практика
Школа фармацевта
Сублінгвальна і трансбукальна доставка лікарських засобів: стан справ Із ротової порожнини — одразу до системного кровотоку. Для багатьох ЛЗ це б вирішило багато проблем, серед яких підвищення біодоступності, прискорення початку дії, можливість уникнення розвитку деяких побічних ефектів. Поки асортимент доступних на ринку сублінгвальних та трансбукальних ЛЗ системної дії є невеликим, але впевнено розширюється Переваги та недоліки Якщо нас цікавить системна дія ЛЗ, то сублінгвальні (під’язичні) та трансбукальні («защічні») форми можуть забезпечити більш швидкий початок дії порівняно з таким у разі застосування ентеральних форм. Також на відміну від ентеральних форм ЛЗ, що потрапили в системний кровотік через слизову оболонку ротової порожнини, уникають пресистемного метаболізму (інактивації в печінці), що може значно підвищити біодоступність препаратів із високим печінковим кліренсом, тобто таких, які інактивуються в печінці або виводяться із жовчю. В ротовій порожнині рН практично нейтральний (6,2–7,4), а ферментативна активність низька, тож сублінгвально і трансбукально можна доставляти ЛЗ, які при пероральному прийомі руйнуються в травному тракті (наприклад різні білки). Перевагою сублінгвальних та трансбукальних лікарських форм є також те, що їх можна призначати пацієнтам, які страждають від нудоти і блювання. Недоліки сублінгвальних і трансбукальних лікарських форм: далеко не всі ЛЗ здатні всмоктатися через слизову оболонку рота; препарати бувають надто несмачні, гіркі або такі, що спричиняють подразнення слизової оболонки чи спонтанне ковтання. Незручністю для пацієнтів є необхідність певний час утримувати препарат під язиком або між яснами та щокою не ковтаючи. При утримуванні таблетки в ротовій порожнині завжди є ризик її потрапляння в трахею та аспірації. Тому сублінгвальні або букальні ЛЗ не варто використовувати у хворих в стані непритомності та у тих випадках, коли є проблеми зі згодою пацієнта на лікування. Сублінгвальний і трансбукальний шляхи доставки ЛЗ недоцільно розглядати, коли потрібне уповільнене вивільнення або пролонгована дія ЛЗ, але останнім часом є все більше повідомлень про можливі варіанти вирішення цієї проблеми. Чинники, що впливають на сублінгвальну та трансбукальну доставку При розробці сублінгвальних та трансбукальних форм необхідно враховувати такі основні чинники, що впиватимуть на біодоступність, стабільність, ефективність та безпеку ЛЗ. • Час перебування ЛЗ у контакті зі слизовою оболонкою значною мірою визначає ефективність всмоктування ЛЗ. Цей показник залежить як від пацієнта, так і від особливостей лікарської форми, яка може перед всмоктуванням потребувати розпадання та розчинення в слині. Відповідно пацієнти не повинні їсти, пити або ковтати до повної адсорбції ЛЗ, що особливо складно для маленьких дітей. Передчасне проковтування знижує ефективність ЛЗ. • Для ефективного всмоктування ЛЗ необхідний баланс гідрофільних та гідрофобних властивостей. Тобто ЛЗ повинен розчинятися у водному середовищі у ротовій порожнині, а також бути здатним проникати через ліпідні мембрани епітелію (зазвичай це відбувається шляхом пасивної дифузії). Таким шляхом краще
28
Фармацевт Практик 02_2020 www.fp.com.ua
доставляти ЛЗ з низькою або середньою молекулярною масою. Також на всмоктування впливають наявність пошкоджень слизової оболонки, виразок, вогнищ запалення (посилює всмоктування або робить його нестабільним) та, наприклад, куріння (зменшує швидкість всмоктування через звуження кровоносних судин). • Кислотність слини може впливати на ступінь іонізації молекул ЛЗ. Останні залежно від фізико-хімічних властивостей проникають через слизову оболонку шляхом пасивної трансцелюлярної (через клітини) або парацелюлярної (між клітинами) дифузії. Трансцелюлярна дифузія більш поширена та зазвичай пропорційна ліпофільності молекули ЛЗ, яка, своєю чергою, знижується при іонізації. Це означає, що при сублінгвальному та трансбукальному прийомі через нейтральний рН слини перевагу мають молекули з високою константою іонізації. Парацелюлярному транспорту, навпаки, «надають перевагу» гідрофільні або іонізовані молекули. Зазначимо, що рН слини може тимчасово змінюватися через вплив їжі, напоїв, певні хвороби пацієнта, і це впливає на всмоктування ЛЗ при прийомі сублінгвально або трансбукально. • Інтенсивність слиновиділення впливає на швидкість розпадання та розчинення ЛЗ. Так, сухість у роті може негативно вплинути на всмоктування препарату, а значне слиновиділення, навпаки, спровокувати проковтування ЛЗ до його повного всмоктування. На слиновиділення справляють вплив вік, наявність певних хвороб та інші ЛЗ, які приймає пацієнт. Що маємо Сублінгвальні та трансбукальні ЛЗ системної дії, присутні на ринках США та Європи, а також ЛЗ, що проходять або завершили клінічні випробування IV фази, представлені в таблиці. Серед схвалених до застосування ЛЗ — седативні, снодійні, знеболювальні, засоби проти стенокардії та для полегшення відмови від куріння. Вони мають різний терапевтичний індекс, деякі з них призначені для тривалого використання. Є серед них і біопрепарати — це екстрак ти алергенів для проведення сублінгвальної антигенспецифічної імунотерапії, а також лізати бактерій для застосування при хронічній обструктивній хворобі легень. ЛЗ для прийому сублінгвально та трансбукально випускаються переважно у традиційних формах: твердих (таблетки, льодяники, пастилки, плівки тощо), рідких (спреї, краплі тощо) та напіврідких (гелі, пасти тощо). Тверді лікарські форми зазвичай призначені для швидкого розпадання або розчинення в малій кількості слини, що забезпечує їхнє швидке всмоктування через слизову оболонку без запивання водою. Рідкі лікарські форми містять активну речовину, розчинену або дисперговану в носії; їх уводять у формі крапель або аерозолів (спреї). Більшість сублінгвальних або трансбукальних ЛЗ, які наразі проходять клінічні дослідження, містять вже схвалені або нові активні
