異位性與過敏皮膚炎之照顧與治療 Basic Skin Care and Therapy for Atopic Dermatitis
高雄醫學大學附設醫院 小兒部 小兒過敏及免疫科 高雄市立小港醫院 小兒科 洪志興 主任
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學經歷 2005 年 兒童過敏氣喘暨免疫學會理事 2005年10月 高雄醫學大學附設中和醫院小兒過敏及免疫科主任 2008年8月 高雄醫學大學醫學系 副教授(副字第037785號) 2009年8月高雄市立大同醫院小兒科主任 2009年12月高雄醫學大學 醫學研究所博士 2009年 高雄市立大同醫院小兒科主任 2009 年8月 微免感雜誌副主編 (Impact Factor: 2.955) 2011 年8月 高雄醫學大學 升等教授 (教字第019256號) 2011 年8月 高雄醫學大學附設中和紀念醫院 IRB 委員 2011 年9月台灣兒童過敏氣喘免疫及風濕病醫學會副秘書長 2013年 高雄市立小港醫院小兒科主任 2015年 中華民國免疫學會常務監事 2016年 高雄市立小港醫院教學研究中心主任 連續7年獲頒台灣兒童過敏氣喘及免疫學會論文獎: 94、 95、 96、97、98、99及100年度(94年度為最佳論文獎)。 中華民國免疫學會論文獎: 94 、 96年度及100年度 高雄醫學大學傑出論文獎: 96、97、98及99年度(2)
過敏進行曲
異位性疾病盛行率(約兩百多萬人) 1/3一歲發生 1/3二歲發生 其餘之1/3則較後發生 10年清除率約為50％～70％
發炎性皮膚病(6)
異位性皮膚炎 •
兒童常見的慢性覆發性皮膚發炎疾病 全世界約5~20％（美國: 16%; Taiwan: 13%)
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發病年齡： – 一歲以前: 65% – 五歲以前: 85% 症狀
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– –
外觀:紅斑 (erythema) ;滲透(infiltration)/ 丘疹(papulation);苔 蘚狀硬化(lichenification) ;脫皮(excoriation) 特徵： 搔癢以及反覆發作 Williams H et al. J Allergy Clin Immunol. 1999 Jan;103(1 Pt 1):125-38 Hwang CY et al. Acta Derm Venereol. 2010 Nov;90(6):589-94. Illi S et al. J Allergy Clin Immunol. 2004 May;113(5):925-31.
異位性皮膚炎的症狀 外觀: – 紅斑 erythema – 滲透 infiltration / 丘疹 papulation – 苔蘚狀硬化 lichenification – 脫皮 excoriation 症狀: – 搔癢 搔癢症狀最令病人困擾 慢性復發性疾病
脫屑 特徵: 乾燥沒有光澤 結痂 Scaling patches
脫皮
Excoriation “Crusted” scaling patches
Lichenification
苔蘚狀硬化
異位性皮膚炎好發部位
異位性皮膚炎的症狀
內外婦兒 婦兒內外
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The 1,000 days between a woman’s pregnancy and her child’s 2nd birthday offer a unique window of opportunity to shape healthier and more prosperous futures. The right nutrition during this 1,000 day window can have a profound impact on a child’s ability to grow, learn, and rise out of poverty. It can also shape a society’s long-term health, stability and prosperity http://www.thousanddays.org/
David Barker教授已逝世(75歲)， 是流行病學家和“巴克假說”的 祖先，挑戰傳統思維的糖尿病， 心血管疾病和癌症的原因。 他創造了一個新的研究領域，被 稱為健康和疾病的發展起源 Developmental Origins of Health and Disease （DOHaD），
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Critical timing in developing mature immune system
JACI 2005; 116:31-7
異位性體質及第二類幫助型T細 胞
•子宮內:以第二型幫助型T細胞(Th2)為主。懷孕十 六週後，胎兒的T細胞可被穿過胎盤的環境過敏原 所致敏化。 •新生兒:出生時以Th2反應為主 –正常新生兒: 轉移到偏向第一型幫助型T細胞 (Th1)反應 –異位性體質: 繼續增強Th2反應 Annals of Allergy, Asthma, & Immunology 1999; 83:426-430.
引言 目前全世界罹患慢性非傳染性疾病(Non-Communicable Disease, NCDs, 包括心血管疾病、代謝性疾病(肥胖、第二型糖尿病)、癌症、 慢性肺病(氣喘、吸菸相關疾病)等)的患者不斷的增加，其中過敏 性疾病為所有慢性疾病最早期的發生症狀 雖然NCDs通常可能發生在生命較晚的週期，但是過敏性疾病或症狀在 出生的第一個月即可能發生，且此類低程度的過敏症狀對於日後發生代 謝失調及心血管疾病之關聯性已經非常清楚 全世界約有30%至40%族群人口具有過敏情形 慢性低程度的過敏情形對於免疫系統發展所扮演的角色受到關注
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過敏主要的症狀 異位性皮膚炎
過敏性蕁麻疹
支氣管哮喘
過敏性鼻炎，並且經常伴隨結膜炎
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以兒童異位性皮膚炎(AD)為例
全球盛行率約17.5%
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以兒童異位性皮膚炎(AD)為例
台灣盛行率約12.9%
15,000-20,000 *
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全球過敏盛行率大幅急遽增加
ISAAC; Berbari et al. 2011; J of Investigational Allergology and Clinical Immunology 21(7):556-562, 2011 Lancet 2006; 368:733 J of Asthma 48.5:503-11, 2011 20
台灣兒童皮膚過敏人數劇增 台灣
8-10%
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導致過敏風險增加的因素越來越多…
寶寶發生過敏的機會
Clinical & Experimental Allergy 27.7 (1997): 752-760
Clinical & Experimental Allergy 27.7 (1997): 752-760.
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有家族過敏史 = 過敏高 危險群 ? 家族過敏史
寶寶發生 過敏的機率
23
父母都沒有 過敏病史
15%
父母有一方有 過敏病史
20-40%
1. WHO 2. WHY 3. HOW
父母雙方都有 過敏病史
60-80%
營養與免疫程式化
基因表現受接觸到的營養及毒素之影響
因此，類似的基因型(genotype)可能會有不同的表現型(phenotype)
營養
可與特定或非特定的配體(ligands)，進一步與DNA相互作用 可能改變蛋白質磷酸化作用(phodphorylation)的狀態及活性
可能影響mRNA更新率(turnover rates)、轉錄、運送、穩定性及 裂解率(breakdown rates)
營養
• 表觀遺傳學（英語：epigenetics）又譯為表徵遺傳學、擬遺 傳學、表遺傳學、外遺傳學以及後遺傳學，在生物 .... 不同 飲食影響老鼠表徵遺傳變化
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Immune-programming 免疫程式化 孕期… 是胎兒免疫發展的關鍵時期 … 孕期所暴露之免疫調節物可對於從孩童到成人一生的 發展過程有長期的影響
表觀遺傳基因的改變
營養可能直接抑制或啟動催化DNA甲基化的酶，或 通過組蛋白修飾作用，從而影響表觀遺傳表現型
Th2為主
胎兒及新生兒的免疫系統狀態以
基因 – 先天
搔抓破皮 表觀基因 - 後天營養
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異位性皮膚炎診斷 1. 癢! 2. 慢性、反覆發作的病程 (>3M) 3. 特殊病灶及分佈位置(臉頰、伸側、屈側) 4. 家族史及相關過敏性疾病(氣喘、過敏性鼻炎、過 敏性結膜炎、異位性皮膚炎) *四點之中有三點以上成立，才能視為異位性皮膚炎 ( Hanifin-Rajka’s major criteria)
懷孕期與哺乳期無需避免高過敏性食物，但應均衡適量
純母乳哺餵至少4個月至6個月 對於高過敏風險且在最初的4至6個月無法以純母乳哺餵的嬰兒， 水解蛋白配方可提供預防過敏性疾病及牛奶蛋白過敏的好處 當需要使用水解蛋白配方時，選擇有臨床研究證據的配方 副食品可在嬰兒4個月至6個月間開始 若寶寶對典型的副食品耐受反應良好，即可逐步導入高過敏性副 食品 28
懷孕期及哺乳期母親
• 在孕期或哺乳期避免高致敏性食物並 無顯著預防嬰兒發生過敏的效果
不建議避免
孕期&哺乳期
攝取具營養價值之高致敏性食物 *這個建議不適用於母親或寶寶已經發展特定食物過敏者
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懷孕期及哺乳期母親 • 不建議在懷孕或哺乳期間避免必需食物，例如牛奶及蛋 避免飲食可能有潛在風險，因為這時期的母親/胎兒及嬰兒有大量 的蛋白質和熱量需求 • 有關攝取花生與孩童花生過敏之關聯性，數據尚未有定論，建議懷 孕期應避免攝取花生 • 對於懷孕期或哺乳期選擇排除特定食物的母親們，應該與營養師進 行飲食諮詢
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母乳哺餵
母乳是哺育寶寶最理想的方式 純母乳哺餵至少4-6個月
• 建議
• 搭配合適副食品，建議母乳可哺餵至1歲 • 若哺乳媽咪已確認對特定食物過敏，建議應 盡量避免食用該食物，但可繼續哺餵母乳
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母乳哺餵 • 可能可降低2歲以下嬰兒異位性皮膚炎的發生率 • 降低4歲前發生早期喘嗚(wheezing)症狀，但卻不一定可 降低氣喘的發生 • 降低出生後前2年發生牛奶蛋白過敏的機率，但卻無法 降低整體食物過敏的發生率 • 母乳哺餵對於過敏性鼻炎之影響並不明確 • 儘管有些研究結果顯示純母乳哺餵會增加過敏性疾 病的發生風險，母乳哺餵對於孩童整體健康的益處 仍然遠高於其潛在的缺點 32
嬰兒配方的選擇
• 對於高過敏危險群且在最初4至6個月無法以純母乳哺餵的嬰兒，
水解蛋白配方可提供預防過敏性疾病及牛奶蛋白過敏的好處 • 當需要使用水解蛋白配方時，選擇有臨床研究證據的配方 • 目前尚未有實證可支持黃豆蛋白配方或胺基酸配方對於過敏的預防作用
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降低牛奶蛋白致敏性的兩大步驟 利用溫和熱加工及蛋白酶水解(模擬自然消化過程)， 降低牛奶蛋白的致敏性
Jost R et al. Bibl Nutr Dieta, Basel, Karger 1991; 127-37
僅供內部培訓使用
Severity of Atopic Dermatitis • SCORAD – Scoring of atopic dermatitis – Area + intensity + subjective symptoms
• EASI – Eczema area and severity index – Body area + intensity Dermatology. 1993;186(1):23-31. Tofte SJ et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998;11(suppl 2):S197.
異位性皮膚炎治療原則 • 止癢 • 控制皮膚炎及感染 • 保持皮膚水份、防止皮膚乾燥 • 避免接觸過敏原及誘發異位性皮膚炎因子
異位性皮膚炎治療-1 First Line Therapies 1.Emollients潤膚劑(C)—improve barrier function (改善皮膚屏障功 能), steroid-sparing effect (類固醇減量治療) 2.Topical corticosteroids 外用類固醇(A)—intermittent treatment間歇 性治療 3. Topical immunomodulators (A)—tacrolimus, pimecrolimus… 4.Antihistamines 抗組織胺劑(C)—sedative antihistamines
Severity index台灣兒童過敏性皮膚炎診療及照護指引 • Mild: Only mild rashes are observed irrespective of the area. • Moderate: Rashes with severe inflammation(*) in <10% BSA. • Severe: Rashes* in 10-30% BSA. • Most severe: Rashes* in ≥30% BSA. Mild rash: Lesions are seen chiefly with mild erythema, dry skin, or desquamation. Rashes with severe inflammation*: Lesion with erythema, papule, erosion, infiltration, lichenification, etc.
AREA
Rule of 9
adult •
Head = 9%
•
Upper limbs Each arm = 9% (front = 4.5%, back = 4.5%)
•
Trunk Chest (front = 9%, back = 9%) Abdomen (front = 9%, back =9%)
•
Lower limbs Each leg = 18% (front = 9%, back = 9%)
<2y/o
•
Groin = 1%
致病機轉的研究現況 基因+環境 異常免疫功能 皮膚發炎 癢 抓 慢性發炎
觸發因素 •乾燥皮膚 •刺激物 •情緒刺激 •過敏原 •冷或熱 •感染
異位性皮膚炎 過敏性皮膚炎
汗皰濕疹
AD: A Disease of Altered Skin Barrier and Immune Dysregulation
J Clin Invest 2004
Genetic factors To date, at least 20 FLG mutations have been identified in European populations, and an additional 17 mutations in Asian population.
Advances in Immunology, Vol 102, 2009
皮膚脂質障壁 (Skin Lipid Barrier)：保水的重要防線 皮膚角質層 The Horny Layer (Stratum corneum) 角質層 Stratum corneum
角質層是由角質細胞及脂質 間質所組成 Ex. 磚塊 vs. 水泥 顆粒層 Granular layer
脂質間質 Lipid enriched matrix
角質細胞 Corneocytes
Atopic Dermatitis: Epidermal barrier defect
異位性皮膚炎起因於表皮屏障缺損
high PH
Filaggrin
Natural Moisturizing Factor (NMF)
MJ Cork et al. JID 2009
皮膚脂質障壁失調，失水率增加 異位性皮膚炎角質層
• 皮膚脂質障壁受損後果: 缺乏lipid, Cholesterol, FA , ceramide • 1. 過敏：化學物質 & 微生物進入肌膚，造成過敏或感染 • 2. 乾癢：肌膚內的水分流失速度加快，肌膚開始乾癢、刺痛 TEWL in balance TEWL high 穿皮失水率正常
Corneocytes
穿皮失水率高
Corneocytes disrupted LB
intact LB, lamellar
正常的脂質障壁
脂質障壁受到破壞
Source (van den Bergh et all, Biochimica et Biophysica Acta 1461 (1999) 155 – 173)
Transepidermal water loss;TEWL
異位性皮膚炎的致病機轉 Inside-outside vs. Outside-inside Hypothesis
AD patients有缺陷的角質層 缺乏lipid, Cholesterol, FA , ceramide
台灣兒童過敏性皮膚炎診療及照護指引 階梯治療原則 基 礎 保 濕 及 過 敏 原 或 刺 激 物 的 避 免 Mild
Moderate Severe & most severe 建議短暫住院
Topical Steroids Elidel Cream Protopic Ointment Oral Steroids Basic Skin care
Light treatment Cyclosporine, mycophenolate
台灣兒童過敏性皮膚炎診療及照護指引 皮膚基礎治療 • 保濕劑及補充水分 :選用「敏感肌膚專用」的無香精 、無人工色素的產品 。有效的基礎保濕工作可藉由: 1. 浸泡溫水(攝氏33-38度)或淋浴15分鐘，使皮膚吸收水分，澡後 輕擦身體立即擦保溼劑或藥物，重複塗抹至少間隔15-30分鐘。 2. 使用微量清潔劑，並避免搔抓。
• 避免刺激物 :非特異性的刺激物主要來自毛類或人工 合成材質之衣服，過熱的洗澡水及清潔劑；特異性過 敏原則是aeroallergen/food allergen。 •
Barrier Defect & Dermatitis Signals release of inflammation-mediators (Cytokine – Cascade) 角質層缺乏lipid Ratio of Cholesterol, FA , ceramide
Defect barrier Target for Skin Care
Moisturizing creams Cytokine release
Dermal inflammation Target for anti-inflammatory agents
Corticosteroids Eczema Disease pathogenesis & proposed therapeutic site of action of moisturizing creams & corticosteroids Mary Loden (2003)
第一線治療 -保溼霜 (Emollient) • 保濕劑依不同的組成區分為乳液(Lotion)；凝膠(Gels)；乳霜(Creams)； 油膏(Ointments)。 • 主要角色: 用於急性及維持療法, 可減少長期外用類固醇的使用 • 如何選擇適用的的保濕劑: 病人的喜好 is important, 給予 ‘bounty pack’ with 4-5 different samples to try 原則: 一天兩次 (a twice-daily regimen)，150-200g/wk (children), 500g/wk (adult) 1. 乳霜(Creams) 比乳液(Lotion)有效: 較滋嫩，不含防腐劑，但會引起刺痛 2. a greasy cream at night under an old pair of pyjamas and a lotion for daytime use before going to school 3. Scalp: left overnight, can reduce itching and scalp eczema. •
•
使用順序: 未知，但應短暫間隔 applying emollient 10–15 minutes before the TC to enhance TC absorption. Clin Exp Dermatol 2012, 37 (Suppl. 1), 7–12
保溼霜 (Emollient)成分-油脂
保溼霜 (Emollient) 成分 •油脂 -凡士林(石油副產品) -植物性油脂 -omega-6 (月見草油) -omega-3 (亞麻子油) -shea butter 乳木果油 •天然保濕因子： filaggrin •抗發炎因子: niacinamide, 甘草次酸 •特殊專利成份 (止癢/消炎) ：PEA、替美司坦 •修復因子：神經醯胺 ceramide，玻尿酸
AtopiclairTM 愛妥麗敷料系列
Skin Barrier Function Repair 保濕和修復功能 皮膚屏障修復 玻尿酸 乳木果油 目前最強力潤溼劑 搔癢管理/保護 替美司坦
Protect 防護 作用
葡萄籽
炎症管理
維他命 C,E
甘草亭酸
透過強效的抗氧化成分
對抗搔癢及紓緩發炎症狀
保護皮膚屏障
Calm 鎮靜 舒緩
協同作用的關鍵成分 55
120 mL NT1250
100 mL NT1200
50 mL NT 800
295 mL 1200
100 mL NT 850
10.4 /mL
12 /mL
16 /mL
4.1 /mL
8.5 /mL
台灣兒童過敏性皮膚炎診療及照護指引 ~皮膚基礎治療~ • 保濕劑依不同的組成區分為乳液(Lotion)；凝膠(Gels)；乳霜 (Creams)；油膏(Ointments)。 • 選擇上，最好是無香味及色素的產品。 • 乳液較乳霜水分比例多，所以易蒸發而乾燥。夏天可選擇乳液保 溼劑，冬天或極度乾燥膚質可選擇乳霜保溼劑。證據顯示適當使 用保濕劑可幫助受損皮膚修復。 • 醫療器材等級的產品，例如: Atopiclair, Mimyx與Epiceram，不僅 可修復皮膚、更有保護與抗發炎的多重效果，並有臨床證據支持 其功效。
異位性皮膚炎的局部藥物治療 目標為在藥效最弱、最少量的藥物下擁有良好的疾病控制 • 抗發炎藥物 (anti-inflammatory agents) : v 局部類固醇 (topical steroids) 藥膏 v 局部免疫調節劑藥膏 (topical calcineurin inhibitors): 包括 tacrolimus (FK-506)(Protopic,普特皮)、pimecrolimus (Elidel, 醫立妥) 兩種藥物 • 濕敷療法 (Wet-wrap therapy): 避免搔抓、加強保濕及藥物 吸收 • 局部抗生素: 治療次發性細菌感染
局部類固醇藥膏(Topical
steroid)
Skin atrophy after prolonged topical steroid use
Cutivate
Regional Differences in Steroid Absorption Elomet
Cutivate
Dermovate
Adopted from: Feldmann RD, Maibach HI. Regional Variation in Percutaneous Penetration of 14C Cortisol in Man. J Invest Dermatol. 1967;48:182.
Elomet
Cutivate
Dermovate Ref. JAAD Jan 2006; 54(1)
台灣兒童過敏性皮膚炎診療及照護指引 ~局部類固醇藥膏~ • 適當的塗抹規則以及新型的局部類固醇的使用可以被 有效減少局部類固醇的副作用。 • 急性期短期塗抹局部類固醇於固定部位，一天至多二 次。 • 臉部、生殖器附近與小朋友之較嫩的皮膚，儘可能使 用中弱效之局部類固醇。 • 間歇性使用局部類固醇(Provocation therapy)有很好 的效果。於恢復期每週二次，持續16週，可有效防止 異位性皮膚炎復發，而且也減少皮膚金黃色葡萄球菌 的數量。
TCI (局部免疫抑制劑藥膏)
Topical calcineurin inhibitors (TCIs) Inhibit Inflammatory Cytokine Transcription in Activated T-cells Antigen presenting cell
T-cell Tacrolimus/Pimecrolimus Macrophilin
T-cell receptor
Calcineurin cNF-AT
cNF-AT P X Dephosphorylation Cytokine (IL-2, IL-4)
NF-AT Nuclear
Cytokine transcription (eg IL-4)
Proliferation
Cytokine receptor
C.E.M. Griffiths, Br. J. Dermatol. (2001) 144: 679-681 M. Grassberger, et. al., Br. J. Dermatol. (1999) 141: 264-273
TIM類比較表 英文商品名
Protopic Ointment
Elidel Cream
中文商品名
普特皮軟膏
醫立妥乳膏
成份
Tacrolimus
Pimecrolimus
劑型
軟膏(Ointment)
乳膏(Cream)
含量
0.1%, 0.03%
1%
包裝
5gm
10gm, 15gm, 30gm
作用機轉
抑制T型淋巴球的活化
抑制T型淋巴球的活化
與FKBP(細胞內蛋白質) 結合的親和力
較強, 為Pimecrolimus的三倍
較弱
Efficacy
較強
較弱
製造廠
日本安斯泰來藥廠
德國諾華藥廠
異位性皮膚炎藥物治療的新進 展(topical calcineurin inhibitors) 局部 calcineurin 抑制劑 • •
包括 tacrolimus (FK-506)(Protopic,普特皮)、 pimecrolimus (Elidel,醫立妥) 兩種藥物 適用於成人及孩童，其抗發炎的效果近似於中效型 (midpotency) 局部類固醇， tacrolimus 效果稍強於 pimecrolimus
•
US FDA approved tacrolimus for 中重度AD (0.03% for 2+ years, 0.1% for 16+ years) in 2000 pimecrolimus for 輕中度 AD (2+ years) in 2001.
•
Indication in AD patients因為潛在危險而不宜使用其他傳統治療、或對其他傳統治療 反應不充分、或無法耐受其他傳統治療 1. 短期使用 2. 長期間斷性使用
•
無明顯副作用，長期使用（4年）不會造成皮膚萎縮(skin atrophy); 不會rebound, 少數 病人有局部刺激感、癢及紅，大量局部使用測不到血中藥物濃度
•
優點： 可以有效降低類固醇使用量，適用於對局部類固醇效果不佳、不願使用類固 醇、或臉頸部的異位性皮膚炎患者 Am J Clin Dermatol. 2005;6(2):65-77.
濕敷療法(Wet-wrap therapy)
The fibre content is 86% viscose, 11% nylon and 3% elastane.
台灣兒童過敏性皮膚炎診療及照護指引 ~濕敷療法~ • 在嚴重惡化的異位性皮膚炎患處，在塗藥或使 用保濕劑後，用濕的紗布包紮數層後，外面再 用乾紗或彈繃加以固定，對於嚴重異位性皮膚 炎惡化有很好的效果。 • 效果包括:避免搔抓；加強保濕；加強藥物吸 收。 • 濕敷療法一般3天就有顯著的效果，不超過2週 。可經過醫護人員於住院中教導後，病患在可 於家中進行。
謝謝聆聽