6 minute read
Кишкова мікробіота та серцево-судинні захворювання: зв’язок існує
На склад та функціонування кишкової мікробіоти впливає низка тих самих чинників, що підвищують ризик розвитку серцевосудинних захворювань (ССЗ), зокрема, вік, наявність ожиріння, малорухливий спосіб життя, певні особливості раціону. Але склад та функціонування кишкової мікробіоти власне і самі грають не останню роль уздоров’ї серцево-судинної системи (ССС). Ішемічна хвороба серця (ІХС), артеріальна гіпертензія (АГ), серцева недостатність (СН) — на сьогодні вплив кишкової мікробіоти, її складу та метаболітів на патогенез цих хвороб вже не викликає сумніву
Advertisement
Ішемічна хвороба серця Накопичення атеросклеротичних бляшок є основною причиною функціональних змін коронарного кровообігу та розвитку ІХС. Як відомо, атеросклеротичні бляшки можуть містити бактерії і, як показав аналіз ДНК, одні й ті самі види можуть бути і в кишечнику, і в бляшках одного пацієнта. Це свідчить про те, що кишкова флора може бути потенційним джерелом атеросклеротичних бактерій та брати участь у патогенезі ІХС. Також аналіз ДНК показав, що склад мікробіоти у пацієнтів із атеросклерозом відрізняється від такого у здорових людей. Зокрема при атеросклерозі відзначають більшу кількість бактерій родини Enterobacteriaceae та роду Streptococcus. У експериментах у мишей зі схильністю до атеросклерозу (лінія ApoE−/−) вдавалося запобігти розвитку атеросклеротичних бляшок шляхом додавання до раціону бактерій Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) або представників родів Eubacteria, Anaeroplasma, Roseburia, Oscillospira та Dehalobacteria. Інші бактерії, наприклад Porphyromonas gingivalis та Aggregatibacter actinomycetemcomitans, при додаванні в їжу тваринам, навпаки, стимулювали атерогенез в судинах. Отже, якщо одні види бактерій призводять до прогресування атеросклерозу, то інші, навпаки, захищають від нього, але механізми такого впливу досі не вивчені. Як потенційний чинник впливу на ССС в центр уваги потрапив один мікробний метаболіт — триметиламіноксид (триметиламін N-оксид, або ТМАО). При зміні раціону змінюється і склад мікробіоти. Така змінена мікробіота може продукувати триметиламін (ТМА) шляхом метаболізму холіну, фосфатидилхоліну, L-карнітину та бетаїну за допомогою низки мікробних ферментів, наприклад ТМА-ліази. Після всмоктування в кишечнику ТМА потрапляє в печінку, де окислюється до ТМАО. Збільшення кількості холіну, як, власне, і самого ТМАО, в раціоні у схильних до атеросклерозу мишей підвищувало ризик формування бляшок. Також ТМАО збільшував на макрофагах, розташованих у товщі судинної стінки, кількість «сміттєвих» скавенджер-рецепторів, які забезпечують захоплення холестерину, що призводить до перетворення макрофага в ксантомну (пінисту) клітину.
В іншому дослідженні рівень ТМАО в плазмі крові позитивно корелював із площею атеросклеротичних бляшок. Це можна пояснити роллю ТМАО в інгібуванні зворотного транспорту холестерину, накопиченні його в макрофагах та відповідно формуванні пінистих клітин, які посилюють атерогенез. Існує також думка, що ТМАО зменшує виведення холестерину з організму шляхом інгібування синтезу жовчних кислот. В клінічних дослідженнях ТМАО виявився незалежним предиктором як короткотермінових (до 6 міс), так і віддалених (7 років) великих серцево-судинних подій. Отже, схоже, що ТМАО дійсно є важливою ланкою складної системи зв’язків між кишковою мікробіотою та ССС.
Артеріальна гіпертензія Співвідношення серед кишкових мешканців бактерій відділів Firmicutes (F) та Bacteroidetes (B) (F/B) є біомаркером кишкового дисбіозу. Зменшення кількості та різноманіття кишкових мікробів виявилося характерним не лише для експериментальної тваринної моделі АГ, а й для пацієнтів з високим рівнем артеріального тиску (АТ). У них також зростало співвідношення F/B та зменшувалася кількість ацетат- та бутиратпродукуючих бактерій. В іншому дослідженні у тварин з АГ прийом антибіотика сприяв збільшенню різноманіття мікробіоти, зниженню співвідношення F/B, розширенню популяції ацетат- і бутиратпродукуючих бактерій та зниженню рівня АТ. Також виявлена участь умовно-патогенних бактерій (Klebsiella spp, Streptococcus spp, Parabacteroides merdae) у патогенезі АГ. Роль киш
кових бактерій у розвитку АГ підтверджують результати численних експериментів з обміну мікробіотою. Так, при перенесенні до кишечнику безмікробних (стерильних) мишей фекального матеріалу пацієнтів з АГ у тварин спостерігали стійке підвищення рівня АТ. Отже, у пацієнтів з АГ кишкову мікробіоту можна розглядати як мішень для терапевтичних впливів. У складній мережі зв’язків кишкових симбіонтів та ССС найбільш вивченими ланками є коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК), перш за все ацетат, пропіонат та бутират, які кишкові бактерії продукують шляхом анаеробної ферментації харчових волокон. КЛЖК є посередниками в багатьох процесах, до яких залучені ендокринна, нервова системи, ССС, і діють шляхом взаємодії з рецепторами у відповідних органах. Так, відомо, що взаємодія КЛЖК з рецепторами Olfr78 на гладких м’язах судинної стінки призводить до підвищення вмісту реніну та відповідно рівня АТ, а з рецепторами GPR41 — навпаки, до зниження АТ.
Серцева недостатність Останніми роками погляд на патогенез СН дещо змінився: згемодинамічних змін ворганізмі фокус змістився дорозладів нейрогуморальної та імунної регуляції, вяких важливу роль грають кишкові симбіонти. Порівняння складу кишкової мікробіоти пацієнтів з хронічною СН та здорових осіб виявило, що для перших характерна більша кількість патогенних бактерій в травному тракті, при цьому число представників родів Candida, Campylobacter та Shigella позитивно корелює з тяжкістю СН. Крім того, встановлено, що у пацієнтів із СН порівняно з особами контрольної групи суттєво посилюється кишкова проникність, причому вища проникність асоціюється з більшою тяжкістю СН. За даними дослідів, проведених на тваринах, вчені дійшли висновку, що на фоні СН порушується склад мікробіоти. У результаті було сформульовано «кишкову гіпотезу» СН, згідно з якою зменшення серцевого викиду призводить до застійних явищ у травному тракті та розвитку ішемії, що, своєю чергою, може спричинити розлади морфології та функцій травного тракту, зміни кишкової проникності та складу мікробіоти. Проникнення кишкових бактерій крізь стінки кишечнику та підвищення рівня циркулюючих токсинів посилює системне запалення, а активація прозапальних цитокінів стимулює прогресування СН.
Згаданий вище ТМАО — продукт кишкових бактерій, що бере участь в атерогенезі, докладається і до розвитку СН. Зроблено висновок, що ТМАО задіяний у прогресуванні гіпертрофії міокарда та кардіального фіброзу. Результати великих когортних досліджень показали, що ТМАО може бути предиктором ризику смерті як при хронічній, так і при гострій СН. Крім ТМАО, в патогенезі СН беруть участь інші мікробні метаболіти, зокрема, трансформовані кишковою флорою вторинні жовчні кислоти або індоксилу сульфат, який пов’язують із фіброзом міокарда та ремоделюванням шлуночків.
Можливі шляхи корекції мікробіоти при патології ССС З’ясування ролі кишкового мікробіому в розвитку ССЗ робить його перспективною мішенню для терапевтичних впливів. Які ЛЗ можуть допомогти у корекції складу мікробіоти та рівня їїметаболітів? Антибіотики — ЛЗ, які першими спадають на думку, коли десь господарює забагато неправильних мікроорганізмів. Але на сьогодні результати як експериментів на тваринах, так і клінічних досліджень є вельми суперечливими. Це не дивно, адже антибіотики можуть елімінувати не лише «шкідливих» мешканців травного тракту,
Генетичний аналіз кишкової мікробіоти людини показав, що вона представлена бактеріями відділів Firmicutes та Bacteroidetes, типів Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria та Verrucomicrobia, більшість з яких є анаеробами. У здорових осіб домінують бактерії відділів Firmicutes та Bacteroidetes. Якщо склад мікрофлори у різних відділах кишечнику майже не відрізняється, то кількість бактерій, що мешкають там, може значно варіювати. Найвища їхня щільність спостерігається у висхідній ободовій кишці та дистальній частині клубової кишки: 1011 і 10 7-8 клітин/г відповідно. На мікробну екологію кишечнику впливають перш за все особливості харчування, стреси та прийом антибіотиків
а й цілком корисних. І взагалі, антибіотики впливають на надто багато процесів в організмі, тому потребують ретельного зважування потенційної користі та можливих ризиків. Фекальна трансплантація — перенесення фекальної мікробіоти від здорового донора — допомагає пацієнту відновити нормальне функціонування власної мікробіоти. Перенесені бактерії донора колонізують кишечник реципієнта, забезпечують надходження поживних речовин, створюють сприятливе середовище для розмноження корисної мікрофлори, інгібують ріст патогенних бактерій та нормалізують імунні процеси. Фекальна трансплантація довела свою ефективність у лікуванні інфекції Clostridium difficile та синдрому подразненого кишечнику, але їїпотенціал у лікуванні ССЗ потребує подальших досліджень. Пробіотики і пребіотики — харчові добавки, які змінюють мікроекологію травного тракту. Пробіотики містять живі культури корисних бактерій, найчастіше представників родів Lactobacillus, Bifidobacterium, Lactococcus, Streptococcus та Enterococcus, які здатні колонізувати травний тракт, пригнічувати патогенну та умовнопатогенну флору, активувати місцевий імунітет та зменшувати запалення. До складу пребіотиків входять переважно харчові волокна, що можуть стимулювати ріст та/або активність певних корисних бактерій в травному тракті. Так, додавання в їжу пребіотика інуліну у мишей зі схильністю до атеросклерозу сприяло зменшенню розміру атеросклеротичних бляшок приблизно на 30% порівняно з таким у тварин контрольної групи. І для пробіотиків, і для пребіотиків доведено позитивний вплив на модуляцію ліпідного метаболізму, що, своєю чергою, є корисним для ССС. Дієти — важливий інструмент впливу на склад кишкової мікробіоти. Так, у мишей високосольова дієта призводила до збільшення в травному тракті чисельності одних родин бактерій та зменшення інших, зниження рівня КЛЖК, а також ризику розвитку АГ. Дієти, багаті на харчові волокна або ацетати, іншим чином змінювали в травному тракті мікробний пейзаж, були пов’язані із підвищенням рівня КЛЖК та мали захисний ефект проти АГ та СН. Також варто зазначити, що для захисту ССС випробовують інгібітори певних метаболічних процесів кишкових мікроорганізмів, перш за все інгібітори ферментів, які беруть учать в утворенні ТМА або ТМАО.
Тетяна Ткаченко, канд. біол. наук
