12 minute read
бюрократичних бар’єрів та корупціогенних чинників у сфері охорони здоров'я
2 червня 2020 р. Верховною Радою України було прийнято Закон України «Про внесення змін до деяких законів України щодо ліквідації штучних бюрократичних бар’єрів та корупціогенних чинників у сфері охорони здоров’я» (далі — Закон). Що це означає для вітчизняного пацієнта та національного фармацевтичного виробника, розповідає керівник Центру гармонізації прав людини та прав інтелектуальної власності НДІ ІВ НАПрН України, канд. юр. наук Оксана Кашинцева
Advertisement
— Пані Оксано, на Ваш погляд, чи є позитивним зазначене нововведення?
— Нарешті ми маємо політичну волю щодо запровадження праОксана Кашинцева вил регулювання ринку лікарських засобів, що є ідентичними до правил, які діють на ринку ЄС, США, Канади та приблизно ще у 48 країнах світу. Насамперед йдеться про виключення Болар (дозволяє конкурувати на ринку ліків і своєчасно виходити на ринок препаратам-генерикам без порушень прав інтелектуальної власності на оригінальні лікарські засоби — ред.), яке було запроваджено згаданим Законом до статті 31 Закону України «Про охорону прав на винаходи та корисні моделі» із відповідними змінами до статті 9 Закону України «Про лікарські засоби».
Такі зміни пришвидшать на декілька років вихід на український ринок генеричних, а відтак значно доступніших для пацієнта лікарських засобів. І ми маємо бути свідомі того, що кожен рік такої затримки ми вестимемо відлік людськими життями.
— Зазвичай будь-який законопроєкт має опонентів, і Закон, який нещодавно було прийнято Верховною Радою, не є винятком. Що саме насторожує опонентів у майбутніх змінах гри на українському ринку ліків?
— Справа у тому, що прийнятим Законом передбачається, що відтепер не визнається
порушенням прав, що випливають з патенту, ввезення в установленому законом порядку товарів, виготовлених із використанням винаходу (корисної моделі), для досліджень та/або використання винаходу (корисної моделі) у дослідженнях, що проводяться з метою підготовки та подання інформації для реєстрації лікарського засобу (п. 5. ст. 31 України «Про охорону права на винаходи і корисні моделі»). Отже, відтепер, якщо Президент підтримає Закон, вони є і в українському законодавстві, що стимулюватиме генерики бути напоготові та виходити на ринок вже на наступний день від спливу патентних прав чи ексклюзивності даних.
До речі, аналогічні положення містяться і в законодавстві ЄС, зокрема, у Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use.
Своєю чергою, опоненти запровадження такого принципу підготовки до виходу на ринок генеричних лікарських засобів закидають порушення ексклюзивності даних та порушення статті 222 Угоди про асоціацію між Україною та ЄС.
— Натомість експерти в сфері інтелектуальної власності, дотичні до розробки цього положення, жодною мірою не вбачають у ньому ризиків порушення міжнародних зобов’язань України. Відтак, хто ж має рацію?
— На українському фармацевтичному ринку лікарський засіб захищається двома інструментами права інтелектуальної власності: патентним правом і правом захисту інформації щодо даних реєстраційного досьє оригінального лікарського засобу.
Важливо зазначити, що ці правові інструменти діють паралельно. Так, наприклад, після вичерпання патентних прав (які діють 20 років плюс 5 років додаткової правової охорони) відлік 5 років починається з моменту подачі заяви на першу реєстрацію оригінального лікарського засобу до ДЕЦ МОЗ України. Таким чином, на практиці складається ситуація, що і після вичерпання патентних прав ексклюзивність даних не дає можливості вийти на ринок генеричному лікарському засобу, оскільки він не буде зареєстрований до спливу п’ятирічного терміну ексклюзивності даних.
Отже, запроваджені Законом зміни до статті 31 Закону України «Про охорону прав на винаходи» і статті 9 Закону України «Про лікарські засоби» стосуються лише випадку, коли і патент, і ексклюзивність даних вичерпали себе на території України.
Дані новели не порушують положення статті 222 Угоди про асоціацію між Україною та ЄС, оскільки на її сторожі стоять положення тієї ж статті 9 Закону України «Про лікарські засоби», відповідно до якої інформація, що міститься у заяві про державну реєстрацію лікарського засобу та додатках до неї, відповідно до положень цього Закону та інших нормативно-правових актів України підлягає державній охороні від розголошення та недобросовісного комерційного використання.
І тут слід звернути увагу на те, що йдеться, по-перше, про розголошення, а по-друге, про недобросовісне комерційне використання.
— Що саме слід вважати розголошенням та недобросовісним комерційним використанням такої інформації?
— Якщо експерти ДЕЦ МОЗ України дотримуються конфіденційності такої інформації під час її аналізу в частині, яка не є загальнодоступною, не розкрита у відповідному публічному доступі, а реєстраційне свідоцтво видають після спливу її охорони, то про яке (та, головне, ким?) розголошення та недобросовісне використання може йтися?
Не експертам же ДЕЦ МОЗ інкримінувати недобросовісне комерційне використання даних, що містяться у досьє, та які є відкритими у тій частині, що необхідна для аналізу потенційної реєстрації генеричного лікарського засобу за умови доведення біоеквівалентності генеричним заявником?
І навіть більше: якщо в результаті такого аналізу заявникові буде відмовлено, то й він не скористається можливістю вийти на ринок вже на наступний день після вичерпання патентних прав чи/та ексклюзивності даних.
Отже, посилання заявником на інформацію, яка міститься в досьє оригінального лікарського засобу, в його опублікованій частині, а також використання для аналізу самими експертами для здійснення своєї професійної діяльності не може вважатися її розголошенням, а тим паче недобросовісним використанням.
Слід зазначити, що саме таку позицію зайняв і Європейський Суд Справедливості 22 січня 2020 р. щодо прозорості діяльності Європейського агентства з лікарських засобів (ЕМА) у справах проти PTC Therapeutics International, MSD Animal Health Innovation та Intervet international. У справах зазначено, що заслуговує на підтримку максимально широкий доступ громадськості до документів, що перебувають в установах, органах та відомствах Союзу. Виняток із цього принципу може застосовуватися для захисту комерційних інтересів лише у тому випадку, якщо власник/заявник дозволу на продаж доведе, що розкриття документів може становити ризик конкретної шкоди комерційним інтересам зацікавлених осіб.
Відтак, якщо реєстраційне посвідчення на відповідний лікарський засіб не буде видано до вичерпання патентних прав та ексклюзивності даних, а буде це зроблено на наступний день, ми жодною мірою не трактуватимемо це як «ризик конкретної шкоди комерційним інтересам зацікавлених осіб».
Підсумовуючи вищевикладене, можна стверджувати, що проголосований Верховною Радою України Закон не містить жодних порушень міжнародних зобов’язань України. Тож чекаємо на підпис голови держави, щоб нарешті стати господарями на власному ринку лікарських засобів.
Підготувала Олександра Демецька, канд. біол. наук
Можливість створення вакцин на основі ДНК або РНК, що кодують протективні антигени інфекційних агентів, була доведена ще у 90-ті роки минулого століття, коли маніпуляції з генами стали для науковців рутиною. Використання генів здавалося простим, зручним та безпечним підходом до імунізації. З того часу численні ДНК- та РНКвакцини вивчали більше ніж у 500 клінічних випробуваннях, але жодна з них так і не була зареєстрована. Можливо, форс-мажорна ситуація через пандемію коронавірусної хвороби COVID-19 зрушить справу, і людство нарешті скористається перевагами ДНК- та РНК-вакцин
Традиційно для створення вакцин проти тієї чи іншої інфекційної хвороби використовують збудника цієї хвороби — живого, ослабленого або інактивованого (вбитого). Живі вакцини (наприклад, проти кору, краснухи, паротиту, поліомієліту) є найефективнішими щодо розвитку імунної відповіді, але з ними існує купа проблем — від реверсії вірулентності до умов зберігання. Інактивовані вакцини, до яких належать вакцини проти коклюшу, сказу, гепатиту А, більш стабільні, але й відповідь на них слабша, тому вони потребують проведення кількох ревакцинацій. Ще варіант — «хімічна вакцина»: така містить антигенні компоненти патогена (наприклад, фрагменти клітинної стінки бактерії) та може зумовити імунну відповідь проти нього, як це роблять ацелюлярна вакцина проти коклюшу, кон’югована вакцина проти гемофільної інфекції або менінгококова вакцина. Розвиток біотехнологій дозволив, з одного боку, створювати живі вакцини на основі генетично-модифікованих збудників, а з іншого — взагалі уникнути культивування в промислових масштабах небезпечних патогенних бактерій та вірусів, натомість запропонувавши синтез білкових антигенів у генетично-модифікованих мікроорганізмах. Такі біосинтетичні вакцини добре переносяться, але, на жаль, мають нижчу імуногенність, ніж живі вакцини. До того ж через високу мінливість збудників, першою чергою вірусів, біосинтетичні вакцини, які зумовлюють імунну відповідь вузької специфічності, можуть досить швидко втрачати захисні властивості.
Вакцина має бути безпечною та стабільною, але при цьому створювати стійкий імунітет після мінімальної кількості введень. Крім того, вона не повинна бути дорогою, адже це перешкоджатиме її масовому використанню. Не дивно, що розробка, випробування та виробництво вакцин — дуже складні завдання, що потребують купу часу та ресурсів.
Теоретично значно полегшити розробку та виробництво вакцин може використання для вакцинації не цілих збудників, не їхніх білків, а фрагментів ДНК та РНК, що кодують протективні антигени бактерії або вірусу, тобто такі антигени, імунна відповідь на які забезпечить формування стійкого імунітету проти даного збудника. Уявіть: вже не потрібно культивувати небезпечні мікроорганізми, обирати штами з певними властивостями, робити з ним щось, аби ослабити та очистити від баласту, також не потрібно шукати на поверхні особливо імуногенні фрагменти, виділяти їх та ретельно очищати. Натомість достатньо розшифрувати гени структурних білків збудника, після чого їх можна легко клонувати, за потреби — модифікувати, і випробовувати з метою з’ясування безпеки та імуногенності.
Інтерес до ДНК- та РНК-вакцин активізувався ще до появи COVID-19. Він пов’язаний з успіхами застосування плазмід та РНК у генній терапії, а також зі створенням більш ефективних конструкцій для доставки вакцинних генів у клітини. Але саме COVID-19 спричинив потужні інвестиції у розробку і вдосконалення ДНК- та РНКвакцин та, можливо, забезпечить їм клінічне майбутнє.
ДНК-ВАКЦИНИ
У ДНК-вакцині діючою речовиною є ДНК, що несе ген одного або декількох протективних антигенів збудника інфекційної хвороби. Зазвичай це гени поверхневих білків вірусу або бактерії. Після введення ДНК-вакцини людині або тварині гени мають потрапити в її клітини та забезпечити там синтез відповідного білка, який, своєю чергою, зумовить імунну відповідь.
Щоб ген (трансген) потрапив у клітину і там відбулася його експресія, його, звісно, треба відповідним чином «спорядити», наприклад, вбудувати в плазміду — кільцеву ДНК, здатну до автономної реплікації. Плазміда повинна містити еукаріотичний промотор
(який розпізнають ферменти транскриптази та почнуть синтез мРНК), гени-посилювачі транскрипції, сайти припинення транскрипції, а також, можливо, сайти реплікації, що забезпечать копіювання вакцинної ДНК. Також вакцинний ген можна доставити у клітину за допомогою вірусного вектора, тобто вірусу, який це добре вміє та містить у своєму геномі все необхідне для експресії власних генів. Звичайно, вірус має бути абсолютно безпечним: для цього його позбавляють генів вірулентності та залишають лише гени, необхідні для проникнення в клітину та запуску транскрипції і реплікації власного геному. Ці два типи векторів можна поєднати і використати для доставки генів плазміди, що містять геноми атенуйованих вірусів.
Коли тварині або людині вводять ДНКвакцину, плазміда чи вірусний вектор проникає в клітини, наприклад, міоцити або клітини імунної системи, та потрапляє в ядро, де відбувається транскрипція і утворюється мРНК. Остання виходить у цитоплазму, де на ній, як на матриці, синтезується білок-антиген, що може покинути клітину, а може в комплексі з білками головного комплексу гістосумісності (MHC I або MHC II) бути презентованим на її поверхні. Останнє є сигналом для імунної системи, що з клітиною трапилась біда: фагоцити поглинають її та вже самі презентують на поверхні чужорідний «вакцинний» антиген. Це дає сигнал Т-лімфоцитам взятися до справи. Іноді для посилення імунної відповіді в плазміду із трансгеном вбудовують також гени цитокінів, хемокінів та інгібіторів імуносупресії.
При створенні ДНК-вакцин вчені часто стикаються з такими проблемами: • низький рівень трансфекції людських клітин in vivo, тобто мала кількість ДНК, що потрапляє в клітини після введення
ДНК-вакцини; • слабка імуногенність ДНК-вакцин; • необхідність повторних бустерних вакцинацій для формування стійкого імунітету.
Останні два пункти є проблемою для більшості вакцин, що не містять живого збудника.
При тестуванні ДНК-вакцини важливо ретельно дослідити: чи існує ризик вбудовування вакцинної ДНК у хромосоми людини; чи можливий розвиток автоімунних реакцій, наприклад, проти клітин, які синтезують вакцинний антиген; як довго вакцинна ДНК наявна та експресується в різних тканинах.
РНК-ВАКЦИНИ
РНК-вакцина містить мРНК, на якій після потрапляння в клітину відбувається синтез білкового антигена. РНК-вакцина може бути просто молекулою мРНК, не здатною до самовідтворення (реплікації). Така мРНК зазвичай кодує лише один антиген, але також повинна містити на кінцях певні послідовності для ефективної трансляції та захисту від нуклеаз.
При створенні РНК-вакцини можна також використати гени якого-небудь одноланцюгового РНК-вірусу: це дозволяє отримати РНК-реплікони — конструкції, що здатні не лише запустити синтез антигену, а й власну реплікацію. Завдяки цьому можна отримати в клітині більше молекул мРНК та відповідно синтезувати більше антигену і посилити імунну відповідь.
Молекула вакцинної РНК може потрапити в клітину людини або тварини за допомогою клітинно-специфічних механізмів, наприклад, піноцитозу. В цитоплазмі відбувається синтез білка, який, як і у випадку ДНК-вакцин, повинен бути презентований імунній системі організму разом із білками MHC I та MHC II.
Основною проблемою РНК-вакцин є їхня нестабільність, взагалі притаманна РНК, а також недостатня ефективність наявних систем доставки.
ВАКЦИНИ ПРОТИ COVID-19
У грудні 2019 р. в Китаї виявили перші випадки нової коронавірусної інфекції, пізніше названої COVID-19, а вже 11 січня 2020 р. у відкритому доступі було опубліковано розшифрований геном вірусу-збудника SARS-CoV-2. Це стало початком інтенсивної роботи десятків лабораторій по всьому світу зі створення вакцини. Створити ДНКабо РНК-вакцину-кандидата, коли відомі гени структурних білків збудника, можна буквально за кілька тижнів, але тести для визначення її безпеки та клінічні випробування скоротити неможливо. Тому в лютому ВООЗ заявила, що не варто сподіватися отримати вакцину проти SARS-CoV-2 раніше ніж через 18 міс.
Треба зазначити, що спроби створити вакцини проти інших небезпечних коронавірусів — тих, що спричиняють SARS та MERS, — зазнали невдач на ранніх стадіях клінічних випробувань. Внаслідок того, що спалахи цих хвороб вдалося швидко локалізувати, фінансування даних проєктів припинилося, отже, поки що вакцин проти будь-яких коронавірусів у світі немає.
Глобальне поширення коронавірусу SARS-CoV-2 сприяло залученню до розробки вакцини міжнародних альянсів та величезних обсягів фінансування від держав, фармкомпаній, благодійних фондів, приватних осіб. Завдяки цим зусиллям вже в березні розпочалися випробування за участі людей чотирьох вакцин-кандидатів. Наприклад, фонд «Коаліція за інновації у сфері готовності до епідемій» (CEPI), заснований у 2017 р. подружжям Біла та Мелінди Гейтс для запобігання поширенню небезпечних хвороб, зібрав на створення вакцини проти COVID-19 близько 2 млрд доларів. Наразі фонд фінансує декілька наукових груп і його розглядають як одного із «ключових гравців у перегонах з розробки вакцини проти COVID-19». У квітні представники СЕРІ оголосили, що завдяки прискореній процедурі розгляду заявок вакцина може бути схвалена вже в перші місяці 2021 р.
Загалом на початок червня 2020 р. у світі заявлено про розробку 159 вакцин проти COVID-19. Із них три створені на основі ослаблених живих вірусів SARS-CoV-2; сім — на основі інактивованого вірусу та ще сім — вірусоподібних частинок; 47 містять білкові субодиниці оболонки вірусу; решта — це ДНК- та РНК-вакцини. Експерти CEPI вважають, що останні є найбільш перспективними, адже надають можливість: • легко модифікувати вірусні гени задля збільшення імуногенності їхніх продуктів; • швидко оцінювати якість вакцини; • швидкого масового виробництва.
Зі 159 вакцин-кандидатів чотири проходять клінічні випробування фази І (безпека та попередня оцінка впливу різних доз у людей), п’ять — фази І–ІІ (безпека та імуногенність), дві — фази ІІ (імуногенність, ефективність різних доз, побічні ефекти). Серед кандидатів, що вже успішно пройшли фазу І та наразі розпочали фазу ІІ: • ДНК-вакцина Ad5-nCoV, яка є геном
S-білка коронавірусу SARS-CoV-2 (spikeбілок утворює характерні шипи на поверхні вірусної частинки) в аденовірусному векторі типу 5. Це спільна розробка компанії CanSino Biologics та Пекінського інституту біотехнології Військової медичної академії (Китай). Звіт про результати випробувань фази І опублікований в журналі The Lancet (F.-C. Zhu et al., 2020); • РНК-вакцина mRNA-1273, яка є мРНК
S-білка коронавірусу SARS-CoV-2 у ліпідних наночастинках. Це розробка компанії
Moderna та Центру дослідження вакцин
Американського національного інституту алергічних та інфекційних захворювань (США). Звіт про результати випробувань фази ІІ очікується.
У клінічні дослідження фази ІІ обох зазначених вакцин-кандидатів будуть включені особи віком старше 60 років, адже це одна з категорій населення, що особливо потребує захисту від COVID-19 через високий ризик тяжкого перебігу захворювання.
Залишається вірити, що ДНК- та РНКвакцини не підведуть людство у тяжкі часи та вже у 2021 р. ми матимемо надійний захист проти COVID-19.
