התקדמות המחקר בארץ בדושן ובקר – פרופ' יורם נבו, מנהל היחידה לנוירולוגית ילדים, בי"ח הדסה

‫ניוון שרירים דושן בישראל– ‪2014‬‬ ‫פרופ' יורם נבו‬ ‫מנהל היחידה לנוירולוגית ילדים‬ ‫בתי החולים האוניברסיטאיים של הדסה‬

‫מרפאה רב צוותית‬ ‫הדסה הר הצופים‬ ‫•‬ ‫•‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫מרפאה נוירומוסקולרית רפואית מדי יום ב'‬ ‫מרפאה נוירומוסקולרית רב צוותית‪ :‬פעם בחודש‪ .‬בעיקרון‬ ‫מיועדת לחולים אמבולטוריים ובה נבדק הילד באותו היום על‬ ‫ידי נוירולוג‪ ,‬אורטופד‪ ,‬קרדיולוג‪ ,‬פיסיותרפיסט‪ .‬במידת‬ ‫האפשר‪/‬צורך גם בדיקת ת‪ .‬ריאות‪ ,‬אקו לב ועו"ס –‬ ‫‪02-584-5326‬‬ ‫שירותים נלווים נוספים‪ :‬גנטיקה‪ ,‬צפיפות עצם‪ ,‬מעבדת‬ ‫הליכה‪ ,EMG ,‬ביופסיות שריר‬ ‫יש להצטייד בט‪ 17 .‬לאשפוז יום‬ ‫תודה מיוחדת לד"ר דונה צפת‪ ,‬ד"ר שרון איילון וסימנובסקי‪,‬‬ ‫רופאי ריאות ה"צ‪ ,‬אילנה ורננה‪ ,‬צוות אשפוז יום הדסה ה"ה‬ ‫אבחון פיסיותרפיה – אילנה וייסבנד – ‪050-205-8000‬‬

‫מחקרים קליניים‬ ‫במחלת דושן‬ ‫ אילנה וייסבנד‪ ,‬רננה עדני ‪Clinical evaluators-‬‬ ‫ דבי יפה‪ ,‬פונטלייב ורה‪ ,‬לילך יוסף – ‪Coordinators‬‬ ‫ פרופ' יורם נבו – ‪PI‬‬ ‫ ד"ר דור‪ ,‬ד"ר קיי‪ ,‬ד"ר דענא‪ ,‬ד"ר קלבנוב‪SUB PI - ,‬‬

‫ ‬

The Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG)

www.cinrgresearch.org

An effort to globalize therapeutics 27 sites in 10 countries

Patient recruitment sites in the CINRG

All centers are major neuromuscular referral centers with at least 100 DMD patients or more Census: ~3000 Duchenne dystrophy patients

CINRG Website (public/private) www.cinrgresearch

‫‪CINRG Natural history‬‬ ‫‪UCD0305‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫מחקר המתקיים מאז שנת ‪2005‬‬ ‫‪ 20‬מרכזים ברחבי העולם כולל הדסה‬ ‫המטרה‪ :‬למפות את המהלך הטבעי של המחלה‬ ‫נתונים חשובים ביותר לתכנון ניסויים קליניים‬ ‫מאפשר מעקב אחר מהלך המחלה לאורך זמן‪.‬‬ ‫מאפשר גם לחלק לתת קבוצות ולבדוק למשל‬ ‫השפעת סטרואידים על תפקוד הידיים‪ ,‬נשימה‬ ‫לב וכד'‪.‬‬

‫‪CINRG Natural history‬‬ ‫‪UCD0305‬‬ ‫• מעקב אחר שירותי הרפואה השונים ברחבי‬ ‫העולם‪ ,‬איכות חיים של המטופלים ועוד‬ ‫• סה"כ גויסו כ‪ 300 -‬ילדים ברחבי העולם‪ .‬אנחנו‬ ‫גייסנו בשלב הקודם ‪ 13‬ילדים‬ ‫• בנוסף לנתונים הרפואיים כוח‪– 6MWT ,‬נאסף‬ ‫במחקר דם מהילדים להבין איך שינויים קטנים‬ ‫בגן לדיסטרופין )‪ (SNPs‬ומחוץ לו קשורים‬ ‫למהלך המחלה‪ ,‬תגובה לטיפול ועוד‬

‫‪CINRG Natural history‬‬ ‫‪UCD0305‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫המחקר נפתח שוב לאחרונה לגיוס ברחבי‬ ‫העולם‬ ‫יגויסו ‪ 100‬בנים עם דושן בגילאי ‪ 4-7‬שנים‬ ‫‪ 370‬ילדים בגילאי ‪ 6-16‬שנה שהתפתחותם‬ ‫תקינה ‪ .‬יגיעו לבדיקה אחת כולל לקיחת דם‪.‬‬ ‫למעוניינים להצטרף למחקר להתקשר לטלפון‬ ‫‪ 02-5844749‬לדבי או ורה‬

‫‪Lisinopril and Coq10‬‬ ‫כטיפול מגן על הלב‬ ‫‪PITT0908‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫•‬

‫קבוצת מחקר ‪ 13 ,CINRG‬מרכזים כולל הדסה‬ ‫עיכוב ניכר בהתחלת המחקר שתלויה באישור‬ ‫המחקר בארה"ב‬ ‫ממצאי ‪ ,DULAC‬אין נתונים מבוקרים להשפעת‬ ‫תרופות אלו למניעת החמרה של מחלת הלב‬ ‫בדושן‬ ‫מחקר שאמור לתת תשובה האם יש הגיון‬ ‫בטיפול מוקדם בהגנה על הלב‬

‫‪Lisinopril and Coq10‬‬ ‫‪PITT0908‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫•‬

‫במחקר יגויסו ‪ 120‬משתתפים מעל גיל ‪ 8‬שנים‪,‬‬ ‫דושן‪ ,‬בקר ואף ‪LGMD 2C-2F, 2I‬‬ ‫בעלי אקו לב תקין‬ ‫מעקב למשך שנתיים‪ ,‬פרוספקטיבי‪,‬‬ ‫‪ 3‬זרועות‪ :‬ליזינופריל‪ ,‬קואנזים ‪) Q10‬רמה‬ ‫בסרום מעל ‪ 2.5‬מיקרוגרם‪/‬מ"ל וקומבינציה של‬ ‫שתי התרופות‬ ‫ילדים הנוטלים כבר תרופות אלו או דומות להן‬ ‫לא יכללו במחקר‬

‫חברת ‪Santhera‬‬ ‫• הודיעו לאחרונה שטיפול יומי ב‪,CATENA -‬‬ ‫אידבנון ‪ 900‬מג' )לגיל צעיר ‪ 450‬מג'(‪ ,‬שיפר או‬ ‫הפחית החמרה בתפקודי נשימה לעומת‬ ‫פלצבו )‪ (p=0.04‬אחר ‪ 52‬שבועות טיפול בניסוי‬ ‫שלב ‪ 3‬ב – ‪ 65‬ילדים עם דושן בגילאי ‪10-18‬‬ ‫שלא היו מטופלים בסטרואידים‪.‬‬

‫‪DMD114044‬‬ ‫‪or DEMAND III‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫תוצאות מאכזבות של ‪ Drisapersen‬במחקר בו השתתפנו‬ ‫של פאזה ‪ 47 .3‬מרכזים כולל הדסה‪ 186 .‬חולים‪.‬‬ ‫הבדל של ‪ 10‬מטר בלבד בין מטופלים ללא מטופלים ב –‬ ‫‪6MWT‬‬ ‫כשבדקו את הילדים שהחלו טיפול לפני גיל ‪ 7‬היה הבדל‬ ‫של ‪ 21‬מטר‪ ,‬שיפור ב – ‪ CK‬עדיין ללא משמעות‬ ‫סטטיסטית‬ ‫לטענת החברה בקבוצה הצעירה השיפור הולך ומתגבר‬ ‫לאורך זמן נבדל של ‪ 52‬מטר אחר ‪ 96‬שבועות‬ ‫צריך לבדוק רק צעירים?‬ ‫האם שנה מעקב אינה מספיקה להוכחת יעילות תרופה?‬

‫‪GSK2402968‬‬ ‫תופעות לוואי‬ ‫•‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫הפרעה בת‪ .‬כליה – הצטברות האוליגונוקלאוטידים‬ ‫בכליה‪ .‬הופעת חלבון בשתן שהצריכה הפסקת טיפול‬ ‫מידי פעם‬ ‫הצטלקויות בעור במקומות ההזרקה‬ ‫הפרעה בת‪ .‬כבד‬ ‫הפרעות קרישה‬

‫• שני החולים מדווחים על הידרדרות עם הפסקת הטיפול‬ ‫ומעוניינים בטיפול המשכי‬

Skipping Exon 51 • Sarepta (previously AVI)- eteplirsen (morpholino oligonucleotides) met the primary efficacy endpoints: increase in novel dystrophin (47% of normal) and significant clinical benefit in 6MWT (-42.3 to +16.5 m) in children less than 9.5 years. • Plans for 45, 50, 53

DMD – Therapeutic Exon Skipping van Deutekom & Ommen, Nature Reviews Genetics 4, 774, 2003 Exon to Skip 51 45 44 53 46 50

Therapeutic for Deletions (exons) 45–50, 47–50, 48–50, 49–50, 50, 52, 52–63 12–44, 18–44, 44, 46–47, 46–48, 46–49, 46–51, 46–53, 46–55 14–43, 19–43, 30–43, 35–43, 36– 43, 40–43, 42–43, 45, 45–54 10–52, 45–52, 46–52, 47–52, 48– 52, 49–52, 50–52, 52 21–45, 45, 47–54, 47–56 51, 51–53, 51–55 Total top six skipped exons

% in Leiden Database 17.5 11.2 7.8 7.5 5.6 5.2 54.8%

PTC’s RNA-focused small molecule technology platform

exon

Protei n

mRNA

pre- mRNA

DNA

ribosome

intron

5’ cap

tRNA LYS GL U VA L

poly(A) tail

PTC’s Platform Technologies Nonsense Readthrough

Alternative Splicing

Nucleotide Repeat

Protein Modification

Transcript Regulators

17

Ataluren phase 2b study design: the first large placebocontrolled, randomized, multicentre study in DMD Double-blind placebo-controlled study ataluren 80 mg/kg/daily* (orally)

Eligibility Criteria: nmDMD Nonsense mutation Males ≼ 5 years Baseline 6MWD ≼ 75 m Stable corticosteroid use (if receiving) Randomization & stratification: Age Corticosteroid use Baseline 6MWD

n = 60

ataluren 40 mg/kg/daily* (orally)

R/S n = 57

Open-label extension study

Placebo n = 57

48 Weeks

Total patients enrolled: 174 37 centres worldwide, 11 countries

Primary outcome measure 6MWD Secondary outcome measures TFTs Other measures of physical function

*Split into three doses per day 80 mg/kg/day = 20, 20 ,40 mg/kg/day 40 mg/kg/day = 10, 10, 20 mg/kg/day

6MWD, 6-minute walk distance; TFTs, timed function tests Barth J et al. ePoster 1807, European Paediatric Neurology Society Congress, September 2013

Change in observed d 6MWD (mean SEM, m)

Rate of ambulatory decline: ataluren 40mg/kg & 80mg/kg compared to placebo over 48 weeks in nmDMD patients

p = 0.0561 post-hoc cITT

*Split into three oral doses per day 80 mg/kg/day = 20, 20 ,40 mg/kg/day 40 mg/kg/day = 10, 10, 20 mg/kg/day 6MWD, 6-minute walk distance PTC Therapeutics data on file, 007 study

ACT DMD: Ongoing Phase 3 nmDMD clinical trial designed to target patients in decline ambulation phase Eligibility criteria: ≥7 years and ≤16 years Steroid use 6MWD ≥150m and ≤80% of predicted for age and height

Double-blind placebo-controlled study 40 mg/kg/daily (orally) ataluren [N=110]

R/S

Open-label extension study

1:1 randomization Placebo [N=110]

48 weeks Primary outcome measure: 6MWD (change from baseline)

In the EU Ataluren brand name - Translarna • Today PTC Therapeutics announced that the CHMP adopted a positive opinion for the conditional marketing authorization of ataluren 40mg/kg/day (10, 10, 20 mg/kg) for the treatment of ambulatory nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy patients, who are aged 5 years or above. In the EU, ataluren will now be known by the brand name of Translarna. This positive CHMP opinion will form the basis for a European Commission conditional marketing authorization of ataluren for nmDMD patients to be rendered within the next three months.

‫‪In the EU Ataluren brand‬‬ ‫‪name - Translarna‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫נשתדל לאפשר טיפול מהיר למי שזה מתאים‬ ‫ילדים עם מוטאציה נקודתית הגורמת ל –‬ ‫‪STOP CODON‬‬ ‫מעל גיל ‪5‬‬ ‫אמבולטוריים‬ ‫שאינם כשירים להשתתף במחקר‬ ‫נבדוק את האפשרות המשפטית לטיפול‬ ‫בגדולים וקטנים יותר‬ ‫המחיר עדיין לא ידוע‬

Glatiramer Acetate in Muscular Dystrophy Prof. Yoram Nevo Unit of Neuropediatrics Hadassah Medical Center

Muscle strength

Figure 1: Hind limb muscle strength in WT and dy2J/dy2J treated and untreated groups.

Mobility

Mobility parameters analyzed by the Etho-vision system

Mobility

Figure 2 :The effect of GA on mouse mobility

Regeneration markers

Figure 4 :The effect of GA on muscle regeneration markers.

Does GA treatment have a therapeutic effect on mdx mice model of DMD?

The mdx mouse model Mouse model for DMD Mutation in the dystrophin gene Disadvantage: different time course of disease than in human Necrosis + max regeneration

Necrosis

Age (weeks) 0

3

Necrosis

4

8

44

Necrosis + slower regeneration

52

Copaxone: A new treatment for Muscular Dystrophy?

1. NNE grant for further MDX studies 2. Investor initiated grant for clinical trial was submitted

NM lab Prof. Yoram Nevo Dr. Nurit Yannay Moran Elbaz Sivan Gelm Boutrous Issa Dr. Malcolm Rabie

Many thanks to: Clinical trials

Drs. Dor, Kaye, Daana, Klebanov Dr, Abu -Eita Debbie Yaffe, Vera Phontalayev Lilach Yoseph Elana Weissband, Renana Adani Liora Shiloni

Prof. Phillip Lazarovizi Prof. Shimon Benita Prof Chezy Barenholtz Prof. Stella Mitterani-Rosenbaum Prof. Vivian Barak Dr. Yaakov Felig This work was supported by grants from CINRG, Stitching Porticus, AFM, the chief scientist of the Israeli Ministry of Health and Israel Science Foundation, Teva (NNE) and Israel Minuistry of Science Technology and space.

Parents organizations Meshi, ADI and Little steps

‫שאלות?‬ ‫שאלות?‬