Nr2

ORGAN TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY ROK ZA£O¯ENIA 1893 LUTY 2007 • TOM 79 • NR 2

WYDAWCA FUNDACJA POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY

Cz³onkowie Honorowi / Honorary Members Prof. dr Otmar Gedliczka Prof. dr Andrzej Ku³akowski Prof. dr Jan Grochowski Prof. dr Bogdan £azarkiewicz Prof. dr Micha³ Krauss Prof. dr Wac³aw Sitkowski Prof. dr Jan S³owikowski Cz³onkowie / Members Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr Jose L. Balibrea (Madrid) dr Krzysztof Bielecki (Warszawa) dr Henning Dralle (Halle) dr Micha³ Drews (Poznañ) dr Maciej Dryjski (Buffalo) dr Stanley Dudrick (Waterbury) dr John W.L. Fielding (Birmingham) dr Stanis³aw G³uszek (Kielce) dr Zygmunt Grzebieniak (Wroc³aw) dr James G. Hoehn (Albany) dr Svante Horsch (Köln) dr Constantine P. Karakousis (Buffalo) dr Martin S. Karpeh Jr (New York) dr Kazimierz Kobus (Polanica) dr Waldemar Kozuschek (Bochum) dr Marek Krawczyk (Warszawa) dr Pawe³ Lampe (Katowice) dr Marco Lanzetta (Milan) dr Keiichi Maruyama (Tokyo)

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr Pawe³ Misiuna (Lublin) dr Mychaj³o Paw³owski (Lviv) dr Tadeusz Popiela (Kraków) dr Zbigniew Puchalski (Bia³ystok) dr Frantisek Rehak (Praha) dr Zbigniew Religa (Warszawa) dr Wojciech Rowiñski (Warszawa) dr Maria Siemionow (Cleveland) dr J. Rüdiger Siewert (München) dr Paul H. Sugarbaker (Washington) dr Jacek Szmidt (Warszawa) dr Mieczys³aw Szostek (Warszawa) dr Tadeusz To³³oczko (Warszawa) dr Frank Veith (New York) dr Grzegorz Wallner (Lublin) dr Dov Weissberg (Holon) dr Wojciech Witkiewicz (Wroc³aw) dr Richard Windle (Leicester) dr Stanis³aw Zapalski (Poznañ)

Redaktor Naczelny / Editor-In-Chief Prof. dr Wojciech Noszczyk Redaktor Zeszytu / Leading Editor Prof. dr Waldemar Kozuschek Zastêpca Redaktora Naczelnego / Deputy Editor-In-Chief Prof. dr Piotr Andziak Sekretarze Redakcji / Assistant Editors Dr med. Marek Hara Dr hab. med. Maciej Kielar Adres redakcji / Editorial Correspondence 00-235 Warszawa, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, tel./fax: (022) 635 45 31 i 831 75 24 e-mail: redakcjappch@poczta.fm http://www.ppch.pl Wydawca / Publisher Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny Prezes / President: Prof. Wojciech Noszczyk Kolporta¿ / Subscription Grupa Wydawnicza Infor 05-270 Marki, ul. Okólna 40, tel. (022) 761 31 81, fax (022) 761 30 34 ISSN 0032-373X Przygotowanie i druk / Produced and printed by: Invest Druk, 04-186 Warszawa, ul. Szumna 5, tel./fax: (022) 812 75 55

SPIS

TRE CI

Praca redakcyjna W. Kozuschek: Refleksje na temat etyki w chirurgii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

111

Prace oryginalne C. Peiper, S. Schinkel, D. Brinkmann, K. Junge, U. Klinge, V. Schumpelick: Operacja przepukliny pachwinowej dobierana indywidualnie na podstawie wyniku skali HEAD. Komentarz: M. mietañski, Z. ledziñski; Z. Mackiewicz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. Jab³ecki, J. Kaczmarzyk, L. Kaczmarzyk, A. Domanasiewicz, R. Kociêba : Problemy replantacji koñczyn amputowanych w obszarze przedramienia. Komentarz: W. Manikowski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

P. Sêk, J. Piekarski, R. Kubiak, W. Szymczak, D. Nejc, P. Pluta, A. Bilski, A. Jeziorski: Wielko æ guza a charakterystyka patologiczna raka piersi. Analiza 639 wczesnych raków piersi. Komentarz: A. Ku³akowski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

K. Ko³omecki, P. Maciaszczyk, H. Stêpieñ, J. Cywiñski, J. Cielecka, T. Stêpieñ, K. Kuzdak: Ocena wybranych wska ników apoptozy u chorych z nowotworami tarczycy. Komentarz: S. Cichoñ . . . . . . . . . . . . . . . .

M. N. Wente, R. Hecker, U. Schulze-Raestrup, J. Kozianka, H. Waleczek: Wieloo rodkowa analiza 74 tys. cholecystektomii. miertelno æ i ryzyko przetoczenia krwi w zale¿no ci od wieku chorych . . . . . . . . .

R. Smektala, B. Dasch, H. Endres, M. Lungenhausen, C. Mayer, F. Bonnaire, H.-J. Trampisch, L. Pientka: Wp³yw czasu od urazu do operacji na wyniki leczenia z³amañ bli¿szego odcinka ko ci udowej u osób w podesz³ym wieku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

L. Brongel, W. H³adki, T. Grodzicki, J. Friedlein, R. Nazimek, J. Lorkowski, M. Kuli , P. Budzyñski: Obra¿enia cia³a u ludzi w podesz³ym wieku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. Waligóra, B. Noszczyk: Proliferacja i zdolno æ do podzia³ów w naskórku przewlek³ych owrzodzeñ ¿ylnych podudzi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

117 128 142 154 167 177 189 202

Spostrze¿enia kliniczne P. Kaliciñski, A. Kamiñski, M. Markiewicz-Kijewska, T. Drewniak, M. Manowska, J. Kierku , P. Kluge: Pierwsze przeszczepienie jelit i w¹troby w Polsce opis przypadku. Komentarz: M. Krawczyk . . . . .

T. Traska, M. Schaeffer, W. Berg, R. Viebahn, L. Claeys: Zespó³ ciasnoty przedzia³ów powiêziowych szyi w nastêpstwie cewnikowania ¿y³y centralnej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. Dranka-Bojarowska, M. Olakowski, P. Lampe: Somatostatinoma trzustki; trudno ci diagnostyczne w rozpoznaniu przedoperacyjnym opis przypadku. Komentarz: M. Fr¹czek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

214 223 227

Prace pogl¹dowe H. B. Reith: Przydatno æ do¿ylnych preparatów immunoglobulin w leczeniu chorych z objawami posocznicy w przebiegu zaka¿eñ wewn¹trzbrzusznych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

234

Z dziejów chirurgii W. Lejman, W. Dro¿d¿: Dylemat typhlitidis w chirurgii polskiej XIX wieku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

248

Varia L. A. Michel: Epistemologia medycyny opartej na faktach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

„Polski Przegląd Chirurgiczny” jest pismem indeksowanym w Excerpta Medica EMBASE Prenumeratorzy otrzymują 5 punktów edukacyjnych

263

CONTENTS Editorial paper W. Kozuschek: Some Thoughts on Ethics in Surgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

111

Original papers C. Peiper, S. Schinkel, D. Brinkmann, K. Junge, U. Klinge, V. Schumpelick: Tailored repair in inguinal hernia surgery using the HEAD-score. Commentary: M. mietañski, Z. ledziñski; Z. Mackiewicz .

J. Jab³ecki, J. Kaczmarzyk, L. Kaczmarzyk, A. Domanasiewicz, R. Kociêba : Problems associated with forearm reimplantation. Commentary: W. Manikowski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

P. Sêk, J. Piekarski, R. Kubiak, W. Szymczak, D. Nejc, P. Pluta, A. Bilski, A. Jeziorski: Tumor size and pathologic characteristics of breast cancer Analysis of 639 early breast cancers. Commentary: A. Ku³akowski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

K. Ko³omecki, P. Maciaszczyk, H. Stêpieñ, J. Cywiñski, J. Cielecka, T. Stêpieñ, K. Kuzdak: Evaluation of selected indicators of apoptosis in patients with thyroid tumors. Commentary: S. Cichoñ . . . . . . . . .

M. N. Wente, R. Hecker, U. Schulze-Raestrup, J. Kozianka, H. Waleczek: Multicenter analysis of 74 000 cholecystectomies. Age dependent morbidity and transfusion rate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

R. Smektala, B. Dasch, H. Endres, M. Lungenhausen, C. Mayer, F. Bonnaire, H.-J. Trampisch, L. Pientka: The effect of time-to-surgery on outcome in elderly patients with proximal femoral fractures . . . . . . .

L. Brongel, W. H³adki, T. Grodzicki, J. Friedlein, R. Nazimek, J. Lorkowski, M. Kuli , P. Budzyñski: Trauma in the aged . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. Waligóra, B. Noszczyk: Proliferation and ability for epidermal autoregeneration in patients with chronic lower leg venous ulcerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

117 128 142 154 167 177 189 202

Case reports P. Kaliciñski, A. Kamiñski, M. Markiewicz-Kijewska, T. Drewniak, M. Manowska, J. Kierku , P. Kluge: The first intestinal-multivisceral transplant in Poland a case report. Commentary: M. Krawczyk . . . . .

T. Traska, M. Schaeffer, W. Berg, R. Viebahn, L. Claeys: Cervical compartment syndrome complication of central venous catheterization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. Dranka-Bojarowska, M. Olakowski, P. Lampe: Somatostatinoma of the pancreas; difficulties in preoperative diagnostic approaches a case report. Commentary: M. Fr¹czek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

214 223 227

Review papers H. B. Reith: Patients with abdominal sepsis options for using adjuvant intravenous immunoglobulins .

234

From history of surgery W. Lejman, W. Dro¿d¿: The dilemma of typhlitis in Polish surgery of the 19th century . . . . . . . . . . . . . . .

248

Varia L. A. Michel: Epistemology of evidence based medicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

„Polish Journal of Surgery” is indexed in Excerpta Medica EMBASE

263

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 111–116

P R A C A R E D A K C Y J N A E D I T O R I A L P A P E R

REFLEKSJE NA TEMAT ETYKI W CHIRURGII SOME THOUGHTS ON ETHICS IN SURGERY

Modne obecnie rozważania o roli etyki w polityce, ekonomii oraz w dziedzinach naukowych, dotyczą także medycyny. Jakie są źródła tej potrzeby? Ma ona prawdopodobnie związek z tym, że współcześnie aspekty naukowo-przyrodnicze medycyny nie w pełni odpowiadają na ludzkie potrzeby. Ludzie utracili wiarę w postęp nauki i ulegli rozczarowaniu, kierując się do psychologów, parapsychologów oraz przedstawicieli podobnych alternatywnych metod, uciekają od medycyny szkolnej i kierują się w stronę tzw. medycyny alternatywnej, a nawet do znachorów, od których oczekują więcej ludzkiego zrozumienia.

Chirurgia zajmuje się prawie wyłącznie chorobami somatycznymi i urazami zadanymi od zewnątrz. W związku z czym jest ona w mniejszym stopniu podatna na spekulacje. Nie znaczy to, że chirurg nie ma o czym rozmyślać.

Pisząc niniejsze słowa chciałbym sprowokować dyskusję na ten temat.

Należy zacząć od definicji etyki, czyli sposobu myślenia, którego zadaniem jest poszukiwanie odpowiedzi na pytania o to, jakie wartości determinują nasze postępowanie i jakim celom ma ono służyć.

Etyka jest nauką o moralności i oferuje teoretyczne uzasadnienie dla naszej moralnej podstawy w życiu codziennym. Opiera się na szeregu przesłanek, takich jak wolność myślenia, wolna wola, czynność dobrowolna, a ponadto uznaje fakt, że oprócz szukania przyczyn zjawisk, istnieją także cele ludzkiego postępowania. Jako lekarze, jesteśmy obowiązani myśleć przyczynowo, jednakże nie możemy utracić z naszego pola widzenia celów naszych poczynań.

Ten sposób podejścia różni nas od przedstawicieli nauk ścisłych, szukających w otaczającym świecie wyłącznie związków przyczynowych.

Reflections on ethics in politics, economy and scientific disciplines have recently become fashionable; for quite some time now, this has also been true in medicine. What are the sources of this trend? Presumably, it is related to the fact that scientific and natural aspects of medicine are not able to fully answer all human concerns about medical treatment. People have become disillusioned, and they increasingly approach the idea of progress in science with a measure of disbelief. They often turn to psychoanalysts, parapsychologists, and other specialists of so-called alternative medicine.

Shunning traditional medicine, they turn for help to those outside of medicine, even to witchdoctors, expecting more human understanding from them than from the physician.

Surgery is an art that deals almost exclusively with somatic diseases and externally incurred injuries. For this reason it is rather immune to speculations. This does not mean that a surgeon does not have much to think about.

On the contrary; with this article, I hope to provoke a discussion on the subject.

The discussion must start from a definition of ethics, a mode of thought that seeks answers to questions about the values that determine our actions and the aims which we wish to achieve.

Ethics is a systematic reflection about morals that aims to provide a theoretical justification for moral attitudes in our daily life. It is based on various premises, such as presumption of freedom of thought, freedom of will, voluntary action, and recognition of the fact that not only causes, but also aims, determine our actions. As physicians, we are used to thinking causally but, at the same time, we cannot lose sight of the goals we wish to achieve. Such

112

W. Kozuschek

Lekarze bowiem muszą także szukać finalnego, telelogicznego sposobu myślenia, ponieważ celem lekarskiego postępowania jest dobro chorego. By powtórzyć: etyka jako nauka o moralności obowiązuje wszystkich ludzi, przekazując nam wartości i cele, według których nasze postępowanie powinno się orientować. Wartości i dobra, które uważamy za pożądane: prawda, piękno, wolność, szczęście, radość, pragnienie samorealizacji – to wartości absolutne i obowiązują wszystkich ludzi po wszystkie czasy.

Etos natomiast to nic innego jak praktyczne zastosowanie praw moralnych. Śmiem twierdzić, że nie istnieje etyka zawodowa jako taka, istnieje natomiast etos zawodowy, czyli normy postępowania, które ukształtowane zostały przez tradycję, zwyczaje oraz przyjęte obyczaje. W przeciwieństwie do etyki, jako ponadczasowej nauki o moralności, etos ulega zmianom wraz z upływem czasu.

Usystematyzowanie etosu chirurgii okazuje się trudne i być może zgoła niemożliwe. Etos chirurgii można porównać do kodeksu honorowego, do zbioru praw niepisanych, których wymogi w mniejszym stopniu są skierowane do naszego intelektu, o wiele większym zaś do naszego sumienia. Podstawowy problem etosu chirurgicznego można wypowiedzieć jednym zdaniem: chirurg podejmuje określoną decyzję i konkretny sposób postępowania, ale wiąże się z tym ryzyko, które ponosi pacjent. Aby wspomóc lekarza w jego praktyce, sformułowano cztery zasady, czyli prawidła postępowania, albo inaczej – imperatywy: – Primum non nocere – po pierwsze nie szkodzić; – Primum utilis esse – po pierwsze działać na korzyść; – Salus aegroti suprema lex – dobro chorego najwyższym prawem; – Voluntas aegroti suprema lex – wola chorego najwyższym prawem.

Z tych czterech sentencji każda jest prawidłowa. Należy jednak odpowiedzieć na pytanie, czy w naszej praktyce wystarczy jedna z nich, czy potrzebujemy wszystkich czterech? Wydaje się, że dla chirurga pierwsza maksyma – primum non nocere – jest najważniejsza.

Rozważmy diagnostykę; w tej dziedzinie nasz etos zawodowy wymaga, abyśmy się ograniczali do tych metod diagnozowania, które prowadzą do ustalenia pewnego rozpoznania i abyśmy zaniechali wszystkich tych metod, któ-

an approach distinguishes our practice from the exact sciences, which aim to discover only causal relationships in nature. Physicians must also think in a deterministic, teleological way, for the aim of the physician is the good of the patient. To repeat: ethics as a general science of morals is universally binding and teaches us about values and aims which are to determine our actions and behaviour. The values and goods that we all desire, truth, beauty, freedom, happiness, joy, and self-realisation, are absolute and universal.

Ethos is nothing other than practical implementation of moral laws. I propose that there is no professional ethics as such, but that there each profession has an ethos, i.e. the norms of conduct which have been shaped by the traditions of each specific human practice. In contrast to ethics, which is understood as a science of eternal norms and values, the ethos of each profession changes with the passage of time.

Introducing systematic thought to the ethos of surgery seems difficult, if not altogether impossible. The ethos of surgery may be compared to the code of honour, to the unwritten laws and rules which claim the attention not so much of our intellect, but rather of our conscience. The basic problem of the ethos of the surgeon may be expressed in one sentence: the surgeon is expected to make decisions and to adopt proper modes of action independently, but must also be aware of the risks affecting the patient as a result of the surgeon’s decisions and actions.

To help the physician, four principles, or imperatives, have been introduced: – Primum non nocere – first, do no harm; – Primum utilis esse – first, act to the benefit!

– Salus aegroti suprema lex – well-being of the ill is the supreme law; – Voluntas aegroti suprema lex – the will of the ill is the supreme law.

Each of these four commandments seems to be justified, yet we face the question of whether all four are necessary, or whether one alone will be sufficient for medical practice. It seems that for the surgeon the first of the above principles – first, do no harm – is the most important.

Let us turn to diagnostics; it is evident that in this area our ethos tells us to limit our diagnostic methods to those which will enable us to properly diagnose the condition of the pa-

Refleksje na temat etyki w chirurgii

re nie prowadzą do dalszego ugruntowania diagnozy, a dla chorego mogą okazać się dokuczliwe, a nawet ryzykowne. Istnieje duża pokusa, aby pod wpływem fascynacji nowoczesną techniką diagnostyczną uchybiać tej zasadzie.

Jeżeli chodzi o wskazania operacyjne, to nasz etos wymaga od nas wyjątkowej skrupulatności w formułowaniu wskazań do zabiegu, który przecież narusza integralność ciała bliźniego. W tym wypadku obowiązuje zasada – przede wszystkim nie szkodzić! Często nie da się ocenić, czy wykonana przez nas operacja zadziała na korzyść pacjenta. Nie tak rzadko natomiast dostrzegalna jest szkoda, jaką może wyrządzić nasz zabieg chirurgiczny.

W formułowaniu wskazań operacyjnych kryje się wielki kunszt chirurga, a także jego największa odpowiedzialność. Jest rzeczą zrozumiałą, że błędne wskazanie może wyrządzić pacjentowi wielką szkodę. Dlatego wymaga się nie tylko standaryzacji zabiegów operacyjnych, obejmujących również procedury formułowania wskazań operacyjnych, ale także i tego, by zabiegi były wykonywane pod stałą kontrolą.

Mniejsze obciążenie chorego, możliwe dzięki dostępności współczesnych, mało inwazyjnych technik chirurgicznych, nie może być traktowane jako zezwolenie na bezkrytyczne rozszerzanie wskazań. Należy również pamiętać, że w chirurgii istnieją sytuacje, w których nie czyn, lecz raczej jego zaniechanie, czyli odstąpienie od operacji, jest aktem najwyższej mądrości chirurga.

Teraz kilka słów na temat etosu prekursorskich metod leczenia chirurgicznego. Mimo wielu przeciwników należy stwierdzić, że każda ryzykowna, nowa operacja musi być wypróbowana na zwierzętach, zanim dojrzeje myśl o jej zastosowaniu na ludziach. Każdy rozsądny chirurg ma świadomość, że doświadczenia na zwierzętach muszą być ograniczone do minimum. Natomiast pełne odstąpienie od tego typu zabiegów nie podlega dyskusji w chirurgii. Któż chciałby rezygnować z operacji ratującej życie tylko dlatego, że została testowana eksperymentalnie na zwierzętach? Można też zadać pytanie odwrotne: któż chciałby poddać się poważnemu zabiegowi chirurgicznemu, jeżeli nie był on najpierw sprawdzony na zwierzętach?

Wróćmy teraz do pierwszej próby zastosowania nowej metody operacyjnej u człowieka.

Jako przykłady podam tutaj rozwój chirurgii żołądka przeszło 100 lat temu, pierwsze zszy-

113

tient, and to restrain ourselves from applying those procedures which will not lead to further grounding of our diagnosis and which may, at the same time, be cumbersome or even risky for the patient. For many, fascination with modern diagnostic methods may be an enticement to violate this principle.

As regards specific surgery recommendations, our ethos demands from us an exceptional precision in deciding when to operate, for each operation violates the bodily integrity of another human being. In this respect we have to obey the imperative: first, do no harm! Quite often it is difficult to determine whether the recommended operation has been beneficial for the patient’s condition. It is, however, relatively easy to recognize harm caused by our surgical intervention.

The art of surgery frequently depends on the physician’s ability to precisely determine when an operation is necessary and extent of an operation; herein also lies the surgeon’s greatest responsibility. A wrong decision may lead to great harm to the patient. For this reason, a demand for standardization of surgical interventions and recommendations is justified. At the same time, one must remember that modern methods of surgery, although less invasive and thus less risky for the patient, do not offer a license for uncritical expansion of surgical operations. In surgery it is not necessarily the action, but rather the inaction, i.e. restraining oneself from the surgical intervention, that may be a supreme act of medical wisdom.

Let us now turn our attention to the ethos of pioneering surgical operations. Despite opposition to animal testing, each new risky operation must be tested on animals before it is applied to humans. Every reasonable surgeon knows that tests on animals must be reduced to the minimum possible. Yet, at the same time, refraining altogether from animal testing is not a reasonable option. Who would refuse an operation just because it has been tested on animals prior to that? One may also reverse the question: who would like to be a subject of a serious surgical intervention if the operation were not first tested on animals?

Let us now address pioneering methods of surgery on human patients. I shall mention the development of stomach surgery from more that a hundred years ago, the first operation to close the wound of a stabbed heart in 1895,

114

W. Kozuschek

cie rany kłutej serca w roku 1895, wprowadzenie gwoździowania kości długich po złamaniu przeszło 60 lat temu, oraz pierwsze przeszczepy nerki i serca w latach piędziesiątych i sześćdziesiątych ubiegłego stulecia.

Przeszło 100 lat temu Ludwik Rydygier (1850-1920) i Theodor Billroth (1829-1894) dokonali zabiegu częściowego usunięcia żołądka z powodu raka. Pierwsze próby zakończyły się zgonem pacjentów; następnie jednak zabieg powiódł się i niebawem stał się postępowaniem standardowym. Ten sam Billroth oświadczył w roku 1885, że „chirurg, który by kiedyś próbował zszyć ranę serca, może być pewny, że na zawsze utraci szacunek kolegów...” Dziesięć lat później Ludwig Rehn (1849-1930) dokonał z powodzeniem zabiegu zaszycia rany serca w Frankfurcie n. Menem.

W roku 1940 Gerhard Küntscher (19021972) ogłosił swoją metodę leczenia operacyjnego złamania kości długich za pomocą wbijania gwoździ (prętów metalowych) do jamy szpikowej. Oczywiście chirurdzy byli oburzeni twierdząc, że żaden człowiek nie wytrzyma tego typu operacji. Obecnie jednak wiemy, że zabieg ten należy do standardowych na świecie.

Ryzyko pierwszych przeszczepów nerki było ograniczone, ponieważ lekarze mieli do dyspozycji dializę pozaustrojową jako leczenie alternatywne w przypadkach schyłkowej niewydolności nerek. Tego komfortu nie miał Christian Barnard (1922-2001), kiedy 3 grudnia 1967 roku dokonał pierwszego przeszczepu serca w Kapsztadzie, w dzień później zaś Adrian Kantrowitz (ur. 1918) w Detroit. W razie nieudanej transplantacji serca, chorego czekała nieunikniona śmierć. Do takich zabiegów pionierskich trzeba mieć odwagę. Pionierem nazywamy chirurga, który jako prekursor podejmuje swoją ryzykowną decyzję w samotności. Nie może nawet konsultować jej z odpowiednią komisją etyki lekarskiej, ani poradzić się u kolegów.

Dlatego tak ważna jest nadzieja, że pionierski chirurg ma nie tylko odwagę, ale także etos zawodowy, tym bardziej że nie może być pewien skutków swego działania. Shakespeare wypowiada się w „Makbecie” ustami czarownic: „jak wiecie, pewność jest zaciętym wrogiem człowieka po wszystkie czasy”.

Elementem chirurgicznego etosu jest także i to, że chirurg powinien podejmować się operacji wówczas, gdy zabieg jest mu znany i jeżeli dostatecznie opanował technikę operacyjną.

W razie wątpliwości operator powinień wyko-

the introduction of the use of nails in the long bones after a fracture more that 60 years ago, and the first kidney and heart transplants from the 1950’s and 1960’s.

More than a hundred years ago, Ludwik Rydygier (1850-1920) and Theodore Billroth (1829-1894) performed operations to partially remove the cancerous stomach. Their first attempts were unsuccessful, but they were followed by successful operations which have by now become standard operation. In 1885 Billroth said that “the surgeon who attempted to stitch a wound of the heart may rest assured that he will lose the respect of his fellow surgeons for ever…”. Within ten years after that statement, Ludwig Rehn (1849-1930) had successfully performed such an operation in Frankfurt am Main.

In 1940 Gerhard Küntscher (1902-1972) announced his method of surgically treating fractured long bones by nailing them through the marrow cavity. The surgeons were naturally upset by this method, believing that no one would be able to sustain such an operation. Now such operations have become standard worldwide.

The risks of the pioneering kidney transplants were limited since dialysis was available as an alternative in cases of terminal kidney failure. No such comfort was available to Christian Barnard (1922-2001) when, on December 3, 1967, he performed the first ever heart transplant operation in Capetown or to Adrian Kantrowitz (b. 1918) in Detroit, when he performed the same operation the next day.

In the event of failure, the patient would inevitably have died. In order to perform such operations one has to have great courage. A pioneering surgeon makes his risky decision alone, in the solitude of his conscience. He cannot even consult an appropriate medical ethics committee regarding his decision, nor can he ask others for advice. For this reason we have to hope that the groundbreaking surgeon is motivated not only by his courage but also by a deep sense of his professional ethos, all the more so since he cannot be assured of either his action or of his results. For, as the witches say in Shakespeare’s “Macbeth”, certainty has always been a fierce enemy of man.

Another part of the surgeon’s ethos is the expectation that he will undertake only operations for which he has sufficient mastery of the necessary techniques. If doubt is present, he is

Refleksje na temat etyki w chirurgii

nać możliwie najmniejszy zabieg i nie ulec furor chirurgicus, by uniknąć wykonania niepotrzebnej, zbyt ryzykownej operacji. Z tego wynika też, że nie powinien proponować ani przeprowadzać operacji, która obciążona jest zbyt wysokim ryzykiem niepowodzenia.

Doszliśmy teraz do najtrudniejszego zagadnienia, dotyczącego zakresu działania chirurgów uniwersyteckich, którzy mają za zadanie poszukiwać nowych dróg, wypróbować nowe metody operacyjne i przedstawiać publicznie uzyskane wyniki. Powstaje więc pytanie, jak wysoka śmiertelność, wyrażona w procentach, jest akceptowalna? Czy 20% lub 30% to zbyt wiele? Ocena tego zagadnienia zależy od możliwości zastosowania leczenia alternatywnego wobec operacji; pod tym względem bywa różnie. Na przykład, w przypadku raka trzustki nie mamy alternatywnego sposobu leczenia.

Oprócz operacji nie mamy innej możliwości obiecującej skuteczność leczenia. W przypadkach raka przełyku rzecz się ma inaczej. Tutaj terapia radiologiczna konkuruje z zabiegiem chirurgicznym. W tej sytuacji trzeba sobie jasno odpowiedzieć na pytanie, jaką metodę leczenia wybrałbym dla siebie, będąc nosicielem raka przełyku? Odnośnie do tego pasuje stary, jak najbardziej etyczny nakaz, nie czyń drugiemu co tobie nie miłe.

Najczęstsze uchybienia etosu chirurgicznego wobec odpowiedzialności za chorego oraz zaniechania obowiązku staranności w chirurgii stwierdza się w okresie pooperacyjnym, w fazie intensywnej opieki nad chorym, a także w leczeniu pooperacyjnym. W żadnym wypadku nie można usprawiedliwić postępowania operatora, który po ryzykownym zabiegu natychmiast wyjeżdża na urlop i pozostawia chorego pod opieką innych kolegów, którzy nie uczestniczyli w zabiegu, a więc nie zapoznali się z przebiegiem operacji ani z jej wynikiem.

Na zakończenie kilka słów na temat ryzyka. Odnosi się wrażenie, że pojęcie ryzyka jest obecnie stosowane zbyt często i nie zawsze w sposób przemyślany. Zapomina się o tym, że to pacjent ponosi ryzyko oraz jego skutki. Ryzyko jest czymś więcej niż tylko określoną wielkością statystyczną. Za każdym ryzykownym przypadkiem chirurgicznym kryje się los konkretnego człowieka. Niejednokrotnie chirurdzy prowadzą badania nad ryzykiem operacji kosztem pacjenta. Oczywiście są one potrzebne, ale musimy pamiętać o granicach etycznych badań naukowych.

115

expected to perform the least extensive operation, and not to be overwhelmed by “furor chirurgicus”, in order to avoid performing unnecessary operations. For this reason he is expected to neither propose nor perform an operation associated with high frequency of failure.

These expectations bring us to the most difficult problem, that of the permissible extent of exploration by academic surgeons whose aims are to seek for new ways of treatment, to test new operating techniques, and to publicly present their findings and results. They face uncertainty regarding the percentage of failure that is acceptable to them. Is 20 percent acceptable? Or, perhaps, 30 per cent is too high.

The answer depends on the availability of alternative modes of treatment, which differs greatly in different diseases. In cases of cancer of the pancreas no alternative treatment is available. There is no promising treatment other than surgery. In contrast, for cases of esophogeal cancer, surgical treatment competes with radiological treatment. In such a case one has to be able to precisely determine which method one would chose for oneself if one were to suffer from cancer of the esophagus. In such a case one would do well by remembering the old ethical principle: “do not on to others what you would not have them do unto you”.

Most frequently, violations of the surgeon’s ethos such as inadequate responsibility for the patient’s illness or during surgical treatment are detected after surgery, in post-treatment care, the intensive care unit, or extended postsurgical care. Under no circumstances can the surgeon leave for vacation immediately after performing an operation and asisgn his patient to the care of his colleagues, especially to those who did not take part in the operation, since they have no knowledge of the course of operation or of its results.

Finally, this article briefly addresses acceptable risk. One sometimes works under an impression that the concept of risk is used too liberally and and sometimes inadequately; some surgeons seem to forget that it is only the patient who accepts the risk and suffers its consequences. In surgery, risk is more than a statistical figure. Each risky surgical case involves an individual human life. The surveys of operational risk often neglect the patient’s interest. This is, of course, necessary, yet we have to remain aware of the ethical limitations of scientific research.

116

W. Kozuschek

Stare powiedzenie, że gdzie drwa rąbią, tam wióry lecą, nie ma miejsca w nowoczesnej chirurgii. Człowiek nie jest rzeczą do obrabiania, a przedwcześnie zakończonego życia nie można porównać do strużyn spadających ze stolarskiego warsztatu.

In surgery, the old saying that, “where they cut wood, there shavings fly,” is no longer acceptable. A man is not a thing just to work on the surgeon’s table; the prematurely terminated life cannot be compared to the shavings of the carpenter’s tools.

Waldemar Kozuschek, prof. dr hab., dr h.c. mult.

Alte Straße 61, D- 58462 Witten, Germany

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 117–127

P R A C E O R Y G I N A L N E O R I G I N A L P A P E R S

OPERACJA PRZEPUKLINY PACHWINOWEJ DOBIERANA INDYWIDUALNIE NA PODSTAWIE WYNIKU SKALI HEAD TAILORED REPAIR IN INGUINAL HERNIA SURGERY USING THE HEAD-SCORE CHRISTIAN PEIPER1, SVENJA SCHINKEL1, DORTJE BRINKMANN1, KARSTEN JUNGE2, UWE KLINGE2, VOLKER SCHUMPELICK2 Z Centrum Leczenia Przepuklin Ruhr, Kliniki Chirurgicznej Ewangelickiego Szpitala w Witten, Niemcy1 (Hernia Repair Center Ruhr, Surgical Clinic, Evangelic Hospital in Witten, Germany) Kierownik: prof. Ch. Peiper Z Chirurgicznej Kliniki Uniwersyteckiej RWTH w Aachen, Niemcy2 (Surgical University Clinic RWTH in Aachen, Germany) Kierownik: Univ. prof. dr, dr h.c. V. Schumpelick

Celem pracy był właściwy wybór sposobu operacji przepukliny pachwinowej, oparty na wywiadzie zebranym od chorego, z uwzględnieniem czynników ryzyka nawrotu.

Materiał i metodyka. Badanie przeprowadzono w szpitalu rejonowym. Naprawę z zastosowaniem siatki zalecano jeżeli wynik skali HEAD przekraczał 15 punktów. Prospektywne badanie kontrolne przeprowadzono w 2 tyg. i 12 mies. po operacji.

Wyniki. Siatkę wszczepiono u 61,5% spośród 281 operowanych z powodu przepukliny pachwinowej. Po operacji z zastosowaniem siatki obserwowano znacząco więcej powikłań pod postacią zbiorników treści surowiczej (48,5% w porównaniu do 20,4%). Dwa nawroty przepukliny obserwowano wyłącznie w grupie operowanych sposobem Lichtensteina. W grupie operowanych sposobem Shouldice’a dwóch chorych reoperowano z powodu zespołu ucisku nerwu biodrowo-pachwinowego.

Wnioski. Wybór rodzaju operacji przepukliny pachwinowej na podstawie wyników skali HEAD jest praktyczny i pozwala uzyskać zadowalająco niski odsetek powikłań i nawrotów po roku od operacji (0,9%). Taka metoda wyboru operacji pozwala ograniczyć powikłania związane z wszczepieniem siatki.

Słowa kluczowe: skala HEAD, przepuklina pachwinowa, leczenie dostosowane do chorego, odsetek nawrotów, przewlekły ból w pachwinie The aim of the study. To support a tailored inguinal hernia repair, we developed a score system based on anamnestic risk factors for recurrence.

Material and methods. We used the HEAD-Score in a county hospital and suggested mesh repair in scores of 15 or greater. Patients were followed in a prospective study for 2 weeks and 12 months.

Results. We used mesh repair in 61.5% of the 281 inguinal hernia repairs. In mesh repair, we observed significantly more seroma formation (48.5% vs 20.4%). We found only two recurrences after Lichtenstein repair. In the Shouldice group, two patients underwent re-operation due to an ilioinguinal entrapment syndrome.

Conclusions. Tailored inguinal hernia repair with the help of the HEAD-Score is possible and leads to acceptable complication rates and a low recurrence rate (0.9%) after one year. The risk of mesh-depended complications can be reduced with this approach.

Key words: HEAD-Score, inguinal hernia, tailored therapy, recurrence rate, chronic inguinal pain

Leczeniem przepuklin pachwinowych rządzą liczne, często sprzeczne zasady. Chirurdzy wybierają zwykle jeden, uprzednio wyuczony

Many therapeutic principles play a role in the treatment of inguinal hernias. Due to their education, many surgeons prefer one type of

118

Ch. Peiper i wsp.

sposób operacji. Analogiczna praktyka na wielu oddziałach chirurgicznych sprowadza się zazwyczaj do operacji jednego typu przeprowadzanej na masową skalę. Przykładem może służyć Szpital Shouldice w Toronto, w którym do dzisiaj wykonano ponad 270 tys. operacji zszycia przepukliny, podczas gdy w innych, wyspecjalizowanych w laparoskopowych operacjach, wykonuje się ponad 1000 operacji rocznie. Rutynowe, standardowe wykonywanie operacji jednego typu pozwala uzyskać wysoką jakość, jednak nie wszyscy akceptują taką zasadę. Z powodu znaczących różnic pomiędzy pacjentami dotyczących budowy ciała, rozmiarów przepukliny, typu przemiany kolagenu, zasada jednej operacji dla wszystkich nie jest najkorzystniejsza. Zaletą naprawy przepukliny z wszczepieniem siatki jest zmniejszenie odsetka nawrotów w pierwszych latach po operacji (1). Mimo to metodą tą nie da się całkowicie zastąpić naprawy poprzez plastykę tylnej ściany kanału pachwinowego metodami tradycyjnymi. Przewlekła reakcja na ciało obce z wytworzeniem płynu surowiczego (2), zaburzenia ejakulacji (3), bezpłodność (4) oraz erozja sąsiednich narządów przez materiał siatki (5), to problemy które pozostają nie rozwiązane. Dlatego też w ostatnich latach obserwuje się tendencję do zróżnicowania strategii leczenia. Wydaje się, że najlepszym rozwiązaniem jest indywidualna analiza każdego przypadku, z uwzględnieniem czynników charakterystycznych dla chorego.

Pozwala to ograniczyć liczbę wszczepianych siatek.

Celem identyfikacji populacji chorych o zwiększonym ryzyku nawrotu przepukliny, którym korzystniej byłoby wszczepić siatkę, opracowaliśmy system oceny oparty na wywiadzie dotyczącym czynników ryzyka. System ten zastosowaliśmy w szpitalu rejonowym.

MATERIAŁ I METODYKA Skala HEAD Skalę HEAD (Hernia of the adult disease – choroba przepuklinowa dorosłych) opracowano celem obiektywnej oceny ryzyka nawrotu przepukliny. W konstrukcji skali uwzględniono udowodnione czynniki ryzyka: płeć (6), wiek (7), uprzednie nawroty przepukliny (8), wielkość wrót przepukliny (7), przepukliny wielokomorowe (9), palenie tytoniu (10), rodzinny wywiad przepuklin (11) oraz zaburzenia prze-

inguinal hernia repair. Also, many institutions provide one single therapeutic principle in high volumes. For example, the Shouldice Hospital in Toronto performed more than 270 000 suture repairs, while specialized laparoscopic clinics perform more than 1000 laparoscopic repairs every year. This principle of performing a single operation at a high level may lead to high quality standardized application of this specific procedure, but this procedure is not performed everywhere. Due to the great differences between patients concerning body constitution, hernia size, or collagen metabolism, one operation suitable for all patients is not the best idea. In the literature, mesh repairs have the advantage of reduced recurrence rates during the first postoperative years (1).

Nevertheless, these operations do not completely replace the suture repair. Issues surrounding chronic foreign body reaction with seroma formation (2), dysejaculation (3), infertility (4), and arrosion of organs (5) are controversial. Therefore, there is a certain tendency towards a differentiated therapeutic strategy during the recent years. An individualized approach that incorporates patient-specific factors may lead to mesh implantation in select cases.

To identify the population with an elevated recurrence risk and need implantation of a prosthetic mesh, we developed a scoring system based on anamnestic risk factors. We used this score in a county hospital.

MATERIAL AND METHODS HEAD-Score We developed the HEAD-Score (Hernia of the adult disease) to enable an objective estimation of the individual risk of recurrence. The score is based on the proven risk parameters, specifically, gender (6), age (7), recurrence (8), size of the hernial gap (7), multilocular hernias (9), smoking (10), familiar disposition (11), and collagen disorders (12, 13). We developed the score system according to the relevance of the single parameters (tab. 1). More than 15 points indicate an elevated risk of recurrence.

Study Design In a prospective study, we included all patients undergoing elective inguinal hernia repair at the Hernia Center Ruhr in the Evange-

Operacja przepukliny pachwinowej dobierana indywidualnie na podstawie wyniku skali HEAD

miany kolagenu (12, 13). W systemie punktowym uwzględniono znaczenie poszczególnych parametrów (tab. 1). Wynik ponad 15 pkt wskazuje na zwiększone ryzyko nawrotu przepukliny.

119

lisches Krankenhaus Witten during one year.

Using a standardized questionnaire, we recorded relevant risk factors and calculated the individual HEAD-Score. We used this score in the discussion with the patient. In elevated risk

Tabela 1. Skala HEAD Table 1. HEAD-Score

P³eæ / gender

mê¿czyzna / male kobieta / female Wiek / age > 50 lat / > 50 year < 50 lat / < 50 year Przepuklina / hernia pierwotna / primary hernia pierwszy nawrót / first recurrence wielokrotny nawrót / multiple recurrence Rozmiar / size > 3 cm / > 3 cm < 3 cm / < 3 cm Umiejscowienie / localization kilka miejsc / several locations pojedyncze / one location Palenie tytoniu / smoking tak / yes nie / no Rodzina / family przepukliny stwierdzano u > 2 osób pierwszego stopnia pokrewieñstwa / occurrence of hernias in > 2 first grade relatives przepukliny stwierdzano u < 2 osób pierwszego stopnia pokrewieñstwa / occurrence of hernias in < 2 first grade relatives Zaburzenia przemiany rozpoznane zaburzenia przemiany / proved alteration in collagen kolagenu / collagen disorders brak zaburzeñ przemiany kolagenu / no evidence of alterations in collagen Razem / total

Protokół badania Do prospektywnego badania przeprowadzonego w Ośrodku Leczenia Przepuklin Evangelisches Krankenhaus Witten zakwalifikowano operowanych planowo z powodu przepukliny pachwinowej w okresie roku. Na podstawie wystandaryzowanego kwestionariusza dokumentowano odpowiednie czynniki ryzyka i obliczano indywidualny wynik HEAD. Wynik kwestionariusza omawialiśmy z chorym. U chorych z grupy zwiększonego ryzyka zalecano naprawę z zastosowaniem siatki. W przypadkach przepuklin obustronnych lub nawrotowych przeprowadzano operację metodą laparoskopową (TAPP – transabdominal preperitoneal – pozaotrzewnowe wszczepienie siatki drogą przezotrzewnową) (14), w pozostałych przypadkach wykonano operację sposobem Lichtensteina (15). Jeśli wynik w skali HEAD był mniejszy lub równy 14, zalecano naprawę sposobem Shouldice’a (16). Ostateczna decyzja należała do pacjenta. Podczas operacji z dostępu pachwinowego zawsze identyfikowa-

3 1 3 1 2 4 8 3 1 4 1 2 1 3 1 5 1 44

patients, we recommended mesh repair. In bilateral or recurrent cases, we used the laparoscopic procedure (TAPP) (14) and in the other cases a Lichtenstein repair was performed (15).

If the HEAD-Score was 14 or less, we recommended a Shouldice repair (16). The patient always made the final decision by him/her self.

During open repair, the ilioinguinal nerve was identified and spared. In cases of major contact between nerve and mesh, we performed ilioinguinal resection at the end of Lichtenstein repair. We invited all patients for a follow-up examination after 2 weeks and 12 months. We asked for complaints, return to normal activity, and re-intervention. Clinical investigation was completed by ultrasound examination.

Statistics Statistical analysis used the Mann-Whitney test. Statistical significance was assumed, if p<0.05. All data are expressed as mean (MW) ± standard deviation (SD).

120

Ch. Peiper i wsp.

no i oszczędzano nerw biodrowo-pachwinowy.

W przypadku, kiedy nerw bezpośrednio stykał się z wszczepioną siatką, pod koniec operacji wycinano go. Wszyscy operowani byli proszeni o zgłoszenie się na badanie kontrolne po 2 tyg. i 12 mies. po operacji. Zbierano wywiad dotyczący ewentualnych powikłań, powrotu do normalnej aktywności, dodatkowych zabiegów.

Badanie kliniczne uzupełniano badaniem ultrasonograficznym.

Analiza statystyczna Do analizy statystycznej wykorzystano test Manna-Whitney’a. Wynik był znamienny statystycznie jeżeli p<0,05. Dane przedstawiono jako średnią (mean) + odchylenie standardowe (standard deviation – SD).

RESULTS During the study, we performed 281 inguinal hernia repairs. Demographic data are presented in tab. 2. The individual HEAD-Score was calculated in each patient before operation.

During primary hernia operation suture, repair was performed more often than in recurrent cases (fig. 1). Altogether, mesh repair was used in 61.5% of patients. The correlation between the score and the used repair is presented in fig. 2. Presenting with a score of more than 16, only 7 patients underwent Shouldice repair.

WYNIKI W czasie badania przeprowadzono 281 operacji przepukliny pachwinowej. Dane demograficzne przedstawiono w tab. 2. U każdego chorego przed operacją obliczono wynik skali HEAD. W przypadku operacji pierwotnej częściej wykonywano plastykę tylnej ściany kanału pachwinowego w porównaniu do operacji nawrotowej przepukliny (ryc. 1). Ogółem siatkę wszczepiono u 61,5% operowanych. Związek pomiędzy wynikiem skali a typem operacji przedstawiono na ryc. 2. Wynik powyżej 16 pkt. stwierdzono jedynie u 16 chorych, u których wykonano operację metodą Shouldice’a. Wczesne wyniki pooperacyjne przedstawiono w tab.

3. 265 (94,3%) operowanych zgłosiło się na badanie kontrolne 2 tyg. po operacji. U ponad jednej trzeciej operowanych w badaniu przedmiotowym lub ultrasonograficznym stwierdzono zbiornik płynu surowiczego. Mimo to interwencję podejmowano wyjątkowo. Powikłanie to obserwowano częściej po wszczepieniu siatki

Ryc. 1. Operacje z powodu przepukliny pachwinowej pierwotnej i nawrotowej (%) Fig. 1. Operations for primary and recurrent inguinal hernia (%)

Tabela 2. Dane demograficzne pacjentów Table 2. Demographic data patients

Operacje / operations Mê¿czy ni/kobiety / male/female Wiek ( rednia, zakres) / age (mean, range) Czas pobytu w szpitalu ( rednia ± SD) / hospital stay (mean ± SD) Badanie kontrolne po 14 dniach / follow-up after 14 days Badanie kontrolne po 12 mies. / follow-up after 12 months

n = 281 251/30 58,2 (13-97) lat 4,6 ± 2,4 doby n = 265 (94,3%) n = 217 (77,2%)

Ryc. 2. Wynik HEAD i przeprowadzona operacja Fig. 2. HEAD-Score and used operation

Operacja przepukliny pachwinowej dobierana indywidualnie na podstawie wyniku skali HEAD Tabela 3. Wczesne wyniki pooperacyjne (14 doba, n=265) Table 3. Early postoperative results (14 d, n=265)

121

niż po zszyciu ubytku (p=0,001), czy też operacji laparoskopowej (p=0,03) (ryc. 3). Częstość pozostałych powikłań była proporcjonalna do liczebności danej operacji. Reoperacje wykonano w pojedynczym przypadku krwawienia oraz w dwóch przypadkach zakażenia rany pooperacyjnej. Kolejnych dwóch operowano z powodu objawów ucisku nerwu biodrowo-pachwinowego. Na badanie kontrolne po 12 mies. od operacji zgłosiło się 217 (77,2%) operowanych.

Stwierdzono dwa przypadki nawrotu przepukliny (0,9%), oba w grupie operowanych sposobem Lichtensteina. Skargi na przewlekły ból w pachwinie zgłaszało 27,6% operowanych.

Jednak 73,3% spośród nich zgłaszało ból w pachwinie jeszcze przed operacją przepukliny, co wskazuje na inną, niezwiązaną z operacją przyczynę takiego bólu. Przewlekły ból w pachwinie pojawił się po operacji u 8 chorych w grupie operowanych sposobem Shouldice’a oraz u 8 operowanych metodą wszczepienia siatki (11,2% w porównaniu do 5,5%). Dwóch operowanych sposobem Shouldice’a (1,9%) zgłaszało objawy usidlenia nerwu biodrowo-pachwino-

The early postoperative results are presented in tab. 3. We conducted follow up of 265 patients 2 weeks after the operation (94.3%).

More than 33% of patients presented with seroma detectable by clinical examination or ultrasound. Intervention, however, was the exception. Those seromas occurred most often after open mesh implantation as compared to suture repair (p=0.001) or laparoscopic operation (p=0.03) (fig. 3). We observed more seromas after mesh repair (48.5%) relative to the Shouldice operation (20.4%). All other complications were distributed similar amongst the different types of operations. Re-operation was necessary in one case due to bleeding, and in two cases, due to wound infection. Two more patients underwent re-operation for entrapment of the ilioinguinal nerve. After 12 months, our follow-up included 217 patients (77.2%). We observed 2 recurrences (0.9%), both of them occurred after Lichtenstein procedure. During our follow-up, we observed chronic inguinal pain in 27.6% of our patients.

73.3% of them, however, suffered from inguinal pain prior to the operation. New chronic inguinal pair appeared after Shouldice repair as well as after mesh repair in 8 cases each (11.2% vs 5.5%). 2 patients after Shouldice repair (1.9%) presented with ilioinguinal nerve entrapment syndrome. Both were free of pain following operative neural revision.

Return to normal physical activity was possible after any repair (Shouldice 5.5±6.3 weeks, Lichtenstein 4.25±0.6 weeks, TAPP

Ryc. 3. Powikłania a rodzaj operacji (%) Fig. 3. Complications and different methods of operation (%)

Ryc. 4. Powrót do pełnej aktywności fizycznej (tygodnie) Fig. 4. Return to full physical activity (weeks)

Zbiornik p³ynu surowiczego / seroma Krwiak / hematoma Zaka¿enie / infection Nak³ucie / puncture Rewizja rany / revision

n 102 15 5 10 5

% 38,4 5,7 1,9 3,8 1,9

122

Ch. Peiper i wsp.

wego. Po operacyjnej neurolizie dolegliwości bólowe ustąpiły u obu operowanych.

We wszystkich grupach obserwowano wczesny powrót do normalnej aktywności fizycznej (Shouldice 5,5±6,3 tyg., Lichtenstein 4,25±0,6 tyg., TAPP 4,9±3,6 tyg.). Różnice pomiędzy grupami nie były znamienne statystycznie (ryc.

4), względnie najkorzystniejsze wyniki obserwowano w grupie operowanych sposobem Lichtensteina.

OMÓWIENIE Dostosowany indywidualnie wybór metody operacyjnej przepukliny pachwinowej jest nowoczesnym sposobem leczenia. Wybór powinien jednak być obiektywnie zweryfikowany.

Wiarygodne i wystandaryzowane testy wykorzystujące osiągnięcia biologii molekularnej są jeszcze w fazie eksperymentalnej. Trzeba zatem polegać na danych zebranych z wywiadu od chorego. Na podstawie takich zasad skonstruowano skalę HEAD, którą następnie retrospektywnie oceniono na grupie 123 operowanych przed 10 laty (17). Próg decyzyjny wyznaczono na poziomie 15 pkt. Następnie, poczynając od czerwca 2003 r., przeprowadzono badanie prospektywne w szpitalu rejonowym. Wynik skali HEAD okazał się przydatny do prowadzenia przedoperacyjnej rozmowy z chorym.

Jednak wielu z oczekujących na operację pacjentów zapoznało się już wcześniej z informacjami na temat operacji za pośrednictwem internetu lub w rozmowie z innym lekarzem.

Przeprowadzona przez nas rozmowa w niewielkim stopniu wpływała na decyzję pacjenta. Prowadziło to do operacji nie zawsze zgodnych z naszymi planami terapeutycznymi.

Wyniki pooperacyjnych badań kontrolnych potwierdzają tezę o wcześniejszym powrocie do aktywności fizycznej po operacji z zastosowaniem siatki. Z drugiej strony, w grupie tej obserwowano częściej reakcję na ciało obce. W grupie operowanych sposobem Lichtensteina stwierdzono największe ryzyko powstania zbiornika z płynem surowiczym, chociaż rozpoznanie takie nie było potwierdzone histologicznie. Znaczna częstość tego powikłania ma zapewne związek z systematycznym przeprowadzaniem badania ultrasonograficznego, ponieważ dokumentowano każdą zmianę o zmniejszonej echogeniczności. Większość autorów ogranicza się do opisu jedynie przypadków zbiorników płynu wymagających interwencji,

4.9±3.6 weeks). The differences were non-significant (fig. 4), but minor advantages were observed in the Lichtenstein group.

DISCUSSION Tailored approach for the repair of an inguinal hernia is trendy, but needs an objective tool to support the correct decision. Reliable and standardized preoperative tests on a molecular biological basis are still in their experimental stages. As a result, we depend on anamnestic factors. The HEAD-Score was developed and tested on a retrospective basis to include 123 patients, who were examined 10 years after their primary operation (17). The cut-off was determined to be 15 points. We then used this scoring scheme in a county hospital starting June 2003 under prospective conditions. We found it useful for the preoperative discussion with the patient. Many of them, however, presented with information from the internet or other doctors. Their decision was rarely changed by our information. This led to several operations beyond our therapeutic concept.

The results of our follow-up support the theory of early physical recovery after mesh repair. On the other hand, we observed a strong foreign body reaction after Lichtenstein repair. Although we did not examine patients histologically, we observed high rates of seroma formation. This is probably due to a systematic ultrasound examination of every patient. We recorded every echo free formation. Most authors only report seroma that require intervention and find those in 1.1% of Lichtenstein plasty patients (2) and 7.2% of laparoscopic patients (18). In our group, the rate of seroma requiring intervention is comparable (3.8%).

Our infection rate requiring operative revision (2/281) is also acceptable (0.71%). Results in the literature are higher (up to 5.3%) (19).

The rate of recurrence was small (0.9% in one year). Under comparable conditions, other authors observed rates between 2.3% (TAPP) (20) and 3.5% (Lichtenstein) (21). It will be interesting to review the long term follow-up data, which will track patients 5 years postoperatively. We also find it interesting that both recurrences occurred in the mesh repair group. The HEAD-Score, however, negatively selects against placing patients in the mesh group. Therefore, the observed recurrences are not the result of surgical principle. Not all authors,

Operacja przepukliny pachwinowej dobierana indywidualnie na podstawie wyniku skali HEAD

które stwierdza się u 1,1% operowanych sposobem Lichtensteina (2) oraz u 7,2% po operacji laparoskopowej (18). W grupie badanej przez nas odsetek zbiorników płynu wymagających interwencji jest zbliżony i wynosi 3,8%.

Odsetek zakażeń rany wymagających leczenia operacyjnego nie budzi zastrzeżeń (2/2810,71%). Analogiczne dane z piśmiennictwa są większe (do 5,3%) (19).

Odsetek nawrotów jest niewielki (0,9% w ciągu jednego roku). Dla porównywalnych warunków inni autorzy podają odsetek zakażeń pomiędzy 2,3% (TAPP) (20) a 3,5% (Lichtenstein) (21). Ciekawe, jakie będą wyniki odległe ocenione w kontrolnym badaniu 5 lat po operacji. Interesującym jest również fakt stwierdzenia obu przypadków nawrotu przepukliny wyłącznie w grupie z wszczepioną siatką. Zastosowanie skali HEAD powoduje selekcję negatywną na rzecz grupy Lichtensteina. Dlatego obserwowane nawroty nie wynikają z zastosowania wypracowanych zasad postępowania chirurgicznego. Jednak nie wszyscy autorzy opisują zmniejszony odsetek nawrotów po naprawie przepukliny z zastosowaniem siatki (22). W naszym doświadczeniu zawężenie wskazań do naprawy przepukliny z zastosowaniem siatki nie zwiększyło odsetka nawrotów.

Odsetek przypadków pojawienia się przewlekłego bólu w pachwinie po operacji jest niewielki (7,4%). W piśmiennictwie obserwowano do 54% (23) i 74% (24) takich przypadków po trzech miesiącach od operacji i do 28,7% po roku (25). W tych doniesieniach do grupy badanej włączono również chorych zgłaszających ból w pachwinie przed operacją. Nordin i wsp. uwzględniając jedynie przypadki bólu w pachwinie, który pojawił się po operacji, podaje 4,2% po operacji sposobem Shouldice’a w porównaniu do 5,6% po operacji sposobem Lichtensteina (26). Wyniki te są zbliżone do naszych (11,2% w porównaniu do 5,5%).

Po operacji sposobem Shouldice’a odnotowaliśmy dwa przypadki zespołu usidlenia nerwu biodrowo-pachwinowego. Jest to oczywiste powikłanie związane z operacjami z dostępu z otwarciem kanału pachwinowego. Z drugiej strony, w piśmiennictwie istnieją doniesienia o 1,5% odsetku powikłań pod postacią zespołu (20). Jednym z możliwych wyjaśnień dla stosunkowo niewielkiego odsetka takich powikłań w naszym materiale może być taktyka wycięcia nerwu biodrowo-pachwinowego w określonych przypadkach operacji metodą Lichtenstei-

123

however, report lower recurrence rates with mesh repairs (22). We conclude that despite a narrow indication for mesh repair, the recurrence rate did not increase.

The rate of new chronic inguinal pain observed after inguinal repair is low (7.4%). Reports in the literature are up to 54% (23) and 74% (24) after three months and 28.7% after one year (25). In these studies, however, patients with preoperative inguinal pair were also included. When Nordin and co-workers analyze new chronic inguinal pain that appeared the operation, rates of 4.2% after Shouldice plasty and 5.6% after Lichtenstein repair were observed(26). These results are comparable to ours (11.2% vs 5.5%).

We observed two cases of ilioinguinal entrapment syndrome after Shouldice repair. Obviously, this is procedure-related and a typical complication of open procedures. On the other hand, reports of postoperative nerve entrapment syndromes after laparoscopic operations are 1.5% (20). In our study, one explanation for the low rate of entrapment symptoms may be the generous resection of the ilioinguinal nerve during Lichtenstein repair, which was neglected in the Shouldice operation.

The individualization of inguinal hernia therapy with the help of the HEAD-Score did not increase complication rates. We believe that the risk for complications associated with mesh, which are still published as case reports (colonic arrosion (5, 27), intestinal obstruction (28, 29), bladder arrosion (30, 31), will decrease by this strategy.

Young patients might also be protected from possible and published urological side effects of mesh implantation (obstructive azoospermia (4), dysejaculation (3)).

CONCLUSIONS The HEAD-Score is a tool that can be used to support individualisation of inguinal hernia therapy on an objective basis. With that approach and the choice of a tailored operative principle, good results with low complication rates can be achieved.

na, podczas gdy nie postępowano tak w operacjach sposobem Shouldice’a.

124

Ch. Peiper i wsp.

Indywidualizacja metody leczenia przepukliny pachwinowej z zastosowaniem skali HEAD nie spowodowała zwiększenia odsetka powikłań. Uważamy, że w ten sposób można ograniczyć ryzyko opisywanych przez innych, specyficznych dla wszczepienia siatki powikłań takich, jak erozja i przebicie się siatki do okrężnicy (5, 27), pęcherza moczowego (30, 31), niedrożność jelit (28, 29).

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci młodsi, których należy chronić przed opisywanymi powikłaniami urologicznymi pod postacią azo-

ospermii obstrukcyjnej (4) oraz zaburzeń ejakulacji (3).

WNIOSKI Skala HEAD jest pomocna w obiektywnym, indywidualnym doborze metody leczenia przepukliny pachwinowej. Zastosowanie skali HEAD w połączeniu z szerokim zakresem dostępnych metod operacyjnych pozwala osiągnąć dobre wyniki leczenia i ograniczyć odsetek powikłań.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. McCormack K, Scott NW, Go PM et al.: Cochrane Database Syst Rev 2003; (1): CD001785.

2. Sakorafas GH, Halikias I, Nissotakis C et al.: Open tension free repair of inguinal hernias; the Lichtenstein technique. BMC Surg 2001; 1: 3.

3. Langenbach MR, Schmidt J, Lazika M et al.: Urological symptoms after laparoscopic hernia rapair. Reduction with a variant of polypropylene mesh. Urologe 2003; 42: 375-81.

4. Shin D, Lipshultz LI, Goldstein M et al.: Herniorrhaphy with polypropylene mesh causing inguinal vasal obstruction: a preventable cause of obstructive azoospermia. Ann Surg 2005; 241: 553-58.

5. Celik A, Kutun S, Kockar C et al.: Colonoscopic removal of inguinal hernia mesh: report of a case and literature review. J Laparoendosc Adv Surg Tech 2005; 15: 408-10.

6. Eypasch E, Paul A: Abdominal wall hernias: epidemiology, economics and surgical technique – an overview. Zentralbl Chir 1997; 122: 855-58.

7. Rios A, Rodriguez JM, Munitiz V et al.: Factors that affect recurrence after incisional herniorrhaphy with prosthetic material. Eur J Surg 2001; 167: 855-59.

8. Kald A, Nilsson E, Anderberg B et al.: Reoperation as surrogate endpoint in hernia surgery. A three year follow-up of 1565 herniorrhaphies. Eur J Surg 1998; 164: 45-50.

9. Melis P, van der Drift DG, Sybrandy R et al.: High recurrence rate 12 years after primary inguinal hernia repair. Eur J Surg 2000; 166: 313-14.

10. Sorensen LT, Friis E, Jorgensen T et al.: Smoking is a risk factor for recurrence of groin hernia.

World J Surg 2002; 26: 397-400.

11. Gong Y, Shao C, Sun Q et al.: Genetic study of indirect inguinal hernia. J Med Genet 1994; 31: 18792.

12. Adye B, Luna G: Incidence of abdominal wall hernia in aortic surgery. Am J Surg 1998; 175: 40002.

13. Uden A, Lindhagen T: Inguinal hernia in patients with congenital dislocation of the hip. A sign of general connective tissue disorder. Acta Orthop Scand 1988; 59: 667-68.

14. Felix EL, Michas CA, McKnight RL: Laparoscopic herniorrhaphy. Transabdominal preperitoneal floor repair. Surg Endosc 1994; 8: 100-03.

15. Amid PK, Shulman AG, Lichtenstein IL: Lichtenstein herniotomy. Chirurg 1994; 65: 54-58.

16. Schumpelick V: Shouldice repair in inguinal hernia. Chirurg 1984; 55: 25-28.

17. Junge K, Rosch R, Klinge U et al.: Risk factors related to recurrence in inguinal hernia repair: a retrospective analysis. Hernia 2006; 10: 309-15.

18. Lau H, Lee F: Seroma following endoscopic extraperitoneal inguinal hernioplasty. Surg Endosc 2003; 17: 1773-77.

19. Taylor EW, Duffy K, Lee K et al.: Surgical site infection after groin hernia repair. Br J Surg 2004; 91: 105-11.

20. Czechowski A, Schafmayer A: TAPP versus TEP: a retrospective analysis 5 years after laparoscopic transperitoneal and total endoscopic extraperitoneal repair in inguinal and femoral hernia. Chirurg 2003; 74: 1143-49.

21. Dieterich K, Eichhorn J: Five hundred outpatient hernioplasties using the Lichtenstein method.

Chirurg 2004; 75: 890-95.

22. Lorenz D, Stark E, Oestreich K et al.: Laparoscopic hernioplasty versus conventional hernioplasty (Shouldice): results of a prospective randomized trial. World J Surg 2000; 24: 739-45.

23. Poobalan AS, Bruce J, Smith WC et al.: A review of chronic pain after inguinal herniorrhaphy.

Clin J Pain 2003; 19: 48-54.

24. Courtney CA, Duffy K, Serpell MG et al.: Outcome of patients with severe chronic pain following repair of groin hernia. Br J Surg 2003; 89: 1310-14.

25. Bay-Nielsen M, Perkins FM, Kehlet H et al.: Pain and functional impairment 1 year after inguinal herniorraphy: a nationwide questionaire study. Ann Surg 2001: 233: 1-7.

26. Nordin P, Bartelmess P, Jansson C et al.: Randomized trial of Lichtenstein versus Shouldice hernia repair in general surgical practice. Br J Surg 2002; 89: 45-49.

27. Lange B, Langer C, Markus PM et al.: Mesh penetration of the sigmoid colon following a trans-

Operacja przepukliny pachwinowej dobierana indywidualnie na podstawie wyniku skali HEAD

abdominal preperitoneal hernia repair. Surg Endosc 2003; 17: 157.

28. Ferrone R, Scarone PC, Natalini G: Late complication of open inguinal hernia repair: small bowel obstruction caused by intraperitoneal mesh migration. Hernia 2003; 7: 161-62.

29. Rink J, Ali A: Intestinal obstruction after totally extraperitoneal laparoscopic inguinal hernia repair. JSLS 2004; 8: 89-92.

125

30. Bodenbach M, Bschleipfer T, Stoschek M et al.: Intravesical migration of a polypropylen e mesh implant 3 years after laparoscopic transperitoneal hernioplasty. Urologe 2002; 41: 366-68.

31. Rieger N, Brundell S: Colovesical fistula secondary to laparoscopic transabdominal preperitoneal polypropylene (TAPP) mesh hernioplasty. Surg Endosc 2002; 16: 218-19.

Pracę nadesłano: 7.01.2007 r.

Adres autora: Surgical Clinic Evangelisches Krankenhaus Witten Pferdebachstr. 27, D-58455 Witten, Germany

KOMENTARZ / COMMENTARY Przedstawiona praca jest wartościowym spostrzeżeniem dotyczącym wyboru metody operacyjnej w plastyce przepuklin pachwinowych. Należy zauważyć, że większość prac naukowych posiada kryteria włączenia i wyłączenia, opisuje więc jedynie część populacji. W tym kontekście przeprowadzenie badań mogących przedoperacyjnie wykazać większe ryzyko wystąpienia nawrotu ma istotny wpływ na postępowanie operacyjne. Opracowanie skali biorącej pod uwagę większość znanych czynników ryzyka jest bez wątpienia krokiem do właściwej oceny poddanych zabiegowi pacjentów.

W naszej ocenie należy jednak podejść ostrożnie do wyciąganych przez Autorów wniosków płynących z zastosowania opracowanej skali. Autorzy wychodzą z założenia, że skala pomaga przekonać chorych i zwiększyć ich grupę, u których nie wszczepiono materiału syntetycznego. Jednak to właśnie metody z użyciem siatek wynaleziono, aby zmniejszyć odsetek powikłań występujących po operacjach metodami napięciowymi, a nie odwrotnie.

Słuszność tego postępowania (wszczepienia siatki) potwierdza wiele badań, w tym największe badania i metaanalizy przeprowadzone przez EU Hernia Trialists Collaboration.

Jakkolwiek wyniki operowania przepuklin metodą Shouldice’a (jako jedynej metody bez implantu) są porównywalne do metod beznapięciowych, dotyczy to jedynie ośrodka kanadyjskiego i kilku ośrodków europejskich. Z uwagi na długą krzywą uczenia, i techniczną trudność zabiegu, bardzo trudno jest osiągnąć

Presented publication appears to be an important vote on the subject of choosing a method for groin hernia repair. One should stress that most of the published studies are limited by exclusion and inclusion criteria that is why they describe only the exclusive part of the entire patient population. In that respect, the study which can help in evaluating the recurrence risk for hernia repair is of great importance. The scale which can take into account the superior part of all known risk factors appears as a certainly appropriate step in the difficult path of the precise patient evaluation.

On the other hand, one should pay scrupulous attention to the conclusions which were raised after the Authors’ scale was applied. The Authors claim that the HEAD-Score will help to convince patients and decrease the group of patients operated not using the synthetic implants.

But we may not forget that tension free methods were introduced in order to decrease the number of complications, not the contrary.

Different metaanalysis including the largest studies of EU Hernia Trialists Collaboration have shown the correctness of implant usage in groin hernia repair. Although the results of Shouldice technique for inguinal hernia repair are comparable to tension free methods, they are reproducible only in the Shouldice Institute and few other centers. Due to a quite extensive learning curve and technical difficulties associated with this technique, it is almost impossible to achieve good results in small hospital of a low volume.

These differentiate it from the Lichtenstein method with a short learning curve and really reproducible results in numerous publications.

In excess of that, Shouldice method is not to be

126

Ch. Peiper i wsp.

nawet poprawne rezultaty w terenowym szpitalu bez rozległego doświadczenia.

Zupełnie inaczej w metodzie Lichtensteina, gdzie krzywa uczenia jest krótka, a rezultaty powtarzalne w licznych publikacjach. Ponad to metoda Shouldice’a nie znajduje zastosowania w dużych przepuklinach z ubytkami ściany tylnej kanału pachwinowego. Nawet w instytucie Shouldice’a w ok. 15% przypadków używany jest materiał syntetyczny.

Autorzy stwierdzają, że metody klasyczne nie zwiększają częstości powikłań, jednak należy pamiętać, że porównano dwie całkowicie odmienne grupy chorych. Grupie chorych z małymi przepuklinami, bez czynników ryzyka, przeciwstawiono grupę chorych znacznie obciążonych z dużymi wrotami przepukliny.

Pomimo to odsetek powikłań był prawie identyczny. Liczba nawrotów była niska, a wystąpiły one tylko u chorych wysokiego ryzyka. Inaczej w przypadku wystąpienia bólu pooperacyjnego. Nie wykazano różnic statystycznych, jednak u chorych operowanych klasycznie występuje on dwukrotnie częściej.

Należałoby zapytać, czy gdyby użyto siatki w grupie niskiego ryzyka wyniki nie byłyby znacząco lepsze. Powinno to być podstawą badań randomizowanych weryfikujących wartość skali klinicznej.

Reasumując, praca zasługuje na uznanie, ponieważ Autorzy podkreślają konieczność indywidualizacji podejścia do chorych i ciągłego poszukiwania doskonalszych sposobów zaopatrywania przepuklin. Częstość powikłań po zabiegach hernioplastyki daleka jest bowiem od oczekiwań tak chorych, jak i operatorów.

used in patients with big groin hernias with wide muscle loss of the back wall of inguinal canal, in these cases (15%) even in Shouldice Institute synthetic materials are recommended.

Authors evaluated tension methods as the equal to tension free ones, as giving the same ratio of complications, but one should recognize this conclusion as done on the two completely different groups of patients. Group of patients with small size hernias, without risk factors were matched up to the group of the high risk patients with big size hernias’ orifice. Nevertheless, the complication ratio in both group were almost identical. The number of recurrences was low and they appeared only in high risk patients. There were no statistical significances in postoperative pain level in both group, however if the results of the tension group were considered, the ratio of postoperative pain was two fold higher.

The question arises whether the usage of synthetic implants in low risk group would significantly increase the results? This should be the foundation for the randomized clinical trials verifying the value of clinical scales.

Summarizing, the study is a very interesting publication and the Authors should stress the main message, which is that there is a need for individualized, tailored approach to the patient and we should constantly search for better methods of herniorrhaphy; remembering that the number of complications following hernioplasties is still distant from excellence and expectations both patients and surgeons.

Dr Maciej Śmietański, Prof. dr hab. Zbigniew Śledziński Klinika Chirurgii Ogólnej, Endokrynologicznej i Transplantacyjnej AM w Gdańsku

KOMENTARZ / COMMENTARY Z dużym zainteresowaniem przeczytałem pracę dotyczącą wprowadzenia skali HAED w doborze metod naprawy przepukliny pachwinowej.

Od blisko 20 lat toczy się dyskusja między zwolennikami naprawy tradycyjnej w modyfikacji Shouldice’a a zwolennikami naprawy beznapięciowej za pomocą siatek z tworzywa sztucznego. Kontrowersja dotyczy problemu, od jakie-

I read with great interest the article concerning the introduction of the HAED scale, when choosing the method of inguinal hernia repair.

During the past 20 years discussion concerning the method of inguinal hernia repair has ravaged amongst surgeons, between followers of the traditional method with Shouldice’s modification, and the tension-free method using artificial mesh. The controversy concerns the

Operacja przepukliny pachwinowej dobierana indywidualnie na podstawie wyniku skali HEAD

go momentu, od jakiego wieku chorego, możemy bezkarnie stosować tworzywo sztuczne, jak polipropylen, poliester lub PTFE. Początkowo popierałem zasadę, że kryterium powinien być wiek 40 lat. Stopniowo granicę wieku obniżaliśmy do 30 lat, zdając sprawę, że jest to granica sztuczna. Wyszukiwanie metod naprawczych należy dostosować do kilku wybranych czynników. W tym kontekście skala HAED zaproponowana przez znawców problematyki leczenia przepuklin, jak prof. Christian Peiper i prof.

Volker Schumpelick, wprowadza pewien porządek w ustalaniu wskazań w doborze metody operacyjnej naprawy przepukliny pachwinowej.

Wyniki badań są krótkoterminowe, dopiero odległe wyniki dadzą odpowiedź na rzeczywistą skuteczność proponowanej metody doboru operacji. Autorzy proponują decyzję doboru metody zostawić choremu. Niestety, poglądy chorego nie zawsze pokrywają się z poglądami chirurga. W naszej szerokości geograficznej coraz częściej chorzy w sile wieku proszą o naprawę siatką polipropylenową w obawie przed nawrotem przepukliny. Zgadzam się z Autorami, że naprawa tradycyjna, jak i beznapięciowa, obarczona jest powikłaniami w postaci nerwobólu lub zaburzeń andrologicznych.

Osobiście skalę HAED uważam za przydatną w doborze metody leczenia przepukliny pachwinowej.

127

fact at what patient age can we apply polypropylene, polyester or PTFE mesh. Initially, I supported the criterion, considering 40 years of age.

Gradually, the age limit was reduced to 30 years, knowing that the borderline was artificial. The choice of repair methods should conform to several parameters. Therefore, the HEAD scale proposed by inguinal treatment experts, such as prof. Christian Peiper and prof.

Volker Schumpelick restored order, considering indications in the choice of inguinal hernia repair methods. The investigation period was short and a long-term investigation period will enable clinicians to adequately assess the efficacy of the proposed surgical methods. The Authors of the study proposed that the patient select the therapeutic method. Unfortunately, patient views often differ from that of the surgeon. Considering our geographical latitude patients request the use of polypropylene mesh in fear of hernia recurrence. I agree with the Authors that both the traditional and tensionfree methods are associated with the possibility of complications, such as neuralgia or andrological disturbances.

Personally, I find the HEAD scale useful in the individualized selection for herniorrhaphy.

Prof. dr hab. Zygmunt Mackiewicz Klinika Chirurgii Ogólnej i Endokrynologicznej AM w Bydgoszczy

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 128–141

PROBLEMY REPLANTACJI KOŃCZYN AMPUTOWANYCH W OBSZARZE PRZEDRAMIENIA PROBLEMS ASSOCIATED WITH FOREARM REIMPLANTATION

JERZY JABŁECKI, JANUSZ KACZMARZYK, LESZEK KACZMARZYK, ADAM DOMANASIEWICZ, RYSZARD KOCIĘBA Z Oddziału Chirurgii Ogólnej, Pododdziału Replantacji Kończyn Szpitala Św. Jadwigi Śląskiej w Trzebnicy (Department of General Surgery, Subdepartment of Limbs Replantation, St. Hedwig’s Hospital in Trzebnica) Ordynator: dr hab. J. Jabłecki (w latach 1971-2002 prof. dr hab. R. Kocięba)

Celem pracy było, na podstawie uzyskanych wyników, zaprezentowanie problemów kwalifikacji oraz techniki operacyjnej replantacji kończyn amputowanych na poziomie przedramienia.

Materiał i metodyka. Przedmiotem obserwacji była grupa 29 chorych (25 mężczyzn, 4 kobiety), w wieku 17-63 lat, u których w okresie 10 lat, tj. od stycznia 1994 r. do grudnia 2003 r. przeprowadziliśmy 10 replantacji kończyny amputowanej na poziomie przedramienia oraz 19 jej rewaskularyzacji (amputacje niecałkowite), 8 (22%) chorych nie zakwalifikowano do replantacji, wszystkich z powodu stanu miejscowego. Liczba amputacji dokonanych w wyróżnionych strefach przedstawia się następująco: I – 8 chorych, II – 17, III – 3, IV – 1. Większość – 20 (69%) przypadków amputacji została dokonana poprzez mechanizm zmiażdżeniowo-wyrwaniowy. Zespolenie kostne przeprowadzono we wszystkich przypadkach za pomocą gwoździ śródszpikowych; w każdym przypadku wykonywaliśmy skrócenie kości o zakresie od 3 do 8 cm, brzuśce mięśniowe zespalano szwami materacowymi, natomiast reinsercję wyrwanych z brzuśców ścięgien przeprowadzano sposobem Chena; zespalano dwie główne tętnice przedramienia oraz możliwie jak największą liczbę naczyń żylnych, tylko w 2 przypadkach posłużyliśmy się wstawką żylną; ranę operacyjną zamknięto w 4 przypadkach z użyciem przeszczepu skórnego.

Wyniki. Niepowodzenie dotyczyło 5 (17,2%) chorych. Dziewięciu chorych (31%) wymagało wtórnych operacji rekonstrukcyjnych, które przeprowadziliśmy w okresie od 3 do 9 mies. po replantacji, dotyczyły one: układu kostnego – 4 chorych, nerwów – 3, ścięgien – 2. Wyniki funkcjonalne oceniano wg schematu Chena, zgodnie z powyższym 2 chorych oceniono na stopień I, 9 na stopień II, 13 na stopień III, 5 na stopień IV. Tylko 2 chorych rolników powróciło do poprzednio wykonywanej pracy. Wszyscy chorzy byli usatysfakcjonowani faktem odzyskania kończyny.

Wnioski. Problemy kwalifikacji oraz trudności operacyjnych wynikają w tej grupie replantacji głównie z niekorzystnego mechanizmu urazu. Pod względem rokowniczym (przeżycia oraz powrotu funkcji) replantacje te ustępują replantacjom w strefie nadgarstka.

Słowa kluczowe: replantacja przedramienia, neurotyzacja, obrażenia zmiażdżeniowe, obrażenia wyrwaniowe The aim of the study was to present the technical and qualification problems associated with forearm reimplantation.

Material and methods. The analysed group included 29 patients, 25 male and 4 female, who had in the period of 10 years ( between January 1994 and December 2003) undergone 10 reimplantations and 19 revascularisations ( partial amputation) of the forearm. The age of the patients ranged from 19 to 63 years. Due to massive limb destruction, 8 patients only underwent wound revision. The number of operations performed within the 4 distinct zones of the forearm was as follows: I – 8 patients, II – 17, III – 3, IV – 1; 20 (69%) of cases were the result of crush-avulsion injuries. The bones were stabilised by means of intramedullary nails, muscle bellies were sutured with mattress sutures, and the torn-off

Problemy replantacji kończyn amputowanych w obszarze przedramienia

129

tendons were reinserted to the bellies by Chen’s method. We attempted anastomosis of two main forearm arteries and the greatest possible number of veins, and a vein graft was applied in 2 cases. The operative wound was closed with skin graft in 4 patients.

Results. There were 5 failures (17.2%). Nine patients required secondary reconstructive procedures for bone issues, 4 patients for nerves, and 3 for tendons. The operations were performed between 20 to 29 months after the reimplantation.

The functional results were assessed according to Chen’s scheme. 2 patients achieved grade I, 9 grade II, 13 grade III, and 5 grade IV. Two patients, the farmers, regained their previous profession. All of the patients were satisfied with regaining the limb.

Conclusions. Problems encountered in forearm reimplantation are due to unfavorable mechanisms of trauma. The technical aspects of such surgeries require a highly qualified surgical team. The prognosis for survival and functional recovery is lower in proximal as compared to distal injuries.

Key wards: forearm reimplantation, neurotisation, crush injuries, avulsion injuries

Do amputacji urazowych w zakresie kończyny górnej dochodzi najczęściej w jej obszarze dystalnym (ręka, palce), do najrzadziej spotykanych należą natomiast amputacje w zakresie ramienia oraz w bliższej części przedramienia (1-4). Poziom dokonanej amputacji ma zasadnicze znaczenie prognostyczne (5, 6, 7).

Określa on bowiem „wrażliwość” danego obszaru na uraz (przez analogię do korzystnych i niekorzystnych stref uszkodzenia ścięgien palców ręki). Wyższe poziomy amputacji są częściej wynikiem działania bardziej uszkadzającego mechanizmu typu: zmiażdżenie-wyrwanie (1-9).

W obszarze przedramienia (pomijając wynikającą z braku mięśni odmienną w charakterze strefę okolicy nadgarstka) wyróżnia się cztery strefy (10): I – amputacje w okolicy złącza ścięgnistomięśniowego, pozostawiające zasadniczą część brzuśców nieuszkodzonych; II – amputacje w obszarze brzuśców mięśniowych, jednak dystalnie do miejsca wniknięcia nerwów, bliższa część brzuśca zachowuje w tym przypadku swoje unerwienie. Potencjał ruchowy jednostek motorycznych jest więc wprost proporcjonalny do wielkości zachowanej części brzuśców; III – amputacje na poziomie złącza nerwowo- mięśniowego, praktycznie wykluczające możliwość podjęcia przez mięsień funkcji; IV – amputacje dokonane poprzez staw łokciowy, najczęściej jego wyłuszczenie. Mięśnie przedramienia pozostają w tych przypadkach zazwyczaj nieuszkodzone, a o możliwości regeneracji jednostki motorycznej decyduje rodzaj uszkodzenia pni nerwowych.

Traumatic amputations of the upper limb usually involve distal parts of the upper extremity (the hand, fingers). The least common are amputations of the arm or proximal regions of the forearm (1-4). The level of amputation is an essential prognostic factor (5, 6, 7), as it determines the susceptibility to trauma (similar to the favorable and unfavorable zones of tendon lesions). Proximal amputations are usually a result of more destructive mechanisms such as crush–avulsion (1-9).

With the exclusion of the wrist, which lacks muscles, there are four levels of forearm amputation (10): I – amputation at the height of the musculotendinous junction with the major part of the muscle bellies intact; II – amputation at the height of the muscle bellies but distal to the neuromuscular junction.

In this case the proximal portion of the muscle bellies preserve their innervation, and thus the movement capacity depends directly on the lengths of preserved segments of the bellies; III – amputations at the level of neuromuscular junction, which essentially prevents functional muscular recovery; IV – amputation through the elbow joint, usually by disarticulation. The forearm’s muscles remain intact and the damage sustained by nervous trunks determines the regenerative capacity of the motor units.

Unique anatomical characteristics of the forearm and generally unfavorable traumatic mechanisms generate various challenges concerning the patients’ qualification, the operational technique and the subsequent reconstructive operations.

130

J. Jabłecki i wsp.

Specyfika anatomiczna obszaru przedramienia, zazwyczaj niekorzystny mechanizm urazu, stwarza szereg problemów dotyczących kwalifikacji, techniki operacyjnej, jak również wtórnych operacji rekonstrukcyjnych.

Celem pracy była analiza powyższych problemów na podstawie własnego materiału klinicznego.

MATERIAŁ I METODYKA W okresie dziesięciu lat, tj. od 1 stycznia 1994 do 31 grudnia 2003 r. przeprowadziliśmy w Ośrodku Replantacji Kończyn w Trzebnicy 10 replantacji oraz 19 rewaskularyzacji kończyn w zakresie przedramienia (z wyłączeniem strefy nadgarstka) u jednakowej liczby chorych (25 mężczyzn, 4 kobiety). Rozpiętość wieku chorych była znaczna 17-63 lat (średnia 44,3, SD±7). Amputacje zostały dokonane w następujących strefach: I – 8 chorych, II – 17, III – 3, IV – 1. Mechanizm urazu był następujący: wyrwanie – 8, zmiażdżenie – 12, piła tarczowa – 7, uraz gilotynowy – 2. Spośród ogólnej liczby 37 chorych przyjętych celem replantacji zdyskwalifikowaliśmy 8 (22%), wszystkich ze względu na stan miejscowy (masywne zmiażdżenie, nienaprawialne uszkodzenie zarówno nerwu pośrodkowego, jak i łokciowego). Obrażeniom wszystkich kończyn towarzyszyło uszkodzenie przynajmniej jednej z kości przedramienia.

Zespolenie kostne przeprowadzone zostało we wszystkich przypadkach za pomocą gwoździ śródszpikowych (23 chorych) lub wiązki drutów Kirschnera (6 chorych). Pierwotnie powstałe ubytki kostne, których wielkość nie przekraczała 1 cm (3 chorych), wypełnialiśmy jednoczasowo przeszczepami kostnymi pobranymi z resekowanych fragmentów skracanych kości przedramienia, większe ubytki uzupełnialiśmy wtórnie (2 chorych). Skrócenie kości stanowiło nieodłączny element każdej replantacji, a jego zakres wynosił od 3 do 8 cm (średnia 4,5 cm). Zespolenie wybranych do rekonstrukcji brzuśców mięśniowych, po przeprowadzeniu resekcji uszkodzonych ich fragmentów, wykonywaliśmy za pomocą szwów materacowych, starając się zakotwiczyć je w przegrodzie międzymięśniowej. Wyrwane z brzuśców ścięgna implantowaliśmy ponownie w mięśniach sposobem podanym przez Chena (ryc. 1) (8).

Do zespolenia pni nerwowych używaliśmy szwów osłonkowych grubości 6-8/0. U 3 chorych, wobec stwierdzonego nienaprawialnego

The aim of the study was to analyze these issues on the basis of gathered clinical experience.

MATERIAL AND METHODS During the period of ten years (from January 1st 1994 to December 31st 2003) we performed ten reimplantations and nineteen revascularizations in the forearm’s region (excluding the wrist) in 19 patients (25 males and 4 females) at the Centre of Reimplantation of Limbs in Trzebnica. Their age range was wide: from 17 to 63 years (average: 44.3; SD: ±7).

Eight patients had their limbs amputated in region I, seventeen in II, three in III and one in IV. 8 amputations were due to avulsion, 12 to crushing, 7 to a circular saw, and 2 to a guillotining mechanism. Out of the entire 37 patients admitted for reimplantation we rejected 8 (22%) because of the local medical condition (massive crushing, irreparable damages of the median and ulnar nerve). Fracture of at least one forearm bone was present in all patients.

In all cases the osteosynthesis was achieved with intramedullary pins (in 23 patients) or with Kirschner wires (in 6 patients). Primary bone defects whose diameters did not exceed 1 cm (3 subjects) were filled simultaneously with bone grafts taken from the resected portions of the forearm bones while bigger bone defects were filled subsequently (2 subjects). Osseous shortening, which varied from 3 to 8 cm (mean 4.5 cm), was an indispensable part of each reimplantation. Muscle bellies selected for reconstruction were anastomosed with mattress sutures after resection of destroyed segments, and when possible they were anchored to the intermuscular septum. The tendons torn out from the muscular bellies were re-implanted into the muscles using the Chen technique (8) (fig. 1).

The anastomosis of nerve trunks was performed with epineural sutures of 6-8/0 diameter. Three patients sustained irreparable damage of both of the major nerve trunks and because of that we performed a neurotization of the distal portion of the median nerve using the proximal portion of the ulnar nerve damaged in its proximal part. We intended to anastomose both of the major arteries, which was impossible in six patients (20%); a reversed venous graft (2.5 and 4 cm long) was used in

Problemy replantacji kończyn amputowanych w obszarze przedramienia

A

B

C

D

131

Ryc. 1. Sposób zespolenia wyrwanych z brzuśców złączy ścięgnisto-mięśniowych; A – wyrwane ścięgno, B – ułożenie ścięgna w wytworzonej loży mięśniowej, C – pokrycie ścięgna mięśniem za pomocą szwów materacowych, D – wynik końcowy Fig. 1. Method of anastomosing tendons torn from muscle bellies; A – the torn–off tendon, B – implantation of the tendon in a prepared muscle space, C – covering the implanted tendon by muscles, using mattress sutures, D – the final result

uszkodzenia obu głównych pni nerwowych, przeprowadziliśmy neurotyzację dystalnego fragmentu nerwu pośrodkowego za pomocą proksymalnego fragmentu uszkodzonego w odcinku bliższym nerwu łokciowego. Staraliśmy się przeprowadzić zespolenie obu głównych naczyń tętniczych; było to niewykonalne w przypadku 6 (20%) chorych; tylko w 2 przypadkach posłużyliśmy się wstawką żylną (długości 2,5 oraz 4 cm), natomiast w pozostałych 27 przypadkach, tj. 93%, wykonaliśmy zespolenie „koniec do końca”. Jako zasadę przyjęliśmy odtworzenie możliwie jak największej liczby naczyń żylnych, liczba ta nie przekraczała jednak 5. Ranę operacyjną zamykaliśmy luźnymi szwami z pozostawieniem setonów oraz drenażu płuczącego pozostawionego w ranie na okres od 3 do 5 dni. Powstałe ubytki skórne pokryliśmy u 4 (13%) chorych przeszczepem naskórkowym.

Farmakoterapia obejmowała: antybiotyk szeroko zakresowy w dawkach leczniczych (terapię modyfikowano z uwzględnieniem wyniku posiewu z rany pobieranego przed operacją), metroidazol, dekstran 40 000 (w powolnym wlewie), sadamina, polopiryna 0,6/ dobowo, analgetyki. Nie stosowaliśmy heparyny wielkocząsteczkowej.

only two subjects while in the rest of the patients we performed an end-to-end anastomosis. As a rule we tried to reconstruct as many veins as possible; nevertheless, the number of the reconstructed vessels did not exceed 5 in any patient. The skin closure was accomplished by loose sutures and we left setons and an irrigation drainage in the wound for 3 to 5 days.

Skin defects were covered with an mash graft in 4 patients (13%).

Pharmacotherapy consisted of a wide-spectrum antibiotic administered in therapeutic doses (the therapy was modified according to the results of a culture obtained from a wound before the operation), metronidazol, Dextran 40 000 (in a slow-rate infusion), sadamine, aspirin 0.6 per day, and analgesics. Macromolecular heparin was not used.

RESULTS There were 5 (17.2%) failures. Two were due to inability to restore perfusion in the reimplanted part during the primary operation although numerous examinations of the vascular anastomosis were carried out. In another two patients, lack of circulation in the reimplanted part occurred in the 2nd and 3rd post-

132

J. Jabłecki i wsp.

WYNIKI Liczba niepowodzeń wyniosła 5 (17,2%). Z tej grupy u 2 chorych nie udało się uzyskać perfuzji części replantowanej w trakcie pierwotnej operacji, pomimo wielokrotnie ponawianych zabiegów rewizji zespolenia; u 2 chorych zatrzymanie krążenia wystąpiło odpowiednio w drugiej i trzeciej dobie pooperacyjnej, przy czym wyjściowo krążenie krwi w części replantowanej nie było w pełni efektywne (pulsoksymetria 70-75%).

Przyczynę tych niepowodzeń upatrujemy w masywnym uszkodzeniu tkanek części replantowanej (amputacje zmiażdżeniowe). Ostatnie niepowodzenie było wynikiem niewydolności żylnej spowodowanej zbyt małą liczbą zespolonych (zarazem dostępnych) naczyń żylnych. U 3 chorych wystąpiło ropienie rany operacyjnej, w 2 przypadkach wymagało ono interwencji chirurgicznej w postaci rozległej nekrektomii oraz pokrycia ubytku płatem uszypułowanej sieci większej. Dwóch chorych wymagało wtórnego pokrycia ubytków skóry przeszczepami.

Usprawnianie: zespolenie brzuśców mięśniowych oraz to, dotyczące złączy ścięgnistomięśniowych, wykazuje nikłą wytrzymałość mechaniczną, dlatego też wprowadzenie ćwiczeń czynnych dozwolone jest dopiero po uzyskaniu zrostu.

Można go oczekiwać po upływie 5-7 tygodni. Do tego czasu nasi chorzy wykonywali jedynie ćwiczenia bierne pod kierunkiem rehabilitanta.

Dziewięciu (31%) chorych wymagało wtórnych operacji rekonstrukcyjnych, które przeprowadzaliśmy po upływie od 3 do 9 (średnia 4,5) miesięcy od replantacji. Operacje te dotyczyły układu kostnego – 4 chorych, nerwów – 3 chorych, ścięgien (transfery) – 2 chorych (tab. 1).

Wynik funkcjonalny oceniany w okresie od 20 do 29 (średnia 25,2) miesięcy po replantacji określaliśmy wg schematu Chena, który wyróżnia 4 stopnie sprawności ręki w oparciu o zakres ruchomości, siłę mięśni, reinnerwację oraz zdolność do pracy (8); 2 chorych zakwalifikowaliśmy jako stopień I, 9 – jako stopień II, 13 – jako stopień III, 5 – jako stopień IV. Łączna liczba wyników bardzo dobrych i dobrych (I, II stopień) stanowi więc 31% operowanych, u pozostałych, czyli 69% chorych, uzyskaliśmy wyniki zadowalające i złe (III, IV stopień) (tab. 1).

Tylko dwóch chorych, rolników, powróciło do poprzednio wykonywanej pracy. Wszyscy operowani byli zadowoleni z uzyskanego wyniku, uznając wyższość posiadanej replantowanej kończyny nad protezą.

operative day respectively but the circulation in the reimplanted part was not fully efficient (pulsoximetry values 70-75%).We argue that these failures were due to the massive damage suffered by the reimplanted tissue (i.e. crush amputations). The remaining failure was a result of a venous insufficiency caused by unavailability of veins and, therefore, too few venous anastomoses. In three patients wound suppuration occurred and two of them required surgical intervention consisting of extensive necrotomy and grafting with a pediculed graft of greater omentum To cover the wound. Two subjects required secondary covering of the skin losses with transplants.

Rehabilitation: The junction of the muscle bellies and of the musculotendinous junctions exhibits very low mechanical durability. Therefore, physical exercises may be introduced only after the occurrence of the union, generally 5 to 7 weeks after the operation. During the initial 5-7 post-operative weeks, our patients performed passive exercises under the surveillance of a physiotherapist. Three to nine months after reimplantation (average 4.5 months) we performed secondary reconstructive operations in nine patients (31%). The operations involved bones in 4 subjects, nerves in 3 subjects and transfer of tendons in 2 subjects (tab. 1).

The functional result was assessed within the 20th to 29th months after the reimplantation (average 25.2 months) according to the Chen scheme, which is based on the range of mobility, muscle strength, reinnervation and ability to work (8). Two patients scored grade I, nine II, thirteen III, and five IV. Thus, 31% of the patients had very good or good results (grades I and II) while 69% of the subjects recovered satisfactorily or badly (grade III and IV) (tab. 1). Only two patients resumed their occupation as farmers. All patients were satisfied with their results and considered the reimplanted limb superior to a prosthesis.

DISCUSSION Patient qualifications Unfavorable, mostly crushing and/or avulsing mechanism of the forearm amputation is characteristic for the cases qualified for reimplantation/revascularization. This feature dif-

Problemy replantacji kończyn amputowanych w obszarze przedramienia

133

Skrócenie ko ci / Bone shortening (cm)

Rekonstrukcje wtórne / Secondary reconstruction

Niepowodzenia / Failures

Dyskwalifikacje / Disqualifications

Ocena Chena / Chen s score (I, II, III, IV) (%)

Nadgarstek / wirst Przedramiê / forearm

Amputacje zmia¿d¿eniowe / Crush amputat.

Poziom / Level

Liczba / Number

Tabela 1. Porównanie własnych wyników replantacji na poziomie nadgarstka oraz przedramienia, szczegółowy opis w tekście Table 1. Comparison authors’ results of forearm and wrist replantations, see the text for details

48 29

32,7% 69%

1,5-4,5 3-8

21 (43%) 9 (31%)

4 (8,3%) 5 (17%)

6 (11%) 8 (22%)

I + II 56% I + II 37%

OMÓWIENIE Kwalifikacja Charakterystyczną cechą kwalifikowanych do replantacji/rewaskularyzacji przypadków amputacji w obszarze przedramienia jest niekorzystny, w większości zmiażdżeniowy i/lub wyrwaniowy, mechanizm ich dokonania. Cecha ta odróżnia w sposób zdecydowany tę grupę amputacji od amputacji okołonadgarstkowych (tab. 1) (11). Z podobnym przekrojem przypadków spotykamy się w grupie amputacji ramieniowych (12). O ile jednak rozległe uszkodzenie samych tylko mięśni ramienia, przy zachowanych pniach nerwowych, stwarza możliwość powrotu znacznego zakresu funkcji mięśni zewnętrznych ręki, a tym samym odzyskania jej funkcji chwytnej, to analogiczna sytuacja dotycząca przedramienia prowadzi do wytworzenia kończyny niefunkcjonalnej. Te tzw. „ciepłe protezy” przewyższają swe elektroniczne odpowiedniki obecnością czucia, który to warunek jest zasadniczym kryterium kwalifikacyjnym (2, 13). Chory zdolny odbierać kończyną, nawet w umiarkowanym zakresie bodźce czuciowe, akceptuje ją jako pełnowartościową część ciała (body integration, ang.). Dodatkowym elementem przemawiającym na korzyść replantacji jest nie spotykana praktycznie w zakresie odzyskanej kończyny obecność przykrych doznań o typie bólów fantomowych, typowych dla przypadków amputacji (14, 15).

Wśród czynników decydujących o kwalifikacji amputowanej kończyny do replantacji najważniejszym pozostaje czas niedokrwienia. Mięśnie są tkanką najwrażliwszą na niedotlenienie, co pociąga za sobą konieczność rygorystycznego przestrzegania dozwolonego limitu czasu ciepłego niedokrwienia (5 godzin) (6, 9). Przedłu-

ferentiates these injuries from the wrist-level amputations (tab. 1) (11). Similar types of damages are found in arm amputations (12).

Massive damages of the arm muscles only, with preserved nerve trunks, allows efficient recovery of hand function. Nevertheless, analogical injuries of the forearm produce a non-functioning limb. These so-called “warm prosthetics” are superior to their electronic equivalents because of the preserved sensitivity (2, 13). A patient with any degree of sensitivity in the injured limb accepts it as a normal part of his body and will not feel loss of body integration.

An additional advantage of reimplantation is the virtual lack of unpleasant sensations such as the phantom limb pain typical for amputees in the recovered limb (14, 15). The most important determinant of qualification for reimplantation is the length of ischemia of the amputated limb. Since the muscles are the most sensitive tissue to hypoxia, it is essential to limit warm ischemia to 5 hours or less (6, 9).

Lengthy ischemia causes additional harm to the muscular tissue and leads to impaired contractibility (16).

Operative technique Extensive multifocal damage of the tissues, mainly the muscles, is typical of crush-avulsion amputations. As a result, the surgeon must often perform as extensive a debridement of the damaged ischemic portions of the muscle bellies as possible and, additionally, to shorten the bone (17). This method allows us to avoid subsequent suppurative complications, permits tensionless anastomosis of the nerves and vessels and supports relatively unconstrained covering of the injury site with a preformed cutaneous cuff (6). Extensive muscular shortening diminishes contractibility of the motor

134

J. Jabłecki i wsp.

żający się czas niedokrwienia powoduje dodatkowe, obok uszkodzenia mechanicznego, uszkodzenie tkanki mięśniowej, prowadzące do osłabienia jej funkcji skurczu (16).

Technika operacyjna Typowe dla amputacji zmiażdzeniowo-wyrwaniowych rozległe wielomiejscowe uszkodzenie tkanek, głównie mięśni, zmusza operatora do przeprowadzenia jak najszerszego wycięcia ich uszkodzonych, niedokrwionych fragmentów brzuśców wraz ze skróceniem kości (17). Postępowanie takie zapobiega późniejszym powikłaniom ropnym, umożliwia beznapięciowe zespolenie naczyń i nerwów oraz względnie swobodne pokrycie rany operacyjnej wytworzonym mankietem skórnym (6). Rozległe skrócenie, tj. usunięcie znacznej masy mięśni, minimalizuje potencjał skurczowy jednostek motorycznych (mięśni zewnętrznych ręki), czyli upośledza funkcję ruchową ręki. Zwolennikiem możliwie jak największego skrócenia kończyny amputowanej części kończyny jest Meyer (6). Zakres skrócenia kości wg Chuanga i wsp. nie powinien przekraczać 5-7 cm, co zgadza się z naszymi obserwacjami (10). Możliwy zakres skrócenia jest więc względnie duży w I i II strefie, natomiast w strefie III jest on znikomy. Unaocznia to przypadek prezentowanej chorej S.B. (ryc. 2, 3, 4), u której pomimo przeprowadzonego siedmiocentymetrowego skrócenia kości, co stanowi 31% ich długości wyjściowej, uzyskano bardzo dobry wynik funkcjonalny. Skrócenie dotyczyło strefy I. Na przeciwnym biegunie sytuuje się chory D.Z., który również doznał amputacji zmiażdżeniowej (ryc. 5). W przypadku tego chorego skrócenie kości o taką samą wielkość (7 cm), stanowiące 26% ich długości wyjściowej, a więc względnie mniejsze, ale dokonane w strefie II, zaowocowało dużym ubytkiem funkcji kończyny, zezwalającym na zakwalifikowanie wyniku jako zaledwie zadowalający (grupa III). Zachowanie właściwej równowagi pomiędzy nadmiernym a zbyt oszczędnym usunięciem mięśni, wymaga niewątpliwie dużego doświadczenia (18).

Zespolenie odpowiadających sobie brzuśców mięśniowych (strefa II, III) nie przedstawia zazwyczaj, po uwzględnieniu opisanych powyżej procedur przygotowawczych, istotnych trudności; natomiast efektywne zespolenie wyrwanych z mięśni ścięgien (strefa I) jest trudne technicznie (ryc. 1).

units (i.e. exterior muscles of the upper limb), thus impairing the motor potential of the hand.

Meyer is a proponent of shortening the stump as extensively as possible (6). Chuang confirms our observations that bony shortening should not exceed 5 to 7 cm (10). Thus, the range of the possible bony shortening is relatively wide in the I and II regions while it is small in the III region. Patient S.B. exemplifies this observation (fig. 2, 3, 4). She obtained a very good functional recovery even though she underwent a 7 cm bone shortening in region I (which constituted 31% of the original bone length).

The opposite situation is represented by the case of patient D.Z. who also suffered an avulsion amputation (fig. 5). This subject’s bones were also shortened by 7 cm (26% of the original bone length), but in region II. The loss of limb function was considerable and the patient limb recovery was assessed as satisfactory, i.e. grade III. Extensive experience is required to discriminate between excessive and insufficient bone shortening (18). Joining corresponding muscle bellies (region II and III) is not usually a significant difficulty. Nevertheless, producing

Ryc. 2. Przykład amputacji w I strefie przedramienia; A – radiogram wyjściowy, B – wynik końcowy, radiogram porównawczy obu przedramion, skrócenie kości przedramienia wynosi 7 cm, tj. 21% długości wyjściowej, szczegółowy opis w tekście Fig. 2. An example of an amputation in zone I of the forearm; A – pre-operative X-ray photo, B – the final result seen in an X-ray of both of forearms, with shortening of bones approximately 7 cm, or 21% of the original length. See the text for details

Problemy replantacji kończyn amputowanych w obszarze przedramienia

Ryc. 3. Chora jak na ryc. 2, wynik funkcjonalny; A – wyprost palców, B – zgięcie palców Fig. 3. The patient in fig. 2, showing the final functional result; A – finger flexion, B – finger extension

Zespolenie naczyń, których średnica przekroju wynosi kilka milimetrów, nie stwarza trudności technicznych dla doświadczonego mikrochirurga. Pomimo to, przeżywalność kończyn replantowanych na omawianym poziomie, oscylująca pomiędzy 78-85%, jest zdecydowanie niższa niż ta obserwowana w strefie nadgarstka (5, 11, 13, 16). Jeśli przyjąć, że zasadniczą przyczynę niepowodzeń należy upatrywać w wadliwie działającym zespoleniu naczyniowym, to u podłoża tego ostatniego leży zniszczenie błony wewnętrznej naczyń poza bezpośrednim obszarem uszkodzenia, tj. rany amputacyjnej. Jego identyfikacja jest praktycznie niemożliwa. Molski proponuje, aby we wszystkich przypadkach amputacji z towarzyszącym masywnym uszkodzeniem tkanek, stosować jako „postępowanie z wyboru” długie przeszczepy żylne, umożliwiające ominięcie potencjalnie uszkodzonych, niepełnowartościowych naczyń (19). Większość autorów podkreśla za-

135

Ryc. 4. Chora jak na ryc. 2, wynik funkcjonalny po 4 latach; A – wyprost, B – zgięcie w stawie promieniowonadgarstkowym Fig. 4. 4-year functional assessment of the patient in fig. 2; A – wrist extension, B – wrist flexion

Ryc. 5. Przykład amputacji w strefie II; A – radiogram wjściowy, B – radiogram porównawczy obu przedramion, skrócenie kończyny amputowanej o 7 cm stanowiące 26% długości wyjściowej, szczegółowy opis w tekście Fig. 5. An example of an amputation in zone II; A –preoperative X-ray photo, B – a comparative X–ray of both of the forearms, shortening of bones approximately 7 cm or 26% of the original length.

See the text for details

136

J. Jabłecki i wsp.

lety zespolenia możliwie jak największej liczby naczyń żylnych; nie kwestionując tej opinii należy zaznaczyć, że odnalezienie w obszarze masywnie uszkodzonych tkanek wystarczającej liczby odpowiednich naczyń żylnych jest często trudne (20).

Rekonstrukcja nerwów, ze względu na często w tych przypadkach spotykane nienaprawialne uszkodzenie jednego, lub obu z nich, stanowi szczególnie trudny problem, zmuszając operatora do zastosowania niestandardowych „ ratunkowych” rozwiązań operacyjnych.

Jednym z nich jest nieanatomiczne połączenie dostępnych fragmentów pni nerwowych, czyli ich neurotyzacja (21). Procedura ta ma charakter standardowy w przypadkach uszkodzeń splotu ramiennego. W piśmiennictwie rodzimym pionierem takiego rozwiązania, w odniesieniu do nienaprawialnych uszkodzeń nerwów kończyn dolnych, byli Haftek i Kasprzak (22).

Wobec priorytetowego znaczenia nerwu pośrodkowego należy starać się przede wszystkim stworzyć warunki powrotu jego funkcji. W sytuacji nienaprawialnego uszkodzenia fragmentu bliższego pnia nerwu pośrodkowego udało nam się tego dokonać, poprzez neurotyzację jego fragmentu dalszego fragmentem pnia nerwu o mniejszym znaczeniu funkcjonalnym, tj. nerwu łokciowego (3 chorych).

Osobny problem stanowi fizjologiczne upośledzenie reinnerwacji w przypadku wysokiego (1/2-1/3 bliższa przedramienia) uszkodzenia nerwów. Po uszkodzeniu, na wspomnianym poziomie głównych pni nerwowych, u chorych powyżej 30 r.ż. nie należy wg Skowrońskiego spodziewać się efektywnej reinnerwacji mięśni wewnętrznych ręki (23). Tym samym, naturalny „potencjał” powrotu funkcji ręki jest dla tej grupy chorych niski.

Radykalne skrócenie kończyny, obejmujące obszar uszkodzenia, stwarza dogodne warunki do zamknięcia rany operacyjnej, często jednak obszar stłuczenia skóry jest bardzo rozległy, a ocena jej żywotności trudna. Zespolone naczynia i nerwy wymagają jednak „pewnego” pokrycia przez zdrowe tkanki, w ostateczności nawet za pomocą wolnego przeszczepu skórnego, lub lepiej, płata uszypułowanego (24, 25).

Po przywróceniu krążenia replantowana kończyna zwiększa swoją objętość nawet o 50% (6). Dlatego też niezbędnym uzupełnieniem operacji jest fasciotomia, obejmująca część replantowaną, jak również dystalną część kikuta. Preferowanym przez nas sposobem jej wy-

an effective junction of the tendons avulsed from the muscles (region I) constitutes an important technical challenge (fig. 1).

An experienced microsurgeon usually does not experience much difficulty anastomosing vessels with diameters of only a few millimeters. Nevertheless, survival of the limbs reimplanted at the discussed level reaches 78 to 85%, which is significantly lower than survival rates at the level of the wrist (5, 11, 13, 16).

If the main reason for these failures is incorrectly functioning anastomoses, then the most probable basis of such dysfunction is the destruction of the vascular intima that occurs outside the direct injury zone. Until now, its identification has been virtually impossible. To treat this presumed intimal destruction, Molski proposes excluding injured vessels from treatment by using long venous grafts in all cases of amputations accompanied by massive tissue destruction (19). Most authors stress the advantages of anastomosing as many vessels as possible. Nevertheless, it should be pointed out that finding a sufficient number of veins at an injury site with massive destruction is often extremely difficult (20).

A surgeon is at times forced to resort to nonstandard “rescue” techniques because the nerve reconstruction constitutes particularly challenging problem due to frequent irreparable damages. One of these techniques is a nonanatomical anastomosis of the nervous trunks, known also as a neurotization (21). Such a procedure is a standard treatment in case of injuries of the brachial plexus. Haftek was a Polish pioneer of this technique, which he developed to treat irreparable damages of the lower limb nerves (22). It is crucial to attempt to recover median nerve function after injury due to its importance. We have successfully restored function of the median nerve by neurotization with the less important ulnar nerve in three cases of irreparable destruction of the median nerve trunk.

Physiological impairment of reinnervation in case of a high-level nerve injury (proximal third part of the forearm) introduces another distinct challenge. According to Skowroński (23) the effective reinnervation of inner muscles of the upper limb in patients more than 30 years old should not be expected after such an injury. In other words, in this group the natural potential for functional recovery is low.

Problemy replantacji kończyn amputowanych w obszarze przedramienia

konania jest ten, zaproponowany przez Meyera (6). Chuang i wsp. twierdzą, że jeśli okres niedokrwienia nie przekracza 4 godzin wykonanie fasciotomii nie jest konieczne (10). Przeprowadzenie operacji w tak krótkim czasie od urazu posiada cechy wyjątkowości.

Wtórne operacje rekonstrukcyjne Możliwości korekcji funkcji kończyny poprzez wtórne rekonstrukcje są w omawianym obszarze ograniczone. Niesprawne brzuśce mięśniowe o istotnym znaczeniu funkcjonalnym (FDP, EDC) można substytuować wolnymi przeszczepami mięśni. Procedura ta wydaje się niezbędna w przypadku amputacji w strefie III (1). Chuang, na podstawie własnego materiału 27 wyrwaniowo-zmiażdżeniowych amputacji dokonanych w różnych strefach przedramienia szacuje, że 16% spośród nich kwalifikowałoby się do rekonstrukcji za pomocą wolnych przeszczepów mięśniowych (10).

Preferowane przez tego autora mięśnie (w kolejności ich użyteczności) to: smukły uda, prosty brzucha, najszerszy grzbietu (10). Operacje takie nie należą jednak, nawet w specjalistycznych ośrodkach chirurgii ręki, do tych rutynowo wykonywanych. Słabość mięśni zewnętrznych ręki, ogranicza możliwość zastosowania transferów ścięgnisto-mięśniowych substytuujących funkcję mięśni wewnętrznych (23). Z tego względu metodą „z wyboru”, przy stwierdzanej dysfunkcji prostowników nadgarstka i/lub mięśni kłębu, stają się operacje usztywnienia stawów (artrodeza promieniowonadgarstkowa, usztywnienie międzyśródręczne) oraz tenodezy (9, 26).

Zaburzenia zrostu kostnego dotyczące trzonów występują zdecydowanie częściej niż w przypadkach uszkodzenia okolicy przynasadowej, tj. w przypadkach amputacji okołonadgarstkowych. Dlatego też chorzy ci wymagali częściej, w powyższym zakresie, operacji naprawczych. Stosowanym przez nas rozwiązaniem, także w przypadkach pierwotnie powstałych ubytków kostnych, jest dekortykacja kostnomięśniowo-okostnowa.

Wyniki funkcjonalne Wyniki uzyskiwane w strefie przedramienia są ogólnie zaledwie satysfakcjonujące. Liczba chorych kwalifikujących się do stopnia I lub II wg Chena (bardzo dobry i dobry) zawiera się u różnych autorów pomiędzy 15-30%, co zasadniczo odróżnia amputacje w omawianej grupę

137

Radical limb shortening that involves the wound favors closure of the injury site. However, since skin contusions are often extensive, assessment of skin viability is very difficult. The vascular and nervous anastomoses require firm coverings of healthy tissues, even if this necessitates the use of a free skin graft or the more preferred pedicle graft (24, 25).

After reestablishing the circulation the reimplanted limb increases its volume by up to 50% (6). Thus, fasciotomy of the reimplanted part as well as of the distal stump are indispensable parts of the operation. We agree that the preferable method of performing this procedure is the one proposed by Meyer (6). Chuang argues that if the ischemia time does not exceed 4 hours the fasciotomy is not necessary (10).

However operation within such a short time window following amputation is unusual.

Secondary reconstructive operations Possible corrections of limb function in the affected region are very limited. Non-functioning muscle venters of vital importance (FDP, EDC) may be substituted by free muscle grafts, a procedure that seems necessary in region III amputations (1). Based on his own experience of 27 traction avulsion amputations in different regions of the forearm, Chuang estimates that 16% of them would qualify for reconstruction with the use of free muscle grafts (10). The muscles preferred by this author include the gracilis, rectus abdominis and latissimus dorsi (10). However such procedures are not routinely available even in highly specialized centers. The weakness of the exterior muscles of the hand limits the use of musculo-tendinous transfers to replace the internal muscles (23). Therefore, in such cases of internal hand muscle dysfunction, the method of choice is stiffening of the joints (radiocarpal arthrodesis, intermetacarpal arthrodesis) and tenodesis (9, 26).

Complications of bony union occur much more frequently in diaphyseal fractures than in epiphyseal fractures. Thus, patients with diaphyseal fractures required reconstructive operations far more often. Our solution of choice was musculo-periosteal decortication.

Functional results The results obtained in the forearm region are merely satisfactory. The number of patients

138

J. Jabłecki i wsp.

replantacji od replantacji okołonadgarstkowych (tab. 1) (11). Zaznaczyć jednak należy, że prezentowane w piśmiennictwie medycznym wyniki nie są obiektywnie porównywalne, gdyż większość opracowań nie wyróżnia w strefie przedramienia poszczególnych podstref (I-IV).

Uzyskane przez nas dwa wyniki bardzo dobre dotyczyły replantacji przeprowadzonej w strefie I. Ostatnim, ale nie najmniej ważnym zagadnieniem, jest społeczno-ekonomiczny aspekt operacji replantacji. Engel i wsp. wykazali, że koszt samej operacji replantacji w zakresie przedramienia czterokrotnie przewyższa koszt operacji zaopatrzenia kikuta (32). Autorzy austriaccy wykazali natomiast, że w przypadku 82% chorych, u których przeprowadzono replantację wysokość świadczeń zasiłkowych jest kilkakrotnie mniejsza niż w grupie chorych po amputacji kończyny (33). Trudno oszacować w jakim stopniu te dane korelują z warunkami polskimi, niemniej bezsprzecznym pozostaje fakt, że replantacja jest opłacalna także w wymiarze ekonomicznym.

classified as grade I or II of recovery (very good and good, classification according to Chen’s criteria) varies between 15% and 30% depending on the author. These results differ from those of the wrist region reimplantations (tab.

1) (11). Nevertheless, it is worth noticing that results present in the medical databases are not comparable because the majority of studies do not distinguish regions of the forearm (from I to IV). The 2 very good results described in this study were obtained by patients following amputation in region I. Last, but not least, we discuss the socio-economic aspect of the reimplantation. Engel demonstrated that the cost of forearm reimplantation alone is 4 times higher than the cost of wound revision (32). On the other hand, Austrian authors concluded that 82% of patients after reimplantation consume several times lower social security benefits than amputees (33). Although it is hard to estimate the extent of correlation between the Austrian and Polish conditions, reimplantation has indisputable economic benefit.

WNIOSKI

CONCLUSIONS

1. Problemy kwalifikacji i trudności operacyjnych dotyczące replantacji kończyn amputowanych na poziomie przedramienia wynikają z niekorzystnego mechanizmu urazu.

2. Rokowanie co do przeżycia kończyny oraz stopnia powrotu jej funkcji jest w tej grupie replantacji gorsze niż w przypadku replantacji w strefie nadgarstka.

1. Problems of patients qualification and operational difficulties of the forearm reimplantations stem from an unfavorable mechanism of injury.

2. Survival prognosis of the reimplanted limb and the limb function recovery are worse following forearm amputations than in wrist level amputations.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Goldner RD, Urbaniak JR: Replantation. W: Green DP, Hotchkiss RN, Pedersen WC (red.) Green’s Operative Hand Surgery, wyd IV, New York, Churchil Livingstone, 1999; s. 468.

2. Pederson WC: Replantation. Plast Reconstr Surg 2001; 107: 823-41.

3. Axelrod TR, Buchler U: Severe complex injuries to the upper extremity: Revascularization and replantation. J Hand Surg 1991; 16A: 574-84.

4. Walaszek I, Puchalski P, Żyluk A: Makroreplantacje w obrębie kończyny górnej – wyniki leczenia.

W: IV Kongres Polskiego Towarzystwa Chirurgii Ręki, Wrocław 17-19 listopada 2005; Streszczenia 2005; s. 57.

5. da Silva PN, Marques M, Malheiro E et al.: Upper limb replantations – 10 year analysis (19922001). J Hand Surg (Br) Suppl 2003; 28B: 73.

6. Meyer V: Upper extremity replantation, Churchil Livingstone, New York 1985.

7. Chew WY, Tsai TM: Major upper limb replantation. Hand Clin 2000; 17(3): 395-410.

8. Chen ZW, Quian YQ, Yu ZJ: Extremity replantation. World J Surg 1978; 2: 513-21.

9. Chen ZW, Wei Ch: Principles of replantation and revascularization. W: Weinzweig N, Weinzweig J (red) The mutilated hand, Philadelphia 2005.

10. Chuang DC, Lai JB, Cheng SL et al.: Traction avulsion amputation of the major limb: a proposed new classification, guidelines for acute management, and strategies for secondary reconstruction. Acta Orthop Scand (Suppl) 1995; 264: 7-8.

11. Jabłecki J, Kaczmarzyk J, Kaczmarzyk L i wsp.: Wyniki replantacji kończyny górnej w strefie nadgarstka. Pol Przegl Chir 2006; 78: 976-89.

Problemy replantacji kończyn amputowanych w obszarze przedramienia

12. Jabłecki J, Kaczmarzyk J, Kaczmarzyk L i wsp.: Problemy replantacji kończyn amputowanych na wysokości ramienia. Chir Narz Ruchu Ortop Pol 2004; 69: 9-14.

13. Berger A, Hierner R, Becker AH et al.: Replantationschirurgie. Unfallchirurg 1997; 100: 694-704.

14. Zhong J, Chen ZW: Retrospective of the replantation of severed limbs in the Peoples Republic of China: current status and prospects. Microsurgery 2002; 22: 39-43.

15. Graham B, Adkins P, Tsai TM: Major replantation versus revision amputation and prosthesis fitting in upper extremity: a late results study. J Hand Surg (Am) 1998; 23: 783-91.

16. Razana A, Tyzan M, Pathamanathan V: Hand replantation and revascularization- six years experience in Hospital Kuala Lumpur1990-95. Med J Malaysia 1998; 53: 121-30.

17. Kocięba R, Jabłecki J: Replantacja kończyn. W: Noszczyk W (red): O Chirurgii polskiej końca XX wieku. Fundacja Polski Przegląd Chirurgiczny. Warszawa 2001; s. 476-480.

18. Hierner R, Berger A, Brenner P: Considerations of subtotal and total macro-amputation of the upper extremity. Microsurgery 1994; 15(7): 474-78.

19. Molski M: Replantacje palców i rąk po urazach awulsyjno-zmiażdżeniowych. 3. Polsko-Niemieckie Sympozjum Chirurgii Ręki. Szczecin, 07-08 kwietnia 2006, Streszczenia, s 20.

20. Kocięba R, Wilowska-Kocięba L, Kaczmarzyk J i wsp.: Powikłania w replantacji kończyn w 18-letnim doświadczeniu ośrodka. Pol Hand Surg 1993; 18: 25-28.

21. Zimmer K, Rutowski R, Gosk J: Możliwości pozaanatomicznych rekonstrukcji w urazowych uszkodzeniach splotu ramiennego. 2. Kongres Polskiego Towarzystwa Chirurgii Ręki, Szczecin-Międzyzdroje, 4-6 10 2001, Abstracts, s. 53.

22. Haftek J, Kasprzak H: Anastomoza nerwu zasłonowego z nerwem kulszowym w przypadku wy-

139

sokiego, nieoperacyjnego porażenia nerwu kulszowego. Chir Narz Ruchu Ortop Pol 1983; 47: 269-72.

23. Skowroński J: Wartość rekonstrukcji nerwów obwodowych w wielotkankowych uszkodzeniach kończyn górnych. Badania kliniczne i doświadczalne. Praca habilitacyjna. Białystok 1984.

24. Lutz B, Klauke T, Dietrich E: Late results after microvascular reconstruction of severe crushed and avulsion injuries of the upper extremity. J Reconstr Microsurg 1997; 13: 421-29.

25. Houze de L’Aulnoit S, Schoofs M, Leps P: Macroreimplantation of the upper limb. Results in 24 cases. Ann Chir Plast Esthet 1998; 43(2): 175-81.

26. Raskin KB, Weiland AJ: Current concepts of replantation. Ann Acad Med Singapore 1995; 24 (4 Suppl): 131-34.

27. Zhong J, Chen ZW: Retrospective of the replantation of severed limbs in the Peoples Republic of China:current status and prospects. Microsurgery 2002; 22: 39-43.

28. Walaszak I, Żyluk A: Replantacje w obrębie kończyny górnej – przegląd piśmiennictwa. Pol Przegl Chir 2001; 73: 1049-56.

29. Chew WY, Tsai TM: Major limb replantation.

Hand Clin 2001; 17(3): 395-410.

30. Ipsen T, Lundkvist L, Barfred T et al.: Princeples of evaluation and results in microsurgical treatment of major limb amputations. Scand J Plast Reconstr Hand Surg 1990; 24: 75-80.

31. Buncke HJ: Microvascular hand surgery – transplants and replants over the past 25 years. J Hand Surg (Am) 2000; 25: 415-20.

32. Engel J, Luboshitz S, Jaffe B et al.: To trim or to replant – a matter of cost. World J Surg 1991; 15, 486-91.

33. Gasperschitz F, Genelin F, Karlbauer A: Decrese in disability pension following replantation. Handchir Microchir Plast Chir 1990; 22: 78-81.

Pracę nadesłano: 11.10.2006 r.

Adres autora: 55-100 Trzebnica, ul. Prusicka 53

KOMENTARZ / COMMENTARY Problem amputacji urazowych w obrębie kończyn górnych jest niezwykle istotny. Wypadki komunikacyjne, mechanizacja w pracy itp. powodują, że tego typu urazy spotykamy dość często.

W większości przypadków pacjenci, bądź ich rodziny, liczą na możliwości replantacji. Szczególnie rozpropagowane w prasie codziennej, jaki i w innych środkach przekazu, spektakularne wyniki pozytywne replantacji powodują, że naciski ze strony rodziny, często lekarzy na ośrodki, w których replantacje się wykonuje są bardzo duże.

Upper extremity traumatic amputation is very important problem. Traffic accidents, work mechanization and similar physical events cause of frequent occurrence of such of trauma. In most cases patients and their families believe in possibility of reimplantation. Spectacularly positive results of reimplantations published by different media make patients, families and often doctors put great pressure on specialized reimplantation centers.

The initial diagnosis and medical qualifications mentioned by the Authors are very im-

140

J. Jabłecki i wsp.

Ważną rzeczą jest zapewnienie odpowiedniej kwalifikacji, o których wspominają Autorzy artykułu. Nie każda amputacja nadaje się do replantacji. Szczególnie ważne jest, by nie przystępować do replantacji w przypadkach uszkodzeń amputowanej części kończyny. Zdarza się, że sama rana w miejscu odcięcia jest dosyć gładka, nie poszarpana i z możliwością wyresekowania i zespolenia naczyń i nerwów, jak i pozostałych tkanek. Natomiast zdarza się także często, że cześć amputowana dostając się w jakieś tryby maszyny, bądź jest uderzona i ulega złamaniu, uszkodzeniu skóry i innym uszkodzeniom wtórnym, które praktycznie eliminują powrót prawidłowego krążenia. Na tę sferę wydaje się trzeba zwrócić uwagę.

Jak już wspomniałem nacisk ze strony rodziny jak i pacjenta, jak również ośrodka, który udziela pierwszej pomocy, jest bardzo duży i przedstawiając telefonicznie wstępne dane podają bardzo dobry stan amputowanej części kończyny, jak i kikuta, a stan faktyczny jest inny.

Ostrożnie trzeba podchodzić do tzw. replantacji zmiażdżeniowych, które jeżeli obejmują ograniczony pas to istnieje możliwość wyresekowania martwicy. Natomiast jeżeli są to amputacje połączone ze zmiażdżoną częścią amputowanej kończyny, to trzeba podchodzić do tego bardzo ostrożnie i nie ma sensu narażać pacjenta na dodatkowy uraz i późniejszą wtórną amputacje, gdyż wtórna amputacja jest szokiem dla chorego i zwykle wykonywana jest na poziomie wyższym niż amputacja urazowa.

Ważną rzeczą, którą Autorzy podkreślają jest czas, który mija od momentu amputacji. Niestety, przy organizacji w naszym kraju jest to bardzo trudne, często telefony otrzymują ośrodki z kilkusetkilometrowej odległości. Transport odbywający się przy pomocy karetki nie zawsze jest sprawny i trwa długo, a czas jest bardzo ważny, szczególnie w amputacjach przebiegających przez brzuśce mięśniowe.

Mam pewne uwagi co do samej techniki operacyjnej. Mianowicie Autorzy twierdzą, że należy wykonywać zespolenie tętnic i maksymalną liczbę żył. Wydaje się, że nie trzeba przesadzać. Zasada dwóch żył na jedną tętnicę, może trzech, jest zupełnie wystarczająca. Spotkałem się z wypowiedziami o rekonstrukcji nawet siedmiu żył wykonanych dla jednej tętnicy. Myślę, że jest to przesada powodująca niewypełnienie łożyska naczyniowego - żylnego i w konsekwencji wtórne zakrzepy, co może prowadzić do niepowodzenia.

portant. Not every amputation is suitable for reimplantation. It is most important not to proceed with reimplantation if the amputated part of the limb is damaged. There are cases of amputation due to a sharp edge, in which the smooth wound margins may permit proper resection and arterial, neural and other tissue anastomoses, but it is always necessary to be aware that there are also many cases of serious damage to amputated parts, bone fractures, soft tissue or skin crushes or other secondary destruction which totally eliminate the possibility of proper revascularisation and successful reimplantation.

As I have mentioned, the patient, patient’s family and first aid doctors put pressure on reimplantation centers to act and very often underestimate the damage to the amputated limb, thus failing to accurately relay the real condition and clinical state of the patient. Special caution is necessary in case of crush amputation. Reimplantation in such cases is possible only if the band of tissues destroyed is short, and there is possibility of necrosis resection. In other cases, the risks of reimplantation failure and secondary amputation, usually more proximal than the primary wound, and the coincident stress, disqualify these patients from reimplantation operations.

As mentioned by the Author, the time between trauma and reimplantation is also very important. Unfortunately, the procedures associated with reimplantation in our country are not clear and patients often need help in hospitals hundreds of kilometers away from specialized centers. Road transport is very risky for the patient and is too slow, especially in light of the time window for muscle destruction.

Concentrating attention on the operative technique itself, as we read in article, it is important to make arterial anastomoses and maximal numbers of venous junctions. However, it may be wiser to use, as a rule, two or three venous anastomoses per artery, which should be sufficient. I have seen a case of seven venous anastomoses for one artery. In my opinion this is excessive, and it may lead to improper blood flow in capillary and venous vessels and, in consequence, clotting and reimplantation failure.

Organization of medical help for reimplantations in Poland should focus on few reference centers able to stay in full readiness of microsurgical team that can proceed with an operation immediately when necessary. Organized

Problemy replantacji kończyn amputowanych w obszarze przedramienia

Odnośnie do organizacji uważam, że w naszych warunkach polskich powinno być utworzone kilka ośrodków referencyjnych, które mogą wykonywać replantację i te ośrodki powinny mieć zapewnione możliwości pełnego dyżurowania, tak aby przystępować natychmiast do zabiegu replantacyjnego bez często „ściągania” ludzi, zespołu mikrochirurgicznego z domu. Również powinien być rozwiązany problem transportu. Kilka , często 7-8 godzin transportu jest z punktu widzenia i ogólnego stanu chorego, jak i możliwości uzyskania pozytywnego wyniku replantacji, często decydujące.

Również dość istotną sprawą jest odpowiednia wycena przez Narodowy Fundusz Zdrowia replantacji, gdyż replantacja np. na poziomie przedramienia wymaga często kilku do kilkunastu godzin pracy. Replantacja jest punktowo wyceniana w zakresie kilku operacji małych.

Zrozumiałą będzie skłonnością dyrekcji szpitali z punktu widzenia rozliczeniowego, że lepiej jest wykonać kilka małych zabiegów uzyskując te same wyniki ekonomiczne i po po 2-3 dniach zwalniać pacjentów do domu niż wykonanie replantacji, która wymaga jednak długiego pobytu, dużego wysiłku ze strony zespołu operacyjnego i zwiększonych kosztów. Te argumenty mogą powodować „unikanie” replantacji, nawet przez ośrodki przygotowane do tego typu operacji. Dlatego wydaje się bardzo wskazanym

141

transport is also important, as delays exceeding 7-8 hours are much too long with respect to patient’s clinical state and medical chances of positive reimplantation results. Appropriate financial valuation of the reimplantation procedure is also essential. The time necessary for forearm reimplantation usually exceeds a dozen hours. It is economically understandable for hospitals not to organize reimplantation centers, but instead to concentrate on scheduled operations with the same financial effect, less effort and better clinical results. The same rationale may cause centers already prepared for reimplantation to avoid these procedures. For these reasons, it is very important to create few reimplantation centers, which should be properly prepared and paid, so that every case of reimplantation can be performed correctly and successfully.

utworzenie kilku ośrodków replantacyjnych, w kraju odpowiednio przygotowanych i opłacanych by wszystkie przypadki wskazań do replantacji mogły być prawidłowo i skutecznie wykonane.

Prof. zw. dr hab. Władysław Manikowski Kierownik Katedry i Kliniki Traumatologii, Ortopedii i Chirurgii Ręki w Poznaniu

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 142–153

WIELKOŚĆ GUZA A CHARAKTERYSTYKA PATOLOGICZNA RAKA PIERSI. ANALIZA 639 WCZESNYCH RAKÓW PIERSI TUMOR SIZE AND PATHOLOGIC CHARACTERISTICS OF BREAST CANCER ANALYSIS OF 639 EARLY BREAST CANCERS

PIOTR SĘK1, JANUSZ PIEKARSKI1, ROBERT KUBIAK2, WIESŁAW SZYMCZAK3, DARIUSZ NEJC1, PIOTR PLUTA1, ADAM BILSKI1, ARKADIUSZ JEZIORSKI1 Z Kliniki Chirurgii Onkologicznej, Katedra Onkologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi1 (Department of Surgical Oncology, Chair of Oncology, Medical University in Łódź) Kierownik: dr hab. A. Jeziorski Z Zakładu Patologii Nowotworów, Katedra Onkologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi2 (Department of Pathology, Chair of Oncology, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. R. Kordek Z Instytutu Psychologii, Uniwersytet Łódzki3 (Institute of Psychology, University in Łódź) Dyrektor: dr E. Batorowicz

Wielkość guza pierwotnego jest podstawowym parametrem klinicznym ocenianym przez onkologa w trakcie badania przedmiotowego chorej na raka piersi. Wyniki oceny wielkości guza pierwotnego są podstawowym czynnikiem pozwalającym na sklasyfikowanie stopnia zaawansowania raka piersi, na wybór właściwego sposobu leczenia pierwotnego, wybór sposobu leczenia chirurgicznego oraz na wstępne oszacowanie rokowania chorej.

Celem pracy była ocena jak zmienia się charakterystyka biologiczna raków piersi wraz ze wzrostem wielkości guza pierwotnego.

Materiał i metodyka. Badaniem objęto kobiety chore na raka piersi, leczone chirurgicznie w Klinice Chirurgii Onkologicznej UM w Łodzi od 1999 do 2004 r. U tych chorych stwierdzono łącznie 639 pierwotnie operacyjnych, naciekających raków piersi, o średnicy nie większej niż 3 cm. Stanowiły one grupę badaną. Poddano analizie występowanie związków statystycznych między wielkością guza pierwotnego a rutynowo ocenianymi parametrami kliniczno-patologicznymi raków piersi.

Wyniki. Stwierdziliśmy związki statystyczne między wielkością guza pierwotnego a występowaniem przerzutów w węzłach chłonnych pachowych (p<0,0001), naciekaniem torebek węzłów chłonnych przez przerzuty (p<0,0001), występowaniem zatorów z komórek nowotworowych w naczyniach krwionośnych (p=0,0001) oraz brakiem ekspresji receptora estrogenowego (p=0,0043) i progesteronowego (p=0,0196) w komórkach raka. Wielkości guza pierwotnego nie była związana istotnie statystycznie z typem histologicznym nowotworu (p=0,205). Wśród raków przewodowych stwierdzono związek między wielkością guza pierwotnego a stopniem złośliwości histologicznej (p=0,0002).

Wnioski. Wraz ze wzrostem wielkości guza pierwotnego zwiększa się odsetek przypadków, w których występują niekorzystne czynniki rokownicze, a maleje odsetek przypadków, w których występują korzystne czynniki rokownicze. Dzięki temu, ocena wielkości guza pierwotnego pozwala na wstępne bezpośrednie i pośrednie szacowanie rokowania chorej na raka piersi.

Słowa kluczowe: rak piersi, wielkość guza pierwotnego, przerzuty do węzłów chłonnych pachowych, stopień złośliwości Primary tumor size, an essential clinical parameter, is assessed by oncologist during the physical examination of a patient with breast cancer. The results of such assessment constitutes a basis for classification of breast cancer staging, selection of proper primary treatment, selection of type of surgical treatment and initial evaluation of patient prognosis.

Wielkość guza a charakterystyka patologiczna raka piersi

143

The aim of the study was to describe changes in biological characteristics of breast cancers relative to increases in primary tumor size.

Material and methods. All women treated surgically for breast cancer in the Department of Surgical Oncology, Medical University in Łódź, from 1999 to 2004, were included in our study.

We confined our analysis to primary operable, invasive, primary tumors less than 3 cm. 639 cases comprised the study group. We analyzed the associations between primary tumor size and other routinely assessed clinical and pathological parameters.

Results. We found statistical associations between primary tumor size and the presence of metastases in axillary lymph nodes (p<0.0001), presence of extracapsular extension of lymph nodes metastases (p<0.0001), presence of tumor cells emboli (p<0.0001), absence of expression of estrogen receptor (p=0043) and absence of progesterone receptor (p=0.0196) in cancer cells. No association was found between tumor size and histologic tumor type (p=0.205). In a subgroup of ductal carcinomas, tumor size was associated with the grade of cancer (p=0.0002).

Conclusions. Increases in tumor size are accompanied by increasing incidence of unfavorable prognostic factors and decreasing incidence of favorable prognostic factors. Tumor size constitutes the source of direct and indirect prognostic information.

Key words: breast cancer, primary tumor size, metastases to axillary lymph nodes, grade

Wielkość guza pierwotnego jest podstawowym parametrem klinicznym ocenianym przez onkologa w trakcie badania przedmiotowego chorej na raka piersi. Wyniki oceny wielkości guza pierwotnego są podstawowym czynnikiem pozwalającym na sklasyfikowanie stopnia zaawansowania raka piersi (1, 2), na wybór właściwego sposobu leczenia pierwotnego (leczenie systemowe przedoperacyjne lub chirurgiczne) i wybór sposobu leczenia chirurgicznego (amputacja piersi lub leczenie oszczędzające) (1). Ocena wielkości guza pierwotnego pozwala na wstępne oszacowanie rokowania chorej.

Wielkość guza należy do najistotniejszych czynników rokowniczych u chorych na raka piersi (3, 4, 5), u których nie występują przerzuty do węzłów chłonnych pachowych (6). Rokowanie pogarsza się wraz ze wzrostem wielkości guza pierwotnego (7-12).

Sposób wykonania pomiarów wielkości guza jest ściśle określony. Przed zabiegiem wielkość guza określa się klinicznie poprzez badanie palpacyjne (suwmiarką) lub na podstawie wyniku badania obrazowego (mammografii lub ultrasonografii) (13). Po chirurgicznym usunięciu guza pierwotnego, wielkość jego określa patolog. College of American Pathologists zaleca, aby pomiar wielkości guza był wykonywany co najmniej w dwóch kierunkach. Do określenia stopnia zaawansowania wykorzystuje się największy wymiar guza (3). Pomiar wielkości powinien być wykonywany makroskopowo, a następnie weryfikowany mikroskopowo.

Istnieje możliwość, że pomiary makroskopowe i mikroskopowe przyniosą rozbieżne wyniki.

Primary tumor size is an essential clinical parameter, assessed by oncologist during the examination of a patient with breast cancer.

The result of such assessment constitutes a basis for the classification of breast cancer staging (1, 2), selection of proper primary treatment (preoperative systemic treatment or primary surgical treatment), and selection of the type of surgical treatment (mastectomy or breast conserving therapy) (1). The assessment of primary tumor size also allows for the initial evaluation of patient prognosis. Primary tumor size is one of the most powerful prognostic factors in breast cancer (3, 4, 5). It is the strongest prognostic factor in patients without metastases to the axillary lymph nodes (6). The patients’ prognosis deteriorates with increasing primary tumor size (7-12).

The measurements of tumor size should be performed according to standard guidelines.

Before surgical treatment, tumor size should be measured, clinically with the use calipers, or by mammograpy or ultrasonograpy (13). After surgery, tumor size is measured again by a pathologist. The College of American Pathologists recommends that the tumor size should be measured in at least two dimensions. The single greatest dimension of primary tumor should be used for determining stage (3). Tumor size, as measured by gross examination, should be verified by microscopic examination.

It is possible that the results of measurements by gross examination might differ from the results of microscopic examination. In such case, the microscopic measurement of invasive

144

P. Sęk i wsp.

Wówczas do określenia stopnia zaawansowania wykorzystuje się pomiary oparte na ocenie mikroskopowej. Określa się wtedy największy rozmiar składowej naciekającej raka piersi. Gdy guz składa się z raka naciekającego i raka in situ, tylko wielkość raka naciekającego jest stosowana do określenia stopnia zaawansowania.

Jeżeli występują inne ogniska nowotworu naciekającego, oddzielnie określa się wielkość i stopień zaawansowania każdego z ognisk (3).

Oprócz wielkości guza pierwotnego, u chorych na raka piersi, określa się rutynowo szereg innych danych dotyczących nowotworu. Są to następujące wskaźniki kliniczno-patologiczne: typ histologiczny nowotworu, stopień złośliwości guza pierwotnego, obecność przerzutów w węzłach chłonnych pachowych, występowanie nacieków torebek węzłów przez przerzuty nowotworu, obecność zatorów z komórek nowotworowych, występowanie ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych, występowanie nadekspresji receptora HER2 (1).

Postanowiliśmy zbadać jak zmienia się charakterystyka biologiczna raków piersi wraz ze wzrostem wielkości guza pierwotnego. W tym celu podjęliśmy analizę występowania związków statystycznych między wielkością guza pierwotnego a wymienionymi powyżej, rutynowo ocenianymi parametrami kliniczno-patologicznymi raków piersi. W tym celu przeprowadziliśmy analizę cech wczesnych raków piersi, których wielkość nie przekraczała 3 cm, operowanych w Klinice Chirurgii Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w latach 1999-2004.

MATERIAŁ I METODYKA Na podstawie protokołów operacyjnych kliniki stwierdziliśmy, że od 1 stycznia 1999 do 31 grudnia 2004 roku w Klinice Chirurgii Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi leczono chirurgicznie 1036 chorych na raka piersi (1026 kobiet i 10 mężczyzn). U tych chorych rozpoznano 1053 przypadki raka piersi (1019 jednostronnych raków piersi i 17 par raków obu piersi). Następnie, korzystając z komputerowej bazy danych Zakładu Patologii Nowotworów, Katedry Onkologii UM w Łodzi, uzyskaliśmy pełne dane histopatologiczne na temat każdego raka piersi. Uzyskane informacje wprowadziliśmy do bazy danych, która obejmowała: wiek chorej/chorego w chwili rozpoznania nowotworu, stronę, wielkość guza pier-

component of breast cancer should be considered a reference. For tumors composed of both invasive and in situ cancers, only the invasive breast cancer is included in the tumor measurement for staging purposes. If two or more distinct invasive tumors are detected in one breast, each tumor should be measured and reported separately (3).

Apart from primary tumor size, in each case, numerous different pathological parameters of breast carcinoma are routinely assessed. These parameters include: histologic type of breast carcinoma, grade of primary tumor, presence of axillary lymph nodes metastases, infiltration of lymph nodes’ capsules by metastases (extracapsular extension of metastases), presence of tumor cell emboli, expression of estrogen and progesterone receptors, and HER2 protein over-expression (1).

We decided to describe changes of biologic characteristics of breast cancers relative to increasing primary tumor size. To achieve our goal, we analyzed statistical associations between tumor size and routinely assessed pathologic parameters of breast cancers. We analyzed the characteristics of all early breast cancers, removed surgically in Department of Surgical Oncology, Medical University in Łódź, from 1999 to 2004. We confined our analysis to primary tumors £3 cm.

MATERIAL AND METHODS Analysis of surgical records revealed that from 1st January 1999 to 31st December 2004 in our Department, 1036 patients with breast cancer underwent surgical treatment (1026 women and 10 men). In these patients, 1053 breast cancers were diagnosed (1019 unilateral breast cancers and 17 pairs of bilateral breast cancers). From a database of Department of Pathology, Chair of Oncology, Medical University in Łódź, we obtained complete information about each breast cancer patient. We created a new database, which comprised the following parameters: patient age at the time of breast cancer diagnosis, side (left of right breast), tumor size (reported in millimeters), histologic type of cancer, grade (G), number of removed axillary lymph nodes, number of lymph nodes containing cancer metastases, extracapsular extension of lymph node metastases, tumor cell emboli, expression of estrogen and progesterone receptors, over-expression of HER2.

Wielkość guza a charakterystyka patologiczna raka piersi

wotnego (w mm), typ histologiczny, stopień złośliwości (G), liczbę usuniętych i zajętych przez przerzuty pachowych węzłów chłonnych, obecność nacieków przerzutów raka na torebki węzłów chłonnych, występowanie zatorów z komórek nowotworowych w naczyniach, ekspresję receptorów estrogenowych i progesteronowych oraz nadekspresję receptorów HER2.

W celu przeprowadzenia analizy związków między wielkością guza pierwotnego a innymi rutynowo ocenianymi parametrami klinicznopatologicznymi wyłoniliśmy grupę pierwotnych, naciekających raków piersi, niepoddanych wcześniej systemowemu leczeniu przedoperacyjnemu. Dlatego też z badania wyłączyliśmy: (1) przypadki, w których przed leczeniem operacyjnym zastosowano chemioterapię lub hormonoterapię, indukcyjną lub neoadiuwantową; (2) raki in situ; (3) raki piersi rozpoznane u mężczyzn; (4) przypadki, w których nie stwierdzono obecności guza pierwotnego w piersi – raki ukryte piersi (carcinoma occultum mammae); (5) nie usunięto węzłów chłonnych pachowych. Grupę badaną ograniczyliśmy do chorych na wczesnego raka piersi, u których guz pierwotny był nie większy niż 30 mm. Tak wyłoniona grupa badana liczyła 639 przypadków raka piersi. Następnie, grupę badaną podzieliliśmy na trzy podgrupy na podstawie największego wymiaru guza pierwotnego: 1) raki, których największy wymiar nie przekraczał 10 mm (T1a/b wg klasyfikacji TNM): 80 raków (12,5%); 2) raki, których największy wymiar przekraczał 10 mm, ale nie przekraczał 20 mm (T1c wg klasyfikacji TNM): 281 raków (44%); 3) raki, których największy wymiar przekraczał 20 mm, ale nie przekraczał 30 mm (T2 wg klasyfikacji TNM): 278 raków (43,5%).

Charakterystyka grupy badanej Średnia wieku kobiet w chwili rozpoznania raka piersi wynosiła 58,9 roku (zakres 25-87 lat; odchylenie standardowe 11,9 roku; mediana 58 lat). W 323 przypadkach (50,5%) rak był umiejscowiony w piersi lewej, a w 316 przypadkach (49,5%) w piersi prawej. Średnia największego wymiaru guza w badanej grupie wyniosła 19 mm (zakres 2-30 mm; odchylenie standardowe 6,5 mm; mediana 20 mm). Raki przewodowe naciekające stanowiły większość badanej grupy (498 raków; 77,9%). Drugą grupę, pod względem liczebności, stanowiły raki zrazikowe naciekające (115 raków; 18%). W 26 przy-

145

To assess the associations between primary tumor size and other, routinely evaluated pathologic parameters, we selected a group of primary invasive breast cancers. We excluded from our analysis: (1) cases treated preoperatively with the use of chemotherapy or hormonotherapy; (2) in situ cancers; (3) male breast cancers; (4) occult breast cancers (cases with presence of metastases of adenocarcinoma in axillary lymph nodes and no evidence of primary cancer in breast). From our analysis, we also excluded all cases in which axillary lymph nodes were not removed. We confined our analysis to early breast cancers. Only tumors smaller than 3 cm were included. With these criteria, we selected a study group composed of 639 study participants. We divided this group into three subgroups on the basis of primary tumor size: 1) cancers smaller than 10 mm (T1a/b according to TNM classification) – 80 cases (12.5%); 2) cancers larger than 10 mm, but smaller than 20 mm (T1c according to TNM classification) – 281 cases (44%); 3) cancers larger than 20 mm, but smaller than 30 mm (T2 according to TNM classification) – 278 cases (43.5%).

Characteristics of studied group The mean age of patients at the time of breast cancer diagnosis was 58.9 years (range, 2587; standard deviation (SD), 11.9 years; median, 58 years). In 323 cases (50.5%), breast cancer was detected in the left breast and 316 cases (49.5%) in the right breast. The mean primary tumor size of the studied group was 19 mm (range, 2-30 mm; SD, 6.5 mm; median, 20 mm). Invasive ductal carcinoma was a dominant histologic type of cancer in studied group (498 cases; 77.9%). There were 115 invasive lobular cancers in the studied group (18%).

In 26 cases (4.1%), other histologic types of breast carcinomas were diagnosed. In the subgroup of 498 invasive ductal carcinomas, the highest grade (G3) was diagnosed in 58.4% of cases (291/498). The mean number of resected axillary lymph nodes was 14.3 (range, 1-40; SD, 5.6; median, 14). Metastases in axillary lymph nodes were diagnosed in 225 cases (225/639; 35.2%). Mean number of lymph nodes containing metastases in study group was 1.6 (range, 0-29; SD, 3.7; median, 0). Extracapsular extension of lymph node metastases was diagnosed in 147 cases (147/639; 23%). In 85 ca-

146

P. Sęk i wsp.

padkach (4,1%) stwierdzono inne typy histologiczne raka piersi. Wśród 498 raków przewodowych, raki cechujące się najwyższym stopniem złośliwości (G3), stanowiły 58,4% przypadków (291/498). Średnia liczba usuniętych operacyjnie węzłów chłonnych wynosiła 14,3 (zakres 1-40 węzłów; odchylenie standardowe 5,6; mediana 14). Przerzuty w węzłach chłonnych pachowych stwierdzono w 225 przypadkach (225/639; 35,2%). Średnia liczba węzłów chłonnych, w których stwierdzono przerzuty wynosiła 1,6 (zakres 0-29 węzłów; odchylenie standardowe 3,7; mediana 0). W 147 przypadkach stwierdzono, że przerzuty w węzłach chłonnych pachowych naciekają torebki węzłów (147/639; 23%). W 85 przypadkach stwierdzono występowanie zatorów z komórek nowotworowych w świetle naczyń krwionośnych i chłonnych (85/639; 13,3%) (tab. 1).

Uzyskano dane na temat ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych w 602 rakach piersi. W 382 rakach (382/602; 63,3%) stwierdzono ekspresję receptorów estrogenowych, a w 341 rakach (341/602; 56,7%) stwierdzono ekspresję receptorów progesteronowych.

W 180 rakach piersi nie stwierdzono ekspresji receptora estrogenowego ani receptora progesteronowego (180/602; 29,9%).

Ponieważ nadekspresji receptora HER2 nie oceniano rutynowo w rakach piersi w całym okresie objętym badaniem, odstąpiono od analizy tego wskaźnika patologicznego.

ses, tumor cell emboli were found in lymph and blood vessels (85/639; 13.3%) (tab. 1).

In 602 breast cancers, the expression of estrogen and progesterone receptors was evaluated.

The presence of estrogen receptor expression was diagnosed in 382 cases (382/602; 63.3%). The presence of progesterone receptor expression was diagnosed in 341 cases (341/602; 56.7%). In 180 cases, no steroid receptors were diagnosed (180/ 602; 29.9%).

The overexpression of HER2 protein in breast cancer was not routinely evaluated during the entire analyzed period. For this reason, we abandoned analysis of this parameter.

Statistical analysis We performed statistical analysis to detect associations between tumor size and other pathologic parameters of breast cancer: presence of metastases in axillary lymph nodes, presence of extracapsular extension of lymph node metastases, presence of tumor cell emboli, histologic type of cancer, cancer grade, expression of estrogen and progesterone receptors. Statistical calculations were performed with the use of chi square test and Fisher exact test. P value less than 0.05 was considered significant.

RESULTS Increases in primary tumor size were accompanied by increases in the percentage of cases

Tabela 1. Charakterystyka histopatologiczna raków piersi w zależności od największego rozmiaru guza pierwotnego Table 1. Histopathologic characteristics of breast cancers in relation to primary tumor size

Typ histologiczny raka / Histologic type of cancer

rak przewodowy naciekaj¹cy / invasive ductal carcinoma rak zrazikowy naciekaj¹cy / invasive lobular carcinoma inne typy raków naciekaj¹cych / other types of invasive carcinomas Raki G3 w ród raków przewodowych / G3 cancers among ductal carcinomas Przerzuty w wêz³ach ch³onnych pachowych / metastases in axillary lymph nodes Naciek torebek wêz³ów ch³onnych / extracapsular extension of axillary lymph nodes metastases Zatory z komórek nowotworowych / tumor cells emboli Ekspresja receptora estrogenowego / expression of estrogen receptor Ekspresja receptora progesteronowego / expression of progesterone receptor Brak ekspresji receptorów estrogenowego i progesteronowego / absence of expression of estrogen and progsterone receptors

Najwiêkszy wymiar guza / Tumor size 0-10 mm >10-20 mm >20-30 mm 63/80 (78,7%) 211/281 (75,1%) 224/278 (80,6%) 12/80 (18%) 61/281 (15%) 42/278 (21,7%) 5/80 (4,1%) 9/281 (6,3%) 12/278 (3,2%) 24/63 (38,1%)

118/211 (55,9%) 149/224 (66,5%)

14/80 (17,5%)

77/281 (27,4%)

134/278 (48,5%)

9/80 (11,25%)

46/281 (16,4%)

92/278 (33,1%)

5/80 (6,25%) 59/76 (77,6%)

25/281 (8,9%) 55/278 (19,8%) 171/262 (65,3%) 152/264 (57,6%)

49/76 (64,5%)

159/262 (60,7%) 133/264 (50,4%)

14/76 (18,4%)

73/262 (27,9%)

93/264 (35,2%)

Wielkość guza a charakterystyka patologiczna raka piersi

Analiza statystyczna Przeprowadzono analizę statystyczną mającą na celu określenie czy w badanej grupie wczesnych raków piersi istnieją istotne statystycznie związki między wielkością guza pierwotnego a innymi cechami nowotworu: występowaniem przerzutów do węzłów chłonnych, występowaniem nacieków przerzutów na torebki węzłów chłonnych, występowaniem zatorów z komórek nowotworowych, typem histologicznym raka, stopniem złośliwości, ekspresją receptora estrogenowego i ekspresją receptora progesteronowego. Do obliczeń statystycznych wykorzystano test chi2 i test dokładny Fishera. Wartości p<0,05 uznawano za istotne statystycznie.

WYNIKI Wraz ze wzrostem wielkości guza pierwotnego wzrastał odsetek przypadków, w których występowały przerzuty w węzłach chłonnych pachowych. Wśród raków T1a/b odsetek ten wynosił 17,5%, a wśród raków T2 wynosił 48,5%. Stwierdziliśmy bardzo silny związek statystyczny między wielkością guza pierwotnego a występowaniem przerzutów w węzłach chłonnych pachowych (test chi 2, p<0,0001) (ryc. 1). Podobnie, wraz ze wzrostem wielkości guza pierwotnego wzrastał odsetek przypadków, w których przerzuty w węzłach chłonnych pachowych naciekały torebkę węzła. Różnica między rakami T1a/b a rakami T2 była trzykrotna (11,25% w porównaniu do 33,1%).

Stwierdziliśmy bardzo silny związek między wielkością guza pierwotnego a naciekaniem torebek węzłów chłonnych przez przerzuty (test chi2, p<0,0001) (ryc. 1). Wielkość guza pierwotnego była bardzo silnie związana z występowaniem zatorów z komórek nowotworowych w naczyniach krwionośnych i chłonnych (test chi2, p=0,0001). Odsetek przypadków, w których stwierdzono występowanie zatorów wśród raków T2 (£30 mm) był trzykrotnie większy niż wśród raków T1a/b (ryc. 1).

Wielkość guza pierwotnego nie była związana istotnie statystycznie z typem histologicznym nowotworu (test dokładny Fishera, p=0,205). W każdej z podgrup większość stanowiły raki przewodowe. Ich odsetek wynosił od 75,1 do 80,6% (ryc. 2). Wśród raków przewodowych stwierdzono natomiast bardzo silny związek między wielkością guza pierwotne-

147

with metastases in axillary lymph nodes. Metastases in axillary lymph nodes were detected in 17.5% of T1a/b cases and in 48.5% of T2 cases.

We found a very strong statistical association between primary tumor size and the presence of metastases in axillary lymph nodes (chi square test, p<0.0001) (fig. 1). Similarly, increases in primary tumor size were accompanied by increases in the percentage of cases with extracapsular extension of axillary lymph nodes metastases. The difference between T1a/b cases and T2 cases was threefold (11.25% vs 33.1%).

We found a very strong statistical association between primary tumor size and the presence of extracapsular extension of metastases in axillary lymph nodes (chi square test, p<0.0001) (fig. 1). Tumor size was very strongly associated with the presence of tumor cell emboli in lymph and blood vessels (chi square test, p<0.0001). The percentage of cases with tumor cell emboli among T2 cancers (£30 mm) was three times higher than T1a/b cancers (fig. 1).

Primary tumor size was not significantly associated with the histologic type of tumor (Fisher exact test, p=0.205). In each subgroup of analyzed cancers, ductal invasive carcinomas constituted the majority of cases (from 75.1% to 80.6%) (fig. 2). In the group of invasive ductal cancers, there was a very strong association between primary tumor size and grade of cancer (chi square test, p=0.0002). The percentage of G3 cancers increased from 38.1% among T1a/b cancers to 66.5% among T2 cancers (fig. 2).

The percentage of estrogen receptor positive cases decreased with increasing primary tumor size. We found a statistically significant, inverse association between primary tumor size and estrogen receptor expression in cancer cells (chi square test, p=0.0043) (fig. 2). The percentage of progesterone receptor positive cases decreased with increasing primary tumor size. We found a statistically significant, inverse association between primary tumor size and progesterone receptor expression in cancer cells (chi square test, p=0.0196) (fig. 2). Increases in primary tumor size were associated with the increasing percentage of cases without expression of both receptors (chi square test, p=0.0118) (fig. 1).

DISCUSSION Three analyzed subgroups of breast cancers (primary tumors £10 mm; primary tumors >10

148

P. Sęk i wsp.

Ryc. 1. Związki pomiędzy wielkością guza pierwotnego a występowaniem przerzutów w pachowych węzłach chłonnych, nacieków na torebki węzłów chłonnych, zatorów z komórek nowotworowych i brakiem ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych u chorych na raka piersi Fig. 1. Association between primary tumor size and presence of metastases in axillary lymph nodes, presence of extracapsular extension of axillary lymph nodes metastases, presence of tumor cells emboli and absence of expression of estrogen and progesterone receptors, in patients with breast cancer

go a stopniem złośliwości (test chi2, p=0,0002).

Odsetek raków cechujących się najwyższym stopniem złośliwości (G3) wzrastał od 38,1% wśród raków T1a/b do 66,5% wśród raków T2 (ryc. 2).

Wraz ze wzrostem wielkości guza pierwotnego malał odsetek przypadków wykazujących ekspresję receptora estrogenowego. Stwierdzono istotny statystycznie, odwrotny związek między wielkością guza pierwotnego a obecnością ekspresji receptora estrogenowego w komórkach raka (test chi2, p=0,0043) (ryc. 2).

Wraz ze wzrostem wielkości guza pierwotnego malał odsetek przypadków wykazujących ekspresję receptora progesteronowego. Stwierdzono istotny statystycznie, odwrotny związek między wielkością guza pierwotnego a obecnością ekspresji receptora progesteronowego w komórkach raka (test chi2, p=0,0196) (ryc. 2).

Wzrost wielkości guza pierwotnego był związany ze wzrostem odsetka przypadków, w których nie stwierdzono obecności ani receptora estrogenowego, ani progesteronowego. Wśród

mm but £20 mm; primary tumors >20 mm but £30 mm) differed significantly from each other in the percentages of cases with respect to a) metastases to axillary lymph nodes, b) extracapsular extension of axillary lymph nodes metastases, c) highest histologic grade of cancer, and d) absence of both estrogen and progesterone receptors. The differences in percentages of cases with unfavorable prognostic factors between the subgroup of smallest tumors and subgroup of biggest tumors were threefold (presence of axillary lymph node metastases, presence of extracapsular extension of lymph node metastases, presence of tumor cells emboli). Twofold differences were observed when tumor grade and absence of receptors expression were analyzed. Histologic tumor type was the only parameter that was not significantly associated with tumor size.

The number of analyzed breast cancer was an important asset to this study. Consequently, the results of our statistical calculations were powerful. Our results are concordant with

Wielkość guza a charakterystyka patologiczna raka piersi

149

Ryc. 2. Związki pomiędzy wielkością guza pierwotnego a typem histologicznym raka piersi, stopniem złośliwości, ekspresją receptora estrogenowego i ekspresją receptora progesteronowego Fig. 2. Association between primary tumor size and histologic type of carcinoma, tumor grade, expression of estrogen receptor and expression of progesterone receptor, in patients with breast cancer

raków T1a/b stanowiły one 18,4%, a wśród raków T2 stanowiły 35,2%. Opisany związek był istotny statystycznie (test chi2, p=0,0118) (ryc.

1).

OMÓWIENIE Trzy wyłonione przez nas podgrupy raków piersi, różniące się wielkością guza pierwotnego (raki £10 mm; raki >10 mm, ale £20 mm; raki >20 mm, ale £30 mm), różniły się istotnie pod względem częstości występowania następujących czynników rokowniczych: występowania przerzutów do węzłów chłonnych pachowych, występowania nacieków na torebki węzłów chłonnych, występowania zatorów z komórek nowotworowych, wysokiego stopnia złośliwości histologicznej oraz braku ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych.

Różnice częstości występowania niekorzystnych czynników rokowniczych między rakami najmniejszymi, których wielkość nie przekracza 10 mm (raki T1a/b wg skali TNM) a rakami największymi (największy wymiar od 20 mm

results published by other authors. They also described association between tumor size and studied pathological parameters (14-24).

Differences between studied subgroups of early breast cancers have important therapeutic and prognostic implications. Tumor size itself possesses independent prognostic value (712). The increase in tumor size makes the prognosis worse. Moreover, increases in tumor size is accompanied by increases in the incidence of unfavorable prognostic factors such as cancer grade, presence of metastases in axillary lymph nodes, presence of extracapsular extension of axillary metastases, presence of tumor cells emboli (7, 14, 25-32). Conversely, the increase in tumor size is accompanied by decreases in the incidence of favorable prognostic factors such as the expression of estrogen and progesterone receptors (8, 10, 12, 33-36). The absence of steroid hormones receptors implicates resistance to hormonal treatment (13, 37). Therefore, we can state that increasing primary tumor size is associated with limited therapeutic options.

150

P. Sęk i wsp.

£30 mm), były nawet trzykrotne. Dotyczyło to częstości występowania przerzutów w węzłach chłonnych pachowych, występowania nacieku torebek i występowania zatorów z komórek nowotworowych. Dwukrotne różnice między grupami raków najmniejszych i największych stwierdzono w odniesieniu do odsetka przypadków wykazujących najwyższy stopień złośliwości oraz w odniesieniu do odsetka przypadków niewykazujących ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych. Jedyną rozpatrywaną przez nas zmienną, która nie była istotnie związana z wielkością guza pierwotnego, był typ histologiczny raka.

Siłą przeprowadzonego badania jest niewątpliwie wielkość badanej grupy. W konsekwencji, uzyskane wyniki cechuje duża moc statystyczna. Uzyskane przez nas wyniki odpowiadają obserwacją innych autorów, którzy również opisali występowanie związków między wielkością guza pierwotnego a pozostałymi badanymi zmiennymi (14-24).

Spostrzeżone różnice między podgrupami wczesnych raków piersi mają swoje istotne implikacje terapeutyczne i rokownicze. Sama wielkość guza ma niezależne znaczenie rokownicze (7-12). Wraz ze wzrostem wielkości guza rokowanie pogarsza się. Jednocześnie, wraz ze wzrostem wielkości guza zwiększa się odsetek przypadków, w których występują niekorzystne czynniki rokownicze, takie jak: stopień złośliwości guza pierwotnego, obecność przerzutów w węzłach chłonnych pachowych, występowanie nacieków torebek węzłów przez przerzuty nowotworów, obecność zatorów z komórek nowotworowych (7, 14, 25-32); wraz ze wzrostem wielkości guza pierwotnego maleje odsetek przypadków, w których występują korzystne czynniki rokownicze, takie jak ekspre-

We concluded that increases in breast tumor size are strongly associated with the presence of other, routinely evaluated, pathologic parameters. We found a general tendency towards the increasing incidence of unfavorable prognostic factors with increasing primary tumor size. Tumor size, the essential clinical and pathological parameter of breast cancer, is strongly associated with other prognostic factors and constitutes the source of direct and indirect prognostic information.

sja receptora estrogenowego i receptora progesteronowego (8, 10, 12, 33-36). Ponadto, brak ekspresji receptorów dla hormonów steroidowych wiąże się z brakiem wrażliwości na leczenie hormonalne (13, 37), a zatem wpływa również na nasze możliwości terapeutyczne.

Można stwierdzić, że wzrost wielkość guza przekłada się na stopniowo zwiększające się ograniczenie możliwości terapeutycznych.

Podsumowując, możemy stwierdzić, że wielkość guza pierwotnego u chorych na raka piersi pozostaje w silnych związkach statystycznych z innymi rutynowo określanymi parametrami kliniczno-patologicznymi. Ogólną tendencją jest nasilenie występowania niekorzystnych cech rokowniczych wraz ze wzrostem wielkości guza. Wielkość guza pierwotnego, będąc podstawowym parametrem oceny kliniczno-patologicznej raka piersi, pozostającym w silnych związkach z innymi cechami rokowniczymi, dostarcza bezpośrednio i pośrednio wartościowych informacji na temat rokowania chorej na raka piersi.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Jassem J, Krzakowski M, Olszewski W i wsp.: Rak piersi. Zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne Polskiej Unii Onkologii. Nowotwory – Journal of Oncology 2003; 53: 300-24.

2. Singletary SE, Allred C, Ashley P et al.: Revision of the American Committee on Cancer Staging System for breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 362836.

3. Fitzgibbons PL, Page DL, Weaver D et al.: Prognostic factors in breast cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 966-78.

4. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD et al.: Meeting highlights: International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005.

Ann Oncol 2005; 16: 1569-83.

5. Stierer M, Rosen H, Weber R et al.: A prospective analysis of immunohistochemically determined hormone receptors and nuclear features as predictors of early recurrence in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1995; 36: 11-21.

6. Cianfrocca M, Goldstein LJ: Prognostic and predictive factors in early-stage breast cancer. The Oncologist 2004; 9: 606-16.

Wielkość guza a charakterystyka patologiczna raka piersi

7. Aziz SA, Pervez S, Khan S et al.: Significance of immunohistochemical c-erbB-2 product localization pattern for prognosis in human breast cancer. Pathol Oncol Res 2001; 7: 190-96.

8. Bandyopadhyay D, Redkar A, Bharde S et al.: Prognostic association of c-erbB-2 oncogene amplification and protein overexpression in human breast cancer using archival tissues. Acta Oncologica 1994; 33: 493-98.

9. Bánkfalvi A, Tory K, Temper M et al.: Clinical relevance of immunohistochemical expression of p53-targeted gene products mdm-2, p21 and bcl-2 in breast carcinoma. Pathol Res Pract 2000; 196: 489-501.

10. Riou G, Mathieu MC, Barrois M et al.: c-erbB-2 (HER-2/neu) gene amplification is a better indicator of poor prognosis than protein over-expression in operable breast-cancer patients. Int J Cancer 2001; 95: 266-70.

11. Sirvent JJ, Fortuna-Mar A, Olona M et al.: Prognostic value of p53 protein expression and clinicopathological factors in infiltrating ductal carcinoma of the breast. A study of 192 patients. Histol Histopathol 2001; 16: 99-106.

12. Tsutsui S, Ohno S, Murakam S et al.: Prognostic value of p53 protein expression in breast cancer; an immunohistochemical analysis of frozen sections in 514 Japanese women. Breast Cancer 2001; 8: 194-201.

13. EORTC Breast Cancer Group. Manual for clinical research in breast cancer. 5th ed. Glasgow, UK 2004.

14. Tubiana M, Koscielny S: Natural history of human breast cancer: recent data and clinical implications. Breast Cancer Res Treat 1991; 18: 125-40.

15. Rivandeneira DE, Simmons RM, Christos PJ et al.: Predictive factors associated with axillary lymph node metastases in T1a and T1b breast carcinomas: analysis in more than 900 patients. J Am Coll Surg 2000; 191: 1-6.

16. Barth A, Craig PH, Silverstein MJ: Predictors of axillary lymph node metastases in patients with T1 breast carcinoma. Cancer 1997; 79: 1918-22.

17. Chua B, Ung O, Taylor R et al.: Frequency and predictors of axillary lymph node metastases in invasive breast cancer. ANZ J Surg 2001; 71: 723-28.

18. Mitsuyama S, Anan K, Toyoshima S et al.: Histopathological predictors of axillary lymph node metastases in patients with breast cancer. Breast Cancer 1999; 6: 237-41.

19. Iwasaki Y, Fukutomi T, Akashi-Tanaka S et al.: Axillary node metastasis from T1N0M0 breast cancer: possible avoidance of dissection in a subgroup.

Jpn J Clin Oncol 1998; 28: 601-03.

20. Ogawa Y, Moriya T, Kato Y et al.: Immunohistochemical assessment for estrogen receptor and progesterone receptor status in breast cancer: analysis for cut-off point as the predictor for endocrine therapy. Breast Cancer 2004; 11: 267-75.

21. Reiner A, Reiner G, Spona J et al.: Histopathologic characterization of human breast cancer in correlation with estrogen receptor status. Cancer 1988; 61: 1149-54.

151

22. Stierer M, Rosen H, Weber R et al.: Immunohistochemical and biochemical measurement of estrogen and progesterone receptors in primary breast cancer. Ann Surg 1993; 218: 13-21.

23. Stonelake PS, Baker PG, Gillespie WM et al.: Steroid receptors, pS2 and Cathepsin D in early clinically node-negative breast cancer. Eur J Cancer 1994; 30A: 5-11.

24. Neumann K, Rüschoff J, Horstmann J et al.: Korrelation zwischen immunhistochemisch und biochemisch bestimmtem Progesteronrezeptorgehalt sowie Tumorgrading, Tumorausdehnung, Proliferationsrate und Chromatingehalt beim Mammakarzinom. Tumor Diagnostic Therapie 1989; 10: 10914.

25. Bianchi S, Calzolari A, Vezzosi V et al.: Lack of prognostic value of p53 protein expression in nodenegative breast cancer. Tumori 1997; 83: 669-72.

26. Caffo O, Doglioni C, Veronese S et al.: Prognostic value of p21WAF and p53 expression in breast carcinoma: an immunohistochemical study in 261 patients with long-term follow-up. Clin Cancer Res 1996; 2: 1591-99.

27. Iwaya K, Tsuda H, Fukutomi T et al.: Histologic grade and p53 immunoreaction as indicators of early recurrence of node-negative breast cancer. Jpn J Clin Oncol 1997; 27: 6-12.

28. Korkolis DP, Tsoli E, Yiotis J et al.: Tumor histology and stage but not p53, Her2-neu or cathepsin-D expression are independent prognostic factors in breast cancer patients. Anticancer Res 2004; 24: 2061-68.

29. Thor AD, Liu S, Moore DH et al.: p21WAF/CIP1 expression in breast cancers: associations with p53 and outcome. Breast Cancer Res Treat 2000; 61: 3343.

30. de Mascarel I, Bonichon F, Durand M et al.: Obvious peritumor emboli: an elusive prognostic factor reappraised. Multivariate analysis of 1320 node-negative breast cancers. Eur J Cancer 1998; 34: 58-65.

31. Ilknur GB, Hilmi A, Tulay C et al.: The importance of extracapsular extension of axillary lymph node metastases in breast cancer. Tumori 2004; 90: 107-11.

32. Rosen PP, Groshen S: Factors influencing survival and prognosis in early breast carcinoma (T1N0M0-T1N1M0). Assessment of 644 patients with median follow-up of 18 years. Surg Clin North Am 1990; 70: 937-62.

33. Hawkins RA: How best to express oestrogen receptor activity. Eur J Cancer 2000; 36: S21-S23.

34. Mittra I, Redkar AA, Badwe RA et al.: Prognosis of breast cancer: evidence for interaction between c-erbB-2 overexpression and number of involved axillary lymph nodes. J Surg Oncol 1995; 60: 10611.

35. Takashima T, Onoda N, Ishikawa T et al.: Prognostic value of combined analysis of estrogen receptor status and cellular proliferative activity in breast cancer patients with extensive lymph node metastases. Oncol Rep 2002; 9: 589-94.

152

P. Sęk i wsp.

36. Biesterfeld S, Schröder W, Steinhagen G et al.: Simultaneous immunohistochemical and biochemical hormone receptor assessment in breast cancer provides complementary prognostic information.

Anticancer Res 1997; 17: 4723-30.

37. Early Breast Cancer Trailists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339: 71-85.

Pracę nadesłano: 11.09.2006 r.

Adres autora: 93-509 Łódź, ul. Paderewskiego 4

KOMENTARZ / COMMENTARY W pracy przedstawiono znany od dawna, podstawowy parametr kliniczny w onkologii – wielkość guza pierwotnego. Jest to zasadniczy element w klasyfikacji TNM i stanowi wskazówkę oceny zaawansowania, wyboru leczenia i rokowania w chorobie nowotworowej.

Duży materiał (639 przypadków) tzw. wczesnego raka piersi pozwolił na wiarygodne opracowanie statystyczne i uzasadnione wnioski.

Według klasyfikacji TNM z 2003 r. cecha T1 – guz o największym wymiarze £2 cm zawiera następujące podgrupy: T1 mic – mikroinwazja o największym wymiarze £ 0,1 cm T1a – guz o największym wymiarze >0,1 ale nie > 0,5 cm T1b – guz o największym wymiarze >0,5 ale nie >1 cm T1c – guz o największym wymiarze > 1 cm ale nie >2 cm T2 – guz o największym wymiarze> 2 cm ale nie >5 cm.

W pracy przedstawiono trzy grupy chorych z „wczesnym” rakiem piersi: guz do 1 cm (T1a, b) guz od 1 do 2 cm (T1c) guz od 2 do 3 cm (T2) W badaniu histopatologicznym stwierdzono, że 3/4 stanowią raki przewodowe. Przerzuty do węzłów chłonnych w całej badanej grupie wystąpiły u 35% chorych. Jest to bardzo ważna informacja dla planowania leczenia uzupełniającego i rokowania.

Wraz ze wzrostem wielkości guza wzrasta odsetek przerzutów do węzłów chłonnych (T1a,b – 17,5%) – (T2 – guz do 3 cm – 48,5%). Dotyczy to również naciekania torebki węzła i występowania zatorów z komórek nowotworowych w naczyniach krwionośnych. Wraz ze wzrostem guza zmniejsza się odsetek przypadków występowania receptora estrogenowego i progestero-

The most important clinical parameter in oncology – the size of primary tumour is presented and discussed. It is one of essential elements of TNM classification and represents the stage of tumour advancement and the choice of treatment and prognosis in neoplastic diseases. The large material (639 cases) of ”early breast cancer” participants enables us to draw well documented conclusions.

In the TNM classification (2003) the T consist following subgroups: T1 mic – micro invasion = 0.1 cm in greatest dimensions T1a – tumour > 0.1 but not > 0.5 cm in greatest dimensions T1b – tumour > 0.5 but not > 1 cm in greatest dimensions T1c – tumour > 1 cm but not > 2 cm in greatest dimensions T2 – tumour> 2 cm but not > 5 cm in greatest dimensions.

Three groups of patients with “early breast cancer” are analysed in this paper: with a tumour up to 1 cm (T1a, b) with a tumour >1 cm but < 2 cm (T1c) with a tumour > 2 cm but < 3 cm (T2) Pathological examination showed that 3/4 of patients has ductal carcinomas. In 35% of patients metastatic lymph-nodes were found.

This is very important information for further additional treatment and prognosis.

With the progress in tumour size, the percentage of lymph-node metastases is growing (T1a,b – 17.5%) – (T2 >2 = 3 cm – 48.5%).

This is also seen in the lymph-node capsule infiltration and the infarction of cancer cells in the vessels. With increasing tumour size, the percentage of cases with positive hormone receptors (ER and PR) is diminished. This reflects the higher malignant potential of the tumour.

Wielkość guza a charakterystyka patologiczna raka piersi

nowego (ER i PR). Świadczy to o większej złośliwości tych nowotworów.

W pracy nie oceniono częstości występowania receptora HER2/neu, receptora czynnika wzrostu naskórkowego, niektórych genów i białek oraz badań mikromacierzy i „profilu molekularnego” guza. Dają one możliwość lepszej identyfikacji osób, które obecnie wymagają indywidualnego postępowania leczniczego. Każdy chirurg, zajmujący się leczeniem raka piersi, winien mieć świadomość, że nawet tzw. „wczesne raki” wymagają obecnie leczenia skojarzonego (RT, CT, HT) w dużym odsetku przypadków. Leczenie chorych powinno być indywidualizowane w zależności od wielu czynników.

Najlepsze wyniki w leczeniu skojarzonym uzyskiwane są w specjalistycznych zakładach onkologicznych.

153

In this study, the expression of HER2/neu, epidermal growth factor receptor, some genes and proteins and micro array studies of the “molecular profiling” of tumour have not been performed. Those studies, which are contemporarily tested, may give prognostic and predictive information for adjuvant treatment indications. Every surgeon dealing with breast cancer therapy should be aware, that even the ”early breast cancer” cases may have indications for adjuvant treatment (RT, CT< HT). These treatments should be individualized according to many risk and prognostic factors.

The best treatment results of combined treatment may be obtained in specialized oncological hospitals.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych u dorosłych.

Red. M. Krzakowski, Warszawa 2003.

2. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach; red. R. Pazdur i inni – CMP nineth edition 2005-2006.

Prof. dr hab. Andrzej Kułakowski

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 154–166

OCENA WYBRANYCH WSKAŹNIKÓW APOPTOZY U CHORYCH Z NOWOTWORAMI TARCZYCY* EVALUATION OF SELECTED INDICATORS OF APOPTOSIS IN PATIENTS WITH THYROID TUMORS

KRZYSZTOF KOŁOMECKI1, PIOTR MACIASZCZYK1, HENRYK STĘPIEŃ2, JACEK CYWIŃSKI1, JUSTYNA CIELECKA1, TOMASZ STĘPIEŃ3, KRZYSZTOF KUZDAK3 Z Oddziału Chirurgii Ogólnej Szpitala MSWiA w Łodzi1 (Department of Surgery, Ministry of Internal Affairs and Administration Hospital in Łódź) Kierownik: dr hab. K. Kołomecki Z Katedry Endokrynologii UM w Łodzi2 (Clinic of Endocrinology, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. J. Komorowski Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Endokrynologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi3 (Clinic of General and Endocrinological Surgery, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. K. Kuzdak

Celem pracy była ocena stężeń białka p53 oraz rozpuszczalnej formy liganda FasL we krwi obwodowej chorych z łagodnymi i złośliwymi pierwotnymi nowotworami pęcherzykowymi tarczycy jako wskaźników procesu apoptozy oraz próba określenia ich przydatności we wczesnej diagnostyce guzów tarczycy.

Materiał i metodyka. Do badań zakwalifikowano 42 chorych, w tym 32 kobiety oraz 10 mężczyzn. Średnia wieku wyniosła 52 lata. U 28 chorych rozpoznano w badaniu cytologicznym przedoperacyjnym neoplasma folliculare. Ostateczną weryfikację histopatologiczną stanowiło badanie pooperacyjne. Grupę kontrolną stanowiło 14 chorych z wolem obojętnym, u których w badaniu cytologicznym nie stwierdzono komórek podejrzanych o przemianę nowotworową. Wszyscy chorzy byli leczeni operacyjnie. Badane czynniki uczestniczące w procesie apoptozy oznaczane były w dniu przyjęcia do szpitala przed planowanym zabiegiem. Oznaczeń dokonywano w surowicy krwi metodą immunoenzymatyczną ELISA przy użyciu komercyjnie dostępnych zestawów firmy Bender Medsystems. Zgromadzone dane poddano komputerowej analizie statystycznej.

Wyniki. W uzyskanym materiale wykazaliśmy istotnie wyższe stężenie sFasL i białka p53 w surowicy krwi chorych na raka pęcherzykowego tarczycy w stosunku do grupy kontrolnej. Nasze badania wykazały także statystycznie istotnie wyższe wartości stężeń białka p53 u chorych z łagodnym gruczolakiem pęcherzykowym w stosunku do grupy kontrolnej. Nie wykazano natomiast takiej zależności w przypadku oznaczenia stężenia sFasL, w tej grupie chorych średnie stężenie nie było statystycznie istotnie wyższe w stosunku do grupy kontrolnej.

Przeprowadzona analiza porównująca bezpośrednio ze sobą grup chorych na raka pęcherzykowego oraz z gruczolakami pęcherzykowymi wykazała statystycznie istotnie wyższe stężenie w grupie raków pęcherzykowych, ale tylko w odniesieniu do oznaczanego stężenia sFasL; zależności takiej nie wykazano dla białka p53.

Wnioski. 1. U chorych na raka pęcherzykowego tarczycy stwierdza się podwyższenie stężeń sFasL oraz białka p53 w surowicy krwi w stosunku do grupy kontrolnej. 2. Stężenie p53 w surowicy krwi u chorych z łagodnymi gruczolakami pęcherzykowymi jest znamiennie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną,

* Źródło finansowania: środki własne / Financial support: own resources

Ocena wybranych wskaźników apoptozy u chorych z nowotworami tarczycy

155

zależności takiej nie wykazano oznaczając poziom sFasL. 3. Stężenie sFasL w surowicy krwi u chorych na raka pęcherzykowego jest znamiennie wyższe w porównaniu z grupą z łagodnymi gruczolakami pęcherzykowymi, zależności takiej nie wykazano dla białka p53.

Słowa kluczowe: apoptoza, p53, sFasL, rak pęcherzykowy tarczycy The aim of the study. Estimatation of p53 protein and soluble FasL ligand level concentration in serum of patients with benign and malignant primary follicular thyroid tumors as indicators of apoptosis and evaluation of their usefulness for early diagnosis of thyroid tumors.

Material and methods. 42 patients were qualified for the study. 28 patients were diagnosed with follicular neoplasm (NF) in preoperative fine-needle biopsy. The final verification was postoperative histopathology. Control group consisted of 14 patients with euthyroid goiter, with no cancerous cells detected in cytologic examination. All patients underwent surgical procedures. Levels of p53 and sFasL were marked on the day of admission, before surgery. Destinationes were made in the serum using the ELISA immunoenzymatic method. Obtained data underwent computer statistical analysis.

Results. The analysis revealed significantly higher sFasL and p53 concentration in blood of patients with follicular thyroid cancer in comparison with the control group. Similarly, p53 serum level was significantly higher in case of patients with benign thyroid adenoma than in the control group.

Comparison between p53 and sFasL serum level in cases of patients with follicular cancer and follicular adenoma showed statistically higher sFasL blood concentration in cases of patients with follicular cancer; there was no statistically significant connection in case of p53 concentration.

Conclusions. 1. sFasL and p53 serum concentration are significantly higher in patients with follicular thyroid cancer than in the control group. 2.The p53 serum concentration is significantly higher in cases of all patients with benign thyroid adenoma than in the control group. There was no such correlation for sFasL concentration. 3. sFasL serum concentration is significantly higher in cases of patients with follicular thyroid cancer than in patients with benign thyroid adenoma. There was no such correlation with serum levels of p53.

Key words: apoptosis, p53, sFasL, follicular thyroid cancer

Rak pęcherzykowy tarczycy należy do grupy raków przysparzających znaczne trudności diagnostyczne w rozpoznaniu przedoperacyjnym. Częstość występowania zmian złośliwych w guzkach pęcherzykowych tarczycy określa się na ok. 6-28% (1). Aktualnie uważa się, że diagnoza przedoperacyjna raka pęcherzykowego tarczycy na podstawie szerokiej diagnostyki wraz z badaniem biopsyjnym nie pozwala na przedoperacyjne rozpoznanie zmiany złośliwej w guzkach pęcherzykowych. Prawdopodobieństwo to zmniejsza się w przypadku wola wieloguzkowego. Tak więc, często pooperacyjne badanie histopatologiczne nie potwierdza rozpoznania stawianego na podstawie objawów klinicznych, badań dodatkowych, obrazowych, biochemicznych i biopsyjnych. Oczywistym jest więc fakt ciągłego poszukiwania wiarygodnej metody diagnostycznej w ramach działań przedoperacyjnych, która mogłaby jednoznacznie określić operatorowi sposób i zakres zabiegu.

Proces apoptozy będący postacią fizjologicznej śmierci komórek (programowana śmierć

Pre-surgical diagnosis of follicular carcinoma of the thyroid gland remains challenging.

The frequency of occurrence of malignant changes in follicular thyroid tumours is estimated at approximately 6-28% (1). A broad group of researchers shares the opinion that the presurgical diagnosis of the follicular thyroid tumour using a variety of diagnostic techniques including the FNAB (Fine Needle Aspiration Biopsy), does not allow the pre-surgical recognition of a malignant change within a follicular tumour. The probability of accurate presurgical diagnosis decreases in cases of multinodular goiter. Frequently, the post-surgical histopathological examination does not confirm the initial diagnosis made based on the clinical symptoms, auxiliary tests, imaging, biochemical tests and biopsies. In consequence, we have been searching for a reliable diagnostic method.

The process of apoptosis, which constitues a form of physiological death of cells, is one of the main mechanisms contributing to an organism’s homeostasis. Apoptosis is an accurately planned cascade of enzymatic reactions that

156

K. Kołomecki i i wsp.

komórek) jest jednym z głównych mechanizmów warunkujących homeostazę ustroju.

Apoptoza jest ściśle zaplanowaną kaskadą reakcji enzymatycznych, prowadzących do degradacji DNA oraz do dezintegracji struktur komórkowych (2). Jedną z podstawowych funkcji apoptozy jest eliminacja komórek, w których uszkodzenia materiału genetycznego nie mogą być naprawione (3). Apoptoza może być indukowana w komórkach w dwojaki sposób. Za pośrednictwem sygnałów natury białkowej – „sygnałów śmierci”, pochodzących od innych komórek lub w wyniku reakcji na działanie czynników stresu (niedotlenowanie komórek, uszkodzenia DNA, aktywacja onkogenów) (4, 5, 6). Apoptoza może być również indukowana poprzez kontakt z cytotoksycznymi limfocytami T lub komórkami NK (7, 8).

Różne rodzaje sygnałów aktywują enzymy należące do grupy enzymów proteolitycznych tzw. kaspaz (5, 6). „Białkowe sygnały śmierci” odbierane są przez komórki za pośrednictwem swoistych receptorów, które występują zarówno w postaci związanej z błoną komórkową, jak i w postaci rozpuszczalnej. Jednymi z lepiej poznanych receptorów „sygnałów śmierci” są receptory należące do rodziny receptorów TNF. Do tej grupy zalicza się receptor Fas, który wiążąc swoisty ligand FasL (CD95L), aktywuje kolejno kaspazy 3, 6, 7, 8 doprowadzając komórkę do śmierci na drodze apoptozy (3).

Ekspresja receptora Fas w komórkach prawidłowych występuje na limfocytach T i B oraz w większości tkanek i narządów, m.in. w nabłonku jelitowym, hepatocytach, śledzionie, sercu, prostacie, nerkach i jajnikach. Ligand FasL występuje na limfocytach T oraz komórkach NK (9). Kolejnym krokiem w poznawaniu roli FasL w procesie apoptozy komórek nowotworowych stały się badania jego formy rozpuszczalnej sFasL (10). Nie udało się jak dotąd jednoznacznie ustalić pochodzenia rozpuszczalnego sFasL. Część badaczy twierdzi, że może być on uwalniany przez komórki zrębu guza (2). Jeszcze inni stoją na stanowisku, że sFasL oznaczalny w surowicy powstaje w wyniku złuszczenia błonowego FasL wskutek działania metaloproteinaz (11). Coraz więcej doniesień naukowych opisuje jego podwyższony poziom w surowicy u osób z nowotworami złośliwymi. Podejmowane są próby oznaczania stężenia sFasL jako markera progresji nowotworowej.

lead to DNA degradation and to disintegration of cellular structures (2). One of the basic functions of apoptosis is elimination of those cells in which damaged genetic material cannot be repaired (3). Apoptosis can be induced in cells via two pathways. First, it can be induced using protein signals– “death signals” originating from other cells - or as a reaction to stress factors (cells hypoxia, DNA damage, activation of oncogens) (4, 5, 6). Apoptosis may be also induced by contact with cytotoxic T cells or NK cells (7, 8). Various signals are activated by enzymes called caspases which belong to the group of proteolytic enzymes (5, 6). “Protein death signals” are received by cells via specific receptors. These receptors are both in the specific membrane-bound form and as soluble one. The best known receptors of “death signals” belong to the family of TNF receptors. The Fas receptor belongs to this group. This receptor, which binds the specific FasL ligand (CD95L), activates the subsequent caspases (3, 6, 7, 8) and thus leads to a cell’s death by apoptosis (3).

Fas receptor expression in regular cells occurs in T and B lymphocytes, and in the majority of tissues and organs, including intestinal epithelium, hepatocytes, spleen, heart, prostate, kidneys and ovaries. FasL ligand is present in T lymphocytes and NK cells (9). The next step in research on the role of FasL in apoptosis of tumour cells is a study of the soluble form of the ligand (10). Derivation of sFasL is not definitively investigated. According to some studies sFasL is released from tumor stroma cells (2). Others suggest that the sFasL estimated in serum is the product of desquamation of membranous FasL by metalloproteinases (11). Since an increasing number of scientific reports describe sFasL level in the serum of people with malignant tumours, various attempts have been made to assay sFasL concentration as a marker of neoplastic progression.

Cellular apoptosis can also be initiated as a result of various stress factors (12). In that case, the cell’s response is mediated by the p53 protein. The post-translational modifications this protein undergoes lead to the activation of transcription of numerous genes coding other proteins, including the Bax protein, which is a key element for the process of apoptosis (3).

The Bax protein takes part in the activation of initiating caspase 9. Caspase 9 initiates apoptosis through other effective caspases. In both of the pathways described above, the ac-

Ocena wybranych wskaźników apoptozy u chorych z nowotworami tarczycy

Apoptoza może być zapoczątkowana w komórkach również różnymi czynnikami stresu (12). Reakcja komórki przebiega wówczas z udziałem białka p53. Białko to ulega tzw. potranslacyjnej modyfikacji, co prowadzi do uruchomienia transkrypcji wielu genów kodujących inne białka, w tym kluczowego dla procesu apoptozy białka Bax (3). Białko Bax bierze udział w aktywacji inicjatorowej kaspazy 9.

Kaspaza aktywuje inne kaspazy efektorowe, a tym samym proces apoptozy. W obu opisanych powyżej szlakach na skutek działania kaspaz dochodzi do dyspersji jądra komórki i ostatecznie jej rozpadu na tzw. ciałka apoptotyczne, fagocytowane przez komórki żerne (3). Aktualnie jest znany również inny sposób, w jaki białko p53 wpływa na zapoczątkowanie procesu apoptozy. Powoduje ono translokację białka receptora Fas z aparatu Golgiego do błony komórkowej – tzw. wpływ nietranskrypcyjny (13).

Obserwowane i opisywane we współczesnym piśmiennictwie medycznym podwyższone stężenia obu białek (sFaL oraz p53) zdaje się potwierdzać ich znaczącą rolę w zainicjowaniu procesu apoptozy.

Wykazywana istotna rola proapoptotyczna sFasL oraz białka p53 w procesie apoptozy wielu guzów o charakterze nowotworowym, jak i kontrowersje badaczy, czy białka te mogą znaleźć zastosowanie jako wyznacznik zagrożenia progresją nowotworu, skłoniły nas do podjęcia badań nad oceną ich stężeń w surowicy krwi u chorych z łagodną i złośliwą zmianą nowotworową o charakterze pęcherzykowym tarczycy.

Celem pracy była: – ocena stężenia sFasL oraz p53 w surowicy krwi u chorych z łagodnymi i złośliwymi pierwotnymi nowotworami pęcherzykowymi tarczycy z uwzględnieniem rozpoznania histopatologicznego nowotworu; – ocena przydatności uzyskanych wartości stężeń badanych parametrów w diagnostyce przedoperacyjnej różnicowej łagodnych i złośliwych nowotworów pęcherzykowych tarczycy.

MATERIAŁ I METODYKA Badaniem objęto 42 chorych (32 kobiety i 10 mężczyzn, śr. wieku 52 lata) operowanych na Oddziale Chirurgii Ogólnej Szpitala MSWiA w Łodzi oraz Klinice Chirurgii Endokrynologicznej i Ogólnej UW w Łodzi w okresie 20002004 r. z powodu łagodnych i złośliwych guzów

157

tivity of the enzymatic sequence of caspases results in dispersion of the cellular nucleus and, finally, in the cell’s decomposition into apoptotic bodies, which become phagocitized by macrophages (3). Recently an another effect of p53 on the initiation of apoptosis has also been described: p53 causes the translocation of the protein receptor Fas from the Golgi apparatus to the cytolemma. Thus, it has a non-transcriptive influence (13).

The increased concentrations of both proteins (sFaL and p53) observed and described in the current medical reports seem to confirm a significant role of those proteins in initiation of the apoptotic process.

The apparently significant role of sFasL and p53 protein in the initiation and progression of the process of apoptosis of numerous tumours, as well the controversies regarding the use of these proteins as markers of the risk of tumour progression, induced us to undertake studies on their concentrations in blood of patients with benign and malignant follicular thyroid tumours.

Objectives of the study included: – assaying sFasL and p53 concentrations in blood serum of patients with benign and malignant primary follicular thyroid tumours, with an account of the histopathological determination of the tumour; – evaluation of usefulness of the obtained concentration values of the studied parameters for pre-surgical differential diagnosis of benign and malignant follicular thyroid tumours.

MATERIAL AND METHODS The study involved 42 patients (32 women and 10 men, average age of 52). Patients underwent surgeries in the Department of General Surgery of the Hospital of the Ministry of Internal Affairs and Administration (MSWiA) in Łódź, and the Department of Endocrine and General Surgery of the Medical University in Łódź, during the period from 2000-2004, due to benign and malignant thyroid tumours that had not showed any hormonal hyperfunction.

The study group was comprised of 28 patients in which a follicular thyroid tumour was diagnosed by the preoperative cytological study. The control group consisted of 14 patients with euthyroid goiter, with no cancerous cells detected in cytological examination. The final verification was postoperative histopathology.

158

K. Kołomecki i i wsp.

tarczycy, niewykazujących nadczynności hormonalnej.

Grupy badane stanowiło 28 chorych, u których w badaniu cytologicznym przedoperacyjnym postawiono rozpoznanie neoplasma folliculare. Grupę kontrolną stanowiło 14 chorych z wolem obojętnym, u których w badaniu cytologicznym nie stwierdzono komórek podejrzanych o przemianę nowotworową. Ostateczną weryfikację histopatologiczną stanowiło badanie pooperacyjne. Na tej podstawie zakwalifikowano chorych do trzech grup (tab. 1).

Pobieranie krwi do badań odbywało się każdorazowo bezpośrednio po wyrażeniu świadomej zgody pisemnej przez pacjenta, w dniu przyjęcia do szpitala przed planowanym zabiegiem. Krew pobierano od chorych z żyły odłokciowej metodą bezkontaktową do probówki próżniowej. Oznaczano stężenie sFasL oraz p53 w surowicy krwi. Oznaczeń dokonano metodą immunoenzymatyczną ELISA przy użyciu komercyjnie dostępnych zestawów firmy Bender Medsystems.

Do statystycznego porównania wyników miary średniej (mediany) z dwóch grup wybrano nieparametryczny test U Manna-Whitney’a.

Wybór ten uzasadniono małymi próbami, które implikowały niemożność weryfikacji pochodzenia wszystkich prób z populacji o rozkładzie normalnym. Za miarę tendencji centralnej przyjęto medianę, jako odporną na obserwacje nietypowe oraz ze względu na jej związek z nieparametrycznym testem. W obu rodzajach badań statystycznych przyjęto współczynnik istotności na poziomie p<0,05.

WYNIKI Średnie stężenie sFasL w surowicy grupy kontrolnej wyniosło 0,09±0,075 ng/ml. Średnie stężenie tego białka było statystycznie istotnie wyższe w grupie chorych na raka pęcherzykowego: grupa I (0,3±0,1 ng/ml; p=003) w porównaniu z grupą kontrolną. W przypadku grupy II z łagodnymi gruczolakami pęcherzykowymi średnie stężenie nie było statystycznie istotnie wyższe w stosunku do grupy kontrolnej (0,1±0,05 vs 0,09±0,075 ng/ml; p=0,06). Średnie stężenie p53 w grupie kontrolnej wyniosło 2±1,3 U/ml. Średnie stężenie tego białka było statystycznie istotnie wyższe w grupie chorych na raka pęcherzykowego: grupa I (16±12,4 U/ml; p=0,009) w porównaniu z grupą kontrolną. W przypadku grupy II z łagod-

Tabela 1. Liczba chorych w poszczególnych grupach z uwzględnieniem rozpoznania histopatologicznego Table 1. The number of patients in individual groups, classified by the histopathological diagnosis

Liczba Grupa / chorych / Rozpoznanie histopatologiczne / Group Number of Histopathological diagnosis patients I 14 rak pêcherzykowy tarczycy (RPT) / Rollicular thyroid carcinoma (FTC) II 14 ³agodny gruczolak pêcherzykowy tarczycy (NF) / thyroid follicular adenoma (NF) III 14 grupa kontrolna wole obojêtne / control group euthyroid goiter

Based on these tests, the patients were categorized in three groups, as shown in tab. 1.

Blood for tests was collected following obtaining a written conscious consent from the patient on the day of admission before the planned surgery. Blood was sampled from the basilic vein using a non-contact method into a vacuum tube. sFasL and p53 concentrations in blood serum were assayed. The assays were performed using the ELISA test from commercially available sets from Bender Medsystems.

A non-parametric U Mann-Whitney test was chosen for statistical comparison of the average results (median) of two groups. The choice was justified by the small sample size, which implied inability to verify the origin of all samples from a population with normal distribution. The median was used as a measure of the central tendency, due to its resistance to influence from non-typical observations and its connection with a non-parametric test. A significance level of p <0.05 was adopted for both types of statistical tests.

RESULTS The mean concentration of sFasL in the control group was 0.09±0.075 ng/ml. The mean concentration of that protein was statistically significant higher in the group with follicular cancer gr. I (0.3±0.1 ng/ml; p=0.03) than in the control group. In the case of gr. II with benign follicular adenomas, the mean concentration was not significantly higher than in the control group (0.1±0.05 vs 0.09±0.075 ng/ml; p=0.06).

The mean concentration of p53 in the control group was 2±1.3 U/ml. Mean values of this

Ocena wybranych wskaźników apoptozy u chorych z nowotworami tarczycy

159

nymi gruczolakami pęcherzykowymi średnie stężenie także było statystycznie istotnie wyższe w stosunku do grupy kontrolnej (8,2±1,15 vs 2±1,3 U/ml; p<0,001).

Ponadto porównano także wartości średnich stężeń sFasL oraz p53 w surowicy krwi chorych na raka pęcherzykowego grupy I oraz łagodnymi gruczolakami pęcherzykowymi grupy II między obiema grupami bezpośrednio.

Stwierdzono statystycznie istotnie wyższe średnie stężenie sFasL (0,3±0,1 vs 0,1±0,05 ng/ml; p=0,001) w grupie chorych na raka pęcherzykowego w stosunku do grupy z łagodnymi gruczolakami pęcherzykowymi. Nie stwierdzono statystycznie istotnie wyższych wartości p53 (16±12,4 vs 8,2±1,15 U/ml; p=0,14). Dokonując analizy opisywanych wyżej grup wyznaczono także na bazie grupy statystycznej punkty odcięcia, które kontrolowano maksymalizując czułość i swoistość.

Porównując sFasL w grupie chorych z łagodnymi gruczolakami pęcherzykowymi w stosunku do grupy kontrolnej wyznaczono punkt odcięcia na poziomie 0,1 dla czułości 100% i swoistości 60%. Porównując sFasL w grupie chorych na raka pęcherzykowego w stosunku do grupy kontrolnej wyznaczono punkt odcięcia na poziomie 0,3 dla czułości 71% i swoistości 100%. Wartości czułości i swoistości dla różnych punktów odcięcia przedstawiają ryc. 1 i 2.

protein were statistically significant higher in the group with follicular cancer gr. I ( 16±12.4 U/ml; p=0.009) than in the control group. In the case of gr. II with benign follicular adenomas, the mean concentration also was significantly higher then in the control group (8.2±1.15 vs 2±1.3 U/ml; p<0.001).

Moreover, we also compared the mean values of sFasL and p53 in the blood serum of patients with follicular carcinoma gr. I and benign follicular adenoma gr. II. This showed significantly higher mean values of sFasL (0.3±0.1 vs 0.1±0.05 ng/ml; p=0.001) in the group of patients with follicular carcinoma than in the group with benign follicular adenoma.

There was no statistically significant increase in p53 (16±12.4 vs 8.2±115 U/ml; p=0.14) Based on the statistically significant groups indicated by our analysis, we calculated points of abscission, which were controlled by reaching the highest level of sensitivity and specificity.

Comparing the sFasL level in group of patients with benign follicular adenoma to that in the control group let us calculate points of abscission on the 0.1 level for 100% sensitivity and 60% specificity. Comparison of the sFasL level in group of patients with follicular carcinoma with the control group allowed us to calculate points of abscission on the 0.3 level for 71% sensitivity and 100% specificity.

Ryc. 1. Wartości czułości i swoistości dla różnych punktów odcięcia – porównanie sFasL w grupie chorych z łagodnymi gruczolakami pęcherzykowymi i w grupie kontrolnej Fig. 1. Values of sensitivity and specificity for different points of abscission – comparison of sFasL in the group of patients with benign follicular adenoma with that of those in the control group

Ryc. 2. Wartości czułości i swoistości dla różnych punktów odcięcia – porównanie sFasL w grupie chorych na raka pęcherzykowego i w grupie kontrolnej Fig. 2. Values of sensitivity and specificity for different points of abscission - comparison of sFasL in the group of patients with follicular carcinoma with controls

160

K. Kołomecki i i wsp.

Porównując p53 w grupie chorych z łagodnymi gruczolakami pęcherzykowymi w stosunku do grupy kontrolnej wyznaczono punkt odcięcia na poziomie 6,3 dla czułości 100% i swoistości 100%. Porównując p53 w grupie chorych na raka pęcherzykowego w stosunku do grupy

Values of sensitivity and specificity for different points of abscission are shown in fig.1 and 2.

Comparing the p53 level in group of patients with benign follicular adenoma against

Ryc. 3. Wartości czułości i swoistości dla różnych punktów odcięcia – porównanie p53 w grupie chorych z łagodnymi gruczolakami pęcherzykowymi i w grupie kontrolnej Fig. 3. Values of sensitivity and specificity for different points of abscission – comparison of p53 in the group of patients with benign follicular adenoma with controls

Ryc. 4. Wartości czułości i swoistości dla różnych punktów odcięcia – porównanie p53 w grupie chorych na raka pęcherzykowego i w grupie kontrolnej Fig. 4. Values of sensitivity and specificity for different points of abscission – comparison of p53 in the group of patients with follicular carcinoma with the control group

kontrolnej wyznaczono punkt odcięcia na poziomie 8,6 dla czułości 71% i swoistości 100%.

Wartości czułości i swoistości dla różnych punktów odcięcia przedstawiają ryc. 3 i 4.

those of the control group let us calculate points of abscission on the 6.3 level for 100% sensitivity and 100% specificity. Comparison of the p53 level in the group of patients with follicular carcinoma vs that of control group let us calculate points of abscission on the 8.6 level for 71% sensitivity and 100% specificity Values of sensitivity and specificity for different points of abscission are shown on fig. 3 and 4.

OMÓWIENIE W złożonym procesie nowotworzenia bardzo istotnym jest proces apoptozy (14). Na podstawie prowadzonych na całym świecie badań dotyczących apoptozy w odniesieniu do różnych nowotworów ustroju ludzkiego coraz częściej postuluje się jej kluczową rolę w regulacji naturalnego przebiegu nowotworu. Postać histopatologiczna nowotworów tarczycy ma decydujący wpływ na przebieg procesu chorobowego i wybór właściwego leczenia operacyjnego. Badania przedoperacyjne i śródoperacyjne pozwalają na trafne rozpoznanie 60-70% nowotworów złośliwych tarczycy. Pozostałe rozpoznania stawiane są na podstawie pooperacyjnych badań histopatologicznych (15).

FasL jest glikoproteiną błonową, która indukuje apoptozę w komórkach ekspresjonują-

DISCUSSION The process of apoptosis plays a very important role in carcinogenesis (14). Apoptosis is studied internationally, and researchers more frequently stress the key role of the process in regulating the natural course of a tumour. The histopathological form of the thyroid neoplasm has a crucial influence on the course of the disease and on the selection of surgical treatment.

Pre- and intra-surgical examinations allow accurate recognition of 60-70% of malignant thyroid tumours. The remaining diagnoses are

Ocena wybranych wskaźników apoptozy u chorych z nowotworami tarczycy

cych na swojej powierzchni receptor Fas. Zaburzenia ilościowe i jakościowe w ekspresji tych białek mogą umożliwiać rozrost nowotworowy.

Z dużym zainteresowaniem spotkało się doniesienie z roku 1996, kiedy stwierdzono ekspresję FasL na większości komórek nowotworowych o charakterze przerzutowym w raku jelita grubego (16), w czerniakach (17), rakach wątroby (18, 19). Stworzono wówczas teorię zakładającą, że nowotwory dzięki silnej ekspresji FasL na swoich komórkach tworzą tzw. status „uprzywilejowania immunologicznego”. W myśl tej hipotezy niszczenie komórek układu immunologicznego, skutecznie atakowanych przez komórki nowotworowe, pozwala na rozwój guza i tworzenie zmian o charakterze przerzutowym. Zauważono, że podwyższony poziom ekspresji FasL korelował dodatnio z gorszym rokowaniem. W większości badanych nowotworów stwierdzono także podwyższone poziomy sFasL. Szeroko dyskutowany jest problem funkcji sFasL. Początkowo przypisywano mu funkcje FasL błonowego, aczkolwiek o mniejszej sile oddziaływania. Obecnie część badaczy twierdzi, że czynna funkcjonalnie jest tylko forma błonowa sFasL (20). Zaobserwowano jednak, że ten sam sFasL może częściowo znosić efekt działania FasL błonowego, a nawet doprowadzać do śmierci komórki wykazującej nadekspresję receptora Fas (21, 22, 23).

Próby oznaczania w surowicy poziomu sFasL, jako markera progresji nowotworowej czynione są rzadko i być może właśnie dlatego część badaczy donosi o niezadowalających wynikach. Podwyższone stężenia sFasL odnotowano w różnych chorobach wątroby: piorunującym zapaleniu wątroby, marskości poalkoholowej, pierwotnych nowotworach wątroby (24, 25, 26) oraz chorobach zapalnych nerek (27), u chorych z nowotworami złośliwymi pęcherza moczowego (10), w rakach chorób kobiecych (21), raku piersi i jelita grubego, czerniaku, mięsaku, chłoniakach i białaczkach (11).

W 2001 r. grupa badaczy japońskich przeprowadziła próbę oceny stężenia sFasL jako markera nowotworowego u chorych na raka żołądka. Stwierdzono znacząco wyższy poziom sFasL u osób chorych w porównaniu z grupą osób zdrowych. Różnica ta dotyczyła jednak tylko mężczyzn powyżej 50 r.ż. Porównania innych grup wykazały znacznie mniejsze różnice, które uznano za nieistotne statystycznie (28).

161

made based on post-surgical histopathological examination (15).

FasL is a cell membrane glycoprotein. It induces apoptosis in cells, which present on Fas receptors on their surface. Quantitative and qualitative disorders of the expression of these proteins may enable carcinogenesis.

An article published in 1996, which documented FasL expression in a majority of neoplastic cells with metastatic character in colorectal carcinomas (16), in melanomas (17), and in hepatomas (18, 19), induced significant interest in FasL. As a result, a theory was formulated that assumed that carcinoma cells achieve the status of “immunological privilege” due to FasL overexpression. According to this hypothesis, the destruction of immunological cells efficiently attacked by tumor cells leads to tumor spread and metastasis.

Studies since the development of this hypothesis have shown that the FasL expression level is positively correlated with worse prognosis. Additionally elevated levels of sFasL have been noted in the majority of tumours studied.

Since the function of sFasL is unknown, several hypotheses have been suggested. Initially, it was suggested that sFasL might perform a function similar to that of membrane FasL, although with lesser impact. Currently, however, some researchers claim that only the membrane form of sFasL is functionally active (20).

It was observed, however, that sFasL can partially cancel the effect of membrane FasL activity, and can even lead to death of a cell overexpressing the Fas receptor (21, 22, 23).

The infrequent use of serum sFasL levels as markers for tumor progression may contribute to unsatisfactory outcomes in various studies. Elevated sFasL concentrations have been noted in various hepatic diseases: fulminant hepatitis, alcoholic hepatic cirrhosis, primary hepatic carcinomas (24, 25, 26) and in inflammatory kidney diseases (27), in patients with malignant carcinomas of urinary bladder (10), in gynaecological carcinomas (21), breast cancer and colorectal cancer, melanomas, sarcomas, lymphomas and leukemias (11).

In 2001 a group of Japanese researchers studied the use of sFasL concentration as a marker of neoplasm in patients with gastric carcinoma. A statistically increased level of sFasL was found in those patients comparied to a group of healthy individuals, but this result was true only for a group of men over 50. Compari-

162

K. Kołomecki i i wsp.

Drugim białkiem o kluczowej roli dla procesu apoptozy zapoczątkowanej jako odpowiedź komórki na szeroko rozumiany stres środowiskowy (uszkodzenia DNA, niedotlenowanie, aktywacja onkogenów) jest białko p53.

Zmodyfikowane białko p53 uruchamia transkrypcję szeregu genów kodujących białka biorące udział w rozpoczęciu i przebiegu apoptozy (29). Odpowiedź komórek na stres obejmuje naprawę uszkodzeń materiału genetycznego, zahamowanie cyklu komórkowego w fazie G1 i G2 oraz apoptozę. Gen p53 jest jednym z najlepiej opisanych zmutowanych genów w różnych ludzkich rakach: okrężnicy (30), płuc, przełyku (31), wątroby, mózgu, skóry (32).

W genie tym wykryto i opisano łącznie ponad 500 mutacji doprowadzających do przemiany nowotworowej komórek. Za niepodważalny uznaje się dziś fakt, że tylko niezmutowany gen p53 inicjuje proces apoptozy, zmutowany zaś powoduje jej zablokowanie (33).

W uzyskanym materiale wykazaliśmy wysokie stężenie sFasL i białka p53 w surowicy krwi chorych na raka pęcherzykowego tarczycy w stosunku do grupy kontrolnej. Nasze badania wykazały także statystycznie istotnie wyższe wartości stężeń białka p53 u chorych z łagodnym gruczolakiem pęcherzykowym w stosunku do grupy kontrolnej. Nie wykazano natomiast takiej zależności w przypadku oznaczenia sFasL w tej grupie chorych – średnie stężenie nie było statystycznie istotnie wyższe w stosunku do grupy kontrolnej. Przeprowadzona analiza porównująca bezpośrednio ze sobą grupy chorych na raka pęcherzykowego, oraz z gruczolakami pęcherzykowymi, wykazała statystycznie istotnie wyższe stężenie w grupie raków pęcherzykowych, ale tylko w odniesieniu do oznaczanego stężenia sFasL; zależności takiej nie wykazano dla białka p53.

Niewielka liczba badanych nie pozwala na stawianie daleko idących i kategorycznych wniosków. Wyniki nasze zdają się potwierdzać tezę, która przypisuje postaci rozpuszczalnej sFasL, obok postaci błonowej, znaczącą rolę w inicjowaniu procesu apoptozy na drodze przekazanego sygnału śmierci. Jednocześnie zwracają uwagę na znaczącą rolę białka p53 w inicjowaniu procesu apoptozy w formie odpowiedzi na stres środowiskowy.

Wydaje się, że na podstawie poczynionych badań można pokusić się o stwierdzenie, że ocena stężeń sFasL oraz p53 w surowicy krwi może być użyteczna w przedoperacyjnym roz-

sons between other groups did not show statistically significant differences (28).

The other protein that playas a crucial role in the process of apoptosis initiated as a cellular response to broadly defined environmental stressors (DNA damage, hypoxia, oncogenes activation) is the p53 protein.

A modified p53 protein starts the transcription of a set of genes that encode proteins involved in the initiation and progression of apoptosis (29). The cellular response to stress factors consists of repair of genetic material, inhibition of the cell growth cycle at G1 and G2 stage, and apoptosis. The p53 gene is one of the best-described mutated genes in various human carcinomas, including those of the colon (30), lungs, esophagus (31), liver, brain and skin (32). Over 500 mutations in this gene that lead to neoplastic transformation of cells have been detected and described. The facts that only a non-mutated p53 gene can initiate the process of apoptosis, and that the mutated gene causes blockade of the process are regarded as indisputable (33).

In our study we have demonstrated high concentrations of sFasL and p53 in the group of patients with follicular thyroid cancer compared to control group. Our study also showed a statistically higher concentration of p53 protein in the group of patients with benign follicular adenoma compared to control group.

There was no such relation in the case of the sFasL assay in this group of patients; the mean concentration value was not statistically higher than that of the control group. A comparative analysis of the group with follicular carcinoma vs. the group with follicular adenoma showed a statistically higher value of sFasL in the group with follicular carcinoma. There was no such relation for p53.

The small number of patients who participated in the study limits the breadth of our conclusions. Our results seem to confirm a theory attributing a significant role in initiation of the apoptosis process to the soluble form of sFasL, besides the membrane form of the ligand. At the same time, they indicate a role for the p53 protein in initiating the apoptotic process as a response to environmental stress.

It seems that, based on the performed studies, we can state that evaluation of sFasL and p53 concentrations in blood serum can be useful in the peri-surgical diagnosis of malignant

Ocena wybranych wskaźników apoptozy u chorych z nowotworami tarczycy

poznaniu złośliwych nowotworów pęcherzykowych tarczycy. Podobnie można wnioskować o pewnej przydatności klinicznej analizując uzyskane zwiększone średnie stężenie białka p53 dla gruczolaków pęcherzykowych tarczycy.

Oznaczenie sFasL w grupie zmian łagodnych nie wykazuje wzrostu, tym samym w świetle poczynionych badań wydaje się mieć swoje znaczące miejsce w diagnostyce przedoperacyjnej guzów pęcherzykowych tarczycy. Uzyskane wyniki porównujące bezpośrednio ze sobą grupy chorych na raka pęcherzykowego oraz z gruczolakami pęcherzykowymi mogą wskazywać na znaczenie w różnicowaniu zmian o charakterze łagodnym i złośliwym tylko przy określaniu sFasL. Poczynione obserwacje, jak i złożoność problematyki procesu apoptozy, zachęcają nas do kontynuowania badań i weryfikacji wyników na większym materiale.

163

follicular thyroid neoplasms. When we analyse the mean value of the p53 protein similarly we can conclude that this measure may also have clinical usefulness for identifying follicular adenomas of the thyroid gland. Since the sFasL concentration is not higher in the presence of benign changes, it can be useful for the pre-surgical diagnosis of follicular thyroid tumours. A direct comparison of the results in the group of patients with follicular cancer with the results in patients with follicular adenoma may indicate that estimating only the value of sFasL may be valuable for differentiating benign from malignant tumors.

Due to our results and the complexity of apoptosis, further study is necessary, and should include verification of these results with a larger subject pool.

CONCLUSIONS WNIOSKI 1. U chorych na raka pęcherzykowego tarczycy stwierdza się podwyższenie stężeń sFasL oraz białka p53 w surowicy krwi.

2. Stężenie p53 w surowicy krwi u chorych z łagodnymi gruczolakami pęcherzykowymi jest znamiennie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną, zależności takiej nie wykazano oznaczając poziom sFasL. 3. Stężenie sFasL w surowicy krwi u chorych na raka pęcherzykowego jest znamiennie wyższe w porównaniu z grupą z łagodnymi gruczolakami pęcherzykowymi, zależności takiej nie wykazano dla białka p53.

1. sFasL and p53 serum concentrations are significantly higher in patients with follicular thyroid cancer than in the control group.

2. The p53 serum concentration is significantly higher in cases of all patients with benign thyroid adenoma than in the control group. There was no such correlation for sFasL concentration.

3. sFasL serum concentration is significantly higher in cases of patients with follicular thyroid cancer than in patients with benign thyroid adenoma. There was no such correlation with serum levels of p53.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Lange D, Sporny S, Sygut J i wsp.: Kryteria różnicowania między rakiem brodawkowatym a pęcherzykowym tarczycy – pierwsze wnioski z badania wieloośrodkowego. Wiad Lek 2001; 54: 1: 42- 53.

2. Koźlak J, Duś D: Udział receptora Fas i jego liganda FasL w progresji nowotworowej? J Oncol 2002; 52.

3. Szala S: Swoista indukcja apoptozy w komórkach nowotworowych. Nowotwory 2000; 50(2): 111-21.

4. Vaux DL, Korsmeyer J: Cell death in development.

Cell 1999; 96: 245-54.

5. Thornberry NA, Lazebnik Y: Caspases: enemies within. Science 1998; 281: 1312-16.

6. Wolf BB, Green DR: Suicidal tendencies: apoptotic cell death by caspase family protenases. J Biol Chem 1999; 274: 20049-52.

7. Podack ER: How to induce involuntary suicide: the need for dipeptidyl peptidase I. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 8812-14.

8. Ashkenazi A, Dixit VM: Death receptors: signaling and modulation. Science 1998; 281: 1305-08.

9. Daniel PT, Wieder T, Sturm I et al.: The kiss of death: promises and failures of death receptors and ligands in cancer therapy. Leukemia 2001; 15: 102232.

10. Midis GP, Shen Y, Owe- Schaub LB: Elevated soluble Fas (sFas) levels in nonhematopoietic malignancy. Cancer Res 1 in nonhematopoietic malignancy. Cancer Res 1996; 56: 3870-74.

11. Tanaka M, Toshimitsu L, Adachi M et al.: Downregulation of Fas ligand by shedding. Nature Med 1998; 4: 31-36.

164

K. Kołomecki i i wsp.

12. Evan G, Littlewood T: A matter of life and cell death. Science 1998; 94: 695-98.

13. Bennett M, Macdonald K, Chan SW et al.: Cell surface trafficking of Fas: a rapid mechanism of P53mediated apoptosis. Science1998; 282: 290-93.

14. Green DR: Apoptotic pathways: the roads to ruin. Cell 1998; 281: 695-98.

15. Rybiński K, Narębski J, Pomorski L: Współczesne leczenie chirurgiczne raka tarczycy. Endokrynol Pol 1999; 50(2): 63-72.

16. O’Connell J, O’Sullivan GC, Collins JK et al.: The Fas counterattack: Fas-mediated T cell killing by colon cancer cells expressing Fas ligand. J Exp Med 1996; 184(3): 1075-82.

17. Hahne M, Rimoldi D, Schroter M et al.: Melanoma cell expression of Fas(Apo-1/CD95) ligand: implications for tumor immune escape. Science 1996; 274: 1363-66.

18. Strand S, Hofmann WJ, Hug H et al.: Lympocyte apoptosis induced by CD95 (APO-1/Fas) ligandexpressing tumor cells – a mechanism of immune evasion? Nature Med 1996; 1361-66.

19. Higaki K, Yano H, Kojiro M: Fas antigen expression and its relationship with apoptosis in human hepatocellular carcinoma and noncancerous tissues. Am J Pathol 1996; 149: 429-37.

20. Hohlbaum AM, Moes S, Rothstein AM: Opposing effects of transmembrane and soluble Fas ligand expression on inflammation and tumor cell survival. J Exp Med 2000; 191: 1209-20.

21. Konno R, Takano T, Sato S et al.: Serum soluble Fas level as a prognostic factor in patients with gynecological malignancies. Clin Cancer Res 2000; 6: 3576-80.

22. Shudo K, Kinoshita K, Imamura R et al.: The membrane- bound but not the soluble form of human Fas ligand is responsible for its inflammatory activity. Eur J Immunol 2001; 31: 2504-11.

23. Hosaka N, Oyaizu et al.: Membrane and soluble forms of Fas (CD95) and Fas ligand in peripheral blood mononuclear cells and in plasma from human immunodeficiency virus-infected persons. J Infect Dis 1998; 178(4): 1030-39.

24. Nakamoto K, Kaneko S et al.: Inhibition of peripheral blood lympocyte apoptosis by soluble fas ligand in patients with hepatocellular carcinoma.

Oncol Rep 1999; 6(4): 733-39.

25. Taieb J, Mathurin P et al.: Raised plasma soluble Fas and Fas-ligand in alcoholic liver disease.

Lancet 1998 27; 351(9120): 1930-31.

26. Shiota G, Oyama K et al.: Clinical significance of serum soluble Fas ligand in patients with acute self-limited and fulminant hepatitis. Res Commun Mol Pharmacol 1998; 101(1): 3-12.

27. Sano H, Asano K et al.: Plasma soluble fas and soluble fas ligand in chronic glomerulonephritis.

Nephron 1998; 80(2): 153-61.

28. Ichikura T, Majima T, Uchida T et al.: Plasma soluble ligand concentration : decrease in elderly men and increase in patients with gastric carinoma. Oncol Rep 2001; 8: 311-14.

29. Schmitt CA, Lowe SW: Apoptosis and therapy.

J Pathol 1999; 187: 127-37.

30. Mulder JW et al.: p53 and CD4 as clinical markers of tumours progression in colorectal carcinogenesis. Histochem J 1997; 29(6): 439-52.

31. Khan S et al.: Diagnostic value of p53 immunohistochemistry in Barrett’s esophagus: an endoscopic study. Pathology 1998; 30(2): 136-40.

32. Harris CC: p53: at the crossroads of molecular carcinogenesis and molecular epidemiology. J Investig Dermatol Symp Proc 1996; 1(2): 115-18.

33. Gorczyca W, Melamed MR, Darzynkiewicz Z: Programowana śmierć komórek (apoptoza). Pat Pol 1993; 44(3): 113-19.

Pracę nadesłano: 20.03.2006 r.

Adres autora: 91-425 Łódź, ul. Północna 42

KOMENTARZ / COMMENTARY Istotą złożonego procesu rozwoju nowotworu jest zaburzenie prawidłowej równowagi pomiędzy procesami namnażania się komórek, ich różnicowania oraz obumierania w tzw. procesie „programowanej śmierci komórki” zwanej apoptozą.

Pojęcie to wprowadzono szeroko do nazewnictwa medycznego w 1972 r. Oznacza formę śmierci komórki inną niż martwica. Proces apoptozy wyzwalany jest poprzez sygnały pochodzące zarówno ze środowiska zewnętrznego, jak i wewnętrznego. Wśród sygnałów pochodzenia wewnętrznego wymienia się hipoksję, działanie onkogenów czy uszkodzenie genomu. Do czyn-

The complex process of neoplastic transformation involves a lack of proper balance among cellular growth processes and differentiation as well as atrophy in the process called “programmed cell death” or apoptosis.

This term, introduced into the medical vocabulary in 1972, describes a form of cellular death distinct from necrosis. Apoptosis is triggered by internal and external signals. The internal signals include hypoxia, oncogenes and damage to genes, while external factors include Fas/sFasL (CD95/CD95L or APO1/APO1L) interactions, damage by cytotoxic T lymphocytes or TNF-a/TNF-Rl interactions. Apoptotic

Ocena wybranych wskaźników apoptozy u chorych z nowotworami tarczycy

ników zewnętrznych należą interakcje Fas/ sFasL (CD95/CD95L lub APO1/APO1L); uszkodzenie poprzez limfocyty T cytotoksyczne czy interakcje TNF-a/TNF-Rl. Sygnał apoptozy przebiega więc różnymi drogami, z których najważniejsze to poprzez układ białek Bcl-2/Bax, białko p53 oraz poprzez receptor Fas i jego ligand sFasL. Ogólnie podział ten można uprościć nazywając go p53 zależny i p53 niezależny.

Komórki posiadające na swej powierzchni receptory Fas (CD95) i TNF-a odpowiadają wzbudzeniem apoptozy na komplementarne aktywatory Fas-ligand (CD95L) i TNF. Połączenie receptora Fas z FasL i odpowiednio receptora dla TNF doprowadza do aktywacji kaspazy 8. Ta zaś podobnie jak kaspaza 9 inicjuje zjawisko kaskady kaspaz. Kończy się to programowaną śmiercią komórki. Jak wspomniano kluczową rolę w tej sekwencji odgrywa białko p53 zwane „strażnikiem genomu”. Jego aktywacja zachodzi pod wpływem wielu różnych czynników, takich jak promieniowanie UV, X, gamma, hipoksja czy choćby zmiany temperatury. W zależności od miejsca wiązania do DNA, p53 pobudza ekspresję różnych genów, których produkty będące białkami wywołują indukcję procesu apoptozy lub naprawę błędu DNA. To właśnie p53 decyduje o tym czy komórka jest w stanie naprawić zmiany, czy też jedynym wyjściem jest jej śmierć.

W ostatnim okresie stwierdzono ponadto, iż duże uszkodzenia DNA komórki dodatkowo zmieniają właściwości białka p53. W takich sytuacjach wspomniane białko uruchamia produkcję molekuły AIP1, która będąc także białkiem łączy się z błonami mitochondrialnymi i uwalnia z nich cząsteczki aktywujące kaspazy.

Komórka zaczyna wytwarzać białko AIP1 dopiero po kilkunastu godzinach od chwili uszkodzenia DNA; jeśli zniszczenia genów zostaną wcześniej naprawione, to nie dochodzi do apoptozy.

Pozostaje zatem pytanie: jak to się dzieje, że w procesie nowotworowym dochodzi do zablokowania funkcji białka p53. Komórka, która ma wszelkie predyspozycje, aby doprowadzić do dalszego rozwoju nowotworu, musi szybko pozbyć się p53. Dzieje się to na dwóch drogach.

Pierwsza z nich polega na mutacji genów będących regulatorami funkcjonowania białka p53 (np. MDM2). Druga na mutacji samego genu p53. Mutacja ta jest nieco inna niż w przypadku pozostałych białek zmutowanych w komórkach rakowych. Przeważnie zmiany w takich

165

signals are transmitted via different pathways, of which the most important involve Bcl-2/Bax proteins and p53 protein as well as Fas receptor and its ligand sFasL. Simplified, there are two pathways: p-53 dependent and p-53 independent.

Cells with Fas (CD95) and TNF-a receptors on their surfaces respond to complement-triggered Fas-ligand (CD95L) and TNF by activating caspase 8. This caspace, like caspase 9, initiates the caspase cascade, which completes the programmed death of the cell. As mentioned, p53 plays a key role as the „guard of the genome”. p53 is activated by multiple factors like radiation (UV, X, gamma), hypoxia and even temperature alternations. Depending on the location of p53’s binding to DNA , it activates different genes which initialize either apoptosis or DNA repair. Thus, it is p53 that decides whether a cell is capable of a repair or whether it should die.

Recently it was found that multiple DNA damage also changes p53’s properties. In such cases this protein stimulates production of the AIP1 molecule, a protein that binds to mitochondrial lamels and releases caspase activating molecules from these lamels. A cell begins to produce AIP1 protein a dozen or so hours after the moment of DNA damage; if DNA repairs are completed sooner, apoptosis is not activated. This introduces a question: how is p53 blocked in a neoplastic transformation? Potentially, the neoplastic cell may have to quickly delete p53.

This happens via two routes, both of which have been demonstrated by published research.

The first requires mutation of p53 regulating genes (e.g. MDM2) and the second involves mutation of the p53 gene itself. This second mutation is different from other protein mutations in cancer cells as such mutations are usually multiple e.g. partial deletion of a gene while the mutation in p53 is a point mutation.

Diagnosis of follicular cancer of the thyroid before or during surgery is one of the most difficult challenges for pathologic evaluation. Thus, a certain number of these cancer cases are diagnosed immediately following surgery. Patients who underwent subtotal thyreoidectomy are due a complementary surgical treatment considering the increased rate of post-surgical complications.

This risk may be lower if a total thyreoidectomy was performed during the first surgical procedure (especially in cases of multinodular goiter,

166

K. Kołomecki i i wsp.

białkach są bardzo szerokie, np. delecja fragmentu genu. W przypadku p53 jest to najczęściej mutacja punktowa.

Przedstawione sekwencje zjawisk znalazły swoje potwierdzenie w badaniach. Przed- czy śródoperacyjne rozpoznanie raka pęcherzykowego tarczycy należy do najtrudniejszych problemów oceny histopatologicznej. Dlatego pewien odsetek tych nowotworów rozpoznawany jest dopiero w oparciu na preparatach parafinowych. W przypadku chorych, u których wykonano niecałkowite usunięcie tarczyc należy przeprowadzić uzupełniające leczenie operacyjne przy założeniu, że odsetek powikłań pooperacyjnych po powtórnym zabiegu będzie wyższy. To ryzyko wczesnych powikłań mogłoby być obniżone jeśli podczas pierwszej operacji dokonano by całkowitego wycięcia tarczycy (wole wieloguzkowe lub wątpliwy wynik badania śródopera-

doubtful result of intraoperative pathology, or lobectomy in a single nodule).

Any investigations that may contribute to increased preoperative accuracy for diagnosis of follicular cancer of the thyroid are thus very useful.

cyjnego lub też w przypadku zmiany pojedynczej dokonanie lobektomii).

Wszelkie próby badań, które mogłyby się przyczynić do zwiększenia przedoperacyjnych rozpoznań raka pęcherzykowego tarczycy należy uznać za celowe.

Dr hab. Stanisław Cichoń Klinika Chirurgii Endokrynologicznej III Katedry Chirurgii Ogólnej CM UJ w Krakowie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 167–176

WIELOOŚRODKOWA ANALIZA 74 TYS. CHOLECYSTEKTOMII ŚMIERTELNOŚĆ I RYZYKO PRZETOCZENIA KRWI W ZALEŻNOŚCI OD WIEKU CHORYCH MULTICENTER ANALYSIS OF 74 000 CHOLECYSTECTOMIES AGE DEPENDENT MORBIDITY AND TRANSFUSION RATE

MORITZ N. WENTE1, RUTH HECKER2, ULRICH SCHULZE-RAESTRUP2, JÜRGEN KOZIANKA3, HELFRIED WALECZEK4 Z Oddziału Chirurgii Uniwersyteckiego Szpitala w Heidelbergu, Niemcy1 (Department of Surgery, University Hospital, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany) Kierownik: prof. dr M. Büchler Z Okręgowej Izby Lekarskiej regionu Westfalii-Lippe, Münster, Niemcy2 (Chamber of Physicians of Westphalia-Lippe, Münster, Germany) Prezes: dr med. T. Windhorst Z Oddziału Chirurgii Szpitala Św. Anny w Herne, Niemcy3 (Department of Surgery, St. Anna Hospital, Herne, Germany) Kierownik: doc. dr J. Kozianka Z Oddziału Chirurgii Szpitala Ewangelickiego w Hattingen, Niemcy4 (Department of Surgery, Evangelic Hospital, Hattingen, Germany) Kierownik: doc. dr H. Waleczek

Celem pracy była wieloośrodkowa ocena częstości wybranych powikłań i ich związku z wiekiem chorych podczas leczenia chirurgicznego kamicy żółciowej.

Materiał i metodyka. W okresie od 1 stycznia 1993 do 31 grudnia 1997 r. w sposób prospektywny rejestrowano dane dotyczące 74 049 chorych operowanych z powodu kamicy żółciowej na 178 oddziałach, analizując przebieg leczenia i występowanie powikłań.

Wyniki. U chorych, którzy nie ukończyli 70 r.ż. najczęściej wykonywano cholecystektomię laparoskopową. U chorych, którzy ukończyli 70 r.ż. częściej wykonywano cholecystektomię sposobem otwartym.

Z kolei wśród osób po 90 r.ż. w 67,6% przypadków stosowano laparotomię, a 21,9% chorych operowano laparoskopowo (odsetek konwersji: 3%). W grupie pacjentów w wieku 41-50 lat zabiegi doraźne stanowiły mniej niż 5%. Odsetek ten zwiększał się w sposób ciągły wraz z wiekiem chorych i u osób, które ukończyły 90 r.ż. stanowił 46,2%.

Odsetek powikłań po operacjach w trybie doraźnym był większy we wszystkich grupach wiekowych i wahał się od 12,7% (chorzy w wieku 31-40 lat) do 34,6% (pacjenci po 90 r.ż.). Ryzyko zgonu zwiększało się w sposób ciągły wraz z wiekiem chorych – w przypadku operacji planowych z 0,1 do 3,5%, a po zabiegach w trybie doraźnym z 2,9 do 12,%. Częstość przetaczania krwi wahała się w zakresie 0-16,6% w danym ośrodku w ciągu roku, zwiększała się wraz z wiekiem u chorych operowanych planowo z 0,8 do 5,5% (średnio: 2,5%). W przypadku operacji w trybie doraźnym, kiedy częstość transfuzji zwiększała się z 3,8 do 16,6% wśród chorych, którzy ukończyli 90 lat.

Wnioski. 1. Liczba powikłań po operacjach planowych wykonywanych z powodu kamicy żółciowej jest niska, zwiększa się po operacjach w trybie pilnym. 2. Wraz z wiekiem chorych maleje odsetek cholecystektomii laparoskopowych, zwiększa się liczba operacji klasycznych. 3. Wraz z wiekiem chorych rośnie liczba operacji wykonywanych w trybie pilnym. 4. Liczba powikłań, potrzeba przetoczeń krwi oraz śmiertelność w okresie pooperacyjnym wzrasta wraz z wiekiem chorych.

Słowa kluczowe: cholecystektomia, powikłania, transfuzja

168

M. N. Wente i wsp.

The aim of the study multicenter analysis of risc factors during 74 000 cholecystectomies to establish age dependent morbidity and transfusion rate.

Material and methods. Between 1th January 1993 and 31th December 1997, 74 049 patients overall in 178 surgical departments with the diagnoses of cholecystolithiasis or cholecystitis were included into a prospective database.

Results. The most frequently used method of cholecystectomy was the laparoscopic technique in patients up to 70 years of age. With increasing age, the proportion of laparotomy to laparoscopy procedures inverts; in patients over 70 years of age, open cholecystectomy was the most common method used. In the group of patients older than 90 years, 67.6% of patients were operated by laparotomy and 21.9% laparoscopically (conversion rate 3%).

In the age group of 41-50 years, less than 5% of cholecystectomies were performed as emergency cases.

This proportion was increased with age continuously up to 46.2% in patients over 90 years of age.

After elective cholecystectomy, the postoperative morbidity rate increased continuously from 5.3% to 21.7% in relationship to the patient age. In cases of emergency cholecystectomy, the morbidity rates were higher in all age groups ranging from 12.7% in patients between 31 and 40 years to 34.6% in patients over 90 years of age.

Mortality rates also increased continuously from 0.1% to 3.5% after elective cholecystectomy and from 2.9% up to 12.5% after emergency cholecystectomy depending on the age of the patient. The transfusion rate was 0% to 16.6%, increased with age from 0.8 to 5.5% in the cases of elective operations and from 3.8% to 16.6% in the cases of emargancy operations in erderly patients.

Conclusions. 1. The number of complication after elective cholecystectomies were low, increase it the case of emergency. 2. In the group of elderly patients laparotomy was done more frequently then laparoscopy. 3. The number of emergency operations increased in elderly patients. 4. The postoperative morbidity, mortality and transfusion rate increase in relationship to the patient age Key words: cholecystectomy, complications, transfusion

Laparoskopowa cholecystektomia jest obecnie powszechnie uznawana jako standard w zakresie operacyjnego leczenia nienowotworowych chorób pęcherzyka żółciowego; metodzie towarzyszy bardzo małe ryzyko powikłań, a konieczność przetaczania krwi zdarza się rzadziej niż u 5% chorych (1, 2). Zazwyczaj w trakcie tradycyjnej cholecystektomii laparoskopowej również nie zachodzi ryzyko istotnej utraty krwi, dlatego też konieczność przetaczania preparatów krwi w trakcie lub po tych operacjach zdarza się rzadko (3-6). W przebiegu preparowania poszczególnych struktur może jednak dojść do krwawienia, zwłaszcza w przypadku istnienia odmienności anatomicznych, powikłań stanu zapalnego, ropniaka pęcherzyka żółciowego lub jego przedziurawienia albo przy obecności przetoki żółciowej (7-10). Wprawdzie techniki laparoskopowe stosuje się obecnie również w trudnych sytuacjach klinicznych (11), jednak stan zapalny może na tyle zmieniać stosunki anatomiczne poszczególnych struktur, że technika laparoskopowa nie pozwala na bezpieczne ukończenie operacji. Jedną z najczęstszych przyczyn konwersji do zabiegu otwartego, oprócz technicznych trudności ze zidentyfikowaniem struktur wnęki wątroby, jest wystąpienie poważnego krwawienia śródoperacyjnego (12, 13, 14)

Nowadays, laparoscopic cholecystectomy is indisputably accepted as the gold standard for surgical treatment of benign gall-bladder disease, and the procedure has a very low morbidity rate and a need for blood transfusions in less than 5% of cases (1, 2). Basically, there is no source for substantial blood loss during a standardized laparoscopic cholecystectomy procedure, and therefore, blood transfusions during or after a laparoscopic cholecystectomy are considered to be an uncommon necessity (3-6). However, bleeding can occur during preparatory identification of specific anatomic structures, in particular due to anatomical variants or inflammatory changes, empyema or perforation of the gall-bladder, or even presence of bile fistula (7-10). Although the widespread use of the laparoscopic technique has also been expanded into severe cases and critical situations (11), inflammatory changes of the anatomy may be so pronounced that the laparoscopic technique might not be sufficient to accomplish the procedure safely. Besides technical problems in identifying anatomical structures in the liver hilus, the occurrence of severe intraoperative hemorrhage is one of the most common reasons for conversion into an open procedure (12, 13, 14).

Wieloośrodkowa analiza 74 tys. cholecystektomii; śmiertelność i ryzyko przetoczenia krwi

W celu monitorowania jakości praktyki chirurgicznej, w Okręgowej Izbie Lekarskiej regionu Westfalia-Lippe (który zamieszkuje około 9 milionów ludzi), od roku 1993 rejestrowano dane obejmujące ponad 50 różnych parametrów, a dotyczące wszystkich wykonywanych na tym terenie cholecystektomii.

W niniejszym doniesieniu przedstawiono wyniki analizy procedur operacyjnych, ryzyka przetoczeń krwi, powikłań pooperacyjnych oraz śmiertelności, ze szczególnym uwzględnieniem momentu wykonania zabiegu w stosunku do przebiegu naturalnego choroby.

169

In the area of the chamber of physicians of Westphalia/Lippe, which has a population of approximately nine million, all performed cholecystectomies have been documented with more than 50 parameters for quality management purposes since 1993.

In the present study, the results are reported of an analysis of operative procedures, transfusion rates, postoperative complications, and mortality under special consideration of the timing of surgery during the course of gallbladder disease.

MATERIAL AND METHODS

MATERIAŁ I METODYKA W okresie od 1 stycznia 1993 do 31 grudnia 1997 r. w sposób prospektywny rejestrowano dane dotyczące 74 049 chorych leczonych na 178 oddziałach chirurgicznych z powodu kamicy lub zapalenia pęcherzyka żółciowego. Analizę statystyczną uzyskanych danych przeprowadzono za pomocą standardowego, specjalistycznego oprogramowania (SPSS 7.52, SPSS Inc., Chicago).

WYNIKI Całkowita częstość przetaczania krwi Częstość przetaczania krwi wahała się w zakresie 0-16,6% w danym ośrodku w ciągu roku. W 8 spośród 178 oddziałów (4,5%) nie dokonywano przetoczeń krwi przez cały czas prowadzenia badania; na 149 oddziałach (83,7%) przetoczenia były konieczne u mniej niż 5% chorych, a tylko w 21 ośrodkach (11,8%) zdarzało się to częściej niż u 5% chorych (ryc. 1).

Between 1th January 1993 and 31th December, 1997, 74 049 patients overall in 178 surgical departments with the diagnoses of cholecystolithiasis or cholecystitis were included into a prospective database. Statistical analysis was performed using a standard statistical software package (SPSS 7.52, SPSS Inc., Chicago).

RESULTS Overall transfusion rate The frequency of blood transfusions varied between 0% and 16.6% per clinic per year. Eight of 178 (4.5%) departments did not transfuse blood in the entire period of time; in 149 departments (83.7%), in less than 5% of the cases a transfusion was necessary, and only 21 departments (11.8%) transfused more frequently (fig. 1).

Method of operation and patient age The most frequently used method of cholecystectomy was the laparoscopic technique in

Wybór metody operacji w poszczególnych grupach wiekowych U chorych, którzy nie ukończyli 70 r.ż. najczęściej wykonywano cholecystektomię laparoskopową. Na przykład u osób przed 30 r.ż. tylko u 13,6% wykonano laparotomię, a u 80,6% laparoskopię (odsetek konwersji wyniósł 5,2%).

W kolejnych, starszych grupach wiekowych tendencja ta ulega odwróceniu. U chorych, którzy ukończyli 70 r.ż. częściej wykonywano cholecystektomię sposobem otwartym. Z kolei wśród osób po 90 r.ż. w 67,6% przypadków stosowano laparotomię, a 21,9% chorych operowano laparoskopowo (odsetek konwersji: 3%).

Wiek, w którym dokładnie u połowy chorych

Ryc. 1. Częstość przetaczania krwi w związku z wykonaniem cholecystektomii u chorych z regionu Westfalia-Lippe Fig. 1. Rate of transfusion for cholecystectomies in Westphalia-Lippe

170

M. N. Wente i wsp.

Tabela 1. Wiek chorych poddanych cholecystektomii i stosowane techniki operacyjne w regionie Westfalia-Lippe w latach 1993-1997 (n = 74 049) Table 1. Patient age and surgical technique for cholecystectomy in Westphalia-Lippe from 1993-1997 (n=74 049)

Technika operacyjna / Surgical technique (%) Grupy wiekowe (lata) / Age cholecystektomia sposobem otwarta cholecystektomia / groups (years) konwersja / conversion laparoskopowym / open cholecystectomy laparoscopic cholecystectomy < 30 13,6 80,6 5,5 31 40 14,3 80 5,2 41 50 17,7 75,5 6,4 51 60 23,9 68,3 7,3 61 70 34,1 56,5 8,8 71 80 46,9 43,6 8,7 81 90 64,8 25,9 6,7 >90 67,6 21,9 3

wykonywano operacje laparoskopowe, a u drugiej otwarte, wyniósł 79,6 lat (tab. 1).

Częstość przetaczania krwi w poszczególnych grupach wiekowych Częstość przetaczania krwi zwiększała się wraz z wiekiem operowanych, postępowanie to najrzadziej było konieczne wśród najmłodszych chorych (do 30 r.ż. – 0,9%), a najczęściej w grupie najstarszych pacjentów (po 90 r.ż. – 10,7%) (ryc. 2).

Operacje w trybie doraźnym w poszczególnych grupach wiekowych Wraz z wiekiem chorych częściej zachodziła konieczność operowania w trybie pilnym. W grupie pacjentów w wieku 41-50 lat zabiegi doraźne stanowiły mniej niż 5%. Odsetek ten zwiększał się w sposób ciągły wraz z wiekiem

patients up to 70 years of age. For example, in the age group of patients up to 30 years of age, only 13.6% of patients were operated by laparotomy and 80.6% of patients by laparoscopy (conversion rate 5.2%). With increasing age, the proportion of laparotomy to laparoscopy procedures inverts; in patients over 70 years of age, open cholecystectomy was the most common method used. In the group of patients older than 90 years, 67.6% of patients were operated by laparotomy and 21.9% laparoscopically (conversion rate 3%). The arithmetic point of intersection where half of the patients were operated by either technique in the present cohort was at 79.6 years (tab. 1).

Transfusion rate and patient age The transfusion rate increased with age, with the lowest rate in the youngest patient group of less than 30 years of age (0.9%) and the highest in the eldest patients over 90 years of age (10.7%) (fig. 2).

Emergency cholecystectomy and patient age With increasing age of the patients, the rate of emergency cholecystectomies increased. In the age group of 41-50 years, less than 5% of cholecystectomies were performed as emergency cases. This proportion was increased with age continuously up to 46.2% in patients over 90 years of age (fig. 3).

Ryc. 2. Wiek operowanych oraz częstość przetaczania krwi związana z cholecystektomią w regionie Westfalia-Lippe w latach 1993-1997 (n = 74 049) Fig. 2. Patient age and rate of transfusion for cholecystectomies in Westphalia-Lippe from 1993-1997 (n=74 049)

Morbidity and patient age Postoperative general complications documented in this series were seroma, hematoma, wound infection, need for reoperation, postoperative peritonitis, ileus, and need of ventila-

Wieloośrodkowa analiza 74 tys. cholecystektomii; śmiertelność i ryzyko przetoczenia krwi

171

chorych i u osób, które ukończyły 90 r.ż. stanowił 46,2% (ryc. 3).

Częstość powikłań w poszczególnych grupach wiekowych Wśród ogólnych powikłań odnotowanych w omawianej grupie chorych wymienić należy powstanie zbiornika płynu surowiczego (seroma) lub krwiaka, zakażenie rany, konieczność ponownej operacji, pooperacyjne zapalenie otrzewnej, niedrożność porażenna oraz konieczność mechanicznej wentylacji chorego dłużej niż przez 8 godzin. Doszło również do powikłań swoistych dla cholecystektomii, takich jak żółtaczka pooperacyjna, pozostawienie złogów w drogach żółciowych, przetoka żółciowa oraz zapalenie trzustki. Częstość powikłań po planowym wycięciu pęcherzyka żółciowego rosła w sposób ciągły wraz z wiekiem chorych z 5,3 do 21,7%. Odsetek powikłań po operacjach w trybie doraźnym był większy we wszystkich grupach wiekowych i wahał się od 12,7% (chorzy w wieku 31–40 lat) do 34,6% (pacjenci po 90 r.ż.) (ryc. 4). Śmiertelność w poszczególnych grupach wiekowych Ryzyko zgonu również zwiększało się w sposób ciągły wraz z wiekiem chorych – w przy-

Ryc. 3. Wiek operowanych oraz odsetek doraźnych cholecystekotmii w regionie Westfalia-Lippe w latach 1993-1997 (n = 74 049) Fig. 3. Patient age and rate of emergency cholecystectomy in Westphalia-Lippe from 1993-1997 (n=74 049)

tion of more than eight hours. In addition, specific complications such as postoperative jaundice, gallstones left in the biliary system, occurrence of biliary fistula, and pancreatitis were registered. After elective cholecystectomy, the postoperative morbidity rate increased continuously from 5.3% to 21.7% in relationship to the patient age. In cases of emergency cholecystectomy, the morbidity rates were higher in all age groups ranging from 12.7% in patients between 31 and 40 years to 34.6% in patients over 90 years of age (fig. 4).

Ryc. 4. Odsetek powikłań związanych z cholecystektomią planową i doraźną w regionie Westfalia-Lippe w latach 1993-1997 (n = 74 049) Fig. 4. Complication rate for elective and emergency cholecystectomy and patient age in Westphalia-Lippe from 1993-1997 (n=74 049)

172

M. N. Wente i wsp.

padku operacji planowych z 0,1 do 3,5%, a po zabiegach w trybie doraźnym z 2,9 do 12%. Co ciekawe, odsetki powikłań i zgonów w najmłodszej grupie chorych (do 30 r.ż.) były większe niż wśród osób o 10 lat starszych (tab. 2).

Częstość przetaczania krwi i operacji w trybie doraźnym w poszczególnych grupach wiekowych chorych Częstość przetaczania krwi zwiększała się wraz z wiekiem u chorych operowanych planowo z 0,8 do 5,5% (średnio: 2,5%). Należy jednak zauważyć, że przeoczenia krwi konieczne były częściej w przypadku operacji w trybie doraźnym, kiedy to ich częstość zwiększała się z 3,8 do 16,6% wśród chorych, którzy ukończyli 90 lat (średnio 7,6%) (ryc. 5).

Tabela 2. Wiek operowanych oraz śmiertelność związana z cholecystektomią planową i doraźną w regionie Westfalia-Lippe w latach 1993–1997 (n=74 049) Table 2. Patient age and mortality rate after elective and emergency cholecystectomy in Westphalia-Lippe from 1993-1997 (n=74 049)

miertelno æ / Mortality (%) Grupy wiekowe cholecystektomia cholecystektomia (lata) / planowa / dora na / Age groups elective emergency (years) cholecystectomy cholecystectomy < 30 0,1 2,9 31 40 0 0,3 41 50 0,1 0,9 51 60 0,1 1,2 61 70 0,3 2,5 71 80 0,8 4,3 81 90 3,2 9 >90 3,5 12,5

Mortality and patient age Mortality rates also increased continuously from 0.1% to 3.5% after elective cholecystectomy and from 2.9% up to 12.5% after emergency cholecystectomy depending on the age of the patient. Interestingly, morbidity and mortality rates in the youngest patient group (less than 30 years of age) were higher than in the following decade (tab. 2).

Transfusion rate, emergency cholecystectomy, and patient age Ryc. 5. Częstość przetaczania krwi w związku z cholecystektomią planową i doraźną z uwzględnieniem wieku operowanych w regionie Westfalia-Lippe w latach 1993–1997 (n = 74 049) Fig. 5. Transfusion rate for elective and emergency cholecystectomy and patient age in Westphalia-Lippe from 1993-1997 (n=74049)

The transfusion rate increased with age in elective cases form 0.8% to 5.5% (average of 2%). However, this increase was more pronounced in emergency situations, with transfusion rates of 3.8% to 16.6% in patients over 90 years of age (average of 7.6%) (fig. 5).

DISCUSSION

OMÓWIENIE Analiza danych uzyskanych w dużej, obejmującej ponad 70 tys. grupie chorych poddanych cholecystektomii w regionie WestfaliaLippe w latach 1993-1997 wyraźnie wskazuje, że wybór właściwego czasu operacji determinuje warunki w jakich należy przeprowadzić zabieg. U chorych w podeszłym wieku metoda laparoskopowa (mimo związanych z nią korzyści) stosowana była rzadziej niż u młodszych pacjentów. Golden i wsp. (15) oraz Gonzalez i wsp. (16) wykazali, że w przypadku osób w podeszłym wieku (po 80 r.ż.) cholecystektomia laparoskopowa wiąże się z większym odsetkiem

The analysis of this large cohort of more than 70 000 cholecystectomies performed in Westphalia-Lippe from 1993-1997 clearly reveals that the timing of the cholecystectomy determines the conditions under which the procedure has to be performed. In older patients, the advantageous laparoscopic approach was used less frequently compared to younger patients. Golden et al. and Gonzalez et al. have shown that in elderly patients (over 80 years of age) laparoscopic cholecystectomy has a higher morbidity and mortality rate than in younger patients, but overall, morbidity and mortality have been found to be lower as compa-

Wieloośrodkowa analiza 74 tys. cholecystektomii; śmiertelność i ryzyko przetoczenia krwi

powikłań i zgonów niż u młodszych osób, jednak wskaźniki te są i tak niższe w porównaniu do wyników operacji otwartych w porównywalnych wiekowo grupach chorych (15, 16) Ponadto wykazano, że metoda laparoskopowa jest bardzo korzystną alternatywą pod względem mniej nasilonych zaburzeń homeostazy chorego, a dotyczy to nawet osób w podeszłym wieku (17). Wyniki niniejszego badania wskazują, że im chory jest starszy, tym prawdopodobieństwo wykonania cholecystektomii sposobem laparoskopowym jest mniejsze. Stała (w poszczególnych grupach wiekowych) wartość odsetka konwersji świadczy o tym, że chirurdzy prawidłowo oceniali możliwość ukończenia operacji za pomocą metod minimalnie inwazyjnych.

W całej grupie chorych przetoczenia krwi w związku z cholecystektomią były rzadko konieczne; jedynie w 21 spośród 178 oddziałów zastosowano je u ponad 5% operowanych. Tak częste przetaczanie krwi w tych ośrodkach może być wynikiem leczenia chorych w poważniejszym stanie klinicznym lub słabszym wyszkoleniem technicznym chirurgów (związanym z małą liczbą cholecystektomii wykonywanych na oddziale), ale również może być skutkiem błędu statystycznego wynikającego z małych grup chorych.

Nie ulega wątpliwości, że otwartej cholecystektomii towarzyszy większe ryzyko przetaczania krwi, gdyż ten sposób operowania wykorzystuje się w trybie doraźnym, który jest konieczny w najtrudniejszych przypadkach.

Istnieją jedynie nieliczne doniesienia na temat różnic pod względem potrzeby przetaczania krwi w związku z operacjami w trybie planowym i doraźnym (18, 19). Dane przedstawione w niniejszym badaniu wskazują, że w przypadku chorych poddanych doraźnej cholecystektomii przetoczenie krwi było konieczne cztery razy częściej niż w przypadku zabiegów planowych. Przetoczenia stosowano we wszystkich grupach wiekowych, lecz ich częstość zwiększała się w sposób ciągły wraz z wiekiem chorych, co jest zgodne z inną obserwacją, według której cholecystektomię sposobem otwartym częściej wykonywano u starszych osób. Na podstawie danych z piśmiennictwa, to ostatnie zjawisko można wyjaśnić większą częstością operacji doraźnych u chorych w podeszłym wieku (7-10, 20).

Należy ponadto zauważyć, że wraz z wiekiem przewlekły stan zapalny pęcherzyka żół-

173

red to open cholecystectomy in the same age groups (15, 16). In addition, the laparoscopic approach has been described to be an excellent alternative even in geriatric patients due to the less overall impairment of the patients’ homeostasis (17). The present analysis shows that with increasing age, the probability of being operated laparoscopically decreases. The constant conversion rate shows that surgeons are able to estimate appropriately the feasibility of the minimally invasive procedure in their cases.

Blood transfusions were overall rarely needed in cholecystectomy, with only 21 out of 178 departments needing blood transfusions in more than 5% of their cases. Different severity of clinical situations, statistical phenomena in low volume departments, and in some cases poor quality of cholecystectomy in departments with smaller case loads might be reasons for this subgroup of departments.

It is obvious that in open cholecystectomy, more blood transfusions are needed since the open operation deals as the salvage procedure for the most difficult cases. There are very few data in the literature about the different levels of need for blood transfusions in elective and emergency cases (18, 19). The data presented here show that in emergency cases, blood transfusions were needed four times more often than in elective cholecystectomies. Blood was transfused at every patient age, but the frequency of transfusion increased constantly with age, which is in concordance with the fact that open cholecystectomy is done more often in older patients. According to the literature, this can be explained by the increasing proportion of emergency operations in the elderly (710, 20).

Moreover, with increasing age, inflammatory processes continue to destroy the biliary anatomy in the triangle of Callot. Acute inflammation may additionally make anatomic structures hard to identify during the operation (710, 20). Both progressive chronic inflammation and additional acute inflammation in emergency situations might be responsible for the increasing rate of complications and blood transfusions in the elderly.

Emergency cholecystectomy in elderly patients implies a significantly higher risk of blood transfusion. Considering that most authors report frequencies of blood transfusion of less than 7% to 17% in open and less than 1% in

174

M. N. Wente i wsp.

ciowego prowadzi do zaburzenia prawidłowej anatomii dróg żółciowych w obrębie trójkąta Callota. Ostry stan zapalny może dodatkowo utrudnić identyfikację poszczególnych struktur anatomicznych w trakcie operacji (7-10, 20). U osób w podeszłym wieku obydwa te zjawiska mogą w trakcie doraźnych operacji odpowiadać za zwiększony odsetek powikłań oraz za częstsze przetoczenia krwi.

Wykonywanie cholecystektomii w trybie doraźnym u chorych w podeszłym wieku wiąże się ze zwiększonym ryzykiem konieczności przetoczenia krwi. Biorąc pod uwagę, że według większości badaczy przetoczenie krwi w związku z cholecystektomią jest potrzebne u mniej niż 7–17% chorych operowanych sposobem otwartym i u mniej niż 1% chorych operowanych laparoskopowo, przetaczanie preparatów krwi powinno być stosowane w bardzo ograniczony sposób (18, 19, 21).

Nasuwa się pytanie, dlaczego tak wielu chorych w podeszłym wieku operowanych jest w trybie doraźnym (dotyczy to ponad 1/3 osób po 80 r.ż.), co jak wiadomo wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań, zgonów oraz konieczności przetaczania krwi?

Można jednak postawić argument, że preparaty krwi stosowano u chorych w podeszłym wieku częściej niż u osób młodszych, gdyż ci pierwsi są częściej obciążeni chorobami współistniejącymi (22).

Najważniejszym aspektem leczenia operacyjnego jest umiejętność opanowanie trudnych sytuacji. Należy sobie zadać pytanie, dlaczego tak wielu chorych operujemy w trybie doraźnym, zamiast zapobiegać tym krytycznym sytuacjom. Częstsze przetaczanie krwi jednoznacznie wiąże się z ryzykiem zakażeń, upośledzenia czynności układu odpornościowego, a ponadto znacząco zwiększa koszty leczenia (23-26).

Konieczność przetoczenia krwi lub wystąpienie powikłań u danego chorego może świadczyć o niepowodzeniu chirurga, natomiast zwiększony odsetek powikłań w dużej grupie operowanych przemawia za podejmowaniem zabiegów w niekorzystnych warunkach. Duża częstość wczesnych powikłań u młodszych pacjentów wymaga dokładnego wyjaśnienia; prawdopodobną przyczyną może być opóźnione rozpoznawanie kamicy przewodowej i zapalenie pęcherzyka żółciowego u tych chorych.

Ponieważ nie określono w sposób jednoznaczny czynników mających wpływ na wystą-

laparoscopic cholecystectomy, the indication for blood transfusion has to be regarded as very restrictive (18, 19, 21).

The question to be answered remains of why so many old patients had to operated on an emergency basis (more than one third of those who were more than 80 years of age), which means an increased risk of morbidity, mortality, and blood transfusion. It may be argued that transfusions were given more liberally due to the comorbidity of elderly patients compared to younger patients (22).

Surgical therapy is intended primarily to master critical situations. Fundamentally, the question has to be answered of why so many elderly patients had to operated on in critical situations instead of preventing them. The higher rate of blood transfusions clearly carries the risk of infection, immunosuppression, and definitely causes considerable costs (23-26).

While in the single case the need to transfuse blood or a postoperative complication may reflect problems of the surgeon in handling the case, the continuous increase of postoperative complications in the collective reflects that the operation has to be performed under increasingly unfavourable conditions. The early peak of complication rate in the youngest patients cannot be explained and needs further analysis; probably, arriving at the diagnosis of cholecystolithiasis or cholecystitis is delayed due to the younger age.

Since clearly defined factors influencing the occurrence of complications of the underlying gallbladder disease are missing, cholecystectomy is indicated if patients develop symptomatic disease. This may be the underlying problem in elderly patients, who are known to be less sensitive to pain due to a variety of comorbidities, such as diabetes mellitus. Colicky pain in the right upper quadrant may be a symptom in younger patients whose biliary system is ‘reactive’, but this might not be a symptom in the elderly, who evidently become symptomatic during late complications of cholecystolithiasis, such as acute cholecystitis, gallbladder perforation, or biliary fistula.

A restrictive indication for surgery may be assumed with the intention of many physicians not to expose older patients to the risk of an operation, at least not on an elective basis.

Thus, the rate of patients operated on in emergency situations increases with age. In these situations, surgeons have to face pronounced

Wieloośrodkowa analiza 74 tys. cholecystektomii; śmiertelność i ryzyko przetoczenia krwi

pienie powikłań chorób pęcherzyka żółciowego, cholecystektomia jest wskazana, gdy u chorego wystąpią charakterystyczne dolegliwości.

Ten sposób kwalifikacji może być przyczyną problemów w przypadku chorych w podeszłym wieku, u których – jak wiadomo – percepcja bólu bywa upośledzona, czego przyczyną są różne choroby współistniejące (np. cukrzyca). Ból o charakterze kolki zlokalizowany w prawym górnym kwadrancie brzucha może być dolegliwością występującą u młodszych chorych, u których reakcja bólowa jest bardziej nasilona; objaw ten może nie występować u osób w podeszłym wieku, u których jednoznaczne dolegliwości pojawiają się dopiero w następstwie powikłań kamicy żółciowej (takich jak ostre zapalenie lub przedziurawienie pęcherzyka żółciowego, czy przetoka żółciowa).

Wielu lekarzy chcąc uchronić chorego przed ryzykiem związanym z operacją kieruje się ograniczonymi wskazaniami do cholecystektomii, które wykluczają planowy tryb zabiegu. Z tego powodu wraz z wiekiem zwiększa się odsetek chorych operowanych doraźnie. W związku z tym chirurdzy muszą się wówczas mierzyć z zaawansowanymi zmianami w zakresie anatomii spowodowanym długotrwałym przewlekłym stanem zapalnym, na które nakładają się zmiany wywołane ostrym zapaleniem.

Biorąc pod uwagę powyższe obserwacje łatwiej zrozumieć zwiększone ryzyko przetaczania krwi, powikłań i zgonów u chorych w podeszłym wieku.

Warto się zastanowić, czy istnieją sposoby pozwalające zoptymalizować wybór właściwego czasu operacji. Skoro dostępne są minimalnie inwazyjne, a zarazem bezpieczne techniki operacyjne, dlaczego nie stosować ich w odpowiednim momencie, co byłoby korzystne dla chorych? Laparoskopowe wycięcie pęcherzyka żółciowego wskazane jest w sytuacjach, kiedy istnieje niewielkie ryzyko konwersji do laparotomii. Z pewnością nie dotyczy to chorych, u których doszło do powikłań kamicy żółciowej, takich jak ropniak lub przedziurawienie pęcherzyka żółciowego lub do przetoki żółciowej (11).

Gastroenterolodzy i chirurdzy powinni w szerokim zakresie wymieniać się poglądami, aby tym samym doskonalić opiekę nad chorymi w podeszłym wieku, cierpiącymi na kamicę żółciową. Celem tej dyskusji powinno być zmniejszenie częstości operacji wykonywanych w trybie doraźnym.

175

changes of the anatomy due to a long-lasting process of chronic inflammation as well as those left behind by additional acute destruction. In the context of these reflections, increased blood transfusion and complication rate as well as mortality in the elderly becomes plausible.

Can the timing of cholecystectomy be optimized? If a safe and advantageous minimally invasive surgical procedure is available, why not use it for the patients’ benefit at an appropriate point of time? Laparoscopic cholecystectomy should be indicated in situations to be performed with a small risk of conversion. This is clearly not the moment in which complications of the underlying disease such as empyema, perforation, or fistula have to be faced (11) An intensive exchange of ideas is needed between gastroenterologists and surgeons to improve the situation of patients suffering from gallstone disease in older age in order to reduce the rate of emergency operations in the elderly.

CONCLUSIONS 1. The number of complication after elective cholecystectomies were low, increase it the case of emergency.

2. In the group of elderly patients laparotomy was done more frequently then laparoscopy.

3. The number of emergency operations increased in elderly patients.

4. The postoperative morbidity, mortality and transfusion rate increase in relationship to the patient age.

WNIOSKI 1. Liczba powikłań po operacjach planowych wykonywanych z powodu kamicy żółciowej jest niska, zwiększa się po operacjach w trybie pilnym.

2. Wraz z wiekiem chorych maleje odsetek cholecystektomii laparoskopowych, zwiększa się liczba operacji klasycznych.

3. Wraz z wiekiem chorych rośnie liczba operacji wykonywanych w trybie pilnym.

4. Liczba powikłań, potrzeba przetoczeń krwi, oraz śmiertelność w okresie pooperacyjnym wzrasta wraz z wiekiem chorych.

176

M. N. Wente i wsp.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Usal H, Sayad P, Hayek N et al.: Major vascular injuries during laparoscopic cholecystectomy. An institutional review of experience with 2589 procedures and literature review. Surg Endosc 1998; 12: 96062.

2. Wherry DC, Marohn MR, Malanoski MP et al.: An external audit of laparoscopic cholecystectomy in the steady state performed in medical treatment facilities of the Department of Defense. Ann Surg 1996; 224: 145-54.

3. Boeckl O: Planung bei abdominellen Eingriffen.

In: Boeckl O, Waclawiczek HW (ed.) Standards in der Chirurgie. München: Zuckschwerdt Verlag; 1994; 122-34.

4. Goodnough LT, Verbrugge D, Vizmeg K et al.: Identifying elective orthopedic surgical patients transfused with amounts of blood in excess of need: the transfusion trigger revisited. Transfusion 1992; 32: 648-53.

5. Nathanson LK, Shimi S, Cuschieri A: Laparoscopic cholecystectomy: the Dundee technique. Br J Surg 1991; 78: 155-59.

6. Schaupp W, Menges HW, Schworm HD: Die ideale Cholezystektomie: eine prospektiv randomisierte Studie. Chirurg 1988; 59: 661-64.

7. Daradkeh S: Laparoscopic cholecystectomy: what are the factors determining difficulty? Hepatogastroenterology 2001; 48: 76-78.

8. Eubanks TR, Clements RH, Pohl D et al.: An objective scoring system for laparoscopic cholecystectomy. J Am Coll Surg 1999; 189: 566-74.

9. Kologlu M, Tutuncu T, Yuksek YN et al.: Using a risk score for conversion from laparoscopic to open cholecystectomy in resident training. Surgery 2004; 135: 282-87.

10. Takegami K, Kawaguchi Y, Nakayama H et al.: Preoperative grading system for predicting operative conditions in laparoscopic cholecystectomy.

Surg Today 2004; 34: 331-36.

11. Behrman SW, Melvin WS, Babb ME et al.: Laparoscopic cholecystectomy in the geriatric population. Am Surg 1996; 62: 386-90.

12. Mannke KH, Raestrup H: Laparoskopische Cholecystektomie. In: Durst M, Rohen W (ed.) Bauchchirurgie. Wiesbaden: Schattauer Verlag; 1996: 53038.

13. Opitz I, Gantert W, Giger U et al.: Bleeding remains a major complication during laparoscopic sur-

gery: analysis of the SALTS database. Langenbecks Arch Surg 2005; 390: 128-33.

14. Pistorius GA, Hildebrandt U, Schuder G et al.: Standortbestimmung laparoskopische Cholecystektomie. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 1995; 30: 438-41.

15. Golden WE, Cleves MA, Johnston JC: Laparoscopic cholecystectomy in the geriatric population.

J Am Geriatr Soc 1996; 44: 1380-83.

16. Gonzalez JJ, Sanz AL, Grana Lopez JL et al.: Gallstone disease in patients over the age of 80. Surgery or long-term medical treatment? Rev Esp Enferm Dig 1997; 89: 196-205.

17. Magnuson TH, Ratner LE, Zenilman ME et al.: Laparoscopic cholecystectomy: applicability in the geriatric population. Am Surg 1997; 63: 91-96.

18. Deziel DJ, Millikan KW, Economou SG et al.: Complications of laparoscopic cholecystectomy: a national survey of 4,292 hospitals and an analysis of 77,604 cases. Am J Surg 1993; 165: 9-14.

19. Escarce JJ, Shea JA, Chen W et al.: Outcomes of open cholecystectomy in the elderly: a longitudinal analysis of 21 000 cases in the prelaparoscopic era. Surgery 1995; 117: 156-64.

20. Sakuramoto S, Sato S, Okuri T et al.: Preoperative evaluation to predict technical difficulties of laparoscopic cholecystectomy on the basis of histological inflammation findings on resected gall-bladder. Am J Surg 2000; 179: 114-21.

21. Maxwell EL, Metz J, Haeusler MN et al.: Use of red blood cell transfusions in surgery. ANZ J Surg 2002; 72: 561-66.

22. Bundesärztekammer. Richtlinien zur Bluttransfusion. Köln: Deutscher Ärzte-Verlag; 1995.

23. Ceccherini-Nelli L, Filipponi F, Mosca F et al.: The risk of contracting an infectious disease from blood transfusion. Transplant Proc 2004; 36: 680-82.

24. Hill GE, Frawley WH, Griffith KE et al.: Allogeneic blood transfusion increases the risk of postoperative bacterial infection: a meta-analysis. J Trauma 2003; 54: 908-14.

25. Amin M, Fergusson D, Wilson K et al.: The societal unit cost of allogenic red blood cells and red blood cell transfusion in Canada. Transfusion 2004; 44: 479-86.

26. Pinkerton PH, Coovadia AS, Seigel C: Audit of the use of packed red blood cells in association with seven common surgical procedures. Transfus Med 1992; 2: 231-34.

Pracę nadesłano: 21.01.2007 r.

Adres autora: Department of Surgery Evangelic Hospital Hattingen Bredenscheider Str. 54 D-45525 Hattingen, Germany

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 177–188

WPŁYW CZASU OD URAZU DO OPERACJI NA WYNIKI LECZENIA ZŁAMAŃ BLIŻSZEGO ODCINKA KOŚCI UDOWEJ U OSÓB W PODESZŁYM WIEKU THE EFFECT OF TIME-TO-SURGERY ON OUTCOME IN ELDERLY PATIENTS WITH PROXIMAL FEMORAL FRACTURES

RÜDIGER SMEKTALA1, BURGHARD DASCH2, HELMUT ENDRES2, MICHAEL LUNGENHAUSEN3, CHRISTOPH MAYER3, FELIX BONNAIRE4, HANS-JOACHIM TRAMPISCH2, LUDGER PIENTKA5 Z Oddziału Chirurgii Urazowej Kliniki Chirurgicznej Knappschaftskrankenhaus, Uniwersytetu Ruhr w Bochum, Niemcy1 (Department of Accident Surgery, Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer, Ruhr University Bochum, Germany) Kierownik: prof. dr R. Smektala Z Instytutu Informacji Medycznej Biometrii i Epidemiologii Uniwersytetu Ruhr w Bochum, Niemcy2 (Department of Medical Informatics, Biometrics and Epidemiology, Ruhr University Bochum, Germany) Kierownik: prof. dr J. Trampisch Z Kliniki Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Leczenia Bólu, Klinika Bergmannsheil, Uniwersytetu Ruhr w Bochum, Niemcy3 (Department of Anesthesiology, Intensive Care Medicine and Pain Therapy, Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil Bochum, Ruhr University Hospital Bochum, Germany) Kierownik: prof. dr C. Mayer Z Kliniki Chirurgii Urazowej Szpitala Drezden Friedrichstadt, Niemcy4 (Accident Surgery Hospital, Dresden Friedrichstadt Hospital, Dresden, Germany) Kierownik: prof. dr F. Bonnaire Z Kliniki Geriatrycznej i Rehabilitacji Marinenspital Herne, Uniwersytetu Ruhr w Bochum, Niemcy5 (Department of Geriatrics and Early Rehabilitation, Marienhospital Herne, Ruhr University Hospital Bochum, Germany) Kierownik: prof. dr L. Pientka

Pytanie, czy wczesne leczenie operacyjne chorych w podeszłym wieku, którzy doznali złamań bliższego odcinka kości udowej jest korzystne, pozostaje przedmiotem dyskusji.

Materiał i metodyka. W celu oceny relacji między czasem od urazu do operacji a częstością powikłań i zgonów pooperacyjnych przeprowadzono prospektywne badanie kohortowe. Badaniem objęto chorych po 65 r.ż., którzy między styczniem 2002 a wrześniem 2003 r. byli operowani z powodu złamań bliższego odcinka kości udowej (szyjki kości udowej albo przezkrętarzowych). Chorych podzielono na grupy w zależności od czasu, jaki upłynął do operacji (grupa operacji wczesnych, £24 h vs operacje odroczone, >24 h). Analizowano następujące punkty końcowe: pooperacyjne zapalenie płuc, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość, zakażenia dróg moczowych, odleżyny, odsetek zgonów szpitalnych i umieralność w okresie roku.

Wyniki. Do analizy dostępne były dane 2325 chorych w wieku 83,2±7,4 lat; kobiety stanowiły 80,3% z nich. Porównanie grup operacji wczesnych i odroczonych nie wykazało istotnej statystycznie różnicy

178

R. Smektala i wsp.

pod względem częstości zapalenia płuc, powikłań zakrzepowo-zatorowych czy zakażeń dróg moczowych (odpowiednio: 2,5% vs 3,9%, p=0,11; 0,79% vs 0,89%, p=0,83; 7,8% vs 9,0%, p=0,33). Stwierdzono jedynie istotną statystycznie różnicę w częstości występowania odleżyn (0,6% vs 1,9%, p=0,02). Śmiertelność szpitalna i śmiertelność w ciągu roku od operacji nie różniła się w sposób istotny statystycznie (3,3% vs 3,5%, p=0,80; 12,5% vs 13,8%, p=0,41).

Wnioski. Niniejsze badanie nie potwierdziło zależności między czasem upływającym do operacji a śmiertelnością. Wykonanie operacji w ciągu pierwszych 24 godzin od urazu wiązało się z mniejszym ryzykiem powstania odleżyn. Uzyskane przez nas wyniki wskazują więc, że w przypadku osób w podeszłym wieku operacyjne leczenie złamań bliższego odcinka kości udowej jest wskazane w pierwszej dobie po urazie.

Słowa kluczowe: kość udowa, złamanie, powikłanie There is a controversial debate about whether early surgical treatment of elderly patients with hip fractures yields health benefits.

Material and methods. In a prospective observational study of the care provided to hip fracture patients in Germany, the association between time-to-surgery and the frequency of postoperative complications and mortality was examined. The study was conducted between January 2002 and September 2003. We analyzed the data of patients aged 65 and older who underwent surgical treatment for isolated proximal femoral fractures (femoral neck fractures or pertrochanteric femoral fractures). The incidences of postoperative pneumonia, thrombosis or embolism, urinary tract infections, decubitus ulcers, and mortality (in-hospital mortality, one-year mortality) were compared in patients receiving early (£ 24 h) and late (> 24 h) surgery.

Results. Clinical data on 2325 hip patients was available for analysis. The mean age of the study participants was 83.2±7.4; 80.3% of the patients were women. Comparison between patients with early (n=631) and late (n=1694) surgery did not show any statistically significant differences in the frequency of postoperative pneumonia, thrombosis/embolism or urinary tract infections (£ 24 h vs > 24 h; 2.5% vs 3.9%, p=0.11; 0.79% vs 0.89%, p=0.83; 7.8% vs 9%, p=0.33). However, we did observe that fewer patients undergoing early surgery developed postoperative decubitus ulcers than those undergoing late surgery (1.9% vs 0.6%, p=0.02). A significant relationship between time-to-surgery and in-hospital mortality and/or one-year mortality could not be demonstrated statistically (£ 24 h vs > 24 h; 3.3% vs 3.5%, p=0.80; 12.5% vs 13.8%, p=0.41).

Conclusions. In the present study, a statistically significant association between time-to-surgery and mortality could not be proven. Early surgical treatment, i.e. within 24 hours, significantly reduces the decubitus ulcer rate. This study confirms that elderly patients with femoral fractures in the hip region require surgical treatment within 24 hours.

Key words: femoral fracture, complications

Podobnie jak przed 20 laty, złamania bliższego odcinka kości udowej u osób w podeszłym wieku wiążą się ze znaczącym zmniejszeniem przewidywanego czasu przeżycia, a u ok. 50% pacjentów prowadzą do dramatycznego pogorszenia sytuacji zdrowotnej i socjalnej. U wielu z nich następstwa złamania prowadzą do utraty samodzielności, w wyniku czego stają się oni pensjonariuszami domów opieki społecznej.

Nierzadko osoba wymagająca przed złamaniem tylko ograniczonej pomocy pielęgniarskiej staje się w jego wyniku całkowicie zależna od takiej opieki (1). Otwartą kwestią pozostaje pytanie, czy istnieją dające się modyfikować czynniki, mogące mieć wpływ na rokowanie.

Jednym z takich potencjalnych czynników, będącym od lat tematem dyskusji naukowych, jest wybór właściwego czasu operacyjnego le-

Today, as was the case twenty years ago, proximal femoral fractures in the elderly lead to a significant reduction in life expectancy, and for some 50% of affected patients, often result in a dramatic deterioration in their social situation and health status. Many patients lose their independence and have to be institutionalized in a nursing home. It is not rare that patients who were only partially dependent on nursing care before a hip fracture often require full care after such a fracture (1). The answer to the question still remains elusive: Are there alterable factors in a patient’s clinical treatment that can improve prognosis?

Given the above, the timing of surgery to repair femoral neck fractures has been a topic of scientific debate for years. Experienced surgeons insist that elderly patients with hip frac-

Wpływ czasu od urazu do operacji na wyniki leczenia złamań bliższego odcinka kości udowej

czenia złamania. Doświadczeni chirurdzy nalegają na możliwie najwcześniejsze wykonywanie operacji z powodu złamań bliższego odcinka kości udowej. Uważają oni, że wczesna operacja może zmniejszać odsetek powikłań pooperacyjnych i poprawiać przeżycie (2, 3). W opublikowanym w 2003 r. artykule przeglądowym Chilov i wsp. przedstawili dane świadczące, że wykonanie operacji w ciągu 24-36 godzin od przyjęcia chorego do szpitala wiąże się ze zmniejszeniem częstości swoistych powikłań pooperacyjnych, takich jak zapalenie płuc, pogorszenie stanu psychicznego i odleżyny, oraz z krótszym czasem hospitalizacji. Wczesne wykonywanie operacji nie miało jednak wpływu na przeżywalność tych chorych (4). W związku z tym, oraz zgodnie z wytycznymi German Trauma Society, wczesne leczenie operacyjne pacjentów ze złamaniami szyjki kości udowej jest w Niemczech postępowaniem z wyboru.

Wykorzystując dane z dużego badania kohortowego, przeprowadzonego w Niemczech, podjęto próbę weryfikacji hipotezy mówiącej, że wczesne leczenie operacyjne chorych w podeszłym wieku ze złamaniami bliższego odcinka kości udowej powoduje zmniejszenie odsetka powikłań i poprawia rokowanie odnośnie do przeżycia.

MATERIAŁ I METODYKA Niniejsze badanie jest częścią dużego, prospektywnego badania kohortowego, oceniającego w Niemczech opiekę zdrowotną nad osobami, które doznały złamań bliższego odcinka kości udowej. Założenia badania i charakterystyka objętej nim grupy chorych zostały opisane w poprzedniej publikacji. Poniżej przedstawiono je w skrócie. Dane pozyskano z bazy obejmującej ponad 11 tys. osób w wieku >18 lat hospitalizowanych i operowanych z powodu złamań bliższego odcinka kości udowej w okresie od stycznia 2002 do września 2003 r. W badaniu wzięły udział 423 szpitale z całych Niemiec, z czego 57% stanowiły ośrodki urazowe, a 43% rehabilitacyjne. Kryteria włączenia do badania były następujące: wiek >65 lat, izolowane złamanie bliższego odcinka kości udowej (szyjki kości udowej albo przezkrętarzowe) doznane po raz pierwszy i niebędące złamaniem patologicznym w miejscu przerzutu nowotworowego.

W czasie badania w ośrodkach urazowych leczono 3980 osób ze złamaniami bliższego odcinka kości udowej. Pełne dane kliniczne, obej-

179

tures receive surgical treatment as early as possible. They believe that early treatment can reduce the rate of postoperative complications and increase patients’ prognosis for survival (2, 3). In 2003, Chilov published a review wherein he established that early surgery (within 24 to 36 hours after hospitalization) is associated with a reduction in specific postoperative complications (pneumonia, acute confusion, decubitus ulcers), as well as with a shorter hospital stay.

Early surgery, however, did not increase patients’ prognosis for survival (4). In this respect, and in conformity with the guidelines of the German Trauma Society, early surgical treatment of elderly patients with femoral neck fractures is the treatment of choice in Germany.

The data gathered within a large German observational study on hip fractures was used to readdress the scientific question whether early surgical treatment benefits elderly patients with hip fractures by reducing the rate of postoperative complications and increasing their prognosis for survival.

MATERIAL AND METHODS The present study was part of a large prospective observational study evaluating the health care situation in Germany of patients with hip fractures. The design of the study and study population has been described previously.

Briefly, data was gathered from more than 11 000 patients older than 18 years of age hospitalized for treatment following a hip fracture between January 2002 and September 2003.

Nationwide, 423 hospitals, of which 57% were acute care hospitals and 43% rehabilitation clinics, participated in this observational study, which is entirely based on the clinical data of elderly patients with hip fractures who were hospitalized and underwent surgical treatment in an acute care hospital.

The inclusion criteria were defined as follows: age >65 years, presence of an isolated proximal femoral fracture (femoral neck fracture or pertrochanteric femoral fracture), first fracture, no pathological fracture resulting from a malignant disease.

A total of 3980 patients with proximal femoral fractures were recruited at acute care hospitals. Full data regarding age, sex, time between fracture and hospitalization (< 6 months), time of surgery as well as the post-discharge survival status were available for 2677 stu-

180

R. Smektala i wsp.

mujące wiek, płeć, czas od urazu do przyjęcia do szpitala i czas od przyjęcia do operacji oraz przeżycie po wypisaniu ze szpitala, udało się zgromadzić w przypadku 2677 z nich. Operację z powodu izolowanego złamania bliższego odcinka kości udowej wykonano u 2529 osób, z czego 2325 było starszych niż 65 lat (ryc. 1).

Dane kliniczne odnotowywano na specjalnym formularzu, obejmującym informacje dotyczące cech demograficznych, choroby współistniejące i przebyte, typ złamania, rodzaj zabiegu i inne aspekty opieki medycznej. Stan ogólny chorego oceniano przy przyjęciu do szpitala i klasyfikowano zgodnie ze skalą ASA. Odnotowywano czynniki ryzyka osteoporozy i okoliczności urazu.

Odnotowywano czas upływający od hospitalizacji do zabiegu chirurgicznego. Jako operacje wczesne określono te, które zostały wykonane w ciągu pierwszych 24 godzin hospitalizacji, natomiast operacje wykonane po dłuższym czasie określono jako późne. Odnotowywano powikłania takie, jak zapalenie płuc, powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakażenia układu moczowego oraz odleżyny, a także zgony szpitalne. Dane dotyczące zgonów w okresie roku od urazu pozyskiwano z rejestrów prowadzonych przez stosowne urzędy.

dy participants. 2529 patients underwent surgical treatment for isolated femoral fractures.

2325 patients were older than 65 years of age (fig. 1).

A case report form was used to standardize documentation of the hospital stay. Information about demographic characteristics, comorbidity, medical history, type of fracture, surgical procedure, and other aspects of medical care was collected. A patient’s general health status was documented at the time of hospitalization and classified according to ASA. Risk factors for osteoporosis were documented and a pre-fracture fall history taken.

The time between hospitalization and surgery was documented in their records. The surgical treatment of a fracture £24 hours after hospitalization was defined as early surgery.

An interval of more than 24 hours between hospitalization and surgery was defined as late surgery. Postoperative complications were present when pneumonia, thrombosis or embolic events, urinary tract infections or decubitus ulcers occurred after surgery. In-hospital mortality was recorded. The records of the city’s resident’s registration office were searched to complete any missing data on one-year mortality.

Analiza statystyczna

Statistical methods

Do analizy statystycznej wykorzystano program SAS (wersja 8.2). Różnice między grupami badano za pomocą testu chi2 (zmienne jakościowe) lub nieparametrycznego testu U Manna i Whitney’a (zmienne ilościowe). Jako

The statistical analyses were carried out using SAS (version 8.2). Differences between groups were tested using the Chi-Squared Test (categorical variables) and/or the non-parametric U Mann-Whitney Test (constant variables).

Ryc. 1. Populacja objęta badaniem Fig. 1. Study population

Wpływ czasu od urazu do operacji na wyniki leczenia złamań bliższego odcinka kości udowej

istotne przyjęto efekty, dla których p<0,05.

Czas do operacji sprowadzono do dwóch wartości: £24 godzin lub >24 godzin. Jako punkty końcowe przyjęto: a) wystąpienie typowych powikłań pooperacyjnych (zapalenie płuc, powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakażenia układu moczowego oraz odleżyny); b) zgony szpitalne; c) umieralność w ciągu roku. Przyjmując poziom istotności statystycznej a = 5% i oczekując wystąpienia punktu końcowego u 5% badanych, założona liczebność badania (<24 h: n=631; >24 h: n=1694) pozwoliła na wykazanie znamiennej różnicy między grupami równej 3,25% (dwustronna wartość p) z mocą statystyczną równą 80%. W celu oceny ewentualnej zależności między czasem do operacji a wystąpieniem punktów końcowych posłużono się wielowymiarową analizą regresji logistycznej. Obliczono ilorazy szans oraz 95% przedziały ufności.

WYNIKI

181

A significance level was based on p < 0.05. The time-to-surgery was converted to dichotomous variables (£24 hours, > 24 hours). The target result was defined as: a) Occurrence of typical postoperative complications (pneumonia, thrombosis or embolism, urinary tract infection, decubitus ulcer); b) In-hospital mortality; c) One-year mortality. Assuming an error rate of a = 5% and an event rate of 5%, the predefined study size (£24 hours: n=631; >24 hours: n=1694) allowed a significant group difference of 3.25% (two-sided test) to be statistically demonstrated with a power of 80%. Multivariate logistical regression modeling was used to determine a possible association between time-to-surgery and target event. Odds ratios and a 95% confidence interval were calculated.

RESULTS Patient characteristics

W tab. 1 przedstawiono charakterystykę pacjentów objętych badaniem, z podziałem na grupy wyodrębnione w zależności od czasu do operacji. Spośród 2325 chorych włączonych do badania wczesną operację wykonano u 631 (27,1%), a pozostałych 1694 (72,9%) operowano po upływie 24 godzin od przyjęcia do szpitala. Średni wiek pacjentów wyniósł 83,2±7,4 roku, natomiast odsetek osób po 85 r.ż. był nieco większy w grupie wczesnej operacji w porównaniu z grupą operacji późnej. Kobiety stanowiły 80,3% badanej grupy. Stan ogólny ponad połowy pacjentów został przy przyjęciu oceniony jako III stopień w skali ASA. W grupie operacji późnej było nieco więcej osób z licznymi chorobami współistniejącymi (ASA IV i V).

Table 1 summarizes the patient characteristics, stratified by time-to-surgery. Out of 2325 patients with hip fractures, 631 (27.1%) underwent surgical treatment within 24 hours and 1694 (72.9%) after 24 hours had elapsed. The mean age of the patients was 83.2±7.4, whereby the number of patients older than 85 was slightly higher in the group of patients undergoing early surgical treatment than in the group of patients who underwent late surgical treatment. 80.3% of the study population consisted of women. The doctor recorded each patient’s general health status at the time of admission. More than half of the study participants were classified as ASA III. The group of patients with late surgery (7% vs 5.7%) contained a slightly higher percentage of multimorbid patients (ASA classification IV/V).

Typ złamania i rodzaj operacji

Type of fracture and surgery

W grupie operacji wczesnej najczęstszym typem złamania (66,4%) było złamanie przezkrętarzowe, podczas gdy w grupie operacji późnej częstsze były złamania szyjki kości udowej (55,8%).

Złamania niestabilne były nieco częstsze w grupie operacji wczesnej (96,9% vs 94,1%). Zespolenie odłamów kostnych wykonywano znamiennie częściej w grupie operacji późnej (69,3% vs 49,2%, p<0,01). Jeżeli chodzi o wszczepianie endoprotez stawów to połowiczą aloplastykę stawu wykonywano 3-krotnie częściej niż wszczepienie całkowitej endoprotezy stawu biodrowego.

Pertrochanteric femoral fractures (66.4%) represented the primary injury pattern (tab. 2) in the group of patients that received surgical treatment within 24 hours. In contrast, femoral neck fractures (55.8%) were more common in the group of patients with late surgery. Fracture instability was slightly higher in patients with early surgery (96.9% vs 94.1%, p<0.01). Osteosynthetic procedures were performed significantly more often on patients with late surgery (69.3% vs 49.2%, p<0.01). In terms of hip replacements, hemiarthroplasty was performed about three ti-

Charakterystyka pacjentów

182

R. Smektala i wsp.

Tabela 1. Charakterystyka pacjentów w grupach wyodrębnionych w zależności od czasu do operacji Table 1. Patient characteristics stratified by time-to-surgery

Wiek (lata; rednia i SD) / age (years; average, SD) Grupy wiekowe (lata) / age groups (years) > 65 74 ≥ 75 84 ≥ 85 Kobiety / women Wska nik masy cia³a / body mass index (kg/m2) <25 25 29,9 ≥30 Palenie / smoking status niepal¹cy / non-smoker palacze / smoker Klasyfikacja w skali ASA / ASA classification B ASA I/II ASA III ASA IV/V Nadci nienie têtnicze / arterial hypertension Cukrzyca / diabetes mellitus Zawa³ serca / myocardial infarction Udar mózgu / stroke Typ przyjêcia / admission type: z domu / from home z domu opieki / from nursing home z innego szpitala / from hospital

Znieczulenie ogólne stosowano częściej niż miejscowe – wykorzystano je podczas 73% operacji. U prawie połowy operowanych nie było potrzeby śródoperacyjnego lub pooperacyjnego przetaczania krwi. U pacjentów ze złamaniami szyjki kości udowej preferowanym sposobem operacji było wszczepienie protezy głowy kości udowej, podczas gdy w przypadku prawie wszystkich złamań przezkrętarzowych dokonano zespolenia odłamów kostnych. U ponad połowy pacjentów ze złamaniami przezkrętarzowymi operacja trwała mniej niż godzinę, natomiast w grupie osób ze złamaniami szyjki kości udowej czas operacji wyniósł 1 do 2 godzin (nie przedstawiono dokładnych danych) (tab. 2).

Powikłania pooperacyjne W tab. 3 przedstawiono częstość występowania powikłań pooperacyjnych w grupach wyodrębnionych w zależności od czasu do operacji. Najczęstszym z nich, odnotowanym u 202/ 2325 operowanych (8,7%), były zakażenia układu moczowego. Powikłania zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 20 (0,9%) chorych, u 3,5% rozwinęło się zapalenie płuc, a u 1,6% odleżyny. Porównanie badanych grup wykazało częst-

≤24 h n = 631% 83,8 ±7,5

>24 h n = 1,694% 83 ±7,3

Warto æ p / p value 0,03

13,31 40,41 46,28 82,25

15,35 44,63 40,02 79,63

0,02 0,16

63 29,67 7,33

63,58 28,05 8,38

0,60

90,97 9,03

89,12 10,88

0,21

36,54 57,84 5,71 68,17 24,31 7,33 13,30

31,54 61,42 7,04 68,71 22,85 8,43 16,31

0,06 0,81 0,46 0,40 0,09

73,15 24,28 2,57

73,57 22,56 3,87

0,25

mes more frequently in elderly patients with hip fractures than total hip replacements.

Intubation narcosis (ITN) was used more frequently (73%) than local anesthesia. In less than half of all of the surgical procedures, no intraoperative or postoperative transfusions of banked blood were required. Patients with femoral neck fractures were preferably treated with a femoral head prosthesis, whereas almost all of the pertrochanteric fractures received osteosynthetic treatment. Surgery took less than one hour in more than half of the patients with pertrochanteric fractures and between 60 and 120 min in patients with femoral neck fractures (data not shown) (tab.

2).

Postoperative complications Table 3 presents the rates of postoperative complications observed stratified by time-tosurgery. At 8.7% (202/2325), urinary tract infections were the most frequent type of postoperative complication. 20 of the 2325 study patients (0.9%) developed postoperative thrombotic or embolic events, 3.5% of the patients developed pneumonia, and 1.6% of the patients

183

Wpływ czasu od urazu do operacji na wyniki leczenia złamań bliższego odcinka kości udowej Tabela 2. Typ złamania i rodzaj operacji w grupach wyodrębnionych w zależności od czasu do operacji Table 2. Type of fracture and surgical procedure stratified by time-to-surgery

Z³amanie szyjki ko ci udowej / femoral neck fracture Z³amanie przezkrêtarzowe / pertrochanteric femoral fracture Z³amanie niestabilne / unstable fracture Ca³kowita endoproteza stawu biodrowego / total hip replacement Po³owicza endoproteza stawu biodrowego / hemiarthroplasty Zespolenie od³amów / osteosynthesis Czas operacji / duration of surgery <60 min 60 120 min ≥120 min Znieczulenie / anesthetic procedure: ogólne / general anesthesia miejscowe / local anesthesia ródoperacyjne i pooperacyjne przetoczenia krwi / intraoperative and postoperative banked blood transfusions 0 / no transfusion 1 2 j.

3 4 j. >4 j.

sze występowanie powikłań zakrzepowo-zatorowych, zapalenia płuc, zakażeń układu moczowego i odleżyn w grupie operacji późnej, jednak z wyjątkiem częstości występowania odleżyn (1,9% vs 0,6%, p=0,03) różnice te nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej. Śmiertelność Spośród 2325 operowanych z powodu złamań kości udowej zmarło w okresie okołooperacyjnym 81 chorych (tab. 4). Śmiertelność w okresie roku od operacji wyniosła 13,5%. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy

≤24 h n = 631% 33,60 66,40 96,86 7,63 23,05 69,32

>24 h n = 1,694% 55,78 45,22 94,10 12,22 38,59 49,19

Warto æ p / p value

42,61 49,60 7,79

40,27 53,02 6,70

0,30

73,93 26,07

73,07 26,93

0,68

46,74 38,93 11,40 2,93

45,95 37,79 12,45 3,81

<0,01 <0,01 <0,01

0,66

had decubitus ulcers. In the patient group comparison, patients with late surgery had a higher percentage of thrombosis/embolism, pneumonia, urinary tract infections, and decubitus ulcers than patients with early surgery. The postoperative complication rates – with the exception of decubitus ulcers (1.9% vs 0.6%, p=0.03) – did not differ significantly.

Mortality 81 of the 2325 patients surgically treated for hip fractures died during their hospital stay (tab. 4). This corresponded to an in-hospital

Tabela 3. Odsetki powikłań w grupach wyodrębnionych w zależności od czasu do operacji Table 3. Rate of postoperative complications stratified by time-to-surgery

Powik³ania zakrzepowo-zatorowe / deep vein thrombosis / embolism Zapalenie p³uc / pneumonia Zaka¿enia uk³adu moczowego / urinary tract infection Odle¿yny / decubitus ulcers Powik³ania zakrzepowo-zatorowe lub zaka¿enia uk³adu moczowego lub odle¿yny / deep vein thrombosis / embolism or pneumonia or urinary tract infection or decubitus ulcers Zapalenie p³uc lub powik³ania zakrzepowo-zatorowe lub zaka¿enia uk³adu moczowego lub odle¿yny / pneumonia or urinary tract infection or decubitus ulcers

>24 h ≤24 h % (liczba / n/N) % (liczba / n/N) 0,79 0,89 (5/631) (15/1694) 2,54 3,90 (16/631) (66/1694) 7,77 9,03 (49/631) (153/1694) 0,63 1,89 (4/631) (32/1694) 11,09 13,75 (70/631) (233/1694) 10,46 (66/631)

13,05 (221/1694)

Warto æ p / p value 0,83 0,11 0,34 0,03 0,09 0,09

184

R. Smektala i wsp.

śmiertelności w zależności od czasu wykonywanej operacji.

Wielowymiarowa analiza W celu oceny ewentualnej zależności między czasem do operacji a wystąpieniem pooperacyjnych powikłań i zgonów posłużono się wielowymiarową analizą regresji logistycznej (tab. 5). Określono czynniki związane ze zwiększeniem ryzyka w grupie operacji późnej w porównaniu z grupą operacji wczesnej. Statystycznie istotne zwiększenie ryzyka wykryto tylko w odniesieniu do powstawania odleżyn.

Było ono 3-krotnie większe w grupie operacji późnej (OR = 3; 95% CI: 1,1–8,6).

OMÓWIENIE Złamania bliższego odcinka kości udowej u osób w podeszłym wieku stanowią poważny

mortality rate of 3.5%. The one-year mortality rate was 13.5%. Statistically significant differences in mortality were not established with regard to early or late surgery.

Association analysis Multivariate regression modeling was used to perform association analyses between the time-to-surgery and postoperative complications and/or mortality (tab. 5). Increased risk predictors were determined for each of the patients with a time-to-surgery > 24 hours compared to patients receiving early surgery (£24 h). A statistically conclusive increase in risk could only be established for the incidence of decubitus ulcers. A three times higher risk for decubitus ulcers was found in patients undergoing late surgery compared to hip fracture patients receiving early surgery (OR=3, 95% CI [1.1 – 8.6]).

Tabela 4. Odsetki zgonów w grupach wyodrębnionych w zależności od czasu do operacji Table 4. Mortality rates stratified by time-to-surgery

Odsetek zgonów szpitalnych / in-hospital mortality Odsetek zgonów w ci¹gu roku / one-year mortality

>24 h ≤24 h % (liczba / n/N) % (liczba / n/N) 3,33 3,54 (21/631) (60/1694) 12,48 13,81 (76/609) (225/1629)

Warto æ p / p value 0,80 0,41

Tabela 5. Ryzyko powikłań pooperacyjnych w grupach wyodrębnionych w zależności od czasu do operacji Table 5. Risk for postoperative complications and mortality in patients receiving early surgery (n=631) vs late surgery (n=1694)

Powik³ania zakrzepowo-zatorowe / deep vein thrombosis /Embolism Zapalenie p³uc / pneumonia Zaka¿enia uk³adu moczowego / urinary tract infection Odle¿yny / decubitus ulcers Zapalenie p³uc lub powik³ania zakrzepowo-zatorowe lub zaka¿enia uk³adu moczowego lub odle¿yny / deep vein thrombosis / embolism or pneumonia or urinary tract infection or decubitus ulcers Zapalenie p³uc lub zaka¿enia uk³adu moczowego lub odle¿yny / pneumonia or urinary tract infection or decubitus ulcers Odsetek zgonów szpitalnych / in-hospital mortality Odsetek zgonów w ci¹gu roku / one-year mortality OR: iloraz szans (odds ratio) / Odds Ratio; CI = przedział ufności (confidence interval) / Confidence interval *według wieku, płci i klasyfikacji w skali ASA / adjusted for age, sex, ASA classification

>24 h vs ≤24 h OR* (95% CI) 1,12 (0,41 3,11) 1,48 (0,85 2,59) 1,19 (0,85 1,67) 3,02 (1,06 8,60) 1,28 (0,96 1,70) 1,28 (0,96 1,72) 1,05 (0,63 1,77) 1,09 (0,82 1,45)

Wpływ czasu od urazu do operacji na wyniki leczenia złamań bliższego odcinka kości udowej

czynnik ryzyka. Wyniki badań naukowych wskazują, że w tej grupie odsetek zgonów wynosi 20-25% w ciągu roku. Co więcej, wiadomo że osoby te nigdy nie odzyskują stopnia sprawności sprzed złamania, w wyniku czego mogą utracić samodzielność (1, 4, 5, 6). Badania Robertsa i Goldacre’a wykazały, że wysoka śmiertelność osób, które doznały złamania bliższego odcinka kości udowej, prawie się nie zmieniła w ciągu ostatnich 20 lat (7). Poza podeszłym wiekiem, niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi są: płeć męska, zły stan ogólny (określony w skali ASA), obniżona sprawność intelektualna i niski wskaźnik Barthela (8). Dyskusyjna pozostaje kwestia, czy wczesne leczenie operacyjne ma znaczenie rokownicze.

Opublikowano wyniki licznych badań poświęconych temu tematowi (8-12). W wytycznych opracowanych na podstawie systematycznego przeglądu opublikowanych danych March i wsp. stwierdzili, że dłuższy czas między przyjęciem do szpitala a operacją wiąże się z dłuższym całkowitym czasem hospitalizacji i większym ryzykiem powikłań pooperacyjnych. Wczesne leczenie operacyjne chorych będących w dobrym stanie ogólnym nie wiąże się z niekorzystnymi następstwami (12). Wyniki naszego wcześniejszego badania, obejmującego 1393 pacjentów, potwierdziły te spostrzeżenia (13).

Moran i wsp. dokonali prospektywnej analizy danych 2660 kolejnych pacjentów leczonych z powodu złamań bliższego odcinka kości udowej i stwierdził, że w grupie chorych ze współistniejącymi innymi chorobami późna operacja wiązała się z 2,5-krotnie większym ryzykiem zgonu niż takie samo leczenie w grupie pacjentów bez dodatkowych obciążeń. W tej ostatniej grupie śmiertelność była większa tylko w przypadku wykonania operacji później niż w czwartej dobie hospitalizacji (14). Oceniając ten statystyczny wynik należy brać pod uwagę, że tak późną operację wykonano zaledwie u 28 pacjentów analizowanych w tym badaniu.

To prospektywne badanie wykazało jeszcze inny czynnik związany z rokowaniem: u osób ze złamaniem bliższego odcinka kości udowej, u których rozwinęło się zapalenie płuc, znamiennie większy był odsetek zgonów szpitalnych i umieralność w ciągu roku.

Pacjentów, których stan określano jako „stabilny” operowano doraźnie. Jednak przypisanie kategorii „stabilny” lub „niestabilny” opie-

185

DISCUSSION In the elderly, hip fractures represent a very important prognostic risk. According to scientific research, these patients show a oneyear mortality rate of 20-25%. Moreover, we know that elderly patients never regain their pre-fracture level of activity, and, as a result, can lose their social independence (1, 4, 5, 6). According to studies conducted by Robert and Goldacre, the high mortality rate of patients with hip fractures has barely changed over the last 20 years (7). In addition to old age, unfavorable prognostic factors are considered to be male sex, poor general health status (without ASA classification), limited mental performance, and a low Barthel index (8). Whether early surgical treatment is prognostically relevant in elderly patients with hip fractures is medically contentious.

Numerous scientific articles that discuss this subject have been published (8-12). In their 1999 systematic guideline review, March et al. established that increasing the time between hospitalization and surgery increases the length of hospital stay and risk of postoperative complications. Fast surgical treatment of stable patients does not harm this group of patients (12). We were able to confirm these findings in our own prospective study of 1393 patients (13).

Within a prospective observational study on 2660 consecutive patients, Moran determined that patients with relevant medical comorbidities and a delayed time of surgery have a 2.5 times higher mortality risk than similarly treated patients without medical comorbidities. Mortality only increased in patients with no medical comorbidities who received surgical treatment after the fourth day of hospital stay (14). The statistical conclusion, however, must be seen relative to the fact that no more than 28 patients received late surgical treatment. The prospective study did, however, point out other prognosis-relevant factors.

Patients who had acute pneumonia in addition to femoral neck fractures had a significantly higher lethality in relation to their hospital stay and to the first year following a femoral neck fracture. Patients who were identified as “stable” received surgical treatment without delay. The authors did find, however, that the identification of a patient with a fe-

186

R. Smektala i wsp.

rało się tylko na subiektywnej ocenie lekarza – podobnie jak w niniejszym badaniu.

W innym prospektywnym badaniu kohortowym Zuckerman wykazał, że wykonanie operacji w drugiej dobie hospitalizacji wiązało się z większym ryzykiem dla pacjenta. Umieralność w ciągu roku po złamaniu szyjki kości udowej była dwukrotnie większa w grupie osób, których nie poddano operacji w ciągu pierwszych 3 dni hospitalizacji oraz w grupie tych, którzy byli samodzielni i sprawni umysłowo przed urazem (3).

Większą częstość powikłań w grupie operowanych później niż w drugiej dobie hospitalizacji zaobserwowali też McGuire i wsp. w kohortowym badaniu obejmującym 18 209 pacjentów, co potwierdzili również Gdalevich i wsp.

(15, 16). Podobne były wnioski z innego prospektywnego badania kohortowego: Moran i wsp. stwierdzili znamiennie większą śmiertelność w grupie operowanych po upływie 4 dni hospitalizacji (14), natomiast Doruk i wsp. uznał piątą dobę hospitalizacji za istotną z punktu widzenia rokowania granicę czasową (17).

Kolejni badacze proponowali inne rozróżnienia czasu do operacji. Dorotka i wsp. przeprowadzili prospektywne badanie kohortowe i stwierdzili, że operacja wykonana w ciągu pierwszych 6 godzin od przyjęcia chorego wiązała się z odsetkiem zgonów w ciągu 6 mies. równym 10,1%, podczas gdy w przypadku operacji w późniejszym terminie odsetek ten wyniósł 21,8% – różnica była istotna statystycznie. Badane grupy nie różniły się pod względem chorób współistniejących. Na podstawie uzyskanych wyników autorzy zalecają u pacjentów ze złamaniami bliższego odcinka kości udowej wykonywanie operacji w ciągu pierwszych 6 godzin od przyjęcia do szpitala (18).

Odmienne wyniki uzyskali Kenzora i wsp., który stwierdzili, że wykonanie operacji w ciągu pierwszych 24 godzin hospitalizacji wiąże się ze zwiększonym ryzykiem dla pacjenta: w takich przypadkach umieralność w ciągu roku wyniosła 34%, podczas gdy w przypadku operacji wykonywanej między 2. a 5. dobą od przyjęcia odsetek ten wynosił 6-11% (19).

Z kolei Orosz i wsp., którzy przeprowadzili prospektywne badanie kohortowe, obejmujące 1206 pacjentów, nie stwierdzili zależności między czasem do operacji a przeżyciem – wykazali jednak, że wczesna operacja wiązała się z krótszym całkowitym czasem hospitalizacji oraz mniejszym bólem i odsetkiem powikłań.

moral neck fracture as stable or unstable was based solely on the doctor’s estimation and, as was the case with the present study, not on randomized criteria.

In a prospective observational study of 367 patients, Zuckerman established that surgery after the second post-admission day posed a risk for the patient. The mortality rate in the first year after femoral neck fracture doubled in patients who did not undergo surgical treatment until after the third day and in patients who were mentally cognizant and lived on their own before the incident (3).

Within an observational study on 18 209 patients, McGuire also established that surgery after the second day of hospitalization significantly increased mortality and these results were confirmed by Gdalevich (15, 16). In a prospective observational study, Moran found a significant increase in mortality when surgical treatment took place after the fourth day of hospitalization (14). In a prospective study, Doruk identified the fifth day of hospitalization as prognostically relevant (17).

Other researchers further differentiated the time-to-surgery. Citing the results of a prospective observational study, Dorotka et al. demanded that patients receive surgical treatment within 6 hours of hospitalization. Patients undergoing surgical treatment within 6 hours of hospitalization showed a mortality rate of 10.1% after 6 months, whereas the 6-month mortality rate increased to 21.8% in patients who received surgical treatment after 6 hours.

The difference was statistically significant.

Neither patient group (<6 hours vs >6 hours) showed any significant differences in terms of age or comorbidities (18).

In contrast, Kenzora established surgery within 24 hours as a risk factor for the patient.

When surgery was performed within 24 hours, the one-year mortality rate was 34%; when surgery was performed between the second and fifth day of hospital stay, the one-year mortality rate was between 6 and 11% (19).

Within a prospective cohort study of 1206 patients, Orosz did not find that the time of surgery impacted survival, but that surgical treatment within 24 hours reduced hospital stay, pain, and the postoperative complication rate. One must, however, bear in mind that only “stable” patients received early surgical treatment and the definition of stable varied from doctor to doctor. The functional

Wpływ czasu od urazu do operacji na wyniki leczenia złamań bliższego odcinka kości udowej

Należy jednak pamiętać, że wczesną operację wykonywano tylko u chorych w stanie „stabilnym” i że definicja tej stabilności różniła się między poszczególnymi chirurgami. Ogólna sprawność osób poddanych operacji wczesnej nie różniła się od tej w grupie operowanych po upływie 24 godzin od przyjęcia do szpitala (18).

W niniejszym badaniu wykazaliśmy, że w przypadku osób po 65 r.ż., ze złamaniami bliższego odcinka kości udowej, wczesna (<24 h) operacja nie wiązała się z lepszym rokowaniem odnośnie do przeżycia w porównaniu z operowanymi po 24 godzinach od przyjęcia do szpitala. Jakkolwiek porównanie badanych grup wykazało częstsze występowanie powikłań zakrzepowo-zatorowych, zapalenia płuc, zakażeń układu moczowego i odleżyn w grupie operacji późnej, jednak z wyjątkiem częstości występowania odleżyn różnice te nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej. Być może w przypadku analizy większej liczebnie grupy pacjentów możliwe było by wykazanie istotności statystycznej tych różnic. Na interpretację uzyskanych wyników może także mieć wpływ efekt doboru; wydaje się, że odsetek pacjentów ze współistniejącymi licznymi chorobami był w badanej grupie zaniżony, co utrudnia wykazanie różnic w odsetkach powikłań (20, 21, 22).

Na podstawie uzyskanych wyników oraz danych z piśmiennictwa możemy postawić wniosek, że wczesne leczenie operacyjne osób w podeszłym wieku, które doznały złamania bliższego odcinka kości udowej, nie wiąże się z lepszym rokowaniem odnośnie do przeżycia. Przyszłe badania muszą wyjaśnić, w jaki sposób ta ogólna zasada odnosi się do konkretnego pacjenta (23-26).

187

status of patients who received surgical treatment within 24 hours was not better than that of patients who received late surgical treatment (18).

In the present study, we were able to demonstrate in elderly patients (>65 years of age) with isolated proximal femoral fractures that early surgical treatment (£24 h after hospitalization) does not improve the prognosis for survival compared to late surgical treatment (at the earliest 24 hours after hospitalization).

Although the patient comparison (£24 h vs >24 h) showed a higher percentage of deep vein thrombosis and embolic events, pneumonia, urinary tract infections, and decubitus ulcers in patients receiving late surgical treatment, the differences in frequency – with the exception of the rate of decubitus ulcers – were not statistically significant. It might have been possible to prove a statistically significant difference in frequency rates with a larger patient sample. Interpretation of the results might also be impacted by positive selection phenomena with regard to the composition of the study population. Here, it can be assumed that the percentage of multimorbid patients with hip fractures is underrepresented in this sample, which makes demonstrating a difference in complication rates more difficult (20, 21, 22).

The findings reported in the referenced literature and our own research compel us to conclude that early surgical treatment of elderly patients with hip fractures does not improve their prognosis for survival. The applicability of this general statement to specific patient groups must be elucidated by future studies (23-26).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Kirke PN, Sutton M, Daly L:. Outcome of hip fracture in older Irish women: a 2-year follow up of subjects in a case-control study Injury (2002); 33: 387-91.

2. Parker MJ, Pryor GA: The Time of Surgery for Proximal Femoral Fractures. J Bone Joint Surg 1992; 294-B: 119-20.

3. Zuckerman JD, Skovron ML, Koval KJ et al.: Postoperative Complications and Mortality Associated with Operative Delay in Older Patients Who Have a Fracture of the hip. J Bone Joint Surg Am 1995; 77-A: 1551-56.

4. Chilov MN, Cameron ID, March LN: Evidencebased guidelines for fixing broken hips: an update MJA 2003; 179: 489-93.

5. Leibson CL, Tosteson ANA, Gabriel SE et al.: Mortality, Disability, and Nursing Home Use with and without Hip Fracture: A Population-Based Study. J Am Geriat Soc 2002; 50: 1644.

6. Obertacke U, Nast-Kolb D: Besonderheiten des Unfalls, der Verletzung und der chirurgischen Versorgung im höheren Lebensalter. Unfallchirurg 2000; 103: 227-39.

7. Roberts SE, Goldacre MJ: Time trends and demography of mortality after fractured neck of femur in an English population, 1976-98. BMJ 2003; 327: 771.

8. Elliot J, Beringer T, Kee F et al.: Predicting survival after treatment for fracture of the proximal fe-

188

R. Smektala i wsp.

mur and the effect of delays to surgery. J Clin Epidemiol 2003; 56: 788-95.

9. Grimes JP, Gregory PM, Noveck H et al.: The effect of Time-to-Surgery on Mortality and Morbidity in Patients following Hip Fracture. Am J Med 2002; 112: 702-09.

10. Orosz GM, Hannan EL, Magaziner J et al.: Hip Fracture in Older Patients: Reasons for Delay in Hospitalization and Timing of Surgical Repair.

JAGS 2002; 50: 1336-40.

11. Stoddart J, Horne G, Devane P: Influence of Preoperative Medical Status and Delay to Surgery on The Death following a Hip Fracture. ANZ J Surg 2002; 72: 405-07.

12. March LM, Chamberlain AC, Cameron ID et al.: How best to fix a broken hip. MJA 1999; 170: 489-94.

13. Smektala R, Ohmann C, Paech S et al.: On the prognosis of hip fractures-Assessment of mortality after hip fractures by analysing longitudinal data from acute and rehabilitative care. Unfallchirurg 2005; 108: 927-37.

14. Moran ChG, Wenn RT, Sikand M et al.: Early Mortality After Hip Fracture: Is Delay Before Surgery Important? J Bone Joint Surg Am 2005; 87: 483-89.

15. Gdalevich M, Cohen D, Yosef D et al.: Morbidity and Mortality after hip fracture: the impact of operative delay. Arch Orthop Trauma Surg 2004; 124: 334-40.

16. McGuire KJ, Bernstein J, Polsky D et al.: Delays until Surgery after Hip Fracture Increases. Mortality Clin Ortop 2004; 428: 294-301.

17. Doruk H, Mas MR, Yildiz C et al.: The effect of the timing of hip fracture surgery on the activity of daily living and mortality in elderly. Archger 2004; 39: 179-85.

18. Dorotka R, Schoechtner H, Buchinger W: The influence of immediate surgical treatment of proximal femoral fractures on mortality and quality of life. J Bone Joint Surg 2003; 85-B:1107-13.

19. Kenzora JE, McCarthy RE, Lowell JD et al.: Hip Fracture Mortality. Clin Orthop 1984; 186: 45-56.

20. Baumgarten M, Margolis D, Berlin J et al.: Risk factors for pressure ulcers among elderly hip fracture patients. Wound Rep Reg 2003; 11: 96-103.

21. Casaletto JA, Gatt R: Postoperative mortality related to waiting time for hip fracture surgery Injury. Int J Care Injured 2004; 35: 114-20.

22. Orosz GM, Magaziner J, Hannan EL et al.: Association of Timing of Surgery for Hip Fracture and Patient Outcomes. JAMA 2004 ; 291: 1738-43.

23. Sexson SB, Lehner JT: Factors Affecting Hip Fracture Mortality. J Orthop Trauma 1988; 1: 298305.

24. Sund R, Liski A: Quality effects of operative delay on mortality in hip fracture treatment. Qual Saf Health Care 2005; 14: 371-77.

25. Thomas S, Ord J, Pailthorpe C: A study of waiting time for surgery in elderly patients with hip fracture and subsequent hospital stay. Ann R Coll Surg Engl 2001; 83: 37-39.

26. Whinney CH: Do hip fractures need to be repaired within 24 hours of injury? CME 2005; 72: 25052.

Pracę nadesłano: 22.01.2007 r.

Adres autora: Department of Accident Surgery Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer, In der Schornau 24-26, 44892 Bochum, Germany

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 189–201

OBRAŻENIA CIAŁA U LUDZI W PODESZŁYM WIEKU TRAUMA IN THE AGED

LESZEK BRONGEL1, WALDEMAR HŁADKI1, TOMASZ GRODZICKI2, JACEK FRIEDLEIN1, RAFAŁ NAZIMEK1, JACEK LORKOWSKI1, MAREK KULIŚ1, PIOTR BUDZYŃSKI1 Z Kliniki Medycyny Ratunkowej i Obrażeń Wielonarządowych II Katedry Chirurgii Ogólnej CM UJ w Krakowie1 (Department of Emergency Medicine and Multiple Injuries, 2nd Chair of General Surgery Collegium Medicum Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: dr hab. L. Brongel Z I Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Geriatrii CM UJ w Krakowie2 (1st Chair of Internal and Geriatric Medicine, Collegium Medicum Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: prof. dr hab. T. Grodzicki

Najstarsi chorzy po wypadkach umierają częściej niż inni, a ich rokowanie co do jakości dalszego życia jest wątpliwe. Także ci z nich, którzy przeżyją wypadek, i tak będą jeszcze poważniej upośledzeni niż wcześniej.

Celem pracy była analiza wyników leczenia w tej grupie chorych w porównaniu do wszystkich pacjentów po urazach.

Materiał i metodyka. Uwzględniono wszystkich 5046 chorych urazowych leczonych w latach 20012005 w naszej klinice, w tym 972 pacjentów w wieku 75 i więcej lat. Oceniono dane demograficzne, czynniki ryzyka, przyczyny obrażeń ciała, postępowanie operacyjne i zachowawcze oraz wyniki leczenia, porównując je z grupą wszystkich chorych „urazowych”.

Wyniki. W grupie starszych w prawie 90% doznali oni obrażeń w następstwie upadku, a tylko w 8% w następstwie wypadków komunikacyjnych. Ta różnica, w odniesieniu do wszystkich leczonych, okazała się znamienna statystycznie. Stwierdzono dwukrotnie wyższą śmiertelność w grupie „seniorów”. 2/3 spośród leczonych osób starszych było operowanych.

Nadal brak jednoznacznej odpowiedzi na pytanie jak leczyć poszkodowanych w podeszłym wieku. Wymagają oni specjalnego, odmiennego niż inni postępowania – monitorowania i, jeśli to możliwe, miniinwazyjnego leczenia. Niewątpliwie są bardzo duże korzyści w wyniku agresywnego, operacyjnego leczenia tych osób, ale istnieje „cienka linia” między sukcesem i porażką.

Wnioski. W naszej opinii jest konieczność operowania chorych w wieku podeszłym w dobrym stanie ogólnym, samodzielnie poruszających się do momentu wypadku i w dostatecznym kontakcie, natomiast wysoce wątpliwe są wskazania do operacji u osób z wysokim, nieakceptowalnym ryzykiem zabiegu i u tych, którzy nie rokują satysfakcjonującej rehabilitacji.

Słowa kluczowe: chorzy w podeszłym wieku, wynik funkcjonalny leczenia, ryzyko operacyjne, uraz w wieku podeszłym After accidents, elderly patients (aged 75 years and older) have been demonstrated to have increased mortality rates after trauma, however, the prognosis of those patients surviving their hospitalization is unknown. We hypothesized that surviving elderly patients would also have decreased functional outcomes.

The aim of the study. This study examined the outcome of elderly patients exposed to varying trauma relative to all trauma patients.

Material and methods. This was a retrospective study of 5046 patients with trauma in 2001-2005 treated. 972 of these patients were aged 75 or more. Data included demographics, risks factors, cause of trauma, operative or conservative management and result of treatment.

190

L. Brongel i wsp.

Results. Mechanisms of injury were falls (almost 90%), motor vehicle collisions (8%) and other. Statistical differences in the mechanisms of trauma between the studied and younger groups were observed.

The mortality rate was doubled in the older group. Almost 2/3 of the patients underwent surgery. The strategy of management and treatment of elderly trauma patients has not been studied in the literature. This group may require special management and monitoring, and if possible, noninvasive modes of treatment. There are big advantages by aggressive, operative treatment of oldest patients, but is the „thin red line” in profits and loss in this group.

Conclusions. In our opinion, it is necessity to operate on all elderly patients in good overall condition who were mobile and of good mental status prior to the accident, status, but we do not recommend operations in low-risk patients or those with bad prognosis for successful rehabilitation.

Key words: elderly, functional outcome, risk of operation, trauma in the aged

Podobnie jak na całym świecie, tak i w Polsce, od kilku lat odnotowuje się wzrost liczebności populacji powyżej 75 r.ż. Odsetek osób powyżej 60 r.ż. podwoił się w ciągu ostatnich 50 lat (z 8,3 w roku 1950 do 17,6 w roku 2000), grupa osób w wieku powyżej 75 lat stanowi zaś 4% populacji.

Według GUS, Polak w starszym wieku cierpi średnio na 3,8 schorzenia o charakterze przewlekłym, z czego czołową lokatę zajmują schorzenia układu sercowo-naczyniowego (1, 2).

Występują one u 75% osób starszych. Najczęściej eksponowane przez tych chorych są te dolegliwości, które istotnie obniżają komfort życia: choroba zwyrodnieniowa stawów, zaburzenia słuchu i wzroku, trudności w poruszaniu się. Na choroby układu ruchu cierpi 68%, układu oddechowego 46%, a układu trawiennego 34% seniorów. Zaliczana do schorzeń cywilizacyjnych cukrzyca, wraz z innymi zaburzeniami metabolizmu glukozy, występuje u około 40% osób powyżej 65 r.ż. Dodatkowo zwiększa ona ryzyko infekcji rany oraz komplikacji zrostu kości. W podobnym odsetku chorzy ci obciążeni są otyłością, która sama w sobie pogarsza rokowanie – zwiększa liczbę powikłań, wydłuża czas hospitalizacji, wydłuża czas sztucznej wentylacji i zwiększa śmiertelność (3). Po 65 r.ż., tylko 20% osób nie skarży się na pogorszenie pamięci. Z pozostałych 10% ma otępienie, a 70% pogorszenie pamięci.

Wielkość i wpływ tych zagrożeń dla pacjenta po urazie powszechnie mierzy się skalą ryzyka operacyjnego ASA (American Society of Anestesiology). Nowy indeks, dla oparzonych, ale z perspektywą dostosowania do wszystkich obrażeń, zaproponowali Moreau i wsp. jako AGESCORE (4).

Przyczyną obrażeń ciała u osób starszych jest sumaryczny efekt wieku i zagrożeń środo-

Similar to other countries, in Poland, as in other countries, the elderly population continues to rise. The percentage of people over 60 doubled within last 50 years (rose from 8.3 in 1950 to 17.6 in 2000), and nowadays, the group of people over 75 constitute 4% of the entire population.

According to statistical data from GUS, a typical Pole suffers from 3.8 chronic diseases, with cardiovascular disorders playing prominent role (1, 2). They are diagnosed in 75% of elderly people. Elderly patients are commonly affected by disease that significantly affect their quality of life, such as degenerative arthropathies, eye and ear dysfunction and mobility problems. Musculoskeletal, respiratory, and digestive disorders affect 68%, 46%, and 34% of the elderly population, respectively. Diabetes mellitus, a disease of modern civilization, affects about 40% of population over 65. It results in an increased risk of infectious complications and delayed bone healing. Obesity affects the same group of patients and worsens prognosis, which results in an increased number of complications, prolongs hospitalization, lengthens mechanical ventilation time and increases mortality (3). Only about 20% of elderly people do not report memory disorders. The remaining 10% suffer from dementia.

Quantity and value of those risk factors are typically assessed using American Society of Anesthesiologists Physical Status Classification Scale. For burned patients (but with possible use in other types of injury) AGESCORE worked out by Moreau et al was recently introduced (4).

Personal injuries in elderly are caused by summarized influence of age and environmental threats (5). Most commonly they are caused by falls. Fall – event of sudden and unin-

Obrażenia ciała u ludzi w podeszłym wieku

wiskowych (5). Najczęściej powstają one w następstwie upadku. Upadek, czyli zdarzenie polegające na nagłym i niezamierzonym znalezieniu się danej osoby na podłodze, ziemi lub jakiejś innej płaskiej powierzchni (w piśmiennictwie polskim opisywany jako „upadek poziomy”, a w zachodnim także jako low velocity fall) jest częstym wydarzeniem w grupie osób najstarszych. Aż 30% osób po 65 r.ż., według danych z piśmiennictwa światowego i polskiego, upada przynajmniej raz w roku (a 15% co najmniej dwa razy), natomiast liczba ta podwaja się w wypadku instytucjonalizacji chorych (1, 2, 5, 6). Po 80 r.ż. ryzyko upadku wzrasta do 50%. Aż 20% osób po upadku wymaga jakiejś pomocy lekarskiej, aż 10% spośród ofiar prostych upadków doznaje poważnych obrażeń ciała. Upadki ludzi w wieku podeszłym są więc częste, a ich konsekwencje w postaci urazów, złamań, krwiaków podtwardówkowych, następowej niesprawności czy zgonu poważne (7).

Najstarsi stanowią do 15% pacjentów oddziałów ratunkowych, a prawie połowa z nich wymaga hospitalizacji, jest to prawie połowa hospitalizacji w tym trybie i 40% hospitalizacji w stanie zagrożenia życia (8).

Do upadków bezpośrednio przyczyniają się omdlenia. Omdlenie jest objawem określanym jako przemijająca, ustępująca samoistnie, krótkotrwała utrata przytomności i napięcia mięśniowego, prowadząca zazwyczaj do upadku.

Omdlenie jest zwykle nagłe, a powrót przytomności szybki, spontaniczny i całkowity (9, 10).

Podstawową przyczyną omdlenia jest uogólnione zmniejszenie perfuzji mózgu.

Pacjenci starsi częściej też ulegają wypadkom jako piesi, doznają więc cięższych obrażeń niż ludzie młodsi, częściej doznający obrażeń w wyniku kolizji pojazdów, to zaś tym bardziej podnosi odsetek zgonów (11). Nierzadko są oni ofiarami wypadków maszynowych podczas prac domowych i gospodarczych, kiedy, nie w pełni sprawni i obeznani z nowymi maszynami doznają obrażeń, głównie rąk (12).

Nastąpiła zmiana powszechnie znanego modelu ofiary wypadku, gdzie do młodego zdrowego mężczyzny dodano starego, schorowanego człowieka, najczęściej kobietę (13, 14). Oznacza to konieczność uzupełnienia wiedzy zajmujących się tą dziedziną o nowe zupełnie zagadnienia związane ze specyfiką wieku starszego oraz najczęściej występującymi wówczas chorobami, które w istotny sposób wpływają na algorytmy diagnostyczno-lecznicze (14).

191

tended drop to the floor, ground or other flat surface (called in Poland “upadek poziomy” and in English-language literature “low velocity fall”) – is very common in the group of oldest patients. According to literature as many as 30% of people over 65 become injured due to falls once a year (and 15% at least twice a year) whereas this proportion doubles in case of institutionalization of the patients (1, 2, 5, 6).

Risk of fall increases to 50% for people over 80.

As many as 20% of patients after falls require medical aid, and 10% of casualties sustain serious body injuries. Thus falls affect elderly people very often, and their consequences in the form of injuries, fractures, subdural haematomas with subsequent disability and death constitute a great problem (7). The oldest people constitute up to 15% of patients of emergency departments and almost half of them require hospitalization. Almost half of emergency hospitalizations involve elderly with 40% of patients admitted in life-threatening condition (8).

Falls very often results from fainting or syncope. Fainting is defined as a sudden, transient (usually withdrawing spontaneously), momentary loss of consciousness and muscular tension typically leading to fall. Syncope is usually sudden and withdrawal quick, spontaneous and complete (9, 10). Leading cause of fainting is generalized decrease in the brain perfusion.

Elderly very often become injured as a pedestrians struck by cars thus they sustain injuries more serious than younger people typically injured due to traffic collisions. This results in higher mortality rate in the group of elderly patients (11). Some of elderly people become injured (with high morbidity of injuries of heads and hands) during working at home or farming because of decreased skillfulness and minor familiarity with modern machinery (12).

Well known model of trauma victim (typically young, healthy male) changed recently by addition of old, ill patient, very often female to it (13, 14). This requires modification of diagnostic and treatment algorithms including concomitant diseases typically affecting elderly people (14).

Management tactics in multiple injuries in patients over 70 requires broad spectrum of monitoring (14, 15) including cardiac output measurement, pulse-oxymetry, early intubation

192

L. Brongel i wsp.

Taktyka postępowania w mnogich obrażeniach ciała u osób powyżej 75 r.ż. musi być, od momentu przyjęcia, ustalana w oparciu o szerokie spektrum metod monitorowania (14, 15), takich jak nieinwazyjne metody pomiaru wyrzutu serca, pulsoksymetria, jeśli potrzeba, to wczesna intubacja, jeszcze przed diagnostyką radiologiczną, przyjęcie na oddział intensywnej terapii nawet przy, wydawałoby się, mniejszych obrażeniach, a tam wprowadzenie cewnika Swan-Ganza. Tak udaje się istotnie poprawić wyniki leczenia. Chorzy w wieku podeszłym często nie reagują tachykardią na ciężki uraz i utratę krwi (niewydolna reakcja na płynące do stosownych ośrodków sygnały bądź na skutek na używane od dawna ß-blokery). Są oni bardziej wrażliwi na spadek ciśnienia (bo często chorują na nadciśnienie), a zarazem granica między adekwatnym wypełnieniem łożyska naczyniowego a jego przepełnieniem jest zatarta. Łatwo też, i zwykle nagle, występuje u nich załamanie wydolności oddechowej, jeśli doznali złamań żeber lub stłuczenia płuca, a śmiertelność wzrasta wraz z wiekiem i z liczbą złamań (16, 17). Naturalna też jest (stan naczyń krwionośnych) nietolerancja utraty krwi, za to wczesne zastosowanie środków przeciwzakrzepowych często może skutkować krwawieniami domózgowymi. Środki przeciwzakrzepowe (w Polsce najczęściej używane są acard i podobne) stwarzają dodatkowy problem – w momencie złamania ryzyko zabiegu oraz znieczulenia dokanałowego, w wielu przypadkach, powoduje odstąpienie od operacji na kilka dni. W tym, jak we wszystkich innych przypadkach, konieczności przeprowadzenia dodatkowej diagnostyki czy też przygotowania do zabiegu, obserwuje się przedłużenie oczekiwania na operację, wydłużenie czasu hospitalizacji, wydłużenie czasu powrotu wyjściowej sprawności, potrzebę większego przetoczenia krwi w czasie operacji.

Mimo to nie zwiększa to śmiertelności (18, 19), choć nie wszyscy to potwierdzają (20). W mniejszym również stopniu, wpływa to na odsetek powikłań. Inaczej w przypadkach urazów głowy, gdzie niewielkie, nawet początkowo krwawienie, u tych chorych stworzyć może nierozwiązywalny problem, a śmiertelność wzrasta ponad trzykrotnie, sięgając 25-50% (21, 22).

Starsi pacjenci narażeni są też bardziej na wystąpienie ARDS (adults respiratory distress syndrom) (23). W przypadku obrażeń klatki piersiowej jednym z najistotniejszych parame-

if needed (sometimes before radiological assessment), admission to ICU (with introduction of Swan-Ganz catheter) even in case of minor injuries. Such management allows for improvement of treatment results. Elderly patients sometimes do not respond to severe injury and loss of blood with marked tachycardia (due to inefficient reaction or prolonged use of b-blockers). They are more vulnerable to decreased blood pressure (due to very common hypertension) with blurred differentiation between adequate fulfillment of vascular bed and its overload. Elderly patients are very prone to develop sudden respiratory insufficiency due to rib fractures or lung contusion, with increase in the mortality rate together with age and number of fractured ribs (16, 17). Intolerance to blood loss (due to poor condition of vessels) together with commonly used drugs affecting clotting system results in very common intracranial bleeding.

Use of anticoagulants (with Acard being the most commonly used such drug in Poland) can cause another problem by precluding use of spinal or epidural anesthesia thus resulting in delayed surgical treatment of fractures. This together with necessity of additional diagnostics or prolonged preparation for surgical procedures results in lengthened hospitalization, delayed return to initial physical efficiency and increased amount of blood transfused. Even so mortality remains unaffected (18, 19) although not in every study (20). To a lesser degree this affects complication ratio. In case of head injuries situation is different. Even initially only slightly increased blood loss results in increase in the morality threefold reaching 25-50% (21, 22).

Elderly patients are very prone to develop ARDS (adult respiratory distress syndrome) (23). In case of thoracic injuries one of the most important prognostic parameters is vital capacity (VC) of lungs (23) constituting one of the most important factors for planning of therapeutic tactics.

THE AIM OF THE STUDY Description of differences in injuries in the group of elderly patients and results of their treatment based on the retrospective analysis of own material constituted the aim of the study.

193

Obrażenia ciała u ludzi w podeszłym wieku

trów rokowniczych jest pojemność życiowa płuc (VC) (24), na podstawie której należy planować taktykę leczenia.

CEL PRACY Postanowiliśmy posługując się własnym, retrospektywnym materiałem, opisać odmienności obrażeń ciała w najstarszych wiekowo grupach osób oraz ustalić jakie są u nich wyniki leczenia operacyjnego.

MATERIAŁ I METODYKA Materiał stanowi 972 chorych w wieku 75 i więcej lat, leczonych w trybie nagłym w okresie 1.01.2001-31.12.2005 r. z powodu obrażeń ciała. Ich średni wiek wynosił prawie 83 lata.

Było wśród nich 762 (78%) kobiety i 210 mężczyzn. Pracę wykonano retrospektywnie, z wykorzystaniem klinicznej bazy danych „Pacjenci” i metod statystycznych dostępnych w programie MS Office (średnia i odchylenie standardowe, test t-Studenta, test chi2). Dla określenia rodzajów obrażeń, udokumentowanych schorzeń towarzyszących, powikłań i rodzajów operacji posługiwano się powszechnie przyjętym nazewnictwem medycznym i anatomicznym.

WYNIKI W wybranym okresie z powodu obrażeń ciała hospitalizowano ogółem 5046 osób, z czego 972 chorych w wieku 75 i więcej lat. Stanowili więc oni 19,3% leczonych. W Polsce ta grupa to jedynie 4% populacji (p<0,01). Było wśród nich 762 (78,5%) kobiety i 210 (21,5%) mężczyzn.

Ten stosunek odzwierciedla skład populacji polskiej w tym wieku. Wśród wszystkich ofiar wypadków natomiast kobiety stanowią zaledwie nieco ponad 42,5%, gdy w całej polskiej populacji 51,3%. Średni wiek tych chorych wynosił 82,9 ± 5,5 lat, przy czym kobiety były nieco starsze (średnio 83,4 ± 5,6 lat) niż mężczyźni (średnio 81,1 ± 5,1 lat). Wśród wszystkich ofiar wypadków kobiety są starsze od mężczyzn średnio o 14 lat.

Ogółem upadki są przyczyną obrażeń prawie u połowy chorych, a wypadki komunikacyjne i pozostałe odpowiednio u 26 i 25%.

Wśród najstarszych upadki stanowiły natomiast prawie 90% wszystkich przyczyn (p<0,01) (tab. 1).

MATERIAL AND METHODS 972 patients over 75 treated for injuries in our emergency department from 1.01.2001 to 31.12.2005 as emergency cases constituted material for our study. There were 762 female (78%) and 210 male patients included in the study. Retrospective analysis was performed based on the patients’ data from clinical data base called “Pacjenci”. Statistical analysis was achieved using MS Office tools (average, standard deviation, t-Student’s test, chi2). To define injuries, documented accompanied illness, complications and kind of operations generally accepted medical and anatomical nomenclature was used.

RESULTS 5046 patients were hospitalized for injuries during the study period, including 972 patients over 75. Elderly patients constituted 19.3% of hospitalized trauma victims, while their percentage in the entire population was approximately 4% (p<0.01). 762 females (78.5%) and 210 males (21.5%)were included in this study.

A similar sex proportion is found in the elderly population (over 75) in Poland. In the entire population of trauma victims, women constitute only about 42.5%, but account for 51.3% in the Polish population.

The mean age of included patients reached 82.9 ± 5.5 with 83.4 ± 5.6 for women and 81.1 ± 5.1 for men. In the whole population of trauma victims, female patients are on average, 14 years older than male patients.

In the whole population of trauma victims falls constituted the most common cause of injuries affecting almost half of the patients.

Three-quarters of the patients were injured in traffic collisions and the remaining 25% was due to other accidents. In the elderly population, falls were responsible for almost 90% of all injuries (p<0.01) (tab. 1).

In the whole population of trauma victims, injuries of the head and lower extremities dominated (each found in almost 1/3 of patients), while isolated injuries of abdomen and pelvis were the least common (each found in about 2% of patients). Multiple injuries were diagnosed in about 14% of patients.

Injuries of lower extremities were found in 60% of patients over 75, upper extremities in 16%, head injuries only in 8% and multiple in-

194

L. Brongel i wsp.

Tabela 1. Przyczyna obrażeń wśród wszystkich leczonych i w grupie osób powyżej 75 roku życia Table 1. Cause of trauma in all patients and in aged over 75 years

Przyczyna urazu / Cause of injury Upadki / falls (low velocity falls) Inne niekomunikacyjne / other (non traffic) Komunikacyjne / traffic accidents

Wszyscy leczeni / All treated 2459 (48,7%) 1315 (26,1%)

Leczeni > 75 r.¿. / Age ³ 75 865 (89%) 31 (3,2%)

1272 (25,2%)

76 (7,8%)

juries in 5%. These differences were statistically significant (tab. 2).

The mean severity of injuries in the group of patients over 75 reached 9.07 ± 5.5 points according to ISS (while in the whole population of trauma victims reached 7.88±8.49). As a result, the elderly sustained statistically significantly more severe injuries (p<0.01), despite the lower incidence of multiple injuries.

In the study group, injuries of the extremities as a result of plain falls dominated (they affected over 75% of included patients), including: – pertrochanteric femur fractures (288 patients), – femoral neck fractures (243 patients), – distal epiphyseal forearm fractures (68 patients) and – humeral neck fractures (54 patients).

Concomitant diseases were found in 71% of the study patients, with arterial hypertension (356 patients – 37%), CAD (337 patients – 35%), diabetes mellitus (116 patients – 12%) and chronic respiratory insufficiency (70 patients – 7%), as the most common. Arrhythmias were observed in 61 (6%) patients. 223 patients presented with different disturbances of consciousness, 70 (7%) of them had other injuries in the past and 62 (6%) had movement system handicap.

The mean ASA score was assessed between 1 and 5 and the average was 2.81±2.32 points.

W całym materiale najczęstsze są obrażenia głowy i kończyn dolnych (ponad 30%), a najrzadsze izolowane obrażenia brzucha i miednicy (po niespełna 2%). Mnogie obrażenia ciała stanowią niespełna 14%. Wśród osób w wieku 75 i więcej lat obrażenia kończyn dolnych stanowią ponad 60%, a kończyn górnych ponad 16%, za to obrażenia głowy stanowią tylko nieco ponad 8%, a mnogie obrażenia ciała tylko nieco ponad 5%. I te różnice są znamienne statystycznie (tab. 2). Średnia ciężkość obrażeń w badanej grupie osób starszych wynosiła 9,07 ± 5,70 pkt ISS (gdy w całej grupie ofiar wypadków 7,88 ± 8,49). Doznali więc oni znamiennie statystycznie cięższych uszkodzeń (p<0,01), mimo mniejszego odsetka mnogich obrażeń ciała.

W grupie badanej dominowały, jako skutki zwykłych upadków, obrażenia kończyn (dotknęły one łącznie ponad 75% leczonych), a wśród nich: – złamania przezkrętarzowe kości udowej (288 osób), – złamania szyjki kości udowej (243 osoby), – złamania nasad dalszych kości przedramienia (68 osób) – i złamania szyjki kości ramiennej (54 osoby).

U 71% stwierdzono schorzenia towarzyszące, najczęściej nadciśnienie tętnicze (356 osób – 37%), MIC (337 osób – 35%), cukrzycę (116 osób – 12%) i przewlekłą niewydolność oddechową (70 osób – 7%). Zaburzenia rytmu serca

Tabela 2. Umiejscowienie obrażeń w całej grupie poszkodowanych i u chorych w wieku 75 i więcej lat Table 2. Placement of injuries in all patients and in aged ³ 75 years

Ca³o æ / all patients p 75+

MOC / Multiple injury 689 13,45% <0,01 53 5,46%

1696

Klatka piersiowa / Thorax 240

33,12% <0,01 81 8,35%

4,69% ≈ 29 2,99%

G³owa / Head

Brzuch / Abdomen

Miednica / Krêgos³up / Pelvis Spine

94

81

185

1,84% ≈ 0 0

1,58% ≈ 34 3,51%

3,61% ≈ 25 2,58%

Koñczyny Koñczyny górne / dolne / Upper limb Lower limb 529 1607 10,33% ≈ 161 16,56%

31,39% <0,01 588 60,49%

Obrażenia ciała u ludzi w podeszłym wieku

stwierdzono u 61 (6%). Ponadto u 223 osób (23%) obserwowano różnego typu zaburzenia świadomości, 70 spośród leczonych (7%) wcześniej doznało innych urazów, a 62 (6%) cierpiało z powodu przewlekłych schorzeń układu ruchu.

W ocenie ryzyka operacyjnego ustalono wartość wskaźnika ASA między 1 a 5, średnio 2,81 ± 2,32 pkt.

Mimo to większość tych chorych (644 osoby – 66,26%) operowano, a u dalszych 57 wykonano mniejsze zabiegi chirurgiczne, jak szycie rany (ogółem u 61 chorych), drenaż opłucnej (7), krwiaka (8), wyciąg ostry (9). U 34 osób wykonano także inne zabiegi, w tym u 10 opracowano obrażenia rąk, u 4 przeprowadzono laparotomię, a u 6 konieczna okazała się tracheostomia.

Dominowały oczywiście zabiegi ortopedyczne, przy czym wybór metody po części zależał od rodzaju implantu, jakim w danym momencie dysponowała klinika. I tak: – złamania przezkrętarzowe kości udowej (288 osób) zaopatrzono za pomocą gwoździ typu Gamma u 3 osób, DHS u 27, stabilizatora zespol u 49, a instrumentarium „AO” u 159 osób; – złamania szyjki kości udowej (243 osoby) zaopatrzono przez totalną endoprotezoplastykę u 14 osób, połowiczą u 189, śrubami Gardena u 2, „AO“ u jednej i zespol u jednej; – złamania nasad dalszych kości przedramienia (68 osób) we wszystkich 46 operowanych przypadkach zaopatrzono drutami Kirschnera; – złamania szyjki kości ramiennej (54 osoby) w 52 przypadkach zaopatrzono prętami Rusha.

Tak więc tylko 271 (27,9%) osób leczono zachowawczo, za to u 31 osób wykonano 2, a u dalszych dwóch trzy duże zabiegi. U 98 chorych (10%) wystąpiły powikłania w trakcie leczenia. W 20 przypadkach były to objawy nasilenia niewydolności krążeniowo-oddechowej, w 14 zakażenia układu oddechowego, w 12 krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego i w 12 odleżyny. W 6 przypadkach doszło do świeżego zawału serca, w 6 do zatoru tętnicy płucnej i w 6 do niewydolnosci nerek. U pięciu chorych doszło do zwichnięcia endoprotezy Austin-More’a.

Wśród wszystkich leczonych chorych śmiertelność wynosiła 2,22%. W badanej grupie starszych zmarło 45 (4,63%) osób, a więc istotnie

195

The vast majority of patients were treated surgically (644 patients – 66.26%) and another 57 patients underwent minor surgical procedures, such as suturing of the wounds (generally in 61 patients), pleural drainage (7), evacuation of haematoma (8) or direct skeletal traction (9) were performed. In 34 patients, other operations were performed (hand injuries in 10 cases, laparotomy in 4 and tracheostomy in 4). Of course, orthopedic procedures dominated the study group, but precise selection of the technique used depended on the type of orthopedic implant that department was supplied with.

And so: – from the group of 288 patients suffering from pertrochanteric fractures, 3 were operated using Gamma nails, 27 – using DHS, 49 – using ZESPOL plate and 159 – using AO plate; – from the group of 243 patients with femoral neck fractures,14 patients were treated using total hip endoprothesis, 189 – using partial hip endoprothesis, 2 – using Garden’s screws, 1 – using AO plate and 1 – using ZESPOL plate; – from the group of 68 patients suffering from distal epiphyseal forearm fractures, 46 patients were treated with the use of Kirschner’s wires; – from the group of 54 patients with humeral neck fractures, 52 patients were treated with the use of Rush pins.

Only 271 patients (27.9%) were treated conservatively. 31 persons had two to three serious procedures. Complications were observed in 98 patients (10%). Deterioration of cardio-respiratory function occurred in 20 patients, respiratory tract and lung infection occurred in 14, and bleeding from stomach or duodenum occurred in 14. During hospitalization, 6 heart-stroke, 6 pulmonary embolus and 6 renal failures occurred. In 5 patients sprein od endoprosthesis occurred.

The mortality rate in the group of all trauma victims was 2.22%. In the study group of patients over 75 years, 45 patients died (4.63%) and this difference was statistically significant.

Patients from the study group were also significantly older (82.9±5.5 vs 50.3±22.5). Within the study group, 27 patients (4.2%) were treated surgically and died as compared to 18 of patients treated conservatively or with the use of only minor surgical procedure (5.49%). The

196

L. Brongel i wsp.

statystycznie więcej. Byli oni jednak również znamiennie starsi (odpowiednio 82,9 ± 5,5 lat vs 50,3 ± 22,5 lat). W grupie badanej zmarło 27 (4,20%) operowanych i 18 leczonych zachowawczo lub małym jedynie zabiegiem (łącznie 5,49%). Ci pierwsi mieli średnio 82,7, ci drudzy 84,9 lat, wskaźnik ASA wyższy o 0,65 i wszyscy obciążeni byli co najmniej dwoma schorzeniami towarzyszącymi. Najczęstszą przyczyną zgonu były narastające objawy niewydolności krążeniowo-oddechowej (17 osób), zator tętnicy płucnej (6 osób) i zawał serca (4 osoby).

Nie można, niestety, bez szczegółowej analizy każdego kolejnego przypadku, stwierdzić, na ile przyjęte postępowanie – podjęcie lub niepodjęcie leczenia operacyjnego złamania – przyczyniło się do śmierci lub, przeciwnie, do uratowania chorego. Niska mimo wszystko śmiertelność w całej badanej grupie pozwala jednak postawić tezę, że ustalone zasady postępowania przyniosły ostatecznie dobre wyniki leczenia.

OMÓWIENIE Liczba złamań w tej grupie wiekowej jest nieproporcjonalnie wysoka. I choć cel leczenia – przywrócenie funkcji sprzed wypadku – jest podobny jak w młodszych grupach wiekowych – leczenie tych chorych stanowi nadal prawdziwe wyzwanie. Starszy pacjent nastręcza szereg problemów zależnych nie tylko od samego złamania, ale i od wielu czynników występujących już wcześniej. Częściej, niż w przypadku ludzi młodych, jest uzależniony od instytucjonalnego leczenia, częściej unieruchamiany przez złamanie i częściej pozostaje zależny na długo. Decydują o tym w równej mierze czynniki związane z pacjentem (stan zdrowia i sprawność przed wypadkiem), jak z samym złamaniem (poziom, złożoność, stan tkanek miękkich, naruszenie czynności ogólnoustrojowych).

Czynniki te decydują także o wyborze metody leczenia. Pacjent ze złamaniem bliższej nasady kości udowej, dotąd chodzący samodzielnie, wymaga zabiegu chirurgicznego, pacjent leżący być może tylko leków przeciwbólowych i rehabilitacji do poziomu umożliwienia poruszania się na wózku. Przy kwalifikacji do danej metody leczenia (a więc także do operacji) wziąć trzeba pod uwagę klasyfikację ryzyka chirurgicznego, a istotną sprawą jest komfort chorego.

Wszelkie choroby upośledzające wydolność intelektualną z kolei (demencja starcza, choroba Alzheimera, przebyte udary i inne), a tak-

mean age of former patients was 82.7 and of the latter was 84.9. The ASA score in the group of patients treated conservatively was 0.65 points higher and patients suffered from at least two concomitant diseases. Cardio-respiratory failure was the most common cause of death. 6 patients died from pulmonary embolus and 4 from heart-stroke.

Unfortunately, without thorough analysis of every case, it is impossible to assess to what extent different types of management were employed (ie surgical or conservative ) and whether this contributed to patient’s death or survival. However, the low mortality rate in the study group allows us to formulate a thesis that establishes a therapeutic algorithm that results good outcomes.

DISCUSSION The incidence of fractures is disproportionately high in the group of oldest patients. Although the aim of the therapeutic process is the same and irrespective of the patient’s age, treatment of the elderly patients is still challenging. Elderly patients present many difficulties related to the fracture itself and factors present before the accident. Elderly patients are more frequently addicted to institutionalized treatment and are usually immobilized by fractures for long periods of time. This happens because of factors related both to the patient (patient’s general state of health and patient’s efficiency before the accident) and the fracture itself (localization, complexity, state of the soft tissues at the site of fracture and systemic disorders resulting from injury). Those factors also influence selection of the treatment method. Patients suffering from fractures of the proximal epiphysis of the femur who were able to walk by themselves before the accident require surgical stabilization of the fractures.

Patients with the same type of fractures who were initially immobilized in bed necessitate only use of analgesics and rehabilitation allowing for the use of wheelchairs. While making decisions about the selection of treatment methods (including surgery), one must consider classification of the surgical risk and patient quality of life.

Every disease affecting intellectual efficiency (Alzheimer’s disease, results of strokes and others) and Parkinson’s disease can make patients unable to benefit from rehabilitation. In

Obrażenia ciała u ludzi w podeszłym wieku

że choroba Parkinsona, mogą uczynić pacjenta niezdolnym do rehabilitacji. W tej grupie chorych oraz u tych, u których ryzyko jest wysokie, nawet niezbyt radiologicznie przekonujące wyniki leczenia zachowawczego mogą okazać się dostateczne dla uzyskania dostatecznej, akceptowalnej funkcji kończyny. Czasem jednak, biorąc pod uwagę już posiadany deficyt sprawności, uzyskanie możliwego maksimum funkcji może być niezbędnie konieczne.

W planowaniu leczenia należy wziąć pod uwagę także inne czynniki uboczne, takie jak stopień demineralizacji kości, wartość i wydolność tkanek miękkich oraz charakter złamania, a w szczególności jego typowe atrybuty – lokalizację w trzonie lub w okolicy stawów, zamknięty lub otwarty charakter, ewentualne powikłania w postaci uszkodzenia istotnych struktur, wreszcie obrażenia towarzyszące.

Generalnie zabieg winien być wykonany najszybciej jak to możliwe – do 24 godzin od przyjęcia, zaraz po stabilizacji funkcji podstawowych narządów. W przypadkach chorych najbardziej obciążonych (więcej niż trzy schorzenia towarzyszące) pośpiech taki jest jednak przeciwwskazany. Wybór optymalnej metody leczenia wymaga posiadania szerokiego wachlarza implantów i instrumentarium, dobieranych indywidualnie w każdym przypadku do konkretnego chorego. I tak np. złamania szyjki kości udowej zaopatrywano przede wszystkim endoprotezoplastyką totalną lub połowiczą.

Pojedyncze doniesienia sugerują tu użycie śrub kaniulowanych w przypadkach złamań zaklinowanych, co skraca czas zabiegu i nie wymaga przetoczenia krwi (25), ale obarczone jest ryzykiem destrukcji zespolenia, braku zrostu lub stawu rzekomego oraz, nierzadko, martwicy głowy kości udowej, co wymusza reoperację.

Po zabiegu pacjent wymaga wzmożonego nadzoru w wykonaniu przeszkolonego w tym celu personelu.

Mimo tych wszystkich utrudnień faktem jest jednak stały wzrost odsetka operowanych ludzi starszych, stały wzrost ich jakości życia po tych zabiegach oraz spadek niepożądanych powikłań, a zwłaszcza śmiertelności. Jest to możliwe dzięki unowocześnieniu metod operacyjnych i postępów anestezjologii, zezwalających na wykonanie operacji naprawczych nawet u takich chorych, u których jeszcze kilkanaście lat temu byłoby to niemożliwe (6).

Istotne jest więc oparcie postępowania diagnostycznego i leczniczego na dostępnych da-

197

the group of elderly patients, even unsatisfying radiological results after conservative treatment may be sufficient for the obtainment of acceptable limb function. However, in some cases, when taking into consideration impairment(s) that existed prior to the accident, restoration of maximal possible function becomes crucial.

While planning the treatment, one must take into consideration other additional factors, such as the extent of bones demineralization, value and state of soft tissues, type of the fracture including localization (in the shaft or near the joint), character (closed, compound or complicated) and - last but not least – the presence of concomitant injuries.

Generally, surgical treatment should be performed as soon as possible- within 24 hours from admission and right after initial stabilization of vital functions. In cases of patients with more than 3 concomitant diseases, management is strongly contraindicated. Selection of a proper treatment method requires a wide range of implants and instrumentarium that can be adjusted to an actual case. As a result, the vast majority of patients suffering from femoral neck fractures are treated with the use of partial or total hip alloplasty. Few authors suggest the use of cannulated screws for the fixation of impacted fractures as a shorter procedure that does not require blood transfusions (25). This procedure, however, bears the risk of destruction of fixation, defective bone healing or pseudoarthrosis formation and sometimes necrosis of the femoral head requiring re-operation.

After the procedure, every patient requires thorough care by trained medical staff.

Despite all of these impediments, there is a continuous rise in the percentage of elderly patients treated surgically together with increased quality of their lives and decreased complication and mortality ratios observed. Such results could be obtained due to the modernization of surgical and anesthesiological procedures allowing for the performance of operations even in patients that would have been disqualified from surgical treatment 10 years ago (6).

Thus, diagnostic and therapeutic processes have to be based on anatomical and physiological data to allow for the proper selection of an adequate treatment option, not only from orthopedic point of view. The management al-

198

L. Brongel i wsp.

nych z zakresu anatomii i fizjologii najczęściej uszkadzanych okolic, by dobór metod operacyjnych był adekwatny do urazu, nie tylko z punktu widzenia ortopedycznego. Tak opracowany algorytm winien obejmować optymalne metody diagnostyki pozaurazowej, ocenę ryzyka operacyjnego, wybór optymalnej metody leczenia, w tym operacji, farmakologiczną osłonę okołooperacyjną i monitorowanie oraz czas i metody podjęcia rehabilitacji, a także protokół ewentualnych błędów w toku postępowania. Po latach entuzjazmu dla operacji, jako jedynej metody prowadzącej do szybkiej rehabilitacji tych chorych, a zatem uniknięcia wszelkich powikłań związanych z unieruchomieniem coraz częściej okazuje się, że bezkrytyczne operowanie części starych pacjentów (mówiło się nawet o wskazaniach życiowych!) nie tylko nie daje żadnych efektów, ale wręcz przyspiesza ich zgon.

Wskazania operacyjne należałoby zatem ograniczyć przede wszystkim do grupy chorych czynnych ruchowo i poruszających się o własnych siłach przed złamaniem, a także posiadających dostateczną wydolność intelektualną, która gwarantowałaby współpracę przy rehabilitacji (26). Odstąpić natomiast należy od zabiegów z tzw. wskazań pielęgnacyjnych. Pewien argument daje tu doniesienie z Cornell University, gdzie badano zależność przyszłego zgonu u operowanych w trybie nagłym pacjentów w podeszłym wieku od takich czynników, jak płeć, wiek, MODS i wartości skali APACHE III. U części z tych chorych ustalono wstępnie brak wskazań do ewentualnej resuscytacji (DNR).

Najwyższą korelację otrzymano dla kobiet w wieku powyżej 75 lat, a spośród negatywnie typowanych chorych zmarło ponad 82% (27).

Podobnie, w Rhode Island Hospital stwierdzono, że spośród liczących ponad 65 lat chorych ze złamaniem kręgu szczytowego zmarło 42%, leczonych operacyjnie i z użyciem unieruchomienia typu Halo-Vest, a tylko 20% spośród unieruchomionych sztywnym kołnierzem. W tej pierwszej grupie również powikłania były prawie dwukrotnie częstsze (28).

Osteoporoza jest też przyczyną coraz częściej obserwowanych złamań kręgosłupa, których leczenie jest w wieku starszym zdecydowanie utrudnione – dłuższe unieruchomienie w łóżku, a nawet w gorsecie, prowadzi szybko do powikłań i zgonu, brak unieruchomienia w najlepszym razie do przewlekłego, niezwykle dolegliwego zespołu bólowego. Szczególny

gorithm should contain optimal diagnostic options, assessment of surgical risk, selection of adequate treatment options (including surgery), perioperative pharmacological prophylaxis and monitoring, rehabilitation (with proper timing and technique) plus control and protocol of potential mistakes made. After the era of enthusiasm for surgery as the only treatment option (leading to quick rehabilitation thus reducing the risk of complications related to prolonged immobilization), physicians came to believe that indiscriminate qualification of every elderly patient for surgical operation would definitely increase the mortality rate.

Nowadays, it is believed that only patients with proper physical and intellectual efficiency before injury (as a factors allowing for proper rehabilitation) should qualify for surgical treatment (26). “Nursing indications” should not be considered. This point of view is supported by authors from Cornell University that studied the correlation of sex, age, MODS and APACHE III with mortality in the group of elderly patients treated surgically for emergency cases. Some of the patients were initially classified as DNR. The highest correlation was found for women over 75, and in the group of negatively typed patients, the mortality rate exceeded 82% (27). Similarly, authors from Rhode Island Hospital found the mortality rate to be 42% in the group of patients over 65 who were treated surgically and with the use of Halo-Vest immobilization due to fractures of the atlas compared to the 20% mortality rate in the group of patients treated with the use of a stiff collar. The complication ratio in the former group was also doubled (28).

Osteoporosis constitutes the leading cause of more and more commonly observed fractures of the vertebral column. Treatment of such fractures in elderly patients is extremely difficult because prolonged immobilization (in bed or even in orthopedic brace) can lead to severe complications including death, while the lack of immobilization results in a severe pain syndrome at best. Odontoid fractures constitute particular problems and patients over 65 qualify for surgical treatment despite the high risk related to open reduction and stabilization of such fractures because of the extremely high mortality rate in the group of patients treated conservatively.

Bergeron et al studied 1485 patients aged 65 year or older with injuries after LVF (low

Obrażenia ciała u ludzi w podeszłym wieku

problem powstaje przy złamaniach zęba obrotnika, gdzie nawet duże ryzyko chorych powyżej 65 lat związane z nastawieniem i stabilizacją operacyjną jest akceptowalne wobec wysokiej śmiertelności przy leczeniu zachowawczym.

We wspomnianej już pracy (7) Kanadyjczycy prezentują grupę 1485 pacjentów w wieku 65 lub więcej lat, którzy obrażeń ciała doznali na skutek prostego upadku. U 1254 z nich (84,4%) były to złamania kości długich lub miednicy (z czego 795 dotyczyło nasady bliższej kości udowej), u 155 powstały obrażenia głowy, u 56 klatki piersiowej. Ciężkość obrażeń oceniono na 9 pkt ISS. Zmarło 199 (13,4%) i śmiertelność ta była 13-krotnie wyższa niż wśród młodszych po podobnych urazach. O ile więc rozkład obrażeń był podobny jak w naszym materiale, o tyle kanadyjscy chorzy byli młodsi, za to śmiertelność była wśród nich prawie trzykrotnie wyższa. Autorzy nie omawiają niestety w tej pracy leczenia.

Niemałe znaczenie ma dokładna ocena stanu chorego, a najlepiej jeśli dokona jej geriatra. Spośród 285 chorych, w wieku ponad 65 lat, leczonych w trzech szpitalach w Ohio, przyczyną obrażeń ciała u ponad połowy z nich był zwykły upadek, a u 1/3 wypadek drogowy. Średnia ciężkość obrażeń wyniosła nieco ponad 9 pkt ISS, a śmiertelność 12,6% (znów ponad dwukrotnie więcej niż w naszym materiale). Pięciokrotnie częściej umierali chorzy, z różnych przyczyn, nie oglądani przez geriatrę (29).

Witkowski i wsp. w niemal identycznym pod względem, wieku, płci i rodzaju obrażeń ciała materiale chorych opisali 5,5% śmiertelność (30).

Szczególne zagrożenie stwarzają cięższe obrażenia wewnętrzne głowy, klatki i brzucha, w wyniku których, przy porównywalnej ciężkości, umiera cztery razy więcej osób w wieku powyżej 65 r.ż. niż wśród młodszych. Częstsze są u nich powikłania płucne, neurologiczne i septyczne.

Spostrzeżenia te mają zasadnicze znaczenie dla projektowania działań profilaktycznych oraz programowania potrzeb ochrony zdrowia w przyszłości.

WNIOSKI 1. Stale rosnąca populacja osób starszych pięciokrotnie częściej ulega wypadkom.

199

velocity fall). 1254 (84.4%) had fractures of long bones (in 795 in the hip region), 155 had head injuries, and 56 had thorax trauma. Median ISS was 9 pts and the mortality rate was 13.4% (compared with 0.9 for young). The severity and placement of traumas were similar to our study, but the mortality was increased threefold.

The outcomes of older patients can be improved through geriatrician expertise. Fallon et al. presented a report of 285 injured patients aged 65 years or older. The median ISS was 9.3. Falls and motor vehicle collisions were the predominate cause of injuries (1/2 and 1/3 of treated). The mortality rate was 12.6%, and it was 5 times more in the patient not seen seen by geriatric specialist (29).

Witkowski et al. presented a 5.5% mortality rate in a similar study (30).

Intracranial injuries and injuries of the thorax and abdomen bear fourfold higher mortality rates in the group of patients over 65 as compared to younger patients with similar s injury severity. Also, elderly patients develop pulmonary, neurological and septic complications at a greater rate.

Those observations are crucial for planning prophylaxis and programming needs for health care in the future.

CONCLUSIONS 1. The increasing elderly population is more commonly (5x) injured than others.

2. Injuries are more common in males in the younger population, while in elderly patients there, no sex predominance is observed.

3. Falls constitute the leading cause of bodily injury in the elderly (musculoskeletal injuries are the most common).

4. Elderly patients suffer from more severe injuries than other accident victims.

5. In elderly patients with proper pre-operative assessment and adequate treatment – despite the high surgical risk in this group of patients – partial restoration of physical ability can be obtained at a mortality rate twofold higher than the entire population of injured patients.

6. In cases with an unacceptable surgical risk and a small chance for successful rehabilitation, one should consider conservative treatment.

200

L. Brongel i wsp.

2. Narażenie na uraz, większe u młodych mężczyzn, w starszym wieku ulega wyrównaniu z grupą kobiet.

3. Główną przyczyną obrażeń ciała wśród osób starszych są upadki, a najczęściej uszkodzeniom ulega układ ruchu.

4. Obrażenia u chorych w wieku 75 i więcej lat są cięższe niż wśród wszystkich ofiar wypadków.

5. Przy prawidłowej ocenie przedoperacyjnej i adekwatnym leczeniu, mimo wysokiego

ryzyka operacyjnego, w grupie starszych, za cenę dwukrotnie tylko wyższej śmiertelności niż wśród wszystkich chorych urazowych, uzyskuje się założony cel w postaci częściowego choćby przywrócenia sprawności 6. Tam jednak, gdzie ryzyko jest nieakceptowalne, szansa na rehabilitację niewielka, a niezbędny zabieg rozległy, rozważyć wnikliwie należy odstąpienie od operacji.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Grodzicki T, Gryglewska B, Dubiel J: Kardiologia u osób w wieku podeszłym. Medical Press, Gdańsk 2003; 36-41.

2. Kąkol M, Zdrojewski K, Koziak-Kąkol K i wsp.: Rozpowszechnienie, świadomość oraz skuteczność leczenia nadciśnienia tętniczego u ludzi starszych w Polsce. Gerontologia Pol 1999; 2: 23-29.

3. Brown CVR, Neville AL, Rhee P et al.: The impact of obesity on the outcomes of 1153 critically injured blunt trauma patients. J Trauma 2005; 59(5): 1048-51.

4. Moreau AR, Westfall PH, Cancio LC et al.: Development and validation of an age – risk score for mortality predication after thermal injury. J Trauma 2005; 58(5): 967-72.

5. Demarest GB, Mattox KL: Trauma in the aged, in: Surgical Care for the elderly (Adkins R.B., Scott H.W. – red.), Baltimore, USA, 1988.

6. Żak M, Gryglewska B: Upadki pacjentów geriatrycznych z nadciśnieniem tętniczym – ocena ryzyka dokonywana po roku od upadku. Nadciśnienie tętnicze 2005; 9(2): 112-17.

7. Bergeron E, Clement J, Lavoie A et al.: A simple fall in the elderly: not so simple. J Trauma 2006; 60(2): 268-73.

8. Baum SA, Rubenstein LZ: Old people in the emergency room: age related differences in emergency department use and care. J AM Geriatr Soc 1987; 35: 398-405.

9. Brignole M, Albion P, Benditt D: Guidelines on management (diagnosis and treatment ) of syncope. Eur Heart J 2001; 22: 1256-1306.

10. Kenny RA: Syncope in the Elderly: Diagnosis, Evaluation, and Treatment. J. Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14(suppl.): S74-S77.

11. Hui T, Avital I, Soukiasian H et al.: Intensive care unit outcome of vehicle related injury in elderly trauma patients. Am Surg 2002; 68(12): 111114.

12. Trybus M, Guzik P, Lorkowski J: Obrażenia rąk u osób starszych. Przegl Lek 2004; 61(12): 1356-59.

13. Shinoda-Tagawa T, Clark DE: Trends in hospitalization after injury: older women are displacing young men. Injury Prevention 2003; 9(3): 214-19.

14. Demetriades D, Karaiskakis M, Velmahos G et al.: Effect on outcome early intensive management of geriatric trauma patients. Brit Journ Surg 2002; 89 (10): 1319-22.

15. Koval KJ, Meek R, Schemitsch E et al.: Geriatric trauma: young ideas. JBJS 2003; 85-A(7): 138088.

16. Holcomb JB, McMullin NR, Kozar RA et al.: Morbidity from rib fractures increases after age 45.

JACS 2003; 196: 549-55.

17. Stawicki SP, Grossman MD, Hoey BA et al.: Rib fractures in the elderly: a marker of inujury severity. J AmGeroatri Soc 2004; 52: 805-08.

18. Kirsch MJ, Vrabec GA, Marley RA et al.: Preinjury warfarin and geriatric orthopedic trauma patients: a case-matched study. J Trauma 2004; 57(6): 1230-33.

19. Kennedy DM, Cipolle MD, Pasquale MD et al.: Impact of preinjury warfarin use in elderly trauma patients. J Trauma 2000; 48: 451-53.

20. Wojcik R, Cipolle MD, Seislove E et al.: Preinjury warfarin does not impact outcome in trauma patients. J Trauma 2001; 51: 1147-52.

21. Ohm Ch, Mina A, Howells G et al.: Effects of antiplatelet agents on outcomes for elderly patients with traumatic intracranial hemorrhage. J Trauma 2005; 58(3): 518-22.

22. Franko J, Kish KJ, O’Connell BG et al.: Advanced age and preinjury warfarin anticoagulation inrease the risk of mortality after head trauma. J Trauma 2006; 61(1): 107-10.

23. Johnston CJ, Rubenfeld GD, Hudson LD: Effect of age on the development of ARDS in trauma patients. Chest 2003; 124(2): 653-59.

24. Bakhos Ch, O’Connor J, Kyriakides T et al.: Vital capacity as a predictor pf outcome in elderly patients with rib fractures. J Trauma 2006; 61(1): 13134.

Obrażenia ciała u ludzi w podeszłym wieku

25. Chen WCh, Yu SW, Tseng ICh et al.: Treatment of undisplaced femoral neck fractures in the elderly. J Trauma 2005; 58(5): 1035-39.

26. Żak M Skalska A: Szybkość chodu starszych pacjentów objętych programami rehabilitacji po zabiegach ortopedycznych w obrębie stawu biodrowego. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2005; 7(5): 543-48.

27. Eachempati SR, Hydo L, Shou J et al.: Sex differences in creation of do not resuscitate orders for crirtically ill elderly patients following emergency surgery. J Trauma 2006; 60(1): 193-98.

Pracę nadesłano: 30.04.2006 r.

Adres autora: 31-501 Kraków, ul. Kopernika 21

201

28. Tashjian RZ, Majercik S, Biffl WL et al.: HaloVest immobilization increases morbidity and mortality in elderly odontoid fractures. J Trauma 2006; 60(1): 199-203.

29. Falon WF, Rader E, Zyzanski S et al.: Geriatric outcomes are improved by a geriatic trauma consultation service. J Trauma 2006; 61(5): 1040-46.

30. Witkowski Z, Lasek J, Kawecka A i wsp.: Aspekty epidemiologiczne i kliniczne obrażeń ciała w wieku podeszłym. 5. Wielkopolskie Sympozjum Chirurgii Urazowej. Poznań 2006 (niepublik.)

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 202–213

PROLIFERACJA I ZDOLNOŚĆ DO PODZIAŁÓW W NASKÓRKU PRZEWLEKŁYCH OWRZODZEŃ ŻYLNYCH PODUDZI* PROLIFERATION AND ABILITY FOR EPIDERMAL AUTOREGENERATION IN PATIENTS WITH CHRONIC LOWER LEG VENOUS ULCERATIONS

JACEK WALIGÓRA1, BARTŁOMIEJ NOSZCZYK2 Z I Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej i Naczyniowej, II Wydział Lekarski AM w Warszawie1 (1 Department of General and Vascular Surgery, II Medical Faculty, Medical University in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. W. Stryga Z Kliniki Chirurgii Plastycznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie2 (Department of Plastic Surgery, Medical Center for Postgraduate Education in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. J. Jethon st

Białko p63 odgrywa kluczową rolę w rozwoju nabłonków zwierzęcych, będąc także regulatorem programów różnicowania, starzenia i przylegania w licznych dojrzałych tkankach nabłonkowych. W zdrowym naskórku pełni rolę w podtrzymywaniu potencjału progenitorowego, a więc zdolności do podziałów odbywających się kosztem opóźniania programu różnicowania. Jest prawdopodobne, że odpowiada również za ochronę przed utratą utkania nabłonkowego w komórkach migrujących, przyczyniając się do naciekania po zahamowaniu endogennej ekspresji.

Celem pracy było porównanie liczby komórek wykazujących ekspresję białka p63 oraz znacznika proliferacji Ki67, w naskórku przewlekłych owrzodzeń żylnych i ran gojących się prawidłowo.

Materiał i metodyka. Do badań wykorzystano materiał biopsyjny ran pobrany od zdrowych ochotników oraz pacjentów leczonych z powodu owrzodzeń. Preparaty barwiono metodą immunohistochemiczną, wykorzystując dostępne na rynku przeciwciała monoklonalne i oceniano według programu analizy obrazu, licząc wskaźniki ekspresji obu białek w strefie intensywnych podziałów komórkowych na brzegu ubytków.

Wyniki. Wykazano, że liczba komórek przejawiających ekspresję obu białek w przewlekłych owrzodzeniach żylnych jest istotnie niższa niż odpowiednie wartości w normalnych ranach w pośredniej fazie gojenia, tj. w okresie najsilniejszej odpowiedzi komórkowej na uraz.

Wnioski. Obniżenie wskaźnika ekspresji p63 w naskórku owrzodzeń może świadczyć o niewystarczającej produkcji białka dla podtrzymywania zdolności do samoodnowy i długotrwałych podziałów, wymaganych do uzupełniania komórek podejmujących migrację. Zjawisko to może dowodzić roli białka w regulacji procesu gojenia oraz udziału w patofizjologii przewlekłych żylnych owrzodzeń podudzi.

Słowa kluczowe: białko p63, proliferacja, różnicowanie, keratynocyty, gojenie, przewlekłe owrzodzenia podudzi The protein p63 plays a significant role in the development of animal epithelium. p63 is a regulator of differentiation, senescence and adhesion programs in numerous mature epithelial tissues. In patients with a healthy epidermis, p63 maintains cell progenitor potential – the ability for cellular division to occur using the delayed differentiation program. It is also responsible for the protecting the epithelial phenotype from depletion in migrating cells, thus resulting in invasion and infiltration after altering its endogenous expression.

* Praca finansowana w ramach prac własnych CMKP 501-2-1-05-43/04 / Supported by the Medical Center for Postgraduate Education grant no. 501-2-1-05-43/04

Proliferacja i zdolność do podziałów w naskórku przewlekłych owrzodzeń żylnych podudzi

203

The aim of the study was to compare the number of cells with p63 protein expression and the presence of Ki67 proliferation marker in the epidermis in patients with chronic venous ulcerations versus those with properly healing wounds.

Material and methods. Study materials were comprised of biopsy samples collected from healthy volunteers and patients treated for venous ulcerations. The specimens were subjected to immunohistochemical staining using available monoclonal antibodies and were analyzed with an imaging analysis program which evaluated the expression indices of both proteins in areas of intensified cellular division, i.e. wound edges.

Results. The number of cells displaying protein expression in patients with chronic venous ulcerations was significantly lower in comparison to the values observed in healthy volunteers. This was determined during the intermediary phase of wound healing, the most pronounced phase of cellular response to injury.

Conclusions. Decreased epidermal p63 expression in patients with venous ulcerations suggests insufficient protein production for the maintenance of autoregeneration and long-lasting division; both are required for the supplementation of migrating cells. The above-mentioned phenomenon suggests that there may be a role for p63 in regulation of the healing process and pathophysiology of chronic venous leg ulcerations.

Key words: p63 protein, proliferation, differentiation, keratinocytes, healing, chronic leg ulcerations

Owrzodzenia troficzne podudzi w przebiegu przewlekłej niewydolności żylnej stanowią jeden z przykładów nieprawidłowego gojenia, gdzie pomimo wielu lat badań wiedza o molekularnych przyczynach patologii pozostaje w sferze hipotez. Obserwacja uszkodzeń, do których dochodzi w wyniku nadciśnienia żylnego, pozwala przyjąć, że przyczyną zaburzeń mogą być zarówno włóknienie w obrębie naczyń włosowatych, jak i upośledzenie utlenowania skóry (1), uszkodzenia włośniczek i aktywacja czynników powodujących przewlekły stan zapalny (2), bądź wzrost przepuszczalności naczyń dla makrocząsteczek „wyłapujących” czynniki wzrostu (3). Teorie te nie tłumaczą jednak charakterystycznych cech przewlekłych owrzodzeń żylnych i zaburzeń obserwowanych nawet gołym okiem. Na brzegach ran tworzy się często wał z naskórka, niemigrującego na dobrze wykształconą ziarninę. W obrazie mikroskopowym ruchomość keratynocytów w tej okolicy ogranicza się jedynie do obrzeża ubytku (4). Fibroblasty ziarniny, mimo jej prawidłowego wyglądu, wydają się również uszkodzone, wykazując ograniczoną ruchomość i zdolność do podziałów (5).

Zaburzenia migracji i proliferacji komórek naskórka na obrzeżu owrzodzeń mogą wynikać z wpływu czynników środowiskowych na cykl komórkowy (6). Nadciśnienie żylne, które jest pierwotnym czynnikiem etiologicznym, oddziałuje bezpośrednio na regulację procesu starzenia komórek (7). Stopień zróżnicowania i starzenie komórek decydują z kolei o zdolności

Trophic crural ulcerations that occur during chronic venous insufficiency constitute one example of improper wound healing. After many years of investigation, knowledge concerning the molecular etiology of the abovementioned pathology is unknown. Damage attributed to increased venous pressure might be associated with venous capillary fibrosis and skin oxygenation disturbances (1), damaged capillaries and the activation of factors responsible for chronic inflammation (2), and increased vascular permeability for macromolecular “catching” of growth factors (3). These theories do not explain the characteristic features of chronic venous ulcerations and visible lower leg lesions. One may observe an epidermal wall localized at the margin of the wound which does not migrate towards the well-differentiated granulation tissue. The activity of keratinocytes is limited to the margins of the lesion (4).

Granulation tissue fibroblasts, in spite of proper appearance, are also damaged and display limited mobility and cellular division (5).

Cellular migration and proliferation disturbances in the case of patients with ulcerations might be influenced by environmental factors (6). Venous hypertension, which is a primary etiological factor, directly affects the process of cellular senescence (7). The degree of differentiation and cellular senescence are responsible for healing (8). In a normal wound, the reserve of undifferentiated cells is continuously maintained and supplemented (9) which enables further transformation. p63 plays one of the

204

J. Waligóra, B. Noszczyk

do gojenia (8). W prawidłowej ranie rezerwa komórek niezróżnicowanych jest stale podtrzymywana i uzupełniana (9), co zapewnia im wielokierunkowość dalszych przemian istotnych dla intensywnie przebudowujących się tkanek.

Wśród białek podtrzymujących niezróżnicowanie, i kontrolujących starzenie keratynocytów, najistotniejszą rolę odgrywa prawdopodobnie białko p63. Jego rola w gojeniu nie była dokładnie badana, jednak zmiany ekspresji p63 w migrującym na ranę naskórku mogą świadczyć o funkcji białka w kontroli narastania komórek na ziarninę (10). W zdrowym naskórku białko p63 odgrywa rolę w podtrzymywaniu potencjału niezróżnicowania w keratynocytach (11), regulacji programu różnicowania (12), regulacji starzenia (13) oraz przylegania komórek (14).

Ekspresja białka p63 w warstwie podstawnej naskórka ma charakterystyczny plamisty obraz (11). Z powodu funkcji fizjologicznych i obecności ograniczonej do komórek podstawnych białko p63 uznaje się czasem za istotny marker komórek macierzystych naskórka i przydatków (15). Wydaje się jednak bardziej prawdopodobne, że umiejscowienie p63 w naskórku wskazuje na niecałkowicie zróżnicowane komórki przejściowo pobudzone (TIA – transient amplifying), których jest więcej, a ich ułożenie w tzw. jednostkach proliferacyjnych może przyczynić się do plamistej ekspresji białka. Komórki TIA, podobnie jak i komórki macierzyste, ulegają znacznym przemianom w naskórku przewlekle gojących się ran. Możliwe, że w owrzodzeniach może dochodzić do przyspieszonych podziałów komórek macierzystych, co prowadzi do miejscowego wyczerpywania się ich zapasów, ograniczenia zdolności do samoodnowy i hamowania migracji naskórka (16).

Za efekt ten odpowiadać mogą białka działające wraz z p63 na cykl komórkowy oraz regulujące proliferację komórek TIA w gojeniu.

Porównanie obrazu ekspresji p63 w naskórku owrzodzeń żylnych oraz w prawidłowo gojących się ranach wykazuje znaczne różnice już przy wstępnej obserwacji, mogąc świadczyć o niejednakowej zdolności do podtrzymywania proliferacji w obu procesach. Dla próby oceny zdolności do długotrwałych podziałów keratynocytów owrzodzeń żylnych dokonano szczegółowej analizy liczby komórek wykazujących ekspresję p63 oraz markera proliferacji białka Ki67 na brzegach ubytków. Wykazano, że ekspresja białka p63 w naskórku owrzodzeń jest znamiennie niższa od wartości właściwych dla

most important roles in the maintenance of undifferentiation of cells and control of keratinocytic senescence. Its role in healing has not been investigated, although p63 expression changes in the migrating epidermis suggest a role for p63 in the control of epithelialization over granulation tissue (10). In a healthy epidermis, p63 maintains the undifferentiated potential of keratinocytes (11), regulates differentiation (12) and senescence (13), and the cellular adhesion program (14).

The expression of p63 in the basal layer of the epidermis is characterized by a patchy pattern appearance (11). Due to its physiological functions and limited number of cells, p63 is considered an important marker of epidermal and adnexal stem cells (15). It is, however, more feasible that p63 localization is evidence of the presence of partially differentiated and transiently amplifying cells (TIA) which are predominant and arranged in proliferative units.

These units may correspond to the patchy protein expression. TIA cells, similar to stem cells, are subjected to epidermal transformation in chronic wound healing. In case of ulcerations, one may observe accelerated stem cell division which leads to local cellular depletion, limited capability of autoregeneration, and inhibited epidermal migration (16). TIAs might be associated with the effect of different proteins acting in synergy with p63 on the cellular cycle and regulating the proliferation of TIA cells during the healing process.

The comparison of p63 protein expression in cases of venous ulcers and healthy wounds demonstrate significant differences which might suggest the uneven ability of cells to maintain proliferation during both processes. The aim of the study was to determine the amount of p63 and Ki67 (proliferation marker) expression at the margins of depletion. p63 expression in epidermal ulcers is significantly lower relative to values observed in properly healing wounds; this might be evidence of reduced ability for autoregeneration of the ulcer cells, which is necessary during healing.

MATERIAL AND METHODS The study group was comprised of 24 patients between 35 and 67 years of age with nonhealing, crural venous ulcers without accompanying ischemia. Patients were qualified according to CEAP (Clinical Etiological and Ana-

Proliferacja i zdolność do podziałów w naskórku przewlekłych owrzodzeń żylnych podudzi

prawidłowych ran, co może świadczyć o zmniejszonej zdolności tych komórek do samoodnowy koniecznej dla właściwego postępu gojenia.

MATERIAŁ I METODYKA Do badań zakwalifikowano 24 chorych w wieku 35-67 lat, z niegojącymi się żylnymi owrzodzeniami podudzi, bez towarzyszącego niedokrwienia. Chorych kwalifikowano według kryteriów klasyfikacji CEAP (Clinical Ethiological, Anatomical and Pathophysiological Classification) z owrzodzeniami określonymi jako C5-C6. Każdemu pacjentowi pobierano niewielki (4x5 mm) klinowy wycinek niepełnej grubości skóry z brzegu rany lub owrzodzenia, obejmujący graniczny fragment nieuszkodzonego naskórka oraz przylegającą ziarninę.

Większą część materiału biopsyjnego przekazywano do diagnostyki histopatologicznej celem wykluczenia zmian nowotworowych. Resztę zalewano płynem Junga, do przechowywania mrożonych tkanek, i natychmiast zamrażano w ciekłym azocie. Rany opatrywano i pozostawiano do samoistnego zagojenia.

Do porównań wykorzystano gotowe, archiwalne preparaty wykonane wcześniej z biopsji zdrowej skóry oraz prawidłowo gojących się ran 18 ochotników, pobrane między 1 a 28 dniem po urazie. Preparaty biopsyjne od tych samych osób wykorzystywano wcześniej w innej pracy (17). Tkanki wokół planowanej biopsji znieczulano nasiękowo 0,5% lidokainą, w odległości co najmniej 5 mm od miejsca pobrania. Każdemu ochotnikowi pobierano niewielką próbkę zdrowej skóry (2x2 mm) z okolicy poniżej dołu pachowego, a ranę opatrywano i pozostawiano do gojenia przez ziarninowanie. Następnie między 1 a 28 dniem po pobraniu gojące się ubytki wycinano w całości, zalewano płynem Junga i zamrażano w ciekłym azocie.

Następnego dnia po pobraniu wszystkie tkanki cięto na skrawki na mikrotomie i poddawano barwieniu immunohistochemicznemu.

Projekt badań został zatwierdzony przez Komisję Bioetyczną Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego.

Przeciwciała i badanie immunohistochemiczne Mysie przeciwciała monoklonalne uzyskano z Santa Cruz Biotechnology Inc. oraz z Novocastra U.K. (4A4 przeciw białku p63 i NCLKi67-MM1 przeciw białku Ki67 odpowiednio).

205

tomical- Pathophysiological) classification criteria with ulcerations described as C5-C6. For each patient, a small (4x5 mm) wedge-shaped skin sample from the edge of the wound or ulceration, which was comprised of undamaged epidermal fragments and adherent granulation tissue, was collected. Most of the specimen was subjected to histopathological evaluation to exclude neoplastic lesions. The remaining fragments were immersed in Jung’s solution and immediately frozen in liquid nitrogen. The wounds were dressed and allowed to spontaneously heal.

For comparison, archival samples which were collected from properly healing wounds of 18 healthy volunteers were used. Samples were collected between one and 28 days from injury. The above-mentioned biopsy specimens were previously used in another study (17).

Tissues surrounding the area of the planned biopsy were subjected to infiltration anesthesia (0.5% solution of lidocaine) at least 5 mm from the site of collection. For each volunteer, we collected a small sample of healthy tissue (2x2 mm) from the area below the axillary fossa. The wound was dressed and subjected to granulation healing. Between the first and 28th day after sample collection, the defects were completely excised, immersed in Jung’s solution, and frozen in liquid nitrogen.

The following day all specimens were sectioned on a microtome and subjected to immunohistochemical staining. The study project was approved by the Bioethical Committee of Medical Center for Postgraduate Education.

Antibodies and immunohistochemical evaluation Monoclonal mouse antibodies were obtained from Santa Cruz Biotechnology Inc. and Novocastra U.K. (4A4 anti-protein p63 and NCLKi67-MM1 anti-protein Ki67, respectively). In order to detect bound antibodies, the LSAB kit (DAKO, US) was used. Immunohistochemical staining was performed by the previously described protocol (17). Briefly, the specimens were prepared for staining by means of the peroxidase method, fixed in cold acetone, rinsed in phosphate buffered saline (PBS), and incubated in a 0.1% solution of hydrogen peroxide to block endogenous peroxidase activity.

The specimens were then incubated with specific primary antibodies diluted in a PBS solution. After serial PBS washes, sections were

206

J. Waligóra, B. Noszczyk

W celu wykrycia związanych przeciwciał wykorzystano gotowy zestaw LSAB+ firmy DAKO U.S. Barwienie immunohistochemiczne przeprowadzano w sposób opisany szczegółowo wcześniej (17). W skrócie preparaty przygotowywano do barwienia metodą peroksydazową utrwalając zimnym acetonem i po wypłukaniu w buforowanym fosforanami roztworze soli (PBS) inkubowano w 0,1% roztworze nadtlenku wodoru. Następnie po wypłukaniu preparaty inkubowano z przeciwciałami swoistymi w roztworze PBS lub surowicy cielęcej i kolejno z właściwą biotynylowaną antyglobuliną i streptawidyną z zestawu LSAB+. Reakcje barwną przeprowadzano z 3,3’ diaminobenzydyną (DAB) i hematoksyliną. Kontrolę poprawności reakcji wykonywano zastępując przeciwciało pierwotne nieswoistą surowicą mysią. Wszystkie badania kontrole były ujemne.

Obliczenia Preparaty badano i fotografowano aparatem cyfrowym. Zdjęcia analizowano za pomocą komputerowego programu do analizy obrazu firmy Mat Laboratory, przystosowanego dzięki uprzejmości dr inż. Rafała Cegieły z Wydziału Elektroniki i Technik Informacyjnych, Instytutu Automatyki i Informatyki Stosowanej, Politechniki Warszawskiej. Parametry programu dla obliczeń liczby komórek, oraz koloru i rozległości reakcji immunohistochemicznej, kalibrowano na tych samych preparatach w obszarze zdrowej skóry poza okolicą rany.

Preparaty prawidłowo gojących się ran podzielono na trzy grupy, w zależności od okresu gojenia. W pierwszej grupie zgromadzono biopsje wczesnego gojenia między 1 a 4 dniem po urazie, w grupie drugiej preparaty obrazujące pośredni etap gojenia między 7 a 14 dniem, i w grupie trzeciej blizny pobrane z zagojonych ran między 20 a 28 dniem przebudowy. Wyniki obliczeń w każdej grupie uśredniono. Wyniki obliczeń z biopsji pobranych z owrzodzeń przedstawiono jako średnie z jednej grupy.

Liczono komórki wybarwione i niewybarwione w obszarze odpowiadającym wałowi naskórka otaczającego brzeg owrzodzenia bądź pierwotny brzeg zdrowej rany. Liczbę komórek wykazujących ekspresję Ki67 i p63 liczono w tym samym miejscu kolejnych skrawków tej samej biopsji. Obliczony wskaźnik ekspresji białka przestawiano jako średni odsetek liczby komórek pozytywnych we wszystkich komór-

incubated with secondary antibodies and streptavidine from the LSAB+ kit. The color reaction was performed using 3.3’ diaminobenzidine (DAB) and hematoxylin. The correctness of the reaction was controlled for by replacing the primary antibody with non-specific mouse serum. All control investigations proved negative.

Calculations The specimens were examined and photographed using a digital camera. Pictures were analyzed by means of specifically adapted picture analysis software (Mat Laboratory). The parameters of the program for the evaluation of the number of cells, color, and extent of the immunohistochemical reaction were calibrated in the same specimens in healthy skin outside the wound area.

Specimens of properly healing wounds were divided into three groups depending on the stage of healing. The first group was comprised of specimens collected between 1 and 4 days after trauma. The second group was comprised of specimens from the intermediary stage of healing (7-14 days after trauma), while the third group was comprised of specimens collected from scars in the early reorganization stage (2028 days). Results were averaged in each group.

We evaluated the number of stained and non-stained cells in the area of thickened epidermis surrounding the margin of ulceration or the primary edge of the healthy wound. The number of cells demonstrating Ki67 and p63 expression was determined at the same site in subsequent slices of the same biopsy specimen.

Results were presented as a protein expression index, i.e. the mean percentage of positive cells considering all epidermal cells in the investigated field of vision of 10 consecutive sections.

The STATISTICA program was used for statistical analysis. Data distribution was evaluated by means of the Kołmogorow-Smirnow test and results were compared using the t-Student test. Non-parametric U-Mann-Whitney or Z-Wilcoxon tests were used for confirmation.

RESULTS p63 and Ki67 protein expression in properly healing wounds Between the first and second day after biopsy collection, we observed no significant chan-

Proliferacja i zdolność do podziałów w naskórku przewlekłych owrzodzeń żylnych podudzi

kach naskórka w badanym polu widzenia 10 kolejnych skrawków. Do obliczeń statystycznych wykorzystano program STATISTICA. Rozkład danych sprawdzono testem Kołmogorowa i Smirnowa, a wyniki porównano testem t-Studenta dla grup zależnych oraz dla potwierdzenia testem nieparametrycznym U-MannaWhitney’a lub Z-Wilcoxona.

WYNIKI Ekspresja białka p63 i Ki67 w prawidłowo gojących się ranach Pomiędzy pierwszym a drugim dniem po pobraniu biopsji, w naskórku otaczającym ubytek oraz w charakterze ekspresji p63 i Ki67, nie obserwowano istotnych zmian w stosunku do zdrowej skóry. Wyraźne zmiany obejmujące migrację keratynocytów pod skrzep, i szybkie nawarstwianie komórek pochodzących z proliferacji na pierwotnym brzegu ubytku, rozpoczynały się dopiero w trzecim i czwartym dniu po urazie. W nawarstwieniu zwiększała się liczba komórek wykazujących ekspresję białek Ki67 oraz p63 (ryc. 1). Wskaźniki ekspresji obu białek w tym okresie nie różniły się jednak istotnie od wskaźników właściwych dla zdrowej skóry. Około piątego dnia liczby komórek pozytywnych dla obu białek osiągały wysokie wartości i w kolejnych dwóch dniach zwiększały się jedynie nieznacznie.

Od siódmego do czternastego dnia po zranieniu, w niektórych biopsjach, język naskórka migrującego pod skrzep napotykał naskó-

a

b

207

ges as compared to the healthy skin with respect to the epidermis surrounding the defect and p63 or Ki67 expression. Significant changes in keratinocytic migration and rapid cellular stratification in the primary wound edge were observed three and four days after the injury. In this area, we observed an increased number of cells demonstrating Ki67 and p63 protein expression (fig. 1). The indices of protein expression in this stage were, however, similar to those of the healthy skin. Five days after the injury, the amount of cells positive for both proteins reached high values. Afterwards, the increase was non-significant.

During the period between the seventh and fourteenth day after injury, the migrating epidermis transversed the epidermis from the other side, covering the entire defect. The stratification of proliferating cells at the margin of the wound formed a visible thickening; Ki67 expression was detected in all cells of the basal layer, as well as numerous cells of the suprabasal layers. Simultaneously, cells demonstrating p63 expression in this area were predominant with respect to all cells in the healthy epidermis. The amount of Ki67 and p63 positive cells during the initial days of healing differed significantly from previously observed values (fig. 2). Biopsy specimens collected 20 days after the injury demonstrated a gradual decrease in Ki67 and p63 protein expression which approached values similar to those observed in healthy skin. Nevertheless, the above-mentioned values remained elevated 28 days after the injury (fig. 2).

c

Ryc. 1. Ekspresja białka p63 (a) w zdrowym naskórku oraz na brzegu rany (b) w 3 dni i (c) 5 dni po urazie. Dla przejrzystości preparatów nie podbarwiano hematoksyliną (powiększenie 400x) Fig. 1. p63 protein expression (a) in the healthy epidermis, and (b) in the margin of the wound, 3 days and (c) five days after injury. For specimen transparency, hematoxylin staining was not performed (magnification 400x)

208

J. Waligóra, B. Noszczyk

rek nadpełzający z drugiej strony, pokrywając już cały ubytek. Nawarstwienie proliferujących komórek na pierwotnym brzegu rany tworzyło bardzo wyraźne zgrubienie, a ekspresja Ki67 dotyczyła wszystkich komórek warstwy podstawnej i licznych komórek położonych w warstwach powyżej. Równocześnie komórki wykazujące ekspresję p63 stanowiły w tym obszarze przeważającą większość wszystkich komórek w żywych warstwach naskórka. W okresie tym liczba komórek pozytywnych dla Ki67 i p63 osiągała najwyższe wartości, różniąc się istotnie od wartości obserwowanych w pierwszych dniach gojenia (ryc. 2). W biopsjach pobranych po dwudziestym dniu po urazie wskaźniki ekspresji białek Ki67 i p63 ulegały stopniowemu obniżaniu, zbliżając się do wartości obserwowanych w zdrowej skórze, mimo to pozostając nadal podwyższone nawet w 28 dniu po urazie (ryc. 2).

Ekspresja białka p63 i Ki67 w owrzodzeniach żylnych podudzi Porównanie wskaźników ekspresji białek p63 i Ki67 keratynocytów owrzodzeń i normalnie gojących się ran we wczesnym okresie prawidłowego gojenia (próbki pobrane między 1 a 4 dniem po urazie) nie wykazało istotnych różnic dla żadnego z badanych białek (ryc. 3). Świadczy to pośrednio o ograniczonej zdolności do produkcji obu białek w komórkach owrzodzeń, porównywalnej do bardzo wczesnej rany lub zdrowej skóry.

p63 and Ki67 protein expression in patients with crural venous ulcerations To determine proliferation and the potential for further division of keratinocytes in patients with venous ulcerations, we calculated p63 and Ki67 protein expression indices and compared them to normal healing wound indices. Comparisons with the early stage of healing (between 1-4 days) demonstrated no significant differences in the expression of Ki67 and p63 (fig. 3). This shows the limited ability of protein production in ulcer cells in comparison to early wound healing or healthy skin.

Comparison of ulcerated skin with the intermediate stage of proper healing when the cellular response is most pronounced (7-14 day) demonstrated a significant reduction of p63 and Ki67 indices (fig. 4). This is evidence of reduced mitotic activity and inhibition of the potential for further proliferation in patients with venous ulcerations (fig. 5). Comparison of ulcerated skin with expression during the early period of scar remodeling (20-28 day) demonstrated no differences in p63 protein expression. However, a decrease of the mean Ki67 value was observed; this value was below the proper value typical for scars (fig. 6).

DISCUSSION Venous hypertension is the primary etiological factor responsible for skin ulceration du-

Ryc. 2. Porównanie wskaźników ekspresji białek p63 oraz Ki67 w kolejnych okresach prawidłowego gojenia.

Statystycznie znamienne różnice w liczbie komórek pozytywnych dla obu białek występują między 1 a 7 dniem (** p<0,01) oraz między 7 a 28 dniem (* p<0,05) Fig. 2. Comparison of p63 and Ki67 expression indices during consecutive stages of proper healing. Statistically significant differences in the number of positive cells for both proteins are observed between 1-7 days (** p<0.01), and 7-28 days (* p<0.05)

Proliferacja i zdolność do podziałów w naskórku przewlekłych owrzodzeń żylnych podudzi

Porównanie z pośrednim okresem prawidłowego gojenia, gdy w normalnych ranach dochodzi do najsilniejszej odpowiedzi komórkowej na uraz (między 7 a 14 dniem), wykazało istotne zmniejszenie wartości wskaźników p63 oraz Ki67 (ryc. 4). Świadczy to o spowolnieniu podziałów komórek i zahamowaniu potencjału do dalszej proliferacji w owrzodzeniach żylnych (ryc. 5). Porównanie z ekspresją zbadaną w bliznach we wczesnym okresie przebudowy (między 20 a 28 dniem gojenia) nie wykazało już różnic w ekspresji białka p63, jednak ujawniło niewielkie zmniejszenie średniej wartości wskaźnika Ki67 poniżej wartości właściwej dla blizn (ryc. 6).

OMÓWIENIE Nadciśnienie żylne jest pierwotnym czynnikiem etiologicznym odpowiedzialnym za owrzodzenia w przebiegu przewlekłej niewydolności żylnej. Zapoczątkowuje ono łańcuch patologicznych przemian prowadzących ostatecznie do uszkodzenia komórek biorących udział w gojeniu. Wiadomo, że fibroblasty pochodzące z owrzodzeń przejawiają cechy starzenia i zahamowania zdolności do proliferacji (18), co może wynikać z bezpośredniego wpływu nadciśnienia żylnego (7). Komórki te charakteryzuje także osłabiona zdolność do odpowiedzi na pobudzające działanie TGF-b, spowodowane zmniejszoną ekspresją receptora dla tego białka. W wyniku zaburzeń fosforylacji kinaz białkowych aktywowanych przez mitogeny (MAPK) docho-

a

209

Ryc. 3. Porównanie wskaźników ekspresji białek p63 oraz Ki67 w owrzodzeniach żylnych oraz we wczesnym okresie prawidłowego gojenia (1-4 dzień).

Różnice nieznamienne statystycznie Fig. 3. Comparison of p63 and Ki67 expression indices in normal wounds and venous ulcers during the early stage of normal healing (1-4 days). Differences are statistically insignificant

ring chronic venous insufficiency. It initiates the chain of pathological transformations leading to damage of the cells taking part in the healing process. It is well-known that ulcer fibroblasts display features of senescence and inhibition of proliferation (18) which is likely associated with the direct influence of venous hypertension (7). These cells are also characterized by a reduced response to the stimulating effect of TGF-b, which is connected with reduced receptor expression for this protein.

As a result of phosphorylation disturbances of

b

Ryc. 4. Ekspresja białka p63 (a) na brzegu zdrowej rany w 7 dni po urazie i (b) na brzegu owrzodzenia. Dla przejrzystości preparatów nie podbarwiono hemotoksyliną (powiększenie 400x) Fig. 4. p63 protein expression (a) in the margin of the normal wound 7 days after injury, and (b) in the ulcer edge.

For specimen transparency, hematoxylin staining was not performed (magnification 400x)

210

J. Waligóra, B. Noszczyk

Ryc. 5. Porównanie wskaźników ekspresji białek p63 oraz Ki67 w owrzodzeniach żylnych oraz w pośrednim okresie prawidłowego gojenia (7-14 dzień). Różnice w liczbie komórek pozytywnych są statystycznie znamienne zarówno dla białka p63 (** p<0,01), jak i Ki67 († p<0,001) Fig. 5. Comparison of p63 and Ki67 expression indices in normal wounds and venous ulcers during the intermediate stage of normal healing (7-14 days).

Differences in the number of positive cells are statistically significant for both protein p63 (** p<0.01) and Ki67 († p<0.001) expression

Ryc. 6. Porównanie wskaźników ekspresji białek p63 oraz Ki67 w owrzodzeniach żylnych oraz we wczesnym okresie przebudowy blizny (28 dzień). Różnice w liczbie komórek pozytywnych są statystycznie znamienne jedynie dla białka Ki67 (* p<0,05) Fig. 6. Comparison of p63 and Ki67 expression indices in normal wounds and venous ulcers during the early stage of scar remodeling (28th day). Differences in the number of positive cells are statistically significant only for protein Ki67 (* p<0.05)

dzi do zaburzeń mechanizmu regulacji wzrostu, różnicowania i apoptozy (19). Poza TGF-b również inne białka, oraz płyn wysiękowy z rany, mogą bezpośrednio wpływać na szlaki regulujące MAPK (5).

Stosunkowo niewiele wiadomo natomiast o mechanizmach prowadzących do zaburzeń migracji keratynocytów, które mimo dobrze wykształconej ziarniny gromadzą się na brzegu owrzodzeń, odpowiadając za brak naskórkowania. Wykazano wprawdzie, że zwiększona proteoliza może hamować ruchy tych komórek, wywierając wpływ na ich zdolność przylegania do podłoża (20), przy czym jednak uznano również, że fizjologiczna wydajność keratynocytów w owrzodzeniach pozostaje niezmieniona (21).

Ponieważ ekspresja wielu białek odpowiedzialnych za regulację proliferacji, różnicowania i apoptozy keratynocytów również nie ulega osłabieniu niektórzy autorzy uznają, że u podłoża zaburzeń migracji leżą nieprawidłowości w podścielisku rany, jak zakażenie lub niepełny dostęp składników odżywczych (22).

W przedstawionej pracy obserwowano zmniejszoną liczbę keratynocytów proliferujących i zachowujących ekspresję p63 na brzegach owrzodzeń. Wydaje się to świadczyć o ograniczonej zdolności tych komórek do odpowiedzi na uraz. Należy jednak zaznaczyć, że

mitogen activated protein kinases (MAPK), growth regulation, differentiation, and apoptosis disturbances may appear (19). Apart from TGF-b, other proteins in the wound exudate might directly influence pathways regulating MAPK (5).

Relatively little is known about mechanisms resulting in keratinocyte migration disturbances. In spite of well-developed granulation tissue, keratinocytes accumulate at the margin of ulcers and are responsible for the absence of epithelialization. Increased proteolysis may inhibit the motility of these cells, thus influencing their ability to adhere to wound provisional matrix (20). Despite this, the physiological efficiency of ulcer keratinocytes remains unchanged (21). Since the expression of many proteins responsible for the regulation of proliferation, differentiation and apoptosis of keratinocytes is also not decreased, some authors consider migration disturbances to be associated with abnormalities in the stroma of the wound such as inflammation or incomplete access to nutritional elements (22).

In the presented study, we observed a decreased number of proliferating and p63 positive keratinocytes at the margin of the ulcers; this may be a result of a limited cellular response to trauma. However, the response cha-

Proliferacja i zdolność do podziałów w naskórku przewlekłych owrzodzeń żylnych podudzi

odpowiedź charakterystyczna dla ran przewlekłych może różnić się znacznie od fizjologicznych reakcji ran ostrych. Prawidłowa odpowiedź obserwowana po zranieniu zdrowej skóry polega na szybkich zmianach w metabolizmie uszkodzonych kertynocytów, które wdrażają program tzw. aktywacji. W ciągu kilku godzin uwalniają interleukinę 1 (IL-1), celem przekazania informacji do wszystkich otaczających komórek o rozpoczęciu przystosowań do potrzeb gojenia. Na brzegu ubytku zahamowany zostaje program różnicowania, właściwy dla nieuszkodzonego naskórka, o czym świadczy pojawianie się ekspresji białka p63 w warstwach ponadpodstawnych (23). Keratynocyty rozpoczynają wówczas produkcję białek, koniecznych do rozpoczęcia migracji.

W ranie przewlekłej program aktywacji nie przebiega jednak normalnie. Gruby, rogowaciejący naskórek na brzegu takiego ubytku przejawia zazwyczaj cechy parakeratozy, tj. obecności jąder w warstwie rogowej (24). Ich obecność w warstwie, w której zazwyczaj znajdują się jedynie martwe komórki, może świadczyć o nieukończonym lub nieprawidłowym różnicowaniu. Możliwe, że komórki podejmują próby różnicowania lub wdrażania programu aktywacji, jednak z niejasnych przyczyn przemiany zostają przerwane i próby kończą się niepowodzeniem. Zmniejszona liczba komórek wykazujących ekspresję p63 może potwierdzać tę tezę. Obniżenie aktywności p63 hamuje potencjał proliferacyjny, tj. zdolność do podziałów odbywających się kosztem opóźniania programu różnicowania. Tracąc tę zdolność keratynocyty podejmują program normalnego różnicowania, którego również nie kończą z powodu wewnętrznych zaburzeń. W naskórku przewlekłych ran wykazano na przykład utrzymującą się aktywność osi b-kateniny i białka c-myc, mogącą prowadzić do stałego pobudzania cyklu w komórkach macierzystych aż do ich ostatecznego wyczerpania (16). Komórki niezdolne do szybkich podziałów rozpoczynałyby w konsekwencji program różnicowania, jednak bodźce kierujące na drogę aktywacji hamowałyby również ten program. Migrację zatrzymywałaby z kolei zwiększona aktywność b-kateniny, białka odpowiadającego między innymi za hamujące działanie glikokortykoidów na gojenie (16). Interesujące, że również p63 wydaje się bezpośrednio regulować proces migracji.

Obniżenie ekspresji tego białka jest charakterystyczną cechą prawidłowo migrującego na-

211

racteristic for chronic wounds might significantly differ from physiological reactions in acute wounds. The proper cellular response observed after injury consists of rapid metabolism changes in damaged keratinocytes which initiate the program of activation. During the initial hours they release interleukin-1 (IL-1) which prepares surrounding cells for the healing process.

The differentiation program, appropriate for the undamaged epidermis, is inhibited at the margin of the defect as reflected by the appearance of p63 expression in the suprabasal layers (23). Keratinocytes initiate the protein production required for migration.

In chronic wounds, the program of activation does not proceed normally. The thick, cornifying marginal epidermis of such a defect displays features of parakeratosis, i.e. presence of nuclei in the corneal layer (24). The presence of nucleated keratinocytes in a layer where only dead cells reside suggests non-terminated or abnormal differentiation. It is possible that cells attempt to differentiate or initiate the activation program but due to unknown reasons, the transformations are interrupted and fail. The decreased number of cells displaying p63 expression may confirm the above-mentioned hypothesis. Reduced p63 activity inhibits the proliferating potential, that is the ability of cell division, at the cost of delayed differentiation. Thus, keratinocytes attempt differentiation which is also inhibited due to internal disturbances. In the epidermis of chronic wounds, one may observe the continuous activity of c-myc and the b-catenin pathway leading to the activation of stem cells until complete depletion (16). As a result, cells incapable of frequent division would initiate the differentiation program, although stimuli responsible for the activation pathway would also inhibit this reaction. Migration would be inhibited by the increased activity of b-catenin, a protein responsible for the inhibitory effect of glucocorticosteroids on the healing process (16).

Interestingly, p63 also directly regulates the process of migration. Decreased protein expression is characteristic of a normally migrating epidermis (23). p63 regulates the process of epithelial adhesion (14) and the inhibition of its function stimulates cellular mobility and neoplastic infiltration (25).

As a result of the described disturbances, p63 expression in the ulcer epidermis might resemble healthy skin, where the proliferative

212

J. Waligóra, B. Noszczyk

skórka (23). Białko p63 reguluje proces przylegania nabłonków (14), a zahamowanie jego funkcji pobudza ruchomość komórek i inwazyjność naciekania nowotworowego (25).

W konsekwencji opisanych zaburzeń ekspresja białka p63 w naskórku owrzodzeń może przypominać zdrową skórę, gdzie potencjał proliferacyjny i program różnicowania znajdują się w stanie równowagi. Jedynie komórki TIA podejmują tam podziały konieczne dla odnawiania złuszczającej się powierzchni. Wykazano, że intensywność barwienia p63 w naskórku owrzodzeń, oceniania w sposób półilościowy, jest zaledwie śladowa i różni się nieznacznie od intensywności barwienia w zdrowej skórze (22). Nieprawidłowości w ekspresji białka ujawnia dopiero porównanie z prawidłowym gojeniem, gdzie ekspresja p63 na brzegu ran jest silnie zwiększona.

Powyższe tłumaczenie nie wyjaśnia jednak przyczyn, dla których różnice w liczebności komórek pozytywnych dla p63 i Ki67 ujawniają się dopiero po porównaniu do rozwiniętej fazy prawidłowego gojenia, tj. po upływie 5 dni po urazie. Podobne obserwacje dotyczące ekspresji znacznika proliferacji Ki67 w owrzodzeniach dokonano zresztą już wcześniej (26). Możliwe, że przyczyn tego zjawiska należy szukać w metabolizmie normalnego gojenia, gdy zmiany w keratynocytach pierwotnego brzegu ran następują stopniowo, osiągając szczyt z pewnym opóźnieniem w stosunku do przemian zachodzących w naskórku migrującym. Zahamowanie kontaktowe, do którego dochodzi po spotkaniu się migrujących języków naskórka z obu stron rany, powoduje początkowo odwrócenie przemian związanych z aktywacją keratynocytów jedynie w centralnym punkcie pokrytego ubytku. Dopiero po upływie pewnego czasu, informacja przekazywana odśrodkowo dociera do pierwotnego brzegu rany, który mimo pokrycia rany naskórkiem, produkował ciągle nowe komórki, dostarczając je na zamknięty ubytek.

Podsumowując, powyższe doświadczenia sugerują niewystarczającą ekspresję białka p63 w naskórku żylnych owrzodzeń podudzi, co wydaje się sprzyjać zaburzeniom programu różnicowania keratynocytów i przewlekłemu gojeniu. Wyjaśnienie przyczyn tego zjawiska wymagać będzie jednak dalszych badań dotyczących roli białka p63 w procesie reperacji naskórka.

potential and differentiation program are balanced. Only TIA cells divide, which is necessary for the regeneration of the exfoliating surface. The intensity of p63 staining in the ulcer epidermis was assessed semiquantitatively and only slightly differs from that observed in healthy skin (22). Abnormalities in protein expression may be observed in comparison with normal healing; p63 expression in the margin of the wound is increased.

However, this does not explain the reasons responsible for the fact that decreased expression of p63 and Ki67 proteins in ulcer cells may be disclosed only after comparison with the intermediate stage of normal wound healing, when the granulation surface is already epithelialized. As a matter of fact, similar observations concerning the expression of the Ki67 proliferating marker were previously observed by other authors (26). It may be associated with the metabolism of normal healing, when keratinocytic changes in the primary wound margin react to changes occurring in the migrating epidermis with some delay. Contact inhibition initially inverts changes in activated leading epidermis, but only in the center of the defect. After some time, the information reaches the primary margin of the wound which continued to supply the lesion with new cells.

Thus, the above-mentioned investigations suggest that there is insufficient expression of p63 in the epidermis of venous ulcers, which favors keratinocytic differentiation disturbances and long-term healing. However, further investigations are required to explain the role of p63 in the process of epidermal repair.

CONCLUSIONS The proliferative potential (the ability for autorenewal and long-lasting division of the epidermis of venous ulcers) seems limited relative to the values observed in cases of properly healing wounds.

WNIOSKI Potencjał proliferacyjny, czyli zdolność do samoodnowy i długotrwałych podziałów w naskórku żylnych owrzodzeń podudzi, wydaje się być ograniczony, w stosunku do wartości właściwych dla ran gojących się prawidłowo.

Proliferacja i zdolność do podziałów w naskórku przewlekłych owrzodzeń żylnych podudzi

213

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Burnand KG, Whimster I, Naidoo A et al.: Pericapillary fibrin in the ulcer-bearing skin of the leg: the cause of lipodermatosclerosis and venous ulceration. Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 285(6348): 1071-72.

2. Coleridge Smith PD, Thomas P, Scurr JH et al.: Causes of venous ulceration: a new hypothesis. Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296(6638): 1726-27.

3. Falanga V, Eaglstein WH: The “trap” hypothesis of venous ulceration. Lancet 1993; 341(8851): 100608.

4. Nwomeh BC, Yager DR, Cohen IK: Physiology of the chronic wound. Clinics in Plastic Surg 1998; 25(3): 341-56.

5. Raffetto JD, Vasquez R, Goodwin DG et al.: Mitogen-activated protein kinase pathway regulates cell proliferation in venous ulcer fibroblasts. Vasc Endovascular Surg 2006; 40(1): 59-66.

6. Seah CC, Phillips TJ, Howard CE et al.: Chronic wound fluid suppresses proliferation of dermal fibroblasts through a Ras-mediated signaling pathway. J Invest Dermatol 2005; 124(2): 466-74.

7. Stanley AC, Fernandez NN, Lounsbury KM et al.: Pressure-induced cellular senescence: a mechanism linking venous hypertension to venous ulcers. J Surg Res 2005; 124(1): 112-17.

8. Ito M, Liu Y, Yang Z et al.: Stem cells in the hair follicle bulge contribute to wound repair but not to homeostasis of the epidermis. Nat Med 2005; 11(12): 1351-54.

9. Fu X, Fang L, Li X et al.: Enhanced wound-healing quality with bone marrow mesenchymal stem cells autografting after skin injury. Wound Repair Regen 2006; 14(3): 325-35.

10. Bamberger C, Hafner A, Schmale H et al.: Expression of different p63 variants in healing skin wounds suggests a role of p63 in reepithelialization and muscle repair. Wound Repair Regen 2005; 13(1): 41-50.

11. Parsa R, Yang A, McKeon F et al.: Association of p63 with proliferative potential in normal and neoplastic human keratinocytes. J Invest Dermatol 1999; 113(6): 1099-1105.

12. Koster MI, Kim S, Mills AA et al.: p63 is the molecular switch for initiation of an epithelial stratification program. Genes Dev 2004; 18(2): 126-31.

13. Keyes WM, Mills AA: p63: a new link between senescence and aging. Cell Cycle 2006; 5(3): 260-65.

14. Carroll DK, Carroll JS, Leong CO et al.: p63 regulates an adhesion programme and cell surviPracę nadesłano: 9.10.2006 r.

Adres autora: 03-242 Warszawa, ul. Kondratowicza 8

val in epithelial cells. Nat Cell Biol 2006; 8(6): 55161.

15. Pellegrini G, Dellambra E, Golisano O et al.: p63 identifies keratinocyte stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98(6): 3156-61.

16. Stojadinovic O, Brem H, Vouthounis C et al.: Molecular pathogenesis of chronic wounds: the role of beta-catenin and c-myc in the inhibition of epithelialization and wound healing. Am J Pathol 2005; 167(1): 59-69.

17. Noszczyk BH, Majewski S: Udział białek p63 i p53 w gojeniu ran. Pol Przegl Chir 2001; 73(4): 36677.

18. Mendez MV, Stanley A, Park HY et al.: Fibroblasts cultured from venous ulcers display cellular characteristics of senescence. J Vasc Surg 1998; 28(5): 876-83.

19. Kim BC, Kim HT, Park SH et al.: Fibroblasts from chronic wounds show altered TGF-beta-signaling and decreased TGF-beta Type II receptor expression. J Cell Physiol 2003; 195(3): 331-36.

20. Huttunen M, Harvima IT: Mast cell tryptase and chymase in chronic leg ulcers: chymase is potentially destructive to epithelium and is controlled by proteinase inhibitors. Br J Dermatol 2005; 152(6): 114960.

21. Galkowska H, Olszewski WL, Wojewodzka U: Keratinocyte and dermal vascular endothelial cell capacities remain unimpaired in the margin of chronic venous ulcer. Arch Dermatol Res 2005; 296(7): 286-95.

22. Galkowska H, Olszewski WL, Wojewodzka U et al.: Expression of apoptosis- and cell cycle-related proteins in epidermis of venous leg and diabetic foot ulcers. Surgery 2003; 134(2): 213-20.

23. Noszczyk BH, Majewski ST: p63 expression during normal cutaneous wound healing in humans.

Plast Reconstr Surg 2001; 108(5): 1242-47.

24. Morasso MI, Tomic-Canic M: Epidermal stem cells: the cradle of epidermal determination, differentiation and wound healing. Biol Cell 2005; 97(3): 173-83.

25. Barbieri CE, Tang LJ, Brown KA et al.: Loss of p63 leads to increased cell migration and up-regulation of genes involved in invasion and metastasis.

Cancer Res 2006; 66(15): 7589-97.

26. Andriessen MP, van Bergen BH, Spruijt KI et al.: Epidermal proliferation is not impaired in chronic venous ulcers. Acta Derm Venereol (Stockh) 1995; 75(6): 459-62.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 214–222

SPOSTRZEŻENIA KLINICZNE CASE REPORTS

PIERWSZE PRZESZCZEPIENIE JELIT I WĄTROBY W POLSCE – OPIS PRZYPADKU THE FIRST INTESTINAL-MULTIVISCERAL TRANSPLANT IN POLAND – A CASE REPORT

PIOTR KALICIŃSKI1, ANDRZEJ KAMIŃSKI1, MAŁGORZATA MARKIEWICZ-KIJEWSKA1, TOMASZ DREWNIAK1, MAŁGORZATA MANOWSKA2, JAROSŁAW KIERKUŚ3, PRZEMYSŁAW KLUGE4 Z Kliniki Chirurgii Dziecięcej i Transplantacji Narządów1 (The Department of Pediatric Surgery and Organ Transplantation) Kierownik: prof. dr hab. P. Kaliciński Z Kliniki Anestezjologii i Intensywnej Terapii2 (Department of Anesthesiology and Intensive Care) Kierownik: doc. dr hab. J. Świetliński Z Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia3 (Department of Gastroenterology, Hepatology and Immunology) Kierownik: prof. dr hab. J. Socha Z Zakładu Patologii4 (Department of Pathology) Kierownik: doc. dr hab. M. Pronicki Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie (The Children’s Memorial Health Institute in Warsaw)

Przeszczepianie jelit staje się coraz powszechniejszą metodą leczenia. Wraz z opracowaniem techniki operacyjnej, unowocześnieniem leczenia immunosupresyjnego oraz intensywnej opieki medycznej, wyniki odległe uległy znaczącej poprawie na przestrzeni ostatnich 10 lat. Przeszczepianie jelita może być izolowanym zabiegiem lub jako część przeszczepu wielonarządowego (włączając wątrobę) w sytuacji, gdy marskość wątroby wikła przewlekłe całkowite żywienie pozajelitowe. Autorzy opisują przypadek przeszczepu jelita cienkiego i innych narządów (wątroby, dwunastnicy, trzustki). Zabieg ten wykonano po raz pierwszy w Polsce u 11-miesięcznego dziecka z zespołem krótkiego jelita i niewydolnością wątroby spowodowaną całkowitym żywieniem pozajelitowym. Narządy pobrano od zmarłego 4-miesięcznego niemowlęcia. Wszystkie przeszczepione narządy podjęły funkcję, jakkolwiek biorca zmarł z powodu powikłań infekcyjnych po miesiącu od transplantacji.

Słowa kluczowe: przeszczep wielonarządowy, przeszczep jelit, niewydolność jelit, niewydolność wątroby, transplantacja trzewi jamy brzusznej Intestinal transplantation is becoming more and more successful due to improved surgical techniques, immunosuppression medication and postoperative intensive care. It can be performed as an isolated transplantation or as part of a multivisceral graft including the liver in cases of associated liver cirrhosis requiring total parenteral nutrition (TPN). The authors describe the first intestinal and multivisceral (liver, small bowel, duodenum and pancreas) transplantation in Poland performed in an 11-month old infant with short bowel syndrome and TPN related liver failure. A composite graft was harvested from a deceased 4-month old infant. All transplanted organs showed good function; however, the recipient died of infectious complications one month after transplantation.

Key words: composite multivisceral transplantation, intestinal transplantation, intestinal failure, liver insufficiency, multiorgan transplantation

Pierwsze przeszczepienie jelit i wątroby w Polsce

Pierwsze przeszczepienie jelita, jako część przeszczepu wielonarządowego, wykonał T. E. Starzl w Pittsburgu, USA, w roku 1987. Następnie podobne próby podjęto w 1988 r. w Kilonii w Niemczech (jelito cienkie), w Paryżu we Francji w 1989 r. oraz w London w Kanadzie w 1988 r. (jednoczasowe przeszczepienie jelita cienkiego i wątroby) (1). Era szerszego klinicznego wdrożenia przeszczepów jelita rozpoczęła się w połowie lat dziewięćdziesiątych XX wieku, wraz z wprowadzeniem do leczenia immunosupresyjnego takrolimusu, co poprawiło znacznie przeżywalność zarówno przeszczepu, jak i pacjentów. Do maja 2003 r. w Międzynarodowym Rejestrze Przeszczepów Jelita znajdowały się dane dotyczące 989 wykonanych przeszczepień u 923 biorców, spośród których ponad 60% stanowiły dzieci (606 przeszczepów u 560 biorców).

Autorzy przedstawiają opis pierwszego tego typu przeszczepu wykonanego w Polsce.

215

The first intestinal transplantation as part of a multivisceral graft was performed in Pittsburgh, USA in 1987 by T.E. Starzl. This was followed by the first transplantation of small bowel in Kiel, Germany in 1988, in Paris, France in 1989, and by combined small bowel and liver graft transplantation in London, Canada in 1988 (1). The real era of development of intestinal transplantation, however, started in the mid-nineties when the introduction of tacrolimus for immunosuppression resulted in much better patient and intestinal graft survival. As of May 31, 2003, 989 intestinal transplantations have been reported to the Intestinal Transplant Registry, including over 60% performed in pediatric patients (606 transplantations in 560 recipients).

The authors report the first attempt at intestinal transplantation executed in Poland, performed as a part of a multivisceral graft together with the liver, duodenum and pancreas.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE 11-miesięczna dziewczynka (A. S., nr hist. chor. 02795/01, urodzeniowa masa ciała 2400 g) z wrodzonym wytrzewieniem (gastroschisis) oraz rozległą martwicą wytrzewionych jelit, które resekowano w drugiej dobie życia pozostawiając jedynie 10 cm dwunastnicy oraz 17 cm dystalnej części okrężnicy. Od tego czasu niemowlę było zależne od całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN). W wieku 2 miesięcy wykonano u dziecka operację wydłużenia jelit metodą Bianchi, w wyniku czego uzyskano wydłużenie jelita cienkiego (dwunastnicy) do 44 cm oraz okrężnicy do 34 cm. W ciągu kilku następnych miesięcy dziewczynka tolerowała niewielkie ilości pożywienia podawane doustnie, a jej masa ciała wzrosła do 4500 g. Niestety, żywienie dożylne było powikłane kilkoma epizodami posocznicy i narastającą cholestazą (stężenie bilirubiny do 20 mg%). W badaniu patomorfologicznym bioptatu wątroby stwierdzono marskość, nastąpiło zahamowanie dalszego przyrostu masy ciała. Dziecko przekazano do dalszego leczenia w naszym ośrodku w dniu 1 marca 2001 r. z objawami zakażenia uogólnionego oraz dekompensacji czynności wątroby (bilirubina 15,9 mg%, AspAT 168 IU, CRP 11 mg%, INR 1,5, alfa-fetoproteina 52 000 IU/ml). W wyniku intensywnej antybiotykoterapii uzyskano chwilową stabilizację stanu dziecka, ale z powodu złego rokowania za-

CASE REPORT An 11 month-old baby girl (A. S., history number 02795/01, body mass at birth 2400 g) was born with gastroschisis and massive necrosis of eviscerated intestines which were resected on the second day after birth, leaving only 10 cm of duodenum and 17 cm of distal colon. From that point on, the baby was dependent on total parenteral nutrition (TPN).

At the age of 2 months she underwent a Bianchi procedure, achieving final elongation of the remaining small bowel (duodenum) to 44 cm and colon to 34 cm. During the next few months she tolerated small amounts of oral feeding and her body mass increased to 4500 g; however, TPN was complicated by multiple episodes of sepsis and progressive liver damage (cirrhosis in liver biopsy, serum bilirubine up to 20 mg%, and no further gain of body mass). She was transferred to our center on March 1, 2001, at the age of 11 months with symptoms of sepsis and liver decompensation (bilirubine 15.9 mg%; AspAT 168 IU; CRP 11 mg%; INR 1.5; alphafeto-protein 52 000 IU/ml). After treatment with antibiotics she stabilized, but considering her poor prognosis with conventional treatment, she qualified for combined liver/intestinal transplantation. A suitable donor became available on March 28, 2001 – a 4-month old infant with a body mass 6500 g and the same

216

P. Kaliciński i wsp.

kwalifikowano je do pilnego jednoczasowego przeszczepienia wątroby i jelit. W dniu 28.03.2001 r. POLTRANSPLANT zgłosił do naszego ośrodka możliwość pobrania narządów od zmarłego w wyniku ostrego niedotlenienia 4-miesięcznego niemowlęcia o masie ciała 6500 g i posiadającego grupę krwi A Rh+, tj. taką samą jaką miało dziecko oczekujące na przeszczepienie jelita i wątroby. W tej sytuacji podjęto decyzję próby przeszczepienia wielonarządowego trzewi jamy brzusznej u naszej pacjentki.

Technika pobrania narządów od dawcy Od zmarłego dawcy pobrano w jednym bloku wątrobę wraz z całym więzadłem wątrobowo-dwunastniczym, dwunastnicę wraz z głową trzustki oraz całe jelito cienkie wraz z unaczynieniem (aorta, pień trzewny, tętnica krezkowa górna). Narządy zostały przepłukane in situ przez aortę 1800 ml zimnego płynu konserwującego (ViaSpan, DuPont), o godzinie 18.02 w dniu 28 marca 2001 r. i umieszczone w pojemniku z tym samym płynem w temp. 4°C. Bezpośrednio przed transplantacją narządy opracowano na bocznym stole i przygotowano do przeszczepienia (ryc. 1).

Operacja przeszczepu wielonarządowego trzewi jamy brzusznej Operację biorcy rozpoczęto o godzinie 21.00 w dniu 28 marca 2001 r. Po otwarciu jamy brzusznej uwolniono wątrobę i jelita biorcy ze zrostów, wypreparowano żyłę główną dolną nad i pod wątrobą oraz naczynia wnęki wątroby.

Tętnicę wątrobową oraz przewód żółciowy wspólny podwiązano i odcięto, żyłę wrotną biorcy zespolono do boku żyły głównej dolnej. Następnie własną wątrobę biorcy usunięto pozostawiając żyłę główną dolną w odcinku zawątrobowym. Przygotowany na bocznym stole przeszczep wielonarządowy przeniesiono do jamy brzusznej biorcy i kolejno wykonano zespolenia: nadwątrobowej żyły głównej dolnej przeszczepu z ujściem żył wątrobowych w żyle glównej dolnej biorcy (tzw. zespolenie typu „piggy back”) oraz zespolenie aorty dawcy (wraz z tętnicą krezkową górną i pniem trzewnym) koniec do boku aorty brzusznej biorcy poniżej odejścia tętnic nerkowych. Po reperfuzji wszystkie przeszczepione narządy wykazały prawidłowe ukrwienie. Dzięki równoczesnemu z wątrobą i jelitem cienkim przeszczepieniu dwunastnicy i głowy trzustki dawcy nie było potrzeby

blood group as the recipient (A, Rh positive), who died of asphyxia.

Technique of harvesting a composite abdominal graft Liver, duodenum, pancreas and small intestines were harvested in one block from the donor, together with the hepatoduodenal ligament, inferior vena cava, abdominal aorta, celiac trunk and superior mesenteric artery; these were preserved in a bag with cold UW solution. All organs were perfused with 1800 ml of cold UW solution (ViaSpan, DuPont). Before transplantation, a composite graft was prepared on a “back table” (fig. 1).

Technique of transplantation of a composite abdominal graft The operation began at 9 pm on March 28, 2001. After opening the abdominal cavity, we mobilized the recipients liver and bowels. A supra- and infrahepatic inferior vena cava (shivc, ih-ivc) and all structures of the hepatic ligament were separated. The hepatic artery (HA) and common hepatic duct were ligated and divided and a porto-caval shunt was done.

The recipient’s native liver was removed, leaving an intact retro hepatic ivc. The composite visceral graft (prepared on a “back table”) was put into the abdomen and all anastomoses were done: graft’s hepatic veins to recipient’s

Ryc. 1. Wielonarządowy przeszczep w trakcie opracowania przed transplantacją (A – wątroba, B – jelito cienkie, C – kikut dwunastnicy, D – kikut trzustki, E – aorta) Fig. 1. Composite graft prepared on „back table” (A – liver, B – small bowel, C – part of the duodenum, D – part of the pancreas, E – aorta)

Pierwsze przeszczepienie jelit i wątroby w Polsce

wykonania zespolenia żółciowego ani zespoleń naczyń wnęki wątroby. Następnie przecięto jelita biorcy na granicy starego zespolenia dwunastniczo-okrężniczego i dwunastnicę biorcy zespolono koniec do boku pierwszej pętli jelita czczego przeszczepu, a proksymalny koniec jelita grubego biorcy zespolono koniec do boku jelita krętego przeszczepu w odległości ok. 10 cm od jego końca, który wszyto jako ileostomię w powłoki brzuszne (przetoka jelitowoskórna typu Bishop-Koop). Na zakończenie operacji wykonano jejunostomię odżywczą i zamknięto powłoki warstwowo (ryc. 2, 3).

Operację zakończono 29 marca 2001 o godzinie 6.00 (czas trwania operacji 9 godzin, czas zimnego niedokrwienia przeszczepu 9 godzin 15 min). Z trudnością zamknięto powłoki ze względu na bardzo małą pojemność jamy brzusznej dziecka.

Przebieg pooperacyjny Bezpośrednio po przeszczepieniu obserwowano dobrą wczesną czynność wątroby (INR 1,34, AlAT 870 IU, GGTP 67 IU), ale w drugiej dobie pooperacyjnej stwierdzono nagły wzrost aktywności transaminaz (AlAT 4559 IU, LDH 10380 IU), wydłużenie czasu protrombinowego (INR 2,5) oraz wahania stężenia glukozy w surowicy. Było to spowodowane obrzękiem przeszczepionych narządów oraz ciasnotą wewnątrzbrzuszną i uciskiem powłok na wątrobę, pomimo zachowanego przepływu krwi przez wszystkie przeszczepione narządy potwierdzo-

217

sh-ivc (piggy back technique) and the donor’s aorta (with celiac trunk and superior mesentery artery) to the recipient’s abdominal aorta below the renal arteries (end to side anastomosis). After graft reperfusion, all transplanted organs showed satisfactory blood supply.

Due to simultaneous liver, small bowel, duodenum and pancreas transplantation there was no need for portal vein or hepatic artery/biliary anastomosis. The recipient’s native bowels were divided in the old small-large bowel anastomosis site. The end of the recipient’s duodenum was connected to the first part of the donor’s small bowel and the recipient’s large bowel was connected in an end to side fashion to the donor’s ileum; a Bishop-Koop ileostomy was performed. At the end of surgery, a nutritional jejunostomy was done and the wound was closed. Surgery was finished at 6 am, on March 29, 2001 (transplantation time 9 h, cold ischemic time 9.25 h) (fig. 2, 3).

Post transplantation course Early liver function was very good (INR 1.34, AlAT 870 IU, GGTP 67 IU) but on the second post-operative day, liver tests increased (AlAT 4559 IU, LDH 10380 IU, INR 2.5) and fluctuations in glucose concentration appeared.

These were due to edema of the transplanted organs and small abdominal cavity compartment syndrome. The liver graft was compressed with preservation of good blood flow on Doppler-ultrasound. It was decided to leave

Ryc. 2. Schemat przeszczepu kompleksu narządów jamy brzusznej Fig. 2. Schema of multivisceral transplantation

218

P. Kaliciński i wsp.

open the abdominal wound and enlarge the abdominal cavity with vicryl-net.

Shortly thereafter, liver tests and glucose levels became almost normal. After the next few days, the vicryl net was removed and replaced with a silastic patch. The silastic patch was gradually reduced (similar to the Schuster’ method) and after another few days almost all viscera were reduced into the abdominal cavity. During this time the patient was mechanically ventilated and miorelaxed. LDH and aminotranserase levels normalized on fifth

Ryc. 3. Wygląd przeszczepionych narządów bezpośrednio po reperfuzji u biorcy Fig. 3. View of multivicseral transplantation just after reperfusion

nego badaniem usg-Doppler. W tej sytuacji ranę operacyjną otwarto i wszyto w powłoki siatkę wikrylową, co przyniosło natychmiastową poprawę zarówno kliniczną, jak i wykładników biochemicznych czynności wątroby. Po kilku dniach siatkę wikrylową zastąpiono workiem silastikowym, w którym umieszczono jelita nie mieszczące się w jamie brzusznej. Worek stopniowo redukowano, podobnie jak w leczeniu olbrzymiej wrodzonej przepukliny pępowinowej (metodą Schustera), uzyskując stopniowo odprowadzanie coraz większej części trzewi do jamy brzusznej. Przez cały czas dziecko pozostawało na oddechu kontrolowanym, w zwiotczeniu, by przyspieszyć możliwość zamknięcia rany ze względu na rosnące ryzyko zakażenia.

W piątej dobie pooperacyjnej nastąpiła normalizacja aktywności transaminaz i LDH, po 2 tygodniach normalizacja stężenia bilirubiny.

Jelita wykazywały cały czas prawidłowe ukrwienie, a w szóstej dobie po transplantacji pojawił się pierwszy stolec. Biopsja jelita wykonana w trzeciej dobie pooperacyjnej nie wykazał cech odrzucania ani uszkodzenia błony śluzowej (ryc. 4).

Jako zapobieganie odrzuceniu przeszczepu zastosowano u dziecka immunosupresję trójlekową opartą na indukcji daclizumabem (przeciwciała przeciw receptorom dla interleukiny 2) oraz podawaniu enteralnym takrolimusu (stężenie we krwi 20-25 µg/ml) oraz metylprednizolonu dożylnie.

W 14 dobie stwierdzono w biopsji jelita ostre odrzucanie (ryc. 5), które ustąpiło po podaniu

Ryc. 4. Badanie histopatologiczne wycinka ściany jelita w 3 dobie po transplantacji. Prawidłowa morfologia błony śluzowej (H+E) Fig. 4. Histopathology of small bowel on 3-rd postoperative day. Normal morfology (H+E)

Ryc. 5. Badanie histopatologiczne wycinka ściany jelita w 14 dobie po transplantacji. Widoczne uszkodzenie nabłonka jelitowego i nacieki limfocytarne w błonie podśluzowej. Obraz ostrego odrzucania o średnim nasileniu (H+E) Fig. 5. Histopathology in small bowel biopsy on 14-th post-operative day. Harvested enterocytes and infiltration of limfocytes in submucosa. Mild acute rejection (H+E)

Pierwsze przeszczepienie jelit i wątroby w Polsce

3 pulsów steroidowych, w kontrolnej biopsji stwierdzano jedynie niewielki obrzęk podścieliska przy prawidłowych enterocytach (ryc. 6).

Niestety, przez cały okres pooperacyjny – pomimo kilkukrotnych prób stopniowego zamykania powłok brzusznych, stosowania wyciągu za powłoki w celu powiększenia pojemności jamy brzusznej – nie udawało się zamknąć rany. Wynikiem tego w 21 dobie po operacji rozwinęło się uogólnione zakażenie, a w dalszej kolejności, pomimo intensywnej antybiotykoterapii, cechy niewydolności wielonarządowej, która doprowadziła do zgonu biorcy w 28 dobie po transplantacji. Rycina 7 ilustruje przebieg pooperacyjny w odniesieniu do czynności przeszczepionej wątroby oraz jelita.

OMÓWIENIE Niewydolność jelit i wątroby wtórna do całkowitego żywienia pozajelitowego jest związana ze znaczącą liczbą powikłań oraz śmiertelnością, zwłaszcza w populacji dziecięcej. Perspektywa całkowitego żywienia pozajelitowego u małego dziecka jest bardzo trudna do zaakceptowania z wielu względów, począwszy od bardzo upośledzonej jakości życia, a skończywszy na złym rokowaniu co do długoletniego życia, wynikającego z rozwoju marskości cholestatycznej wątroby, powikłań septycznych oraz utraty dostępu dożylnego i możliwości dalszego żywienia pozajelitowego.

Przeszczepienie jelita stało się w ostatnich latach coraz bardziej skuteczną opcją w lecze-

Ryc. 6. Badanie histopatologiczne wycinka ściany jelita w 18 dobie po transplantacji. Brak cech odrzucania, niewielki obrzęk podścieliska (H+E) Fig. 6. Histopathology in small bowel biopsy on 18-th post-operative day. No acute rejection. Mild edema (H+E)

219

postoperative day and bilirubine levels normalized after 2 weeks. The first stool was passed on the sixth postoperative day. Intestinal biopsy on third postoperative day was almost normal (fig. 4). Immunosuppression consisted of a 3-drug protocol (induction with daclizumab, enteral tacrolimus – target levels 20-25 ng/ml and metylprednisolon iv). On the fourteenth postoperative day, an intestinal biopsy revealed acute rejection. It was treated with 3 boluses of metylprednisolone (fig. 5). A control intestinal biopsy did not show acute rejection; only normal enterocytes (fig. 6).

Unfortunately, all trials of closing the abdominal wound were not successful. On the twenty-first post-operative day, the patient developed sepsis followed by multi-organ failure and death on the twenty-eighth postoperative day.

Figure 7 shows the postoperative course in relation to liver function tests and intestinal function.

DISCUSSION Intestinal failure and associated liver failure caused by total parenteral nutrition are associated with significant morbidity and mortality, especially in children. A perspective of whole life total parenteral nutrition in an infant is very difficult to gain due to a poor quality of life, risk of development of liver failure and septic complications from central catheters. Finally, lack of vascular access for TPN makes intestinal transplantation the only possible therapeutic option.

Ryc. 7. Przebieg pooperacyjny w odniesieniu do czynności przeszczepionej wątroby oraz jelita Fig. 7. Postoperative course in relation to liver function tests and intestinal function

220

P. Kaliciński i wsp.

niu dzieci z zespołem niewydolności jelita, wykonuje się go obecnie u ok. 100-120 dzieci rocznie. Do najczęstszych wskazań do transplantacji jelita u dzieci należą: zespół krótkiego jelita spowodowany np. wrodzonym wytrzewieniem, martwiejącym zapaleniem jelit bądź skrętem jelit oraz zespoły zaburzeń motoryki jelita spowodowane rozległymi dysganglionozami lub przewlekłą rzekomą niedrożnością przewodu pokarmowego. Wskazania do przeszczepiania jelit u dzieci i doświadczenia światowe w tej dziedzinie ilustrują ryc. 8 i 9.

Od pierwszych eksperymentalnych doświadczeń z przeszczepami jelit w 1902 r. do pierwszych udanych w latach osiemdziesiątych XX wieku prowadzi długa droga wraz z rozwojem metod chirurgicznych oraz schematów leczenia immunosupresyjnego. W najbardziej doświadczonych w tej dziedzinie ośrodkach zaleca się jako podstawową immunosupresję połączenie 2 lub 3 leków spośród dostępnych leków immunosupresyjnych: takrolimusu, prednizolonu, sirolimusu i mykofenolanu mofetylu oraz indukcję przeciwciałami przeciwlimfocytarnymi lub przeciw interleukinie 2 (1, 2, 3). Nieco lepsze wyniki uzyskuje się przeszczepiając wątrobę z jelitem (ok. 50-55% przeżyć 5-letnich przeszczepu), gorsze przy przeszczepach izolowanych samego jelita (40-45% przeżyć przeszczepu). Największym zagrożeniem po transplantacji jelita pozostają zakażenia, przede wszystkim bakteryjne i grzybicze, głównie pochodzenia enterogennego, a w późniejszym okresie także nowotwory układu limfatycznego (tzw. potransplantacyjny rozrost układu limfatycznego), które rozwijają się u ok.15-25% biorców przeszczepu jelita. Powikłanie to związane jest z pierwotnym lub reaktywowanym zakażeniem wirusem Epsteina i Barra oraz silną immunosupresją (4, 5, 6). Mimo tych niebezpieczeństw przeżycie biorców przeszczepu jelita znacząco się poprawiło i wynosi aktualnie ok. 50-60% po 5 latach, a więc tyle samo ile wynosiło przeżycie biorców przeszczepu wątroby w chwili wdrażania tego programu u dzieci w naszym ośrodku na początku lat dziewięćdziesiątych XX wieku.

Szczególnym problemem w przeszczepieniach jelita u biorców pediatrycznych są znaczące trudności ze znalezieniem odpowiedniego dawcy dla najmniejszych dzieci oraz problemy z zamknięciem rany po przeszczepie, co było też przyczyną ostatecznego niepowodzenia w przypadku naszej pacjentki.

The most common indications of intestinal transplantation in children are short bowel syndrome (after gastroschisis, NEC, intestinal volvulus) and bowel dysmotility syndromes (e.g. diffuse dysganglionoses or pseudoobstraction syndrome) (fig. 8, 9). Because of the first experimental intestinal transplantation in 1902 and the first successful clinical transplantation in 1980s, this method became accepted.

It is suggested to use triple drug immunosuppressive therapy with tacrolimus, prednisolone, sirolimus and mycophelan mofetic with induction with an antilymphocytic monoclonal antibody or anti-interleukine 2 (1, 2, 3). Simultaneous liver-small bowel transplantation gives better long term results (with about 50-55% of 5 years survival) than isolated small bowel transplantation (40-45% graft survival). Patients after SBT are particularly at high risk for bacterial and fungal infections of enteroge-

Ryc. 8. Przeszczepy jelit u dzieci wykonane na świecie (1985-2003) według Intestinal Transplants Registry Fig. 8. World intestinal transplants in children (19852003) according to Intestinal Transplants Registry

Ryc. 9. Wskazania do przeszczepu jelit u dzieci Fig. 9. Indications to intestinal transplantation in children

Pierwsze przeszczepienie jelit i wątroby w Polsce

W chwili obecnej pod opieka IP-CZD znajduje się około 10 dzieci w wieku od kilku miesięcy do kilkunastu lat wymagających w najbliższym czasie transplantacji jelita. Wydaje się, że potrzeba zapewnienia tym dzieciom dalszych możliwości leczenia, w dużym stopniu pozytywne doświadczenia z pierwszym przeszczepieniem jelita, które wykonaliśmy w naszej klinice, oraz doświadczenie wynikające z ponad 300 transplantacji wątroby oraz ponad 500 transplantacji nerek, są podstawą do rozwoju programu przeszczepiania jelit w naszym ośrodku. Jest to tym bardziej wskazane, że koszt takiej procedury w ośrodkach zagranicznych wynosi około 2 000 000 zł, co stanowi barierę bardzo trudną do pokonania dla pacjentów, którzy chcieliby uzyskać takie leczenie za granicą.

221

nic origins, and later development of posttransplant lymphoproliferative disease (15-20% of recipients). During the last few years, survival after intestinal transplantation has been slowly but steadily improving and ranged about 50-60% at 5 years after transplantation (4, 5, 6).

One of the most difficult problems in pediatric transplantation is matching a suitable donor for small children with small abdomens and problems with small compartment syndrome.

In our case, this problem was the reason for failure. Rich in this experience, the experience of more than 300 liver transplantations, and more than 500 kidneys transplantations we still aim in developing a program of intestinal transplantation in our center.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Reyes J, Bueno J, Kocoshis S et al.: Current status of intestinal transplantation in children. J Ped Surg 1998; 32: 243-54.

2. Nishida S, Levi D, Kato T et al.: Ninety-five cases of intestinal transplantation at the University of Miami. J Gastroinestina Surg 2002; 6: 233-39.

3. Kato T, Gaynor J, Selvaggi G et al.: Intestinal transplantation in children : a summary of clinical outcomes and prognostic factors in 108 patients from a single center. J Gastrointestinal Surg 2005; 9: 75-89.

4. Kato T, Nishida S, Tzakis A: Small bowel and multivisceral transplantations. Transplantation Reviews 2005; 19: 47-54.

5. Loinaz C, Kato T, Nishida S et al.: Bacterial infections after intestine and multivisceral transplantation. Trans Proc 2003; 35: 1929-30.

6. Reyes J, Mazariegos GV, Bond GMD et al.: Pediatric intestinal transplantation: historical notes, principles and controversies. Pediatr Transplantation 2002; 6: 193-207.

Pracę nadesłano: 30.10.2006 r.

Adres autora: 04-730 Warszawa, Al. Dzieci Polskich 20

KOMENTARZ / COMMENTARY Rozwój przeszczepiania narządów na świecie, w tym także w Polsce, powiększa możliwości leczenia wielu chorych. Transplantacja jelita należy do jednych z najtrudniejszych. Z tymi problemami zderzyli się transplantolodzy świata przed laty. W 1964 r. R. Deterling (informacja nieopublikowana), a następnie w 1967 r.

Richard Lillihei wykonali pierwsze przeszczepienia tego narządu u człowieka. Zabiegi te nie kończyły się powodzeniem, podobnie jak wiele pierwszych zabiegów przeszczepienia innych narządów. Przeszczepianie jelita niesie ze sobą wiele problemów, które nie są związane z techniką operacyjną, ale przede wszystkim dotyczą immunosupresji. Zaskakującym jest, że rozwojowi przeszczepiania jelit pomógł postęp w trans-

The development of organ transplantation techniques, both in the world and in Poland, increases the possibility of therapy for many patients. Intestinal transplantation is considered one of the most difficult surgeries. Problems connected with the above-mentioned case date back many years. In 1964, R. Deterling (unpublished data), and in 1967, Richard Lillihei, were the first to perform intestinal transplantation operations. The procedures proved to be a failure, similar to initial transplantations of other organs. The transplantation of bowels is connected with numerous problems, usually not connected with the operative technique, but with immunosuppression. Progress in liver transplantation helped the development of intestinal

222

P. Kaliciński i wsp.

plantacji wątroby. Często chorzy z krótkim jelitem, żyjący przez wiele lat dzięki żywieniu pozajelitowemu, mają wskazania do transplantacji wątroby i jelita. Parenteralne żywienie u wielu chorych doprowadza do nieodwracalnego uszkodzenia wątroby i niewydolności tego narządu. O dziwo, u tych chorych, po jednoczasowym przeszczepieniu wątroby i jelita, leczenie pooperacyjne jest łatwiejsze. Nie do końca wiemy jaki jest tego mechanizm, ale nie ma wątpliwości, że wątroba ma prewencyjne właściwości przed odrzucaniem. Ten korzystny efekt widzi się także podczas wspólnego przeszczepienia wątroby i nerki. Autor komentarza przekonał się o tym także po wykonanych u tych samych chorych jednoczasowych przeszczepieniach wątroby i nerki w jego klinice. W stosunku do przeszczepienia wątroby i jelit wartość prewencyjna wątroby jest tak duża, że nawet niektórzy chirurdzy wykonują jednoczasowe przeszczepienie wątroby i jelit bez niewydolności wątroby. Można się zastanawiać czy wobec niedoboru narządów do transplantacji jest to uzasadnione, ale z kolei istotne jest przez to zwiększenie szans na utrzymanie przeszczepionego jelita.

Warto jeszcze skomentować technikę operacyjną. Podjęcie przeszczepienia wielu narządów w omawianym przypadku, w tym także żołądka, dwunastnicy i trzustki, pozwoliło uprościć zespolenia, np. nie było potrzeby wykonywania zespoleń w obrębie więzadła wątrobowo-dwunastniczego. Tak naprawdę największym problemem okazała się mała jama brzuszna biorcy, w której nie mieściły się przeszczepione trzewia. Przez cały okres życia pooperacyjnego niebezpieczeństwo zakażenia przez fakt otwarcia jamy brzusznej było olbrzymie. Zakażenie jest wielkim niebezpieczeństwem u chorych po przeszczepieniach narządów. Immunosupresja obniża możliwości obronne chorych i w tym należy widzieć niepowodzenie. Jest to jednak niepowodzenie, które powinno w przyszłości przeistoczyć się w początek dobrych wyników przy przeszczepieniach jelit. Kończąc pragnę pogratulować Autorom sukcesu i zachęcić do podejmowana dalszych prób.

transplantation. Patients with short-bowel syndrome subjected to many years of parenteral nutrition present with indications towards liver and intestinal transplantation. Parenteral nutrition often leads towards irreversible damage and insufficiency of the liver. After simultaneous liver and intestinal transplantation, postoperative treatment is easier. We are not fully aware of the above-mentioned mechanism, although the liver has preventive properties protecting it from graft rejection. This favorable effect is also observed during simultaneous transplantation of the liver and kidney. I have also observed similar effects in my department. The protective properties of the liver are significant, thus, some surgeons perform liver and intestinal transplantation even in the absence of hepatic insufficiency. One should ponder over the fact whether in view of the limited number of organs, the above-mentioned is justified. However, such complex operations limit the chances of intestinal transplantation rejection.

The operative technique also requires commentary. The transplantation of many organs in the discussed case, including the stomach, duodenum and pancreas facilitated anastomoses. There was no anastomotic need in the vicinity of the hepato-duodenal ligament. Most problems were connected with the small abdominal cavity of the recipient in that the transplanted viscera did not fit into the child’s abdomen.

The danger of postoperative inflammation was significant due to the open abdomen, and infections are a significant issue in patients after transplantation. Immunosuppression reduces the defense system of the host, thus, facilitating inflammation. The above-mentioned intestinal transplantation should shortly be transformed to positive results in the near future. I would like to congratulate the Authors on their success and encourage them to conduct future investigations.

Prof. dr hab. Marek Krawczyk Kierownik Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby AM w Warszawie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 223–226

ZESPÓŁ CIASNOTY PRZEDZIAŁÓW POWIĘZIOWYCH SZYI W NASTĘPSTWIE CEWNIKOWANIA ŻYŁY CENTRALNEJ CERVICAL COMPARTMENT SYNDROME – COMPLICATION OF CENTRAL VENOUS CATHETERIZATION

THILO TRASKA1,2, MICHAEL SCHAEFFER1, WOLFGANG BERG2, RICHARD VIEBAHN1, LUC CLAEYS2 Z Kliniki Chirurgicznej Knappschaftskrankenhaus Langendreer Uniwersytetu Ruhr w Bochum1 (Department of Surgery, Knappschaftskrankenhaus Langendreer Ruhr University in Bochum) Kierownik: prof. dr R. Viebahn Z Kliniki Chirurgicznej, Oddział Chirurgii Naczyniowej, Marienhospital Herne Uniwersytetu Ruhr w Bochum2 (Department of Surgery, Division of Vascular Surgery, Marienhospital Herne Ruhr University in Bochum) Kierownik: dr L. Claeys

Jatrogenne uszkodzenie tętnicy szyjnej może być następstwem różnych zabiegów. Przedstawiamy opis przypadku zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych szyi w następstwie próby wprowadzenia cewnika naczyniowego do żyły szyjnej wewnętrznej. To rzadkie – dotychczas nieopisane – powikłanie wymagało operacyjnej naprawy uszkodzonej tętnicy.

Słowa kluczowe: dostęp naczyniowy, cewnikowanie żył centralnych, zespół ciasnoty przedziałów powięziowych szyi, leczenie operacyjne Iatrogenic carotid artery injury may result from various medical procedures. We describe a nearly devastating complication such as the occurrence of cervical compartment syndrome following the attempt of a transjugular central venous catheterization. A vascular surgical approach was conducted to treat this rare clinical finding that has not been described in the literature until recently.

Key words: vascular access, central venous catheterization,cervical compartment syndrome, surgical treatment

Cewnikowanie żył centralnych jest zabiegiem powszechnie wykonywanym, zwłaszcza w intensywnej terapii. Często wykorzystuje się w tym celu żyły szyjne wewnętrzne i podobojczykowe, tak po prawej, jak i po lewej stronie (1, 2). Cewnikowanie każdej z tych żył ma pewne zalety oraz wiąże się ze swoistym ryzykiem.

Cewnikowanie żyły podobojczykowej wiąże się z ryzykiem uszkodzenia płuca, natomiast w przypadku cewnikowania żył szyjnych należy się liczyć z możliwością powikłań naczyniowych (3, 4, 5).

Central venous catheterization represents a common and frequently used procedure especially in intensive care medicine. With respect to the different options of vascular access, both the jugular and subclavian veins are possible targets when puncturing a suitable vessel (1, 2). Each option contains several advantages and risks. During subclavian catheterisation, for example, complications with the lung are possible. Additionally, cervical access might lead to relevant vascular complications, which are described in the following case report (3, 4, 5).

224

T. Traska i wsp.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE

CASE REPORT

Chory J. G., lat 75 (nr hist. chor. 33576/02), został przyjęty na Oddział Urologii naszego szpitala z powodu septycznych powikłań w przebiegu zakażenia układu moczowego. Mimo skutecznego zacewnikowania moczowodu cewnikiem typu „zdwojony J” i antybiotykoterapii doszło do rozwoju niewydolności nerek i krążenia, wymagających pilnego przeniesienia chorego na Oddział Intensywnej Terapii (OIT).

Chory był dodatkowo obciążony chorobą wieńcową, zaburzeniami rytmu, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i przewlekłą niewydolnością nerek.

Na OIT podjęto próbę wprowadzenia cewnika naczyniowego do żył szyjnych wewnętrznych po obu stronach, która się nie powiodła (ryc. 1). U chorego pojawił się narastający obrzęk szyi z następową dysfagią, dusznością, parestezjami i zniesieniem ruchów szyi. Objawy te były podstawą rozpoznania zespołu ciasnoty, który nie został jak dotąd opisany w odniesieniu do przedziałów powięziowych szyi.

Konieczna była doraźna intubacja dotchawicza i prowadzenie sztucznej wentylacji. Wykonana tomografia komputerowa potwierdziła obecność dużego krwiaka w okolicy naczyń szyjnych (ryc. 2a, b, c). Chorego zakwalifikowano do doraźnej operacji w celu odbarczenia krwiaka i

A 75 year old male patient (J. G., history number 33576/02) was admitted to the Urological Department of our hospital due to septic complications from an inflammatory process of the urogenital system. In spite of successful implantation of a double-J ureter – stent and antibiotic treatment, he developed progressive renal failure and hemodynamic instability, which required an emergency transfer to the Intensive Care Unit. His past medical history was significant for CAD, arrhythmia, COPD, chronic renal insufficiency and gout.

In the Intensive Care Unit, an unsuccessful catheterization of the internal jugular vein was performed (fig. 1). The patient developed progressive swelling of the neck with consecutive dysphagia, dyspnoea, cervical paraesthesia and loss of motor function. These typical findings meet the criteria of cervical compartment syndrome, which has not been described in the literature. Emergent intubation and respiratory therapy was necessary. The cervical CT ( fig.

2a, b, c) verified a large paravascular cervical haematoma. Surgical treatment was planned immediately to attain both evacuation of the haematoma and sufficient vascular revision (fig. 3a, b, c, d). A typical approach to the carotid arteries was performed at both sides. Du-

Ryc. 1. Stosunki anatomiczne narządów szyi istotnych podczas cewnikowania żył centralnych. Uwaga – nakłucie tętnicy szyjnej wspólnej jest częstym powikłaniem!

Fig. 1. Anatomical aspects of the cervical access for central venous catheterization.

Cave – puncture of the carotid artery as a typical complication!

Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych szyi w następstwie cewnikowania żyły centralnej

a

b

225

c

Ryc. 2a, b, c. Widok szyi chorego po nieudanej próbie wprowadzenia cewnika naczyniowego do żyły szyjnej wewnętrznej. Tomogramy komputerowe uwidoczniają duży krwiak w okolicy naczyń szyjnych Fig. 2a, b, c. The clinical aspect of the cervical region after ineffective catheterization of the internal jugular vein is demonstrated on the left. The correlated images of the computed tomography are to the right. The huge swelling of the paravascular cervical region due to a large haematoma is evident

naprawy uszkodzonego naczynia (ryc. 3a, b, c, d). Tętnice szyjne odsłonięto z typowego dostępu po obu stronach szyi. Stwierdzono spowodowane wcześniejszymi próbami cewnikowania żył centralnych uszkodzenie obu tętnic szyjnych wspólnych. Uszkodzenia zaopatrzono

ring the surgical procedure a bilateral iatrogenic lesion due to the catheterization was detected at the cranial parts of the common carotid arteries. The lesions were exposed and sutured using 6-0 Prolene sutures while a major arterial reconstruction was not necessary.

a

b

c

d

Ryc. 3a, b, c, d. Operację wykonano z dostępu typowego dla zabiegów na tętnicy szyjnej (a). Ewakuowano krwiak i dokonano kontroli tętnic (b); na ryc. c widoczne jest rozwarstwienie tkanek szyi przez krwiak, natomiast d przedstawia szyję chorego po zakończeniu operacji Fig. 3a, b, c, d. Intraoperative findings. Cervical access such as for operative procedures of the carotid artery was chosen (a). Evacuation of the haematoma and vascular revision was performed (b); fig. c demonstrates the cervical dissection near the haematoma while d represents the status at the end of the vascular surgical treatment

226

T. Traska i wsp.

szwami Prolen 6-0. Przebieg pooperacyjny był niepowikłany, rana zagoiła się przez rychłozrost i uzyskano pełny powrót czynności ruchowej i czucia.

The clinical course was uncomplicated concerning the above discussed aspect (primary wound healing and complete recovery of sensorimotor function).

OMÓWIENIE

DISCUSSION

Opisany przypadek jest przykładem potencjalnego zagrożenia, związanego z typowym dostępem do żył centralnych, wykorzystywanym w codziennej praktyce na OIT. W rzeczywistości uszkodzenie tętnicy nie prowadzi zazwyczaj do tak dramatycznych następstw (1, 6).

W przedstawionym przypadku wystąpiły zagrażające zgonem zaburzenia neurowegetatywne, będące skutkiem wzrostu ciśnienia w obrębie szyi wskutek ewidentnego uszkodzenia tętnic szyjnych. Określiliśmy to powikłanie jako zespół ciasnoty przedziałów powięziowych szyi – taki zespół nie został dotychczas opisany.

Podsumowując, należy stwierdzić, że ryzyko podobnych, poważnych powikłań, powinno być uwzględniane, kiedy planuje się cewnikowanie żył centralnych i – jeżeli to możliwe – omówione z pacjentem (7, 8).

The demonstrated case report illustrates the possible relevant risks of a standard vascular access procedure, which is frequently performed especially in emergency medicine.

As a matter of fact, an arterial lesion will probably not lead to such impressive clinical findings in the majority of events (1, 6). In our case, we found almost mortal neuro-vegetative effects due to increases in cervical pressure related to an obvious vascular damage. We defined this constellation as a “cervical compartment syndrome”, which has not been described in the literature until now.

In summary, we would like to emphasize that at least the above mentioned major risks should be considered when a central venous catheterization is planned and (if possible) discussed with the patient (7, 8).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Lee SH, Hahn ST: Comparison of complications between transjugular and axillosubclavian approach for placement of tunneled, central venous catheters in patients with hematological malignancy: a prospective study. Eur Radiol 2005; 15(6): 110004. Epub 2005 Jan 28.

2. Mastan M: Carotid artery pseudoaneurysm with Horner’s syndrome: delayed complication of internal jugular venous cannulation. Hosp Med 2005; 66(5): 314-15.

3. Crozier JE, McKee RF: Is the landmark technique safe for the insertion of subclavian venous lines? Surgeon 2005; 3(4): 277-79.

4. Droll KP, Lossing AG: Carotid-jugular arteriovenous fistula: case report of an iatrogenic complica-

tion following internal jugular vein catheterization.

J Clin Anesth 2004; 16(2): 127-29.

5. Inamasu J, Guiot BH: Iatrogenic vertebral artery injury. Acta Neurol Scand 2005; 112(6): 34957.

6. Koroglu M, Demir M et al.: Percutaneous placement of central venous catheters. Acta Radiol 2006; 47(1): 43-47.

7. Sasvary F, Somlo P, Nwanosike N: Complications of central venous catheterization in hemodialysis patients. Bratisl Lek Listy 2005; 106(1): 26-29.

8. Seiler CM, Frohlich BE, Dorsam UJ et al.: Surgical technique for totally implantable access ports needs improvement. J Surg Oncol 2006; 93(1): 2429.

Pracę nadesłano: 4.12.2006 r.

Adres autora: Ruhr – University Bochum, Department of Surgery. Knappschaftskrankenhaus Bochum – Langendreer in der Schornau 23-25, 44892 Bochum, Germany

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 227–233

SOMATOSTATINOMA TRZUSTKI; TRUDNOŚCI DIAGNOSTYCZNE W ROZPOZNANIU PRZEDOPERACYJNYM – OPIS PRZYPADKU SOMATOSTATINOMA OF THE PANCREAS; DIFFICULTIES IN PREOPERATIVE DIAGNOSTIC APPROACHES – A CASE REPORT

DARIA DRANKA-BOJAROWSKA, MAREK OLAKOWSKI, PAWEŁ LAMPE Z Katedry i Kliniki Chirurgii Przewodu Pokarmowego Śl. AM w Katowicach (Department of Digestive Tract Surgery, Silesian Medical University in Katowice) Kierownik: prof. dr hab. P. Lampe

Somatostatinoma należy do bardzo rzadko występujących guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego. W około 60% przypadków zlokalizowany jest w trzustce. W pracy przedstawiono opis diagnostyki i leczenia 51-letniego chorego z guzem trzustki. Pomimo wykonania specjalistycznych badań obrazowych nie udało się przed operacją określić charakteru zmiany. Chorego zakwalifikowano do operacji, podczas której wyłuszczono guz z trzustki. W badaniu histopatologicznym zmianę sklasyfikowano jako somatostatinoma. Przebieg pooperacyjny był powikłany powstaniem niewielkiego zbiornika soku trzustkowego w miejscu wyłuszczenia guza, który uległ samoistnemu wchłonięciu. Obecnie chory w stanie ogólnym dobrym pozostaje pod obserwacją.

Słowa kluczowe: somatostatinoma, nowotwory neuroendokrynne trzustki, guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego: żołądkowo-jelitowo-trzustkowe GEP-NET Somatostatinoma is the rarest neuroendocrine tumor of the digestive tract. About 60% of somatostatinomas arise in the pancreas. This study presents a case of a 51-year-old male patient with tumor of the pancreas. Despite wide preoperative diagnostic examinations, it was impossible to determine the histological type of the tumor preoperatively. The patient was qualified for surgical procedure, during which the tumor was enucleated. The tumor was classified as somatostatinoma through immunohistochemical examination. The postoperative course was complicated by a small fluid collection, which arose in area of enucleation; the cistern was absorbed spontaneously. Currently, the patient is under surgical ambulatory care and is in general, in good condition.

Key words: somatostatinoma, pancreatic neuroendocrine neoplasms, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors – GEP-NET

Somatostatinoma należy do bardzo rzadko występujących guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego. Zachorowalność na ten nowotwór wynosi jeden przypadek na 40 mln ludności na rok (1). Powstaje on z komórek D wysp trzustkowych wydzielających somatostatynę i zaliczany jest do tzw. wyspiaków (insuloma, nesidioma) (2, 3, 4). W trzustce zlokalizowany jest w około 60% przypadków (5). Niektóre somatostatinoma mogą występować w przebiegu choroby von Recklinghausena czy zespo-

Somatostatinoma is the rarest neuroendocrine tumor of the digestive tract. The estimated annual incidence is 1 in 40 million (1). Somatostatinoma arises from somatostatin-producing D-cells of pancreatic islets and is included in the general class of insulomas (2, 3, 4).

Sixty percent of all somatostatinomas originate from the pancreas (5). Some somatostatinomas can occur in von Recklinghausen disease and multiple endocrine neoplasms syndrome (MEN) (6).

228

D. Dranka-Bojarowska i wsp.

łu mnogich nowotworów gruczołów dokrewnych (MEN – multiple endocrine neoplasms) (6).

W pracy przedstawiono opis przypadku somatostatinoma trzustki i trudności związane z właściwą interpretacją wyników badań diagnostyki obrazowej.

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE 51-letni chory M.C. (nr hist. chor. 7313/04) został przyjęty do kliniki z rozpoznaniem guza trzonu trzustki. Przy przyjęciu nie zgłaszał żadnych dolegliwości, a w badaniu fizykalnym poza otyłością nie stwierdzono patologii. Guz miał średnicę 2 cm i został wykryty przypadkowo podczas wykonywania badania ultrasonograficznego jamy brzusznej (ryc. 1), na które chory został skierowany z powodu sporadycznie występujących, silnych dolegliwości bólowych o charakterze kłującym, zlokalizowanych w nadbrzuszu. W wykonanej w warunkach ambulatoryjnych tomografii komputerowej jamy brzusznej opisano na pograniczu głowy i trzonu trzustki nieregularną przestrzeń płynową o wymiarach 18x10 mm, otoczoną rąbkiem tkankowym, silnie wzmacniającym się po podaniu kontrastu w fazie naczyniowej. Obraz TK sugerował obecność w trzustce guza torbielowatego (ryc. 2). Ze względu na wątpliwości czy zmiana w trzustce jest guzem, czy torbielą, po konsultacji radiologicznej zlecono wykonanie magnetycznego rezonansu jądrowego (MRI). W badaniu tym w cieśni trzustki opisano okrągły obszar płynowy o średnicy 2 cm z wysokim sygnałem w sekwencji SE/T2, który sklasyfiko-

Ryc. 2. Obraz TK jamy brzusznej; st. – somatostatinoma, ż.k.g. – żyła krezkowa górna Fig. 2. CT image of the abdomen; st. – somatostatinoma, ż.k.g. – upper mesenteric vein

A case of somatostatinoma of the pancreas, with difficulties in interpretation of the diagnostic examination, is presented.

CASE REPORT A 51-year-old male patient M.C. (no. 7313/ 04)with a tumor in the body of the pancreas was admitted to our department. On admission the patient did not complain of any ailments and no remarkable physical findings were obtained except obesity. Routine abdominal ultrasound examination revealed a tumor 2 cm in diameter. USG (ultrasonography) was performed because of accidental, intense, stabbing pain in the epigastric region. A diagno-

Ryc. 1. Obraz trzustki w badaniu usg; st. – somatostatinoma, ż.ś. – żyła śledzionowa Fig. 1. Ultrasonography of the pancreas; st. – somatostatinoma, ż.ś. – splenic vein

Ryc. 3. Obraz MRI jamy brzusznej; st. – somatostatinoma, ż.k.g. – żyła krezkowa górna Fig. 3. Magnetic resonance image of the abdomen; st.

– somatostatinoma, ż.k.g. – upper mesenteric vein

Somatostatinoma trzustki; trudności diagnostyczne w rozpoznaniu przedoperacyjnym

229

wano jako torbiel (ryc. 3). Ze względu na brak możliwości wykonania innych badań diagnostycznych, które wyjaśniłyby charakter zmiany w trzustce, chorego zakwalifikowano do laparotomii. W przeprowadzonym podczas operacji badaniu palpacyjnym gruczoł był niezmieniony. Wykorzystując śródoperacyjne badanie usg w cieśni trzustki na jej tylnej powierzchni zlokalizowano hipoechogeniczny, okrągły obszar o średnicy 2 cm. Przecięto więzadło żołądkowo-okrężnicze i z dostępu przez torbę sieciową wypreparowano dolny brzeg trzustki w okolicy cieśni. Po „tunelizacji” przestrzeni pomiędzy trzustką a żyłą wrotną i krezkową górną, oraz częściowej mobilizacji trzonu trzustki, uzyskano dostęp do tylnej powierzchni gruczołu w okolicy jego cieśni (ryc. 4). Zmiana w trzustce makroskopowo sprawiała wrażenie guza torbielowatego o dobrze odgraniczonych brzegach, który nie naciekał na sąsiednie tkanki. Guz wyłuszczono z trzustki (ryc. 5) i dodatkowo usunięto dwa węzły chłonne z więzadła wątrobowo-dwunastniczego. W badaniu doraźnym rozpoznano – wyspiaka (insuloma). Zdecydowano, że zabieg nie będzie poszerzony o pankreatektomię i jamę brzuszną zamknięto warstwowo, bez pozostawienia w niej drenu.

Po operacji chory gorączkował do 38°C. W badaniach laboratoryjnych wykonanych w drugiej dobie pooperacyjnej odnotowano wzrost aktywności lipazy w surowicy krwi – 132 U/l, stężenia białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein) 142,10 mg/leukocytów, a liczba leukocytów wzrosła do 15,2 tys./µl. Choremu

stic, ambulatory CT scan revealed an irregular lesion 18x10 mm in diameter which contained fluid and a tissular margin strongly contrasted in vascular phase, between the head and body of the pancreas. CT examination suggested cystic tumor of the pancreas. Because of difficulties in diagnosis of the character of the lesion, after radiologist consultation MRI (magnetic resonance imaging) was performed. The lesion in the MRI was described as a circular fluid area and classified as cyst 2 cm in diameter, with intense signal in SE/T2-weighted images. Although no additional diagnostic examinations which could describe the type of lesion in the pancreas could be performed, the patient was qualified for laparotomy. No lesion in the pancreas was noted on palpation during the intraoperative examination. On the back surface of the isthmus of the pancreas, an echo poor, circular area 2 cm in diameter was examined using IOUS (intraoperative ultrasonography).

The gastro-colonic ligament was cut and through omental bursa, the lower isthmus margin of the pancreas was prepared. After “tunelization”, space between the pancreas and the portal vein, as well as partial mobilization of the body of the pancreas and access to back surface of the gland in the isthmus portion, was obtained. In intraoperative examination, macroscopically, the lesion in the pancreas appeared to be a cystic tumor with a solid margin. No infiltration into surrounding tissues was noted. The tumor was enucleated and two lymph nodes from the hepatic-duodenal ligament were re-

Ryc. 4. Obraz śródoperacyjny; st. – somatostatinoma, ż.k.g. – żyła krezkowa górna Fig. 4. Intraoperative findings; st. – somatostatinoma, ż.k.g. – upper mesenteric vein

Ryc. 5. Somatostatinoma trzustki – usunięty preparat Fig. 5. Enucleated tumor

230

D. Dranka-Bojarowska i wsp.

podano antybiotyki: Abactal z metronidazolem.

Po zastosowanym leczeniu gorączka ustąpiła.

W kontrolnych badaniach laboratoryjnych wykonanych w czwartej dobie pooperacyjnej zaobserwowano obniżenie aktywności lipazy do 79 U/l, stężenia CRP do 78,9 mg/l i liczby leukocytów do 9 tys./Ul. Chory został wypisany w szóstej dobie po zabiegu w stanie ogólnym dobrym.

W badaniu parafinowym rozpoznano somatostatinoma, o średnicy 1,8 cm. W wyciętych węzłach chłonnych stwierdzono lymphadenitis reactiva. Miesiąc po zabiegu wykonano kontrolne badanie TK jamy brzusznej, które wykazało obecność w okolicy cieśni trzustki zbiornika płynowego o wymiarach 40x25 mm. Ze względu na bardzo dobry stan ogólny chorego i brak odchyleń od normy w badaniu przedmiotowym podjęto decyzję o jego dalszej obserwacji. W wykonanym po 3 mies. kontrolnym badaniu usg nie zobrazowano zbiornika płynowego opisywanego wcześniej w obrazie TK. Również badanie TK jamy brzusznej wykonane po roku i dwóch latach od operacji nie wykazało żadnych zmian patologicznych.

OMÓWIENIE Pomimo rozwoju nowoczesnych technik diagnostycznych nowotwory neuroendokrynne trzustki (NNT) są rzadko rozpoznawane przed operacją. W przypadku somatostatinoma charakterystyczne objawy kliniczne nazywane „zespołem hamowania hormonalnego” występują tylko u ok. 20% chorych (7). Dlatego też guzy te we wczesnym stadium najczęściej przebiegają bezobjawowo. Dopiero, gdy osiągną większe rozmiary pojawiają się objawy, tj.: dolegliwości bólowe w nadbrzuszu, spadek masy ciała, a w późniejszym okresie żółtaczka mechaniczna, niedrożność czy zewnątrzwątrobowe nadciśnienie wrotne (8).

W wykrywaniu NNT najczęściej stosowane są następujące techniki diagnostyki obrazowej: usg, spiralna TK, MRI i endoskopowa ultrasonografia (EUS) (9).

W opisanym przypadku najbliżej prawidłowego rozpoznania było badanie usg, które wskazywało na obecność guza trzustki. Badanie TK wykazało obecność guza torbielowatego. Błędnie natomiast zinterpretowano obraz w badaniu MRI, gdzie opisano torbiel.

W badaniu usg somatostatinoma trzustki ma najczęściej obraz okrągłej, pojedynczej hipoechogenicznej zmiany. Metodą tą wykrywa

moved. Intraoperative immunohistochemical studies disclosed the presence of insuloma. The decision that the operation should not be extended to pancreatoduodenectomy was made, and the abdomen was closed without drainage.

The patient had a fever of 38°C after the operation. The serum lipase level 2 days after operation was 132 U/l; CRP (C-reactive protein) was 142.10 mg/l and the quantity of leucocytes rose to 15.2 x 103/µl. The patient had the antibiotics Abactal and Metronidazol administered. After this treatment, the fever receded.

In peripheral blood examination and serum chemical analysis 4 days after the operation, the lipase level was reduced to 79 U/l, CRP level to 78.9 mg/l and leucocytes to 9 x 103/µl.

The patient was discharged home six days after the operation in good general condition.

In postoperative immunohistochemical examination, the tumor was classified as a somatostatinoma 1.8 cm in diameter. In the resected lymph nodes, lymphadenitis reactiva was discovered. One month after surgery, CT of the abdomen was performed which revealed a fluid collection in the location of the enucleation, 40x25 mm in diameter. Because the patient was in very good general condition and there were no abnormalities in the physical examination, the decision for observation of the fluid collection was taken. In USG, which was performed 3 months after the surgery, the fluid collection was not imaged. Furthermore, in CT of the abdomen performed 1 and 2 years after the surgery, no abnormalities were detected.

DISCUSSION Despite developments in modern imaging techniques, preoperative diagnosis of pancreatic neuroendocrine neoplasms is still very rare.

Hormone inhibitory syndrome is diagnosed only in 20% of cases of somatostatinomas (7). That is why these tumors in early stages are most often asymptomatic. Symptoms such as pain in the epigastric region, weight loss, and in the later period mechanical jaundice, bowel obstruction or extrahepatic portal hypertension, appear when tumors achieve larger sizes (8).

The following imaging techniques are applied in detecting pancreatic neuroendocrine neoplasms: USG, spiral CT, MRI and endoscopic ultrasonography (EUS) (9).

In our case, the closest to correct diagnosis was USG, which showed tumor of the pancre-

Somatostatinoma trzustki; trudności diagnostyczne w rozpoznaniu przedoperacyjnym

się 80% guzów zlokalizowanych w głowie trzustki i tylko 20-30% rozwijających się w ogonie (10, 11).

Czułość TK w diagnostyce NNT jest większa i w przypadku guzów o wymiarach >2 cm wynosi >95% (4). Podobną czułość jak TK ma MRI – ok. 90% (12). Uważa się, że TK jest bardziej dokładne w diagnostyce zmiany pierwotnej w obrębie jamy brzusznej, natomiast MRI w ocenie przerzutów w wątrobie (13).

Endoskopowa ultrasonografia jest uznawana za metodę z wyboru w rozpoznawaniu NNT. Jej czułość i specyficzność w wykrywaniu guzów zlokalizowanych w trzustce wynosi odpowiednio 93% i 95% (10). Technika ta pozwala na bardzo precyzyjną ocenę drobnych, pojedynczych, a także mnogich zmian w trzustce, zwłaszcza gdy są one zlokalizowane w obrębie głowy gruczołu. Umożliwia ona również ocenę okolicznych węzłów chłonnych. Należy jednak podkreślić, że EUS jest badaniem trudnym i jego dokładność w dużym stopniu zależy od doświadczenia badającego. Ze względu na wysoki koszt aparatury, metoda ta jest w Polsce trudno dostępna. Innym wysoce specjalistycznym badaniem jest scyntygrafia receptorów somatostatynowych (SRS – somatostatin receptor scintigraphy) z zastosowaniem analogu somatostatyny znakowanego izotopem indu 111In (8). W ostatnich latach do diagnostyki NNT wprowadzono pozytonową emisyjną tomografię z zastosowaniem 18F-FDOPA (14). Jest ona jednak rzadko wykorzystywana ze względu na wysoki koszt badania.

W wykrywaniu niewielkich zmian w trzustce bardzo przydatne jest śródoperacyjne badanie usg (IOUS – intraoperative ultrasonography) (15). Również i w naszym przypadku dzięki tej metodzie można było podczas operacji zobrazować guza trzustki, którego nie znaleziono w badaniu palpacyjnym.

Ponieważ przed operacją nie podejrzewaliśmy obecności guza o charakterze neuroendokrynnym i chory nie miał objawów związanych z nadprodukcją somatostatyny (tj. kamica żółciowa, cukrzyca, stolce tłuszczowe czy spadek masy ciała), to nie wykonaliśmy specjalistycznych badań laboratoryjnych, tj.: oznaczenia chromograniny A czy polipeptydu PP w surowicy krwi, które uważane są za markery NNT, ani też nie oznaczyliśmy poziomu somatostatyny (16, 17). Leczeniem z wyboru somatostatinoma trzustki jest resekcja chirurgiczna. Zakres resekcji zależy od umiejscowienia guza,

231

as. CT revealed the presence of a cystic tumor.

However, MRI incorrectly interpreted the location of the cyst.

Using USG, somatostatinoma of the pancreas is most often described as a circular, solitary, echo poor lesion. This examination detected 80% of tumors located in the head of the pancreas and only 20-30% of tumors located in its tail (10, 11).

The sensitivity of CT for detecting pancreatic neuroendocrine neoplasms is greater, and for masses >2 cm equals >95% (4). MRI has a similar sensitivity of about 90%. It is interesting that CT is more accurate in detecting pancreatic tumors, but MRI is better in detecting liver metastases (13).

Endoscopic ultrasound is regarded as a primary diagnostic method in the detection of pancreatic neuroendocrine neoplasms, with a sensitivity and specificity 93% and 95%, respectively (10). This examination enables very precise detection of small and solitary lesions, as well as multifocal tumors in the pancreas, especially in the head of pancreas. It also enables the detection of surrounding lymph nodes. It is necessary to emphasize that EUS is a very difficult examination and its accuracy depends on the performer’s experience. Because of the high expense of the unit, this method is seldom available in Poland. Another specialist examination is somatostatin receptor scintigraphy (SRS) with application of the radiolabeled somatostatin analog indium 111In radionuclide (8). In the last year a positron emission CT using 18F-FDOPA (14) has been applied for diagnostics of pancreatic neuroendocrine neoplasms, but this method is used rarely due to very expensive examination costs.

In localizing small lesions in the pancreas, intraoperative ultrasonography (IOUS) is a very useful method (15). Also in our case, thanks to employing this method, it was possible to detect tumor in pancreas which was not able to be found upon palpation.

We did not perform serum chemical analysis of Chromogranin A or PP polypeptide levels, markers of pancreatic neuroendocrine neoplasms. We also did not measure somatostatin levels because we did not suspect a neuroendocrine characteristic of the tumor before the operation and the patient did not have any hormone inhibitory syndromes (e.g. cholelithiasis, steatorrhea or weight loss) (16, 17).

The treatment of choice for pancreatic soma-

232

D. Dranka-Bojarowska i wsp.

jego rozmiarów i stopnia zaawansowania. W przypadku guzów małych, które nie naciekają tkanek otaczających, można wykonać wyłuszczenie guza. W zmianach większych o niepewnym charakterze poleca się przeprowadzenie częściowej resekcji trzustki, a w przypadku nowotworu wieloogniskowego całkowitej pankreatektomii (3, 4, 18). Niektórzy autorzy zalecają naszycie pętli Roux na miejsce po wyłuszczonym z trzustki guzie, aby zapobiegać tworzeniu się zbiorników soku trzustkowego po operacji (19).

Nieczynny hormonalnie somatostatinoma często jest rozpoznawany dopiero na podstawie badania histopatologicznego. W chwili rozpoznania ponad 70% chorych zwykle ma już przerzuty w wątrobie, które najczęściej dają guzy pierwotne o średnicy >2 cm (3, 4, 18).

Czynnikami o złym rokowaniu oprócz wielkości guza są: jego niskie zróżnicowanie, obecność regionalnych lub odległych przerzutów, naciekanie okolicznych tkanek, nieradykalna resekcja chirurgiczna i brak objawów związanych z wydzielaniem hormonu. Przeżycie 5-letnie u chorych z somatostatinoma wynosi 60% (4, 20).

tostatinoma is surgical resection. The extent of resection depends on tumor localization, size and progression grade. In small tumors, without infiltration to surrounding tissues, enucleation is possible. In larger tumors of uncertain character, partial pancreatic resection is recommended; in multifocal neoplasms, total pancreatectomy is performed (3, 4, 18).

Some authors recommend Roux-Y enteropexy in place of enucleation in order to prevent formation of a postoperative pancreatic juice cystern (19).

Nonfunctioning neuroendocrine pancreatic somatostatinoma is often recognized after histopathological examination. Over 70% of patients have liver metastases at the time of diagnosis which most often are caused by primary tumors >2 cm in diameter (3, 4, 18). The tumor specific risk factors besides tumor size are: low histological differentiation, evidence of regional or distant metastases, local invasion of surrounding tissue, nonradical surgical resection and lack of endocrine symptoms.

The overall 5-year survival for patients with somatostatinoma is 60% (4, 20).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Harris GJ, Tio F, Cruz AB Jr: Somatostatinoma: a case report and review of the literature. J Surg Oncol 1987; 36: 8-16.

2. Bolanowski M, Kos-Kudła B: Etiologia, występowanie, podział kliniczny i objawy guzów GEP. Onkologia po Dyplomie. Wydanie specjalne. 2005; 7-10.

3. Azimuddin K, Chamberlain RS: The surgical management of pancreatic neuroendocrine tumors.

Surg Clin North Am 2001: 81: 511-25.

4. House MG, Yeo CJ, Schulick RD: Periampullary pancreatic somatostatinoma. Ann Surg Oncol 2002; 9: 869-74.

5. Vinik AL, Strodel WE, Eckhauser FE et al.: Somatostatinomas, Pomas, neurotensinomas. Semin Oncol 1987; 14: 263-81.

6. Franek E: Hormonalnie czynne neuroendokrynne guzy trzustki. Przegl Gastroenterol 2006; 1: 2228.

7. Soga J, Yakuwa Y: Somatostatinoma inhibitory syndrome:a statistical evaluation of 173 reported cases as compared to other pancreatic endocrinomas. J Exp Clin Cancer Res 1999; 18: 13-22.

8. Mullan MH, Gauger PG, Thompson NW: Endocrine tumors of the pancreas: review and recent advances. ANZ J Surg 2001; 71: 475-82.

9. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB: Diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev 2004; 25: 458-511.

10. Anderson MA, Carpenter S, Thompson NW et al.: Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of pancreas. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2271-77.

11. Tjon A, Tham RT, Jansen JB et al.: Imaging features of somatostatinoma: MR, CT, US and angiography. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 42731.

12. Semelka RC, Custodio CM, Cem Balci M et al.: Neuroendocrine tumors of pancreas: spectrum of appearances on MRI. J Magn Reson Imaging 2000; 11: 141-48.

13. Marakis G, Ballas K, Rafailidis S et al.: Somatostatin-producing pancreatic endocrine carcinoma presented as relapsing cholangitis – a case report.

Pancreatology 2005; 5: 295-99.

14. Becherer A, Szabo M, Karanikas G et al.: Imaging of advanced neuroendocrine tumors with 18FFDOPA PET. J Nucl Med 2004; 45: 1161-67.

15. Norton JA, Cromack DT, Shawker TH: Intraoperative ultrasonographic localization of islet cell tumors. A prospective comparison to palpation. Ann Surg 1988; 207: 160-68.

16. Ramage JK, Davies AHG, Ardill J et al.: Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours.

Gut 2005; 54: 1-16.

Somatostatinoma trzustki; trudności diagnostyczne w rozpoznaniu przedoperacyjnym

17. Plöckinger U, Wiedenmann B: Diagnosis of nonfunctioning neuro-endocrine gastro-enteropancreatic tumours. Neuroendocrinology 2004; 80: 35-38.

18. Brentjens R, Saltz L: Islet cell tumors of the pancreas: the medical oncologist’s perspective. Surg Clin North Am 2001; 81: 527-542.

233

19. Cichocki A: Chirurgiczne leczenie guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego. Onkologia po Dyplomie. Wydanie specjalne. 2005; 42-46.

20. Madeira I, Terris B, Voss M et al.: Prognostic factor in patients with endocrine tumors of the duodenopancreatic area. Gut 1998; 43: 422-27.

Pracę nadesłano: 25.07.2006 r.

Adres autora: 40-752 Katowice, ul. Medyków 14

KOMENTARZ / COMMENTARY Wyspiaki trzustki są bardzo rzadko rozpoznawaną grupą nowotworów układu pokarmowego. Ze względu na niespecyficzną symptomatologię, zwłaszcza we wczesnym okresie choroby, ostateczne rozpoznanie ustala się stosunkowo późno. W celu uwidocznienia guza można wykonać: TK, MRI, PET, EUS, OctreoScan. Wobec niewielkiej liczby chorych na somatostatinoma trzustki, nie ma ściśle wypracowanych zasad taktyki diagnostycznej, a rozpoznanie zależy najczęściej od możliwości technicznych ośrodka i sprowadza się do określenia cech anatomicznych guza w trzustce (rzadziej w ścianie dwunastnicy lub jelita cienkiego). Występujące niekiedy objawy: cukrzyca, biegunki, dysfunkcje pęcherzyka żółciowego – bardzo rzadko stanowią wskazanie do poszukiwania somatostatinoma jako pierwotnej przyczyny objawów.

Decyzja Autorów o wykonaniu laparotomii i śródoperacyjnym określeniu charakteru histologicznego wykrytego przypadkowo guza trzustki (za pomocą usg) była prawidłowa – niezależnie od opisywanych trudności diagnostycznych rozróżnienia pomiędzy zmianą litą a torbielowatą. Śródoperacyjne, histologiczne określenie wyspiaka trzustki nie przesądza o jego złośliwym bądź łagodnym charakterze. Te cechy ustala się w zależności od wskaźników klinicznych (przerzuty, naciekanie narządów).

Jeżeli guz spełnia kryteria resekcyjności powinien zostać doszczętnie wycięty, co też zostało wykonane.

Among the alimentary tract neoplasias, pancreatic islet cells tumors are a rarely diagnosed pathology. Lack or paucity of characteristic signs and symptoms causes the definitive diagnosis to be seldom made before tumor excision. The special diagnostic scheme for this type of tumor is not established due to the small number of patients. The tumor itself can be visualized by means of CT, NMR, PET, EUS or OctreoScan; the diagnostic test used depends on the availability of the method. Rarely, symptoms such as diabetes, diarrhoea or gall-bladder motility disorders may suggest the existence of somatostatinoma as their primary cause. Usually the imaging results reveal a cystic or solid character of the lesion, as well as its anatomic localization.

The Authors’ decision of performing laparotomy and excisional biopsy with histologic extemporaneous examination of the lesion (diagnosed incidentally during a routine abdominal sonography) was correct, despite the difficulties in establishing (preoperatively) the character of the tumor. The frozen-section diagnosis of the islet-cell tumor did not establish its malignant or benign character. This was diagnosed on the basis of clinical signs, such as the presence of metastases and/or infiltration of adjacent tissues. Resectable tumors have to be radically removed, as was presented in this case.

Dr hab. Mariusz Frączek Klinika Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby AM w Warszawie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 234–247

P R A C E P O G L Ą D O W E R E V I E W P A P E R S

PRZYDATNOŚĆ DOŻYLNYCH PREPARATÓW IMMUNOGLOBULIN W LECZENIU CHORYCH Z OBJAWAMI POSOCZNICY W PRZEBIEGU ZAKAŻEŃ WEWNĄTRZBRZUSZNYCH PATIENTS WITH ABDOMINAL SEPSIS – OPTIONS FOR USING ADJUVANT INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULINS

HANS BERND REITH Z Oddziału Chirurgicznego Kliniki Konstanz Akademickiego Szpitala Uniwersytetu we Freiburgu (Department of Surgery, Klinikum Konstanz, Academic Teaching Hospital University in Freiburg) Kierownik: prof. dr H. B. Reith

Posocznica (sepsis) jest przede wszystkim rozpoznaniem klinicznym, opartym na obiektywnych danych. Zgodnie z definicją ACCP/ SCCM z roku 1991 pojęcie to oznacza stan kliniczny, w którym zakażeniu towarzyszy zespół uogólnionej reakcji zapalnej (systemic inflammatory response syndrome – SIRS). Kryteria rozpoznania SIRS są następujące: gorączka >38,4°C lub <36°C, tachykardia >90/min, tachypnoe >20/min lub konieczność wspomagania wentylacji oraz leukocytoza >12 000/µl lub leukopenia <4000/µl.

Jak dotychczas nie udało się wykazać korelacji między wynikiem badania mikrobiologicznego a klinicznymi objawami posocznicy. Dokonaliśmy analizy danych 105 chorych przyjętych w ciągu jednego roku (między majem 1997 i majem 1998 r.) na chirurgiczny Oddział Intensywnej Terapii (OIT) z powodu zakażenia lub posocznicy; łącznie w tym okresie hospitalizowano na OIT 406 chorych. Zakażenia pozaszpitalne stwierdzono u 29% chorych, a szpitalne u pozostałych 71%; odsetek chorych, u których udało się uzyskać weryfikację mikrobiologiczną, wyniósł w tych grupach odpowiednio: 45 i 56%.

Jakkolwiek koncepcja ustalenia jednoznacznych definicji SIRS i posocznicy były niewątpliwie bardzo słuszne, definicje te spotkały się z krytyką od chwili ich wprowadzenia. Jedno z zastrzeżeń wynika ze spostrzeżenia, że wystarczy aby zupełnie zdrowy człowiek biegł przez

Sepsis is a clinical diagnosis and is based on objective clinical data according to the ACCP/ SCCM-definitions from 1991, which defined sepsis as a situation with an identified or obvious infection that met criteria of systemic inflammatory response syndrome (SIRS). The criteria are a temperature greater than 38.4°C or less than 36°C, tachycardia of more than 90 heartbeats/ minute, tachypnoea of more than 20 breaths/ minute or the need for artificial ventilation and a leukocyte count of more than 12000/µl or less than 4000/µl.

There has been no correlation between microbiological diagnostic procedures and results and the clinical signs of sepsis. During the period of one year (May 1997–May 1998), we evaluated 105 patients (out of 406 patients) which were admitted into the surgical ICU with a primary infection and/ or sepsis. A community acquired infection was observed in 29% of cases with a positive microbiological finding in 45%. 71% of these patients have had a nosocomial acquired infection with a positive microbiological finding in 56%.

The initial idea to establish definitions for SIRS and sepsis was great; however, criticism of these definitions began as soon as they were introduced. One criticism is that for example, if someone chases a dog he or she will show enough of the above mentioned clinical signs to meet the criteria for SIRS. In our opinion, the difference is that while this type of ‘SIRS’

Przydatność dożylnych preparatów immunoglobulin w leczeniu chorych z objawami posocznicy

235

jakiś czas – na przykład bawiąc się z psem – a będzie spełniał wymienione powyżej kliniczne kryteria wystarczające do rozpoznania SIRS. Istotną różnicą jest w moim przekonaniu, że u takiej osoby objawy SIRS ustępują samoistnie w krótkim czasie, podczas gdy u chorego leczonego na OIT utrzymują się dłużej – do ustąpienia lub do rozwoju posocznicy.

resolves within a few minutes, a patient on an ICU has SIRS for a longer period of time leading to either restitution or development of sepsis.

ASPEKTY ZWIĄZANE Z ROKOWANIEM

The work of Rangel-Frausto (1) and coworkers in 1995 demonstrates the correlations between mortality and severity of SIRS and sepsis (tab. 1) (1). The definitions used to detect patients with inflammation and sepsis are strongly associated with mortality rates and are useful for prognostic evaluation. On the other hand, negative findings of the SIRS-criteria may be found in patients after trauma and noninfective pancreatitis. At times, the parameters are quite normal relative to the clinical impact of a septic focus and the need for surgical therapy.

Different scoring systems and other measurements have been developed to monitor the septic course, but they have limitations in predicting individual outcome. Evaluations have been conducted for scores like APACHE II, MOF-Score from Goris and SOFA-Score (2, 3, 4).

Skale punktowe Rangel-Frausto i wsp. (1) w swoim badaniu opublikowanym w 1995 r. wykazali korelację śmiertelności z ciężkością SIRS oraz posocznicy (tab. 1) (1). Jakkolwiek poszczególne definicje stanu zapalnego i posocznicy różnią się znacznie, istnieje silna korelacja tych stanów z ryzykiem zgonu – stąd przydatność tych definicji dla celów rokowniczych. Z drugiej strony, u niektórych pacjentów po urazach lub chorych na ostre zapalenie trzustki bez zakażenia nie stwierdza się kryteriów SIRS, a czasami parametry te są prawidłowe, mimo obecności ogniska zakażenia wymagającego leczenia operacyjnego.

W celu monitorowania przebiegu zakażenia opracowano wiele skal punktowych i innych kryteriów, jednak ich przydatność w rokowaniu w konkretnym przypadku jest ograniczona. Do takich skal należy APACHE II, MOFScore i SOFA-Score (2, 3, 4).

Białko C-reaktywne Białko C-reaktywne (C-reactive protein – CRP) jest dobrze znanym markerem zakażeń.

To białko ostrej fazy jest syntetyzowane przez hepatocyty pod wpływem stymulacji przez interleukinę 6 (IL-6). Stężenie CRP wzrasta również w stanach pourazowych, po operacjach, w przebiegu przewlekłych chorób zakaźnych i – czasami – u chorych na nowotwory. Zmiany stężenia CRP są widoczne po upływie 24-48 godzin od zadziałania bodźca wywołującego, jakkolwiek ich korelacja z pojawieniem się lub zniknięciem ogniska zakażenia nie jest stała.

Ze względu na wspomniane powyżej opóźnienie syntezy, oraz utrzymywanie się podwyższonego stężenia w osoczu, CRP nie jest przydatne do szybkiego rozpoznawania ani do wyciągania wniosków odnośnie do rokowania (5, 6, 7). Co więcej, zmiany CRP są wywoływane przez niemal wszystkie procesy zapalne i za-

PROGNOSTIC APPROACHES Scoring systems

CRP C-reactive protein (CRP) is a well known marker of infective processes. CRP is an acute-phase protein, produced in hepatocytes fol-

Tabela 1. Odsetki zgonów w przebiegu SIRS i posocznicy w prospektywnym badaniu obejmującym 2527 chorych niezależnie od weryfikacji mikrobiologicznej Table 1. Mortality rate of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and sepsis in a prospective trial with 2527 patients independent from culture positive or negative findings (adapted from 1)

Kryteria / Criteria Bez SIRS / no SIRS SIRS (2 kryteria) / SIRS (2 criteria) SIRS (3 kryteria) / SIRS (3 criteria) SIRS (4 kryteria) / SIRS (4 criteria) Posocznica / sepsis Ciê¿ka posocznica / severe sepsis Wstrz¹s septyczny / septic shock

Odsetek zgonów / Mortality rate 3% 7% 10% 17% 16% 20% 46%

236

H. B. Reith

każenia. Sam zabieg chirurgiczny powoduje wzrost stężenia CRP trwający 2 dni. Okres półtrwania CRP wynosi 24 godziny, tak więc – w zależności od wartości szczytowych – jego stężenie może być zwiększone do 8 dni.

Wprawdzie w przebiegu zakażenia stężenie CRP wzrasta, dzięki czemu w badaniach klinicznych może ono być użytecznym markerem określającym nasilenie zmian na wstępnym etapie zakażenia, jednak powtarzające się bodźce zakaźne nie wywołują już proporcjonalnej stymulacji jego produkcji.

Układ immunologiczny Układ immunologiczny działa jak jeden narząd, spełniając swoją niezwykle istotną dla organizmu rolę. Podobnie jak każdy narząd, którego czynność można oceniać na podstawie licznych parametrów i markerów, z których każdy odzwierciedla tylko wycinek jego funkcji, tak też i układ immunologiczny nie może zostać wszechstronnie zbadany za pomocą pomiaru pojedynczego wskaźnika.

Substancje pro- i przeciwzapalne Zgodnie z teorią uznawaną przez wielu badaczy, reakcje prozapalne i przeciwzapalne zachodzą jednocześnie; wynika z tego konieczność monitorowania obydwóch tych aktywności.

Cytokiny prozapalne (np. TNF-a, IL-6) są mediatorami wczesnej fazy zapalenia i odpowiedzi na bodziec zakaźny. Również w okresie pooperacyjnym dochodzi do uwolnienia tych mediatorów; wiadomo obecnie, że nasilenie produkcji IL-6 zależy od rodzaju wykonanej operacji. W przebiegu zakażeń stężenie IL-6 jest większe – u chorych z objawami posocznicy i niewydolność narządową może ono osiągać wartość 1000 pg/ml. Jakkolwiek ta różnica może być wystarczająca do podejmowania decyzji terapeutycznych, nie ma danych pozwalających na określenie czy ma ona wartość prognostyczną. W toku jest wieloośrodkowe badanie oceniające wyniki leczenia chorych z posocznicą i stężeniem IL-6 >1000 pg/ml (badanie SELECT-1). Wyniki tego badania mogą pomóc odpowiedzieć na pytanie czy stężenie cytokin może być czynnikiem rokowniczym u chorych z powikłaniami septycznymi? Można jednak przyjąć, że ze względu na krótki czas półtrwania większości interleukin interpretacja stężenia cytokin w osoczu będzie trudna.

Reakcja przeciwzapalna ma charakter immunosupresyjny. Interleukina 10 jest jednym

lowing stimulation by interleukin-6 (IL-6). An increase in CRP can also be seen after trauma, surgery, in chronic infectious diseases and sometimes in patients with malignancies. The period of time to response is between 24 and 48 hours. However, an increase or decrease of CRP is not always correlated with the development or disappearance of an infectious focus. CRP also failed to be of immediate diagnostic and prognostic assistance due to the delay of production and duration of increased serum concentrations (5, 6, 7). CRP is triggered by nearly all inflammatory and infectious processes. Postoperatively, surgical patients show CRP-elevation within two days evoked by surgery itself. CRP normally decreases with a halflife time of 24 hours. Depending on the peak level, postoperative patients may have elevated CRP-values for up to 8 days.

Although, during infections, CRP also increases and thus could be a useful marker at an early stage to determine the severity of infection in clinical studies, with repeated infective stimuli, however, CRP is not adequately re-stimulated.

The immune system The immune system is an ‘organ-like’ system with outstanding functions for the whole organism. Each organ system in the body generates a variety of markers and parameters to allow for the correct diagnosis of functional disorders. Since these parameters need more or less invasive monitoring, researchers concentrate on only one of them. But we have to take into account, that one single marker of the organic function gives information on only one part of the organic function. The same situation is found in the immune system; measuring one single marker does not reflect the function of the entire system.

Pro- and anti-inflammatory reactants As proposed in many studies, pro- and antiinflammatory reactions occur simultaneously.

Therefore, it is necessary to monitor both the pro- and anti-inflammatory response.

Pro-inflammatory cytokines (i.e. TNF-a, IL6) are early mediators of inflammation and the response to infection. Postoperative patients also show a release of these mediators, and as far as we know today, the type of operation determines the median values of IL-6 production. In patients with infections, IL-6 concen-

Przydatność dożylnych preparatów immunoglobulin w leczeniu chorych z objawami posocznicy

z ważniejszych mediatorów immunosupresji.

Uwalnianie IL-10 jest stymulowane bezpośrednio przez ośrodkowy układ nerwowy (stres), układ imunologiczny, a także przez leki (katecholaminy i inne). Stopień tej supresji można określić za pomocą pomiarów stężenia IL-10 w osoczu, jak również na podstawie espresji antygenów HLA na powierzchni monocytów. Jeszcze lepszym miernikiem jest ekspresja HLADR. Ekspresja antygenów HLA-DR na powierzchni monocytów Ekspresja antygenów (np. HLA-DR) na powierzchni monocytów odgrywa istotną rolę we właściwej odpowiedzi układu immunologicznego. Jej ocena jest alternatywą dla takich metod określania stopnia immunosupresji, jak zmniejszenie odpowiedzi leukocytów czy uwalnianie mediatorów, jako reakcja zwrotna modulująca reakcje cytokin. Istnieje wiele doniesień dotyczących zmniejszenie ekspresji HLA-DR u pacjentów po urazach, we wstrząsie czy z posocznicą (8). Volk i wsp. wykazali, że to zmniejszenie ma znaczenie rokownicze w odniesieniu do monitorowania zakażenia (8). Wykazali oni, że w grupie chorych, u których ekspresja HLADR utrzymywała się na poziomie 30% przez 5 dni odsetek przeżyć wyniósł 12%, podczas gdy u chorych z prawidłowymi wartościami, z krótkim okresem immunosupresji lub tylko jednym lub dwoma epizodami zmniejszenia ekspresji HLA-DR odsetek ten wyniósł 88%. Ta metoda monitorowania stanowi nowe podejście do oceny układu immunologicznego u chorych z objawami posocznicy w przebiegu zakażeń wewnątrzbrzusznych.

Ekspresja antygenów HLA-DR na powierzchni monocytów – doświadczenie własne W celu identyfikacji monocytów za pomocą przeciwciał monoklonalnych (CD14) i pomiaru ekspresji HLA-DR (przeciwciała firmy Beckman-Coulter, Krefeld, Niemcy) zastosowaliśmy technikę dwukanałowej aktywowanej fluorescencją cytometrii przepływowej (FACS). Do oznaczeń użyto systemu FACS-scan (Becton & Dickinson, Heidelberg, Niemcy). Do identyfikacji komórek wykorzystano technikę bramkowania FS/SS (ryc. 1). Średnie nasilenie fluorescencji (mean fluorescence intensity – MFI) jest wiarygodnym parametrem w kolejnych pomiarach. Na ryc. 2 przedstawiono dwie grupy cho-

237

trations are higher with values of more than 1000 pg/mL when these patients suffer from sepsis and organ dysfunction disorders. Although this difference is acceptable to decide on treatment regimes, we do not know exactly whether this is a prognostic tool. A multicenter assessment for the outcome of septic patients with IL-6 values of more than 1000 pg/ mL is still ongoing (SELECT-1-study). The results may help to clarify the question: can cytokine concentrations be used as prognostic tools for patients prone to septic complications? It may be assumed that due to the short half-life of most of the interleukins, an interpretation of cytokine plasma levels is still difficult.

The anti-inflammatory reaction is an immunosuppressive event. Interleukin-10 (IL-10) is one of the prominent promoters of immunosuppression. The release of IL-10 is stimulated directly by the central-nervous system (‘stress’), the immune system and drugs (catecholamines and others). The degree of suppression can be measured by IL-10 concentrations in the plasma as well as by the expression of human leucocyte antigens (HLA) on the surface of monocytes. Even better is the measurement of HLA-DR expression.

HLA-DR expression on monocytes The expression of antigens (i.e. HLA-DR) on monocytes plays an important role for an adequate immune response. HLA-DR expression is an alternative, more or less a surrogate parameter for the measurement of immunosuppression, i.e. for reduced leukocyte response and release of mediators as a feed-back mechanism to modulate the cytokine response. There are several reports about the reduction of this expression in patients after trauma, shock and sepsis (8). As demonstrated by Volk and coworkers, this reduction has prognostic relevance in the follow-up of an infection and seems to be of prognostic relevance in septic diseases (8). They showed that with HLA-DR expression below 30% within 5 days, the survival rate was 12%. In contrast, in septic patients with normal values, a shorter period of immunosuppression or only one or two episodes of reduced HLA-DR expression values, the survival rate was 88%. In patients with abdominal sepsis due to peritonitis, this kind of monitoring is a new approach in the control of the immune system.

238

H. B. Reith

Ryc. 1. Ekspresja HLA-DR na powierzchni monocytów CD14-dodatnich znakowanych R2 (dolna część).

Powierzchnia pod krzywą ekspresji HLA-DR jest określona jako powierzchnia pod krzywą pomniejszona o powierzchnię fluorescencji podstawowej (55,5%, strona lewa – czarna linia) i próbki kontrolnej (strona prawa – czarna linia). Powierzchnia pod krzywą u tego samego chorego z ciężką posocznicą w przebiegu zapalenia otrzewnej różni się w zależności od zastosowanej techniki pomiaru Fig. 1. HLA-DR expression on CD14 positive monocytes marked with R2 (in the lower part). The area under curve (AUC) of the HLA-DR expression is determined as area minus the area of baseline fluorescence (55.5 %, left side – black line) and isotype control (33.7%, right side – black line). The AUC is different depending on techniques the used of measurement in the same patient with a severe sepsis due to peritonitis

rych z rozlanym zapaleniem otrzewnej będących w stanie immunosupresji określonej ilorazem MFI/MFI autofluorescencja o wartości <120. W okresie obserwacji grupy różniły się pod względem chorych, którzy przeżyli (poprawa stanu w ciągu kilku dni) i tych, którzy zmarli (brak poprawy). Należy więc stwierdzić, że ekspresja HLA-DR ma wartość rokowniczą, co jest zgodne z wynikami uzyskanymi przez Volka i wsp. Nierozwiązanym problemem pozostaje standaryzacja techniki FACS-scan.

Wykorzystanie ekspresji antygenów HLA-DR na powierzchni monocytów do selekcji chorych Celem przyszłych zastosowań omawianej techniki jest zapobieganie zakażeniom i powi-

Ryc. 2. Ekspresja HLA-DR u leczonych na OIT chorych, którzy przeżyli i tych, którzy nie przeżyli; wyniki przedstawiono jako iloraz MFI/MFI-autofuorescencja. Różnica w 7. i 9. dniu jest statystycznie istotna (p<0,05, test U Manna i Whitney’a) Fig. 2. Results of HLA-DR expression in survivors and non-survivors in ICU follow-up, results in MFI/MFIautofluorescence quotient. There is a statistically significant difference for days 7 and 9 (Mann-Whitney-U-Test, p<0.05)

HLA-DR expression on monocytes in clinical practice – own experiences We used the two-colour-fluorescence activated cell sorter (FACS) method to identify monocytes with monoclonal antibodies (CD14) and measure HLA-DR expression (both antibodies from Beckman-Coulter, Krefeld, Germany). We used the FACS-scan of Becton & Dickinson, Heidelberg, Germany. The identification was carried out with forward and side scatter (fig. 1). The mean channel fluorescence intensity (MFI) is a reliable parameter for sequential measurements. Figure 2 shows two groups of patients suffering from diffuse peritonitis in the situation of immunosuppression according to a MFI/ MFI autofluorescence-quotient below 120. During follow-up, the groups differ in their outcome of survivors, who recover within a few days and for non-survivors, who remain in a bad condition the entire period. Therefore, HLA-DR expression is of prognostic value according to the results of the Volk group. However, the problem of technique standardisation for FACS-scan is still unresolved.

Use of HLA-DR expression on monocytes for patient selection A future aim is the focus on prevention of infective and septic episodes and avoiding po-

Przydatność dożylnych preparatów immunoglobulin w leczeniu chorych z objawami posocznicy

kłaniom pooperacyjnym, takim jak niewydolność narządowa. Na pierwszym etapie badań podjęliśmy próbę oceny reaktywności immunologicznej u chorych na nowotwory złośliwe – uwzględniliśmy chorych poddanych operacjom resekcyjnym z powodu raka przełyku i raka żołądka. Jako grupę kontrolną wykorzystaliśmy chorych poddanych laparoskopowej fundoplikacji. W grupie chorych, u których rozwinęły się powikłania zakaźne lub posocznica, ekspresja HLA-DR była zmniejszona już przed operacją, a różnica była wysoce istotna statystycznie (ryc. 3). Uzyskane wyniki skłoniły nas do rutynowego przedoperacyjnego oznaczania ekspresji HLA-DR, a w przyszłości planujemy przeprowadzenie badania klinicznego w celu oceny możliwości przedoperacyjnego stymulowania układu immunologicznego.

Prokalcytonina Kaskada cytokin indukowana przez uogólnione zakażenie może powodować uszkodzenie połączeń pomiędzy zewnętrzną a wewnętrzną warstwą błony komórkowej komórek neuroen-

Ryc. 3. Ekspresja HLA-DR na powierzchni monocytów u chorych poddanych planowym operacjom. Stratyfikacja ryzyka powikłań zakaźnych i posocznicy za pomocą przedoperacyjnych pomiarów ekspresji staowi ciekawą nową metodę zapobiegania posocznicy.

Różnice w dniach 3-4, 5-7, 8-11 i 12-14 są statystycznie istotne (p<0,001) Fig. 3. Results of HLA-DR expression on monocytes in elective surgery. Risk stratification by preoperative measurement to identify groups on risk for infective or septic complication. An interesting new method for sepsis prevention. The results are statistically significant for pre-operative day, day 3-4, day 5-7, day 8-11 and day 12-14 (p<0.001)

239

stoperative complications like organ failure. In a first attempt, we tried to determine the immunological reactivity in patients with oncological procedures, like esophageal cancer and gastric cancer resection. We compared those patients to a group of laparoscopic fundoplication operations. The group of patients with infective or septic complications had a reduced HLA-DR expression in the preoperative period (fig. 3). The results were highly statistical significant. As a result, a preoperative routine measurement of HLA-DR measurement was established. Furthermore, we are planning a clinical trial to prove the concept of immunestimulating procedures preoperatively.

Procalcitonin The cascade of cytokine secretion induced by systemic infection may damage the tight junctions between the inner and outer parts of the cell membranes of neuroendocrine cells.

Apical cell membranes usually secrete mature hormones and basolateral membranes secrete incompletely processed prohormones. The loss of polarity of an epithelial cell converts its entire cell membrane into a basolateral membrane. Consequently, the Golgi apparatus receives the message to produce predominantly nonprocessed or incompletely processed prohormones, like procalcitonin. Procalcitonin is a 116 amino acid peptide that contains calcitonin (a 32amino acid part of the prohormone) and katacalcin (another determined part of the prohormone). The katacalcin sequence is different in PCT I for inflammatory and infectious reactions and PCT II in thyroid cells. Now, we are able to demonstrate that prohormones like the PCT are released after an inflammatory stimulus (trauma, operation), stress and infection.

Monocytes will upregulate mRNA coding for PCT; however they need a cell contact to release PCT into the blood stream (9, 10).

PCT in a prospective study – own results In a prospective study, we measured procalcitonin in 246 patients with septic syndrome or infections after abdominal surgery due to peritonitis. Peritonitis was suspected as follows: local inflammation of the peritoneum, exudate, GI-tract perforation or ileus (tab. 2).

We defined sepsis according to Bone’s criteria (11). Criteria for inclusion into the study were clinical and objective diagnoses of sepsis and an APACHE II-score of 15 points or more. All

240

H. B. Reith

dokrynnych. Szczytowa część błony komórkowej wydziela zwykle dojrzały hormon, podczas gdy boczna i podstawna część niekomplente prekursory hormonu. Utrata biegunowości komórki nabłonkowej sprawia, że cała jej błona komórkowa nabiera cech, jakie normalnie ma tylko jej boczno-podstawna część. W konsekwencji aparat Golgiego otrzymuje sygnał prowadzący do wydzielania głównie częściowo zsyntetyzowanych prohormonów, takich jak prokalcytonina. Prokalcytonina (PCT) jest peptydem składającym się ze 116 aminokwasów, zawierającym łańcuch kalcytoniny (32 aminokwasy) i katakalcynę (pozostała część łańcucha prohormonu). Sekwencja łańcuchów katakalcyny pochodzącej z PCT-I, powstającej w reakcji na procesy zapalne i zakażenia, jest odmienna niż w łańcuchu PCT-II, obecnej w komórkach gruczołu tarczowego. Obecnie potrafimy wykazać, że PCT jest uwalniana w wyniku zadziałania bodźca zapalnego (uraz, operacja), stresu lub zakażenia. Stężenie m-RNA dla PCT wzrasta, jednak do uwolnienia PCT do krwi konieczny jest kontakt komórek (9, 10).

Prospektywne badania dotyczące prokalcytoniny – wyniki własne W ramach prospektywnego badania dokonaliśmy pomiarów stężenia PCT u 246 chorych z objawami posocznicy lub zakażeniami w przebiegu pooperacyjnym po zabiegach wykonywanych z powodu zapalenia otrzewnej. Kryteria rozpoznania zapalenia otrzewnej były następujące: miejscowy stan zapalny otrzewnej, wysięk, przedziurawienie przewodu pokarmowego lub niedrożność (tab. 2). Posocznicę rozpoznawaliśmy na podstawie kryteriów zaproponowanych

patients required artificial ventilation. A votum of the local ethic committee was confirmed. Exclusion criteria were pregnancy, breast feeding, treatment with any other investigational drug, progressive fatal disease, onset of pancreatitis and patients with planned relaparotomies.

TNF-a, IL-6, neopterin, CRP, and other standard laboratory variables were also measured to validate procalcitonin values. TNF-a, IL-6, and neopterin were analysed with a specific enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA, Biosource Diagnostics, Solingen, Germany or B.R.A.H.M.S Diagnostica GmbH, Hennigsdorf, Germany). CRP-concentrations were analysed with a nephelometric assay (Dade Behring Diagnostics, Marburg, Germany). Concentrations of procalcitonin were measured with a specific, ultrasensitive, immunoluminometric assay (LUMItest® PCT assay, B.R.A.H.M.S Diagnostica, Hennigsdorf, Germany).

The 246 patients were assessed daily during their stay on the intensive care unit (ICU) to document the course of the infection until death or discharge. The first clinical classification was initially made using the APACHE II score and follow up was monitored by the multiple organ failure (MOF)-score (12).

RESULTS Patients with peritonitis, pancreatitis and sepsis always had increased concentrations of procalcitonin. A decrease in the procalcitonin concentration correlated with clinical improvement of infection and sepsis and was observed in all surviving patients. The 59 patients who died had initial procalcitonin values of

Tabela 2. Rozpoznania u chorych z SIRS w przebiegu zakażeń wewnątrzbrzusznych Table 2. Diagnosis in patients developing abdominal infection and SIRS

Rozpoznanie / Diagnosis OZT / pancreatitis Przedziurawienie okrê¿nicy / colon perforation Zapalenie otrzewnej po operacji / postoperative peritonitis nieszczelno æ zespolenia / anastomotic leakage ropieñ wewn¹trzbrzuszny / abscess ¯ó³ciowe zapalenie otrzewnej / biliary peritonitis Pourazowe zapalenie otrzewnej / traumatic peritonitis Ostre niedokrwienie jelit / nesenterial infarction Inne / others Razem / total

24 99

Liczba (odsetek) zgonów / No (%) deaths 5 (21%) 16 (16%)

33 26 4 19 40 1 246

15 (45%) 4 (15%) 1 (25%) 3 (16%) 14 (35%) 1 (100%) 59 (24%)

Liczba / Total no

Przydatność dożylnych preparatów immunoglobulin w leczeniu chorych z objawami posocznicy

przez Bone’a (11). Kryteria włączenia do badania obejmowały rozpoznanie posocznicy (na podstawie cech klinicznych i obiektywnych parametrów) oraz punktację w skali APACHE II ³15. U wszystkich chorych konieczna była sztuczna wentylacja. Badanie zostało zaakceptowane przez miejscową komisję bioetyczną.

Kryteria wykluczenia z badania były następujące: ciąża, karmienie piersią, przyjmowanie jakiegokolwiek nowego leku w ramach innego badania klinicznego, postępująca nieuleczalna choroba, epizod ostrego zapalenia trzustki i leczenie metodą „otwartego brzucha”.

W celu weryfikacji wyników oznaczeń PCT dokonywano pomiarów TNF-a, IL-6, neopteryny, CRP i innych standardowych wskaźników laboratoryjnych. Do oznaczeń TNF-a, IL-6 i neopteryny wykorzystano technikę ELISA (Biosource Diagnostics, Solingen lub B.R.H.A.M.S. Diagnostica GmbH, Henningsdorf, Niemcy). Stężenie CRP oznaczano metodą nefelometryczną (Dade Behring Diagnostics, Marburg, Niemcy). Stężenie PCT oznaczano za pomocą swoistego, wysoce czułego testu immunoluminometrcznego (LUMItest® PCT assay, B.R.H.A.M.S. Diagnostica GmbH, Henningsdorf, Niemcy).

Oznaczenia wykonywano u każdego z 246 chorych codziennie przez cały czas pobytu chorego na OIT, w celu monitorowania przebiegu choroby, aż do wypisania z oddziału lub zgonu.

Wstępną klasyfikację ciężkości choroby przeprowadzano za pomocą skali APACHE II, a kontrolne oceny z użyciem skali MOF-score (12).

WYNIKI U chorych na zapalenie otrzewnej, z posocznicą lub zapaleniem otrzewnej, stężenie PCT było zawsze zwiększone. Zmniejszenie stężenia PCT korelowało z ustępowaniem zakażenia lub posocznicy – odnotowano je u wszystkich chorych, którzy przeżyli. W grupie 59 chorych, którzy zmarli, wyjściowe średnie stężenie PCT wyniosło 4,2±1,3 ng/ml i wzrastało do 13,8±5,8 ng/ml w pierwszym dniu, 13±7,5 ng/ ml w czwartym dniu i 13,2±5,8 ng/ml w dniu zgonu. W grupie 187 chorych, którzy przeżyli, stężenie to wyniosło wyjściowo 2,1±0,7 ng/ml, 4,9±2,8 ng/ml w pierwszym dniu, 4,8±3,1 w czwartym dniu, a następnie zmniejszało się do 0,4±0,1 ng/ml. Różnice tych wartości między obiema grupami były statystycznie istotne (p<0,05 w dniu pierwszym, czwartym i ostat-

241

4.2±1.3 ng/ml and rose to a mean of 13.8±8.9 ng/ml on day 1, 13±7.5 ng/ml on day 4 and 13.2±5.8 ng/ml at the time of death. The 187 patients who survived infections or sepsis, had an initial concentration of 2.1±0.7 ng/ml, 4.9±2.8 ng/ml on day 1, 4.8±3.1 ng/ml on day 4, followed by a reduction to the mean reference range of 0.4±0.1 ng/ml. Compared to the values for CRP, PCT showed significant differences between survivors and patients who died (p<0.05 on days 1 and 4 and at the endpoint); whereas CRP did not.

Of particular interest were results from patients who developed infection or sepsis during the observation period. In these cases, PCT and TNF increased at the same time preceding the rise of IL-6. There was a good correlation with the MOF score (r = 0.83).

The APACHE II score for patients who died (20.9±3.3 points) and those who survived (20.1±3.6 points) was initially similar. The MOF score for those who died ranged from 5 12 points (mean 9.6±3.7 points) and for the survivors from 0-9 (mean 2.8±1.8 points). The mortality (59/ 246) was 24% (13).

The prognostic value of procalcitonin has been convincingly verified by meta-analysis (14). Our results are similar to other studies with respect to burns and adult respiratory distress syndrome. Our study and others have reported that increased or consistently high level of procalcitonin predict a lethal outcome (15-19) (the sensitivity was 84% and the specificity 91%).

Other mediators Of course, other mediators like endotoxin, IL1, IL-2R, IL-8 might be valuable parameters as well. However, it would be extremely difficult to use all these data in clinical practice, though they seem to correlate well with clinical outcome (20, 21). Moreover, the measurement of endotoxin is difficult and needs highly experienced laboratory staff and quality control.

CONCLUSIONS Focusing on cytokine measurements alone would be similar to analyzing a single liver cell to inform you of global liver function. In conclusion, the “organ-like” immune system may be characterised by the interaction of markers of inflammatory potential - like TNF-a or IL6, markers for infection and severity of infec-

242

H. B. Reith

nim), podczas gdy w przypadku stężenia CRP nie wykazano istotności statystycznej różnic.

Szczególnie ciekawe okazały się wyniki w podgrupie chorych, u których podczas leczenia doszło do rozwoju zakażenia lub posocznicy. U tych chorych stężenia PCT i TNF wzrastały w tym samym czasie, poprzedzając wzrost stężenia IL-6, a zmiany te wykazywały dobrą korelację z punktacją w sali MOF (r = 0,83).

Wyjściowa punktacja w skali APACHE II była podobna w chorych, którzy zmarli (20,9±3,3) i u tych, którzy przeżyli (20,1±3,6).

Punktacja w skali MOF w grupie chorych, którzy zmarli wahała się w granicach 5-12 (średnio 9,6±3,7), a tych którzy przeżyli w granicach 0–9 (średnio 2,8±1,8). Śmiertelność wyniosła 24% (59/246) (13).

Prognostyczną przydatność oznaczeń PCT potwierdzono w metaanalizie przeprowadzonych dotychczas badań (14). Wyniki uzyskane przez nas są podobne do innych badań, obejmujących chorych z oparzeniami i z zespołem ostrej niewydolności oddechowej, w których wykazano, że wzrost lub utrzymujące się duże stężenie PCT było czynnikiem rokowniczym zgonu; w badaniach tych czułość oznaczeń PCT wyniosła 84%, a swoistość 91% (15-19).

Inne mediatory Oczywiście, wartościowe mogą być także pomiary stężeń innych mediatorów, takich jak endotoksyny, IL-1, IL-2R czy IL-8. Jakkolwiek wykorzystanie wszystkich tych parametrów w rutynowej praktyce klinicznej nie jest możliwe, wydaje się, że korelują one z wynikami leczenia (20, 21). Co więcej, pomiary stężeń endotoksyn są trudne i wymagają doświadczonego personelu laboratorium oraz procedur kontroli jakości.

WNIOSKI Ograniczanie się do pomiaru stężenia jednej z cytokin było by tym samym, co wyciąganie wniosków na temat czynności wątroby na podstawie oglądania pojedynczego hepatocytu.

Można powiedzieć, że działający jak jeden narząd układ immunologiczny da się na obecnym etapie wiedzy scharakteryzować za pomocą analizy interakcji między markerami prozapalnymi (takimi jak TNF-a lub IL-6), markerami zakażeń i ciężkości zakażeń (np. PCT) oraz przeciwzapalnymi, immunosupresyjnymi (jak ekspresja HKLA-DR na powierzchni monocy-

tion - like PCT, and markers of the anti-inflammatory response (immunosuppression) as part of the functional status of cells - represented for example as the HLA-DR expression on monocytes.

This is our suggestion for the best parameters presently available. They are valid and sensitive and can be monitored daily in clinical practice.

Options for the treatment of SIRS and sepsis The situation in septic patients is complex.

Patients may have concomitant diseases and sometimes undergone surgery. These conditions influence the strategy of treatment, which means the use of catecholamines, antibiotics, corticosteroids, and organ support therapy (dialysis, hemofiltration a.o.). An additional therapeutic regimen with one drug, such as cytokines and anti-cytokines, leads at best, to a moderate improvement of survival rate by modulation of the immune response. At the moment, we do not know how to best influence this response and the exact status of the immune system at the beginning of treatment (19, 22).

Another idea was the development of a protective immunisation against bacterial infection. An immunoprophylactic strategy seems to be more promising in clinical practice than treatments targeting one mediator of the septic or inflammatory cascade. This led to the idea of a multi-component immunisation strategy in the treatment of infective or septic diseases (23).

The application of immunoglobulins (intravenous Immunoglobulins - IVIg) represents such a therapeutic effort to modulate the immune system‘s response in sepsis. But, if we expect that this is the “magic bullet“ - as established by Roger Bone, IVIg may not fulfill our hopes (24). The NIH consensus conference of 1990 did not accept IVIg therapy in sepsis (25), however, if we accept that the goal “improvement in morbidity“ in a complex treatment for the evaluation of a single management, there is a real chance to achieve positive results in sepsis and septic shock. The updated Cochrane meta-analysis (February 2000) of controlled clinical studies stated that there is a benefit for patients treated with polyclonal IVIg’s in sepsis and septic shock (26).

Werdan (27) described the positive effects of immunoglobulins and the possible mecha-

Przydatność dożylnych preparatów immunoglobulin w leczeniu chorych z objawami posocznicy

243

tów). Uważamy, że ten zestaw parametrów, cechujących się dużą wiarygodnością i czułością, oraz możliwy do zastosowania w rutynowej praktyce klinicznej do codziennego monitorowania, jest najlepszym z obecnie dostępnych.

nism in the treatment of sepsis (tab. 3) and pointed out that immunoglobulins are “a useful piece in the therapeutic mosaic of sepsis treatment.”

Możliwości leczenia SIRS i posocznicy

The Cochrane Collaboration Group analyzed 23 high quality studies out of a total of 49 studies published between 1966 and 1999. They found that there is a significant advantage for the treatment with polyclonal intravenous immunoglobulins, in contrast to treatment with monoclonal antibodies and anti-cytokines (tab. 4).

Sytuacja kliniczna w przypadku chorego w stanie septycznym jest złożona. Możemy mieć do czynienia ze współistniejącymi chorobami, a część chorych przebyła niedawno operacje. Te czynniki mają wpływ na decyzje odnośnie do leczenia, obejmującego stosowanie katecholamin, antybiotyków, kortykosteroidów oraz podtrzymywanie czynności niewydolnych narządów (dializy, hemofiltracja). Wdrożenie dodatkowego leczenia za pomocą kolejnego leku, takiego jak cytokiny lub antycytokiny, prowadzi do co najwyżej umiarkowanej poprawy przeżycia w wyniku modulowania odpowiedzi immunologicznej. Podstawowy problem polega na tym, że nie potrafimy określić w jaki sposób najlepiej jest modyfikować odpowiedź immunologiczną ani jaki jest stan układu immunologicznego na początku leczenia (19, 22).

Inna koncepcja zakłada opracowanie metod immunizacji chroniącej przed zakażeniami bakteryjnymi. Strategia oparta na profilaktyce wydaje się bardziej obiecująca w praktyce klinicznej niż leczenie ukierunkowane na jeden z kaskady mediatorów stanu zapalnego czy posocznicy. Takie podejście doprowadziło do koncepcji wielokierunkowej immunizacji w leczeniu zakażeń (23).

Dożylne podawanie immunoglobulin jest przykładem takiego podejścia terapeutycznego, ukierunkowanego na modulowanie czynności układu immunologicznego u chorych z posocznicą. Jeżeli jednak spodziewamy się, że ta metoda będzie stanowiła „magiczny pocisk”, jak to określił Roger Bone, nasze nadzieje mogą się nie spełnić (24). Uczestnicy konferencji uzgodnień National Institutes of Health z 1990 r. nie zaakceptowali dożylnego podawania immunoglobulin w przypadku posocznicy (25), jeżeli jednak jako cel przyjmiemy ograniczenie częstości powikłań za pomocą jednego z elementów złożonego leczenia, to istnieje realna szansa na uzyskanie korzystnego wyniku u chorych z posocznicą i we wstrząsie septycznym. Opublikowana w lutym 2000 r. metaanaliza Cochrane wykazała korzyść z dożylnego zastosowania poliklonalnych immunoglobulin u chorych z objawami posocznicy i we wstrząsie septycz-

Cochrane meta-analysis

Own experience with IgM-enriched ivIg From May 1988 until December 1999, 35 patients of our ICU with the diagnosis of severe sepsis or septic shock, according to the ACCP/ SCCM-criteria, were treated with additional immunoglobulins (Pentaglobin®). .A prerequisite for immunoglobulin therapy is that the diagnosis is determined within the first 24 hours after admission to the ICU or the very first signs of sepsis. The immunoglobulin dosage was 0.4 ml/kg bodyweight per hour, so that the daily amount of immunoglobulin administered varied – depending on the patient’s bodyweight – between 300 ml and 400 ml. The therapy was carried out on 3 consecutive days (Treatment-Group, T-group). 32 “control” patients with the same diagnosis were treated, but did not receive immunoglobulin therapy (Control-group, C-group). In these patients, the diagnosis of “sepsis or septic shock“ did not correspond to our diagnosis/time prerequisites for immunoglobulin therapy, because severe sepsis of septic shock had already developed on the patient’s previous hospital ward. The APACHE II score in both groups ranged between 8 and 29 (median 17 pts.) in the T-group and between 8 and 34 (median 17 pts.) in the C-group. There were no differences in age and gender in both groups. The therapeutic regimens on the ICU were standardized for first line antibiotics, use of colloids, catecholamines and fluid resuscitation.

RESULTS The patients’ stay on ICU was 11.6±6.8 days in the Treatment-group and 15.6±5.2 days in the Control-group (n.s.). The overall stay in our hospital was 34.6±13.2 days (Treatment-group) and 39.2±14.4 days in the Control-group

244

H. B. Reith

nym (26). Werdan opisał korzystny efekt zastosowania immunoglobulin i możliwy mechanizm ich działania w leczeniu posocznicy (tab.

3) i podkreślił, że są one „użytecznym elementem w mozaice środków stosowanych w przypadku posocznicy” (27).

Metaanaliza Cochrane Cochrane Collaboration Group dokonała metaanalizy danych z 23 badań wysokiej jakości, wybranych spośród 49 badań opublikowanych w latach 1966-1999. Wykazała ona istotną statystycznie korzyść z dożylnego podawania poliklonalnych immunoglobulin, w odróżnieniu od przeciwciał monoklonalnych i antycytokin (tab. 4).

Dożylne preparaty immunoglobulin wzbogacone w immunoglobuliny klasy M – doświadczenie własne W okresie od maja 1988 do grudnia 1999 r. u 35 chorych leczonych na OIT z rozpoznaniem

(n.s.). The patients’ outcome was different in both groups. In the treatment group, 3 out of 18 patients with severe sepsis died (16.6%) and 4 out of 17 with a septic shock (23.5%) died. In the control group, 5 out of 13 with severe sepsis died (38.5%) and 11 out of 19 with septic shock (57.9%) died. Summarizing both severity groups, we found a mortality rate of 20% versus 50% (p<0.05 chi²-test). There was a reduction in mortality of 50%.

Analyzing relevant laboratory data, we discovered there was no difference in leukocytes, SGOT, thrombocytes, albumin, lactate and also the heart rate. However, there was an improvement in mean arterial pressure, creatinine and FiO2 in the treatment group. Interestingly, the follow-up for procalcitonin (fig. 4) showed a decrease in the treatment group within 4 days.

Future perspectives To stratify the risk of patients on an ICU is one of the most important tasks in daily routi-

Tabela 3. Prawdopodobny mechanizm działania dożylnych preparatów immunoglobulin w przypadku posocznicy Table 3. Possible mechanisms of IVIg treatment in sepsis (adapted from 27)

Inaktywacja toksyn (endo- i egzotoksyny oraz antygenów ciany komórkowej) / Toxin inactivation (endo- and exotoxin and superantigen) neutralizacja / neutralisation usuwanie lipopolisacharydów / LPS-clearance os³abienie adhezji komórek bakteryjnych, zdolno ci uszkadzania komórek i narz¹dów / attenuation of bacterial cell adherence, cell invasion and organ invasion Stymulacja leukocytów i aktywno ci bakteriobójczej osocza / stimulation of leukocytes and bactericidal activity in serum nasilanie indukowanego przez lipopolisacharydy wybuchu tlenowego granulocytów obojêtnoch³onnych / enhancement of LPS-induced oxidative burst of neutrophils Interakcje z dzia³aniem cytokin / interference with cytokine effects modulowanie uwalniania cytokin i ich antagonistów / modulation of release of cytokines and antagonists efekt prozapalny ↓ / pro-inflammation ↓ efekt przeciwzapalny ↑ / anti-inflammation ↑ cytokiny obecne w preparatach immunoglobulin, np. TGF / cytokines in IVIg-preparations, f.e. TGF nieswoiste przeciwcia³a przeciwko cytokinom / nonspecific antibodies against cytokines Modulowanie kaskady dope³niacza / modulation of complement cascade Dzia³anie synergiczne z antybiotykami / synergistic effects with antibiotics

Tabela 4. Wyniki metaanalizy Cochrane badań na temat dożylnych preparatów immunoglobulin (iv Ig), przeciwciał monoklonalnych przeciwko endotoksynom (Mab), i rekombinowanych antycytokin w leczeniu chorych z posocznicą i we wstrząsie septycznym Table. 4. Cochrane analysis of polyclonal intravenous immunoglobulins (IVIg), monoclonal antibodies against endotoxin (Mab) or recombinant anti-cytokines in the treatment of sepsis and septic shock (27)

iv Ig Mab Antycytokiny / anti-cytokine

Liczba chorych / Number of patients 413 1736 4318

Ryzyko wzglêdne / Relative risk (RR) 0,60 0,98 0,93

95% przedzia³ ufno ci / 95% confidence intervals 0,47-0,76 0,86-1,12 0,86-1,01

Przydatność dożylnych preparatów immunoglobulin w leczeniu chorych z objawami posocznicy

ciężkiej posocznicy lub wstrząsu septycznego (zgodnie z kryteriami ACCP/SCCM) zastosowano dodatkowo preparat immunoglobulin (Pentaglobulin®).

Warunkiem rozpoczęcia leczenia immunoglobulinami było ustalenie rozpoznania w ciągu pierwszych 24 godzin od przyjęcia na OIT lub od wystąpienia pierwszych objawów posocznicy. Zastosowano dawkę 0,4 ml/kg m.c./h, tak więc dobowa dawka wahała się – w zależności od wagi chorego – w granicach 300-400 ml. W badanej grupie immunoglobuliny podawano przez trzy dni; grupę kontrolną stanowiło 32 chorych z takim samym rozpoznaniem, u których zastosowano takie samo leczenie, z wyjątkiem preparatu immunoglobulin. Chorzy z grupy kontrolnej nie spełniali warunku rozpoznania w ciągu pierwszych 24 godzin pobytu na OIT, na przykład ze względu na ustalenie rozpoznania w ośrodku, z którego skierowano chorego. Punktacja w skali APACHE II wyniosła 8-29 (mediana 17) w grupie badanej i 8-34 (mediana 17) w grupie kontrolnej. Zastosowane w obu grupach leczenie nie różniło się pod względem antybiotyku pierwszego wyboru, objętości przetaczanych roztworów koloidów, dawek katecholamin i przetaczanych płynów.

WYNIKI Czas hospitalizacji na OIT wyniósł 11,6±6,8 dnia w grupie badanej i 15,6±5,2 dnia w grupie kontrolnej (p>0,05), natomiast całkowity czas hospitalizacji wyniósł odpowiednio: 34,6±13,2 dnia i 39,2±14,4 dnia (p>0,05).

Wyniki leczenia różniły się pomiędzy grupami.

W grupie badanej zmarło 3 spośród 18 chorych z ciężką posocznicą (16,6%) i 4 spośród 17 chorych we wstrząsie septycznym (23,5%), podczas gdy w grupie kontrolnej wartości te wyniosły odpowiednio: 5 spośród 13 (38,5%) i 11 spośród 19 (57,9%). Całkowity odsetek zgonów wyniósł 20% vs 50% (p<0,05; test chi2), co oznacza 50% zmniejszenie śmiertelności.

Nie stwierdzono różnic między grupami pod względem parametrów laboratoryjnych, takich jak liczba krwinek czerwonych i białych, płytek krwi, aktywność SGOT oraz stężenie albumin i mleczanów oraz częstość rytmu serca. Natomiast w grupie badanej stwierdzono poprawę w zakresie średniego ciśnienia tętniczego, stężenia kreatyniny i FiO2 (ryc. 4). Co ciekawe, stężenie PCT w grupie badanej zaczynało się zmniejszać w ciągu 4 dni.

245

Ryc. 4. Profile stężeń PCT u chorych z ciężką posocznicą i we wstrząsie septycznym w grupie badanej i kontrolnej. W grupie badanej widoczna jest szybka normalizacja w ciągu 4 dni Fig. 4. Procalcitonin follow-up of patients with severe sepsis and septic shock in the therapy and the control group. The data show an early and quick recovery in the treatment group within 4 days in the ICU

ne. The ACCP/ SCCM criteria provide a very easy tool to estimate and classify the patients’ condition. Each scoring system gives us the opportunity to reduce complex information from patients to an easy numeric variable, but fails to predict the individual prognosis of a patient. The consensus conference criteria have proved to be a prognostic tool in intensive care medicine. Patients at risk for developing severe sepsis or septic shock encounter the highest mortality rates. For these groups of patients, we need more than the standardized regimens of focus sanitation, antibiotics and intensive care management. We need an additional fourth column. A number of therapies have been tested for prevention and sepsis control, however, only a few approaches demonstrate small steps in the difficult way up-hill. Our results with the additional treatment by immunoglobulins are more than satisfactory. The reduction of mortality and absence of severe adverse events of the drugs are favourable for future concepts. There is no other single crucial measure to influence therapy and outcomes in such a positive way. Immunoglobulin treatment has a special impact on reduction of body temperature (fever, chills), reduction of inflammatory parameters (f.e. procalcitonin), reduction of FiO2 as an indirect sign of better oxygen saturation, stabilisation of mean arterial blood pressure and normalisation of the heart rate (28-31).

246

H. B. Reith

Perspektywy na przyszłość Stratyfikacja ryzyka jest jednym z najważniejszych zadań w codziennej opiece nad chorymi na OIT. Kryteria ACCP/SCCM stanowią łatwe w użyciu narzędzie służące do oceny stanu chorego i jego klasyfikacji. Każda ze skal punktowych umożliwia zredukowanie złożonych danych do prostych zmiennych liczbowych, nie pozwala jednak na ocenę rokowania w indywidualnym przypadku. Wykazano, że kryteria ustalone przez konferencję uzgodnień NIH mają wartość rokowniczą w intensywnej terapii. Odsetki zgonów są największe w grupie chorych obciążonych zwiększonym ryzykiem rozwoju posocznicy lub wstrząsu septycznego. W przypadku tych chorych typowe metody postępowania, takie jak opanowanie ogniska zakażenia, antybiotykoterapia i intensywna opieka, nie są wystarczające. Konieczne jest zastosowanie specjalnego leczenia. Badano przydatność wielu metod leczenia w takich stanach, jednak tylko nieliczne z nich okazały się małymi krokami na tej trudnej drodze. Uzyskane przez nas wyniki stosowania immunoglobulin są więcej niż zadowalające. Ograniczenie śmiertelności przy braku niekorzystnych efektów ubocznych leczenia są obiecujące. Nie jest znana żadna inna pojedyncza metoda, tak znacznie poprawiająca wyniki leczenia. Immunoglobuliny mają wpływ na zmniejszenie temperatury ciała (gorączka, dreszcze), zmniejszenie stężenia markerów stanu zapalnego (np.

PCT), zmniejszenie FiO2 (pośredni objaw poprawy wymiany gazowej), stabilizację średniego ciśnienia tętniczego i normalizację częstości rytmu serca (28-31).

Wnioski płynące z wyników naszego badania są zbieżne z wnioskami z małych badań kontrolowanych (32). Dożylne preparaty immu-

Evidence from our studies is as conclusive as those of small controlled trials (32). IVIg may significantly contribute to the decreased mortality and morbidity in sepsis patients and therefore play an important role, now and in the future, in immunmodulation. Other players in this orchestra may be helpful on various fronts, such as improving organ function and leading to a higher reduction of mortality. Consequently, we need more positive data to confirm the conclusions of meta-analyses in larger trials and with more clinical experience. We are sure that the “magic bullet” will not be identified; however, the combination of different proven therapies will be the answer to our cry for help in sepsis therapy.

noglobulin w istotny statystycznie sposób przyczyniają się do zmniejszenia śmiertelności chorych z objawami posocznicy, odgrywają więc istotną rolę – i będą ją odgrywać w przyszłości – w leczeniu ukierunkowanym na poprawę czynności układu immunologicznego. W różnych strategiach postępowania użyteczne może się okazać wiele innych metod, co powinno doprowadzić do poprawy czynności narządów i dalszego zmniejszenia śmiertelności. Konieczne jest zgromadzenie większej liczby danych, pochodzących z dużych badań klinicznych, potwierdzających wnioski z przeprowadzonej metaanalizy. Nie sądzimy, że uda się znaleźć jakiś „magiczny pocisk” rozwiązujący wszystkie problemy związane z posocznicą, niemniej połączenie różnych metod o dowiedzionej skuteczności może poprawić wyniki leczenia tych chorych.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan, RN et al.: The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). JAMA 1995; 273: 11723.

2. Le Gall JR, Lemeshow S, Saulnier F: A New Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) Based on a European/North American Multicenter Study.

JAMA 1993; 270: 2957-63.

3. Reist K, Hilfiker O, Stepniewski MS et al.: Sepsis-Score in der operativen Intensivmedizin.

Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther.

1996; 31.

4. Bein T, Unertl K: Möglichkeiten und Grenzen von Score-Systemen in der Intensivmedizin. Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 1993; 28: 476-83.

5. Heney D, Lewis IJ, Evans SW et al.: Interleukin6 and its relationship to C-reactive protein and fever in children with febrile neutropenia. J Infect Dis 1992; 165: 886.

6. Heuer HO, Darius H, Lohmann HF et al.: Platelet-activating factor type activity in plasma from patients with septicemia and other diseases. Lipids 1991; 26: 1381.

Przydatność dożylnych preparatów immunoglobulin w leczeniu chorych z objawami posocznicy

7. Rosman C, Grond J, Buurman WA et al.: Fish oil increases the release of tumour necrosis factor and interleukin-6 and has no effect on the incidence of multiple organ failure in rats with peritonitis. Eur J Surg 1993 ; 159: 563.

8. Döcke WD, Randow F, Syrbe U et al.: Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFNg treatment. Nature Medicine 1997; 3: 678-81.

9. Assicot M, Gendrel D, Carsin H et al.: High serum procalcitonin concentration in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341: 515.

10. Becker KL, Nash DR, Silva OL et al.: Increased serum and urinary calcitonin levels in patients with pulmonary disease. Chest 1981; 79: 211.

11. Bone RC: The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med 1991; 115: 457.

12. Goris RJA, Boekhorst TPA, Nuytinck JKS: Multiple organ failure. Arch Surg 1985; 118: 1109.

13. Reith HB, Mittelkötter U, Wagner R et al.: Procalcitonin (PCT) in patients with abdominal sepsis.

Intensive Care Med 2000; 26: S165-69.

14. Beier W: Procalcitonin (ProCt) - ein innovativer Inflammationsparameter mit prognostischen Eigenschaften. Anästh Intensivmed 36: XVIII, 1994 (editorial).

15. Huttemeier PC, Ritter EF, Benveniste H: Calcitonin gene-related peptide mediates hypotension and tachycardia in endotoxin rats. Am J Physiol 1993; 265: 4767.

16. Joyce CD, Fiscus RR, Wang X et al.: Calcitonin related peptide levels are elevated in patients with sepsis. Surgery 1990; 108: 1097.

17. Mimos O, Benoist JF, Edouard AR et al.: Procalcitonin and C-reactive protein during the early posttraumatic systemic inflammatory response syndrome. Intensive Care Med 1998; 24: 185-88.

18. Brunkhorst FM, Forycki ZF, Beier W et al.: Discrimination of infectious and non-infectious etiologies of the adult respiratory distress syndrome (ARDS) with procalcitonin immunoreactivity. Clin Intensive Care 1993; 3 (suppl); 12.

19. Nylen ES, O’Neill WO, Jordan MH et al.: Serum procalcitonin as an index of inhalation injury in burns. Horm Metab Res 1992; 24: 439.

20. Haupt W, Fritsche H, Hohenberger W et al.: Selective cytokine release induced by serum and sepa-

247

rated plasma from septic patients. Eur J Surg 1996 ; 162: 769.

21. Reith HB, Dittrich H, Haarmann W et al.: Adjuvante Therapie der Peritonitis und ihrer septischer Verlaufsformen mit Taurolidin - eine prospektive randomisierte Untersuchung. Chir Gastroenterologie 1996; 12: 358.

22. Marshall JC: Clinical trials of mediator-directed therapy in sepsis: what have we learnd? Intensive Care Med 2000; 26: S75-83.

23. Opal SM, Cross AS, Bhattacharjee AK et al.: Immunoprophylaxis against bacterial sepsis. Sepsis 1999; 3: 225-34.

24. Zanetti G, Calandra T: Intravenous immunoglobulins and granulocyte colony-stimulating factor for the management of infection in intensive care units. Curr Opin Crit Care 1997; 3: 342-47.

25. NIH Consensus conference. Intravenous immunoglobulins. Prevention and treatment of disease.

JAMA 1990; 264: 3189-93.

26. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF et al.: Intravenous immunoglobulines for treating sepsis and septic shock (Cochrane-review) The Cochrane Library 3: 1999 and update 2000.

27. Werdan K: Immunoglobulins in sepsis: therapeutic use of immunoglobulins. Sepsis 1999; 3: 239-45.

28. Chen JY: Intravenous immunoglobulin in the treatment of full term and premature newborns with sepsis. J Formos Med Assoc 1996; 24: 733-42.

29. Grundmann R, Hornung M: Immunoglobulintherapy in patients with endotoxinemia and postoperative sepsis – a prospective randomized study.

Progress in clinical and biological Research 1988; 339-49.

30. Garbett ND, Munro CS, Cole PJ: Opsonic activity of an new intravenous immunoglobulin preparation: pentaglobin compared with sandoglobulin.

Clinical Experimental Immunol 1989; 76: 3-12.

31. Schedel I, Dreikhausen U, Nentwig B et al.: Treatment of gram-negative septic shock with an immunoglobulin preparation: a prospective randomized clinical trial. Clinical Care Med 1991; 10: 1104-13.

32. Concato J, Shah N, Horwitz RI: Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research design. NEJM 2000; 342 (25): 1887-92.

Pracę nadesłano: 4.12.2006 r.

Adres autora: Department of Surgery, Klinikum Konstanz, Academic Teaching Hospital University in Freiburg, Luisenstr. 7, 78464-Konstanz, Germany

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 248–262

Z DZIEJÓW CHIRURGII FROM HISTORY OF SURGERY

DYLEMAT TYPHLITIDIS W CHIRURGII POLSKIEJ XIX WIEKU THE DILEMMA OF TYPHLITIS IN POLISH SURGERY OF THE 19TH CENTURY

WŁADYSŁAW LEJMAN1, WŁODZIMIERZ DROŻDŻ2 Z Katedry Historii Medycyny CM UJ w Krakowie1 (Department of the History of Medicine, Collegium Medicum, Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: prof. dr hab. A. Śródka Z II Katedry Chirurgii CM UJ w Krakowie2 (2nd Department of Surgery, Collegium Medicum, Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: prof. dr hab. D. Karcz

W połowie XIX stulecia ostre zapalenie wyrostka robaczkowego, jako jednostka nozologiczna, nie było jeszcze znane. Wszelkie procesy zapalne toczące się w prawym dole biodrowym określano jako typhlitis (zapalenie kątnicy) bądź perityphlitis (zapalenie okołokątnicze) i nie leczono tych przypadków operacyjnie. W 1900 r. na łamach „Gazety Lekarskiej” ukazała się praca kazuistyczna Br. Malewskiego, w której autor na marginesie obserwowanego przez siebie przypadku „śmiertelnych krwotoków kiszkowych” w przebiegu „zapalenia okołokątniczego”1 zamieścił kilka uwag historycznych w tym względzie. Podał m.in., że: „Początek naszych wiadomości o zapaleniu kątnicy i okołokątniczem, jako odrębnej chorobie, przypada na 2-gi i 3-ci dziesiątek lat bieżącego stulecia; sprawę tę opisano najpierw we Francyi i nawet spostrzeżono trafnie zależność cierpie-

In the middle of the 19th century, acute appendicitis as a nosological unit was still unknown. All inflammatory processes in the right iliac fossa were denoted by one common name of typhlitis or perityphlitis; as such, they were not cured by surgical treatment. In the columns of “Gazeta Lekarska”, a casuistic paper of Br. Malewski appeared in 1900 in which the author, à propos observed cases of “mortal intestinal hemorrhages” which occurred during “perityphlitis”1 . In this paper, he made several remarks of historic significance; he stated that: “The beginnings of our knowledge about typhlitis and perityphlitis regarded as separate disease entities go back to the second and third decade of this century; the illness was first described in France, observing even very aptly some sort of relationship that existed between this suffering and changes in the appendix.

Later, however, under the influence of the Ger-

1 1

Br. Malewski: I. Przypadek śmiertelnych krwotoków kiszkowych w przebiegu zapalenia okołokątniczego (perityphlitis). Gazeta Lekarska, 1900, T. XX, Nr 29, s. 742-749. Na sekcji wyrostek robaczkowy był niezmieniony. Na tylnej ścianie kątnicy znaleziono kilka otworów perforacyjnych, z których jeden prowadził do przestrzeni wypełnionej skrzepami krwi i ropą.

Przyczyną krwotoku była „przeżarta gałązka żyły krezkowej górnej”. Rozpoznanie sekcyjne: „typhlitis, perforatio coeci, abscessus retrocecalis”.

Br. Malewski: I. Przypadek śmiertelnych krwotoków kiszkowych w przebiegu zapalenia okołokątniczego (perityphlitis). Gazeta Lekarska, 1900, T. XX, Nr. 29, s. 742-749. During obduction the appendix proved to be unchanged. On the posterior wall of the cecum several perforation holes were found, of which one was leading to a space filled up with blood clots and pus. The hemorrhage was caused by “a corroded small branch of the superior mesenteric vein”. The post mortem diagnosis: “typhlitis, perforatio coeci, abscessus retrocecalis”.

Dylemat typhlitidis w chirurgii polskiej XIX wieku

nia od zmian w wyrostku robaczkowym. Następnie jednak zaniechano pod wpływem szkoły niemieckiej tego zgodnego z rzeczywistością poglądu i ze względów teoretycznych za przyczynę choroby uchodziło zapalenie kiszki ślepej”2 . Malewski zajął się również dociekaniem, jak zagadnienie perityphlitis przedstawia się w polskim piśmiennictwie lekarskim. Stwierdził, że: „U nas pierwsze spostrzeżenia zapalenia okołokątniczego przypadają na rok 1839 i 1840, chociaż autorowie tych spostrzeżeń nie dawali im nazwy „typhlitis,” widocznie nie znając jeszcze opisów tej choroby” i dalej, że: „termin (…) typhlitis spotykamy w literaturze naszej pierwszy raz w r. 1841”3 . Przypadki powyższe spostrzegane w 1839 r. przez Dworzaczka i w 1840 r. przez Janikowskiego zostały udokumentowane w sprawozdaniach z działalności Towarzystwa Lekarskiego Warszawskiego, podobnie jak – zdaniem Malewskiego – „nie tak już typowe spostrzeżenie Stackebrandta”4 . W 1842 r. na łamach „Pamiętnika Towarzystwa Lekarskiego” niezależnie od siebie Helbich5 i Lebrun6 opisali wg wszelkiego prawdopodobieństwa ten sam przypadek zgorzelinowego zapalenia wyrostka robaczkowego, które nie określono jeszcze jako perityphlitis, uznając że chodzi tu o „zapalenie kiszek”. Sekretarz „Towarzystwa”, Lebel w tym tomie „Pamiętnika”, w swego rodzaju komentarzu, pisał: „ O chorobach wyrostka robakowego tak mówią Malespine i Briquet. (Gazette médicale de Paris. samedi 15 mai 1841. p. 312). Z porównania znanych w medycynie zdarzeń wypada, że niéma rzeczywiście żadnéj różnicy w znakach i biegu choroby, gdy ona zasadza się na owrzodzeniu lub gangrenie wyrostku i gdy pochodzi ze znajdujących się tam ciał obcych. Niéma także wyraźnych znaków rozróżniających przedziurawienie tego wyrostku od przedziurawienia kiszki ślepéj lub końca ileon”7 . Malewski, prześledziwszy pi-

2 3

4 5

6 7

Ibidem, s. 744 Ibidem, s. 744. Chodzi tu o to, że w jednym z przypisów do dorocznego sprawozdania z działalności Tow. Lek. Warsz. napisano: Histoir de l’inflammation du coecum (typhlitis), Albers 1838.

Ibidem Pamiętnik Towarzystwa Lekarskiego, 1842, Tom VII, Poszyt I, s. 82-84 Ibidem, Poszyt II, s. 183-184 Ibidem, Poszyt I, s. 83

249

man school, this opinion, truly reflecting the reality, was abandoned somehow, and for reasons purely theoretical the illness was considered to be the one caused by typhlitis”2 .

Malewski was also curious to know how domestic medical literature was dealing with the problem of perityphlitis, and stated the following: “In our country, the first reported cases of perityphlitis fall to the years 1839 and 1840, though authors of those reports had not used the name of ‘typhlitis’, obviously not being familiar yet with the case studies of this disease”, continuing his statement with the following remark: “(…) in our literature the term ‘typhlitis’ appeared for the first time in year 1841”3 . The above mentioned cases observed

by Dworzaczek in 1839 and by A. Janikowski in 1840 were documented in Proceedings of Towarzystwo Lekarskie Warszawskie (Warsaw Medical Society). Similar to Malewski’s opinion, “this time not so typical Stackebrandt’s observation”4 . In 1842, Helbich5 and Lebrun6 independent of each other described in the columns of “Pamiętnik Towarzystwa Lekarskiego” (A Diary of the Medical Society) in all probability the same case of gangrenous appendicitis, which at time was not called perityphlitis, thinking that it was a case of “intestinal inflammation”. The Secretary of the Society, J. Lebel, published the following commentary remarks in the same volume of “Pamiętnik”: “About the diseases of the appendix, Malespine and Briquet say the following (Gazette medicale de Paris, samedi 15 mai 1841, p. 312).

From a comparison of the events known to medical science it follows that there is no difference, indeed, in the symptoms and course of disease, when it mainly consists in appendical ulceration or gangrene, and when its cause are foreign bodies present therein. Neither are there any typical symptoms that would enable us to differentiate between the perforation of

2 3

4 5

6

Ibidem, s. 744 Ibidem, s. 744. The question is that in one of the annotations to annual report of the activity of Warsaw Medical Society the following text was written: “Histoir de l’inflammation du coecum (typhlitis), Albers 1838.

Ibidem Pamiętnik Towarzystwa Lekarskiego, 1842, Tom VII, Poszyt I, s. 82-84 Ibidem, Poszyt II, s. 183-184

250

W. Lejman, W. Drożdż

śmiennictwo, stwierdza, że: „Literatura nasza wogóle nie obfituje w prace, poświęcone zapaleniu kątnicy. Dawniejsze zwłaszcza artykuły składają się prawie wyłącznie z kazuistyki ciekawości, a więc (…) spotykamy parę przypadków wychodzenia robaków przez przedziurawiony wyrostek robaczkowy, kilka przypadków przedziurawienia wyrostka przez ciała obce, kawałek fiszbinu, kosteczkę z kurczęcia, piasek”8 . Przytacza również przypadek Chlebowskiego – „...zapalenia kiszki ślepej (perityphlitis v. ileus)”9 , ale jest to przypuszczalnie chybione skoro w swoim artykule Chlebowski pisze, że po dwóch dobach obserwował: „ (…) boleści gwałtowne lecz przepuszczające, ograniczające się teraz więcéj do kiszki okrężnéj zstępującéj, gdzie wypełnienie téjże łajnami (tumor stercoralis) na 6 cali długie i znacznéj grubości namacać się daje (…)”10 . Kolejne doniesienia kazuistyczne, do których w niniejszym opracowaniu udało się dotrzeć, to samoistne przebicie ropnia okołowyrostkowego11 , zakończony śmiertelnie przypadek przedziurawienia kątnicy (autor nic tu nie pisze o stanie wyrostka)12 , czy wreszcie, ciekawy skądinąd, skomplikowany przypadek, w którym stwierdzenie, że: „z początku mieliśmy do czynienia z perityphlitis „według wszelkiego prawdopodobieństwa, wynika jedynie z wybujałej diagnostycznej wyobraźni autora13 .

Według autorów anglosaskich najbardziej znaczący głos w sprawie operacyjnego leczenia ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego należeć ma do Reginalda Fitza (1843-1913) z Fi-

the said appendix and perforation of the typhlon or of the end of the ileon”7 .

Malewski, after careful studies of the reference literature, had finally come to the following conclusion: “Our literature by no mean abounds in publications that would touch on the problem of typhlitis. Older publications, in particular, are based almost entirely on pure casuistic curiosity, and so (…) what we can find there are the descriptions of worms emerging from the perforated appendix, of the appendix being perforated by foreign bodies, a piece of whalebone, small chicken’s bone, sand”8 .

He is also quoting Chlebowski’s case of “perityphlitis v. ileus”9 , but this remark is most likely without merit since in his article, Chlebowski writes that after two days he was observing” (…) pains violent but remittent, restricted now more to the descending colon, where filling of the same with excrements (tumor stercoralis) 6 inches long and of considerable thickness could be palpated (…)”10 . The next casuistic reports which could be traced in this study cover spontaneous perforation of a periappendical ulcer11 , a mortal case of perforation of the typhlon (the author did not mention the condition of the appendix)12 , or – finally – a complicated, though otherwise quite interesting, case where the statement that: “since the very beginning we were dealing with perithyphlitis” was, in all probability, only the result of an exuberant diagnostic imagination of the author13 .

According to Anglo-Saxon authors, the decisive voice on operative treatment of appendicitis was Reginald Fitz (1843-1913) from Phi-

7 8 9 10

11

12

13

Br. Malewski…Op. cit., s. 745 Ibidem Chlebowski J: Zapalenie kiszki ślepej (perityphlitis v. ileus). Pamiętnik Towarzystwa Lekarskiego Warszawskiego, 1858, XXXIX, s. 148-153 Gröer: Zapalenie kiszki ślepej zaniedbane (Typhlitis neglecta). Gazeta Lekarska, 1870, T. IX, Nr 8, s.118120 Lewiński M.: Typhlitis chronica, perforatio coeci, mors. Gazeta Lekarska, 1874, T. XVII, s. 326-328 Antoni Dębczyński: Zapalenie tkanki łącznej około jelita ślepego (perityphlitis). Zapalenie otrzewni wątrobowej (perihepatitis) i miąższu wątroby (hepatitis parenchymatosa). Ropień wątroby, przyrośnięcie jej do przepony, opłucni i płuc. Przetoka wątrobowo-płucna (fistula Hepato pulmonalis). Wydalenie ropy z wątroby przez płuca na zewnątrz. Wyzdrowienie. Medycyna, 1880, T. VIII, No 22, s. 337-30

8 9 10

11

12

13

Ibidem, Poszyt I, s. 83 Br. Malewski…Op. cit., s. 745 Ibidem Chlebowski J: Zapalenie kiszki ślepej (perityphlitis v. ileus). Pamiętnik Towarzystwa Lekarskiego Warszawskiego, 1858, XXXIX, s. 148-153 Gröer: Zapalenie kiszki ślepej zaniedbane (Typhlitis neglecta). Gazeta Lekarska, 1870, T. IX, Nr 8, s.118120 Lewiński M.: Typhlitis chronica, perforatio coeci, mors. Gazeta Lekarska, 1874, T. XVII, s. 326-328 Antoni Dębczyński: Zapalenie tkanki łącznej około jelita ślepego (perityphlitis). Zapalenie otrzewni wątrobowej (perihepatitis) i miąższu wątroby (hepatitis parenchymatosa). Ropień wątroby, przyrośnięcie jej do przepony, opłucni i płuc. Przetoka wątrobowo-płucna (fistula Hepato pulmonalis). Wydalenie ropy z wątroby przez płuca na zewnątrz. Wyzdrowienie. Medycyna, 1880, T. VIII, No 22, s. 337-30

Dylemat typhlitidis w chirurgii polskiej XIX wieku

251

ladelfii, który podkreślał tu konieczność wczesnej diagnozy i operacji. Miał on jednak na myśli ropień okołowyrostkowy, a nie sam wyrostek, który jako pierwszy w przypadku perforacji usunął Rudolph Ulrich Krönlein (18471910) w 1886 r.14 .

Cytowany wyżej Malewski pisze w swoim artykule, że: „Nie udało mi się znaleźć w literaturze tego, kto z naszych chirurgów przystąpił pierwszy do operacyi w zapaleniu kątnicy” i przytacza doniesienie Mikulicza zamieszczone na łamach „Przeglądu Lekarskiego” w 1885 roku15 . Doniesienie to, to wykład Mikulicza na Zjeździe przyrodników w Magdeburgu, gdzie referował on swoje stanowisko w sprawie laparotomii w przypadkach przedziurawienia żołądka i jelita16 . Omawiał tam przypadek, zakwalifikowany do operacji jako wgłobienie krętniczo-kątnicze, w którym stwierdziwszy drożność jelit i „wypocinę ropno-posokowatą”, po możliwie starannym jej usunięciu i wobec ciężkiego stanu chorego zamknął jamę brzuszną.

Na sekcji stwierdzono przedziurawienie wyrostka robaczkowego17 . Mikulicz był pewny, że gdyby nie poprzestał na palpacyjnym badaniu okolicy kątnicy, a starał się ją uwidocznić, z pewnością znalazłby miejsce przedziurawienia wyrostka i że wycinając go z zaszyciem otworu w jelicie ślepym mógł uratować chorego. Pisze on dalej, że: „Rozważanie tego przypadku skłoniło mnie nie ograniczać się w podobnych razach na przyszłość tylko do wydalenia wypociny, lecz szukać pilnie otworu przedziurawienia i takowy szwami połączyć. Nie daléj jak w kilka miesięcy miałem sposobność spróbować wytkniętéj sobie drogi i doznałem prawdziwego zadowolenia, gdy w ten sposób ocaliłem chorego”18 . Nie sposób tu rozstrzygnąć, co Mikulicz miał dokładnie na myśli. Można jedynie domniemywać, że gdyby operował przypadek kwalifikowany do operacji jako perityphlitis i

ladelphia who stressed the importance of early diagnosis and operation. However, what he meant was a periappendicular abscess and not so much the appendix. The first time the appendix was removed on account of perforation was

by Rudolph Ulrich Krönlein (1847-1910) in 188614 .

The above cited Malewski who wrote in his article: “I could not find in literature any reference saying who among our surgeons was the first one to proceed to operation in the case of typhlitis”; he quotes Mikulicz as the first in a statement published in “Przegląd Lekarski” in 188515 . The statement referred to Mikulicz’s lecture delivered during a meeting of scientists in Magdeburg where he made known his opinion on the application of laparotomy in cases of stomach and bowel perforation16 . During that meeting he related a case qualified for operation as ileocecal intussusception. Upon stating the patency of bowels and “pyoseptic secretion”, having removed the latter as thoroughly as possible (and in view of patient’s grave condition), he stated that he closed the abdominal cavity. A post mortem obduction revealed perforation of the appendix17 . Mikulicz was convinced that had he not satisfied himself with the sole palpation done in the region of the typhlon and tried to expose the latter rather, he would have without any doubt found the place where the appendix had been perforated and by its resection and sewing a hole in the typhlon, he might have been able to save patient’s life. He continued his relation with the following remarks: “Careful analysis of this case has made me reflect not to reduce in similar cases the treatment to a removal of the excretion only, but to go in search very carefully for the hole caused by perforation and close the same by suture. And it was no longer than in a few month time that I was given an opportunity to test the route that I had laid out for myself and I experienced true satisfaction when by this procedure I could save the patient’s life”18 .

14

14

15 16

17 18

Ch. Singer, E. A. Underwood: A short history of medicine. 1962, Second Edition, Oxford at the Clarendon Press, s. 365-366 Br. Malewski…Op. cit., s. 748 Mikulicz: O laparotomii w przypadkach przedziurawienia żołądka i jelita. Przegląd Lekarski, 1885, Rok XXIV, Nr 7, s. 105-108 Ibidem, s. 106 Ibidem

15 16

17 18

Ch. Singer, E. A. Underwood: A short history of medicine. 1962, Second Edition, Oxford at the Clarendon Press, s. 365-366 Br. Malewski…Op. cit., s. 748 Mikulicz: O laparotomii w przypadkach przedziurawienia żołądka i jelita. Przegląd Lekarski, 1885, Rok XXIV, Nr 7, s. 105-108 Ibidem, s. 106 Ibidem

252

W. Lejman, W. Drożdż

wyciął wyrostek, to bez wątpienia miałby w tym względzie pierwszeństwo w chirurgii światowej.

W tym samym 1885 roku ukazało się podane przez R. Barącza obszerne tłumaczenie doniesienia z piśmiennictwa zagranicznego dotyczące przedziurawienia wyrostka robaczkowego19 . Należy sądzić, że przy braku w piśmiennictwie rodzimym znaczących wiadomości na ten temat, taki artykuł musiał przemawiać do ówczesnych chirurgów polskich i dlatego warto poświęcić mu nieco uwagi. Autor na marginesie kilku własnych i kilkudziesięciu zebranych z piśmiennictwa przypadków pisze m.in., że: „(…) tak owrzodzenia wyrostka robaczkowego jak typhlitis są najczęstszemi między 10 a 30 rokiem życia, tj. w okresie, w którym pokarmy spożywane są w największéj ilości, i możemy ztąd wysnuć wniosek, że obiedwie choroby zawdzięczają swój początek podobnym warunkom, tj. że najczęstszą przyczyną obu jest zatrzymanie niestrawionych pokarmów, wywołujące nieżyt jelit, a w następstwie albo typhlitis albo perfor. proc. vermif.”20 . Powszechnie przyjęta postawa wyczekująca w przypadkach rozpoznawanych jako typhlitis wyraźnie dała tu o sobie znać. Jako właściwe postępowanie operacyjne podano: „1) nacięcie wprost ropnia i wypuszczenie ropy, albo téż 2) nacięcie tylko do powięzi i wyczekiwanie, aż ropień sam przebije się na zewnątrz, albo wprowadzenie aspiratora w najgłębiej położone miejsce ropnia i wydobycie w ten sposób treści jego”21 .

Chirurgiczna świadomość jak postępować w innych niż stan zapalny patologiach związanych z wyrostkiem robaczkowym, z oczywistych względów, również podówczas nie istniała. W 1888 r. znakomity operator, jakim był prof.

Julian Kosiński, stwierdziwszy że przyczyną niedrożności jelit jest przesznurowanie ich na sklejonym z krezką jelita biodrowego wyrostku robaczkowym, nie wyciął go, lecz „z niewielką trudnością” odseparował, a operacja ogra-

It is not possible to precisely elucidate what Mikulicz had in mind. One can only guess that had he been operating on a case qualified for operation as perityphlitis and resected the appendix, he would have without any doubt gained priority in this respect in the world surgery.

Also in 1885, a comprehensive translation

by R. Barącz of a report from foreign literature on perforation of the appendix appeared19 .

One can judge that in view of the lack of any news on this subject in domestic literature, an article like this must have impressed the contemporary Polish surgeons; for this reason it deserves some attention. Based on several of his own cases and a dozen case studies related in reference literature, the author among others wrote the following remarks: “ (…) both ulceration of the appendix as well as typhlitis show the highest rate of incidence in the age group between 10 and 30 years old, i.e. in the period when food is taken most abundantly, wherefrom a conclusion can be drawn that both diseases are caused by similar conditions, which means that the reason most frequently encountered is the retention of undigested food causing enterocolitis, followed by typhlitis or perfor. proc. vermif”20. The commonly adopted attitude of waiting to operate in cases diagnosed as typhlitis has most obviously manifested itself here. As a proper operative treatment, the following was recommended: “1) cutting directly through the abscess and letting pus flow out, or 2) cut going to fascia only and waiting until the abscess perforates spontaneously, or introducing aspirator into the deepest lying place of the abscess and thus letting its contents come to the outside”21.

For obvious reasons, surgical conscience of how to proceed in pathological states of the appendix other than the inflammatory state simply did not exist at that time. In 1888, the eminent surgeon Julian Kosiński, having stated that the cause of intestinal obstruction was strangulation of bowels on the appendix glued

19

19

20 21

Samuel Fenwick (Londyn Hospital): O przebiciu wyrostka robaczkowego jelita ślepego. Wykład kliniczny. Podał w streszczeniu dr Roman Barącz. Przegląd Lekarski, 1885, Rok XXXIV, Nr 7, s. 97-98, Nr 8, s.

112-113, Nr 9, s. 128-129 Ibidem, s.112-113 Ibidem, s. 129

20 21

Samuel Fenwick (London Hospital): O przebiciu wyrostka robaczkowego jelita ślepego. Wykład kliniczny. Podał w streszczeniu Dr. Roman Barącz. Przegląd Lekarski, 1885, Rok XXXIV, Nr 7, s. 97-98, Nr 8, s.

112-113, Nr 9, s. 128-129 Ibidem, s.112-113 Ibidem, s. 129

Dylemat typhlitidis w chirurgii polskiej XIX wieku

niczyła się do „sprowadzenia tego wyrostka we właściwe miejsce”22 . Podobnie, w takim przypadku postąpił zresztą T. Solman, a miało to miejsce aż przeszło 10 lat później23 .

W 1895 r. ukazała się praca Józefa Ziemnackiego – docenta chirurgii w Uniwersytecie charkowskim – w której stwierdza, że: „Paratyphlitis wynika niemal wyłącznie z zapalenia wyrostka robaczkowego”24 . Omawiając kilka obserwowanych przez siebie przypadków postuluje wcześniejsze, niż ma to zazwyczaj miejsce, wkroczenie operacyjne i ilustruje to na przykładzie trzech chorych, którzy zmarli z powodu takiego zaniedbania25 . To racjonalne stanowisko nie znajduje jednak potwierdzenia w innych jego wywodach. Proponował on, aby u chorych na ostre zapalenie wyrostka robaczkowego wyróżniać dwa rodzaje podejmowanych zabiegów, które określał jako laparotomia praeventiva i laparotomia causalis. Za laparotomię zapobiegawczą uważał operację podejmowaną w „nader ostrych przypadkach”, aby „zapobiedz przedziurawieniu jelita, lub przejściu zapalenia na całą otrzewnę, lub powstaniu ropienia w tkance zaotrzewnowej”. Ziemnacki pisze dalej, że: „Możemy wahać się długo, czy przystępować do laparotomii zapobiegawczej (laparotomia praeventiva) i zawsze znajdziemy na swoje usprawiedliwienie bardzo wiele rzeczy, dopóki nie istnieje complexus necessitatis.

Możemy bowiem wahać się wtedy, gdy otrzewna nie jest cała zajęta, gdy przedziurawienia jeszcze nie ma, gdy chełbotania nie ma. Nie mamy zaś prawa wahać się od chwili, gdy te objawy są już wyraźne”26 . Laparotomia przyczynowa (laparotomia causalis) to zdaniem Ziemnackiego zabieg podejmowany wówczas, gdy zaistniały wymienione powyżej okoliczności.

22

23

24

25 26

Prof. Dr Julian Kosiński: Przyczynek do chirurgicznego leczenia ropnego zapalenia otrzewnej i niedrożności jelit. Medycyna, 1888, Tom XVI, No 6, s. 85-90 T. Solman: Przyczynek do kazuistyki i chirurgii niedrożności jelit. Zaciśnięcie jelita biodrowego wyrostkiem robaczkowym. Medycyna, 1898, T. XXVI, No 52, s. 1213-1217, No 53, s. 1242-1245 J. Ziemnacki: Uwagi o udziale chirurgii w paratyphlitis i peritonitis perforativa. Przegląd Lekarski, 1895, Rok XXXIV, Nr 47, s. 661-663 Ibidem, s. 662 Ibidem

253

to the mesoileum, did not remove said appendix but with “little effort” separated it; the operation was limited to the appendix being put in proper place”22. A similar procedure was adopted in an analogical case by T. Sollman over 10 years later23.

In 1895, a study appeared which was written by Józef Ziemnacki, assistant professor of surgery at Kharkhov University. In the introduction he made the following statement: “Paratyphlitis results almost entirely from appendicitis”24 . Describing several cases observed by himself, he postulated surgical intervention earlier than it had usually taken place and illustrated his statement with an example of three patients who died from such neglect25 .

Unfortunately, this highly rational viewpoint did not find any continuation in his other reports. He recommended application of two types of treatment for patients with acute appendicitis, which he called “laparotomia praeventiva” and “laparotomia causalis”. To prevent laparotomy, he regarded operations undertaken in “cases of utmost emergency” to “avoid intestinal perforation, or spreading of inflammation to the whole peritoneum, or formation of abscess in the retroperitoneal tissue”. Ziemnacki continued writing the following words: “We can hesitate for a long time if to proceed to the preventive laparotomy (laparotomia praeventiva) and always we shall find many things that will excuse us, until a complexus necessitatis occurs. Because we can hesitate when the peritoneum has not been wholly infected yet, when the perforation has not occurred yet, and when there is no fluctuation, while we have no right to hesitate when these symptoms are already very distinctly visible”26 .

Causative laparotomy (laparotomia causalis) is, in Ziemnacki’s opinion, a procedure undertaken when the above mentioned circumstances have already occurred.

22

23

24

25 26

Prof. Dr. Jul. Kosiński: Przyczynek do chirurgicznego leczenia ropnego zapalenia otrzewnej i niedrożności jelit. Medycyna, 1888, Tom XVI, No 6, s. 85-90 T. Solman: Przyczynek do kazuistyki i chirurgii niedrożności jelit. Zaciśnięcie jelita biodrowego wyrostkiem robaczkowym. Medycyna, 1898, T. XXVI, No 52, s. 1213-1217, No 53, s. 1242-1245 J. Ziemnacki: Uwagi o udziale chirurgii w paratyphlitis i peritonitis perforativa. Przegląd Lekarski, 1895, Rok XXXIV, Nr. 47, s. 661-663 Ibidem, s. 662 Ibidem

254

W. Lejman, W. Drożdż

W 1897 r. ukazała się znacząca praca pochodząca z oddziału chorób wewnętrznych szpitala św. Łazarza w Krakowie27 . Na wstępie napisano tamże, że: „Od kilku lat, mniej więcej od r. 1888, zaczęto przekonywać się, że sprawy chorobowe w okolicy kiszki ślepej odnoszą się prawie wyłącznie do wyrostka robaczkowego i popadnięto nawet w taką ostateczność, że twierdzono, jakoby zapalenia jelita ślepego nigdy nie bywa, a przynajmniej nie występuje jako cierpienie pierwotne”28 . Autor odnosząc się następnie do opublikowanej w 1894 r. dobrze znanej ówczesnym chirurgom pracy Sonnenburga pisze, że pod jej wpływem: „(…) zaczęto wszystkie przypadki zapalenia okątniczego (perityphlitis) uważać jako zapalenie wyrostka robaczkowego (appendicitis) i chciano je bez krytycznego zastanowienia leczyć bez wyjątku operacyjnie (…)”29 . W dalszej części tego tekstu pojawia się polemiczne stanowisko wobec takiego postępowania, co wyraża opinia, że:”(…) w najnowszych publikacyach przebija się już pewien krytycyzm, i podnoszą się głosy, które radzą skrupulatnie wybierać i kwalifikować przypadki do operacyi”30 . Omawiana praca jest zestawieniem 28 przypadków przypadających na lata 1890-1895, z czego tylko trzech chorych przeniesiono na oddział chirurgiczny.

Wśród pozostałych 25, za wyleczonych uznano siedmiu pacjentów, wypisanych z poprawą było 13, bez poprawy dwóch, trzech chorych zmarło. Pewne światło na ówczesne myślenie lekarskie rzuca konstatacja autora, że: „Między 7. uleczonymi, mieliśmy do czynienia w 6 przypadkach ze zwykłym zastojem kału w kiszce ślepej, z następowym jej podrażnieniem, w czem prawdopodobnie brał udział i wyrostek robaczkowy, coby przemawiało za tem, że zapalenie okątnicze kałowe (typhlitis stercoralis) istnieje, że jego istnienia, obok zapalenia wyrostka (appendicitis) zaprzeczać nie można”31 .

Z dalszej części tego tekstu wynika, że w 15

27

28 29 30 31

E. Stahr: Kilka luźnych uwag o zapaleniu wyrostka robaczkowego (appendicitis), na podstawie przypadków, spostrzeganych w oddziale chorób wewnętrznych szpitala św. Łazarza w Krakowie. Przegląd Lekarski, 1897, Rok XXXVI, Nr 16, s.199-200, Nr 17, s. 212214 Ibidem, s. 199 Ibidem Ibidem Ibidem, s. 200

In 1897, an important study originated from the department of internal diseases at St. Lazarus Hospital in Cracow27 . In the introduction to this study the following remark was written: “Since several years, that is, since 1888 more or less, they have started to observe that cases of illness in the region of the typhlon are almost always interrelated with the appendix, and they have even gone to such extremes as to ascertain that typhlitis never is, or at least never appears to be, a primary suffering”28 .

The author, referring to a study written by Sonnenburg, published in 1894 that under the influence of this study: “(…) a tendency has started to regard all cases of the perityphlitis as appendicitis, and with no critical reconsideration to treat them all without any exception by surgical route (…)”29 . Further in this text, a polemical viewpoint against this treatment appears, expressed by an opinion that: “(…) in most recent publications some criticism already shows, and voices raise that recommend to carefully select and qualify the cases for surgical treatment”30 . The study quoted above is a compilation of 28 cases occurring between 1890 and 1895, of which only three patients were transferred to the surgical department.

Among the remaining 25 cases, seven patients were considered to be cured, thirteen patients were discharged with improvement, two – without improvement, and three patients died.

Some light was shown onto the contemporary way of thinking when the author stated: “Among the seven cured patients in six cases we were dealing with common caecostatis followed by irritation, in all probability involving also the appendix, which would speak for the fact that the stercoral typhlitis (typhlitis stercoralis) does exist, and that its existence besides that of the appendicitis cannot be denied”31 .

Further in the text, 15 cases of appendicitis with perforation were diagnosed; of these cases “ (…) only 13 were discharged with improvement, and

27

28 29 30 31

E. Stahr: Kilka luźnych uwag o zapaleniu wyrostka robaczkowego (appendicitis), na podstawie przypadków, spostrzeganych w oddziale chorób wewnętrznych szpitala św. Łazarza w Krakowie. Przegląd Lekarski, 1897, Rok XXXVI, Nr. 16, s.199-200, Nr. 17, s. 212214 Ibidem, s. 199 Ibidem Ibidem Ibidem, s. 200

Dylemat typhlitidis w chirurgii polskiej XIX wieku

przypadkach rozpoznano zapalenie wyrostka z przedziurawieniem, z których: „(…) wypuszczono 13 tylko z poprawą, a bez poprawy 2”32 .

W świetle tej trudnej dziś do zrozumienia ocenie własnych wyników leczenia nie budzi zdziwienia stwierdzenie: „Czy wogóle operacja wczesna jest w każdym przypadku zapalenia wyrostka robaczkowego, nawet z przedziurawieniem, wskazana, zdanie różnych autorów, tak chirurgów, jak i internistów, nie jest jeszcze ustalone”33 .

W 1898 r. na łamach „Medycyny” ukazało się podane przez L. Krausego tłumaczenie z piśmiennictwa niemieckojęzycznego dotyczące zapalenia wyrostka robaczkowego określone jako wykład kliniczny34 . Warto tu przytoczyć przynajmniej jeden akapit z tego tekstu: „Pomimo że przywykliśmy typhlitis, perityphlitis i paratyphlitis uważać za cierpienie równoznaczne z zapaleniem wyrostka robaczkowego, jednakże istnienie typhlitidis stercoralis, (…) bezwarunkowo zaprzeczyć się nie daje. Rozpoznanie, naturalnie, w pierwszych dniach choroby jest trudne, jednakże ścisłe badanie oraz niektóre właściwości guza, jego ciastowatość naprowadza nas na myśl, z czem mianowicie mamy do czynienia”35 .

Zagadnieniem, które w istotny sposób skupiało na sobie uwagę chirurgów u schyłku XIX stulecia, było ustalenie najwłaściwszego momentu, w którym należy już bezzwłocznie wkroczyć operacyjnie w przypadkach appendicitidem. Ciekawe pod tym względem są spostrzeżenia zawarte przez F. Arnsteina w kazuistycznej pracy, dotyczącej ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, pomyślnie leczonego operacyjnie 36 . Autor w piątym dniu choroby stwierdzał: „ciepłota ciała 36,2, tętno 110, słabo napięte, jeszcze silniejszy ból w dolnej części brzucha, więcej rozlany, nudności, odbijania (wymiotów nie było), wypróżnienia i wydalania gazów brak, chory silnie osłabiony, blady, ciągle się poci. Na mocy powyższego zbioru

2 without improvement”32 . In light of this, assessment of the treatment results raises the following statement: “In the matter if an early operation is recommended at all in every case of the appendicitis, be it with perforation even, various authors, both surgeons and internists, have not reached any consensus yet33.

In 1898, there appeared in the medical journal “Medycyna” L. Krause’s translation of a text on appendicitis, originally published in German literature and denominated by the name of clinical lecture34 . It will be worthwhile to quote at least one paragraph from this text: “Although we have been used to regards typhlitis, perityphlitis and paratyphlitis as a suffering equivalent to appendicitis, the existence of typhlitis stercoralis (…) absolutely cannot be denied. Obviously, the diagnosis in the first days of the illness is difficult, but very careful examination and some features of the protuberance, mainly its paste-like consistency, give us some idea of what we are dealing with”35 .

The problem at the end of the 19th century that preoccupied contemporary surgeons was how to establish the right moment when one should without delay proceed to surgical intervention in cases of the appendicitidem. Quite interesting in this respect are the observations compiled by F. Arnstein in a casuistic report describing a case of acute appendicitis cured with success by operation36 . On the fifth day of illness, the author stated the following: “body temperature 36,2, pulse 110, its tone weak, pain in the lower abdominal region still more acute and more diffuse, nausea, eructation (no vomiting), no passage of stools and gases, patient very weak, pale, sweating permanently. Basing on the above described set of symptoms, and specially high pulse rate of low tension at subnormal body temperature, I diagnosed perforation of the appendix (…)”37 .

Based on this diagnosis, proceed to surgical treatment was recommended but was still not 32

32 33 34

35 36

Ibidem, s. 212 Ibidem, s. 212-213 Beck: O zapaleniu wyrostka robaczkowego. Medycyna, 1898, T. XXVI, No 44, s. 1030-1035 Ibidem, s. 1034 Feliks Arnstein (Kutno): Appendicitis. Perforatio appendicis. Peritonitis purulenta diffusa. Laparotomia.

Wyzdrowienie. Czasopismo Lekarskie, 1899, Tom I, No 4, s. 129-133

255

33 34

35 36

37

Ibidem, s. 212 Ibidem, s. 212-213 Beck: O zapaleniu wyrostka robaczkowego. Medycyna, 1898, T. XXVI, No 44, s. 1030-1035 Ibidem, s. 1034 Feliks Arnstein (Kutno): Appendicitis. Perforatio appendicis. Peritonitis purulenta diffusa. Laparotomia.

Wyzdrowienie. Czasopismo Lekarskie, 1899, Tom I, No 4, s. 129-133 Ibidem, s.130

256

W. Lejman, W. Drożdż

objawów, a szczególnie znacznej częstości tętna o słabem napięciu przy subnormalnej ciepłocie ciała, rozpoznałem przedziurawienie wyrostka robaczkowego (…)37 . Na tej podstawie postawione zostało wskazanie do leczenia operacyjnego, ale jeszcze nie przystąpiono do niego, póki, co przepisując „leki pobudzające, usunąwszy makowiec”38 . Odczekawszy jeszcze dobę, podjęto decyzję o operacji dopiero „wobec podejrzenia ropnego wysięku w jamie obrzusznej”39 . Omawiając ten przypadek Arnstein pisze: „Kwestja, kiedy przystąpić należy do zabiegu chirurgicznego w przypadkach zapalenia wyrostka robaczkowego, jest ciągle przedmiotem dyskusji i sporów (…). Wszyscy jednak chyba na jedno zgodzić się muszą, że z chwilą przedziurawienia wyrostka robaczkowego leczenie wewnętrzne musi ustąpić miejsca chirurgicznemu (…)”40 .

W tym samym czasie, co powyższe doniesienie, ukazała się obszerna i znacząca, jak na ówczesne czasy, praca Gruenbauma, analizująca 35 przypadków zapalenia wyrostka robaczkowego41 . Na wstępie tej pracy napisano: „Każdemu chyba musi to bardzo dziwnem się wydawać, że nasze piśmiennictwo lekarskie posiada dotychczas tak mało materiału naukowego, omawiającego tę arcyważną (…) sprawę chorobową. Ponieważ w ostatnich czasach spostrzegałem dosyć znaczną liczbę przypadków zapalenia wyrostka robaczkowego (…), przeto postanowiłem do ogólnej podać je wiadomości”42 . Spośród 35 chorych, operacyjnie leczono 30, w tym trzech z rozlanym zapaleniem otrzewnej, 26 z różnie zlokalizowanymi ropniami okołowyrostkowymi i jednego, u którego niezmieniony wyrostek był przyczyną mechanicznej niedrożności jelit. Odnaleźć i usunąć wyrostek udało się zaledwie osiem razy, w pozostałych przypadkach ograniczano się do wytamponowania jamy ropnia (jeśli było ich więcej, to nawet z kilku cięć) i odpowiedniego sącz-

undertaken; instead at that time “analeptic drugs, and having withdrawn opium” were prescribed38 . Waiting still one day more, the decision to operate was taken only “against the suspection of purulent exudate present in the abdominal cavity”39 . Describing this case, Arnstein writes next: “the problem when one should proceed to surgical intervention in cases of the appendicitis is still subject to discussion and polemics (…). Nevertheless, surely we all have to agree that when the perforation of the appendix occurs, the internal treatment must give place to surgical intervention (…)”40 .

Concurrent with the above mentioned report Gruenbaum’s study appeared, a comprehensive and important report examining 35 cases of appendicitis41 . In the introduction to this study the following text can be found: “Surely to everybody it must seem very strange that our medical literature has got so far so little of the scientific material dealing with this, extremely important (…), disease entity. Having recently observed quite a large number of the cases of appendicitis (…), I decided to make them generally known”42. In a group of 35 patients, 30 were subjected to surgical treatment; this included three with diffuse peritonitis, 26 with differently positioned periappendicular abscess, and one in whom the unchanged appendix caused a mechanical ileus. Finding and removing the appendix was successfully performed in eight cases only; in the remaining cases, treatment was reduced to tamponade of the abscess cavity (if there was more than one abscess to several cuts even) and appropriate drainage. Notwithstanding so primitive an operative treatment, only three patients died43 . In addition to presentation of his own material, Gruenbaum also gives his opinion on a number of issues important at that time, including among others a classification proposed by the above mentioned Sonnenburg who “among the German surgeons was said to be the first one to start applying in the case above discussed a

37

38

38 39 40 41

42

Ibidem, s.130 Ibidem Ibidem Ibidem, 132 A. Gruenbaum: Trzydzieści pięć przypadków zapalenia wyrostka robaczkowego. Gazeta Lekarska, 1899.

R. XXXIV, Nr 13, s. 322-327, Nr 14, s. 358-365, Nr 16, s. 406-413, Nr 17, s. 438-445, Nr 18, s. 463-470 Ibidem, s. 322

39 40 41

42 43

Ibidem Ibidem Ibidem, 132 A. Gruenbaum: Trzydzieści pięć przypadków zapalenia wyrostka robaczkowego. Gazeta Lekarska, 1899.

R. XXXIV, Nr 13, s. 322-327, Nr 14, s. 358-365, Nr 16, s. 406-413, Nr 17, s. 438-445, Nr 18, s. 463-470 Ibidem, s. 322 A. Gruenbaum…Op. cit.

Dylemat typhlitidis w chirurgii polskiej XIX wieku

kowania. Pomimo tak prymitywnego, operacyjnego postępowania, zaledwie trzech chorych zmarło 43 . Oprócz przedstawienia własnego materiału Gruenbaum ustosunkowuje się do szeregu istotnych wówczas kwestii, w tym m.in. do podziału podanego przez, wzmiankowanego już powyżej Sonnenburga, który: „z pomiędzy niemieckich chirurgów najwcześniej podobno zaczął stosować przy omawianej chorobie leczenie operacyjne i który też najwięcej tych operacji wykonał (…)”44 . Oceniając ten podział pisze: „Mamy tedy, podług Sonnenburga, 14 rozmaitych postaci tej choroby, które przy łóżku chorego powinniśmy już w samym początku cierpienia dokładnie rozróżnić. Nie wiem, czy sam autor jest w stanie określić a priori każdą z podanych przez się form; nie wątpię przecież, że wszystkie powyższe odmiany określone zostały wyłącznie i li tylko a posteriori”45 .

Gruenbaum przywołuje też szeroko ówcześnie znaną pracę Talamona (w tłumaczeniu Biernackiego)46 , w której poczyniono analogie pomiędzy kolką wywołaną przez kamień w przewodzie żółciowym czy moczowodzie, a „stężyną” kałową w wyrostku robaczkowym47 . Owa „stężyna” (kamień kałowy) „przenikając raptownie do przewodu wyrostkowego” sprawia ból nagły (…) i napadowy w postaci kolek brzusznych, umiejscowionych głównie z prawej strony, wymioty i zaparcie z powodu niedowładu kiszki grubej. Są to właśnie objawy cierpienia, nazywanego zapaleniem kiszki ślepej zwykłem lub kałowem (typhlitis simplex seu stercoralis). Paroksyzm bólu, nagle występujący przy zapalenia wyrostka, polega (…) na wniknięciu ciała twardego do wązkiego i czułego przewodu i posiada ten sam mechanizm co i napady kolki żółciowej lub nerkowej (…). Ztąd nazywamy go „kolką wyrostkową” (…)48 .

Na IX Zjeździe Chirurgów Polskich w 1899 r. referat wstępny na temat ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego wygłosił Ludwik Rydygier49 . Stawiając na wstępie pytanie, kiedy

43 44 45 46

47 48 49

A. Gruenbaum…Op. cit.

Ibidem, s. 324 Ibidem Do tej znaczącej publikacji nie udało się w niniejszym opracowaniu dotrzeć A. Gruenbaum…Op. cit. s. 359 Ibidem L. Rydygier: O leczeniu zapalenia wyrostka robaczkowego (appendicitis). Przegląd Lekarski, 1899, Rok XXXVIII, Nr 38, s. 507-511

257

surgical treatment and who was also said to perform the greatest number of these operations (…)”44 . Evaluating this classification, he says: “So, according to Sonnenburg, we have 14 different forms of this disease which, while at patient’s bed, we should be able to distinguish exactly right at the very beginning of the suffering. I am not quite sure if the author himself is capable of determining a priori each of the forms that he himself has distinguished, as I have not the least doubt that all of the above mentioned forms have been determined only and solely a posteriori”45 . Gruenbaum also quotes Talamon’s work (translated

by Biernacki), very well known at that time46 , in which an analogy was sought between colic caused by choledocholith or ureterolith and stercoral “solid matter” set in the appendix47 .

This stercoral “solid matter” (stercolith), “by penetrating rapidly to the appendical duct causes sudden (…) attacks of pain in the form of abdominal colics, located mainly on the right side, as well as vomiting and constipation caused by atonia of the large intestine. These are precisely the symptoms of a suffering called simple typhlitis or stercoral typhlitis (typhlitis simplex seu stercoralis). A paroxysm of pain suddently occurring in the appendicitis is caused by (…) a hard body penetrating inside the narrow and sensitive duct, and its mechanism is mainly the same as in the attacks of biliary colic or renal colic (…). Hence it is called “appendical colic (…)”48 .

At the 19th Symposium of Polish Surgeons in 1899, a paper on acute appendicitis was presented by Ludwik Rydygier49 . Posing at the very beginning the question when one should proceed to operation in such cases, he was next explaining that: “this approach should already convince you, Getlemen, that I am not an advocate of Dieulafoy who wants in every case of this disease to proceed to operation, and convinced of the best results of such procedure ascertains further quite seriously that none of the

44 45 46

47 48 49

Ibidem, s. 324 Ibidem This, very important, publication has remained out of the reach when the present study was written.

A. Gruenbaum…Op. cit. s. 359 Ibidem L. Rydygier: O leczeniu zapalenia wyrostka robaczkowego (appendicitis). Przegląd Lekarski, 1899, Rok XXXVIII, Nr. 38, s. 507-511

258

W. Lejman, W. Drożdż

należy przystępować do operacji, wywodził: „Już takie postawienie sprawy przekonywa Panów, że nie należę do zwolenników Dieulafoya, który chce, żeby w każdym przypadku tej, a pewny jak najlepszych wyników takiego postępowania, twierdzi dalej zupełnie poważnie, że żaden chory na zapalenie wyrostka robaczkowego nie powinien umrzeć; jeżeli zaś umrze w leczeniu przez lekarza dość wcześnie przywołanego, to tej śmierci winien jest lekarz. Ani jedno, ani drugie zdanie sławnego paryskiego internisty, co z naciskiem podnoszę, nie zyskało szerszego uznania”50 . Rydygier uznając podział Sonnenburga za całkowicie nieprzydatny z klinicznego punktu widzenia pytał: „Po cóż więc taki szczegółowy podział robić, jeżeli za życia chorego różnych tych postaci rozpoznać nie możemy?”51 . Zamiast tego proponował podział własny, sprowadzający się do trzech kategorii: „1. Zapalenie wyrostka robaczkowego nieżytowe bez towarzyszącego zapalenia otrzewnej: a) z przekrwieniem, b) z owrzodzeniem błony śluzowej.

2. Zapalenie wyrostka robaczkowego, połączone z ograniczonem zapaleniem otrzewnej i tkanek sąsiednich, z mniejszym lub większym naciekiem lub wysiękiem zapalnym (plastron).

3. Zapalenie wyrostka robaczkowego, połączone z ogólnem zapaleniem otrzewnej: a) ropnem, włóknisto-ropnem, b) posokowatem”52 .

Rydygier nie miał większych wątpliwości, że przypadki połączone z zapaleniem otrzewnej są wskazaniem do niezwłocznego zabiegu, jak również że postaci nieżytowego zapalenia wyrostka można leczyć zachowawczo, aczkolwiek te ostatnie budziły już pewien jego niepokój.

Wiedział bowiem, że w pewnym odsetku tych przypadków: „(…) nagle 2-go, 3-go lub 4-go dnia występuje przedziurawienie wyrostka robaczkowego w czasie, kiedy się jeszcze nie wytworzyło odczynowe odgraniczające zapalenie naokoło niego (plastron) i zakażająca jego treść nagle się wylewa do jamy otrzewnowej (…)”53 .

Za najtrudniejszą decyzję, co do wyboru czasu

patients who suffer of appendicitis should die, and if he dies being attended by a doctor summoned early enough, it is the doctor who is to be blamed for the patient’s death. Neither the former, nor the latter opinion of the famous internist from Paris, which I deliberately stress, has gained any wider approbation”50. Considering Sonnenburg’s classification quite impractical from a clinical point of view, Rydygier asked: “So, what is the sense of making this detailed classification, if in patient’s lifetime we are not able to distinguish these various forms?” 51 . Instead he proposed his own classification, reduced to the following three categories: “1. Chronic appendicitis without the accompanying peritonitis: a) with hyperemia, b) with ulceration of the mucuous membrane.

2. Appendicitis combined with local peritonitis and inflammation of the neighbouring tissues with smaller or greater infiltration, or inflammatory exudate (plastron).

3. Appendicitis combined with general peritonitis: a) purulent, fibro-purulent, b) septic.”52 Rydygier had no major doubts that cases combined with peritonitis are an indication for immediate operation and that some forms of chronic appendicitis can be cured by conservative therapy, though the latter ones also made him feel anxious, as he knew that in certain percentage of cases: “(…), suddenly, on the 2nd, 3rd or 4th day, when the reactive, delimitating inflammation around the appendix (plastron) has not been formed yet, a perforation of the appendix occurs, and its infecting contents is suddenly pouring out to the peritoneal cavity (…)” 53 . Cases “ (…) when we face appendicitis combined with local peritonitis and infiltration of the neighbouring tissues (plastron)” he considered most difficult with regards to deciding the optimal moment for an operation54 . In his opinion, one should distinguish two forms: a manifest abscess and when the presence of an abscess is doubtful. The former cases should be operated upon immediately, while in the latter ones, even if the “course of the disease is mild”, operation should be recommended as a

50 50 51 52 53

Ibidem, s. 507 Ibidem Ibidem L. Rydygier…Op. cit., s. 507-508

51 52 53 54

Ibidem, s. 507 Ibidem Ibidem L. Rydygier…Op. cit., s. 507-508 Ibidem

Dylemat typhlitidis w chirurgii polskiej XIX wieku

operacji, uważał te przypadki: „(…) gdzie mamy zapalenie wyrostka robaczk. połączone z ograniczonem zapaleniem otrzewnej i naciekiem tkanek sąsiednich (plastron)”54 . Jego zdaniem, należy tu rozróżnić dwie postaci: z jawnym ropniem oraz te, w których ropień jest wątpliwy.

Pierwsze należy niezwłocznie operować, w drugich nawet „przy łagodnym przebiegu” należy zalecić operację jako postępowanie pewniejsze, nie tając jednak, że może się bez niej obejść55 .

W 1900 r. ukazała się praca Antoniego Troczewskiego, w której przedstawił dziesięć przypadków zaawansowanego zapalenia wyrostka robaczkowego56 . U chorych, u których odszukanie wyrostka wymagałoby rozdzielania zlepów otrzewnowych, ograniczał się do ewakuacji treści ropnej i sączkowania jamy otrzewnej. Sześciu chorych udało się uratować, czterech zmarło, w tym jeden przed operacją. W jednym z tych przypadków stwierdzono, że: „(…) wszystkie kiszki, zarówno cienkie, jak i grube, zbite są pośrodku jamy brzusznej i sklejone w jedną masę, pomiędzy którą, a otrzewną ścienną (…) zebrana była ropa”57 . Odnośnie do tego autor pisze: „W przypadku powyższym samo rozpoznanie nasuwa pewne wątpliwości; rodzi się pytanie: czy mieliśmy tu do czynienia z zapaleniem wyrostka robaczkowego lub kiszki ślepej, czy też z jaką inną sprawą chorobową?”58 . Świadczy to o tym, jak pomimo narastających znalezisk śródoperacyjnych, wykazujących każdorazowo zapalenie wyrostka robaczkowego, wiara w istnienie typhliditis, zakodowana była w umysłach ówczesnych chirurgów.

Rozpoznawanie i leczenie perityphliditis było w 1900 r. przedmiotem czterech kolejnych posiedzeń Towarzystwa Lekarskiego Warszawskiego, w trakcie których obszerny referat odczytał Władysław Krajewski, a następnie odbyła się długotrwała dyskusja59 . W „Pamiętni-

54 55 56

57 58 59

Ibidem L. Rydygier…Op. cit., s. 510 A. Troczewski: Przyczynek do sprawy leczenia zapaleń wyrostka robaczkowego (appendicitis), z powodu 10 cięższych przypadków, spostrzeganych w szpitalu kutnowskim w ciągu trzech lat ostatnich. Gazeta Lekarska, 1900, Tom XX, Serya II, Nr 27, s. 690-694, Nr 28, s. 720-727 Ibidem, s. 756 Ibidem, s. 757 Pamiętnik Towarzystwa Lekarskiego Warszawskiego, 1900, Ogólnego zbioru Tom XCVI, s. 341-351, 359364, 370-384

259

more secure treatment, though it is not absolutely necessary55 .

In 1900, a study written by Antoni Troczewski appeared. In this study he presented ten cases of advanced appendicitis56 . For patients in whom finding the appendix would require separation of the peritoneal agglutinations, he limited himself to evacuation of purulent matter and drainage of peritoneum. Six patients were successfully rescued and four patients died, including one patient who died before the operation. In one of the case studies it was written that: “(…) all bowels, both small and large, were packed dense in the middle of the abdominal cavity and agglutinated forming one inseparable whole, between which and the parietal peritoneum (…) pus was gathering”57.

Referring to this fact, the author wrote: “In the above case, even the diagnosis itself is doubtful, and the question raises: was this the case of appendicitis or typhlitis, or of some other disease entity, perhaps?”58 This proves how, in spite of an increasing number of intraoperative findings indicating each time the presence of appendicitis, faith in the existence of typhlitis was deeply rooted in the mind of the contemporary surgeons.

In 1900, the diagnosis and treatment of perityphlitis was the subject of four successive meetings of the Warsaw Medical Society, during which a broad report was submitted by Władysław Krajewski, followed by a long-lasting discussion 59 . In “Pamiętnik Towarzystwa” (A Diary of Society) it was reported that Krajewski “had examined altogether 230 cases of perityphlitis, of which number 105 ended in recovery without operation (…), and 125 cases were operated. Of this number 14 cases were operated with general peritonitis, and of this number only one female patient recovered; 52 cases were operated during an acute

55 56

57 58 59

L. Rydygier…Op. cit., s. 510 A. Troczewski: Przyczynek do sprawy leczenia zapaleń wyrostka robaczkowego (appendicitis), z powodu 10 cięższych przypadków, spostrzeganych w szpitalu kutnowskim w ciągu trzech lat ostatnich. Gazeta Lekarska, 1900, Tom XX, Serya II, Nr. 27, s. 690-694, Nr. 28, s. 720-727 Ibidem, s. 756 Ibidem, s. 757 Pamiętnik Towarzystwa Lekarskiego Warszawskiego, 1900, Ogólnego zbioru Tom XCVI, s. 341-351, 359364, 370-384

260

W. Lejman, W. Drożdż

ku Towarzystwa (…)” podano, że Krajewski: „obserwował ogółem 230 przypadków zapaleń okołowyrostkowych. Z nich 105 zakończyło się wyzdrowieniem bez operacyi (…), 125 razy była wykonana operacja. Z tej liczby 14 razy wykonano operacyę przy ogólnem zapaleniu otrzewnej, z tej liczby wyzdrowiała tylko 1 kobieta; 52 razy operowano w czasie ostrego napadu – 7 śmierci; 38 operacyi dokonano w okresie wolnym w postaciach recydywujących – wszyscy chorzy wyzdrowieli”60 . Krajewski zaproponował własny podział chorobowy, uznając że należy:”(…) zachować nazwę „appendicitis” tylko dla tej niewielkiej części przypadków, w których udziału w cierpieniu wcale nie przyjmują tkanki otaczające wyrostek. Wszystkie inne przypadki należy nazywać po staremu „peri et paratyphlitis” lub też „epityphlitis”, gdyż w przypadkach tego rodzaju choroba w wyrostku mogła od dawna istnieć bez żadnych objawów, a chory szuka porady dopiero w chwili, gdy do udziału w cierpieniu wciągnięte zostały tkanki sąsiednie. Zmiany w tych ostatnich opanowują zupełnie sytuację i od ich natężenia zależy obraz kliniczny, zejście i leczenie”61 .

Zgodnie z proponowanym podziałem w grupie I znalazły się przypadki: „1. Appendicitis simplex (…) Hydrops et Empyema processus vermiformis”, w grupie II: „Cierpienia będące po większej części następstwem pierwotnej choroby wyrostka, czasami jednak wywołane przez pierwotne zapalenie kiszki ślepej” 62 . W tej grupie umieszcza autor zapalenie otrzewnej i pylephlebitis wyrostkowego pochodzenia, a także wszelkie formy epityphlitidis, rozróżniając postaci – acuta, chronica, recurrens i latens. Odnośnie do epityphlitis acuta autor przede wszystkim zaznaczył: „(…) różnorodność przebiegu, od przypadków bardzo łagodnych, zaledwie kilka dni trwających, aż do bardzo ciężkich, ciągnących się całe miesiące i zajmujących coraz to nowe odcinki otrzewnej”63 .

Trzecia grupa w podziale Krajewskiego, to: „Cierpienia, naśladujące do złudzenia ostre zapalenie okołowyrostkowe pomimo, iż w rzeczy samej wyrostek i jego otoczenie nie przed-

attack of which 7 cases ended in patients’ death; 38 operations were made during attackfree periods in recidivating forms – all patients recovered”60 . Krajewski proposed his own classification of the disease, being of an opinion that “the name ‘appendicitis’ should be (…) given only to this scarce number of cases when the suffering is not extending to the tissues surrounding the appendix. All other cases should preserve the old name of “peri et paratyphlitis” or “epityphlitis”, as in cases like these the disease might have been persisting in the appendix for a long time without any symptoms, and patient is seeking advice only when the neighbouring tissues get involved in the suffering. Changes in the latter ones fully control the situation and on the rate of these changes depends the clinical picture, the outcome, and the treatment”61 . In accordance with the proposed classification, group I includes the cases of: “1. Appendicitis simplex (…) Hydrops et Empyema processus vermiformis”, in group II we had: “Sufferings resultant in major part from the primary disease of the appendix, sometimes, however, caused by primary typhlitis”62 . In this group the author also mentions peritonitis and pylephlebitis of an appendical origin as well as all forms of epityphlitis, distinguishing the following variations: acuta, chronica, recurrens, and latens. Regarding epityphlitis acuta, the author stresses: “ (…) the diversity of these cases ranging from the very mild forms lasting several days only up to the very grave ones going on for months and spreading onto the successive parts of peritoneum”63 . The third group in Krajewski’s classification includes: “Sufferings exactly resembling the acute circumscribed epithyphlitis, although in reality the appendix and its surroundings do not present any changes (Pseudoepithyphlitis)”64 . Krajewski was of an opinion that: “In an attack of the acute circumscribed epithyphlitis (epithyphlitis acuta circumscripta) we should, as a rule, restrain from operation until a permanent and rapid increase of infiltation is observed and, as regards

60 60 61 62 63

Ibidem, s. 342 Ibidem, s. 360 Ibidem Ibidem, s. 360-361

61 62 63 64

Ibidem, Ibidem, Ibidem Ibidem, Ibidem,

s. 342 s. 360 s. 360-361 s. 360

Dylemat typhlitidis w chirurgii polskiej XIX wieku

stawiają żadnych zmian (Pseudoepityphlitis)”64 . Krajewski był zdania, że: „W ostrym napadzie zapalenia okołowyrostkowego (epityphlitis acuta circumscripta) należy się wstrzymywać od operacji z zasady aż do czasu, w którym stwierdzimy bezustanny i szybki wzrost nacieczenia, a z objawów towarzyszących dojdziemy do przeświadczenia, że wśród nacieku wytworzyło się już znaczniejsze ognisko ropne”65 .

Wystąpienie Krajewskiego wywołało ożywioną dyskusję, którą prowadzono na dwóch kolejnych posiedzeniach „Towarzystwa”. W gronie „terapeutów” (internistów) i chirurgów głos zabierali: Sokołowski, Dunin, Janowski, Rejchman, Krauze, Chechłowski, Bronowski, Szteyner, Gabszewicz, Stępkowski, Oderfeld, Sawicki, Biro, Korybut-Daszkiewicz, Garbowski, Skowroński, wreszcie i sam Krajewski66 . Uznano za słuszne stanowisko Krajewskiego, aby w „ostrym napadzie” nie operować i w zasadzie zgodzono się, że leczenie winien początkowo prowadzić „terapeuta”, „(…) dopóki objawy kliniczne nie wyrobią w nim przekonania (…), że ma on do czynienia z ropieniem”67 . Wymowna w tym względzie była m.in. wypowiedź znanego chirurga Br. Sawickiego: „(…) dziś chirurgowie prawie wszędzie są o wiele wstrzemięźliwsi pod względem operacyi (…). Reakcyę taką spowodowało z jednej strony przekonanie, iż znaczna ilość chorych może wyzdrowieć bez operacyi, z drugiej zaś strony przeświadczenie, że laparotomia wcale nie jest rękoczynem niewinnym, zwłaszcza przy zadrażnieniu otrzewnej. W myśl tego kierunku (…) wielu innych chirurgów, radzi w pierwszej chwili po napadzie bez względu na charakter objawów czekać co najmniej 24 godziny”68 . W toku tej dyskusji zgodzono się również, że nie tylko „poszukiwanie wyrostka w ogniskach ropnych jest zbyteczne”69 , ale też, że nie należy: „Wyrostka wyszukiwać tam, gdzie to połączone jest z pewną trudnością (…), by nie odklejać dobroczynnych zrostów”70 .

64 65 66 67 68 69 70

Ibidem, s. 360 Ibidem, s. 364 Pamiętnik… Op. cit. s. 370-384 Ibidem, s. 370-371 Ibidem, s. 379 Ibidem, s. 373 Ibidem, s. 381

261

accompanying symptoms, the formation of a heavy focus of purulence in the infiltration has already been concluded”65 .

Krajewski’s statement incited vivid discussion that lasted throughout the next two sessions of the meeting of the “Society”. In the circle of “therapeutists” (internists) and surgeons, the following persons took part in the discussion: Sokołowski, Dunin, Janowski, Rejchman, Krauze, Chechłowski, Bronowski, Szteyner, Gabszewicz, Stępkowski, Oderfeld, Sawicki, Biro, Korybut-Daszkiewicz, Garbowski, Skowroński, and finally Krajewski himself 66 . Krajewski’s viewpoint to not proceed to operation in an “acute attack” was considered right, and it was substantially agreed upon that the treatment “should be at the beginning conducted by a ‘therapeutist’ until (…) the clinical symptoms convince him (…) that this is the case of purulence”67 . Quite meaningful in this context was the statement made by, among others, a well-known surgeon Br. Sawicki: “(…) today, surgeons almost everywhere are much more reserved in the matter of operation (…).

A reaction like this has been, on one hand, dictated by a belief that a considerable number of patients can recover without being operated, while, on the other, it has been dictated by a conviction that laparotomy is by no means an act so innocent, specially if the peritoneum is in the state of being irritated. In accordance with this trend (…), many other surgeons recommend to wait at least 24 hours, counting directly from the moment an attack has started, no matter of what nature the symptoms are”68 .

In the course of this discussion it was also agreed that “searching for the appendix in foci of purulence is superfluous”69 , and that one should not “search for the appendix in cases when it would be combined with some difficulty (…) and might impair the beneficial adhesions”70 .

The dilemma of typhlitis v. perityphlitis remained unsolved until the end of the 19th century. At best, proof of this is demonstrated by

65 66 67 68 69 70

Ibidem, s. 364 Pamiętnik… Op. cit. s. 370-384 Ibidem, s. 370-371 Ibidem, s. 379 Ibidem, s. 373 Ibidem, s. 381

262

W. Lejman, W. Drożdż

Dylemat typhliditis v. perityphliditis do końca XIX wieku nie został rozstrzygnięty. Niech zaświadczy o tym wypowiedź, wybitnego internisty warszawskiego, prof. Teodora Dunina, który we wzmiankowanej wyżej dyskusji zabrał znaczący głos. Uznał on, że: „w nauce o perityphliditis najwięcej interesującemi są dwie kwestye: sprawa patogenezy tego cierpienia i sprawa leczenia. Patogeneza z rąk terapeutów wymyka się. Wszystko, co wiemy o patogenezie tego cierpienia, wiemy od chirurgów. O samem zaś cierpieniu wyrostka nic nie wiemy. Appendicitis zdaje się jest sprawą przewlekłą. Aby bliżej bowiem wniknąć w etyologię zachorzeń wyrostka robaczkowego, dość przytoczyć te przypadki perityphlitidis, w których wyrostek był wolny. Cała zaś klasyfikacya i patologia tej sprawy jest patologią ograniczonego zapalenia otrzewnej do wyrostka robaczkowego”71 .

O tym, że patologia perityphliditis sprowadza się do wyłącznie do ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego przekonano się dopiero w nadchodzącym stuleciu.

a statement made by a famous Warsaw internist, Professor Teodor Dunin, who had an important contribution to the aforementioned discussion. He announced that: “in our knowledge of the perityphlitis two issues are most interesting: the question of pathogenesis of this suffering and the question of its treatment. Pathogenesis evades the therapeutists’ control. All that we know about the pathogenesis of this suffering, we know from the surgeons. About the suffering of the appendix as such we know nothing. Appendicitis seems to be a chronic matter. To examine closer the ethiology of the sufferings related with the appendix it is enough to quote these cases of the perityphlitis when the appendix has remained intact, while the whole classification and pathology of this entity consists in the pathology of the peritonitis reduced to the appendix”71 .

The truth that perityphlitis is solely acute appendicitis came to be known only in the century to come.

Pracę nadesłano: 10.06.2006 r.

Adres autora: 31-034 Kraków, ul. Kopernika 7

71

Ibidem, s. 373

71

Ibidem, s. 373

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2007, 79, 2, 263–284

V A R I A

EPISTEMOLOGIA MEDYCYNY OPARTEJ NA FAKTACH EPISTEMOLOGY OF EVIDENCE BASED MEDICINE

LUC A. MICHEL Z Oddziału Chirurgicznego Uniwersyteckiego Szpitala Mont-Godinne w Belgii (Surgical Services, Mont-Godinne University Hospital in Belgium)

Idea praktyki medycznej rygorystycznie opartej na faktach naukowych nie jest nowa (1).

Nowym zjawiskiem jest natomiast wzrastający w ostatnich trzech dekadach nacisk na uwzględnienie zwiększających się wykładniczo kosztów opieki medycznej. Do niedawna próby powstrzymania tego wzrostu przynosiły jedynie minimalne lub przejściowe efekty, a brak kontroli wydatków zaowocował klimatem, jaki wytworzył się wokół służby zdrowia, z redukowaniem opłat jednostkowych za usługi i kwestionowaniem efektywności lub wydajności całego systemu opieki medycznej. W tym kontekście pojęcia, takie jak efektywność kosztów (cost effectiveness), wydajność kosztów (cost benefit), analiza efektywności/wydajności/użyteczności kosztów (cost analysis) oraz EBM, brzmią czasem jak modne hasła, maskujące drażliwą kwestię zasadniczych problemów gmatwających proces podejmowania decyzji klinicznych.

W rzeczywistości podstawowym pytaniem, na które wciąż nie ma odpowiedzi, pozostaje to, w jakim zakresie obecna praktyka kliniczna, pojmowana całościowo, znajduje oparcie w wiarygodnych danych pochodzących z badań naukowych?

W niniejszym artykule poruszono kwestie związane z rodzajami, pochodzeniem, aspektami etycznymi, uwarunkowaniami socjoekonomicznym i wiarygodnością EBM, jak również jej zastosowaniem w codziennej praktyce klinicznej. Czyli właściwie dotyczy tego, o czym epistemologia każdej dziedziny wiedzy traktuje.

The idea that clinical practice should be rigorously based on the best scientific evidence is not new (1). What has been new over the past three decades is the ever increasing pressure to contain the inflationary growth of health care costs. Until relatively recently, attempts to restrain this growth had only minimal or transient effects and the failure to control costs has led to the current climate – one that attempts to control unit price and question the effectiveness and/or the efficiency of care.

In such a climate, cost effectiveness, cost benefit, cost analysis, and Evidence Based Medicine (EBM) are sometimes just buzzwords that disguise the slipperiness of key concepts that bedevil clinical decision making. Indeed, the key unanswered question is still: to what extent is current clinical practice, taken as a whole, actually supported by satisfactory scientific evidence?

This paper deals with the varieties, sources, ethical ground, socio-economic context, and validity of EBM knowledge as well as with its application in daily clinical practice. This is what epistemology of any science is all about.

IS EBM REALLY A NEW CONCEPT? Mythology When one brings forth a new concept or revives a rather old one – which is the case with EBM- one should turn to ancient mythology because there is always a good metaphor to

264

L. A. Michel

CZY EBM JEST NOWĄ IDEĄ?

Mitologia Wprowadzając nowe pojęcia czy też odświeżając stare – jak w przypadku EBM – powinniśmy zwrócić się ku starożytnej mitologii; jest to źródło dobrych metafor pozwalających uzmysłowić sobie, jak w rzeczywistości ponownie wynajdujemy koło.

W greckim micie rabuś Prokrust okaleczał swoje ofiary, dopasowując je wzrostem do długości jednego ze swych dwóch łoży. Zmuszał podróżnych słusznego wzrostu do położenia się na krótkim łożu, a niskich – na łożu długim, po czym w pierwszym przypadku obcinał, w drugim – rozciągał ręce i nogi ofiary. Ostatecznie Tezeusz poddał jego samego podobnym torturom. Cóż, w podobny sposób EBM może być czasem postrzegana przez współczesnych klinicystów jako prokrustowe łoże „medycyny opartej na wytycznych”.

Historia Przenieśmy się w późniejsze czasy, do lat 1818-1827, „złotej dekady” medycyny, znaczonej narodzinami takich badaczy jak Ludwik Pasteur, Józef Lister oraz Ignacy Semmelweis.

Pasteur, który zapoczątkował nowoczesną bakteriologię, jest autorem stwierdzeń, które można uważać za dwie główne zasady EBM: (1) przypadkowe odkrycia mogą się przydarzyć tylko umysłom dobrze przygotowanym oraz (2) nasze doświadczenie jest sumą naszych błędów.

Niemal w tym samym czasie Lister wprowadził antyseptykę w Glasgow Royal Infirmary, gdzie jako pierwszy wyleczył złożone złamanie, wykorzystując antyseptyczną technikę chirurgiczną. Lister opóźnił ogłoszenie uzyskanych przez siebie wyników do czasu, gdy postępowanie to zastosował wobec jedenastu pacjentów. Jego publikacja, zatytułowana „O nowej metodzie leczenia złożonych złamań, ropni z obserwacjami na temat warunków ropienia”, ukazała się w „The Lancet” w pięciu kolejnych numerach – od 16 marca do 27 lipca 1867 roku. Były to dobre czasy dla ekspertów EBM: pięć publikacji w „The Lancet” na podstawie badania obejmującego jedenastu chorych!

Już jako młody student w Wiedniu Semmelweis był głęboko poruszony spustoszeniami, jakich dokonywała gorączka połogowa. W 1842 r. 30% położnic w Allgemeines Kranken-

describe how we are, in fact, reinventing the wheel.

In Greek legend, the robber Procruste mutilated his victims in order to make them fit the length of one of his two beds. He forced the tall travellers to lie down in the short bed and the small ones to lie down in the long bed. Then, he cut the arms and legs of the tall travellers and he stretched the arms and legs of the small travellers out. Ultimately, Theseus tortured Procruste in the same manner. Well, EBM can be somewhat compared to forcing clinicians into the Procrustean bed of “protocol driven medicine”.

History Let’s move up to the decade 1818-1827, a golden decade for Medicine, for Louis Pasteur, Joseph Lister and Ignac Semmelweis were born during this decade. Pasteur, who initiated the concept of modern bacteriology, specified what can be considered as two basic principles of EBM: (1) discovery by sheer chance happens only to well prepared minds, and (2) our experience is the sum of our errors.

At almost the same time, Lister introduced antisepsis at the Royal Infirmary of Glasgow where he treated the first compound fracture with antiseptic surgical technique. Lister delayed publishing his results until a total of eleven patients had been managed by the antiseptic technique. His study entitled “On a new method of treating compound fracture, abscesses with observations on the conditions of suppuration” was published in “The Lancet” in five successive issues from March 16 to July 27, 1867. Those were happy times for EBM experts who could get five papers published in “The Lancet” with a series of eleven patients!

Already as a young student in Vienna, Semmelweis was deeply moved by the ravages of puerperal fever. In 1842, as much as 30% of all parturients had died because of the so-called “child-bed fever” at the Allgemeines Krankenhaus in Vienna. However, the maternal death rate was significantly higher in the Students’ ward (1st Clinic) compared with the Midwifes’ ward (2nd Clinic). In April 1847, Semmelweis’ friend Kolletschka, a professor of forensic medicine, died. During an autopsy his finger had been cut by a medical student’s knife. Semmelweis studied the record made of Kolletschka’s post-mortem examination. He was shocked because he realised that the findings were iden-

Epistemologia medycyny opartej na faktach

haus w Wiedniu umarło z tego powodu. Jednak śmiertelność położnic była znacznie większa na oddziale studenckim (Pierwsza Klinika) w porównaniu z oddziałem akuszerskim (Druga Klinika). W kwietniu 1847 r. zmarł przyjaciel Semmelweisa, Kolletschka, profesor medycyny sądowej. Podczas autopsji student skaleczył go nożem w palec. Semmelweis przestudiował protokół sekcyjny Kolletschki. Był pod wrażeniem zbieżności obrazu sekcyjnego Kolletschki i kobiet, które zmarły z powodu gorączki połogowej. Semmelweis stwierdził, że materiał zakaźny odpowiedzialny za „trupią gorączkę” powodował też gorączkę połogową i że przyczyna zachorowania była w obu przypadkach ta sama, to znaczy „cząstki pochodzące ze zwłok zostały wprowadzone do układu krwionośnego”. Uznał też, że cząstki te przenosili do ustroju położnic badający je lekarze i studenci medycyny, którzy wcześniej wykonywali sekcje i regularnie mieli do czynienia ze zwłokami. Jako konsekwencję poczynionych obserwacji Semmelweis wprowadził obowiązek mycia rąk roztworem wapna chlorowanego przed każdym badaniem przedmiotowym. Rutynowe przestrzeganie mycia rąk w tym roztworze zaowocowało znacznym zmniejszeniem śmiertelności w Pierwszej Klinice, a w marcu i sierpniu 1848 r. nie stwierdzono żadnego przypadku zgonu. Tak narodziła się doktryna Semmelweisa – jasno zdefiniował etiologię choroby oraz środki zapobiegania, czyli nic innego jak aseptykę, profilaktykę zakażeń. Można by zauważyć, że doktryna Semmelweisa zapoczątkowała równolegle postęp w innej dziedzinie – zakażeń wewnątrzszpitalnych. Jednakże udowodniona prosta prawda dla wielu nie była łatwa do przyjęcia. Semmelweis był ostro atakowany przez czołowe autorytety medyczne, w tym dyrektora wiedeńskiej Pierwszej Kliniki Allgemeines Krankenhaus, Kleina, przez Simpsona w Edynburgu, Scanzoniego w Würtzburgu, Dubois w Paryżu, Kiwisha w Pradze, przez Virchowa oraz przez francuską L’Académie de Médecine. Już wówczas solidnie udokumentowana EBM nie przystawała łatwo do profesji medycznej! Ale Semmelweis popełnił fatalną pomyłkę – zaniechał szybkiej publikacji swego odkrycia w postaci doniesienia oryginalnego.

Napisał jedynie o swoim odkryciu w prywatnych listach do przyjaciół, ponieważ – jak później stwierdził – „Cała moja natura wzdraga się przeciwko tego rodzaju papierowej wojnie”.

Ostatecznie Semmelweis opublikował pełny

265

tical with the findings from those women who had died of puerperal fever. Eventually, Semmelweis concluded that the infectious material which caused cadaver fever caused also puerperal fever and that the causes were in both cases one and the same, i.e. “the cadaver particles were introduced into the blood-vascular system”. The particles were taken over to the parturients by the examining physicians and medical students who did post-mortem examinations and were constantly dealing with cadavers. Consequently, Semmelweis made chlorinated lime hand-wash compulsory between each examination. The routine execution of chlorinated lime hand-wash resulted in a great reduction in the mortality rate in the 1st Clinic; in March and August 1848, nobody died in the Clinic. The Semmelweis doctrine was born: he clearly defined the aetiology of the disease and the ways and means for its prevention, which is nothing more than asepsis, the prophylaxis of infection. One should also recognise that Semmelweis’ doctrine was the starting point of another collateral progress: the concept of nosocomial infection. The simple truth, however, proved for many not to be easily accepted. Semmelweis was sharply attacked by leading members of the profession, most notably Klein, director of the 1st Clinic of the Allgemeines Krankenhaus in Vienna, Simpson in Edinburgh, Scanzoni in Würtzburg, Dubois in Paris, Kiwish in Prague, Virchow and the French Academy of Medicine. At this time, sound EBM was not easily integrated by the medical profession. But Semmelweis made a fatal mistake by omitting to rapidly publish his discovery in a full authentic text. He wrote only private letters about it to his friends, because as he said later: “My whole nature repulses from any kind of paper warfare”. Finally, Semmelweis published a full paper in German in 1861 in Leipzig. This paper is a basic and thorough medical work, an exact statistical document with refined irony at the same time. But few things can result in anyone loosing his temper more than the continual lack of comprehension. Semmelweis’ tone became more and more sarcastic; this is demonstrated by an excerpt of an 1861 letter: “In a new hospital accommodated with the most modern furnishing and appliances, a good deal of homicide can be committed, providing one has the indispensable talent to carry it out”. Such a statement is still true in 2007, particularly for the

266

L. A. Michel

artykuł w języku niemieckim w 1861 r. w Lipsku. Artykuł ten jest przełomową i gruntownie opracowaną publikacją medyczną, precyzyjną pod względem statystycznym, okraszoną przy tym wyrafinowaną ironią. Nic nie jest jednak w stanie bardziej osłabić zapału niż bezustanne przejawy braku zrozumienia. Głos Semmelweisa stawał się stopniowo coraz bardziej sarkastyczny, jak w liście – także z 1861 r.: „w nowym szpitalu, z najnowocześniejszym umeblowaniem i oprzyrządowaniem, może być popełniane raz za razem zabójstwo, pod warunkiem że zabójca ma niezbędny talent”. Podobne stwierdzenie pozostaje prawdziwe w roku 2006, zwłaszcza wobec epidemii zakażeń wewnątrzszpitalnych. Tyle jeśli chodzi o kompetencje i tak zwanych ekspertów.

Grzechy ekspertów i propozycje odkupienia O kompetencjach i ekspertach David Sackett (2), ojciec nowoczesnej EBM, w samokrytycznym artykule zatytułowanym „Grzechy ekspertów i propozycje odkupienia” napisał: „W dalszym ciągu liczba ekspertów (czasem samozwańczych) znacznie przekracza próg tolerancji dla harmonijnego rozwoju nauk klinicznych.

Pierwszy grzech popełniany przez ekspertów polega na dodawaniu swego prestiżu i pozycji do prezentowanych opinii, które tym samym mają znacznie więcej mocy przekonywania niż wynikałoby to z naukowych przesłanek”. Gdybyśmy nie popełniali tego grzechu, odkupienie w królestwie EBM byłoby w dalszym ciągu możliwe! Aby tak się stało, musimy omówić fakty i błędne przekonania na temat procesu zdobywania wiedzy, która uzupełniana jest nieustannie – często bez głębszej refleksji – przez dane oparte na EBM; jednak ten proces jest zaburzany przez takie czynniki jak heterogeniczność materiału klinicznego, źródeł, pochodzenie i wiarygodności tej wiedzy, jak również aspekty jej zastosowania w codziennej praktyce klinicznej.

Ponownie mamy do czynienia z problemami, których analiza epistemologiczna pozwala uniknąć.

Krzywa uczenia się – kolejny podstęp?

Krzywa uczenia się jest graficzną reprezentacją zależności pomiędzy doświadczeniem w zakresie nowej procedury lub techniki zabiegowej a zmienną określającą wyniki, jak na przykład czas trwania zabiegu, odsetek powikłań, czas hospitalizacji czy śmiertelność (ryc.

outbreak of nosocomial infection; so much for expertise and so-called expertness.

The sins of expertness and a proposal for redemption About expertise and expertness, David Sackett (2), the founding father of modern EBM, once wrote in a self deprecating article entitled “The sins of expertness and a proposal for redemption”: “There are still far more experts (sometimes self appointed) around than is healthy for the advancement of clinical science.

The first sin committed by experts consists in adding their prestige and their position to their opinions, which give the latter far greater persuasive power than they deserve on scientific grounds alone”. If we do not commit this sin, then redemption is possible for us in the realm of Evidence Based Medicine! To do so, we have to discuss the facts and fallacies about the learning process which is fed more and more (often undiscriminatingly) by EBM knowledge while confusing often the varieties, sources, grounds, and validity of this knowledge as well as its application in daily clinical practice.

Again, this is by definition what an epistemological analysis could help avoiding.

The learning curve: another artifice?

A learning curve is a graphic representation of the relationship between experience with a new procedure or a new technique and an outcome variable, e.g. operative time, complication rate, hospital stay or mortality (fig. 1). The learning (performance) curve is steep in its early part. As experience accumulates, the curve becomes flatter, with less marginal improvement with each additional experience because expertise has been gained. However, the shape (steep or slow rising slope) of the learning curve is, as would be expected, different according to the learner and the task. Furthermore, clinicians are hardly ever in full control of events, even if occasionally they are in a position to deflect them to their advantage. This is more likely to happen if one has an updated knowledge of these “events”. On the contrary, clinicians who are in real trouble will demonstrate a learning curve rising from left to right instead of dropping from left to right (fig. 1).

Cyclical pattern of adult learning Learning can not be restricted to the learning curve paradigm. Learning is a process, not

Epistemologia medycyny opartej na faktach

1). Krzywa uczenia się (biegłości) jest stroma w swojej początkowej części. W miarę nabierania wprawy ulega spłaszczeniu, z nieznaczną już tylko poprawą wyników wraz z każdym nowym doświadczeniem, co spowodowane jest wzrostem biegłości. Jednakże kształt krzywej uczenia się (stroma lub powoli wznosząca się) jest – jak można oczekiwać – różny w zależności od uczącego się oraz zadania. Co więcej, klinicyści rzadko mają pełną kontrolę nad biegiem wydarzeń, nawet jeśli w niektórych przypadkach mogliby je obrócić na swoją korzyść. To ostatnie jest tym bardziej prawdopodobne, im bardziej aktualna okazuje się wiedza na temat potencjalnych zdarzeń. Natomiast w prawdziwym kłopocie znajdują się ci, których krzywa powikłań wznosi się z lewa na prawo zamiast opadać (ryc. 1).

Cykliczny wzorzec nauki w wieku dojrzałym Procesu uczenia się nie można opisać tylko i wyłącznie za pomocą krzywej uczenia się.

Uczenie się jest procesem, a nie zdarzeniem.

Innymi słowy, nikt nie staje się kompetentny raz na zawsze. W rzeczywistości proces uczenia się u dorosłych ma charakter cykliczny (ryc.

2).

Nieznajomość postępu, jaki dokonał się w danej dziedzinie albo jakiejś innowacyjnej technologii, determinuje fazę uczenia się, którą można określić jako nieświadomą niekompetencję. Wraz z nabyciem wiedzy lub zaznajomieniem się z nową technologią, a jeszcze przed zdobyciem wprawy w ich stosowaniu, rozpoczyna się faza świadomej niekompetencji. W mia-

267

Ryc. 1. Krzywa uczenia się Fig. 1. Learning curve

an event. In other words, one does not become competent once and for all. In fact, adult learning follows a cyclical pattern (fig. 2). Before one is aware of the changes in knowledge or the apparition of an innovative technology, one is unconsciously incompetent about it. When one becomes aware of this innovation, one becomes conscious of the innovation but one is still incompetent with it; one is then consciously incompetent. Then, experience accumulates with practice and the individual becomes progressively consciously competent. Later on, with even more practice, mastery develops and the individual becomes unconsciously competent because he is so well familiarised with the new technique that using it is just a matter of simple routine. In other words he is now…an expert!

Ryc. 2. Cykliczny model uczenia się Fig. 2. Cyclical pattern of learning

268

L. A. Michel

rę praktyki zwiększa się doświadczenie i osoba staje się stopniowo świadomie kompetentna.

Dalsza praktyka prowadzi do mistrzostwa i osoba staje się nieświadomie kompetentna, ponieważ jest już tak dobrze obeznana z nową techniką, że posługiwanie się nią staje się zwykłą rutyną. Innymi słowy osoba staje się ... ekspertem!

Wychodzące na jaw nowe fakty, przedstawiane hipotezy i opracowywane nowe techniki sprawiają, że pozostawanie kompetentnym przypomina raczej ruchomy cel. Klinicysta, który staje się ekspertem w zakresie danej techniki, nie może spocząć na laurach, preferując statyczną (niezmienną) i bezpieczną wiedzę pozyskaną raz i na zawsze. Jednocześnie w trosce o rozwój i postęp nie można tracić z pola widzenia poglądów i technik, które mają swoją wartość i wytrzymały próbę czasu. Nieustający proces uczenia się musi więc być postrzegany jako rutynowy element codziennej praktyki. W przeciwnym razie z nieświadomie kompetentnego ekspert staje się szybko ponownie nieświadomie niekompetentny (ryc. 2).

Zmiany w zakresie norm i standardów: moralny sceptycyzm we współczesnym środowisku szpitalnym i w służbie zdrowia Nieustanne zmiany we współczesnych naukach medycznych nie ograniczają się tylko i wyłącznie do innowacyjnych technik i fachowej wiedzy. Dla klinicysty taka postawa otwartości („być może...”) pozostaje fascynująca i skłaniająca do podejmowania wyzwań również w aspekcie społecznym, ekonomicznym, politycznym i moralnym.

Osoby ceniące pewne wartości i ściśle trzymające się norm nie zawsze są wiarygodne.

Wiemy, że normy i standardy mogą ulec zmianie z dnia na dzień, a to co pozostaje to zaledwie zwyczaj obstawania przy swoim. Znacznie wiarygodniejsi są wątpiący i sceptycy; nie żeby sceptycyzm był wartością samą w sobie czy też by wątpienie było chwalebne, ale dlatego, że zwykli oni badać rzeczy i wypracowywać swoje własne zdanie. Być może najlepsza jest postawa tych, którzy przede wszystkim pragną pozostawać w zgodzie z samymi sobą. To stwierdzenie odpowiada bardzo dobrze sytuacji lekarza praktykującego we współczesnym szpitalu, z ciągłymi zmianami norm i standardów, erozją autorytetów, z wątpiącymi i sceptykami – zarówno konstruktywnymi, jak i destruktywnymi – z tymi, którzy nie dbają o to czy mogą

But the continuous development of new data, new hypothesis and techniques make the maintenance of competence a moving target.

The clinician who just became an expert in a specific technique may not sit down on his expertness while preferring static and secure knowledge once and for all. In our preoccupation with innovation, we should not lose sight of ideas and techniques which have proved their worth and stood the test of time. As a consequence, continuous learning must be seen as a routine part of daily practice. If not, from being initially unconsciously competent, the expert will rapidly become unconsciously incompetent again (fig. 2).

Changes of norms and standards: moral skepticism in the current hospital and health care environment The state of flux in modern medicine is not restricted to only innovative techniques and knowledge. The probabilistic (not quite sure) atmosphere is also challenging and fascinating for the practitioner at the social, economical, political, and moral level.

Those who cherish values and hold fast to moral norms and standards are not always reliable; we know that moral norms and standards can be changed overnight, and that all that then will be left is the mere habit of holding fast to something. Much more reliable will be the doubters and skeptics, not because skepticism is good or doubting wholesome, but because they are used to examining things and making up their own minds. Best of all will be those who know only one thing for certain – that whatever else happens, as long as we live we shall have to live together with ourselves. This evidence fits pretty well with the description of physicians practising in the current hospital environment; an environment with its overnight changes of norms and standards, its collapse of respectability, and its doubters and skeptics (either constructive or destructive); with those people who do not care to live together with themselves and those people who wash their hands of what is going on all around them.

In laconic phrasing, they represent hyperindividualism searching for instant gratification.

The physician as the constant gardener of health care numbers and words If we are to enter an era of constant change of norms and standards in the health care in-

Epistemologia medycyny opartej na faktach

sobie spojrzeć prosto w oczy i którzy umywają ręce od tego, co się wokół nich dzieje. Innymi słowy – z przypadkami rozbuchanego indywidualizmu dążącymi do osiągnięcia natychmiastowej satysfakcji.

Lekarz jako osoba pielęgnująca aparat pojęciowy i statystyki służby zdrowia Jeśli chcemy funkcjonować w epoce ciągłych zmian norm i standardów w służbie zdrowia, musimy stosować się do tego, co może być uważane za kolejne dwie podstawowe zasady EBM, a co ilustrują wydarzenia polityczne, w tym ostatnio wojskowe zaangażowanie USA w Iraku: 1. Pomyłka nie jest równoznaczna z błędem, chyba że zdecydujemy się jej nie naprawiać (John Fitzgerald Kennedy, 1962 r.).

2. Dyscyplina to robienie tego co właściwe, nawet kiedy nikt nie patrzy (generał Schumacker, US Marine Corp – 7 maja 2004 r. w trakcie senackiego przesłuchania w sprawie nieprawidłowości w postępowaniu personelu wojskowego w Iraku).

Te dwie podstawowe i proste zasady są szczególnie użyteczne, gdy weźmiemy pod uwagę bezkrytyczne posługiwanie się pojęciami i statystykami w dyskusjach na temat służby zdrowia (3, 4). Innymi słowy, posługiwanie się pojęciami i liczbami w sposób nieprecyzyjny i wieloznaczny utrudnia porozumienie w realnych kwestiach.

Liczby Same liczby nigdy nie oddają rzeczywistej skali zjawiska. Aby nadać im sens, trzeba je przynajmniej porównać. Przykładowo, 10 miliardów euro zebrano w ciągu kilku tygodni na rzecz ofiar tsunami z grudnia 2004 r. W sumie jest to olbrzymia kwota. I zarazem raczej żałosna, gdy porównać ją z produktem światowym brutto wynoszącym 36 bilionów euro. Rząd federalny USA przeznaczył 100 miliardów dolarów dla ofiar klęski żywiołowej w Nowym Orleanie w 2005 r. Wielki gest, zdawałoby się, choć już nie tak wielki w zestawieniu z amerykańskim produktem narodowym brutto w 2004 r., wynoszącym 11 684 bilionów dolarów. Zupełnie natomiast trywialny staje się, gdy porównamy go z wydatkami wojskowymi USA w roku 2004 – 502 miliardy dolarów. Zaiste, liczby są względne. Prawdziwym problemem jest kwestia wyborów dokonywanych przez społeczeństwa, a zatem politycznych decyzji, które nie

269

dustry, we must comply with what could be considered as two other basic principles of EBM that have been illustrated in politics and more recently by the US military involvement in Iraq.

1. An error does not become a mistake until one has decided not to correct it (John Fitzgerald Kennedy, 1962) 2. Discipline is doing what is right when nobody is watching (Four Stars General Schumacker, US Marine Corp – May 7, 2004 at the US. Senate hearing about Army personnel misconduct in Iraq) Those two basic and simple principles are particularly useful considering the undiscriminate use of words and numbers as far as health care business is concerned (3, 4). In other words, the loose and variable use of terms and numbers can interfere with discussion of the real issues.

Numbers Numbers never make sense by themselves.

To make sense, it takes at the very least numbers enlightened by a comparison. For instance, 10 billions Euros have been collected in some weeks for the casualties of the December 2004 Tsunami. It is altogether a huge amount of money and rather pathetic when compared to the overall World Ground Product of 36 000 billions Euros. 100 billions US dollars have been dedicated for the 2005 New Orleans disaster by the federal government. It is a good move, but a tiny one when compared to the 11, 684 billion dollar US 2004 GNP. However, the number seems really trivial when compared with the total US military spending for 2004 – 502 billion dollars! Indeed, we clearly have to relativize numbers. The real problem is the choice of society (and thus political choices) that should not be hidden behind selected numbers.

The problem is the same for the health care industry when we are told over and over that we are spending too much for it. We can do better to fairly allocate the spending, but is the overall cost of health care in modern societies really too high?

In 1942, Lord William Beveridge wrote in his plan for Social Security: “A social security system having respect for the value of liberty and in which each actor faces up his own responsibility”. This was a three parameters equation; security (in front of the risk of diseases), liberty (of choice) and responsibility (of the

270

L. A. Michel

powinny być ukrywane za dobranymi liczbami. Ten sam problem dotyczy ochrony zdrowia, na którą to podobno wydajemy o wiele za dużo.

Można oczywiście lepiej rozdzielać fundusze, ale czy całkowita suma wydatków na ochronę zdrowia we współczesnych społeczeństwach jest naprawdę zbyt duża?

W 1942 r. Lord William Beveridge napisał w swoim planie ochrony socjalnej: „System ochrony socjalnej respektuje zasadę wolności wyboru, a każdy zainteresowany sam ponosi odpowiedzialność za siebie”. Takie były parametry tego równania: ochrona (na wypadek choroby), wolność (wyboru) i odpowiedzialność (świadczeniodawców i świadczeniobiorców). W tym samym czasie Lord Anthony Eden napisał o tymże planie: „W razie kryzysu panowałoby powszechne przyzwolenie na cięcia budżetowe.

Ale jednocześnie nikt z nas nie miałby nic przeciwko jakimś dodatkowym wydatkom, jeśliby to było z korzyścią dla niego”. Sentencja ta sparafrazowana w 2006 r. brzmiałaby: „rozumiemy potrzebę zaciskania pasa, ale zacznijmy od kogoś innego”.

W tym kontekście powraca pojęcie dyscypliny jako czynienia tego, co właściwe nawet wtedy, gdy nikt nie patrzy. Poczucie odpowiedzialności, które leży u podstaw autentycznej dyscypliny, jest warunkiem równowagi pomiędzy kwestią „za co płacić” oraz „kto będzie płacił”.

Pominięcie nawet niektórych aspektów tego drażliwego zagadnienia stawia pod znakiem zapytania zasadę solidarności, która w rzeczywistości jest podstawą naszego systemu ochrony zdrowia.

Pojęcia Pomieszanie pojęć i ich nadużywanie jest źródłem nieporozumień, nieufności, podejrzeń i konfliktów interesów pomiędzy licznymi aktorami grającymi swoje role na scenie ochrony zdrowia, którzy powinni być dla siebie partnerami (politycy, ekonomiści, lekarze, pielęgniarki, zawody paramedyczne). Jeśli używamy pewnych słów – takich jak: jakość, skuteczność, efektywność, wydajność – należałoby podać ich dokładne definicje (3, 5-8).

Jakość (quality) usług w zakresie ochrony zdrowia odzwierciedla skutki danej interwencji w zakresie poprawy stanu zdrowia, nie tylko w sensie fizycznym, ale także socjalnym i psychicznym. Ujmując to inaczej: poprawa w zakresie zarówno profilaktyki, jak i leczenia.

health care providers and consumers). At the same time, Lord Anthony Eden wrote about the Beveridge plan conclusions: “In time of crisis, anybody could favour general restrictions.

But at the same time each one of us would tolerate special spending when it is in his own favour”. Eden’s sentence can be rephrased in 2006 as: “While we understand the need for belt-tightening, let’s start with the other guy first”.

This brings us back to the fact that discipline is doing what is right when nobody is watching. A sense of responsibility leading to genuine discipline is the only way to find the balance between «what to pay for» and «who will pay for it». To skip parts of such a sensitive issue will call into question the baseline of solidarity, which is actually the cornerstone of our health care system.

Words Confusion and misuse of words are the source of misunderstanding, mistrust, suspicion and conflict of interests between the numerous actors – who ideally should be partners – of the health care system (politicians, economists, doctors, nurses, paramedics). If we are to use the same words, such as quality, efficacy, effectiveness, and efficiency, then it is worth giving them precise definition (3, 5-8).

The quality of a health care intervention reflects its result in terms of health improvement; not only physical improvement but also social and psychical improvement, or to put it in other words, the improvement in terms of prevention as well as treatment of diseases.

A treatment will be defined as efficacious if its effects are demonstrated in the laboratory setting or, more widely, in an experimental environment which includes the clinical research setting. Efficacy deals with the potential effects of a treatment. In a strictly controlled research setting, efficacy allows one to demonstrate that a treatment produces a definite effect, often on a intermediate parameter (e.g. the volume decrease of a tumour in a mouse; the normalisation of the blood pressure or glycemia in a clinical research setting about a new drug).

Effectiveness and effectivity bring us a step forward: a treatment is efficacious in a controlled research setting, but this treatment will be declared effective only if its efficacy is confirmed when the patient receives it in a setting of

Epistemologia medycyny opartej na faktach

Interwencję terapeutyczną uważa się za skuteczną (efficacious) jeżeli jej efekty są potwierdzone w warunkach laboratoryjnych lub – szerzej rzecz ujmując – w warunkach doświadczalnych, w tym – w toku badań klinicznych. Skuteczność ma odniesienie do potencjalnych efektów leczenia. W ściśle kontrolowanych badaniach doświadczalnych skuteczność oznacza wykazanie, że dana interwencja powoduje ściśle określony efekt, często wyrażany poprzez parametr pośredni (np. zmniejszenie masy nowotworu u myszy, normalizacja ciśnienia krwi czy glikemii w badaniach klinicznych nad nowymi lekami).

Efektywność (effectiveness) to kolejny krok do przodu: interwencja terapeutyczna jest skuteczna w kontrolowanych warunkach doświadczalnych, ale zostanie uznana za efektywną dopiero wówczas, gdy okaże się skuteczna w codziennej praktyce klinicznej (już nie tylko w warunkach doświadczalnych). Zatem efektywna interwencja terapeutyczna (albo narzędzie diagnostyczne) to taka, która prowadzi do praktycznych efektów klinicznych poza ściśle kontrolowanym obszarem badawczym, przyczyniając się ostatecznie do poprawy jakości opieki medycznej.

Różnica pomiędzy skutecznością a efektywnością jest istotna. Raczej łatwo wykazać, że nowa chemioterapia (skuteczna w badaniach na myszach) może zmniejszać rozmiary guza nowotworowego, natomiast wykazanie efektywności leku u chorych w postaci zwiększenia przeżywalności wymaga większej skali badań i długiego okresu obserwacji (3). Co więcej, kryteria ostatecznej oceny (punkty końcowe) powinny mieć również aspekt jakościowy z punktu widzenia chorego (oczekiwany czas przeżycia, komfort leczenia i jakość życia).

Nowa interwencja terapeutyczna będzie wydajna (efficient) jeśli osiąga cel najmniejszym kosztem. Wydajność jest stosunkiem poniesionych wydatków (tzn. bezpośrednich kosztów, inwestycji technologicznych) do uzyskanych wyników klinicznych (efektywności). Wydajność jest więc współczynnikiem pomiędzy nakładami a efektami. „Wydajna opieka zdrowotna” oznacza generalnie efektywne leczenie przy najmniejszych kosztach ogólnych i poniesionych wydatkach.

Racje ekonomiczne kontra racje medyczne Wydajność jest pojęciem ekonomicznym, a efektywność – medycznym. Z punktu widzenia

271

daily clinical practice (and no more in a research environment). Therefore, an effective treatment (or an effective diagnostic tool) is the one that has demonstrated its effects outside the strictly controlled research setting while reaching a practical clinical objective, eventually bringing an improvement in the quality of care.

The difference between efficacy and effectiveness is important, because it is rather easy to demonstrate that a new chemotherapy (efficacious in a controlled research setting on mice) might well reduce the size of a tumour.

On the other hand, to prove that this treatment is effective in patients as far as increased survival is concerned will often demand a large scale and long survey (5). Furthermore, in these surveys, the final assessment criteria (end points) should also be qualitatively relevant from the patient viewpoint (life expectancy, comfort and quality of survival).

Such a treatment will be defined as efficient if it reaches its goal at the lowest financial cost.

Efficiency is the ratio between the allocated means (i.e. financial spending, technological investments) and the clinical results obtained (i.e. the effectivity). Efficiency can be somewhat described as the ratio between the input and the output. “Efficient health care” means grosso modo effective care reached at the lowest cost, for a minimal amount of spending.

Economical rationality versus clinical rationality Efficiency is an economical concept, effectivity is a clinical concept. However, according to the physician and/or the patient’s viewpoint it can be judicious to choose the more expensive treatment because it is more effective, despite the fact that it is less efficient according to the health care economist or manager viewpoint.

If economical efficiency can be considered as a tool for saving in an environment of limited resource allocation, efficiency sometimes leads to suboptimal care in an era where economical rationality takes over clinical rationality. And as far as efficiency is concerned, the control of spending and cost in one sector of health care often means displacement of cost and spending toward another sector. This can be summarised as “cost containment is often just cost displacement”, without even knowing what is happening to the quality of care provi-

272

L. A. Michel

lekarza lub pacjenta rozsądny może być wybór droższego sposobu leczenia, który jest bardziej efektywny, mimo że jest mniej wydajny z punktu widzenia ekonomistów i menedżerów służby zdrowia.

Jeśli wydajność ekonomiczną będzie się traktować jako sposób na poczynienie oszczędności w warunkach ograniczonych przydziałów zasobów, to w epoce, w której racjonalność ekonomiczna bierze górę nad racjonalnością kliniczną, tendencja ta może prowadzić do pogorszenia opieki medycznej. Dodatkowo – w systemie nastawionym na wydajność – ograniczenie wydatków i kosztów w jednym sektorze ochrony zdrowia często oznacza przesunięcie kosztów i wydatków do innego sektora. Co więcej, redukcja kosztów jest często po prostu ich przesunięciem, nawet bez uwzględnienia konsekwencji dla jakości opieki zdrowotnej. Ekonomiczna racjonalność bez klinicznej racjonalności – i vice versa – prowadzi do irracjonalności na obu polach. Aktualne piśmiennictwo internistyczne i chirurgiczne dostarcza licznych przykładów na to, że niektóre nowatorskie badania diagnostyczne czy interwencje terapeutyczne były skuteczne w warunkach klinicznych, ale nie okazały się efektywne w codziennej praktyce klinicznej. W dodatku ich stosowanie bez zwiększenia efektywności zwiększa całkowity koszt, zmniejszając wydajność. Zasady EBM stanowią przede wszystkim narzędzie kliniczne. Nie powinno ono być przedmiotem manipulacji ekonomicznych czy politycznych. Ryzyko manipulacji zostanie opisane w następnych czterech podrozdziałach.

Zależność pomiędy kosztem i jakością ochrony zdrowia: pozytywna czy negatywna?

Pierwsze próby kontroli wydatków w służbie zdrowia były nieskuteczne w znacznej mierze z powodu panującego przekonania, że korelacja pomiędzy kosztem i jakością jest ściśle pozytywna. Przy takim założeniu redukcja nakładów mogła skutkować tylko redukcją jakości. Definicja jakości w służbie zdrowia była i jest ciągle w jakiś sposób niesprecyzowana. Świadczeniodawcy, włączając w to samych lekarzy i szpitale, zapewniają o świadczeniu usług wysokiej jakości; temu przekonaniu towarzyszą znaczne różnice w ponoszonych w rzeczywistości kosztach. Płatnicy służby zdrowia mogą z tego wysnuć wniosek, że zgodnie z dobrą praktyką biznesową mogą nabywać świadczenia wysokiej jakości od najtańszych

ded to the patients. An economical rationality that remains unaware of the clinical rationality – and vice versa – leads to irrationality in both fields.

The recent medical and surgical literature provides several examples of studies showing that innovative diagnostic testing or treatment were efficacious in the clinical research setting but did not remain effective in daily clinical practice. In addition, the use of those new techniques provided no effective benefit increases the total cost, hence the efficiency decreases.

The EBM tool is first of all a clinical tool. It should not be manipulated as an economical and/or political tool. This risk of manipulation will be illustrated in the next four paragraphs.

Relationship between cost and quality of care: positive or negative?

Early attempts to control health care costs were unsuccessful, in large part, because it was believed that the relationship between cost and quality was strictly positive. In such a model, reducing health care expenditures would only reduce quality. Defining quality in health care was (and still is), however, somewhat elusive.

Health care providers, including physicians and hospitals, claim high quality, yet similar claims are accompanied by significant variations in actual cost. Health care payers then reason that if the providers claim equal quality, they would simply practice good business by purchasing quality from the least expensive providers. As a consequence, the current belief of health care payers is that the relationship between quality and cost can also have a negative component and thus that quality and cost can move in opposite directions (5, 6, 7). However, while the same health care payers proclaim that they are as motivated as physicians by their concern for patients, in asserting that reduced cost is simply a by-product of good management efforts (6), their main goal often becomes cost containment, irrespective of the potential drawbacks for patients (7, 8).

Cost effectiveness analysis, quality of care and EBM In line with this current belief, the use of cost effectiveness analysis – a method for plotting points on a curve and quantifying the direction of change in quality and cost that occurs with new or alternative modes of diagnosis or treatment – has been a foundation for

Epistemologia medycyny opartej na faktach

świadczeniodawców. Stąd wśród płatników panuje pogląd, że korelacja pomiędzy jakością a kosztami może niekiedy być ujemna, a jakość usług – odwrotnie proporcjonalna do ponoszonych kosztów (5, 6, 7). Jednakże ci sami płatnicy służby zdrowia, którzy deklarują, że są podobnie jak lekarze zmotywowani troską o pacjenta, utrzymując że redukcja kosztów jest po prostu produktem ubocznym dobrego zarządzania, w rzeczywistości kierują się zasadą zmniejszania nakładów, niezależnie od potencjalnych negatywnych następstw dla pacjentów (7, 8).

Efektywność kosztów, jakość opieki i EBM Według aktualnego paradygmatu analiza efektywności kosztów (cost-effectiveness analysis), czyli metoda kwantyfikacji zmian jakości względem kosztów wraz z pojawieniem się nowych albo alternatywnych procedur diagnostycznych lub terapeutycznych, z prezentacją w postaci krzywej, wyznacza kierunek zmian w zakresie polityki zdrowotnej, ignorując – zbyt często – dwie zasadnicze z punktu widzenia pacjentów kwestie: 1. Co jest najlepsze dla danego pacjenta?

2. Jak uczciwie gospodarować ograniczonymi funduszami przeznaczonymi na opiekę zdrowotną?

W kształtowaniu polityki zdrowotnej klinicysta kieruje się interesem pacjenta. Obecnie uznana zasada praktykowania EBM (9) – definiowanej jako scalenie indywidualnego doświadczenia zawodowego z najlepszymi dostępnymi danymi ze źródeł zewnętrznych, ocenami oraz oczekiwaniami pacjentów – została zaakceptowana jako rozsądny i racjonalny sposób podejmowania indywidualnych decyzji terapeutycznych. Wydaje się ona łatwa w stosowaniu, jednak diabeł tkwi w szczegółach. W przypadku większości decyzji lekarskich nie dysponujemy ani prostymi odpowiedziami, ani wytycznymi, natomiast ograniczony zakres i niejednoznaczność dostępnych danych z badań naukowych rodzi obawy natury etycznej o słuszność stosowania EBM jako podstawy w podejmowaniu decyzji klinicznych w tak szybko ewoluujących dziedzinach medycyny jak choroby wewnętrzne i chirurgia. Te obawy biorą się z charakteru podejmowanych decyzji i środowiska klinicznego oraz właściwości danych pochodzących z badań klinicznych dostępnych i wymaganych dla procesu decyzyjnego.

273

health care policy changes, too often ignoring two essential patient centred concerns: 1. What is best for this patient?

2. How should we distribute limited health care resources fairly?

For the clinician, the method of making health care policy is overtly focused on patient care. The currently accepted method of evidence based medicine (9), defined as the integration of individual clinical expertise with the best available external evidence and patient’s values and expectations, has been accepted as a reasonable and rational way of making decisions about the care of a specific patient. Although this method seems straightforward, the devil is in the details because for most medical decisions, a clear answer or guidance is not available, and the limited scope and ambiguous nature of available evidence introduce ethical concerns about the use of the evidence based framework for “decision making” in the quickly evolving art and science of medicine and surgery. These concerns arise from the types of decisions to be made, the type of practice within which they are to be made, and the nature of the evidence available and required for the decision making process.

What is clear is that in both managerial and clinical medicine, it is important to apply cost containment choices, cost effectiveness analysis and the evidence based medicine approach to either clinical practice or health care policy in order to avoid the twin pitfalls of hastily rejecting the unproven and of creating a straightjacket of protocol driven medicine, thus arresting future progress. In the ultraliberal world physicians live in, this kind of seemingly protocol driven medicine, when applied to daily clinical practice, can be rather appropriately described by using market metaphors. Now, a good physician in the managed care paradigm is no longer a physician who successfully performs expensive and difficult tests or operations in high risk patients; a “good” physician performs only profitable techniques, balancing the budget of the health maintenance organisation (HMO) to which he belongs. In other words, from a managerial point of view, a good physician is one who is not spending the resources of the HMO, whose primary goal in a market environment is reducing cost in order to make a profit, or in a nationalised health care system (which in Europe is functioning more and more as an HMO) is saving public

274

L. A. Michel

Nie ulega wątpliwości, że zarówno w przypadku zarządzania opieką zdrowotną, jak i medycyny klinicznej, w odniesieniu do strategii redukcji wydatków, analizy efektywności kosztów i EBM – czy to w praktyce klinicznej, czy kształtowaniu polityki zdrowotnej – należy unikać pułapek pochopnego odrzucania tego co nieudowodnione i tworzenia sztywnych ram wytycznych hamujących wszelki postęp. W ultraliberalnym świecie, w którym funkcjonuje współczesny lekarz, codzienna praktyka kliniczna ujęta w sztywne wytyczne wykazuje sporo analogii z zasadami funkcjonowania rynku: dobry lekarz, zgodnie z paradygmatem zarządzania służbą zdrowia, nie jest już tym, który pomyślnie wykonuje kosztowne i trudne badania i zabiegi u chorych z grupy dużego ryzyka. „Dobry” lekarz realizuje jedynie dochodowe procedury, równoważąc budżet swojego pracodawcy – agendy odpowiedzialnej za zapewnienie opieki medycznej (Health Maintenance Organization – HMO). Innymi słowy, z dyrektorskiego punktu widzenia, dobry lekarz to taki, który nie wydaje środków HMO, którego podstawowym celem na rynku usług medycznych jest redukcja kosztów w celu osiągania dochodów, albo – w państwowym systemie opieki zdrowotnej (który w Europie funkcjonuje coraz częściej jak HMO) – oszczędzanie pieniędzy publicznych poprzez redukcję wydatków.

Stąd niechętny stosunek lekarzy do EBM, która może być odbierana jako narzędzie ekonomiczne przeznaczone w założeniu do zarządzania kosztami, a nie opieką medyczną (6).

Analiza efektywności kosztów oraz EBM będą nadal stosowane, jednak możliwość wypaczania przez nie relacji lekarz–pacjent jest kolejnym źródłem obaw i dodatkowym czynnikiem ryzyka w praktyce klinicznej. W historii medycyny lekarz był adwokatem pacjenta (tzw. podejście indywidualne). Najważniejsze dla lekarza jest działanie w najlepszym interesie pacjenta, z pełnym poszanowaniem jego poglądów, percepcji własnego stanu zdrowia i stosownie do tego podejmowanych decyzji. W tym kontekście EBM może być użyteczna dla lekarzy i pacjentów tak długo, jak długo pozostaje narzędziem dostarczającym informacji niezbędnych do podjęcia decyzji, przy założeniu, że w centrum procesu decyzyjnego pozostaje dobro chorego. Jednakże, gdy EBM stosuje się tylko do oceny decyzji ekonomicznych w kwestii rozdziału zasobów (tzw. podejście kolektywne), istnieje ryzyko, że idea ta stanie się potężną

money by reducing spending. Physicians may be resisting EBM because they feel it is often guided by business tenets meant to manage costs, not care (6).

Cost effectiveness analysis and EBM are nevertheless here to stay, but their potential to distort the doctor patient relationship is another cause for concern and an additional source of clinical risk. Historically, the physician has been the advocate of the patient (i.e. the personalized approach). The physician’s top priority is to act in the best interest of the patient, acknowledging fully the importance of the patient’s own values and perception of his or her health and decisions regarding it. Within this framework, EBM can be useful to the doctor and patient so long as it remains a tool that helps inform their decision making with only the patient’s health in mind. However, when EBM is used only to evaluate decisions about resource allocation (i.e. the collective approach), there is a risk of EBM becoming a potent force that transforms the physician into an agent of the health service and the patient into a consumer (8). At such a system level, the physician becomes a double agent since one person’s health care is another person’s health cost; a double agent keeping his left eye on patient’s needs and his right eye on the health care cost containment indicators.

Furthermore, when the EBM approach is blindly linked to cost effective/benefit analysis it can lead to the routine rejection of the unproven and in the current market driven climate, lead to cost containment to the detriment of the patients.

However, the tool of EBM can lead also to a more “rational” provision of diagnostic and therapeutic services since it provides a focused and more efficient approach to the interpretation of research findings and translates them into clinical options. Consequently, EBM can provide the physician with a valuable tool for managing the knowledge base of medicine or surgery. This EBM approach focuses, nevertheless, on averages and mean effects and rarely provides clear-cut guidance to help the physician tailor care and surgical intervention to the individual patient. Even more rarely does EBM provide guidance about how to respond to an individual patient’s values, priorities, and cultural needs. The potential role of EBM in resource allocation and health service management must be recognised by the physician

Epistemologia medycyny opartej na faktach

siłą zmieniającą lekarzy w agentów systemu ochrony zdrowia, a pacjentów – w konsumentów (5). Lekarz staje się podwójnym agentem, skoro opieka zdrowotna dla jednej osoby to koszt dla drugiej; podwójny agent lewym okiem patrzy na potrzeby pacjenta, a prawym – na wskaźniki ekonomiczne. Co więcej, kiedy stosowanie EBM zakłada ślepe opieranie się na analizie wydajności kosztów, może to prowadzić do rutynowego odrzucania tego co nieudowodnione i prymatu zasad rynkowych z redukowaniem kosztów i uszczerbkiem dla pacjentów.

Jednakże takie narzędzie jak EBM umożliwia również bardziej „racjonalne” świadczenie usług diagnostycznych i leczniczych poprzez bardziej ukierunkowane i efektywne wykorzystanie danych z badań naukowych i przełożenie ich na decyzje kliniczne. Tak rozumiana EBM dostarcza lekarzowi cennego instrumentarium do korzystania z zasobów wiedzy medycznej. Typowe dla EBM jest jednakże operowanie przeciętnymi i średnimi, przez co rzadko otrzymuje się ścisłe wskazówki umożliwiające indywidualizację leczenia zachowawczego czy operacyjnego. W jeszcze mniejszym stopniu EBM dostarcza wskazówek co do tego, jak uwzględnić potrzeby kulturowe, priorytety i wartości wyznawane przez danego pacjenta. W zarządzaniu służbą zdrowia i gospodarowaniu jej zasobami EBM powinna być postrzegana przez lekarzy jako takie narzędzie, które pomaga w podejmowaniu decyzji i sygnalizuje, w jakim kierunku powinny pójść wysiłki w celu ograniczenia wydatków na ochronę zdrowia.

Nie powinna natomiast być traktowana jako standard, według którego należy podejmować decyzje o podziale zasobów, planowaniu badań klinicznych oraz ustalaniu priorytetów. Innymi słowy, lekarze nie powinni się czuć zdeprymowani analitycznymi i statystycznymi sposobami służącymi przetwarzaniu wielkiej liczby danych dotyczących grup pacjentów na potrzeby EBM. Zapomina się o prostej zasadzie: każdy pacjent zawsze powinien być traktowany i leczony indywidualnie.

Granica pomiędzy makro- a mikroekonomią, skuteczność kliniczna kontra wydajność ekonomiczna Nawet jeśli nie ma z racjonalnego punktu widzenia rozbieżności pomiędzy trzema aspektami ochrony zdrowia, a mianowicie: sprawiedliwym i efektywnym programem redukcji

275

as that of a tool which can enlighten their decisions and show reasonable trends for health care cost containment. It should not be seen as a standard by which decisions about the allocation of health service resources and the crafting of clinical research agendas and priorities are to be made. In other words, physicians should not become so bemused by analytical and statistical techniques applied to large amounts of data and patients – for the purposes of EBM – that sight of a simple rule is lost: each patient should always be assessed and treated individually.

Border between macroeconomics and microeconomics: clinical effectiveness versus economical efficiency To put it bluntly: even if there is no rational incompatibility between the components of the trilogy resulting from the fair and efficient containment of costs in health care, the evidence based medicine approach and the effective care of patients, it is obvious that the interconnection between these three issues is hedged about with the difficulties of defining with transparency and coherence, what is the reasonable border between macroeconomics (which has to deal with political choices and economical feasibility) and microeconomics (which is confronted at the grass roots level with the ethical and deontological obligations of the clinician). Again, part of those difficulties are illustrated by the unconscious, but sometimes deliberate, confusion (3, 7) of the concept of efficiency (which is an economical concept) with the concept of effectiveness (which is a clinical concept).

Nevertheless, we should neither put all the blame on incoherence between the micro- and macroeconomics of health care resource allocations, nor confuse deliberately the semantics of buzzwords coined by and for the health care complex. We have to resort to sound medical mystique, which does not mean an atmosphere of mystery and veneration investing the art of medicine and surgery or any professional skill designed to mystify and impress the lay person. Rather, a mystique whose main feature is honest self criticism about the way clinical results are evaluated, the way innovations are introduced and validated, and about the way clinical and ethical principles are applied more or less strictly to some people or situ-

276

L. A. Michel

wydatków, EBM i skuteczną opieką nad pacjentami, to oczywiste jest, że interakcje między nimi są najeżone trudnościami polegającymi na zdefiniowaniu w sposób przejrzysty i spójny rozsądnej granicy między makro- a mikroekonomią. Makroekonomia uwzględnia polityczne decyzje i realia ekonomiczne, mikroekonomia natomiast to poziom, na którym dochodzi do konfrontacji uwarunkowań ekonomicznych z etycznymi i deontologicznymi powinnościami lekarza. Wspomniane trudności znajdują swój wyraz po części w nieświadomym – choć czasem i umyślnym – pomieszaniu koncepcji wydajności (pojęcie ekonomiczne) i efektywności (pojęcie kliniczne).

Niemniej jednak nie powinniśmy składać całej winy na niespójność między mikro- a makroekonomicznymi aspektami podziału zasobów ochrony zdrowia ani celowo wprowadzać zamieszania semantycznego, jeśli chodzi o modne hasła ukute na potrzeby systemu opieki zdrowotnej. Na tym etapie rozważań trzeba się odwołać do swego rodzaju mistyki nauk medycznych, ale nie w sensie atmosfery tajemniczości i głębokiej czci otaczającej sztukę lekarską czy też zawodowych umiejętności mających taką atmosferę wytworzyć i wywrzeć wrażenie na laikach. Chodzi raczej o filozofię, której główną cechą jest uczciwy samokrytycyzm odnośnie do tego, jak ocenia się skutki interwencji klinicznych, wprowadza i weryfikuje nowe procedury, oraz o przestrzeganie zasad etycznych i zasad dobrej praktyki klinicznej w rozmaitym zakresie w odniesieniu do różnych ludzi i sytuacji, co skutkuje tworzeniem podwójnych standardów.

Odpowiedzialność polityczna kontra odpowiedzialność kliniczna – „koncepcja koła zębatego” Hannah Arent – krytykując postawę umywania rąk od problemów otaczającej rzeczywistości – poczyniła jedno ustępstwo, gdy napisała: „Jak sądzę, będziemy musieli przyznać, że istnieją pewne ekstremalne sytuacje, w przypadku których nie można brać na siebie odpowiedzialności za świat, będący przede wszystkim bytem politycznym; odpowiedzialność polityczna zakłada choćby minimum politycznej siły. Niemoc i bezsilność są, jak mniemam, przekonującym usprawiedliwieniem” (10). Przez analogię słowa Arent można odnieść do lekarzy, którzy w warunkach współczesnej służby zdrowia są zmuszeni brać na siebie odpowie-

ations than to others, is exactly how double standards arise.

Political responsibility versus clinical responsibility: the “cog-theory” Hannah Arent (10) once made a concession to the reproach of irresponsibility levelled against the people who washed their hands of what was going on all around them, when she wrote: “I think we shall have to admit that there exist extreme situations in which responsibility for the world, which is primarily political, cannot be assumed because political responsibility always presupposes at least a minimum of political power. Impotence or complete powerlessness is, I think, a valid excuse” (10).

Here, physicians can share the analogy with Arendt’s thoughts because, in the current health care world, they often have to assume personal responsibilities heavier than ever while they are more and more powerless at the political front. Furthermore, too often personal responsibility is confused with political responsibility. Personal responsibility must be understood in contrast to political responsibility which every government assumes for its deeds and misdeeds as well as for those of its predecessors.

We would also agree that “the validity of the excuse of powerlessness is all the stronger as it seems to require a certain moral quality even to recognise powerlessness, the good will and good faith to face realities and not to live in illusions”. And we can continue to share the analogy with her thoughts that “those, who not only participate willy-nilly on whatever level and in whatever capacity in an organisation (e.g. an health care organisation) as it is but who think it is their duty to do whatever is ordered, are thereby implicitly denying the human faculty of judgement […]. All governments, even the most autocratic ones, rest on consent, and the fallacy lies in the equation of consent with obedience. An adult consents where a child obeys; if an adult is said to obey, he actually supports the organisation or the authority or the law that claims obedience. […].

Any organisation, any body politic (i.e. corps social) is constituted of rulers and ruled, and that the former give commands and the latter obey orders”. Max Weber once wrote that to save the chances for his orders to be executed, the man who is supposed to exercise authority in a rational system of legal domination will

Epistemologia medycyny opartej na faktach

dzialność większą niż kiedykolwiek, podczas gdy nieustannie maleje ich siła politycznego oddziaływania. Co więcej, zbyt często odpowiedzialność osobista jest mylona z odpowiedzialnością polityczną. Pierwsza z nich musi być odróżniana od drugiej, a tę bierze na siebie każdy rząd za dobre i złe decyzje, swoje oraz swoich poprzedników.

Można się także zgodzić co do tego, że „usprawiedliwienie bezsilnością jest tym bardziej zasadne, iż wymaga pewnych moralnych zasad, aby rozpoznać własną bezsilność, jak również dobrej woli i wiary, aby stanąć twarzą w twarz z rzeczywistością, nie pogrążając się w iluzji”. I można kontynuować analogię: „ci, którzy nie tylko stanowią – chcąc nie chcąc – na jakimkolwiek poziomie hierarchii i kompetencji element struktury organizacji (np. organizacji ochrony zdrowia) – takiej, jaką jest, ale także uważają za swój obowiązek wykonywać polecenia, jakie by one nie były, pośrednio zaprzeczają ludzkiej zdolności osądzania [...].

Wszystkie rządy, nawet te najbardziej autokratyczne, opierają się na pewnym przyzwoleniu, a błędem jest utożsamianie przyzwolenia (zgody) z posłuszeństwem. Dorosły wyraża zgodę, dziecko jest posłuszne; jeśli o dorosłym mówi się, że jest posłuszny, to w rzeczywistości jest to równoznaczne ze wspieraniem przezeń organizacji, władzy lub prawa, które roszczą pretensje do egzekwowania postawy posłuszeństwa. [...] Każda organizacja, każde społeczeństwo (organizm społeczny) składa się z rządzących i rządzonych. Ci pierwsi wydają polecenia, które wykonują ci drudzy”. Max Weber napisał kiedyś, że aby zapewnić egzekwowanie poleceń w racjonalnym systemie rządów prawa, rządzący będzie potrzebował struktury administracyjnej – biurokracji (11, 12). Jednakże na czysto biurokratyczną organizację, z ustalonym hierarchicznie porządkiem i jednostkami współpracującymi w celu realizacji określonego zadania sensowniej będzie spojrzeć jak na maszynerię złożoną z trybów i kół zębatych niż w kategoriach posłuszeństwa względem przełożonych. Arent nazwała to „teorią kół zębatych”: „opisując system – sposób działania, relacje pomiędzy różnymi jego gałęziami, to jak funkcjonują olbrzymie machiny biurokratyczne, z kanałami przekazywania poleceń i wzajemnymi relacjami pomiędzy poruszającymi je siłami, żeby wymienić jedynie najważniejsze cechy charakterystyczne, nie unikniemy analogii do trybów i kół zębatych w odniesieniu do

277

“normally” need and administrative structure : a bureaucracy (11, 12). However, in a strictly bureaucratic organisation with its fixed hierarchical order, it would make much more sense to look upon the functioning of the cogs and wheels in terms of overall support for a common enterprise than to look in our usual terms of obedience to superiors. Arendt called this the “cog-theory” (10)”when we describe a system – how it works, the relations between the various branches, how the huge bureaucratic machineries function of which the channels of command are part and different forces are interconnected, to mention only outstanding characteristics – it is inevitable that we speak of all persons used by the system in terms of cogs and wheels that keep the administration running. Each cog, that is, each person must be expendable (disposable) without changing the system, an assumption underlying all bureaucracies, all civil services, and all functions properly speaking”. If we evaluate the system in its frame of reference, we can speak of good and bad systems. “Our criteria are the freedom, or the happiness or the degree of participation of the citizens, but the question of the personal responsibility of those who run the whole affair is a marginal issue”. However, as morality depends on freedom of choice, there is freedom of choice for a person at the cog level and his personal responsibility is involved. And in case there is power and freedom of choice for a person at the leadership level, his personal and political responsibility is involved. Thus, physicians should not forget that “in a courtroom there is no system on trial, but a person, and if the defendant happens to be a functionary, he stands accused precisely because even a functionary is still a human being, and it is in this capacity that he stands trial”. We know also that the small cogs, the first line soldiers (as the physicians are on the health care battlefield) can actually commit the most obvious crimes and would indeed become the scapegoat. Why? Because “in every bureaucratic system the shifting of responsibilities is a matter of daily routine, and if one wishes to define bureaucracy in terms of political sciences, that is, the rules of offices, as contrasted to the rule of men, of one man, or of the few, or of the many.” Bureaucracy unhappily is the rule of nobody and for this very reason perhaps the least human and most cruel form of rulership.

But in the courtroom, these definitions are of

278

L. A. Michel

wszystkich osób utrzymujących administrację w ruchu, działających w ramach systemu. Każdy trybik, czyli każda osoba musi być wymienialna bez uszczerbku dla systemu. Ta zasada leży u podstaw całej biurokracji, wszystkich służb cywilnych, a właściwie wszystkich funkcji”.

Jeśli oceniamy system z punktu widzenia zakresu jego działania, możemy mówić o dobrym lub złym systemie. „Naszymi kryteriami są wolność, szczęście lub stopień zaangażowania obywateli, ale pytanie o odpowiedzialność personalną tych, którzy kierują wszystkim, jest zmarginalizowane”. Jednakże, skoro moralność wymaga wolności wyboru, a osobę stanowiącą trybik w systemie charakteryzuje wolność wyboru, ponosi ona również odpowiedzialność personalną. Jeśli osobie na stanowisku kierowniczym przyznajemy władzę i wolność wyboru, to ponosi ona odpowiedzialność personalną i polityczną. Lekarze nie powinni więc zapominać, że „na sali sądowej nie sądzi się systemu, ale osobę; jeśli oskarżony sprawował funkcje w systemie, przedstawione zostaną mu konkretne zarzuty, ponieważ nawet w takim charakterze pozostaje osobą, i jako taka staje w procesie sądowym”.

Wiemy również dobrze, że małe trybiki, żołnierze na pierwszej linii frontu (tak jak lekarze w służbie zdrowia), mogą popełnić najbardziej oczywiste przestępstwo i stać się kozłami ofiarnymi. Dlaczego? Ponieważ „w każdym systemie biurokratycznym zrzucanie odpowiedzialności to chleb powszedni i jeżeli spojrzeć na biurokrację z punktu widzenia nauk politycznych, to jest to władza urzędów, w przeciwieństwie do władzy ludzi, pojedynczego człowieka, kilku ludzi lub wielu. Biurokracja to, niestety, władza sprawowana anonimowo i z tego właśnie powodu jest ona najmniej ludzką i najbardziej okrutną jej formą. Na sali sądowej te definicje są natomiast bezużyteczne. Na udzieloną odpowiedź: „Nie ja, lecz system, w którym byłem zwykłym trybikiem, to uczynił”, sąd zada natychmiast kolejne pytanie: „A jak do tego doszło, że stałeś się trybem lub nie przestałeś nim być w tych okolicznościach?”. Jeśli oskarżony będzie chciał przerzucić odpowiedzialność, musi zaangażować w sprawę inne osoby, musi podać nazwiska, a wówczas te osoby staną się być może współoskarżonymi, bo też nie są uosobieniem biurokratycznych funkcji. To przerzucanie odpowiedzialności jest być może najbardziej zatrważającym aspektem roz-

no avail. For to the answer: “Not I but the system did it in which I was a simple cog”, the court immediately raises the next question: “And why, if you please, did you become a cog or continue to be a cog under such circumstances?”. If the defendant wishes to shift responsibilities, he must again implicate other persons, he must name names, and these persons appear then as possible co-defendants because they also do not appear as the embodiment of bureaucracy. This shift of responsibilities is probably the most threatening aspect of the health care system evolution, particularly for the medical profession. We must face an evidence that if we, as physicians, obey without thinking all the somewhat confused rules of the rapidly evolving health care system, we actually support its bureaucracy blindly. On the contrary, if we withdraw our tacit consent, if we refuse our support by shunning those places of “responsibility” where such support, under the name of blind obedience, is required, then in fact we disobey the rules of the system […]. This is nothing new because „the potential in civil disobedience has been discovered during the XXth century, and it takes only a moment to imagine how effective a weapon this could be” (10). In certain circumstances, some degree of disobedience which is akin to constructive activism, can be necessary to allow physicians to practise their job fairly while remaining the patient’s advocate. Then, constructive activism is the legitimate expression of the professionalism of physicians assuming their personal and political responsibility; it is far from being radical corporatism.

Crossroads of personal and political responsibilities Health care is a human good, not an economical commodity. The point where some degree of disobedience and of constructive activism is required from physicians has now been reached if physicians are to continue imposing on them the obligation to do what ought to be done: to provide this human good and not to become the supply side of an economical commodity.

In 2007, physicians have to face more and more ethical issues at the bedside despite the fact that the environment of privately or publicly managed care is said to be morally neutral. Generically, managed health care refers simply to any system that aims at constraints on the clinician’s management of care to achieve some

Epistemologia medycyny opartej na faktach

279

woju systemu ochrony zdrowia, zwłaszcza dla profesji lekarskiej. Musimy zmierzyć się z rzeczywistością; jeśli my jako lekarze przestrzegamy – bezmyślnie – wszystkich pogmatwanych reguł dynamicznie rozwijającego się systemu opieki zdrowotnej, to w rzeczywistości wspieramy ślepo jego biurokrację. Przeciwnie, jeśli wypowiadamy temu nasze posłuszeństwo, jeśli odmawiamy poparcia poprzez unikanie mielizn odpowiedzialności, podczas gdy takie poparcie – pod nazwą ślepego posłuszeństwa – jest wymagane, to w gruncie rzeczy wyrażamy sprzeciw wobec zasad funkcjonowania systemu [...]. Nie ma w tym nic odkrywczego, bo „potencjał obywatelskiego nieposłuszeństwa odkryto w XX wieku, i nietrudno sobie wyobrazić jak skuteczną potrafi być bronią” (10). W niektórych okolicznościach pewna doza nieposłuszeństwa pokrewnego konstruktywnemu aktywizmowi może się okazać niezbędna, aby lekarz właściwie wykonywał zawód i pozostawał adwokatem pacjenta. Konstruktywny aktywizm jest legalnym wyrazem profesjonalizmu lekarza przyjmującego na siebie odpowiedzialność personalną i polityczną i daleko mu od radykalnego korporacjonizmu.

stated purpose. That purpose may take many forms: the quality of care provided to an individual patient, the personal wellbeing of the patient, the containment of costs, the welfare of society, or the making of profit. Some of these objectives are morally sound; some are morally reprehensible. Ultimately, the moral status of any system of health care will depend upon the purpose, the means employed to attain that purpose, and the priorities between and among purposes or means when they conflict with each other. The ethics of medicine is derived from the philosophy of medicine, which is derived from the practice of medicine, which is derived from the reality of medicine. In other words, ethical issues at the bedside are at the crossroads of personal and political responsibilities. In order to go safely through these crossroads, we need personal judgement while facing ethical conflicts and while choosing the best compromises between the caring dimensions of the patient-physician relationship. But as physicians are not practising in a desert, they must also be supported by the sensible and wise political judgement of people in charge of a democracy.

Rozstaje personalnej i politycznej odpowiedzialności

The socioeconomic aspect of the EBM criticism

Ochrona zdrowia to dobro, wartość, a nie towar. Doszliśmy do punktu, w którym od lekarzy wymaga się pewnej dozy nieposłuszeństwa i konstruktywnego aktywizmu, o ile nadal będą się poczuwać do robienia tego, co robić należy: dostarczania owego dobra pacjentowi, a nie handlowania towarem. W 2006 roku lekarze muszą mierzyć się przy łóżku chorego z coraz większą liczbą problemów etycznych, mimo że prywatnie czy publicznie zarządzana służba zdrowia ma być moralnie neutralna.

Jeśli przeanalizuje się genezę określenia „zarządzanie służbą zdrowia”, to można dojść do wniosku, że odnosi się to do każdego systemu mającego na celu nakładanie ograniczeń na działania lekarskie, aby osiągnąć konkretne cele. Taki cel może przybierać różne formy: jakość opieki medycznej świadczona poszczególnym pacjentom, dobre samopoczucie pacjenta, ograniczenie wydatków, dobrobyt społeczeństwa, dochodowość. Niektóre z tych celów mają pozytywny wydźwięk moralny, inne są moralnie naganne. Ostatecznie ocena aspektu moralnego całego systemu ochrony zdrowia będzie zależeć od celów, środków do osiągania celu i

Let us develop this criticism by focusing on an example about surgical practice.

From a clinician’s point of view, laparoscopic cholecystectomy has rapidly appeared to be the best way to treat patients with gallstones.

This technique has, however, also produced a shift in health care resources. In a 1994 study from Maryland (13), patients undergoing laparoscopic cholecystectomy tended to be younger and white, to present with less serious problems, and to have private health insurance or belong to an HMO (p<0.001). The very same kind of shift in health care resource allocation has been found in the countries of Western Europe since the beginning of the blitz of laparoscopic surgery in the early 1990s. This example is a clear illustration of the latent conflict that can arise between the macroeconomics of health care resource availability, with is related political willingness towards efficient and fair allocation, and the microeconomics of effective care delivered by first line practitioners fearing for their professional autonomy.

The same type of results have been demonstrated in Belgium by the National Survey on

280

L. A. Michel

priorytetów w tym zakresie, jeżeli trzeba dokonywać wyborów między sprzecznymi interesami. Etyka medycyny wyrosła z filozofii medycyny, która z kolei wypływa z praktyki medycznej, ta z kolei – z realiów medycyny. Innymi słowy, etyczne dylematy pojawiające się w procesie diagnostyczno-terapeutycznym pozostają na skrzyżowaniu personalnej i politycznej odpowiedzialności. Aby przejść bezpiecznie przez to skrzyżowanie potrzebujemy osądu, kiedy natrafiamy na etyczne dylematy i szukamy kompromisu między różnymi aspektami opieki zdrowotnej w relacji pacjent–lekarz. Ponieważ jednak lekarze nie praktykują na pustyni, muszą być wspierani przez rozsądne i mądre osądy polityczne ludzi sprawujących demokratyczną władzę.

Socjoekonomiczne aspekty krytyki EBM Dokonajmy zatem krytyki, skupiając się na przykładach z praktyki chirurgicznej. Z klinicznego punktu widzenia laparoskopowa cholecystektomia szybko stała się najlepszą techniką leczenia chorych na kamicę pęcherzyka żółciowego. Technika ta pociągnęła za sobą również przesunięcia środków przeznaczonych na ochronę zdrowia. W 1994 roku badanie przeprowadzone w Maryland wykazało, że laparoskopową cholecystektomię częściej wykonywano u osób młodych, rasy białej, w przypadku niższego stopnia nasilenia choroby, mających prywatne ubezpieczenie lub należących do HMO (p<0,001) (15). Bardzo podobne przesunięcie środków na ochronę zdrowia odnotowano w krajach Europy Zachodniej wraz z błyskawicznym rozpowszechnieniem się chirurgii laparoskopowej, począwszy od wczesnych lat 90. XX wieku. Ten przykład stanowi jasną ilustrację utajonych konfliktów między makroekonomią dostępności zasobów, powiązaną z wolą polityczną efektywnego i uczciwego podziału środków, a mikroekonomią skutecznej opieki medycznej świadczonej przez lekarzy praktyków dbających o swoją zawodową autonomię.

Podobne wyniki opublikowano w Belgii w ramach National Survey on Cholecystectomy Related Bile Duct Injury (14, 15). Tego rodzaju badania wykazują bezsprzecznie, że EBM jest narzędziem, za pomocą którego na sferę ochrony zdrowia można uzyskiwać wpływ o charakterze politycznym i ekonomicznym, a ponadto będzie ono wykorzystywane w coraz większym stopniu przez płatników służby zdro-

Cholecystectomy Related Bile Duct Injury (14, 15). This type of study clearly shows that the EBM tool has a rational political and economical impact that would be used more and more by health care payers if physicians did not wipe themselves at their doorstep.

Innovation, patient vulnerability and Ethics The problem is not only a semantic or a philosophical one where innovation in medicine and surgery is concerned. Innovation should also invoke morally troublesome issues for the medical or surgical innovator, even though a certain level of innovation is expected in our daily surgical practice when we encounter unanticipated findings, such as “We couldn’t remove the obstructing tumour, but we were able to bypass it”. Innovation is highly valued in our societies, but innovation in medicine or surgery can lead to unforeseen complications and raises three moral issues (7, 16).

First, there is the profound trust that vulnerable patients feel toward their physician.

Even when the physician innovates, the patient expects the physician to be his advocate for optimal care, not an advocate for innovative research or for some minimalist standard. The risk is that the physician will cease to be the conservative guardian given to using traditional techniques that have been validated by years of experience. This trait is expressed daily in the operating room in many ritualised routines. Members of the operating room team constitute a moral community with strong implicit standards to protect the patient and the surgeon from danger, including dangerous innovations (8, 16, 17).

Secondly, there is the unbalancing effect of new procedures on traditional safeguards of medical and surgical competence. The term “innovation” has a seductive connotation of added value in our market society. There is even a class of patients who are psychologically disposed to seek innovative treatment because it is the latest and, by sometimes erroneous inference, the best that is available. In medical and surgical practice, however, the patient’s preference is not the final word, even though patients behave themselves more and more like consumers. This is the reason why instead of using the word innovative we should use the term “non-validated” to describe the status of newly introduced procedures (8, 16, 17). The word non-validated accurately captures the

Epistemologia medycyny opartej na faktach

wia, jeśli wcześniej nie zawłaszczymy go my jako lekarze.

Innowacje, bezbronność pacjentów i dylematy etyczne Dyskusje o innowacjach w dziedzinie chorób wewnętrznych czy w chirurgii nie przynależą do kategorii rozważań o charakterze czysto semantycznym czy też filozoficznym. Każda nowość powinna prowokować autora do zastanowienia się nad konsekwencjami natury moralnej, nawet jeśli pewien stopień innowacyjności jest pożądany w codziennej praktyce chirurgicznej, kiedy napotykamy na coś nieoczekiwanego czy nieprzewidywanego: „nie mogliśmy usunąć guza powodującego niedrożność, ale zdołaliśmy wykonać zespolenie omijające”. Innowacyjność jest wysoko cenioną wartością, ale innowacje w medycynie mogą być przyczyną nieprzewidzianych powikłań i są źródłem problemów natury moralnej (7, 16).

Po pierwsze, bezbronni pacjenci żywią głębokie zaufanie do swojego lekarza. Gdy lekarz wprowadza innowacje pacjent oczekuje, że kieruje się on jego najlepszym interesem, a nie jedynie potrzebą wdrożenia nowości lub przestrzegania minimalistycznych standardów.

Ryzyko polega na tym, że lekarz przestanie być „stróżem dawnego porządku”, oddanym tradycyjnym metodom, zweryfikowanym latami doświadczenia. Ta sfera codziennie daje o sobie znać na salach operacyjnych, przyjmując postać wielu zrytualizowanych procedur. Członkowie zespołu operacyjnego tworzą społeczność związaną silnymi standardami moralnymi, ukierunkowaną na ochronę dobra pacjenta i chirurga, również przed niebezpieczeństwami innowacji (8, 16, 17).

Po drugie, wprowadzanie nowych procedur prowadzi do zachwiania tradycyjnych systemów bezpieczeństwa rządzących zawodowymi kompetencjami lekarza. W społeczeństwie konsumpcyjnym termin „innowacja” wykazuje kuszące powiązania z określeniem „wartość dodana”. Istnieje grupa pacjentów, którzy chcę być leczeni nowatorskimi metodami i uważają je za najlepsze z dostępnych, ponieważ są nowe.

W praktyce medycznej i chirurgicznej nie do pacjenta należy ostatnie słowo, nawet jeśli wchodzi w rolę konsumenta. To jest powód, dla którego zamiast „nowość” powinno się używać określenia „procedura niezweryfikowana”, które daje bezbronnym i ufnym pacjentom wyobrażenie o ryzyku (8, 16, 17). Oznacza to również,

281

sense of moral hazard that should be attached to the use of newly introduced procedures in vulnerable and trusting patients. “Non-validated” also implies that the expert medical and surgical community still has policies ensuring honesty and fidelity to trust, and that these apply to newly introduced procedures before they are widely accepted and validated.

Thirdly, there is an imperative need for a systematic approach to the evaluation of new surgical procedures and to the accreditation process of training. Under pressure from patients, equipment manufacturers, public media, and insurers – all of which have penetrated the sanctuary of the operating room, bypassing the strong implicit standards of the moral community represented by the operating room team – surgeons may believe they are required to introduce non-validated procedures they have learned in less than ideal forums, such as weekend courses or workshops sponsored by the industry. Often, accreditation of such training and the certification of the skills acquired are problematic. When innovative physicians return with uncertified skills to introduce non-validated treatments in trusting patients, we are denying the basic principles of medical ethics and we have a recipe for clinical disaster.

CONCLUSIONS Clinically relevant attitudes and/or guidelines issued by a rational EBM approach are attitudes and guidelines that integrate individual clinical expertise with the best available external clinical evidence from systematic research and patient’s values and expectations (9). These guidelines should aim to provide an unbiased summary of the evidence in order to respond to a clinical or health policy question, to identify gaps in the existing clinical research, and to improve the quality of new research (7, 18).

Sir Miles Irving, director of the British NHS Health Technology Programme, proposed at the annual meeting of the European Society of Surgery in Berlin (7, 18) in December 1999, the following list of priorities – the sequence of which is important to consider – that have to be met for a guideline to be considered as “clinically relevant” : validity, reliability, charity and compassion, clinical applicability, patient and user involvement, linked to audit, repro-

282

L. A. Michel

że w środowisku lekarskim nadal funkcjonują mechanizmy kontrolne, które kształtują obraz uczciwej i godnej zaufania korporacji i mają zastosowanie również w przypadku wszelkich innowacji diagnostyczno-zabiegowych, zanim zostaną one zweryfikowane i zyskają powszechną akceptację środowiska.

Po trzecie, zachodzi konieczność systematycznego przeglądu nowych procedur chirurgicznych i akredytacji ośrodków mających za cel kształcenie. Pod naciskiem pacjentów, producentów sprzętu medycznego, mediów publicznych i towarzystw ubezpieczeniowych, wszystkich, którzy przeniknęli do sanktuarium sali operacyjnej, obchodząc ugruntowane i bezwzględne standardy moralne reprezentowane przez zespół operacyjny, chirurdzy mogą nabrać przekonania, że wymaga się od nich wprowadzania niezweryfikowanych procedur, wyuczonych w warunkach odbiegających od standardów, na kursach weekendowych lub warsztatach sponsorowanych przez firmy. Często akredytacja takiego kursu i certyfikacja nabytych umiejętności pozostawiają wiele do życzenia.

Hołdujący nowinkom lekarz, nabywający umiejętności bez należnej certyfikacji i oferujący ufnym pacjentom niezweryfikowane procedury terapeutyczne, zaprzecza podstawowym zasadom etyki lekarskiej z katastrofalnymi tego konsekwencjami.

WNIOSKI Postawy i wytyczne dotyczące praktyki klinicznej, wynikające z racjonalnego zastosowania EBM, łączą indywidualne doświadczenie kliniczne z najbardziej wiarygodnymi dostępnymi danymi z systematycznych badań klinicznych oraz wartościami wyznawanymi przez pacjentów i ich oczekiwaniami. Wytyczne takie w założeniu stanowią nieobciążone błędem systematycznym podsumowanie danych niezbędnych do podejmowania decyzji w kwestiach klinicznych, ochrony zdrowia, ewentualnych luk w dostępnych badaniach klinicznych oraz zapewnienia należytej jakości nowych projektów badawczych (7, 18).

Sir Miles Irving, dyrektor brytyjskiego NHS Health Technology Programme, na dorocznym spotkaniu European Society of Surgery (w Berlinie, w grudniu 1999 r.) przedstawił listę kryteriów, których spełnienie jest warunkiem uznania określonych wytycznych za użyteczne z klinicznego punktu widzenia; warto zwró-

ducibility, clinical flexibility, scheduled review date, meticulous documentation, and cost effectiveness.

This list of priorities could be useful in transforming the actual reality of medical double standards. Furthermore, it is somewhat relevant – and reassuring – to note that charity and compassion are in third position and cost effectiveness in last position. In the world of managed care, physicians need to develop a health policy agenda that emphasises patient care issues (i.e. availability, freedom of choice, and the patient’s best interests) above provider’s or payer’s interests. Nevertheless, they are also required to enhance their education programmes and the continuing objective assessment of the way medicine and surgery are performed and transformed. They should also assume an increased leadership role in developing critical evaluation of non-validated techniques by favouring the development of sound clinical trials and by considering EBM not as a weapon turned against, or targeted at, the medical profession, but as a valuable tool that may provide some answers to chronically unresolved questions which persist in the art of medicine and surgery (19).

EBM is not “cook book medicine”, but can provide guidelines and check lists for optimal patient care. For evidence based medicine to become also consensus based medicine, several steps have to be followed: formulating a precise and answerable clinical questions, searching the literature for current best evidence, assessing the validity, impact, and applicability of the information obtained, and sitting down and discussing in order to confirm that evidence based medicine is really consensus based medicine, which introduces more than a simple nuance between rational and reasonable medical practice. However, following this process in order to make choices more coherent will require not only energy and creativity but also time. And as time is money, the health authorities should finally consider the efficient funding of clinical research, which in return could prove to be an effective investment in terms of health care for the population and sound efficient choices in terms of resource allocation (3, 4, 7, 8, 17).

If mystique is the atmosphere of mystery and veneration investing some doctrines, arts, profession or people, it can also denote any professional skill or technique designed or able to

Epistemologia medycyny opartej na faktach

cić uwagę na kolejność priorytetów: weryfikowalność, wiarygodność, życzliwość i współczucie, możliwość zastosowania w praktyce, zaangażowanie pacjenta i świadczeniodawcy, możliwość kontroli wyników, powtarzalność, elastyczność kliniczna, zaplanowana data przeglądu weryfikacyjnego, drobiazgowa dokumentacja, efektywność kosztów.

Ta lista priorytetów może być przydatna do zlikwidowania obecnych podwójnych standardów opieki medycznej. Co więcej, jakże trafne – i uspokajające – jest umieszczenie na trzecim miejscu listy priorytetów życzliwości i współczucia, a efektywności kosztów – na miejscu ostatnim. W zarządzanej administracyjnie służbie zdrowia lekarze powinni wypracować program działań w zakresie polityki ochrony zdrowia stawiający dobro pacjenta (np. dostępność świadczeń, wolność wyboru, działanie w najlepszym interesie pacjentów) ponad interesami płatników. Powinni ponadto ulepszać system szkoleń i kontroli jakości praktyki lekarskiej oraz czuwać nad kierunkiem zmian w niej zachodzących. To lekarze powinni odgrywać główną rolę w procesie nieustannej, obiektywnej weryfikacji procedur dotąd niezweryfikowanych, poprzez solidnie zaplanowane badania kliniczne i z pomocą EBM, traktowanej nie jako broń zwrócona przeciwko profesji, ale jako cenne narzędzie pozwalające znaleźć odpowiedź na nurtujące pytania i problemy kliniczne (19).

Idea EBM nie jest „książką kucharską medycyny”, ale może dostarczać wytycznych i standardów służących świadczeniu optymalnej opieki zdrowotnej. Aby EBM (a więc „medycyna oparta na faktach”) stała się również „medycyną opartą na uzgodnionej opinii (konsensusie)”, muszą być spełnione pewne warunki: sformułowanie precyzyjnych pytań klinicznych, na które można udzielić odpowiedzi; przeszukanie piśmiennictwa pod kątem najlepszych dostępnych danych; weryfikacja, ocena przydatności i wpływ otrzymanych informacji na praktykę kliniczną; dyskutowanie wniosków.

Przy czym różnica między EBM a „medycyną opartą na zgodnej opinii” ukazuje coś więcej niż tylko niuanse pomiędzy medycyną opartą na racjonalnych przesłankach a medycyną rozsądną, możliwą do zaakceptowania. Aby jed-

283

mystify and impress the lay person. Hence the sequence of the priorities proposed by Miles Irving (18) could be helpful firstly to stop mystifying the lay patient, and secondly to reverse the current trivial socio-economic trends in the health care business in which the name of the game is sometimes to avoid caring for sick people by enrolling a disproportionate number of relatively healthy patients, i.e “creaming”, or by reducing the contingent of very sick and high risk patients, i.e. “dumping” (19). Above all, such a sequence of priorities could help keep alive the enlightening mystique of the art and profession of medicine and surgery, for “The secret of patient care is in caring for the patient” (20).

nak śledzić ten proces w celu dokonywania bardziej spójnych wyborów, nie wystarczy tylko energia i kreatywność, trzeba też czasu. Jako że czas to pieniądz, władze powinny w końcu rozważyć efektywne finansowanie badań klinicznych, co okaże się opłacalną inwestycją w zakresie ochrony zdrowia w skali całej populacji i poskutkuje trafnymi decyzjami w zakresie rozdziału środków i zasobów.

Jeśli mistyka kojarzy się z atmosferą tajemniczości i czci otaczającą niektóre doktryny, dziedziny wiedzy, zawody lub ludzi, może również odnosić się do każdej zawodowej umiejętności lub techniki mającej na celu zadziwienie i wywarcie wrażenia. Na tej zasadzie kolejność priortetów zaproponowana przez Sir Milesa Irvinga może się przyczynić do zaprzestania praktyki mamienia pacjentów, a po drugie – do odwrócenia obecnych niepokojących trendów socjoekonomicznych zauważalnych w postępowaniu podmiotów służby zdrowia: „zbierania śmietanki”, czyli preferowania stosunkowo zdrowych pacjentów, lub dumpingu, czyli zmniejszania odsetka leczonych pacjentów ciężko chorych lub obarczonych dużym ryzykiem (19). Ponad wszystko jednak powyższe priorytety postępowania sprawią, że nie zostanie zapomniana podstawowa tajemnica sztuki i profesji medycznej: „sekret opieki zdrowotnej polega na trosce o pacjenta” (20).

284

L. A. Michel

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Howes N, Chagla L, Thorpe M et al.: Surgical practice is evidence based. Br J Surg 1977; 84: 1220-23.

2. Sackett DL: The sins of expertness and a proposal for redemption. BMJ 2000; 320: 1283.

3. Michel L: Equité, etudes “coût-efficacité” et evidence based medicine: une illustration en chirurgie. Ethica Clinica 2000; 20: 14-23.

4. Michel L: Ethique et répartition des ressources. Revue d’Ethique et Théologie Morale 1993; 185: 119-35.

5. Rhodes RS, Rhodes P: Cost-effectiveness analysis in surgery: who will use it and how ? Surgery 1998; 123: 119-20.

6. Bodenheimer T, Casalino L: Executives with white coats – The work and world view of managedcare medical directors (second of two parts). New Engl J Med 1999; 341: 202-32.

7. Michel L: Evidence based Medicine, Cost-Containement, Care Effectiveness. Acta Chir Belg 2001; 1001: 95-100.

8. Michel L, Johnson P: Is surgical mystique a myth and double standard the reality? J Med Ethics – Medical Humanities 2002; 28: 66-70.

9. Sackett D, Rosenberg WMC, Gray JAM et al.: Evidence based medicine: what it is and what it isn’t.

BJM 1996; 312: 71-72.

10. Arend H: Responsibility and judgement. 1er Edition.

New York : Schocken Books, 2003, pp. 45-55, passim.

11. Weber MG: Vorbemerkung, in Gesammelte Aufsätze zur Religions-sociologue, Vol. A. Tübingen: Mohr-Siebec, 1919, pp.1-16.

12. Weber M: Grundriss der Sozailökonomik. Section III. Wirtschaft und Gesellshaft. Tübingen: Mohr-Siebeck, 1922.

13. Steiner CA, Bas EB, Talami MA et al.: Surgical rates and operative mortality for open and laparoscopic cholcecystectomy in Maryland. New Engl J Med 1994; 330: 403-08.

14. Van de Sande S, Bassens M, Parmentier Y et al.: National survey on cholecystectomy related bile duct injury. Public health and financial aspects in Belgian Hospitals. Acta Chir Belg 2003; 103: 16880.

15. Michel L: National survey of bile duct injury associated with cholecystectomy. Big brother in the operating room versus another EBM tool for critical assessment of surgical innovation? Acta Chir Belg 2003; 103: 181-86.

16. McKneally MF: Ethical problems in surgery: innovation leading to unforeseen complications.

World J Surg 1998; 23: 786-88.

17. Michel L: Expériences chirurgicales et innovations medicales. Le Soir 2001 February 2: 14.

18. Irving M: Improving quality in surgery by evidence-based medicine. Keynote lecture of the Annual Congress of the European Society of Surgery (ESS). Berlin 1999.

19. Kassirer JP, Angell M: Risk adjustment or risk avoidance? New Engl J Med 1998; 339: 1925-26.

20. Peabody FW: Editorial. JAMA 1927; 88: 877.

Pracę nadesłano: 13.07.2006 r.

Adres autora: Surgical Services Mont-Godinne University Hospital B-5530 Yvoir, Belgium