa sfinkterotomia pozwala również na uniknięcie nacinania dwunastnicy przy zwężaniu brodawki Vatera (11, 17, 18, 19, 20).

Podstawowym zadaniem badania usg jest prawidłowe rozpoznawanie kamicy przewodowej i określenie właściwych wskazań do EPCW i sfinkterotomii, pamiętając o tym, iż jest to metoda inwazyjna, ze stałym, choć niewielkim odsetkiem powikłań (1, 2, 6, 11, 18, 20).

Głównymi wskaźnikami wskazującymi na obecność kamicy przewodowej wydają się być: żółtaczka mechaniczna bez tendencji do spadku poziomu bilirubiny, zapalenie dróg żółciowych, zapalenie trzustki na tle kamicy pęcherzyka żółciowego, poszerzenie dróg żółciowych lub obecność złogów w przewodzie żółciowym wspólnym (PŻW) stwierdzone w badaniu usg oraz nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych (7, 8, 14, 17, 18, 19). Badanie usg jest zwykle wysoce specyficznym badaniem diagnostycznym, które pozwala wykryć kamicę przewodową i określić miejsca przeszkody odpływu żółci z PŻW. Usg jako nieinwazyjna, powtarzalna

635

Over the past 10 years, laparoscopic cholecystectomy (LCh) has become the method of choice in the treatment of symptomatic cholecystolithiasis (1, 2 ). Cholecystolithiasis is estimated to be concurrent with choledocholithiasis in 5 to 20% of hospitalized patients (3, 4, 5, 6, 7, 8, 9). During the early stage, choledocholithiasis was a significant impediment, even a contraindication, towards laparoscopic cholecystectomy (9). With the development of diagnostic-operative methods, mainly due to extensive application of US, and in selected cases, endoscopic sphincterotomy, as well as bile duct exploration, choledocholithiasis no longer precludes an indication towards laparoscopic treatment (6, 10, 11, 12, 13, 14, 15).

The first exploration of the bile duct was performed in 1890 by Ludwig Courvoisier, who removed the stone following choledochotomy (16). Another milestone, distant in time, consisted in applying the technique of endoscopic sphincterotomy (ES) as an introductory procedure, prior to laparoscopic cholecystectomy (6, 13, 16). The method enables bile duct deposit removal without the need for an abdominal incision, as well as full control of intra- and extrahepatic bile ducts without installing drainage after surgery. ES also makes it possible to avoid incising the duodendum during Vater’s papilla stenosis (11, 17, 18, 19, 20).

The basic aim of ultrasonography is to correctly diagnose choledocholithiasis and to specify appropriate ERCP and sphincterotomy indications, remembering that this is an invasive method characterized by a constant percentage of complications (1, 2, 6, 11, 18, 20).

The main parameters indicating the occurrence of choledocholithiasis include mechanical jaundice without bilirubin level decrease, cholangitis, pancreatitis due to cholecystolithiasis, dilatation of bile ducts or the presence of common bile duct deposits demonstrated by US and incorrect liver test results (7, 8, 14, 17, 18, 19). Ultrasonography is a highly specific diagnostic method, which enables detection of choledocholithiasis and localization of common bile duct outflow obstruction. Moreover, US, as a non-invasive, repeatable imaging technique enables initial evaluation of sphincterotomy and periodic bile duct monitoring following deposit removal (4, 7, 8, 9, 11, 14, 17).

The aim of this study was to determine as to what extent ultrasonography may monitor

636

G. Ćwik i wsp.

technika obrazująca pozwala również na dokonanie wstępnej oceny zabiegu sfinkterotomii oraz na prowadzenie okresowej kontroli monitorującej stan dróg żółciowych po usunięciu konkrementów (4, 7, 8, 9, 11, 14, 17).

Celem pracy było określenie w jakim stopniu badanie usg jamy brzusznej może monitorować proces sfinkterotomii oraz jej skuteczność. Ponadto celem pracy było oznaczenie czułości i swoistości badania usg dla wykrywania kamicy przewodowej w porównaniu z wynikiem badania EPCW. MATERIAŁ I METODYKA W latach 1995-2000 w II Katedrze i Klinice Chirurgii AM w Lublinie wykonano ogółem 1638 cholecystektomii z powodu kamicy pęcherzyka żółciowego, w tym 1130 zabiegów laparoskopowych, co stanowiło 69% operacji w tej grupie. Cholecystektomia laparoskopowa miała miejsce u 876 kobiet (77,5%) oraz u 254 mężczyzn (22,5%). Wiek operowanych wahał się od 14 lat do 92 r. ż., średni wiek – 51,5 lat. Podstawowym kryterium kwalifikującym do klasycznego lub laparoskopowego zabiegu było badanie ultrasonograficzne wykonywane we własnej pracowni w trakcie pobytu chorego w klinice, kliniczny obraz choroby i kompleksowa ocena badań dodatkowych.

W omawianym okresie wykonano 183 endoskopowe sfinkterotomie z powodu kamicy przewodowej lub zwężenia brodawki Vatera. U 77 chorych (42%) ES miała miejsce jako przygotowanie do laparoskopowej cholecystektomii przy podejrzeniu współistnienia kamicy przewodowej. W badaniu usg przed zabiegiem endoskopowym wnikliwie oceniano wygląd pęcherzyka żółciowego, grubość jego ściany, wielkość konkrementów oraz ewentualnie obecność miejscowych powikłań charakterystycznych dla ostrego lub przewlekłego zapalenia pęcherzyka, wygląd trzustki oraz dróg żółciowych wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych. Głównym wskaźnikiem ocenianym w usg w obecnej pracy była szerokość przewodu żółciowego wspólnego (PŻW) oraz obecność lub brak złogów w przewodach żółciowych w grupie chorych zakwalifikowanych do EPCW przed zabiegiem cholecystektomii.

Ponowne badanie usg wykonywano w 24 do 48 godzin od ES w celu oceny wyniku badania endoskopowego i kwalifikacji do leczenia operacyjnego. Zabieg laparoskopowy wykonywano zwykle w okresie 2 do 5 dni od ES, po potwier-

the process of sphincterotomy, as well as its effectiveness. The study also aimed at determining the sensitivity and specificity of US in detecting choledocholithiasis, in comparison with ERCP results.

MATERIAL AND METHODS During the period 1995-2000, we performed 1638 cholecystectomies due to cholecystolithiasis at the 2nd Department of Surgery, Medical Academy, Lublin, including 1130 by means of laparoscopy (69% of operations). Laparoscopic cholecystectomy was performed in 876 women (77.5%) and 254 men (22.5%). The patients age ranged between 14 and 92 years (average age51.1 years). The basic criterion qualifying for either classic or laparoscopic treatment consisted in ultrasonography performed in the Clinic’s own laboratory during the patient’s hospitalization, clinical image of the disease and complex evaluation of supplementary examinations.

During the period under discussion 183 endoscopic sphincterotomies (ES) were performed due to choledocholithiasis or Vater’s papilla stenosis. In 77 (42%) patients ES was performed in preparation for laparoscopic cholecystectomy, as there was suspicion of choledocholithiasis. An US examination prior to endoscopy enabled thorough evaluation of the gallbladder’s appearance, wall thickness, size of deposits and, possibly, occurrence of local complications characteristic of acute or chronic cholecystitis, appearance of the pancreas and intra- and extra-hepatic bile ducts. Main parameters evaluated during US included the width of the common bile duct and absence or presence of bile duct deposits in the group of patients qualified for ERCP before cholecystectomy.

US was repeated 24 to 48 hours after ES in order to evaluate endoscopic examination results and surgical treatment qualification. In most cases laparoscopy was undertaken within 2 to 5 days after ES, when a decrease in plasma bilirubin level had been confirmed and bile duct US image was correct.

All patients were referred towards a control examination that would take place 30 days after treatment, of which 59 (76.5%) attended.

Statistical tests were used to compare US and ERCP findings, sensitivity, specificity and predictive value of positive and negative tests.

Endoskopowa sfinkterotomia w ocenie usg u chorych przygotowywanych do cholecystektomii

dzeniu spadku poziomu bilirubiny w surowicy krwi oraz przy prawidłowym obrazie dróg żółciowych w usg.

U wszystkich operowanych w omawianej grupie wyznaczono badanie kontrolne po 30 dniach od zabiegu, na badanie zgłosiło się 59 chorych (76,5%).

Przy ocenie testów statystycznych wyznaczonych dla porównania wyników badań usg i EPCW określano czułość, swoistość oraz wartość predykcyjną testu dodatniego i ujemnego.

WYNIKI 77 chorych z kamicą pęcherzyka zostało zakwalifikowanych do badania EPCW, a następnie do endoskopowej sfinkterotomii z powodu podejrzenia współistnienia kamicy przewodowej. Poziom bilirubiny w surowicy krwi był podwyższony u 48 osób powyżej 2 mg%, u 16 znajdował się w przedziale 1-2 mg%, u pozostałych 13 nie stwierdzono odchyleń od normy.

W omawianej grupie 77 chorych poszerzenie PŻW w badaniu usg stwierdzono w 73 przypadkach, w tym w przedziale 7-10 mm u 32 chorych oraz >10 mm u 42. W stosunku do wyników przeprowadzonego badania EPCW – pomiar szerokości przewodu i stwierdzenie jego poszerzenia w usg okazał się być prawie identyczny.

W analizie statystycznej danych określono czułość badania na 95%, swoistość na 100%.

Obecność złogów w poszerzonym PŻW stwierdzono w badaniu usg u 39 pacjentów, natomiast w EPCW kamicę przewodową potwierdzono u 56 osób. Z tej grupy po zabiegu ES udało się usunąć konkrementy z przewodu u 49 pacjentów, pozostałych 7 zakwalifikowano do otwartej cholecystektomii z kontrolą

637

RESULTS 77 patients with cholecystolithiasis were referred to ERCP and qualified for endoscopic sphincterotomy due to suspicion of concurrent choledocholithiasis. The bilirubin plasma level in 48 patients exceeded 2 mg%, while in 16 others ranged between 1-2 mg%. We found no deviations in 13 patients.

In 73 out of 77 patients, dilatation of the common bile duct was detected during US, in 32 of them ranging between 7-10 mm, while >10 mm in 42 patients. Compared with ERCP results the measurement of the duct’s width and the detection of its dilatation during US turned out to be almost identical. During statistical data analysis, the sensitivity of the examination amounted to 95%, its specificity - to 100%.

Occurrence of deposits in the dilated common bile duct was US-detected in 39 patients, whereas ERCP confirmed choledocholithiasis in 56 subjects. In 49 patients deposits were removed from the duct, the remaining 7 were qualified for open cholecystecomy and open CBD exploration. 21 patients underwent a papillotomy due to Vater’s papilla stenosis. US and ERCP findings are compared in tab. 1.

The US examination was repeated as a check-up examination after ES. The width of the common bile duct and its contents were evaluated. Values were comprised in the following intervals (tab. 2).

In the group of patients with the common bile duct > 10 mm in diameter, 5 patients presented with duct deposits. In 2 cases another endoscopy was performed in order to remove the deposits, 3 cases qualified for classic cholecystectomy. In all other patients laparoscopic

Tabela 1 Table 1

Kamica PŻW / CBD stones Poszerzenie PŻW bez kamicy / CBD dilatation without stones

Ocena usg / US evaluation 39 chorych / patients 34 chorych / patients

Ocena EPCW / ERCP evaluation 56 chorych / patients 21 chorych / patients

Tabela 2 Table 2

PŻW do 7 mm / CBD up to 7 mm PŻW 7 do 10 mm / CBD 7 to 10 mm PŻW >10 mm / CBD over 10 mm

Liczba chorych / Number of patients 33 38 6

% chorych w grupie 77 badanych / % of patients in the group of 77 43 49 8

638

G. Ćwik i wsp.

śródoperacyjną dróg żółciowych. U 21 pacjentów papillotomię wykonano z powodu zwężenia brodawki Vatera. Porównanie wyników usg i EPCW przedstawiono w tab. 1.

Ponowne badanie usg przeprowadzono jako badanie kontrolne po endoskopowej sfinkteroktomii. Oceniano głównie szerokość przewodu żółciowego wspólnego i jego zawartość. Wartości te określono w przedziałach zawartych w tab. 2.

Spośród 6 chorych ze średnicą PŻW >10 mm, u 5 stwierdzono obecność pozostawionych złogów w PŻW, których nie usunięto. W 2 przypadkach wykonano ponowną endoskopię z usunięciem złogów, kolejnych 3 zakwalifikowano do klasycznej cholecystektomii. U pozostałych pacjentów po endoskopowym usunięciu złogów z PŻW wykonano cholecystektomię laparoskopową. Po przeprowadzonej operacji u badanych chorych, gdzie szerokość przewodu wynosiła >7 mm, a szczególnie >10 mm - wyznaczono badanie kontrolne. W okresie od 12 dni do 4 lat od zabiegu cholecystektomii laparoskopowej u 5 pacjentów ponownie zobrazowano drobne konkrementy w PŻW. W 4 przypadkach z powodzeniem usunięto złogi endoskopowo, tylko u jednego chorego wykonano korekcyjny zabieg chirurgiczny.

Po przeanalizowaniu danych z wstępnego badania usg oraz z wyników przeprowadzonej EPCW wyciągnięto wnioski dotyczące trafności oceny kamicy przewodowej w usg zawarte w tab. 3.

Tabela 4 przedstawia analizę statystyczną otrzymanych danych.

OMÓWIENIE Postęp w chirurgii laparoskopowej zmusił zarówno chirurgów, jak i gastroenterologów do powtórnej oceny roli EPCW jako mało inwazyjnej procedury pozwalającej na wnikliwe zobrazowanie kamicy przewodowej oraz sfinkterotomii endoskopowej mogącej w sposób ostateczny rozwiązać ten problem (5, 6, 13, 17, 18). Endoskopowa pankreatocholangiografia wsteczna jest wystarczająco czułą i dokładną metodą oce-

cholecystectomy was performed following the endoscopic removal of common bile duct deposits. After the operation, patients with a duct width >7 mm, and notably >10 mm, were referred to a check-up examination. Between 12 days and 4 years after LCh surgery, small deposits were found once more in the ducts of 5 patients. In 4 cases deposits were successfully removed by means of endoscopy, in 1 - a corrective operation was required.

Following US examination and ERCP data analysis, the following conclusions were drawn concerning the accuracy of choledocholithiasis US evaluation (tab. 3): Statistical data analysis (tab. 4).

DISCUSSION Developments in laparoscopic surgery have made both surgeons and gastroenterologists reassess the role of ERCP as a procedure of small invasiveness, which supplies an accurate image of choledocholithiasis, as well as that of endoscopic sphincterotomy (ES) which may provide an ultimate solution to this problem (5, 6, 13, 17, 18). ERCP is a sensitive and accurate enough method that can be successfully applied during the evaluation of the common bile duct in most patients - 76 to 99% ( 9, 13, 14, 17, 19, 20). Endoscopic sphincterotomy enables bile duct deposit removal in 54 - 95% of cases ( 1, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 17, 18 ). However, an experienced team of endoscopists is the main guarantee of success.

ERCP is not free of complications, which occur in 3 - 6.4% of patients. The percentage of complications increases if ES is added, amounting to 3 - 10% (2, 6, 7, 8, 16, 18). Most serious complications include bleeding, acute pancreatitis and extra-peritoneal duodenal perforation. Fatal complications range between 0 2.2% (6, 8, 19). Thus, ERCP should not be performed on a routine basis. Criteria of patient selection and indications towards preoperative ERCP/ES have to be carefully defined, as to properly select the group of subjects with an

Tabela 3 Table 3

Wynik prawdziwie dodatni / true positive result Wynik prawdziwie ujemny / true negative result Wynik fałszywie dodatni / false positive result Wynik fałszywie ujemny / false negative result

36 chorych / patients 21 chorych / patients 3 chorych / patients 19 chorych / patients

Endoskopowa sfinkterotomia w ocenie usg u chorych przygotowywanych do cholecystektomii

ny PŻW, która może być przeprowadzona z powodzeniem u większości pacjentów - 76 do 99% (9, 13, 14, 17, 19, 20). Endoskopowa sfinkterotomia pozwala na ewakuację złogów z przewodów żółciowych w 54-95% przypadków (1, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 17, 18). Głównym gwarantem powodzenia metody jest jednak doświadczony zespół endoskopistów.

Endoskopowa pankreatocholangiografia wsteczna nie jest zabiegiem pozbawionym powikłań, komplikacje występują u 3-6,4% chorych. Odsetek powikłań wzrasta, a jeśli dodatkowo wykonywana jest endoskopowa sfinkterotomia, osiągając 3-10% (2, 6, 7, 8, 16, 18). Do najgroźniejszych powikłań zaliczono krwawienie, ostre zapalenie trzustki oraz pozaotrzewnową perforację dwunastnicy. Powikłania śmiertelne wahają się od 0 do 2,2% (6, 18, 19). W związku z tym badanie EPCW nie powinno być wykonywane rutynowo. Kryteria selekcji chorych i wskazania do przedoperacyjnego EPCW/ES muszą być starannie dobrane tak, aby odpowiednio wyselekcjonować grupę osób z wysokim ryzykiem kamicy przewodowej. Do głównych czynników ryzyka należy zaliczyć żółtaczkę z podwyższonym, nie obniżającym się poziomem bilirubiny, zapalenie dróg żółciowych, kamicze, ostre zapalenie trzustki, poszerzenie dróg żółciowych w obrazie usg >7 mm lub stwierdzone w badaniu usg złogi (1, 4, 7, 8, 9, 17, 18). Do mniej ważnych czynników ryzyka zaliczono: podwyższony poziom enzymów wątrobowych (1, 17, 18), podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej i lipazy (1), częste ataki kolki wątrobowej i wiek powyżej 65 r. ż. (7, 11, 13, 20), a także małe konkrementy w pęcherzyku i przebyta żółtaczka mechaniczna (18) oraz obniżony poziom albumin i protrombiny (7). Dla pełnego określenia zespołu czynników ryzyka powikłań opracowywane są szczegółowe wzory oraz funkcje dyskryminacyjne, oznaczające się wysoką czułością >89% i swoistością badania >87% (7, 8).

Jeżeli przy kwalifikacji do EPCW/ES opieramy się na ściśle określonych kryteriach, to częstotliwość negatywnych wyników maleje, rośnie natomiast liczba przeoczonych przypadków kamicy przewodowej diagnozowana i leczona śródoperacyjnie oraz pooperacyjnie (6).

Precyzyjnym badaniem diagnostycznym wykonywanym w trakcie cholecystektomii laparoskopowej jest śródoperacyjna cholangiografia, która w porównaniu do śródoperacyjnego usg ma większą czułość – 92 do 98% w stosunku do 83% (usg), oraz porównywalną swoistość – w

639

Tabela 4 Table 4

Czułość badania / sensitivity Swoistość badania / specificity Wartość predykcyjna testu dodatniego / predictive value of positive test Wartość predykcyjna testu ujemnego / predictive value of negative test

65,5% 87,5% 92% 52,5%

increased risk of choledocholithiasis. Jaundice with an increased bilirubin level, cholangitis, acute calculous pancreatitis, >7 mm bile duct dilatation during US, and deposits detected by US, are all major risk factors (1, 4, 7, 8, 9, 17, 18). Less significant ones include an elevated liver enzyme level (1, 17, 18), increased alcalic phosphatase and lipase levels(1), frequent bouts of hepatic colic and age exceeding 65 years (7, 11, 13, 20), as well as small deposits in the gallbladder and past mechanical jaundice (18), or decreased albumin and prothrombin levels (7). Discriminating patterns and functions characterized by high examination sensitivity (>89%) and specificity (>87%) are being compiled in order to fully determine the group of factors (7, 8).

If patient selection for ERCP/ES is based on strictly defined criteria, the frequency of negative results decreases, while the number of overlooked choledolithiasis cases which are diagnosed and treated intra- and postoperatively increases (6). Intraoperative cholangiography is an accurate diagnostic examination performed during LCh, which, compared with intraoperative US displays greater sensitivity - 92 to 98% as opposed to 83% (US), and a comparable specificity - within the range of 90 - 98% (1, 3, 4, 15, 21, 22 ). Both methods require experience and proper equipment. Additionally, intraoperative cholangiography involves precise cystic duct preparation and the examination considerably lengthens the duration of surgery and may give false positive results. What most often follows intraoperative cholangiography is the impossibility to perform ERCP/ES (15, 21).

Laparoscopic exploration of the bile duct by means of choledochotomy and concrement removal using a choledochoscope is a method, being to some degree competitive with ERCP (10, 16). As a rule, the sutured duct is secured with a T drain. Recently, laparoscopic exploration of the cystic duct has been more and more frequently performed. After incision and dila-

640

G. Ćwik i wsp.

granicach 90-98% (1, 3, 4, 15, 21, 22). Obie metody wymagają dużego doświadczenia oraz odpowiedniego sprzętu. Cholangiografia śródoperacyjna wymaga ponadto precyzyjnego preparowania przewodu pęcherzykowego, a badanie znacznie przedłuża czas operacji i może dawać fałszywie dodatnie wyniki. Wskazaniem do wykonywania cholangiografii śródoperacyjnej jest najczęściej brak możliwości wykonania EPCW/ES lub wskazania powstałe w trakcie operacji (15, 21).

Metodą relatywnie konkurencyjną do EPCW jest laparoskopowa eksploracja przewodu żółciowego na drodze choledochotomii i usunięciu złogów za pomocą choledochoskopu (10, 16).

Zwykle zszyty przewód zabezpiecza się drenem T. W ostatnim okresie częściej wykonywana jest laparoskopowa eksploracja przewodu pęcherzykowego. Po rozszerzeniu ujścia przewodu pęcherzykowego do PŻW wykonuje się badanie graficzne lub choledochoskopię oraz usunięcie złogów za pomocą pętli, koszyczków lub pod kontrolą przyrządu optycznego (6, 10, 12, 16).

Cewnikowanie i dylatację udaje się zastosować nawet u 85% chorych, a usunięcie złogów w 8095% przypadkach. Zabieg jest nieskuteczny u chorych z małym, niepodatnym przewodem pęcherzykowym, dużym złogiem >8-9 mm lub gdy kamień położony jest proksymalnie od przewodu pęcherzykowego w przewodzie wątrobowym wspólnym (6, 16). Nieruchomy złóg w okolicy brodawki Vatera można usunąć za pomocą litotryptora laserowego (16) lub przy niepowodzeniu metody – z użyciem litotrypsji falą generowaną zewnątrzustrojowo (12).

Prawidłowo wykonana endoskopowa sfinkterotomia oraz usunięcie złogów z PŻW często powoduje całkowite ustąpienie objawów chorobowych. Część autorów uważa, iż bezobjawowa kamica pęcherzyka, lub kamica niepowikłana, po odbarczeniu żółtaczki, nie wymaga przeprowadzenia cholecystektomii. Powyższy sposób postępowania polecany jest szczególnie u chorych powyżej 80 r. ż. oraz w grupie szczególnie obciążonych niewydolnością układu krążenia i oddechowego (11, 13, 20).

Badanie usg jest podstawową metodą oceny szerokości PŻW oraz jego zawartości (4, 7, 11, 14, 17). Musi być wykonywane rutynowo przed każdą cholecystektomią. Warunkiem powodzenia badania usg jest odpowiednie przygotowanie chorego oraz doświadczenie lekarza (7, 8, 17). Stwierdzenie poszerzonego PŻW oraz dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych, bez istnie-

tation of the cystic duct, graphic examination or choledoscopy is undertaken and deposits are removed using loops and baskets or under vision control of an optic instrument (6, 10, 12, 16). It is possible to perform catheterization and dilatation even in 85% of patients, and to remove deposits in 80 - 95% of cases. The operation is ineffective in patients with a small, non-susceptible cystic duct, a large concrement >8 -9 mm, or when the stone is situated proximally to the cystic duct in the common hepatic duct (6, 16). A rigid concrement near Vater’s papilla can be removed by means of laser lithotripsy (16) or when the method is unsuccessful, by extracorporeal shock-wave lithotripsy (12).

Properly performed ES and removal of CBD deposits often cause complete symptom regression. Some authors claim that asymptomatic cholecystolithiasis, or non-complicated cholecystolithiasis, after decompression of the liver do not require cholecystectomy. This method of management is recommended, especially in patients aged over 80, and those encumbered with circulatory or respiratory failure (11, 13, 20).

US is a basic method, which evaluates the width of the CBD and its contents ( 4, 7, 11, 14, 17). It must be performed on a routine basis before each cholecystectomy. Its success is conditioned by appropriate patient preparation and doctor’s experience (7, 8, 17). Detection of a dilated CBD and intrahepatic bile ducts without peripapillar pathology usually testify towards choledocholithiasis, less frequently towards Oddi’s sphincter stenosis (8, 14, 15). The phenomenon of mute choledocholithiasis, described in literature, estimated at 2 to 6% in CBD of correct width, is difficult to image (8, 21). What seems to be most important is to determine the border width of CBD, as the basic criterion for suspecting choledocholithiasis and, at the same time, an ERCP criterion. The size that is quoted most often is the diameter > 7 mm (4, 7, 9, 17), but also > 6 mm (8, 15), or > 8 mm (14). The occurrence of a deposit in CBD is conclusive. However, statistical data testify to a high proportion of falsely negative results - from 22 to 54%, being a considerable restriction of the method (4, 8, 9, 14, 17). Objective occurrence evaluation of choledocholithiasis can be obtained by means of ERCP. The width of CBD during ERCP is usually larger than during US, which has been described by statistical estimation (14). Nevertheless, numerous publications confirm the accuracy of both

Endoskopowa sfinkterotomia w ocenie usg u chorych przygotowywanych do cholecystektomii

nia patologii okołobrodawkowej, świadczy zwykle o kamicy przewodowej, rzadziej o zwężeniu zwieracza Oddiego (8, 14, 15). Opisywane w piśmiennictwie zjawisko niemej kamicy przewodowej, przy prawidłowej szerokości PŻW, oceniane na 2 do 6% jest trudne do zobrazowania (8, 21). Najważniejszym wydaje się być ustalenie granicznej szerokości PŻW, jako podstawowego kryterium dla podejrzewania kamicy przewodowej i jednocześnie kryterium do przeprowadzenia EPCW. Najczęściej podawanym wymiarem jest średnica >7 mm (4, 7, 9, 17), ale również >6 mm (8, 15) lub >8 mm (14).

Rozstrzygającym jest uwidocznienie obecności złogu w PŻW. Jednak dane statystyczne potwierdzają wysoki odsetek fałszywie ujemnych wyników – od 22 do 54%, co stanowi istotne ograniczenie metody (4, 8, 9, 14, 17). Obiektywną ocenę obecności kamicy przewodowej można uzyskać na podstawie badania EPCW. Szerokość PŻW w badaniu endoskopowej pankreatocholangografii wstecznej jest zwykle większa niż ma to miejsce podczas badania usg, zostało to nawet określone zależnością statystyczną (14). Niemniej jednak liczne publikacje potwierdzają, że obie metody w sposób prawidłowy obrazują szerokość przewodu (8, 9, 14, 17).

W przedstawionym materiale oceniono czułość i swoistość badania usg w ocenie szerokości PŻW na 95 i 100%, co potwierdza jego wysoką wartość diagnostyczną. Ocena ta dotyczy również badań kontrolnych po przeprowadzonej endoskopowej sfinkterotomii i upoważnia do wyciągania wiarygodnych wniosków co do monitorowania zabiegu oraz określania grup kontrolnych dla dalszego nadzoru. Mniej dokładne jest obrazowanie kamicy przewodowej.

W naszym materiale czułość badania usg wynosiła 65,5%, a swoistość 87,5. Wartości te odpowiadają innym publikacjom (8, 9, 17).

Autorzy pracy od roku 1994 wprowadzili metodę przedoperacyjnego EPCW/ES jako rutynową, pozwalającą na identyfikację kamicy przewodowej lub zwężenia zwieracza Oddiego.

Takie postępowanie prowadzi do zmniejszenia liczby powikłań pooperacyjnych, zmniejszenia kosztów leczenia oraz liczby dni hospitalizacji chorych (2, 5, 6, 7, 18). Przy kwalifikacji do EPCW kierujemy się głównie kryterium oceny usg, kryterium klinicznym (żółtaczka mechaniczna i stan zapalny dróg żółciowych) oraz kryterium biochemicznym (nieprawidłowy obraz prób wątrobowych i enzymów trzustkowych).

641

methods when evaluating the width of the duct (8, 9, 14, 17).

In the presented material, US sensitivity and specificity in the evaluation of CBD width was estimated as 95 and 100%, respectively, which confirmed its high diagnostic value. The estimate also refers to the check-up examination after ES and lead us towards reliable conclusions as to surgical monitoring and control group specification concerning further observation. Imaging of choledocholithiasis is less accurate. In our material the sensitivity of US amounted to 65.5%, and its specificity - to 87.5%. These values correspond with those in other publications (8, 9, 17).

The authors of this study introduced the method of preoperative ERCP/ES in 1994, as a routine method enabling detection of choledocholithiasis or Oddi’s sphincter stenosis. Thus, we obtained a decrease in the number of postoperative complications, reduction of treatment costs and duration of the patient’s hospitalization (2, 5, 6, 7, 18). When qualifying for ERCP, we largely rely on US evaluation, the clinical criterion (mechanical jaundice and cholangitis), as well as the biochemical criterion (incorrect image of liver tests and pancreatic enzymes).

CONCLUSIONS 1. Compared to ERCP results, US correctly evaluates the width of the bile duct and monitors the process and results of endoscopic sphincterotomy.

2. US is characterized by smaller evaluation accuracy of choledocholithiasis, in comparison with ERCP. The sensitivity of US amounts to 65.5%, while its specificity - to 87.5%.

3. If after endoscopic sphincterotomy and laparoscopic cholecystectomy US testifies to the width of CBD exceeding 7 mm, and particularly >10 mm, US control is advisable with a view towards quick detection of biliary deposits that have been overlooked or left out.

WNIOSKI 1. Badanie usg w prawidłowy sposób określa szerokość przewodu żółciowego w stosunku do wyników badania EPCW, właściwie mo-

642

G. Ćwik i wsp.

nitoruje przebieg i wyniki sfinkterotomii endoskopowej.

2. Badanie usg charakteryzuje się mniejszą dokładnością oceny obecności kamicy przewodowej w stosunku do EPCW. Czułość badania usg wynosi 65,5%, natomiast swoistość badania 87,5%.

3. Jeżeli po endoskopowej sfinkterotomii i cholecystektomii laparoskopowej badanie usg potwierdza utrzymywanie się szerokości PŻW powyżej 7, a zwłaszcza powyżej 10 mm, wskazana jest wczesna kontrola usg w celu jak najszybszego wykrycia przeoczonych lub pozostawionych złogów żółciowych.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Fiore N, Ledniczky G, Wiebke E i wsp.: An analysis of preoperative cholangiography in one thousand laparoscopic cholecystectomies. Surgery 1997; 122: 817-23.

2. Kiviluoto T, Siren J, Luukkonen P i wsp.: Randomised trial of laparoscopic versus open cholecystectomy for acute and gangrenous cholecystitis. The Lancet 1998; 351: 321-25.

3. Barteau J, Castro D, Arregui M i wsp.: A comparison of intraoperative ultrasound versus cholangiography in the evaluation of the common bile duct during laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc 1995; 9: 490-96.

4. Csendes A, Burdiles P, Diaz J i wsp.: Prevalence of CBD stones according to the increasing number of risk factors present. A prospective study employing routinely intraoperative cholangiography 477 cases. Hepato-Gastroenterology 1998; 45: 1415-21.

5. Mijal M, Ciechański A, Ćwik G i wsp.: Porównanie kombinacji endoskopowej sfinkterotomii i laparoskopowej cholecystektomii oraz klasycznego leczenia żółtaczki mechanicznej w przebiegu kamicy pęcherzyka. Wiad Lek 1997; 50 Su 1 Pt: 242-45.

6. Phillips E, Liberman M, Carroll B i wsp.: Bile Duct Stones in the laparoscopic era: Is preoperative sphincterotomy necessary? Arch Surg 1995; 130: 880-86.

7. Robertson G, Jagger C, Johnson P i wsp.: Selection criteria for preoperative endoscopic retrograde cholangiopancreatography in the laparoscopic era.

Arch Surg 1996; 131: 89-94.

8. Trondsen E, Edwin B, Reiertsen O i wsp.: Prediction of Common Bile Duct stones prior to cholecystectomy: a prospective validation of a discriminant analysis function. Arch Surg 1998; 133: 162-66.

9. Welbourn C, Mehta D, Armstrong C i wsp.: Selective preoperative endoscopic retrograde cholangiography with sphincterotomy avoids bile duct exploration during laparoscopic cholecystectomy. Gut 1995; 37: 576-79.

10. Giurgiu D, Marguiles D, Carroll B i wsp.: Laparoscopic Common Bile Duct exploration: Long-term outcome. Arch Surg 1999; 134: 839-44.

11. Hammarstrom L, Holmin T, Stridbeck H. Endoscopic treatment of bile duct calculi in patients with gallbladder in situ: long-term outcome and factors. Scandinav J Gastroenterol 1996; 31: 294-301.

Pracę nadesłano: 24.01.2001 r.

Adres autora: 20-081 Lublin, ul. Staszica 16

12. Ido K, Isoda N, Tanigucchi Y i wsp.: Laparoscopic transcystic cholangioscopic lithotripsy for CBD stones during laparoscopic cholecystectomy. Endoscopy 1996; 28: 431-35.

13. Keulemans Y, Rauws E, Huibregtse K i wsp.: Current management of the gallbladder after endoscopic sphincterotomy for CBD stones. Gastrointest Endosc 1997; 46: 514-19.

14. Pezzilli R, Billi P, Barakat B i wsp.: Ultrasonographic evaluation of the CBD in biliary acute pancreatitis patients: comparison with endoscopic retrograde cholangiopancreatography. J Ultrasound Med 1999; 18: 391-94.

15. Pietrabissa A, Di Candio G, Giulianotti P i wsp.: Comparative evaluation of contact ultrasonography and transcystic Cholangiography during laparoscopic cholecystectomy: A prospective study. Arch Surg 1995; 130: 1110-14.

16. Stoker M: Common Bile Duct exploration in the era of laparoscopic surgery. Arch Surg 1995; 130: 265-69.

17. Alponat A, Kum C, Rajnakova A i wsp.: Predictive factors for synchronous CBD stones in patients with cholelithiasis. Surg Endosc 1997; 11: 928-32.

18. Rijna H, Borgstein P, Meuwissen S i wsp.: Selective preoperative endoscopic retrograde cholangiopancreatography in laparoscopic biliary surgery.

Br J Surg 1995; 82: 1130-33.

19. Suc B, Escat J, Cherqui D i wsp.: Surgery vs endoscopy as primary treatment in symptomatic patients with suspected Common Bile Duct stones: a multicenter randomised trial. Arch Surg 1998; 133: 702-8.

20. Sugiyama M, Atomi Y: Treatment of acute cholangitis due to choledocholithiasis in elderly and younger patients. Arch Surg 1997; 132: 1129-33.

21. Berggren P, Farago I, Gabrielsson N i wsp.: Intravenous cholangiography before 1000 consecutive laparoscopic cholecystectomies. Br J Surg 1997; 84: 472-76.

22. Birth M, Ehlers K, Delinikolas K i wsp.: Prospective randomized comparison of laparoscopic ultrasonography using a flexible-tip ultrasound probe and intraoperative dynamic cholangiography during laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc 1998; 12: 30-36.

Endoskopowa sfinkterotomia w ocenie usg u chorych przygotowywanych do cholecystektomii

643

KOMENTARZ / COMMENTARY Praca dotyczy ciągle aktualnego problemu roli i znaczenia badań usg w diagnostyce kamicy przewodowej i przydatności tego badania do monitorowania efektów leczenia kamicy dróg żółciowych. Powszechnie znana jest duża przydatność badania usg w diagnostyce kamicy pęcherzyka żółciowego i znacznie mniejsza w kamicy przewodowej. Również w porównaniu z endoskopową pankreatacholangiografią wsteczną (EPCW) badanie usg charakteryzuje się mniejszą czułością i swoistością w wykrywaniu kamicy przewodowej, co Autorzy bardzo rzetelnie udokumentowali w swojej pracy. Natomiast w ocenie szerokości przewodu żółciowego badanie usg jest porównywalne z możliwościami badania EPCW. Również badanie usg ma ważne znaczenie w monitorowaniu endoskopowej sfinkterektomii i jej skuteczności terapeutycznej, co również zostało wykazane w niniejszej pracy. Jest to zgodne z doświadczeniami wielu ośrodków i praktyki diagnostycznej, że badanie usg jest metodą z wyboru w monitorowaniu zmian patologicznych narządów jamy brzusznej i efektów ich leczenia. Związane to jest z pełnym jego bezpieczeństwem i brakiem jakichkolwiek przeciwwskazań.

Uzyskane w pracy wyniki są porównywalne z doniesieniami z piśmiennictwa z najlepszych światowych ośrodków. Uzyskanie takich wyników było możliwe dlatego, że badania usg były wykonywane na aparaturze odpowiedniej jakości, w sposób standaryzowany i przez zespół profesjonalistów. Autorzy w swojej pracy dowodnie potwierdzili, że badania usg wykonywane profesjonalnie mają swoją ugruntowaną pozycję wśród innych metod obrazowych diagnostyki dróg żółciowych.

This study concerns the actual problem of ultrasound examinations in the diagnostics of choledocholithiasis and the use of ultrasound in monitoring choledocholithiasis treatment results. The usefullness of ultrasound examinations in the diagnostics of cholecystolithiasis is welll known, while its use in choledocholithiasis much less applied. Also, in comparison with ERCP, ultrasound is less specific and sensitive in the diagnostics of choledocholithiasis, which was very well documented in this study. However, during the evaluation of common bile duct width, ultrasound is comparable with ERCP. Ultrasound seems also usefull during endoscopic sphincterectomy monitoring, and its therapeutical value has long been known. It matches the experiences obtained from many diagnostic centers and practice, since ultrasound examinations are the method of choice in the monitoring of pathological abdominal organ lesions and treatment results. This is due to ultrasounds total safety and lack of contraindications. Results obtained in this study are comparable with world literature data. Obtaining such results was possible only because, ultrasound examinations were performed with modern equipment, in a standarized way, by professional staff. The authors confirmed, that ultrasound examinations performed professionally have their place amongst other diagnostic imaging choledocholithiasis methods.

Prof. dr hab. Wiesław Jakubowski Kierownik Zakładu Diagnostyki Obrazowej II Wydziału Lekarskiego AM w Warszawie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2001, 73, 7, 644–647

SPOSTRZEŻENIA KLINICZNE

WCZESNE ROZPOZNANIE I LECZENIE OPERACYJNE MARTWICY OKRĘŻNICY W PRZEBIEGU OSTREGO ZAPALENIA TRZUSTKI

MACIEJ SŁUPSKI2, PIOTR CISOWSKI1, WOJCIECH SZCZĘSNY1 Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej i Naczyń AM im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy1 Kierownik: prof. zw. dr hab. Z. Mackiewicz Z Kliniki Transplantologii i Chirurgii Ogólnej AM im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy2 Kierownik: dr med. Z. Włodarczyk

Rzadkim, lecz bardzo niebezpiecznym powikłaniem ostrego zapalenie trzustki jest martwica jelita, a zwłaszcza okrężnicy. Pogorszenie się stanu ogólnego i miejscowego w pierwszym tygodniu trwania choroby może być pomocne w rozpoznaniu.

Przedstawiono dwa przypadki tego powikłania leczone operacyjnie z dobrym skutkiem. Doraźna interwencja chirurgiczna polegająca na resekcji zmienionego martwiczo jelita pozwala na eliminację źródła toksemii, co stwarza korzystne warunki do wyleczenia choroby zasadniczej.

Słowa kluczowe: ostre zapalenie trzustki, martwica jelit, resekcja jelita EARLY DIAGNOSIS AND SURGICAL TREATMENT OF BOWEL NECROSIS PATIENTS DURING ACUTE PANCREATITIS. Large bowel necrosis is a relatively rare, but life-threatening complication of severe pancreatitis. Deterioration of the general and local condition during the first week of the disease can be useful during diagnosis.

The authors presented two cases of large bowel necrosis during severe pancreatitis. Both patients were treated surgically with good results. Only early surgical intervention with resection of the changed part of the bowel can eliminate the source of toxaemia and create circumstances for the treatment of the main disease.

Key words: acute pancreatitis, bowel necrosis, bowel resection

W przebiegu ostrego zapalenia trzustki (OZT) rzadko dochodzi do martwicy jelita. W zestawieniach zbiorczych z piśmiennictwa światowego znaleźć można doniesienia o kilku lub kilkunastu przypadkach w materiale obejmującym kilkuset chorych z OZT (1).

Autorzy podkreślają zgodnie, że wczesne leczenie operacyjne polegające na resekcji zmienionego odcinka jelita poprawia rokowanie (1, 2). Dwa przypadki opisane poniżej ilustrują to dość wyraźnie.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIA W Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej i Naczyń AM w Bydgoszczy w 1999 r. leczono

ogółem 76 chorych z OZT, w tym 12 o przebiegu ciężkim. Do leczenia operacyjnego zakwalifikowano 6 chorych, w tym dwoje z podejrzeniem martwicy jelita.

1. Chora G. S. , lat 42 (nr hist. chor. 129/99), przyjęta do kliniki dnia 28. 01. 1999 r. z typowymi objawami OZT na tle kamicy żółciowej (w badaniu usg stwierdzono „błoto żółciowe”).

Przy przyjęciu bolesność uciskowa brzucha, głównie w nadbrzuszu, zatrzymanie gazów i stolca oraz wymioty.

W badaniach laboratoryjnych: poziom bilirubiny – 1,72 mg%, diastazy w moczu 9218 jm/ml, w surowicy 1324 jm/ml, leukocytoza 14600/mm3.

Po dwóch dobach wzrost poziomu bilirubiny do 11,77 mg%, diastazy w surowicy 540 jm/

Wczesne rozpoznanie i leczenie operacyjne martwicy okrężnicy w przebiegu OZT

ml, a w moczu 11866 jm/ml. Badaniem usg stwierdzono znaczne powiększenie i zatarcie obrysów trzustki, zbiornik płynu okołotrzustkowy o wymiarach 6/4 cm, wolny płyn w jamie brzusznej w ilości ok. 2000 ml. W trzeciej dobie leczenia zachowawczego poprawa stanu ogólnego, spadek bilirubiny do1,60 mg%, normalizacja poziomu diastaz.

W piątym dniu leczenia ponowne pogorszenie stanu ogólnego, narastanie wzdęcia brzucha, gorączka 38,8-38,6°C, objawy zapalenia otrzewnej. W badaniach laboratoryjnych: leukocytoza 19900/mm3, diastazy w moczu 442 jm/ ml, w surowicy 26 jm/ml. Badanie usg jamy brzusznej: znacznie rozdęte pętle jelita krętego oraz okrężnicy wstępującej, płyn w jamie brzusznej ok. 250 ml.

Chorą zakwalifikowano do laparotomii ze wskazań pilnych. Po otwarciu jamy brzusznej z cięcia poprzecznego w nadbrzuszu stwierdzono rozległe zmiany martwicze krezki okrężnicy poprzecznej oraz wstępującej wynikające z przebicia się martwicy tkanki tłuszczowej okołotrzustkowej do krezki okrężnicy poprzecznej, surowicówka ciemnowiśniowa, znaczne przekrwienie jelita. Masywny naciek okołotrzustkowy i martwica przestrzeni zaotrzewnowej.

Zdecydowano się na prawostronną hemikolektomię oraz ewakuację tkanek martwiczych z przestrzeni zaotrzewnowej. Założono drenaż.

Przebieg pooperacyjny nie powikłany, szybka poprawa stanu ogólnego i miejscowego. Chorą wypisano do domu w 14 dobie po operacji.

Wynik badania histopatologicznego nr 1152/ 10/99: I. Trzustka – martwiczo zmienione fragmenty tkanki tłuszczowej z komponentą krwotoczną. II. Jelito grube, jelito kręte, wyrostek robaczkowy: błona śluzowa jelita krętego, kątnicy, wyrostka robaczkowego i okrężnicy wstępującej nie zmienione. Na surowicówce wyżej wymienionych odcinków obecny naciek zapalny obfitokomórkowy. Tkanka tłuszczowa krezki z rozległymi zmianami martwiczymi i naciekiem zapalnym ropnym (dr med. J. Szukalski).

Po 3 miesiącach wykonano cholecystektomię. Chorą hospitalizowano później dwukrotnie z powodu objawów przepuszczającej niedrożności bez potrzeby interwencji chirurgicznej.

2. Chory J. K., lat 45, alkoholik (nr hist. chor.

595/99), hospitalizowany kilkakrotnie z powodu OZT. Przyjęty do kliniki z kolejnym epizo-

645

dem tej choroby po spożyciu alkoholu dnia 2. 05. 1999 r.

Przy przyjęciu stwierdzono: stan ogólny ciężki, brzuch wzdęty, akcja serca120/min, RR 100/60 mm Hg. Diastazy w moczu 11450 jm/ml, w surowicy 960 jm/ml, leukocytoza 18000/mm3. Wdrożono leczenie zachowawcze typowe dla ostrego zapalenia trzustki uzyskując nieznaczną poprawę. Po 3 dniach leczenia ponowne pogorszenie stanu ogólnego, pojawienie się objawów otrzewnowych oraz oznak wstrząsu septycznego.

Wzrost temperatury ciała do ponad 38,50C. W badaniach dodatkowych leukocytoza 21700/mm3, diastazy w surowicy 850 jm/ml, w moczu 4834 jm/ml.

W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej stwierdzono wolny płyn w jamie otrzewnej oraz zbiornik płynowy okołotrzustkowy, echogeniczność trzustki niejednorodna, obok przestrzeni hipoechogenicznych również zwapnienia (alkoholizm w wywiadzie), zatarcie granic trzustki.

Chorego zakwalifikowano do laparotomii.

Jamę brzuszna otwarto cięciem poprzecznym w nadbrzuszu. Stwierdzono martwicę okrężnicy poprzecznej spowodowaną zakrzepicą żył krezki, wskutek przebicia się martwicy okołotrzustkowej do mesotransversum. Martwica przestrzeni zaotrzewnowej, od przodu lity naciek zapalny, częściowo włóknisty. Znaczna ilość (ok. 3000 ml) płynu wysiękowego w jamie otrzewnej, ropień do tyłu od okrężnicy wstępującej. Z uwagi na zmiany martwicze wykonano hemikolektomię prawostronną zespalając jelito kręte z okrężnicą poprzeczną „bok do boku”. Przebieg pooperacyjny powikłany ropieniem rany oraz niewielką przetoką jelitową (maksymalnie wydzielanie 150 ml/dobę) wyleczoną zachowawczo w ciągu 8 dni z zastosowaniem całkowitego żywienia pozajelitowego.

Wynik badania histopatologicznego: 1. Wyrostek robaczkowy – appendicitis reactiva.

2. Jelito cienkie i grube - necrosis diffusa cum perforatione parietis colonis. Peritonitis purulenta visceralis colonis et coeci. Ileitis reactiva. Abscessus multiformes intestini ilei et crassi. Linie cięć chirurgicznych przebiegaja w granicach tkanek niezmienionych (dr med. J. Szukalski).

Po 39 dniach leczenia pacjent wypisany do domu w stanie dobrym. Hospitalizowany jeszcze dwukrotnie z powodu rzutów OZT. Mimo zakazu nadal pije alkohol.

646

M. Słupski i wsp.

OMÓWIENIE Martwica jelita jest rzadkim powikłaniem OZT. Najczęściej dotyczy okrężnicy poprzecznej, ale może pojawić się również w obrębie jelita czczego, a nawet dwunastnicy (3, 4). Brak jest pewnych kryteriów diagnostycznych. W przypadku przedziurawienia jelita obecność wolnego gazu w jamie brzusznej naprowadza na właściwą, ale dość późną diagnozę. Istotny jest odstęp w czasie między początkiem choroby a ponownym pogorszeniem się stanu ogólnego. W przypadkach zakażenia martwicy trzustki ma to zwykle miejsce w 8-10, a nawet kolejnych dobach trwania choroby.

W opisanych powyżej przypadkach objawy zapalenia otrzewnej występowały w 3-5 dobie trwania choroby i poprzedzała je podwyższona temperatura, a także pogorszenie się stanu ogólnego, co wskazywało na objawy wstrząsu septycznego.

Podjęcie decyzji o doraźnej laparotomii wiązało się z wystąpieniem objawów otrzewnowych.

W obu przypadkach w badaniu usg stwierdzono znaczną ilość wolnego płynu w jamie

brzusznej oraz leukocytozę rzędu kilkunastu tysięcy. Decyzja o leczeniu operacyjnym wynikała głównie z pogorszenia się stanu ogólnego i miejscowego, co w tych przypadkach nasuwało sugestię martwicy jelita. U obojga chorych ciągłość jelita była zachowana i perforacji nie stwierdzono.

Doraźne wycięcie i zespolenie w obrębie prawej połowy okrężnicy jest zalecane przez większość autorów, natomiast w przypadku martwicy okrężnicy zstępującej bądź esicy zalecane jest wycięcie i dwulufowa stomia lub wyłonienie martwiczo zmienionego odcinka (2, 4).

WNIOSKI 1. Pogorszenie się stanu ogólnego i miejscowego w pierwszym tygodniu trwania ostrego zapalenia trzustki może być wynikiem martwicy jelita.

2. Wczesne leczenie operacyjne i resekcja zmienionego odcinka umożliwia wyleczenie i poprawia rokowanie w ciężkich postaciach OZT z współistniejącą martwicą jelita.

PIŚMIENNICTWO 1. Kriwanek S, Ambruster C, Beckerhinn P i wsp.: Improved results after aggressive treatment of colonic involvement in necrotizing pancreatitis. Hepatogastroenterology 1997; 44: 274-78.

2. Jensen K, Bradley E L: Mesenteric venous infarction in acute pancreatitis. Int J Pancreatol 1989; 5: 213-19.

3. Sakorafas GH, Tsiotos GG, Sarr MG: Experience with duodenal necrosis. A rare complication of acute necrotizing pancreatitis. Int J Pancreatol 1999; 25: 147-49.

4. Collins JJ, Peterson LM, Wilson RE: Small intestinal infarction as a complication of pancreatitis.

Ann Surg 1968; 167: 433-36.

Pracę nadesłano: 06.12.2000 r.

Adres autora: 85-094 Bydgoszcz, ul. M. Skłodowskiej-Curie 9

KOMENTARZ Martwica trzustki jest najcięższą postacią ostrego zapalenia trzustki (OZT) i w ok. 40% jest powikłana zakażeniem. Narastające objawy wstrząsu septycznego i niewydolności wielonarządowej są wskazaniem do leczenia tych chorych w Oddziale Intensywnej Terapii. Stany te obarczone są nawet w 50% śmiertelnością.

Część tych chorych wymaga doraźnej interwencji chirurgicznej z powodu rozlanego zapalenia otrzewnej lub narastającej posocznicy, pozostali chorzy zazwyczaj są operowani w trybie odro-

czonym. Wykonanie endoskopowej papillotomi w pierwszych dobach trwania OZT (na tle kamiczym) może znacznie zmniejszyć ciężkość przebiegu choroby i liczbę powikłań.

Przedstawione do skomentowania doniesienie na temat powikłań OZT opiera się na opisie dwóch przypadków, w których stwierdzono martwicę jelita grubego. Odnośnie pierwszego przypadku nasuwają się jednak pewne wątpliwości. Przyczyną OZT była kamica żółciowa, a nie wykonano papillotomii śródendoskopowej,

Wczesne rozpoznanie i leczenie operacyjne martwicy okrężnicy w przebiegu OZT

a więc nie zastosowano tzw. gold standardu.

Zwraca też uwagę fakt, że chora z ciężkim powikłaniem OZT, z takim jak opisano „znaleziskami” śródoperacyjnymi, bardzo szybko i bez żadnych powikłań powróciła do zdrowia. Myślę, że Autorzy opisując te przypadki powinni podać ocenę stanu zdrowia w ogólnie przyjętych klasyfikacjach czy to np. Trapnela, czy też Apache 2 (ułatwiłoby to dyskusję na temat tych przypadków).

Na kanwie komentowanej pracy przypominam sobie 26-letnią chorą, u której takie schorzenie wystąpiło po porodzie, a leczona była przez długi czas w Klinice Chirurgii Ogólnej

647

CMKP (kierownik kliniki prof. dr hab. med. K. Bielecki). Podczas tego leczenia, zakończonego sukcesem, kilkanaście razy była operowana z powodu ropni śródotrzewnowych, krwotoków do jamy otrzewnej (ze śledziony), martwicy okrężnicy poprzecznej (hemikolektomia powikłana przetoką), a także ropni międzypętlowych. Z wnioskami wyciągniętymi przez Autorów należy się zgodzić.

Dr hab. med. Jacek Kubiak Ordynator Oddziału Chirurgii Szpitala Grochowskiego w Warszawie

KOMUNIKAT Zapraszamy Pañstwa do wziêcia udzia³u w II Bia³orusko-Polskim Sympozjum „Chirurgia - 2001”, które odbêdzie siê w dniach 18 - 19 paŸdziernika 2001 roku w Grodzieñskim Pañstwowym Uniwersytecie Medycznym W ramach miêdzynarodowego programu Sympozjum „Osi¹gniêcia wspó³czesnej chirurgii” z wyk³adami i referatami wyst¹pi¹ czo³owi chirurdzy krajowi i zagraniczni.

Jêzyk sympozjum: bia³oruski, rosyjski, polski.

Wydane bêd¹ materia³y sympozjalne.

Uwagi dla autorów tez: Objêtoœæ nie przekraczaj¹ca 2 stron; edytor Word 7,0; rozmiar czcionki 12; odstêp miêdzy wierszami 1,5; format A4; marginesy 3,0 cm ze wszystkich stron; tezy na dyskietce 3,5" wraz z wydrukiem.

Wzór tez: w kolejnych wierszach Tytu³ referatu (2 odstêpy), nazwiska autorów (1 odstêp), miasto, miejsce pracy (2 odstêpy), tekst tez.

Tezy proszê nadsy³aæ na adres: Rektorat Akademii Medycznej ul. Kiliñskiego 1 15-230 Bia³ystok

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2001, 73, 7, 648–650

NERWIAKOWŁÓKNIAK DWUNASTNICY POWIKŁANY MASYWNYM KRWOTOKIEM DO PRZEWODU POKARMOWEGO

WIESŁAW CHECHLIŃSKI, TOMASZ MAC, MARIUSZ ORNAT Z Oddziału Chirurgii Ogólnej Szpitala Powiatowego SP ZOZ w Łańcucie Ordynator: dr W. Chechliński

W pracy przedstawiono przypadek 47-letniego chorego z masywnym krwotokiem do górnego odcinka przewodu pokarmowego, u którego nie udało się stwierdzić miejsca krwawienia na podstawie badania endoskopowego. Ostateczne rozpoznanie ustalono podczas relaparotomii, znajdując guz o średnicy 3 cm w dystalnej części dwunastnicy. Zmianę wycięto klinowo. W badaniu histopatologicznym stwierdzono nerwiakowłókniaka bardzo rzadko występującego w przewodzie pokarmowym. Przebieg pooperacyjny powikłany ropniem okołowątrobowym.

Słowa kluczowe: nerwiakowłókniak, krwotok do przewodu pokarmowego DUODENAL NEUROFIBROMA COMPLICATED BY MASSIVE DIGESTIVE TRACT HEMORRHAGE. This study demonstrated a case of 47-year-old male with massive upper gastrointestinal tract hemorrhage, in whom endoscopic examination was unable to detect the site of bleedding. Definitive diagnosis was established during relaparotomy, which revealed a tumor, 3cm in diameter, located in the distal part of the duodenum. We performed a wedge resection of the lesion. The histopathological examination of the tumor demonstrated a very rare neurofibroma of the gastrointestinal tract. The postoperative course was complicated by a perihepatic abscess.

Key words: neurofibroma, gastrointestinal hemorrhage

Według danych krajowych najczęstsze przyczyny krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego stanowią: wrzód trawienny żołądka lub dwunastnicy - 35-50%, krwotoczny ostry nieżyt żołądka - 15-20%, żylaki przełyku - 7-10%, nowotwór żołądka - 3-5% (1). Pozostałe przyczyny stanowią łącznie ok.10-15%.

W piśmiennictwie najczęściej wymieniane są: zespół Mallory’ego i Weissa, krwawienie z dróg żółciowych, guzy brodawki Vatera, zespół Dieulafoy’a, uchyłek dwunastnicy (2), zaburzenia układu krzepnięcia.

Dużym utrudnieniem dla leczącego jest sytuacja, w której nie udaje się ustalić przyczyny krwawienia badaniem endoskopowym i nie dysponuje się możliwością wykonania angiografii pnia trzewnego. Lokalizacja krwawienia na pograniczu dwunastnicy i jelita cienkiego, połączona z bardzo rzadką przyczyną, jaką stanowi neurofibroma, wydaje się być niezmier-

nie trudną zagadką diagnostyczną dla chirurga pracującego w szpitalu powiatowym. Opisywany poniżej przypadek nerwiakowłókniaka w dwunastnicy, powikłany masywnym krwotokiem do przewodu pokarmowego, jest jednym z nielicznych opublikowanych w polskim piśmiennictwie.

SPOSTRZEŻENIA WŁASNE Chory S. J., lat 47 (nr hist. chor. 4092/00), został przyjęty na Oddział Chirurgii Ogólnej Szpitala Powiatowego w Łańcucie z powodu znacznego osłabienia oraz smolistych stolców (pięciokrotnie od dnia poprzedniego). W przeszłości u chorego podejrzewano chorobę wrzodową dwunastnicy nie potwierdzoną endoskopowo. Przy przyjęciu ogólny stan chorego dobry. Przytomny, zorientowany, czynność serca ok. 100/min, RR 180/100, per rectum melaena.

Nerwiakowłókniak dwunastnicy powikłany masywnym krwotokiem do przewodu pokarmowego

Morfologia: Ht 39,9%, Hb12,2 g%, erytrocyty 4 050 000, leukocyty 10 500. Pozostałe badania laboratoryjne w normie. W sondzie żołądkowej nie obserwowano treści patologicznej. Wykonano badanie gastroskopowe, w którym stwierdzono zniekształcenie opuszki dwunastnicy, nie uwidoczniono miejsca krwawienia, nie stwierdzono równocześnie śladów krwawienia. Zaplanowano badanie kolonoskopowe.

W ciągu następnych kilkunastu godzin stan chorego uległ dalszemu pogorszeniu. Nadal utrzymywały się smoliste stolce. Wartość morfotyczna krwi w godzinach rannych: Ht 30%, Hb 9,4 g%, erytrocyty 3 240 000. W sondzie treść żołądkowa. Wykonano powtórne badanie gastroskopowe, którego wynik nie różnił się od poprzedniego.

Z powodu pogarszających się wartości hemodynamicznych (RR 100/70, HR 100 - 120), nasilających się smolistych stolców oraz morfologii z godzin popołudniowych (Ht 21%, Hb 6,6 g%, erytrocyty 2 220 000) zdecydowano o laparotomii. Po otwarciu jamy brzusznej stwierdzono przepełnione krwistą treścią wszystkie pętle jelita cienkiego. Wykonano gastrotomię. Stwierdzono 2-3 mm wrzód okolicy odźwiernika. Wykonano pyloroplastykę Heineke-Mikulicza z wycięciem wrzodu. Wynik hist.pat.: nr 22829 – ulcus pepticum (dr n. med. A. Hajduk). Śródoperacyjnie i bezpośrednio po zabiegu przetoczono łącznie 4 j. kkcz oraz 2 j. świeżo mrożonego osocza. W pierwszej dobie pooperacyjnej stan ogólny chorego dość ciężki, objawy niedotlenienia o.u.n. (pobudzony, niespokojny), oddał kilka krwisto-galaretowatych stolców, w sondzie treść żołądkowa. Morfologia w godzinach wieczornych: Ht 17,1%, Hb 5,2 g%, erytrocyty 1 840 000. Przetoczono 4 j. kkcz, 2 j. osocza świeżo mrożonego. W drugiej dobie pooperacyjnej stan uległ dalszemu pogorszeniu.

W nocy oddał kilka krwisto-galaretowatych stolców, RR 130/80, HR 130/min, morfologia, pomimo przetoczenia kolejnych 3 j. kkcz, nie uległa poprawie. Zdecydowano o relaparotomii.

649

Po ponownym otwarciu jamy brzusznej stwierdzono maksymalnie wypełnione krwią pętle jelita cienkiego. Po wnikliwym badaniu okolicy więzadła Treiza oraz przecięciu tylnej blaszki otrzewnej dotarto do zagięcia dwunastniczo-jelitowego, gdzie stwierdzono guz dwunastnicy wielkości 3x3 cm. Zmianę wycięto klinowo. Wynik hist.-pat.: nr 22854 – neurofibroma (dr n. med. A. Hajduk). W przebiegu pooperacyjnym obserwowano hektyczną gorączkę.

Po przeprowadzeniu badań dodatkowych stwierdzono w usg ropień podprzeponowy. W 16 dobie po pierwszej laparotomii ewakuowano operacyjnie i zdrenowano znacznych rozmiarów ropień okołowątrobowy. W dalszym przebiegu obserwowano wysiękowe zapalenie opłucnej po stronie prawej - dwukrotnie ewakuowano ok. 500 ml treści. W 38 dobie hospitalizacji chorego wypisano do domu w stanie ogólnym dobrym.

OMÓWIENIE Według Bochenka mięsień wieszadłowy dwunastnicy, zwany więzadłem Treitza, stanowi granicę dwunastnicy i jelita cienkiego, a równocześnie według nomenklatury endoskopowej jest granicą górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Lokalizacja krwawienia w tym bardzo trudnym diagnostycznie miejscu sprawia, iż ostateczne rozpoznanie stawiane jest wyłącznie na podstawie badania śródoperacyjnego. Nerwiakowłókniaki są nowotworami pochodzącymi z osłonek nerwowych, co sprawia iż ich lokalizacja w przewodzie pokarmowym należy do wielkich rzadkości (3). W piśmiennictwie polskim opisane były nieliczne przypadki tego nowotworu w przewodzie pokarmowym: w przełyku (4), w żołądku (5, 6, 7, 8), w dwunastnicy (3, 9), w jelicie cienkim (10, 11, 12), jelicie grubym (13). Jedynym rodzajem leczenia pozostaje zabieg chirurgiczny, polegający na całkowitym wycięciu zmiany nowotworowej w granicach zdrowych tkanek.

PIŚMIENNICTWO 1. Karwowski A: Postępowanie w krwotoku z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Pol Przegl Chir 1996; 68: 865-87.

2. Żyluk A, Bednarski M: Uchyłek dwunastnicy przyczyną masywnego krwawienia do przewodu pokarmowego. Pol Przegl Chir 2000; 72: 1158-61.

650

W. Chechliński i wsp.

3. Jałocha W: Nerwiakowłókniak dwunastnicy jako przyczyna przewlekłego krwawienia z przewodu pokarmowego. Wiad Lek 1992; 45: 19-20.

4. Wójcik A: Nerwiakowłókniak przełyku. Pol Przegl Chir 1983; 55: 237-39.

5. Badowski A, Łapiński J, Symonowicz P: Nerwiakowłókniak żołądka współistniejący z wrzodem.

Wiad Lek 1980; 33: 987-88.

6. Markocka-Durys K: Nerwiakowłókniak żołądka powikłany krwotokiem. Wiad Lek 1980; 33: 98991.

7. Sobański M, Zabawska M: Nerwiakowłókniak żołądka. Przegl Lek 1986; 43: 734-35.

8. Wiatroszak W, Szylko A, Pelzer M: Nerwiakowłókniak żołądka jako przyczyna masywnego krwo-

toku z przewodu pokarmowego. Pol Przegl Chir 1982; 54: 293-94.

9. Krokowicz A: Nerwiak dwunastnicy. Pol Przegl Chir 1962; 34: 2-4.

10. Doliński J, Bednarz W, Kociatkiewicz P i wsp.: Nerwiakowłokniak jelita czczego jako przyczyna przewlekłego krwawienia z przewodu pokarmowego. Wiad Lek 1984; 37: 388-89.

11. Okonek M, Bazylko M: Nerwiakowłókniak jelita cienkiego jako przyczyna obfitego krwotoku z przewodu pokarmowego. Pol Przegl Chir 1980; 52: 1099-1101.

12. Prokop M: Nerwiakowłókniak jelita cienkiego.

Pol Przegl Chir 1975; 47: 1327-28.

13. Nowicki A, Pawłowicz Z, Ryć: Nerwiakowłókniak jelita grubego. Pol Przegl Chir 1989; 61: 200-02.

Pracę nadesłano: 18.01.2001 r.

Adres autora: 37-100 Łańcut, ul. Paderewskiego 5

KRONIKA Pamiêci naszych Kolegów, którzy odeszli 30 sierpnia 2000 r. – 7 wrzeœnia 2000 r. – 10 wrzeœnia 2000 r. – 26 wrzeœnia 2000 r. – 28 wrzeœnia 2000 r. – 7 paŸdziernika 2000 r. – 7 paŸdziernika 2000 r. – 13 paŸdziernika 2000 r. – 18 paŸdziernika 2000 r. – 19 paŸdziernika 2000 r. – 7 listopada 2000 r. – 11 listopada 2000 r. – 16 listopada 2000 r. – 21 listopada 2000 r. – 11 grudnia 2000 r. – 15 grudnia 2000 r. – 12 stycznia 2001 r. – 20 stycznia 2001 r. – 27 stycznia 2001 r. – 14 lutego 2001 r. – 21 lutego 2001 r. – 6 marca 2001 r. –

dr Julian WOJTKOWSKI (ur. 1928 r.) dr Adam CZAJKA (ur. 1923 r.) dr Stefan CHYLIÑSKI (ur. 1936 r.) dr Stanis³aw MACIEJEWSKI ((ur. 1915 r.) prof. Klemens SKÓRA (ur. 1926 r.) dr W³adys³aw CZERUCKI (ur. 1919 r.) prof. Jerzy NARÊBSKI (ur. 1932 r.) prof. Andrzej KARWOWSKI (ur. 1927 r.) dr Zbigniew NERGA (ur. 1931 r.) dr Zygmunt MAZNAS (ur. 1930 r.) prof. Czes³aw TURSKI (ur. 1919 r.) dr. Czes³aw PRZYBY£OWSKI (ur. 1933 r.) dr Roman KAZNOWSKI (ur. 1932 r.) dr Andrzej BUDZI£O (ur. 1958 r.) prof. Jerzy ZIELIÑSKI (ur. 1914 r.) dr Dariusz PRZYGODZKI (ur. 1955 r.) dr Stanis³aw DOMAGA£A (ur. 1929 r.) dr Andrzej JACH (ur. 1950 r.) dr Jerzy CHWIA£KOWSKI (ur. 1912 r.) dr Ludwik PIETRZAK (ur. 1930 r.) dr Marian WICHROWSKI (ur. 1934 r.) dr Edmund CZERWIÑSKI (ur. 1923 r.)

opracowa³ Z. Nowicki

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2001, 73, 7, 651–660

V

A

Polskie Towarzystwo Patologów, Polskie Towarzystwo Onkologiczne, Towarzystwo Chirurgów Polskich i Polskie Towarzystwo Radiologiczne porozumiały się w sprawie dobrej praktyki i zapewnienia właściwych standardów diagnostyki raka sutka.

W dniach 18.12.2000 r. i 8.02.2001 r. w Katedrze Patomorfologii Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, z inicjatywy prof. dr Jerzego Stachury, odbyły się posiedzenia w sprawie ujednolicenia trybu pobierania materiału operacyjnego i oceny histopatologicznej raka sutka. Celem było wypracowanie standardów postępowania diagnostycznego, wspólnego dla dyscyplin medycznych, które rutynowo zajmują się tym bardzo częstym u nas nowotworem złośliwym. Szczególną uwagę poświęcono rozpoznawaniu wczesnych, niepalpacyjnych raków sutka, średnicy poniżej 10 mm, ze względu na fakt, iż w tych przypadkach 10-letnie przeżycia przekraczają 85%. Dane te kontrastują z 1540% 10-letnimi przeżyciami w palpacyjnych rakach sutka.

W posiedzeniach udział wzięli przedstawiciele następujących Towarzystw Naukowych: 1. Prof. dr hab. med. Jerzy Stachura - Polskie Towarzystwo Patologów 2. Prof. dr hab. med. Aleksander Niezabitowski - Polskie Towarzystwo Patologów i Polskie Towarzystwo Onkologiczne

R

I

A

3. Prof. dr hab. med. Włodzimierz Olszewski - Polskie Towarzystwo Patologów 4. Prof. dr hab. med. Wenancjusz Domagała - Polskie Towarzystwo Patologów 5. Prof. dr hab. med. Marian Reinfuss - Polskie Towarzystwo Onkologiczne 6. Dr hab. med. Romana Tomaszewska Polskie Towarzystwo Patologów 7. Dr hab. med. Wojciech Nowak – Towarzystwo Chirurgów Polskich 8. Dr med. Lucyna Rudnicka-Sosin - Polskie Towarzystwo Patologów 9. Dr med. Wiesław Pawlik - Polskie Towarzystwo Radiologiczne 10. Dr med. Tadeusz Jan Popiela – Polskie Towarzystwo Radiologiczne 11. Dr med. Jacek Tabor - Towarzystwo Chirurgów Polskich Wynikiem dyskusji jest załączony protokół pt. „Zasady pobierania i oceny materiału pochodzącego z biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej, biopsji gruboigłowej, biopsji chirurgicznych oraz radykalnej operacji sutka”.

Pragnę podziękować Autorom opracowania i Przedstawicielom wymienionych Towarzystw i wyrazić nadzieję, że zastosowanie zgodnych z normami międzynarodowymi standardów diagnostycznych polepszy rokowanie w tym najczęstszym nowotworze złośliwym u kobiet.

Prof. dr hab. med. Jerzy Stachura Prezes Polskiego Towarzystwa Patologów

652

ZASADY POBIERANIA I OCENY MATERIAŁU POCHODZĄCEGO Z BIOPSJI ASPIRACYJNEJ CIENKOIGŁOWEJ, BIOPSJI GRUBOIGŁOWEJ, BIOPSJI CHIRURGICZNYCH ORAZ RADYKALNEJ OPERACJI SUTKA

1. BIOPSJA ASPIRACYJNA CIENKOIGŁOWA (BAC) Wskazania 1. Zmiany wykrywane fizykalnie (badaniem palpacyjnym) a) ogniska podejrzane jako zmiany nowotworowe w szczególności ze względu na asymetrię, brak przesuwalności wobec otaczających tkanek, twardość, nieregularne obrysy, zaciągnięcia lub owrzodzenia skóry, b) zmiany podejrzane o wznowę leczonego uprzednio nowotworu, c) powiększone węzły chłonne, podejrzane o przerzut raka, d) wszelkie guzowate zmiany w grupie kobiet o zwiększonym rodzinnym ryzyku zachorowania na raka sutka (bez względu na wyniki badań obrazowych).

2. Zmiany wykrywane jedynie technikami obrazowania (przy negatywnym wyniku badania fizykalnego) a) zmiany podejrzane o charakter nowotworowy, b) zmiany, które nie mogą być poddane systematycznej kontroli przy zastosowaniu technik obrazowania W powyższych sytuacjach coraz .częściej wykonywana jest biopsja stereotaktyczna, w czasie której możliwe jest bardzo dokładne umiejscowienie zmiany opisanej w badaniu mammograficznym.

Obowiązująca procedura Przy wykonywaniu BAC, ze zmian wykrywanych jedynie technikami obrazowania, konieczna jest ścisła współpraca pomiędzy le-

karzem zlecającym takie badanie i/lub podejmującym decyzje co do leczenia (najczęściej onkolog, chirurg, ginekolog), lekarzem specjalistą technik obrazowania a patologiem (triple diagnosis). Stwarza to konieczność stałej systemowej kontroli na każdym etapie diagnostycznym.

U każdej chorej po wykryciu zmiany metodami obrazowania obowiązuje szczegółowe badanie kliniczne sutków, ze szczególnym uwzględnieniem okolicy, w której wykryto zmianę, celem potwierdzenia czy rzeczywiście jest ona niedostępna badaniem palpacyjnym.

Technika wykonania BAC 1. Sprzęt a) uchwyt do zamontowania strzykawki o pojemności 10-20 ml, b) igły nr 22-25 Gauge (0,6-0,7 mm).

2. Sposób pobrania materiału a) w zmianach badanych palpacyjnie należy unieruchomić jedną ręką zmianę, natomiast drugą, w której trzymany jest uchwyt z umocowaną w nim strzykawką, należy dokonać wkłucia i zaaspirować materiał, b) w zmianach wykrywanych jedynie technikami obrazowania wkłucia w obręb zmiany dokonuje się przy zastosowaniu odpowiedniej głowicy usg i/lub mammograficznej przystawki stereotaktycznej, c) materiał należy pobierać z centralnej części zmiany, o ile nie jest to zmiana torbielowata, d) na szkiełku podstawowym należy umieścić zaaspirowany materiał znajdujący się w igle, e) w przypadkach stwierdzenia technikami obrazowania w centrum zmiany ognisk

653

Zasady pobierania i oceny materiału pochodzącego z biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej

odpowiadających martwicy lub włóknieniu należy pobierać materiał z ich obrzeża.

3. Sporządzanie preparatów a) z pobranego materiału sporządza się najczęściej od 2 do 4 rozmazów; większą ich liczbę sporządza się: – przy zmianach trudnych do unieruchomienia lub umiejscowionych głęboko, – przy uzyskaniu skąpej ilości materiału w pierwszych aspiratach, – przy zmianach o średnicy >4 cm, – jeżeli planuje się zastosowanie dodatkowych technik diagnostyki morfologicznej, b) drugim szkiełkiem podstawowym lub szkiełkiem nakrywkowym należy materiał delikatnie rozprowadzić po powierzchni, unikając jego zgniecenia lub rozmieszczenia na brzegach szkiełka, c) natychmiast po sporządzeniu preparatu należy umieścić go w płynie utrwalającym (minimum 70% alkohol) na 15 – 20 minut, d) utrwalone preparaty barwi się hematoksyliną/eozyną i/lub metodą Papanicolau.

4. Dodatkowe techniki morfologiczne W przypadku wykrycia raka w rutynowo zabarwionych rozmazach cytologicznych można, na podstawie dodatkowych rozmazów, wykonać badania pomocne w uszczegółowieniu rozpoznania, ustaleniu czynników rokowniczych i predykcyjnych. Obecnie za takie uważa się badania: a) immunocytochemiczne (z guza, a w razie przerzutów do węzłów chłonnych pachy również i z nich) na zawartość w szczególności receptorów estrogenowych i progesteronowych oraz produktu białkowego onkogenu c-erbB/2, a w wybranych przypadkach także antygenu proli-

feracyjnego Ki-67 (MIB-1) i produktu białkowego genu supresorowego p53, b) cytometryczne (cytometria statyczna i przepływowa) przy zastosowaniu odpowiednich protokołów postępowania, c) molekularne (FISH, PCR).

Terminologia stosowana dla rozmazów sporządzonych metodą BAC a) rozmaz niediagnostyczny z powodu: – małej ilości komórek – licznych artefaktów – dużej ilości krwi – obfitego nacieku zapalnego, b) obraz cytologiczny odpowiada zmianie niezłośliwej, c) obraz cytologiczny podejrzany może wskazywać na istnienie nowotworu złośliwego – w tych przypadkach konieczne jest dalsze postępowanie diagnostyczne, d) obraz cytologiczny odpowiada istniejącemu nowotworowi złośliwemu nabłonkowemu lub nienabłonkowemu.

W przypadkach stwierdzenia raka sutka można określić stopień zróżnicowania na podstawie atypii jąder komórkowych; najczęściej stosowany jest podział Fischera.

2. BIOPSJA GRUBOIGŁOWA Metoda ta umożliwia rozpoznanie nowotworu oraz określenie stopnia jego zróżnicowania.

Wskazania a) zmiany sutka stwierdzone badaniem fizykalnym, b) zmiany sutka nie dające objawów klinicznych, a stwierdzone jedynie technikami obrazowania, c) zmiany podejrzane w badaniach klinicznych i/lub w badaniach obrazowych przy ujemnym wyniku BAC.

Tabela 1. Cytologiczne kryteria stopnia zróżnicowania jądrowego – klasyfikacja Blacka z modyfikacjami Fischera

Stopień Wielkość jądra w stosunku do zróżnicowania prawidłowego komórki nabłonka jądrowego przew.

3 3-krotna różnica wielkości 2 1

2-krotna różnica wielkości, przeważająco jednorodne podobnie j.w., minimalnie powiększone

Błona jądrowa nieregularna regularna, gładka j.w.

Chromatyna

Jąderka

Mitozy

hiperchromatyczna, makrojągrudowata derka ± jednorodna, j.w. delikatna j.w.

–

częste rzadkie sporadyczne

654

J. Stachura

Technika wykonania Przy wykonywaniu badania konieczna jest ścisła współpraca pomiędzy lekarzem zlecającym takie badanie i/lub podejmującym decyzje co do leczenia (najczęściej onkolog, chirurg, ginekolog), lekarzem specjalistą technik obrazowania a patologiem (triple diagnosis); a) zabieg rozpoczyna się od znieczulenia miejscowego skóry nad zmianą 1-2% roztworem Lignokainy. Następnym etapem jest wykonanie w tym miejscu nacięcia skóry. Biopsję wykonuje się przy użyciu igły o śr. 2-3 mm, b) pobrany materiał utrwala się w 10% zbuforowanej formalinie, a jego przeprowadzenie i sporządzanie preparatów histologicznych odbywa się zgodnie z zasadami rutynowej metody, c) w przypadku biopsji stereotaktycznej należy nieutrwalony materiał umieścić na płytce korkowej i oznaczyć margines bliższy i dalszy w stosunku do powierzchni sutka zgodnie z lokalizacją zmiany w miąższu.

Materiał należy nadesłać do badania histologicznego wraz ze zdjęciem mammograficznym lub usg zmiany. Patolog po otrzymaniu materiału oznacza marginesy tuszem i utrwala w 10% zbuforowanej formalinie, a po utrwaleniu pobiera cały materiał do badania w postaci seryjnych skrawków, d) zastosowanie dodatkowych metod morfologicznych: badania immunohistochemiczne na obecność: – receptora estrogenowego i progesteronowego i produktu białkowego onkogenu cerbB/2, jak również: – antygenu proliferacyjnego Ki-67 (MIB-1) i produktu białkowego genu p53 – E-cadheryny badania cytometryczne: – cytometria statyczna na podstawie skrawków sporządzonych z bloczków parafinowych – cytometria przepływowa – na podstawie zawiesiny jąder komórkowych sporządzonej z materiału zatopionego w parafinie (wyniki z materiału parafinowego są jednak mniej pewne niż ze świeżego) badania molekularne.

Zabezpieczenie materiału do ewentualnych badań molekularnych poprzez zamrożenie w ciekłym azocie i przechowywanie w temp.

–85°C.

POBIERANIE MATERIAŁU METODAMI CHIRURGICZNYMI 3. BIOPSJA CHIRURGICZNA Wskazania a) zmiany sutka podejrzane w kierunku nowotworu złośliwego, w których kilkakrotnie przeprowadzona BAC i/lub biopsja gruboigłowa nie pozwoliła na jednoznaczne ustalenie rozpoznania, b) podejrzenie raka Pageta lub objęcia skóry naciekiem raka innego typu.

Technika wykonania Metoda ta polega na tradycyjnej ocenie histologicznej wycinka z podejrzanej zmiany w sutku, pobranej metodą chirurgiczną w znieczuleniu miejscowym.

Badanie pobranego materiału a) nieutrwalony fragment materiału przesyła się do zakładu patomorfologii.

Otrzymany materiał należy seryjnie pokroić na plastry o szerokości zależnej od średnicy otrzymanego fragmentu tkankowego. W zależności od potrzeby można wykonać z otrzymanego materiału rozmazy odbitkowe (imprint), mogące stanowić podstawę rozpoznania, b) w razie potrzeby wykonuje się śródoperacyjne badanie doraźne: – z pokrojonego materiału należy pobrać 12 wycinki szczególnie z okolic różniących się barwą i konsystencją od otoczenia, – z pobranych wycinków sporządza się skrawki grubości 5-8 µm przy użyciu kriostatu, które barwi się hematoksyliną i eozyną, rzadziej tioniną, – fragmenty tkankowe pozostałe po sporządzeniu skrawków kriostatowych oraz pobrane dodatkowo wycinki z innych części otrzymanego materiału przeprowadza się w sposób rutynowy i sporządza z nich preparaty histologiczne barwione hematoksyliną i eozyną.

Ocena histologiczna materiału badanego śródoperacyjnie Prawidłowo wykonane preparaty kriostatowe pozwalają na rozróżnienie zmian niezłośliwych od nowotworów złośliwych, a wśród raków pomiędzy rakami naciekającymi a przedinwazyjnymi. W niektórych przypadkach uda-

Zasady pobierania i oceny materiału pochodzącego z biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej

je się określić również postać histologiczną raka, jednak jej oceny, jak również i stopnia zróżnicowania histologicznego, należy dokonywać dopiero na podstawie preparatów sporządzonych z materiału zatopionego w parafinie.

4. ZASADY POSTĘPOWANIA Z OTRZYMANYM DO BADANIA PREPARATEM OPERACYJNYM PO LUMPEKTOMII LUB KWADRANTEKTOMII Technika pobrania materiału Postępowanie składa się z kilku etapów, tj z: a) wykonania zdjęcia mammograficznego przed zabiegiem chirurgicznym, b) wprowadzenia metalowego znacznika w obręb obszaru z widocznymi zmianami patologicznymi (nieregularne zagęszczenia miąższu, poszerzenie przewodów gruczołowych, zwapnienia), c) wycięcia zmiany wraz z marginesem tkankowym, d) wykonania zdjęcia rentgenowskiego preparatu operacyjnego (wraz z metalowym znacznikiem) celem potwierdzenia całkowitego usunięcia zmiany, e) rozpięcia preparatu operacyjnego na płytce korkowej z oznaczonymi jego granicami (przyśrodkową, boczną, górną i dolną), f) przesłania go w stanie nieutrwalonym do zakładu patomorfologii wraz ze zdjęciem rtg, h) chirurg wycinający węzły chłonne dołu pachowego z otaczającą je tkanką tłuszczową powinien przed przesłaniem ich do badania histologicznego zaznaczyć nitką „szczyt pachy”.

Zasady postępowania z otrzymanym preparatem operacyjnym a) po otrzymaniu materiału patolog powinien oznaczyć poszczególne granice tuszem w różnych kolorach, celem ich oddzielnej oceny histologicznej, a cały preparat operacyjny należy umieścić w 10% roztworze zbuforowanej formaliny; b) wykonywanie badania śródoperacyjnego jest przeciwskazane, zwłaszcza w przypadkach zmian o średnicy mniejszej niż 1 cm (również w przypadkach podejrzenia o rozrost brodawkowaty), gdyż może okazać się, że tkanki nowo-

655

tworowej jest zbyt mało dla oceny podstawowych parametrów morfologicznych nowotworu. Określenie szerokości marginesów operacyjnych za pomocą badania śródoperacyjnego zalecane jest jedynie w tych przypadkach, gdy zmiana i jej odległości od marginesów są widoczne makroskopowo, a marginesy te są bardzo wąskie, a ich oznaczenie tym badaniem ma bezpośredni wpływ na dalszy tok leczenia; c) następnego dnia, po opisie preparatu, należy pokroić materiał na plastry o szerokości 3-5 mm i pobrać wycinki oddzielnie z każdej granicy preparatu, ze zmiany oznaczonej metalowym znacznikiem, oraz z tkanki pomiędzy zmianą a oznaczonymi granicami preparatu operacyjnego (ryc. 1, 2). W przypadku podejrzenia raka przedinwazyjnego należy przebadać cały usunięty materiał lub gdy usunięty fragment jest większych rozmiarów, to co najmniej osiem wycinków, celem wykluczenia obecności inwazji; d) należy pobrać do badania wszystkie znalezione węzły chłonne, z ewentualnym podziałem ich na grupy, w zależności od tego jak zostały zaznaczone przez chirurga. Węzły o średnicy mniejszej niż 5 mm należy przebadać w całości, natomiast z większych niż 5 mm zalecane jest pobranie trzech przekrojów na różnych poziomach.

W przypadku nadesłania do badania tzw. węzła „wartownika” w zakładach odpowiednio wyposażonych można wykonać badanie śródoperacyjne pobierając do tego celu jeden wycinek zawierajacy cały przekrój węzła, a pozostałą część węzła utrwalić w formalinie i przeprowadzić do kostki parafinowej. Węzeł o średnicy większej niż 4 mm powinien zostać raz przecięty, natomiast o średnicy większej niż 10 mm pocięty na skrawki szerokości 2-3 mm i też w całości przebadany. W przypadku badania węzła „wartownika” należy wykonać z każdego wycinka trzy preparaty histologiczne zawierające przekroje węzła na różnych poziomach, a w poszukiwaniu przerzutów raka posłużyć się także odczynem immunohistochemicznym na obecność cytokeratyny 8 i 18.

Zasady oceny morfologicznej preparatu operacyjnego a) makroskopowy opis preparatu powinien zawierać dane dotyczące wymiarów prepara-

656

J. Stachura

tu przed jego utrwaleniem, zmiany konsystencji, wygląd powierzchni przekroju (zwapnienia pasma zwłóknień, średnica zmiany – jeśli jest ona widoczna, jej barwa, granica z otoczeniem i odległość od granic preparatu operacyjnego); b) oceny histologicznej dokonuje się na podstawie preparatów sporządzonych rutynową techniką, przy uwzględnieniu obowiązujących klasyfikacji histologicznych oraz kryteriów stopnia zróżnicowania; istotne znaczenie ma szczególnie określenie doszczętności zabiegu; W przypadku stwierdzenia w obrębie usuniętego fragmentu miąższu sutka współistnienia raka śródprzewodowego i inwazyjnego należy określić jaki procent powierzchni badanej zmiany stanowi rak śródprzewodowy. Jest to konieczne dla rozpoznania tzw. rozlanej postaci raka śródprzewodowego. Zmianę tę rozpoznajemy wówczas, gdy rak śródprzewodowy stanowi co najmniej 25% głównej masy guza i jeżeli rak śródprzewodowy jest obecny w wyciętym miąższu sutka poza obszarem raka inwazyjnego (ryc. 3);

c) ocena węzłów chłonnych powinna uwzględniać ogólną liczbę nadesłanych oraz przerzutowo zmienionych węzłów, średnicę największego przerzutu, informacje o ewentualnym naciekaniu przez komórki raka torebki węzłów i tkanki tłuszczowej okołowęzłowej. d) na podstawie skrawków parafinowych można określić za pomocą metod immunohistochemicznych pomocnicze parametry prognostyczne (zawartość receptorów estrogenowych i progesteronowych, ekspresję białka p 53, antygenu proliferacyjnego Ki67). W przypadku zmian nowotworowych o małej średnicy nie zaleca się pobierania materiału nieutrwalonego do oznaczeń tych parametrów, dając pierwszeństwo dokładnej ocenie histopatologicznej zmiany i marginesów operacyjnych; e) zaleca się, aby wynik badania histopatologicznego był podany w formie schematu (karty wyników) z odpowiednimi rubrykami na wpisanie typu raka (klasyfikacja histologiczna - wg jakich kryteriów), stopnia zróżnicowania (grading - wg jakich kryteriów) i stopnia zaawansowania (staging).

5. ZASADY POSTĘPOWANIA Z PREPARATEM OPERACYJNYM PO RADYKALNEJ OPERACJI SUTKA Radykalna mastektomia jest obecnie metodą leczenia chirurgicznego stosowaną w przypadkach nowotworów złośliwych sutka rozpoznanych wcześniej za pomocą BAC, biopsji gruboigłowej lub badania śródoperacyjnego. Postępowanie z otrzymanym do badania materiałem operacyjnym jest zależne od typu wykonanej mastektomii. Najczęściej wykonywanym obecnie typem jest zmodyfikowana mastektomia polegająca na usunięciu sutka i tkanki tłuszczowej dołu pachowego z węzłami chłonnymi. W

Ryc. 1, 2. Sposób pobierania skrawków do badania histopatologicznego z materiału operacyjnego po lumpektomii lub kwadrantektomii

Zasady pobierania i oceny materiału pochodzącego z biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej

657

Ryc. 3. Współistnienie raka inwazyjnego i rozlanej formy raka śródprzewodowego – schemat

tym przypadku chirurg przed przesłaniem materiału operacyjnego do badania powinien oznaczyć węzły chłonne dolnego i górnego piętra pachy oraz węzeł chłonny szczytu pachy lub przesłać go do badania w osobnym naczyniu (ryc. 4).

W przypadku mastektomii radykalnej z jednoczasowym usunięciem mięśni piersiowych chirurg powinien pobrać węzły chłonne wg pięter używając jako wskaźnika mięśnia piersiowego mniejszego i nadesłać je do badania w osobnych naczyniach. Podział węzłów chłonnych na piętra powinien odbywać się wg następującego schematu: piętro I - tkanka poniżej i bocznie od dolnego brzegu mięśnia pier-

Mięsień piersiowy mniejszy

Piętro I

II Ryc. 4.

III

siowego, piętro II - między piętrem I i III, piętro III - tkanka powyżej brzegu górnego mięśnia piersiowego. W przypadku mastektomii radykalnej należy także postarać się o znalezienie węzła Rottera. W tym celu należy rozpreparować powięź między mięśniem piersiowym większym i mniejszym. Chirurg powinien także dostarczyć patologowi informacje na temat wyników poprzednich badań histo- lub cytologicznych usuwanej zmiany, a także oznaczyć kwadrant sutka, w którym się ona znajduje.

Materiał operacyjny należy dostarczyć do pracowni histopatologicznej w całości, bez przecinania zmiany w stanie nieutrwalonym. W przypadku przesyłania materiału na dalszą odległość należy utrwalić go w 10% zbuforowanym roztworze formaliny. Procedura postępowania z otrzymanym do badania nieutrwalonym materiałem operacyjnym obejmuje dwa dni.

W pierwszym dniu patolog powinien wykonać następujące czynności: – zmierzyć preparat operacyjny, – zorientować materiał operacyjny kierując się oznaczeniami chirurga, – odpreparować tkanki dołu pachowego i utrwalić poszczególne grupy węzłów chłonnych w osobnych naczyniach (jeżeli węzły nie zostały oznaczone przez chirurga, to patolog może je orientacyjnie podzielić na węzły piętra górnego i dolnego), – w przypadku mastektomii radykalnej odpreparować mięsień piersiowy i osobno go utrwalić, zwracając uwagę na ewentualne naciekanie go przez nowotwór, – dokładnie należy obejrzeć skórę na powierzchni sutka i podzielić za pomocą markera sutek na cztery kwadranty liniami pro-

658

J. Stachura

Ryc. 5.

stopadłymi przecinającymi się na brodawce sutkowej (ryc. 5), – odpreparować brodawkę sutkową z otoczką i utrwalić osobno przez dobę lub przeprowadzić przez nią cięcie prostopadłe do powierzchni bez jej odpreparowywania, – podzielić miąższ sutka na plastry grubości do 2 cm prowadząc ciecia od powierzchni wewnętrznej miąższu i nie przecinając skóry na powierzchni sutka. Cięcie powinno przebiegać przez guz wyczuwalny w badaniu palpacyjnym. Jeżeli guz jest zlokalizowany w pobliżu marginesu operacyjnego należy koniecznie po uprzednim osuszeniu marginesu za pomocą ligniny oznaczyć go tuszem*, – w przypadku raków inwazyjnych o średnicy powyżej 1 cm należy pobrać wycinek do oznaczenia receptorów estrogenowych i progesteronowych.

Po wykonaniu powyższych czynności należy utrwalić materiał operacyjny w 10% zbuforowanym roztworze formaliny nie dłużej niż 24 h.

W przypadkach przesyłania do badania histopatologicznego materiału operacyjnego już utrwalonego w formalinie należy pamiętać, że

materiał do oznaczania receptorów hormonalnych nie może być utrwalany dłużej niż 24 h.

Opis makroskopowy materiału operacyjnego dokonany na tym etapie badania powinien zawierać następujące dane: 1. Typ mastektomii, strona (lewa, prawa).

2. Wykaz tkanek zawartych w materiale operacyjnym: skóra, brodawka sutkowa, sutek, mięsień piersiowy, węzły chłonne.

3. Wymiary materiału operacyjnego.

4. Wygląd zewnętrzny: obecność zmian na skórze sutka (blizny, świeże nacięcia chirurgiczne, obrzęk, kolor skóry, zgrubienia, wyprysk, owrzodzenia), wygląd brodawki sutkowej i otoczki (zaciągnięcie, owrzodzenia).

5. Wygląd miąższu sutka na przekrojach: średnica guza (w milimetrach) mierzona w materiale nieutrwalonym oraz jego lokalizacja (kwadrant i odległość od brodawki sutkowej), obecność zwłóknień, torbieli (ich średnica, zawartość, liczba, wygląd ścian), kształt, konsystencja, barwa guza, obecność widocznych zwapnień, stosunek guza do powierzchni skóry, brodawki sutkowej, mięśnia piersiowego, powięzi, obecność ognisk martwicy, wylewów krwawych oraz innych zmian patologicznych na terenie miąższu.

* Do tego celu można używać czarnego tuszu kreślarskiego lub wykonać w pracowni tusz niebieski wg następującego przepisu: zagotować 100 ml wody, wsypać do niej 4 g mąki ziemniaczanej, a następnie dodać 2 g błękitu alcjanu i dobrze wymieszać.

Zasady pobierania i oceny materiału pochodzącego z biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej

6. Liczbę węzłów chłonnych w poszczególnych piętrach lub jeśli nie zostały one oznaczone, to należy podać ogólną liczbę węzłów znalezionych w preparacie operacyjnym (zalecone jest znalezienie przynajmniej 15- 20 węzłów chłonnych, a dla użycia klasyfikacji pN minimum stanowi ocena 6 węzłów).

W drugim dniu należy pobrać materiał do badania histopatologicznego wg następujących zasad: 1. W przypadku stwierdzenia guza lub rozlanego nacieku co najmniej 3 wycinki ze zmiany, obejmujące jej część obwodową i najbliższe otaczające tkanki. Jeśli naciek sięga w pobliże marginesu operacyjnego oznaczonego tuszem należy pobrać wycinek z miejsca, w którym makroskopowo margines nienacieczonych tkanek jest najwęższy.

2. Jeśli guz został uprzednio usunięty do badania śródoperacyjnego należy pobrać 2-3 wycinki z miąższu sutka z okolicy loży po usuniętej zmianie.

3. Należy pobrać wycinki z miąższu sutka poza guzem lub poza lożą po usuniętym guzie w liczbie po 1 wycinku z każdego kwadrantu, a w przypadku sutka usuniętego z powodu raka śródprzewodowego (w tym szczególnie jego postaci rozlanej) nawet po 3 wycinki z każdego kwadrantu. Wycinki dla łatwiejszego późniejszego zlokalizowania stwierdzonych w badaniu histopatologicznym zmian należy pobierać wg nastepujacej kolejności: górny zewnętrzny kwadrant, dolny zewnętrzny kwadrant, dolny wewnętrzny kwadrant oraz górny wewnętrzny kwadrant.

4. Należy pobrać z miąższu i skóry sutka wszystkie zmiany patologiczne stwierdzone makroskopowo lub oznaczone przez chirurga.

5. W przypadku mastektomii radykalnej, jeśli brak zmian w mięśniu piersiowym - jeden wycinek z miejsca najbliższego guzowi, lub po stwierdzeniu w obrębie mięśnia nacieku - wycinki z miejsca najbliższego oznaczonemu tuszem marginesowi operacyjnemu.

6. Węzły chłonne w grupach uprzednio oznaczonych wraz z bezpośrednio przylegającą tkanką tłuszczową wg zasad podanych w poprzedniej części zaleceń.

Z pobranych wycinków sporządzane są rutynowo preparaty barwione hematoksyliną i eozyną.

659

Elementy oceniane w badaniu histopatologicznym preparatu operacyjnego raka sutka A. 1) 2) 3)

Guz wymiary (klasyfikacja pT), jednoogniskowy/ wieloogniskowy, typ histologiczny raka inwazyjnego (wg klasyfikacji WHO) oraz ewentualna obecność w obrębie guza raka przedinwazyjnego i jego typ, 4) stopień zróżnicowania histologicznego (klasyfikację Blooma i Richardsona stosuje się jedynie w odniesieniu do naciekającego raka przewodowego), 5) stan marginesów operacyjnych, 6) ocena obecności zatorów z komórek nowotworowych w świetle naczyń w tkance otaczającej guz, 7) opis zmian w miąższu sutka poza zasadniczym guzem.

B. Węzły i tkanka tłuszczowa dołu pachowego 1) liczba ocenianych węzłów chłonnych (z ewentualnym oznaczeniem pięter), 2) liczba węzłów chłonnych ze stwierdzonymi przerzutami i określenie wielkości największego ogniska przerzutu (mikroprzerzuty - śr. do 2 mm, makroprzerzuty - śr. powyżej 2 mm), 3) naciekanie torebki węzłów, 4) naciekanie tkanki tłuszczowej okołowęzłowej.

Na podstawie powyższych danych można określić stopień zajęcia węzłów chłonnych wg klasyfikacji pN. C. Techniki specjalne 1) obowiązujące - oznaczenie metodami immunohistochemicznymi receptorów estrogenowych i progesteronowych, 2) zalecane - oznaczenie metodami immunohistochemicznymi ekspresji onkogenu c-erbB-2 (HER-2) oraz antygenu proliferacyjnego Ki67 (MIB-1).

D. Końcowy raport badania histopatologicznego materiału operacyjnego powinien zawierać następujące elementy: 1) typ histologiczny nowotworu, 2) stopień zróżnicowania histologicznego (grading), 3) dane dotyczące stadium zaawansowania (staging), 4) ocenę wskaźników prognostycznych i predykcyjnych (receptory estrogenowe i progesteronowe, c-erbB-2, Ki67).

660

J. Stachura

Przykład pełnego rozpoznania badania histopatologicznego materiału operacyjnego po radykalnej operacji sutka.

Do badania otrzymano sutek prawy o wymiarach 15x10x8 cm z przylegajacą tkanką tłuszczową dołu pachowego z węzłami chłonnymi (lub osobno nadesłano węzły chłonne oznaczone wg pięter). Skóra sutka i brodawka sutkowa bez zmian patologicznych (ewentualnie opis zmian). Na przekroju w obrębie kwadrantu górnego zewnętrznego, w odległości 5 cm od brodawki sutkowej widoczny jasnoszary, twardy guz o średnicy 35 mm i nieregularnych obrysach. Guz nie nacieka skóry.

Odległość brzegu guza od głębokiego marginesu operacyjnego – 2 cm. (W przypadku obecności mięśnia piersiowego przy preparacie operacyjnym również należy podać odległość pomiędzy brzegiem nacieku a marginesem operacyjnym głębokim w obrębie mięśnia, ewentualny fakt obecności nacieku w obrębie mięśnia).W miąższu sutka poza guzem na przekrojach widoczne ogniskowe włóknienie oraz pojedyncze, drobne torbielki wypełnione jasnym płynem.

Histologicznie Carcinoma ductale infiltrans mammae – wg klasyfikacji Blooma i Richardsona- II. Guz o średnicy 35 mm –pT2 Marginesy operacyjne wolne od nacieku raka (w przypadku wąskich marginesów należy podać najmniejszą odległość pomiędzy marginesem operacyjnym i naciekiem raka mierzoną w preparatach mikroskopowych).

W świetle nielicznych cienkościennych naczyń w miąższu sutka sąsiadującym z guzem widoczne zatory z komórek raka.

W miąższu sutka poza guzem obraz: mastopathia fibrosa et cystica.

Metastases carcinomatosae lymphonodorum –pN1bii.

W trzech na sześć węzłów chłonnych piętra dolnego pachy stwierdzono przerzuty raka (3/6).

W dwóch na siedem węzłów chłonnych piętra górnego pachy stwierdzono przerzuty raka (2/7).

Dwa węzły chłonne szczytu pachy bez przerzutu raka (0/2). Średnica największego przerzutu w obrębie węzłów chłonnych 8 mm. Rak nacieka ogniskowo torebki węzłów, natomiast nie przechodzi na tkankę tłuszczową pozawęzłową.

KOMUNIKAT SEKCJA CHIRURGII ENDOKRYNOLOGICZNEJ PTE ZAPRASZA NA X JUBILEUSZOWE SYMPOZJUM ORGANIZOWANE W £ODZI W DNIACH 20–22 CZERWCA 2001 R. • • • • • •

Tematy Sympozjum:

choroby tarczycy choroby nadnerczy choroby przytarczyc choroby endokrynne przewodu pokarmowego badania molekularne w chorobach endokrynnych tematy wolne z zakresu chirurgii endokrynologicznej Termin zg³aszania uczestnictwa i nadsy³ania prac up³ywa 31.01.2001 r.

Zg³oszenia nale¿y kierowaæ pod adresem:

Komitet Organizacyjny X Jubileuszowego Sympozjum Chirurgii Endokrynologicznej PTE Klinika Chirurgii Endokrynologicznej i Ogólnej Instytutu Endokrynologii AM w £odzi Wojewódzki Szpital specjalistyczny im. M. Kopernika 93-513 £ódŸ ul. Pabianicka 62 Tel./fax: (0-42) 684-41-58 e-mail: chirendoclodz@poczta.onet.pl

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2001, 73, 7, 661

WSPOMNIENIA POŚMIERTNE

Dr TADEUSZ OKOLUS (1941–2001)

W dniu 17.03.2001 r. po długiej i ciężkiej chorobie zmarł dr Tadeusz Okolus.

Dr Okolus urodził się w Radomiu 10 maja 1941 r., gdzie ukończył szkołę podstawową i średnią. Studia na Wydziale Lekarskim AM w Warszawie ukończył w 1971 r. W tym samym roku rozpoczął pracę w szpitalu w Kozienicach.

Dr Tadeusz Okolus uzyskał specjalizacje z chirurgii ogólnej i medycyny przemysłowej. Był kierownikiem Przemysłowej Służby Zdrowia, asystentem Oddziału Chirurgicznego, kierownikiem Oddziału Pomocy Doraźnej oraz Bloku Operacyjnego.

Całe swoje zawodowe i osobiste życie związał z Kozienicami.

Był bardzo dobrym lekarzem, specjalistą wysokiej klasy, cenionym przez kolegów lekarzy i pacjentów nie tylko za umiejętności zawodowe, ale także za sposób, w jaki traktował swoje lekarskie powołanie. Był bowiem Człowiekiem niezwykle życzliwym dla innych, pogodnym i zawsze służył bezinteresowną pomocą.

Jego poczucie humoru było powszechnie znane, a liczne dowcipne powiedzenia krążyły po szpitalu i mieście. Nawet w trudnych chwilach potrafił przekonać swoją pogodą ducha.

Mimo licznych zajęć zawodowych znajdował czas na zainteresowania poza medyczne. Dr Tadeusz Okolus był znanym społecznikiem naszego miasta, założycielem ZZ Solidarność w ZOZ Kozienice. Działał w Fundacji Chirurga, Izbach Lekarskich, Towarzystwie Miłośników Ziemi Kozienickiej, Polskim Towarzystwie Numizmatycznym oraz w Klubie Sportowym.

Za swoją pracę w służbie zdrowia został odznaczony Srebrnym Krzyżem Zasługi.

Po Jego śmierci któryś z kolegów powiedział, że „szpital w Kozienicach bez Tadka nie będzie już tym samym szpitalem” i na pewno jest to prawda. Żegnamy Cię Tadeuszu na zawsze, ale też na zawsze pozostaniesz w naszych wspomnieniach.

Lek. Stanisław Gugała