1060705 焦慮 憂鬱 失眠的藥物治療

基層醫療焦慮/憂鬱/失眠的藥物治療

高雄長庚醫院身心醫學科 李昱 副教授 106.7.5

演講大綱 憂鬱症的分類與症狀 焦慮症的分類與症狀 抗憂鬱劑的選擇 失眠的成因與治療 鎮靜劑之正確使用 藥物引發的遲發症候群

憂鬱症分類 身體狀況引發之憂鬱症：如腦中風、巴金森症、 甲狀腺低下症、愛滋病、全身紅斑性狼瘡、 尿毒症、惡性腫瘤、心肌梗塞、遲發性症候群。 物質/藥物引發之憂鬱症：如酒精、鴉片類藥物、類固 醇製劑、β阻斷劑、精神安定劑、某些胃藥（如 cimetidine）、抗癌藥物（如 bleomycin ）、 干擾素。

憂鬱症分類 鬱症 (Major Depressive Disorder) 診斷準則 至少連續有兩星期同時出現下列五項以上的症狀， (至少包含 (1)或(2))，且已影響生活功能。 幾乎每天，整天心情鬱悶情緒低落或容易哭泣。 幾乎每天，明顯地對幾乎所有活動都降低興趣。 幾乎每天，胃口明顯地改變 (食慾減退或增加)。 幾乎每天皆有睡眠障礙 (失眠或睡眠過多)。

憂鬱症分類 鬱症 (Major Depressive Disorder) 診斷準則 幾乎每天皆有精神運動遲緩或激動。 幾乎每天皆感到疲倦或沒有活力。 幾乎每天，覺得沒什麼價值或有不適切的罪惡感。 幾乎每天，思考能力和專注力下降；或猶豫不決。 反覆出現死亡想法或自殺意念，或是自殺企圖。

憂鬱症分類 (續) 持續性憂鬱症 (輕鬱症)：在 DSM-V 診斷準則下的診斷 標準： 食慾增加或減少； 自卑 失眠或嗜睡； 注意力減退 無精打采或疲勞； 無望感 須具備以下六項症狀中的二項 患者必需具持續性的憂鬱情緒二年以上 同一病程中不得超過二個月的緩解期

憂鬱症分類 (續) 經前情緒低落症 (prementrual dysphoric disorder) A.需在月經開始的前一週，出現5項以上的症狀，經 期開始後幾天改善，經期結束後症狀消失 B.以上症狀至少一項(或多項)必須存在： 1.明顯情緒不穩或波動； 2.顯著易怒、憤怒、人際衝突增多。 3.明顯情緒憂鬱、無望感，或自我貶抑。 4.明顯焦慮、緊張，或激動的感覺。

憂鬱症分類 (續) 經前情緒低落症 (prementrual dysphoric disorder) C.以上症狀至少一項(或多項)必須同時存在，且和準則B的 症狀加起來必須有5個： 1.對日常活動的興趣降低。 2.專注力降低。 3.容易疲勞、想睡、或沒有元氣。 4.食慾明顯變化；吃太多；或特別想吃某食物。 5.嗜睡或失眠。 6.快崩潰或失控的感覺。 7.身體症狀，如乳房觸痛或腫脹、關節或肌肉疼痛、 體重增加。

病程與預後 1.重鬱症：一次發作約6-13個月，20年追蹤5-6次發 作。約30%病程慢性化。 2.輕鬱症：一年追蹤報告，10%-15%症狀緩解。約 25%的患者症狀難以緩解。

焦慮症 分類： 1.恐慌症：初發很突然，很快即達到最嚴重程度 (通常十分鐘內)，這段時間內患者極為痛苦又 驚怕。常常某一症狀的出現會直接導致另一症 狀(如心悸導致害怕心臟病發作)，這又立即增 加整體的焦慮程度，並產生進一步的症狀(如 冒汗，顫抖)，而形成惡性循環。

焦慮症 分類： 1.恐慌症 (續) 恐慌症狀包含：(1).心悸；(2).流汗；(3).發抖、 顫慄；(4).喘不上氣、呼吸困難；(5).哽塞感；(6).胸 痛或不適；(7).噁心或腹部不適；(8).頭暈、頭昏沉 、快要暈倒； (9).熱潮紅或冷顫；(10).麻木或刺痛 感覺。(11).失去現實感或失去自我感；(12).害怕即 將失去控制或 “快要瘋了”； (13).害怕即將死亡。

焦慮症 分類：(續)

2.廣泛焦慮症： A.對許多的事件或活動，有過度的焦慮或擔憂，持 續6個月以上。 B.個案認為難以控制此擔憂。 C.合併以下六個症狀中的3個： 1.坐立不安或感覺緊張；2.容易疲勞； 3.注意力不集中或腦筋一片空白；4.易怒； 5.肌肉緊繃；6.睡眠困擾(不易入睡或睡不久)。

焦慮症 流行病學 1.恐慌症：終生盛行率為5%，女多於男 (3:1)，好發於20-30歲。 2.廣泛焦慮症：終生盛行率為7%，女多於 男，好發於20-30歲。

焦慮症 病因 1.生物因素：可能與遺傳因素(尤其是恐慌 症與強迫症)有關，或與GABA、血清素或 正腎上腺素系統缺陷有關。 2.社會心理因素：可能與壓力經驗、不當的 思考過程、過度高估危險有關。

焦慮症 病程與預後 1.恐慌症：長期追蹤，30%-40%症狀緩 解；50%輕度症狀；10%-20%症狀明 顯。 2.廣泛焦慮症：容易慢性化，且易同時罹 患憂鬱症及恐慌症。

焦慮症 治療 1.藥物治療：抗憂鬱劑(SSRI：escitalopram、 paroxetine、fluoxetine。 SNRI：duloxetine、 venlafaxine)，抗焦慮劑(alprazolam、lorazepam 、fludiazepam、buspirone等)。 2.心理治療：支持性心理治療、認知行為治療、精 神動力治療、家族治療。

Treatment options for anxiety Disorders Pharmacotherapy Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitors (SNRIs) TricyclicAntidepressants (TCAs) Benzodiazepines Pregabaline(only SAD and GAD) MAO inhibitors (few RCTs)

Psychotherapy CBT CBT useful alone or in combination with medication for: refractory symptoms persistent cognitive factors, behavioural patterns comorbid conditions

Insufficient proof: Antipsychotics (SAD, GAD)

Westenberg,2009

Mean number panic attacks

Paroxetine in Panic Disorder

Placebo

14 12 10 8 6 4 2 0

10 mg 20 mg 40 mg

*

*

p<0.02

* 0

2

4

6

Weeks Data on file SmithKline Beecham

*

* 8

10

療程完整 (>6個月) 4%

療程不完整 (<6個月) 6%

精神科治 療 10% 非精神科 治療 20%

接受治療 30%

民眾對於服藥的疑慮

未接受治療 70%

1. 會不會傷到身體(肝或腎臟)？ 2. 會不會上癮？ 3. 有無嚴重副作用？ 楊延光，2006

Roles of Monoamines in Depression Dopamine Drive

Sex Appetite Aggression

Motivation

Mood Emotion Congnitive function

Impulse Anxiety Irritability

Serotonin

Energy Interest

Norepinephrine Stahl. Essential Psychopharmacology. 2000.

Foote et al. In: Bloom et al. Psychopharmacology. 1995. 周植強，2010

依個案症狀為考慮的選藥原則 伴隨衝動、強迫症狀、經前不悅症：選擇 作用在血清素之抗憂鬱藥； 伴隨疼痛：選擇同時作用在血清素及正腎 上腺素之抗憂鬱藥； 注意力缺損：選擇作用在正腎上腺素、多 巴胺之抗憂鬱藥； 缺乏體力、無動機：選擇作用在正腎上腺 素、多巴胺之抗憂鬱藥。

抗憂鬱劑能引起CREB及BDNF的增加 第一通信蛋白質

第二通信蛋白質

5-HT刺激

NE刺激

R

R

Adenylate Gs cyclase

神經細胞膜外

Gi Adenylate

神經細胞膜內

cyclase

↑cAMP ↑Ca++-dependent kinase

第三通信蛋白質 ↑Protein kinase A

第四通信蛋白質

第五通信蛋白質

↑CREB ↑BDNF

(細胞核) 增強細胞的功能及活存

沈武典，2011

抗憂鬱劑分類 單胺氧化酶抑制劑 【Monoamine oxidase inhibitors （MAOIs）】 單胺調節劑（Monoamine modulators） Monoamine reuptake inhibitors （單胺回收抑制劑） Winston W. Shen, 2000

單胺調節劑分類

• 血清素調節劑（Serotonin modulators ）： trazodone, nefazodone

• 正腎上腺素-血清素調節劑（Norepinephrineserotonin modulator ：mirtazapine

Winston W. Shen, 2000

單胺回收抑制劑分類

• 三環抗憂鬱劑【Tricylic antidepressants (TCAs) 】、 四環抗憂鬱劑 （Tetracyclic antidepressant ）： imipramine, desipramine, amitriptyline, doxepin, clomipramine, maprotiline etc.

• 選擇性血清素回收抑制劑【Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)】： fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine, citalopram, escitalopram

Winston W. Shen, 2000

單胺回收抑制劑分類 血清素-正腎上腺回收抑制劑 【Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI)】：venlafaxine, duloxetine

多巴胺-正腎上腺回收抑制劑 【Dopamine-norepinephrine reuptake inhibitors （DNRI） 】：bupropion

三環抗鬱劑的常用參數 化學名 (商品名)

Tmax (小時)

半衰期 (小時)

起始劑量(mg/d)

常用劑量 (mg/d)

三級胺 Imipramine (Tofranil)

1-2

8-16

25-50

150-300

Amitripyline (Laroxyl)

2-4

10-46

25-50

150-300

Doxepin (Sinequan)

2-4

8-24

25-50

150-300

Clomipramine (Anafranil)

3-4

17-37

25

150-300

4-6

12-76

25-50

150-300

Maprotiline (Ludiomil)

9-16

48

50

150-225 a

Amoxapine (Asendin)

1-2

8

50

150-400

二級胺 Desipramine (Norpramin) 四環

a：maprotiline高劑量易誘發痙攣，勿超過225mg/d。

Tricycle antidepressants Advantages: Benefit in both depression and anxiety Cost

Disadvantages: Anticholinergic effects Potential danger in overdose Cardiovascular risks Symptoms may be worsen initially

Antidepressant drugs â&#x20AC;&#x201C; SSRIs* SSRI

Licensed doses (elderly doses not included)

Approx. half-life(h)

Citalopram

20-60 mg/day

33

Escitalopram

10-20 mg/day

~ 30

Fluoxetine

20 mg/day

Fluvoxamine

100-300 mg/day

Paroxetine

20-50 mg/day

-24

Sertraline

50-200 mg/day

~ 26

2-3 days 17-22

Taylor et al, 2006

SSRIs Advantages:

Disadvantages:

No cardiovascular risk

Needs titration

Some indications for

Slow onset

OCD, PTSD etc

Sexual dysfunction

Benefit in depression

Cost

各種SSRI的臨床特徵與差異 Generic name

SSRI特異性臨床特徵

最具選擇性的SSRI Citalopram 性功能障礙的發生率可能較低 藥物過量時安全性可能較高 最具選擇性的SSRI Escitalopram 產生藥效的時間可能較快

Fluoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline

在非典型憂鬱症具有好的療效 較長的半衰期 對正腎上腺素及5HT2c選擇性較低 對於混合焦慮與憂鬱患者具好的療效 性功能障礙的發生率可能較低 快速減藥會產生停藥反應 對於混合焦慮與憂鬱患者具好的療效 對於acetylcholine 最不具選擇性 快速減藥會產生停藥反應 在非典型憂鬱症具有好的療效 對於多巴胺最不具選擇性 有較多的胃腸副作用 (Stahl, 1997)

SNRIs Advantages: Early onset Proofed long-term efficacy Documented indication for GAD Documented remission for GAD Benefit in major depression To be continued

Venlafaxine劑量與臨床用法 1.治療憂鬱症通常起始劑量是75mg/d 2.也可以先服用劑量37.5mg/d，4-7天後再加到劑量75mg/d 3.中等度憂鬱的病人，通常不需要劑量超過225mg/d，就有效果 4.嚴重憂鬱症的病人可能需要劑量300-375mg/d以達臨床效果 5.併有肝腎疾病患者應減半服藥 優點

缺點

劑量升高增加藥效(ascending dose-respose curve)

高劑量可能引發高血壓

較高劑量臨床反應可更佳

服藥初期，易有噁心副作用

無TCAs之抗乙醯膽鹼副作用與心臟 毒性

半衰期短須分兩次服藥 (venlafaxine XR ㄧ次即可)

藥物交互作用少、安全，適合老人 及服用多種藥物之病人

突然停藥可能有戒斷症狀

Trazodone劑量與臨床用法 1.開始劑量為睡前50mg 2.若鎮靜與姿勢性低血壓不造成大問題，可以每3天增加50mg 3.常用治療憂鬱症劑量是每天150-300mg 優點 無抗乙醯膽鹼作用

缺點 缺抗心律不整特性

利用藥物鎮靜特性，可以治療老 可能引起或惡化心室心律不整 年病人的激動(agitation)與敵意 (ventricular arrhythmia) (hostility) 可以當安眠藥

陰莖異常持續勃起症(priapism) (risk: 1/1,000-1/10,000)

過量相對安全(與TCAs比較)

姿勢性低血壓

無類似奎尼丁(quinidine)之作用

Mirtazapine劑量與臨床用法 1.目前國內劑型式錠劑30mg 2.起始劑量睡前15mg，若反應不佳，可以逐漸增加劑量到45mg/d 3.老人或有肝腎疾病的病人，應降低劑量 優點

缺點

利用藥物鎮靜特性，可以治療老 年病人的激動(agitation)與敵意 (hostility)

白天仍有鎮靜作用

抗乙醯膽鹼作用低

增加食慾

過量相對安全

體重增加

無類似奎尼丁(quinidine like ; Class I)之作用

暫時性中性球降低(transient neutropenia)

對血壓無影響，包括姿勢性低血 壓

暫時性肝功能指數輕微上升，特 別是GPT(ALT)

Bupropion劑量與臨床用法 1.起始劑量 100mg bid 或150mg qd (sustained-release) 2.再逐漸增加到100mg bid 或300 mg qd (sustained-release) 3.因為有誘發痙攣之危險，宜慢慢增加劑量及ㄧ天分兩次服用 4.老人、肝臟、腎臟功能不佳的病人，服用這種藥物應減量 優點

缺點

無鎮靜作用

會引起激動、失眠、顫抖

少有抗乙醯膽鹼副作用

可能引起精神症狀

不會增加體重

誘發痙攣(seizure attack)之 危險性

與SSRIs、Venlafaxine相較，罕 有性功能障礙副作用

尿液篩檢安非他命時呈現偽陽 性

不會引發低血壓或EKG變化 過量毒性低

American Psychiatric Association Practice Guidelines â&#x20AC;&#x153;If a patient is considered medication resistant on the basis of an unsatisfactory response to an antidepressant agent for 6-8 weeks, the preferred treatment is: 1. A trial of an alternative non-MAO inhibitor antidepressant with a different biochemical profile 2. Coadministration of the original antidepressant... plus lithium plus thyroid hormone

3. Coadministration of a second antidepressantâ&#x20AC;?

APA Practice Guideline for Major Depressive Disorder in Adults, 1993

Residual Symptoms

Anxiety Anhedonia Apathy Fatigue/somnolence Poor concentration Sleep disturbance

Âą 2/3 of patients who achieved remission

Kupfer DJ. J Clin Psychiatry 1991 ; 52(suppl 5 ):28-34

Adjunctive Treatments Used to Treat Patients With MDD Antidepressants Mood stabilizers Stimulants Atypical antipsychotics Other agents

Mean Scores on the Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), by Visit, for All Patients Treated (Last Observation Carried Forward) in a Randomized Trial of Antidepressant Monotherapy or Combination Treatment 25

HAM-D Scores

20 15 Fluoxetine (N=28)

10

Venlafaxine+ mirtazapine(N=26) Fluoxetine+ mirtazapine (N=25)

5

Bupropion+ mirtazapine(N=26)

0 Base line

4

7

10

14

21

28

35

42

Day of Treatment

Combination of Antidepressant Medications From Treatment Initiation for Major Depressive Disorder: A Double-Blind Randomized Study. Blier et al. Am J Psychiatry 2010 ;167:281-288

Evidence Supporting Augmentation Options in Treatment–Resistant Depression Drug

Evidence Strength

Atypical Antipsychotics (ARI, OLZ, RSP, QTP, ZIP)

A (ARI), B (OLZ), C (others)

Lithium

A (with TCA), C (with SSRI)

Liothyronine (T3)

B (with TCA), C (with SSRI)

Bupropion, Mirtazapine

B

Buspirone

B

Anticonvulsants (LTG, VPA, CBZ)

B

Modafinil

B/C

Dopamine Agonists, Stimulants

C

Gonadal Steroids

C

Pindolol

C

Misc (SAMe, inositol, buprenorphine)

C

A: ≥ 2 adequately powered DBPC trials; B: 1 adequately powered DBPC trial or ≥ 2 small DBPC trials; C: open trials.

Updated from Thase ME. Psychiatr Annals 2005;35:970-8.

病人不宜停用抗憂鬱劑 一發病即有嚴重嚴重的心理及社職功能障礙 自殺或自傷危險性高 一發病就帶有容易扭曲事實或沒有病識感的精神病症 狀 治療的過程反應很慢、很難治 以前再發次數頻繁 高齡病人 家族中有自殺身亡的親屬 病人一直存在有持續性、嚴重性的心理、社會壓力因 子 沈伍典，2011

轉診建議 藥物治療反應不佳者： 經過12週抗鬱藥治療反應不佳者（HAMD分數 改善程度未能超過 50%，或是總分未能小於 10分）。 自傷傷人之虞，或是出現自殺企圖。 共病問題複雜者。 病情改變，轉成躁症發作者。 病人適合，並希望接受心理治療。

失眠的定義 Dement等(1973)認為失眠客觀上須符合以 下三條件：

2.

夜間睡眠確實不安穩。 白天因而覺得不舒服。

3.

總共睡眠時間少於6小時。

1.

失眠的分類 暫時性失眠 (Transient insomnia) ：小於一週 短期性失眠 (Short term insomnia) ：一到四週 長期性失眠 (Long term insomnia):大於一個月

From: Chokroverty, 2000. Clinical companion to sleep disorders medicine, p81.

失眠的流行病學 在美國： 約10%~20%的成人有失眠的經驗， 50%有慢性失眠的問題。 失眠的相關因子：老人、女性、失婚者、低社 經地位、最近有壓力事件、憂鬱、藥癮、酒癮。 臨床上僅10%的慢性失眠患者求助於西醫。

Chokroverty, 2000; Buysse, JAMA. 2013;309(7):706-716 .

失眠的成因 生理原因：先天睡眠短少者、懷孕、中老年。 壓力事件：如親人過世、失業、考試、搬家。 環境因素：噪音、炎熱環境、夜貓族（晚睡晚起)。

失眠的成因 內科疾病： 缺血性心臟病、消化性潰瘍、氣喘、 尿毒症、 甲狀腺功能低下症、偏頭痛、 癲癇、慢性疼痛、器質性腦症候群等。 精神疾病： 憂鬱症、焦慮症、精神分裂症、躁鬱 症、酒癮、藥癮等。

藥物或酒精引起的失眠 麻醉藥物或刺激性藥物：安非他命、古柯鹼、海洛因 等 酒類飲料會造成後半夜的經常覺醒，干擾睡眠的完整 性，並且會增加產生呼吸暫停症候群的機率。 藥物引起之失眠可以是在使用藥物中或減、停藥時發 生。

睡眠呼吸中止症候群 (SLEEP APNEA SYNDROME) 是指睡眠中呼吸出現反覆暫停大於十秒的現象。 病人往往容易入睡，但由於呼吸暫停現象頻繁，產生 缺氧現象，導致病人的睡眠中斷。 常伴有喘息、咳嗽、嗆到喉嚨及胸口灼熱感等症狀。 有些病人會抱怨失眠或是白天嗜睡。

失眠的治療 藥物治療 環境治療 行為治療—肌肉鬆弛療法

一般原則 失眠的治療應該以對症下藥為原則。 內科疾病合併的失眠，將該疾病控制好，失 眠自然緩解。 精神疾病引發的失眠也一樣，以對症下藥為 原則，但有時也可以給予適量的鎮靜安眠藥。

一般原則 有嚴重身體疾病、老年人與小孩應減輕劑量， 並儘量使用短效藥物才安全。 使用鎮靜劑一段時間失眠改善後，就應逐漸 減藥，終至停藥為止。 掌握睡眠衛生法則與練習肌肉放鬆法，也是 藥物以外的良方。

失眠的藥物治療 能夠不用藥物就盡量不用，先行採用環境、 生理、行為、心理等層面的處理方式來治療 輕度的失眠。 針對引起失眠的病症和病因，要有其特別的 處理。 必須使用安眠藥物時，選用安全性高、副作 用少、不會影響白天工作的藥物。

失眠的藥物治療 安眠藥物儘量以短期使用為原則。 使用安眠藥物時，醫生仍需給予患者有關睡眠 生理、習慣、環境等方面的教導，協助患者建 立良好的生活節律和適度的運動習慣。 若是因為酒癮、藥癮而產生失眠，則必須按照 精神科醫生的醫囑，在安全的情況下轉換服用 較安全的藥物， 然後配合其他治療，逐步減少 藥量。

失眠的藥物治療 難以入眠的患者，給予短效型的藥物，如 Zaleplon、Zolpidem (Stilnox) 時睡時醒者，給予中效型的藥物，如 Lorazepam (Ativan)、Estazolam (Eurodin)，或長效型的藥物，如Diazepam (Valium)、Flurazepam (Dalmadorm)。

Benzodiazepines (BZD) 臨床上最主要安眠藥仍然是BZD類藥。 BZD的適應症： 1.失眠，2焦慮狀態，3.酒癮及戒斷 (alcohol withdrawal)，4.其他：使用於 躁症、鬱症、精神分裂症、適應障礙症治 療時之輔助用藥。

BZD使用時注意事項 較短效之BZD（例如lorazepam，oxazepam， alprazolam，triazolam等） 戒斷症狀： 失眠 焦慮 痙攣傾向 暫時性幻覺及錯覺 自律神經亢進所引起的流汗 與心博過速 其他：手抖、噁心、嘔吐等。

BZD使用時注意事項 長效BZD在白天可能會有嗜睡情形。 治療失眠時以先開立短效BZD較佳，且宜由 較低劑量開始。 若短效BZD使用一段時間，無法戒除，為避 免產生停藥或減藥後的戒斷症狀，可用長 效BZD取代短效BZD。

BZD使用時注意事項 老年人長期服用BZD，可能影響其記憶，而 被誤以為失智症。 肝腎功能不佳者應減量使用 有些病人可能有過敏反應。 懷孕或哺乳婦女、皆不建議使用。

Problems with BZD/hypnotics Long-acting: ADR on daytime functioning Short-acting: withdrawal, anxiety anterograde amnesia: high dose or high potency Tx emergent depression: 13% with clonazepam Confusion: elderly Traffic accident Fall: fracture stilnox-related abnormal sleep behavior (Hwang et al.

2010) >10mg/d 黃宗正，2013

Treatment of insomnia Nonpharmacologic treatment Sleep Hygiene measures Relaxation therapy (including biofeedback)

Stimulus control therapy Sleep restriction therapy From: Chokroverty, 2000.

Treatment of insomnia Pharmacologic treatment Benzodiazepines Flurazepam, 15-30 mg Estazolam, 1-2 mg Lorazepam, 1-2 mg Clonazepam,0.5-2.0 mg Temazepam, 15-30 mg Triozolam, 0.125-0.250 mg

Nonbenzodiazepines Zolpidem (Ambien), 5-10 mg Antihistamines Sedative antidepressants Melatonin From: Chokroverty, 2000.

國內常用的苯二氮平安眠藥 一般名稱 短效 Brotizolam Midazolam Triazolam

商品名稱

Lendomin Dormicum Halcion

吸 收 快 快 快

催眠 平均日劑量(公 作用 絲) 強 強 強

0.125~0.25 7.5~45 0.125~0.25

From: 李宇宙，2000。睡眠醫學：170。

國內常用的苯二氮平安眠藥 一般名稱

中效 Estazolam Lorazepam Lormetazepam Temazepam

商品名稱

Eurodin Ativan Loramet Euhypnos

吸 收

快 中 中 中

催眠 平均日劑量 作用 (公絲)

強 中 強 強

1~2 2~6 1~2 15~30

From: 李宇宙，2000。睡眠醫學：170。

國內常用的苯二氮平安眠藥 一般名稱 長效 Clonazepam Diazepam Flunitrazepam Flunitrazepam Nitrazepam Nordazepam

商品名稱

Rivotril Valium Rohypnol Dalmane Mogadon Calmday

吸 收

催眠 作用

平均日劑 量(公絲)

快 快 快 快 快 中

弱 中 強 強 強 強

0.5~10 2~60 0.5~2 15~30 5~15 5~10

From: 李宇宙，2000。睡眠醫學：170。

國內常用的其他類別安眠藥 分類 非苯二 氮平

抗組織 胺

一般名稱

商品名稱

平均日劑 量(小時)

半衰期 (小時)

Zopiclone

Imovane (宜眠安)

7.5

5.3

Zolpidem

Stilnox (使蒂諾斯)

10

2.5

Vena (柏那)

10

Dramamine (導安寧)

50

Diphenhydramine Diphenhydrinet

From: 李宇宙，2000。睡眠醫學：176。

Zolpidem 高選擇性omega 1 BZD受體促進劑。 Zolpidem一小時內作用，半衰期三小時。 有部分使用者發生前行性失憶症狀(anterograde amnesia)，即服藥後有幾個小時內所作出的行為， 在醒來後完全沒有記憶。 使用此類藥物前，要向病患說明可能會發生此副 作用再開立，且起始劑量要輕。

Risk predictors for hypnosedative-related complex sleep behaviors: a retrospective, crosssectional pilot study 125 subjects, 19 (15.2%) reported CSBs. Risks: younger (P = .023), female (P = .011), higher dose of zolpidem (> 10 mg/d; P < .001) Multiple logistic regression analyses: a higher dose of zolpidem (> 10 mg/d) (OR = 13.1; 95% CI, 2.6-65.9; P = .002).

Hwang TJ et al J Clin Psychiatry 2010 71(10):1331-5

Zolpidem-induced amnesia and somnambulism:Rare occurrences?

In our current retrospective survey, 5.1% (13 out of 255) of Taiwanese patients reported change in sleep-related behavior as adverse effects.

Jui-Hsiu Tsai et al European Neuropsychopharmacology (2009) 19, 74â&#x20AC;&#x201D;76

失眠的環境治療:睡眠衛生 不管晚上睡得好不好，都要固定時間起床。每天按 時起床，就容易在固定時間入睡。 停止使用會影響睡眠的物質如咖啡、茶、酒、香煙 等。 避免非睡覺的時間躺床和睡覺，除非過去經驗發現 其可幫助晚上的睡眠。 增加白天的運動量（會流汗和加速心跳的運動）， 特別是午後和傍晚的運動。但晚上要避免激烈運動。

睡眠衛生 在睡覺前一、二個小時泡熱水澡20到30分鐘。 晚上不要吃太多東西（特別是不易消化的東西）， 睡前可服用少量的溫牛奶和點心但避免喝太多水。 維持舒適的睡眠環境，儘量減少被干擾。

睡眠衛生 不要強迫自己入睡，如在床上20到30分鐘無法 入睡，請起床做一些溫和的活動，很想睡時才 再回床上去。重複實施這個原則。 除了一些幫助睡眠的常規活動(睡覺和性行為)請 勿在床上從事其他活動。 睡眠只要讓隔日覺得有精神就足夠了，太長的 睡眠時間反而會睡不好。

睡眠衛生 臥室及床只做睡眠用，亦即進入臥室 後宜隨即將燈關掉，上床睡覺，不要 在床上做其他活動如閱讀書報、看電 視等。 保持床鋪及四周環境的舒適。 儘量定時就寢及起床，在假期或週末 也不要改變。

睡眠衛生 試著找出自己最適量的睡眠時數，並在每一 晚都睡的一樣長。 每天做中等量的運動，但勿在晚上做。 試著睡前喝一杯加糖的牛奶。

Definition of Tardive Sundrome (TS) late-onset and sometimes persistent abnormal involuntary movement; caused by exposure to a dopamine receptor blocking agent within 6 months of the onset of symptoms; persisting for over 1 month after stopping the offending drug.

Fernandez HH & Friedman JH. Neurologist 2003;9:16-27

Tardive Syndrome(遲發性症候群) Tardive dyskinesia (遲發性不自主運動) Tardive dystonia (遲發性肌肉緊張) Tardive akathisia (遲發性靜坐不能) Tardive parkinsonism(遲發性巴金氏症候群) Tardive tremor (遲發性顫抖) Tardive sensory syndrome (遲發性感覺症候群) Tardive tics (遲發性抽搐) Tardive myoclonus (遲發性陣顫) Jankovic J Clin Neuropharmacol 1995;18:197-214 Fernandez HH, Friedman JH. Neurologist 2003;9:16-27

Clinical Features of Tardive Dystonia Blepharospasm: frenquent blinking Ocular dystonia: oculogyric crisis Oromandibular dystonia: trismus Laryngeal dystonia: dysarthria, dysphonia Torticollis, retrocollis, antecollis,laterocollis Opisthotonus

PATHOPHYSIOLOGY Noradrenergic dysfunction Disturbed balance of dopamine and cholinergic systems Dopaminereceptor hypersensitivity

Dysfunctions of striatonigral, GABAergic neurons

Excitotoxicity

TS Neurotoxicity

Medications-induced TS

Drugs Reported to Cause Tardive Syndromes (I) Amoxapine (tricyclic antidepressant ) Chlorpromazine Chlorprothixene Cinnarizine (calcium channel blocker) Clebopride Clozapine Droperidol

Flunarizine (calcium channel blocker) Fluphenazine Haloperidol Loxapine Mesoridazine Metoclopramide Molindone Olanzapine Fernandez HH, Friedman JH. Neurologist 2003;9:16-27

Drugs Reported to Cause Tardive Syndromes (II)

Perazine Pimozide Prochlorperazine Quetipaine Remoxipride Risperidone Sulpride

Tiapride Trifluoperazine Triflupromazine Thioridazine Thiothixene Veralipride Fernandez HH, Friedman JH. Neurologist 2003;9:16-27

Prevalence Venlafaxine:16.7%(3/18), Duloxetine:13.3%(2/15), Mirtazapine:11.1%(2/18), Trazodone:7.7%(1/13), Escitalopram:5.6%(1/18), Fluoxetine:5.3% (1/19), Paroxetine:2.5% (1/40).

Treatment of TS early detection changing medications other treatment strategies

Other Treatment Strategies Vitamin E Vitamin B6 Piracetam Clonazepam Tetrabenazine Yi-gan san Ginkgo biloba Essential fatty acid (omega-3) ECT Deep brain stimulus (DBS)

TS Conclusion 應對病患告知 TS 的危險 早期發現，早期治療 好的生活作息可預防 TS 情感疾病或失眠患者使用 atypical antipsychotics，宜注意 TS 的危險。 Neurotic 病人宜慎用 sulpyride 實證醫學尚無有效的治療藥物

Take Home Message 根據臨床症狀選擇適當的抗憂鬱劑 好好評估療效與副作用 與病患充分溝通，增進治療效果 失眠的治療應先診斷後治療 有嚴重身體疾病、老年人與小孩應減輕劑量，並 儘量使用短效藥物。 使用鎮靜劑一段時間失眠改善後，就應逐漸減藥， 終至停藥為止。 掌握睡眠衛生法則與練習肌肉放鬆法，也是藥物 以外的良方。

謝謝聆聽! 敬請指教!!