עדכונים בטיפול בניוון שרירים דושן פרופ' יורם נבו מנהל היחידה לנוירולוגית ילדים בתי החולים האוניברסיטאיים של הדסה
אופטימיות בהשוואה לעבר • למרות ההתקדמות האיטית מצבנו היום טוב יותר מאי פעם בעבר ונושא בחובו תקווה רבה לעתיד. • לפני 15שנה היה ניסוי קליני טיפולי בודד בחולי דושן .היום – 34 – 2012ניסויים קליניים המגייסים חולים ברחבי העולם. • כבר היום שיפור בפרוגנוזה עקב טיפול טוב יותר בחולים
אופטימיות בהשוואה לעבר • מספר האופציות הטיפוליות והמחקרים הקליניים רב יותר מבעבר • יש מעורבות משמעותית של ארגוני הורים שמגייסים כספים למחקר • יש כניסה של חברות תרופות לתחוםGSK, : – ,SAREPTA GENZYMEכלומר שיש הערכה מקצועית כלכלית שתהיה הצלחה ונכונות להשקיע כסף
פרוגנוזה
מרפאה רב צוותית הדסה הר הצופים • •
• •
מרפאה נוירומוסקולרית רפואית מדי יום ב' מרפאה נוירומוסקולרית רב צוותית :פעם בחודש. בעיקרון מיועדת לחולים אמבולטוריים ובה נבדק הילד באותו היום על ידי נוירולוג ,אורטופד, קרדיולוג ,פיסיותרפיסט .במידת האפשר/צורך גם בדיקת ת .ריאות ,אקו לב ועו"ס שירותים נלווים נוספים :גנטיקה ,צפיפות עצם, מעבדת הליכה ,EMG ,ביופסיות שריר יש להצטייד בט 17 .לאשפוז יום
The Cooperative International Neuromuscular Research Group ( (CINRG
ורה, יפה- דבי קרונקייר:תודה מיוחדת לצוות איתי שור, טילנה וייסבנד,פונטלייב
www.cinrgresearch.org
An effort to globalize therapeutics sites in 10 countries 26
Patient recruitment sites in the CINRG
Census: ~3000 Duchenne dystrophy patients
Human clinical trials at Hadassah Medical Center CINRG Natural history • • • •
מחקר המתקיים מזה כ 5 -שנים עוקב אחר המהלך הטבעי של המחלה נתונים חשובים ביותר המפחיתים את מספר הילדים המטופלים בפלצבו בניסויים הקליניים מאשר ממצאים קליניים כגון הטבה בתפקוד גפיים עליונות ,תפקוד נשימה בילדים המטופלים בסטרואידים.
Lisinopril Vs. Coq10 כטיפול מגן על הלב • • • • • •
אידבנון היא תרופה הדומה לCoQ10- מגיל 8שנים ומעלה בעלי אקו לב תקין מעקב למשך שנתיים בהמשך ככל הנראה מעקב ארוך טווח במחקר אורכי פתוח עם טיפול בלבד מחקר שאמור לתת תשובה האם יש הגיון בטיפול מוקדם בהגנה על הלב
השתלת תאים • תאים – אלוגניים )מתורם( – תאים בריאים אבל הגוף רואה בהם גורם זר .צורך בדיכוי חיסוני. • תאים אוטולוגיים – מהחולה עצמו • תאורטית ריפוי אך בעיות רבות: קושי בנדידה של התאים לשריר יצור נמוך של דיסטרופין זמן חיים מוגבל של התאים צורך בדיכוי חיסוני
טיפול בתאי גזע • נושא בכותרות .הפיכה מתא עור – לתא שריר • Muscle derived stem cellsבסיס לתאי כוכב – שיוצרים תאים חדשים • , Pluripotent stem cellsתאים אמבריונליים, מזנכימליים ,מזנגיובלסטים ההופכים לתאי שריר • בעיות דומות: קושי בנדידה של התאים לשריר יצור נמוך של דיסטרופין בחלקם זמן חיים מוגבל של התאים צורך בדיכוי חיסוני בעתיד – טיפול תאי +גנטי
טיפול גנטי GENE THERAPY • • • • •
החלפה או תיקון של הגן הפגום מתבצעת במעבדה גם כאן הבעיה היא כיצד להביא את הגן התקין או המתוקן לתאי השריר ולהתחמק ממערכת החיסון ניסיונות טיפול ב DNA -עירום או בתוך מעטפת ויראלית ריקה )וקטור( קבוצת הוירוסים הטובה ביותר עד כה נקראת – AAV adeno associated virus דיסטרופין הוא גן גדול ולא נכנס לתוך רוב הוקטורים לכן פותחו מיני ואף מיקרודיסטרופין
טיפול גנטי GENE THERAPY • בניסיונות בעכבר ובכלב הזרקת AAVעם מיני דיסטרופין הביאה ליצירת דיסטרופין ואף הפחתת פיברוזיס אולם עדיין לא התגברו על בעיית מערכת החיסון שרואה בנגיף • בניסוי קטן בחולי דושן לא נראה ביטוי דיסטרופין שנשמר לטווח ארוך והייתה תגובה חיסונית קשה של תאי T
טיפולים תרופתיים הגברת ביטוי UTROPHIN • • • • •
•
חלבון הדומה במבנהו לדיסטרופין שבתא השריר המבוגר נמצא רק בחיבור עצב-שריר האוטרופין מוגבר סביב כל התא בחולי דושן בעכבר הגברה של פי 3-4באוטרופין יוצרת קומפלקס חלבונים דומה לזה של הדיסטרופין שמגביר את יציבות הממברנה יתרונות הטיפול – לכל החולים ,אין בעיה חיסונית ,לא רעיל אחר שבניסוי קודם לא הצליחו להגיע לרמה מספקת בפלסמה הוגיע חברת SUMMITלאחרונה ש – PHSE 1של תרופה זו עבר בהצלחה. כלומר תכשיר בטוח קבוצה ישראלית Ilit Bio Ventureבשילוב טכנולוגיה איטלקית בודקת טכנולוגיה שונה בכלבים
Phase II Doubleblind Exploratory Study of GSK2402968 in Ambulant Subjects With Duchenne (Muscular Dystrophy (DMD117
• מטרת המחקר :בדיקת יעילות ובטיחות של שני מינונים שונים של הטיפול המיועד לגרום לדילוג מעל אקסון 51 • מועמדים למחקר בעלי חסר אשר הסרת אקסון 51תחזיר בהם את רצף הקריאה: 63–52, 52 ,50 ,50–49 ,50–48 ,50–47 ,50–45
DMD117 –skipping Exon 51
Drug: GSK2402968 מינון 6מג'/קג' פעם או פעמיים בשבוע בהזרקה תת עורית למשך 48שבועות במחקר בארץ גויסו שני חולים מעל גיל 5ש', אשר היו מסוגלים לקום מהרצפה תוך 7שניות וללכת לפחות 75מ' ב 6-דקות עם השלמת הליכה של 6דקות רצופות.
DMD117 –skipping Exon 51
Drug: Prosensa and GSK 2402968 phase 2b and phase 3 multi center clinical trials 2'-O-methyl phosphorothioate antisense oligonucleotide Phase I/IIa with PRO-044 Plans for 45, 53 • Sarepta (previously AVI)- eteplirsen (morpholino oligonucleotides) met the primary efficacy endpoints: increase in novel dystrophin (47% of normal) and significant clinical benefit in 6MWT (-42.3 to +16.5 m) in children less than 9.5 years. • Plans for 45, 50, 53
DMD – Therapeutic Exon Skipping van Deutekom & Ommen, Nature Reviews Genetics 4, 774, 2003 Exon to Skip 51
Therapeutic for Deletions % in Leiden (exons) Database –49 ,50–48 ,50–47 ,50–45 17.5 63–52 ,52 ,50 ,50
45
,47–46 ,44 ,44–18 ,44–12 –46 ,51–46 ,49–46 ,48–46 55–46 ,53
11.2
44
–35 ,43–30 ,43–19 ,43–14 ,43–42 ,43–40 ,43–36 ,43 54–45 ,45
7.8
53
–47 ,52–46 ,52–45 ,52–10 ,52–50 ,52–49 ,52–48 ,52 52
7.5
EXON SKIPPING תופעות לוואי • הפרעה בת .כליה – הצטברות האוליגונוקלאוטידים בכליה .מספר ניסויים לניטור הפגיעה בכליה. • הפרעה בת .כבד • הפרעות קרישה
חידושים בEXON SKIPPING - בשלב מחקר •
• • •
RYANODINE RECEPTOR ANTAGONISTSתרופה - DANTROLENE – 8מג'/קג'/יום מגבירה פעילות של EXON SKIPPINGהמטרה מתן מינון נמוך יותר של AO.ממצאים . ראשוניים התאמת AOלחולה הספציפי הנחה שאם יוכח שכל AOל 6 -השכיחים בטוח ניתן יהיה לקבל אשור FDAו EMA -גם למקרים הנדירים. הוקם גוף לשיתוף פעולה בינלאומי בנושא exon skipping
Ataluren (PTC124) Has Been Designed to Overcome Nonsense Mutations PTC124 Nonsense (Premature Stop) Codon
Normal Stop Codon
YIELD
Protein mRNA
 
A nonsense mutation must be present for PTC124 to be active Gene sequencing can determine if a nonsense mutation is present
Full-length Protein
Ataluren DMD Phase 2b Double-blind Placebo-controlled Study
Open-label Extension Study
Ataluren 20, 20, 40 mg/kg
Eligibility Criteria: • Nonsense-mediated DMD • Males, ≥5 years • Ambulatory (can walk ≥75 meters)
N=55
R/S
Ataluren 10, 10, 20 mg/kg
N=55 Placebo
Randomization & Stratification: • Age • Steroid use • Baseline 6-minute walk distance
N=55
48 Weeks
Primary Outcome Measure • 6-minute walk distance
Ataluren 10, 10, 20 mg/kg
Losartan, a Therapeutic Candidate in Congenital Muscular Dystrophy: Studies in the dy2J/ dy2J Mouse
Moran Elbaz, MSc, Nurit Yanay, PhD, Shlomit AgaMizrachi, PhD, Zivia Brunschwig, Ibaa Kassis, Keren Ettinger, MSc, Vivian Barak, PhD, and Yoram Nevo, MD
Copaxone: A new treatment for ?Muscular Dystrophy
Does GA treatment have a therapeutic effect on mdx ?mice model of DMD
Muscle test system
Treadmill
Combination therapy in Muscular Dystrophy Limbs Strength Fore
Hind
Mobility
GA
√
√
FTS
√
√
√
√
Losartan
√
Collagen
סיכום • בשנים האחרונות חלה התקדמות דרמטית בהבנת מנגנון הפגיעה בניוון שרירים ובמציאת תרופות המועמדות לשינוי מהלך המחלה • אנו מקווים מאוד שבשנים הקרובות נגיע לאישור לשימוש קליני של תרופות הבנויות על הטכנולוגיות החדשות • בסופו של דבר הפתרון יהיה שילוב תרופות אך לא כל שילוב בהכרח יעיל
NM lab Hadassah
Collaborators
Prof. Yoram Nevo Dr. Nurit Yannay Dr. Shlomit Aga Mizrachi Moran Elbaz Keren Attinger Oshrat Dadush Zivia Brunschwing Iba Kassis Sivan Gelm Prof. Phillip Lazarovizi Prof. Stella Mitterani-Rosenbaum Prof. Vivian Barak –Immunology Laboratory Dr. Yaakov Felig – Institute of Pathology Prof. Mark Pines – Agriculture Faculty, Hebrew University, Rehovot This work was supported by grants from CINRG, Stitching Porticus, AFM, the chief scientist of the Israeli Ministry of Health and Israel Science Foundation.