Возможности гиполипидемической терапии у больных с заболеваниями печени
Дроздова Любовь Юрьевна Национальное общество доказательной фармакотерапии Отдел профилактической фармакотерапии ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздравсоцразвития России Санкт-Петербург 26 сентября 2013
Препараты, влияющие на липидный обмен • Ингибиторы бета-гидрокси-бета метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ингибиторы HMG-Coредуктазы) – статины • Секвестранты желчных кислот • Ингибиторы всасывания холестерина • Никотиновая кислота • Фибраты • Омега-3 жирные кислоты
Основные классы гиполипидемических препаратов Препараты
Действие на липиды
Побочные эффекты
Противопоказания
Влияние на прогноз
Статины
ЛНП сн. 18-55% ЛВП ув. 5-15% ТГ сн. 7-30%
Миопия, повышение трансаминаз
Острые заболевания печени
Уменьшение общ.смертности, ИБС, инсульта
Секвестранты желчных к-т
ЛНП сн. 15-30% ЛВП ув. 3-5% ТГ не изм.
Диспепсия, снижение абсорбции др. препаратов
ТГ> 400 мг/дл
Уменьшение смертности от ИБС
Никотиновая к-та
ЛНП сн. 5-25% ЛВП ув. 15-35% ТГ сн. 20-50%
Чувство жара, гипергликемия , гиперурикемя
Хр.заболевания печени, язвенная болезнь
Уменьшение коронарных событий
Фибраты
ЛНП сн. 5-20% ЛВП ув. 10-20% ТГ сн. 20-50%
Диспепсия, холелитиаз
Нарушение функции печени и почек
Уменьшение коронарных событий
Блокаторы обратного всасывания ХС
ЛНП сн. 15% ЛВП не изм. ТГ не изм.
диспепсия
СЕТРингибиторы
ЛНП сн. 15% ЛВП ув. 50-60% ТГ сн. 7-30%
Повышение АД
Мипомерсен* (зарегистрирован только в США)
Пока не известно ?
?
Увеличение общей смертности
Пациенты с сочетанной патологией • Пациентам с кардиальной патологией, метаболическим синдромом, эндокринными заболеваниями часто необходимо назначить статины. • Часто терапию статинами нужно проводить в высоких дозах, длительно, для того, чтобы достичь целевых показателей липидного спектра.
• Довольно часто такие пациенты имеют еще и различные заболевания печени, сопровождающиеся подъемом трансаминаз, билирубина, ЩФ, ГГТП.
Противопоказания к назначению статинов
Статины не назначают лицам с острыми заболеваниями печени,
гиперферментемии любой этиологии (повышение активности АСТ и АЛТ > 3-х ВПН, КФК > 5 ВПН).
Статины не назначают женщинам репродуктивного периода, которые не пользуются адекватными методами контрацепции.
Статины не рекомендуется назначать детям, а также пациентам с
повышенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы
Предостережения: с осторожностью нужно назначать статины: • лицам с заболеваниями печени в анамнезе, • жировым гепатозом с умеренной гиперферментемией, • декомпенсированным СД 2 типа, • а также субтильным женщинам старше 65 лет, получающим много препаратов (риск миопатии и развития СД).
Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза Российские рекомендации V пересмотр. Москва. 2012 год
Пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом или жировым гепатозом с нормальным уровнем печеночных ферментов терапия статинами не противопоказана.
Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза Российские рекомендации V пересмотр. Москва. 2012 год
Хронические заболевания печени • Единой статистики в РФ- нет • В США: распространенность хронических заболеваний печени- 14,78% НАЖБП
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)/неалкогольный стеатогепатит • Часто встречается у пациентов с ГЛП и СД 2 типа (27%) • печеночные ферменты часто в пределах нормы. Уровень ферментов повышается, когда заболевание переходит в стадию стеатогепатита (НАСГ). • В ряде исследований было показано, что терапия статинами способствует улучшению гистологической картины (по результатам биопсии) печени у пациентов с НАСГ. • наряду со статинами показано назначение препаратов патогенетической терапии НАСГ, нормализующих уровень трансаминаз и улучшающих гистологическую картину печени (препараты урсодеоксихолевой кислоты УДХК, Урсосан).
Частота повышения уровня АЛТ или АСТ при приеме различных статинов
Зависимость повышения трансаминаз от дозы статина Доза статина, мг / % пациентов Статин
N
плацебо
PROVE IT
4162
HPS
40
80
NA
1,1
3,3
20563
1,28
1,35
EXCEL
8245
0,1
0,1
JUPITER
17802
0,2
0,3
NS
AFSAPS/T exCAPS
6490
0.3
0,6
NS
Newman C 14236
0,17
10
0,11
20
p
0,9
<0,001 NS
1,5
0,60
NS
NS
Частота бессимптомного повышения трансаминаз при использовании начальных или средних доз не превышает 1%, это показатель Увеличивается до 2-3% при использовании любого статина в дозе 80 мг/сут
Алгоритм назначения статинов и контроля безопасности у пациентов с хроническими заболеваниями печени Назначение статинов в более низких дозах, отказ от употребления алкоголя Контроль уровня тарнсаминаз через 2 недели
АСТ, АЛТ повышены менее, чем в 2 раза от исходного уровня
АСТ, АЛТ повышены более, чем в 2 раза от исходного уровня
Продолжить терапию статинами, контроль уровня ферментов раз в 3 месяца.
Отмена статина, возможно назначение другого статина после нормализации уровня ферментов
How to use statins in patients with chronic liver disease, CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE,
Стойкое повышение трансаминаз (< 3 ВПЛН) или «трансаминиты» Наиболее часто связано: • С использованием самой высокой дозы статина • С наличием сопутствующих заболеваний • С лекарственным взаимодействием
Является класс-эффектом для статинов: • Бессимптомный, обратимый, дозозависимый характер • Повышение трансаминаз, в том числе и при высоких дозах статина, не связано с риском гепатита и ОПН
Часто сопровождается: • Препятствует более широкому назначению статинов • Способствует не всегда обоснованной отмене препарата • Снижает приверженность к терапии пациентов • Пациенты с высоким риском остаются без терапии
Заболевания печени и изменения липидного профиля Заболевание печени
Причины
Изменения липидного профиля
Холестаз
Обструктивные заболевания печени
↑ ТГ ↑ОХС и ЛПНП ↑ЛВП (75-95% атероген.)
Жировая болезнь печени: стеатоз (жировая дистрофия печени) и стеатогепатит
Ожирение, сахарный диабет, нарушения липидного обмена, метаболический синдром
↑↑ ТГ , ↑ ЛПОНП ↑ОХС, ↓ ЛПВП
Цирроз печени
Прогрессирующий фиброз
В начальных стадиях атерогенные дислипидемии
Гепатит С, гепатит В
Стеатоз, фиброз
Возможны атерогенные дислипидемии
(50-80% атерогенные дислипидемии)
При заболеваниях печени метаболизм статинов нарушается
Назначение статинов у пациентов с заболеваниями печени
При хр.гепатитах статины назначаются при повышенном риске ССО и при тщательном мониторировании возможной гепатотоксичности
Потенциальная гепатотоксичность требует более тщательного контроля б/х параметров, отражающих явления цитолиза или холестаза
Пациентам с хроническими заболеваниями печени, неалкогольным жировым гепатозом или неалкогольным стеатогепатитом терапия статинами не противопоказана в том случае, если уровень трансаминаз (АЛТ и АСТ) не превышает 3-х ВПЛН.
При гепатитах (в т.ч. алкогольных) статины могут быть назначены только после нормализации уровня ферментов
Заболевания печени и статины Эффективность ↔ безопасность Патология печени
Показание
Безопасность назначения
Публикации
к назначению Компенсированный цирроз
+
Не повышается риск гепатотоксичности
Mayo Clin Proc, 2011
Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и стеатогепатит
+
Не повышается риск гепатотоксичности (12 мес),
JH Lewis et al, 2007,
определены показания для статинов
Рекомендации ESC/EAS
Билиарный цирроз
+?
Не повышается риск гепатотоксичности, улучшаются показатели
U.Ritzel et al,2002
Гепатит С
+
Не повышается риск гепатотоксичности (12 мес)
S.Khorashadi et al,
Не повышается риск гепатотоксичности (6 мес)
N.Chalasani et al,
Не повышается риск гепатотоксичности (6 нед),
Zachval R, 2001
Алкогольная жировая болезнь печени
+
трансплантация печени
+
MN Abmed et al, 2009
2008 2005
Безопасность приема статинов у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз Автор
Препарат, Режим
Кол-во пациентов
Результаты
Chalasani N. et al, 2004
Статины, 6 мес
Когорта 1-342, Когорта 2-1437 Когорта 3-2245
Различий нет
Vupralanchi R. at al, 2005
Лова, 1 год
Когорта 1-135, Когорта 2-620 Когорта 3-2644
Различий нет
Athyros VG, 2010
Аторва, 3 года
1600 больных, 437 с умеренным повыш. трансаминаз, 880 статины
Различий нет
Повышение трансаминаз: алкогольная болезнь печени, НАЖБП, хроническая HCV- и HBV- инфекции. Риск гепатотоксичности не увеличивался.
Заключение национальной липидной ассоциации по безопасности статинов (США)
1
Бессимптомное повышение трансаминаз является класс эффектом статинов и не указывает на печеночную дисфункцию
2
Печеночная недостаточность, ставшая причиной смерти или госпитализации или пересадки печени, крайне редка при назначении статинов
3
Современные представления о безопасности статинов не подтверждают необходимость регулярного контроля активности ферментов или др.печеночных показателей
4
Наличие цирроза Child’s А или заболеваний печени не может рассматриваться как противопоказание к статинам
5
Современные данные подтверждают необходимость использования статинов при НАЖБП и неалкогольном стеатогепатите
Реальная практика применения статинов у пациентов с хроническими заболеваниями печени: • В современных рекомендациях нет противопоказаний к назначению статинов у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Однако, врачи опасаются назначать статины данной группе пациентов
25% пациентов не получат адекватной терапии
Результаты опросов врачей: Как Вы считаете , почему большинство больных высокого сердечно- сосудистого риска не получает регулярной терапии статинами?
Переоценка риска побочных эффектов и осложнений терапии
«Здоровье и образование врачей», 2011 год 12 крупных городов России
Пути решения проблемы: 1. Снижение дозы статина или его замена при подъеме маркеров поражения печени 2. Прием препарата через день 3. Использование гепатопротекторов и комбинированной терапии
Перевод на прием препарат через день Препарат
Доза
Кол-во больных
Длитть
Снижение ХС и ЛПНП
Ссылка
Аторвастатин
10 мг
61
8 нед
23% ХС 30% ЛПНП
Piamsomboon C at al, 2002
Аторвастатин Розувастатин
18.8 мг 9.7 мг
25
43% ЛНПН 28% ЛПНП
Juszczyk MA et al, 2005
Аторвастатин
20 мг ч/д 10 мг е/д
25
35% ЛПНП 38% ЛПНП
Matalka MS et al, 2002
Аторвастатин
10 мг е/д 10 мг ч/д 20 мг ч/д
54
6 нед
Различия н.д.
Jafari M et al, 2003
Аторвастатин
20 мг е/д 20 мг ч/д
61
1 мес
41% ЛПНП 36,1%ЛПНП
Keles T et al, 2008
Розувастатин
5,6 мг
51
4 мес
34,5%ЛПНП
Bakes JM at al, 2008
Очень ограниченная доказательная база!
Пути решения проблемы: 1. Снижение дозы статина или его замена при подъеме маркеров поражения печени 2. Прием препарата через день 3. Использование гепатопротекторов и комбинированной терапии
Возможные механизмы действия УДХК Цитопротективный
Холеретический
УДХК Гипохолестеринемически й
Иммуномодулирующий
Показания к применению препарата УДХК
Заболевания, упомянутые в исследованиях с УДХК Семейная форма гиперхолестеринемии (Lanzarotto F, Panarotto B, Sorbara R, et al 1999) Первичный билиарный цирроз (Del Puppo M, Galli Kienle M, Crosignani A, et al 2001) Неалкогольная жировая болезнь печени (Kiyici M, Gulten M, Gurel S, et al. 2003) ЖКБ (Tazuma S, Kajiyama G, Mizuno T, et al 1998) Имеются ограниченные данные о применении статинов и комбинации при компенсированном циррозе печени, легком и средне-тяжелом течении алкогольной болезни печени.
•
Пациенты с семейными формами ГХС, не ответивших на стандартную дозу статинов.
•
Назначалась монотерапия симва- или аторвастатином в высокой дозе, либо комбинация низкой дозы тех же статинов и 300 мг УДХК.
•
Комбинированная терапия оказала более выраженный эффект в течение 4 мес на снижение ОХС и особенно ХС-ЛНП (р<0,05), чем увеличение дозы статинов.
Cabezas Gelabert, R. et al 2004
В России: • 60 пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП (комбинация симвастатина и Урсосана) (Драпкина О.М., Корнеева О.Н.) • 30 пациентов с метаболическим синдромом (Минушкин О.Н.)
Применение статинов совместно с УДХК
• Цели и задачи исследований довольно сильно различались. • Почти все исследования проводились на небольших группах пациентов. • Затрагивалась довольно гетерогенная группа заболеваний печени, при этом необходимо отметить, что во всех исследованиях комбинация статинов с УДХК была признана безопасной.
Российские рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (4-й пересмотр, 2009 г)
Согласно данным рекомендаций ВНОК (страница 56, раздел «Комбинированная терапия статинами и УДХК у пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями печени»), оправдано добавлять УДХК (Урсосан) к терапии статинами у больных с хроническими заболеваниями в виду подтвержденной хорошей переносимости и безопасности комбинированной терапии. Кроме того, в разделе «Неалкогольная болезнь печени (НАЖБ) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) отмечено, что «наряду со статинами показано назначение препаратов патогенетической терапии НАСГ, нормализующих уровень трансаминаз и улучшающих гистологическую картину печени (препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК - Урсосан).»
Заключение Высокая актуальность проблемы назначения
статинов у пациентов с хроническими заболеваниями печени требует проведения дополнительных исследований, в том числе с анализом реальной клинической практики.
Независимый сайт для практических врачей – эффективность и безопасность кардиологических препаратов с позиций доказательной
www.cardiodrug.ru
медицины