6 minute read
Сублінгвальна і трансбукальна доставка лікарських засобів: стан справ
Із ротової порожнини — одразу до системного кровотоку. Для багатьох ЛЗ це б вирішило багато проблем, серед яких підвищення біодоступності, прискорення початку дії, можливість уникнення розвитку деяких побічних ефектів. Поки асортимент доступних на ринку сублінгвальних та трансбукальних ЛЗ системної дії є невеликим, але впевнено розширюється
Advertisement
Переваги та недоліки Якщо нас цікавить системна дія ЛЗ, то сублінгвальні (під’язичні) та трансбукальні («защічні») форми можуть забезпечити більш швидкий початок дії порівняно з таким у разі застосування ентеральних форм. Також на відміну від ентеральних форм ЛЗ, що потрапили в системний кровотік через слизову оболонку ротової порожнини, уникають пресистемного метаболізму (інактивації в печінці), що може значно підвищити біодоступність препаратів із високим печінковим кліренсом, тобто таких, які інактивуються в печінці або виводяться із жовчю. В ротовій порожнині рН практично нейтральний (6,2–7,4), а ферментативна активність низька, тож сублінгвально і трансбукально можна доставляти ЛЗ, які при пероральному прийомі руйнуються в травному тракті (наприклад різні білки). Перевагою сублінгвальних та трансбукальних лікарських форм є також те, що їх можна призначати пацієнтам, які страждають від нудоти і блювання. Недоліки сублінгвальних і трансбукальних лікарських форм: далеко не всі ЛЗ здатні всмоктатися через слизову оболонку рота; препарати бувають надто несмачні, гіркі або такі, що спричиняють подразнення слизової оболонки чи спонтанне ковтання. Незручністю для пацієнтів є необхідність певний час утримувати препарат під язиком або між яснами та щокою не ковтаючи. При утримуванні таблетки в ротовій порожнині завжди є ризик їїпотрапляння в трахею та аспірації. Тому сублінгвальні або букальні ЛЗ не варто використовувати у хворих в стані непритомності та у тих випадках, коли є проблеми зі згодою пацієнта на лікування. Сублінгвальний і трансбукальний шляхи доставки ЛЗ недоцільно розглядати, коли потрібне уповільнене вивільнення або пролонгована дія ЛЗ, але останнім часом є все більше повідомлень про можливі варіанти вирішення цієї проблеми.
Чинники, що в пливають на суб лінгв альну та трансбу кальну доставку При розробці сублінгвальних та трансбукальних форм необхідно враховувати такі основні чинники, що впиватимуть на біодоступність, стабільність, ефективність та безпеку ЛЗ. • Час перебування ЛЗ у контакті зі слизовою оболонкою значною мірою визначає ефективність всмоктування ЛЗ. Цей показник залежить як від пацієнта, так і від особливостей лікарської форми, яка може перед всмоктуванням потребувати розпадання та розчинення в слині. Відповідно пацієнти не повинні їсти, пити або ковтати до повної адсорбції ЛЗ, що особливо складно для маленьких дітей. Передчасне проковтування знижує ефективність ЛЗ. • Для ефективного всмоктування ЛЗ необхідний баланс гідрофільних та гідрофобних властивостей. Тобто ЛЗ повинен розчинятися у водному середовищі у ротовій порожнині, а також бути здатним проникати через ліпідні мембрани епітелію (зазвичай це відбувається шляхом пасивної дифузії). Таким шляхом краще
доставляти ЛЗ з низькою або середньою молекулярною масою. Також на всмоктування впливають наявність пошкоджень слизової оболонки, виразок, вогнищ запалення (посилює всмоктування або робить його нестабільним) та, наприклад, куріння (зменшує швидкість всмоктування через звуження кровоносних судин). • Кислотність слини може впливати на ступінь іонізації молекул ЛЗ. Останні залежно від фізико-хімічних властивостей проникають через слизову оболонку шляхом пасивної трансцелюлярної (через клітини) або парацелюлярної (між клітинами) дифузії. Трансцелюлярна дифузія більш поширена та зазвичай пропорційна ліпофільності молекули ЛЗ, яка, своєю чергою, знижується при іонізації. Це означає, що при сублінгвальному та трансбукальному прийомі через нейтральний рН слини перевагу мають молекули з високою константою іонізації. Парацелюлярному транспорту, навпаки, «надають перевагу» гідрофільні або іонізовані молекули. Зазначимо, що рН слини може тимчасово змінюватися через вплив їжі, напоїв, певні хвороби пацієнта, і це впливає на всмоктування ЛЗ при прийомі сублінгвально або трансбукально. • Інтенсивність слиновиділення впливає на швидкість розпадання та розчинення ЛЗ. Так, сухість у роті може негативно вплинути на всмоктування препарату, а значне слиновиділення, навпаки, спровокувати проковтування ЛЗ до його повного всмоктування. На слиновиділення справляють вплив вік, наявність певних хвороб та інші ЛЗ, які приймає пацієнт.
Що маємо Сублінгвальні та трансбукальні ЛЗ системної дії, присутні на ринках США та Європи, а також ЛЗ, що проходять або завершили клінічні випробування IV фази, представлені в таблиці. Серед схвалених до застосування ЛЗ — седативні, снодійні, знеболювальні, засоби проти стенокардії та для полегшення відмови від куріння. Вони мають різний терапевтичний індекс, деякі з них призначені для тривалого використання. Є серед них і біопрепарати — це екстракти алергенів для проведення сублінгвальної антигенспецифічної імунотерапії, а також лізати бактерій для застосування при хронічній обструктивній хворобі легень. ЛЗ для прийому сублінгвально та трансбукально випускаються переважно у традиційних формах: твердих (таблетки, льодяники, пастилки, плівки тощо), рідких (спреї, краплі тощо) та напіврідких (гелі, пасти тощо). Тверді лікарські форми зазвичай призначені для швидкого розпадання або розчинення в малій кількості слини, що забезпечує їхнє швидке всмоктування через слизову оболонку без запивання водою. Рідкі лікарські форми містять активну речовину, розчинену або дисперговану в носії; їх уводять у формі крапель або аерозолів (спреї). Більшість сублінгвальних або трансбукальних ЛЗ, які наразі проходять клінічні дослідження, містять вже схвалені або нові активні
Таблиця. * Сублінгвальні та трансбукальні ЛЗ системної дії, присутні на ринках США та Є вропи, а також ЛЗ, що проходять або завершили клінічні випробування IV фази
Сублінгвальні та букальні ЛЗ, схвалені до клінічного використання Лікарський засіб Лікарська форма Показання Азенапін Пластинки Шизофренія Бупренорфін Таблетки, плівка Біль Бупренорфін + налоксон Плівка Опіоїдна залежність Вітамін B 12 Таблетки, спрей, рідина для перорального застосування Дефіцит вітаміну B 12 Десмопресин Таблетки, пластинки Ноктурія Екстракти алергенів Таблетки Алергічний риніт Золпідем Таблетки Безсоння Ізосорбіду динітрат Таблетки Стенокардія Лоразепам Таблетки Тривожність Мелатонін Таблетки Безсоння Мідазолам Рідина для перорального застосування (шприцручки) Епілепсія Міконазол Гель Кандидоз порожнини рота Нікотин Таблетки, плівка, жувальна гумка, пастилка, спрей Відмова від куріння Ністатин Рідина для перорального застосування Кандидоз порожнини рота Нітрогліцерин Таблетки, спрей Стенокардія Полівалентний механічний бактеріальний лізат Таблетки Хронічне обструктивне захворювання легень Суфентаніл Таблетки Біль Тріамцинолон Паста Виразки у порожнині рота Фентаніл Таблетки,спрей, плівка, пастилки Біль Сублінгвальні та букальні ЛЗ, які проходять або завершили клінічні випробування IV фази Золмітриптан Таблетки Кластерний головний біль Екстракти алергенів (пилового кліща, пилку різних трав та дерев, тарганів, арахісу, молока) Рідина для перорального застосування Атопічний дерматит, алергічні риніт і кон’юнктивіт, харчова алергія Кеторолак Рідина для перорального застосування Післяопераційний біль Мізопростол Таблетки Стимуляція переймів, крововтрати під час міомектомії, аборт NTG1523 (нітрогліцерин) Капсули, що швидко всмоктуються Стенокардія Оланзапін Таблетки Шизофренія Такролімус Рідина для перорального застосування, порошок Трансплантація кісткового мозку або органів, хронічна ниркова недостатність Тикагрелор Порошок, таблетки Гострий коронарний синдром, черезшкірні коронарні втручання * Hua S. Advances in Nanoparticulate Drug Delivery Approaches for Sublingual and Buccal Administration // Front. Pharmacol. 2019, 10:1328. doi: 10.3389/fphar.2019.01328
речовини у традиційних лікарських формах, зокрема, таблетках, плівках, рідинах. Треба зазначити, що на ранніх етапах клінічних випробувань експериментальний ЛЗ зазвичай використовують у формі порошку (розтовчені таблетки чи вміст капсул) або рідини (парентеральні форми). Ці дослідження зосереджені переважно на вивченні фармакокінетики та ефективності діючої речовини при сублінгвальному та трансбукальному прийомі, а не на оцінюванні адекватності лікарської форми. Поки що до фази клінічних випробувань дійшло досить мало інноваційних лікарських форм для сублінгвальної та трансбукальної доставки ЛЗ. Основна стратегія їхньої розробки — додавання до традиційних форм стимуляторів проникності та мукоадгезивних компонентів, які роблять поведінку ЛЗ в ротовій порожнині більш передбачуваною. Стимулятори проникності (наприклад, сурфактанти, жовчні солі, жирні кислоти, циклодекстрини, хелатуючі агенти) здатні поліпшити всмоктування різних речовин через слизову оболонку такими шляхами: зміною реологічних властивостей слизу, що вкриває епітелій; підвищенням текучості ліпідного біошару клітинних мембран; впливом на компоненти щільних замикальних контактів між клітинами; інгібуванням ферментів, що містяться в слизу; підвищенням термодинамічної активності ЛЗ. Додавання мукоадгезивних компонентів (наприклад, похідних целюлози, полімерів поліакрилової і гіалуронової кислот, агарози, хітозану, різних камедей тощо) відповідно збільшує час контакту ЛЗ з поверхнею сублінгвальної та букальної слизової оболонки. В тверді лікарські форми (таблетки, плівки, патчі) може бути введена непроникна підложка для забезпечення однонаправленого руху молекул ЛЗ.
Найближчим часом можна очікувати випробування інноваційних лікарських форм для сублінгвальної та букальної доставки ЛЗ. Зокрема активно розробляються методи доставки ЛЗ через слизову оболонку ротової порожнини за допомогою наночастинок. Поки єдиним сублінгвальним/букальним ЛЗ на основі наночастинок, для якого розпочато клінічні випробування фази I, є ліпосомальний гель з ропівакаїном, призначений для місцевої анестезії.
Крім того, триває розробка лікарських форм (переважно букальних), які повільно розкладаються або не розкладаються взагалі для уповільненого чи контрольованого вивільнення активних речовин протягом тривалого часу. Прикладом можуть бути багатошарові плівки, які прилипають до букальної слизової оболонки та повільно вивільняють ЛЗ протягом визначеного часу. Тут варто зауважити, що лікарські форми, які тривалий час контактують зі слизовою оболонкою, можуть спричиняти подразнення та дискомфорт, особливо під час їди та пиття. Також існує ризик того, що вони від’єднаються, будуть проковтнуті та знов прилипнуть десь до стінок травного тракту (наприклад у стравоході). Лише результати клінічних досліджень продемонструють ефективність та безпеку подібних лікарських форм у клінічній практиці.
Тетяна Ткаченко, канд. біол. наук
