Παιδιατρική | Τόμος 72 • Τεύχος 3 • Ιούλιος - Αύγουστος - Σεπτέμβριος 2009

Διμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Συντακτική Eπιτροπή

Παιδιατρική

Διευθυντής Σύνταξης Κ. Στεφανίδης

Τόμος 72 • Τεύχος 3 • Mάιος-Ιούνιος 2009

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος

Mέλη S. Σ. Ανδρονίκου Μ. Ανθρακόπουλος Π. Αυγουστίδου-Σαββοπούλου Γ. Βαρλάμης Ε. Γαλανάκης Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου A. Kαττάμης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου Ε. Χαρμανδάρη Υποβολή Εργασιών e-mail: hps@ath.forthnet.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf Φιλολογική Eπιμέλεια Επιμέλεια ελληνικών κειμένων Φ. Μαυροειδή Eπιμέλεια αγγλικών κειμένων Σ. Νάκου Eκδότης K. Γριβέας Συντονιστής Εκδόσεως Communications In Practice Α.Ε. Πιερίας 1Α 144 51 Mεταμόρφωση Tηλ.: 210 87 78 884 Fax: 210 87 78 822 Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία© Mιχαλακοπούλου 92 Aθήνα 115 28 Tηλ.: 210 7771 140 210 7771 663 Fax: 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr Eτήσια Συνδρομή: 40¤ Eιδικευόμενοι, Φοιτητές: 20€­ Κωδικός Διεύθυνσης Εποπτείας ΜΜΕ: 3889

ISSN 0377-2551

Περιεχόμενα ANAΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

161 Γλυκοκορτικοειδή E. Χαρμανδάρη

216 Κληρονομική μονοσωμία 18p Γ. Κουράκης, Ε. Γιαννάτου, Ε. Λεζέ, Α. Αλεξάκη, Α. Κατάνα, Α. Κολιαλέξη, Α. Μαύρου, Σ. Κίτσιου-Τζέλη

174 Χορήγηση γλυκοκορτικοστεροειδών στη μητέρα σε επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό Ε. Κορακάκη, Κ.-Μ. Μαργάρη 182 Μετάγγιση ερυθρών και χορήγηση ερυθροποιητίνης στην αναιμία των προώρων: σύγχρονες απόψεις Τ. Σιαχανίδου 189 Εφαρμογή της Τομογραφίας Ηλεκτρικών Αντιστάσεων στη μελέτη του αναπνευστικού συστήματος των νεογνών – από τη θεωρία στην πράξη Η. Χατζηιωαννίδης, A. Σιούντας, N. Νικολαΐδης ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ 196 Νέες οδηγίες για την καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση του νεογνού Χ. Τσακαλίδης, Δ. Ράλλης, Ν. Νικολαΐδης ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ 202 Καταγραφή και διερεύνηση επιδημιολογικών, κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων σε παιδιά με Διάχυτες Αναπτυξιακές Διαταραχές Δ.Ι. Ζαφειρίου, Α. Βέρβερη, Ε. Βαργιάμη, Β. Παπαδοπούλου, Ε. Κοντόπουλος, Ε. Κονταξή, Δ. Τρύφωνας ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΘΕΜΑ 209 Κριτήρια έγκαιρης διάγνωσης και θεραπείας του οξέος οσχέου στην παιδική ηλικία Ξ. Σινωπίδης, Ε. Πραντσούδης, Ε. Ραχμάνη, Α. Ζαβιτσανάκης

221 Μωσαϊκισμός τρισωμίας 18 σε βρέφος με μικρωτία, πάρεση προσωπικού και συγγενή καρδιοπάθεια Ε. Λεζέ, Ε. Γιαννάτου, Α. Κατάνα, Α. Κολιαλέξη, Α. Μαύρου, Ε. Καναβάκης, Σ. Κίτσιου-Τζέλη 225 Πάρεση τροχιλιακού νεύρου από μυκόπλασμα της πνευμονίας Ε. Μπαζίγου-Φωτοπούλου, Α. Παπαβασιλείου, Α. Βογιατζή ΣΥΓΧΡΟΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ 229 Μελέτες «ασθενών-μαρτύρων»: από την κλινική στο εργαστήριο Ε. Κριτσέλη, Κ. Στεφανίδης, Δ. Α. Καφετζής ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ 234 Κορίτσι 10 χρονών με πυρετό και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα Ε.Σ. Χατζηπαντελής, Β. Τσοτουλίδου, Ε. Βλαχάκη, Ε. Τσάνταλη, Β. Σιδή-Φραγανδρέα, Ε. Παπακωνσταντίνου, Π. Παναγοπούλου, Α. Καρακόλη, Δ.Ε. Κολιούσκας ΣΥΝΤΟΜΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΑ ΝΕΑ 235 Εξελίξεις στην Παιδοκαρδιολογία Ι. Γερμανάκης ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ 238 Ιστοσελίδα καρδιακών παθήσεων στα παιδιά Γ. Γρηγοριάδου

Bimonthly Publication of the Greek Paediatric Society

Paediatriki

President A. Constantopoulos Editorial Board Editor-in-Chief C. Stefanidis Members S. Andronikou M. Anthracopoulos P. Augoustides-Savvopoulou G. Varlamis E. Galanakis L. Thomaidou M. Kanariou A. Kattamis S. Kitsiou-Tzeli A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou E. Charmandari Manuscript submission e-mail: hps@ath.forthnet.gr

Volume 72 • Number 3 • May-June 2009

Contents REVIEW ARTICLES

CASE REPORTS

161 Glucocorticoids E. Charmandari

216 Familial monosomy 18p G. Kourakis, E. Giannatou, E. Leze, A. Alexaki, A. Katana, A. Kolialexi, A. Mavrou, S. Kitsiou-Tzeli

174 Glucocorticoid administration to pregnant women at risk of preterm birth E. Korakaki, K.-M. Margari 182 Red blood cell transfusion and administration of erythropoietin for anaemia of prematurity: current concepts T. Siahanidou

Instructions to authors: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

189 Implementation of Electrical Impedance Tomography in the study of the respiratory system of neonates - from theory to practice H. Chatziioannidis, A. Siountas, N. Nicolaidis

Manuscript Editing

CLINICAL GUIDELINES

Greek Editing F. Mavroeidi

196 New guidelines for newborn resuscitation C. Tsakalidis, D. Rallis, N. Nikolaidis

English Editing S. Nakou

ORIGINAL ARTICLE

Publisher K. Griveas Publishing Coordinator Communications In Practice S.A. 1A Pierias St. GR - 144 51, Metamorfossi Tel.: +30 210 87 78 884 Fax: +30 210 87 78 822 Owner Greek Paediatric Society© 92 Michalakopoulou St. GR - 115 28, Athens Tel.: +30 210 7771 140 +30 210 7771 663 Fax: +30 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr Annual Subscription All foreign countries: US $ 50

202 Epidemiological, clinical and laboratory data of children with Pervasive Developmental Disorders D.I. Zafeiriou, A. Ververi, E. Vargiami, V. Papadopoulou, E. Kontopoulos, Ε. Kontaxi, D. Tryfonas PRACTICAL ISSUE 209 Criteria for prompt diagnosis and treatment of the acute scrotum in childhood X. Sinopidis, E. Prantsoudis, E. Rahmani, A. Zavitsanakis

221 Trisomy 18 with mosaicism in an infant with microtia, facial palsy and congenital cardiac disease E. Leze, E. Giannatou, A. Katana, A. Kolialexi, A Mavrou, E. Kanavakis, S. Kitsiou-Tzeli 225 Τrochlear nerve palsy associated with Mycoplasma pneumoniae infection Η. Bazigou-Fotopoulou, Α. Papavasiliou, Α. Vogiatzi

CURRENT ISSUES OF BIOSTATISTICS 229 Case-control studies: From the patient’s bedside to the laboratory bench E. Critselis, C. Stefanidis, D.A. Kafetzis CLINICAL QUIZ 234 A ten-year old girl with fever and maculopapular rash E.S. Hatzipantelis, V. Tsotoulidou, E. Vlachaki, H. Tsantali, V. Sidi-Fragandrea, E. Papakonstantinou, P. Panagopoulou, A. Karakoli, D.E. Koliouskas PAEDIATRIC NEWS IN BRIEF 235 Developmens in Pediatric Cardiology I. Germanakis NEWS FROM THE INTERNET 238 Web page on heart disease in children G. Grigoriadou

ΣυντακτικΗ EπιτροπΗ

Editorial Board

Διευθυντής Σύνταξης

Editor-in-Chief

Κωνσταντίνος Στεφανίδης, Αθήνα·

Constantinos Stefanidis, Athens

Ειδικοί Συντάκτες

Section Editors

Στέλλα Ανδρονίκου, Νεογνολογία, Ιωάννινα

Stella Andronikou, Neonatology, Ioannina

Μιχαήλ Ανθρακόπουλος, Πνευμονολογία, Πάτρα

Michael Anthracopoulos, Pneumonology, Patras

Περσεφόνη Αυγουστίδου-Σαββοπούλου, Mεταβολικά νοσήματα, Θεσσαλονίκη

Persefoni Avgoustides-Savvopoulou, Metabolic Disorders, Thessaloniki

Γεώργιος Βαρλάμης, Καρδιολογία, Θεσσαλονίκη

George Varlamis, Cardiology, Thessaloniki

Εμμανουήλ Γαλανάκης, Ηθική και Δεοντολογία, Ηράκλειο

Emmanouil Galanakis, Ethics and Deontology, Heraklion

Λωρέττα Θωμαΐδου, Αναπτυξιακές διαταραχές, Αθήνα

Loretta Thomaidou, Developmental Pediatrics, Athens

Μαρία Κανάριου, Ανοσολογία, Αθήνα

Maria Kanariou, Immunology, Athens

Αντώνης Καττάμης, Αιματολογία - Oγκολογία, Αθήνα

Antonis Kattamis, Haematology - √ncology, Athens

Σοφία Κίτσιου-Τζέλη, Γενετική, Αθήνα

Sophia Kitsiou-Tzeli, Genetics, Athens

Αλεξάνδρα Παπαδοπούλου, Γαστρεντερολογία - Διατροφή, Αθήνα

Alexandra Papadopoulou, Gastroenterology - Nutrition, Athens

Βασιλική Παπαευαγγέλου, Λοιμωξιολογία, Αθήνα

Vassiliki Papaevagelou, Infectious Diseases, Athens

Αντιγόνη Σιαμοπούλου-Μαυρίδου, Ρευματολογία, Ιωάννινα

Antigoni Siamopoulou-Mavridou, Rheumatology, Ioannina

Αντιγόνη Συρίγου-Παπαβασιλείου, Νευρολογία, Αθήνα

Antigone Syrigou-Papavasiliou, Neurology, Athens

Ευαγγελία Χαρμανδάρη, Ενδοκρινολογία, Αθήνα

Evangelia Charmandari, Endocrinology, Athens

Μέλη της Διεθνούς Συντακτικής Επιτροπής • Members of the International Editorial Board Alexis Arzimanoglou, Paris, France

Peter Hoyer, Essen, Germany

Ellis D. Avner, Milwaukee, USA

Jan Janda, Prague, Czech Republic

Swati Bhave, New Delhi, India

Jan Kimpen, Ultrecht, Netherlands

Alberto Bissot, Panama, Panama

Craig B. Langman, Chicago, USA

David Branski, Jerusalem, Israel

John Manis, Boston, USA

Francesco Chiarelli, Chieti, Italy

Manuel Moya, Alicante, Spain

Chok-Wan Chan, Hong Kong, China

Hugh O'Brodovich, Toronto, Canada

Denis Daneman, Toronto, Canada

Ross Petty, Vancouver, Canada

Jochen Ehrich, Hannover, Germany

Willem Proesmans, Leuven, Belgium

Demetrius Ellis, Pittsburgh, USA

Jose Ramet, Antwerp, Belgium

Yoshikatsu Eto, Tokyo, Japan

Nikolai Shabalov, St. Petersburg, Russia

Richard N. Fine, Stony Brook, USA

Alan Sinaiko, Minneapolis, USA

Margaret C. Fisher, Philadelphia, USA

Nick J. Spencer, Coventry, UK

Raif Geha, Boston, USA

Alfred Tenore, Udine, Italy

Adenike Grange, Lagos, Nigeria

Alkis Togias, Bethesda, USA

Judith G. Hall, Vancouver, Canada

Eva Tsalikian, Iowa City, USA

Patricia Hamilton, London, UK

Catherine Weil-Olivier, Paris, France

Enver Hasanoglu, Ankara, Turkey

Max Zach, Graz, Austria

Christer Holmberg, Helsinki, Finland

Zheng-Yan Zhao, Hangzhou, China

Lewis B. Holmes, Boston, USA

Johannes Zschocke, Heidelberg, Germany

v

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

161

Γλυκοκορτικοειδή Ε. Χαρμανδάρη Περίληψη: Τα γλυκοκορτικοειδή ρυθμίζουν ένα πλήθος φυσιολογικών λειτουργιών και παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης του οργανισμού σε συνθήκες ηρεμίας, όπως και σε απάντηση στο στρες. Σε κυτταρικό επίπεδο, η δράση των γλυκοκορτικοειδών ασκείται διά μέσου μιας ενδοκυττάριας πρωτεΐνης, του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, ο οποίος δρα ως ορμονο-εξαρτώμενος μεταγραφικός παράγοντας που ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων-στόχων θετικά ή αρνητικά. Τα γλυκοκορτικοειδή παίζουν σημαντικό ρόλο σε ένα πλήθος λειτουργιών του οργανισμού, όπως στην αύξηση και την ανάπτυξη, τη θυρεοειδική λειτουργία, την αναπαραγωγή, τον μεταβολισμό των υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών, την ομοιόσταση του ύδατος και των ηλεκτρολυτών και τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν επίσης σημαντικές αντιφλεγμονώδεις και ανοσοκατασταλτικές δράσεις. Φυσικά και συνθετικά γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία τόσο ενδοκρινικών όσο και μη ενδοκρινικών παθήσεων. Η χρόνια θεραπεία με φαρμακολογικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών συνοδεύεται από πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες κυμαίνονται από καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων και σύνδρομο Cushing, μέχρι λοιμώξεις και διαταραχές της νόησης και συμπεριφοράς. Για τον λόγο αυτό, η απόφαση σχετικά με τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να είναι επιστημονικά τεκμηριωμένη και να υποβάλλεται σε διαρκή κριτική σχετικά με την αποτελεσματικότητά της.

Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία» & Τομέας Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών, Ακαδημία Αθηνών Αλληλογραφία: Ευαγγελία Χαρμανδάρη evangelia.charmandari@ googlemail.com Τομέας Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού Κέντρο Κλινικής Έρευνας Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών Σωρανού του Εφεσσίου 4, 115 27, Αθήνα

Λέξεις κλειδιά: Γλυκοκορτικοειδή, ομοιόσταση, αντιφλεγμονώδη, ανοσοκατασταλτικά.

Glucocorticoids E. Charmandari Abstract: Glucocorticoids regulate a wide spectrum of physiological functions essential for life and play an important role in the maintenance of basal and stress-related homeostasis. At the cellular level, the actions of glucocorticoids are mediated by an intracellular receptor protein, the glucocorticoid receptor, which functions as a ligand-dependent transcription factor that regulates the expression of target-genes positively or negatively. Glucocorticoids play a critical role in a variety of physiological processes, such as growth and development, thyroid function, reproduction, carbohydrate, protein and fat metabolism, water and electrolyte homeostasis and control of arterial blood pressure. Glucocorticoids also have significant antiinflammatory and immunosuppressive actions. Natural and synthetic glucocorticoids are used for the treatment of both endocrine and non endocrine conditions. Long-term treatment with pharmacological doses of glucocorticoids is associated with several side effects, which range from suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and Cushing’s syndrome to infections to cognitive and behavioural impairment. Treatment with glucocorticoids, therefore, should be introduced only when indicated and should be monitored carefully.

1st Pediatric Clinic, University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital & Division of Endocrinology and Metabolism, Biomedical Research Foundation Academy of Athens Correspondence: Evangelia Charmandari evangelia.charmandari@ googlemail.com Division of Endocrinology and Metabolism, Clinical Research Center, Biomedical Research Foundation Academy of Athens 4, Soranou Efessiou St., 115 27, Athens, Greece

Key words: Glucocorticoids, endocrine, anti-inflammatory, immunosuppressive.

Εισαγωγή Τα γλυκοκορτικοειδή αποτελούν στεροειδείς ορμόνες που εκκρίνονται από τον φλοιό των επινεφριδίων, ρυθμίζουν ένα πλήθος φυσιολογικών λειτουργιών και παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης του οργανισμού σε συνθήκες ηρεμίας, όπως και σε απάντηση στο στρες (1,2). Το 20% των γονιδίων που εκφράζονται στα ανθρώπινα λευκά αιμοσφαίρια ρυθμίζονται θετικά ή αρνητικά από τα γλυκοκορτικοειδή, ποσοστό που είναι μεγαλύτερο από αυτό των γονιδίων που συμμετέχουν στην καρκινογένεση

(3). Τα γλυκοκορτικοειδή συμμετέχουν σχεδόν σε όλες τις φυσιολογικές κυτταρικές και μοριακές λειτουργίες του οργανισμού και η πλήρης έλλειψή τους δεν είναι συμβατή με τη ζωή (4). Η σύνθεση της κορτιζόλης πραγματοποιείται στην στηλιδωτή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων. Όλες οι στεροειδείς ορμόνες που παράγονται από τον φλοιό των επινεφριδίων, συμπεριλαμβανομένης και της κορτιζόλης, προέρχονται από τη χοληστερόλη. Η LDL-χοληστερόλη αποτελεί την κύρια πηγή χοληστερόλης που χρησιμοποιείται για την Παιδιατρική 2009;72:161-173

162

Ε. Χαρμανδάρη

CHOLESTEROL

1α

StAR protein scc 17a-hydroxylase*

Pregnenolone

17,20-lyase

17-OH Pregnenolone

3β-HSD*

DHEA

3β-HSD*

17a-hydroxylase*

Progesterone

17β-HSD

21-hydroxylase*

Deoxycorticosterone

21-hydroxylase*

11- deoxycortisol

11β-hydroxylase*

3β-HSD*

17,20-lyase

17-OH Progesterone

Androstenediol

3β-HSD*

17β-HSD

A

Testosterone

Aromatase

Aromatase

17β-HSD Estrone Estradiol

11β-hydroxylase*

Cortisol

Corticosterone

Present in adrenal & gonadal tissue

18-hydroxylase 18-OH Corticosterone

18-OH dehydrogenase Aldosterone 1β

Lipid Droplet Cholesterol

Fatty acids

Mitochondrion Cholesterol

Esters P450scc Pregnenolone P45017α 17α-OH Progesterone Dehydrogenase & Isomerase

17α-OH Progesterone P450c21

Pregnenolone 11- Deoxycortisol P45011β Cortisol

11- Deoxycortisol Endoplasmic Reticulum

Cortisol

Εικόνα 1. Σχηματική αναπαράσταση της βιοσύνθεσης των στεροειδών στα επινεφρίδια. (α) Οι συνεχείς γραμμές υποδηλώνουν τα κύρια μονοπάτια βιοσύνθεσης στεροειδών στα επινεφρίδια, ενώ οι διακεκομμένες γραμμές υποδηλώνουν κύρια μονοπάτια στις ωοθήκες και στους όρχεις αλλά επικουρικά μονοπάτια στα επινεφρίδια. *: ελαττωμένη ενεργότητα ενζύμου οδηγεί σε Συγγενή Υπερπλασία των Επινεφριδίων. A: androstenedione, DHEA: dehydroepiandrosterone, 3β-HSD: 3βhydroxysteroid dehydrogenase, 17β-HSD: 17β-hydroxysteroid dehydrogenase, SCC: cholesterol side-chain cleavage enzyme, StAR: steroidogenic regulatory protein. (β) Μονοπάτι βιοσύνθεσης κορτιζόλης στον φλοιό των επινεφριδίων.

Paediatriki 2009;72:161-173

στεροειδογένεση, ωστόσο ο φλοιός των επινεφριδίων μπορεί επίσης να συνθέσει χοληστερόλη de novo. Πρωτεολυτικά και λιπολυτικά ένζυμα δρουν στην LDL-χοληστερόλη και απελευθερώνουν εστέρες χοληστερόλης, οι οποίοι αποθηκεύονται σε σταγονίδια λιπιδίων στα φλοιοεπινεφριδιακά κύτταρα (1,2,5). Για τη σύνθεση των στεροειδών ορμονών από τον φλοιό των επινεφριδίων απαιτείται ένας σημαντικός αριθμός αλλαγών στη δομή της χοληστερόλης. Πολλές από αυτές τις ενζυματικές αντιδράσεις καταλύονται από τις υδροξυλάσες των στεροειδών, οι οποίες είναι μέλη της οικογένειας γονιδίων του κυττοχρώματος Ρ450. Η στεροειδογένεση ακολουθεί τρεις διαφορετικές οδούς, οι οποίες διαφέρουν ως προς τη λειτουργία και τη ρύθμιση ανάμεσα στις ζώνες του φλοιού των επινεφριδίων (1,2,5) (Εικόνες 1α και 1β).

Ρύθμιση της έκκρισης της κορτιζόλης Η ρύθμιση των συγκεντρώσεων των γλυκοκορτικοειδών στο αίμα αντανακλά τις φυσιολογικές ανάγκες του οργανισμού για τις ορμόνες αυτές σε συνθήκες ηρεμίας, όπως και σε απάντηση στο στρες. Η σύνθεση και έκκριση της κορτιζόλης ρυθμίζεται κυρίως από τη φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH), μια πεπτιδική ορμόνη 39 αμινοξέων, που εκκρίνεται από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης ύστερα από διέγερση από δύο υποθαλαμικά νευροπεπτίδια, την εκλυτική ορμόνη της ACTH (CRH, corticotropin-releasing hormone) και την αντιδιουρητική ορμόνη (AVP, arginine vasopressin) (Εικόνα 2). Κατά τη διάρκεια του 24ώρου, η ACTH εκκρίνεται κατά ώσεις ποικίλλου εύρους ακολουθώντας τον κιρκάδιο ρυθμό και οι συγκεντρώσεις της είναι ιδιαίτερα υψηλές τις πρώτες πρωινές ώρες, ελαττώνονται κατά τη διάρκεια της ημέρας και φθάνουν στο ναδίρ τις βραδινές ώρες (1,2,6). Η έκκριση της κορτιζόλης ακολουθεί αυτήν της ACTH, και οι συγκεντρώσεις της είναι αντίστοιχα αυξημένες τις πρώτες πρωινές ώρες (7,8). Ο κιρκάδιος ρυθμός εξαρτάται επίσης από τις εναλλαγές μέρας-νύχτας και εγρήγορσης-ύπνου, και διαταράσσεται σε περιπτώσεις εργασίας με εναλλακτικές βάρδιες μέρας-νύχτας, όπως και σε μακρινά ταξίδιά σε τόπους με σημαντικές διαφορές στη ζώνη (αλλαγής) ώρας. Το γεγονός αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν σε ανάλογες περιπτώσεις ασθενών που διερευνώνται σχετικά με την επάρκεια της έκκρισης γλυκοκορτικοειδών από τον φλοιό των επινεφριδίων (1). Η κορτιζόλη αποτελεί τον κύριο ρυθμιστή της δραστηριότητας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσηςεπινεφριδίων διά μέσου αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης στην πρόσθια υπόφυση, τον υποθάλαμο

163

Γλυκοκορτικοειδή

Yποθάλαμος

(-) CRH/AVP

Yπόφυση

(-)

ACTH

Επινεφρίδια Aνδρογόνα Aλδοστερόνη Κορτιζόλη Εικόνα 2. Άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων.

καθώς και στα υπερκείμενα του υποθαλάμου κέντρα (1,2,7,8). Έτσι, η έκκριση των CRH και ACTH αναστέλλεται από τα γλυκοκορτικοειδή (Εικόνα 2). Η αρνητική αυτή παλίνδρομη ρύθμιση εξηγεί τις αυξημένες συγκεντρώσεις ACTH που παρατηρούνται σε νόσο του Addison και τις χαμηλές συγκεντρώσεις ACTH σε αδένωμα των επινεφριδίων που εκκρίνει κορτιζόλη. Η αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση πραγματοποιείται κυρίως διά μέσου του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών και αυτός είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους ασθενείς με απενεργοποιητικές μεταλλάξεις του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών παρουσιάζουν υπερέκκριση της ACTH. Επίσης, η ίδια αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση παρατηρείται και στις περιπτώσεις εξωγενούς χορήγησης κορτικοστεροειδών και εξαρτάται από τη δόση, τη δραστικότητα, τον χρόνο ημίσειας ζωής και τη διάρκεια χορήγησης των κορτικοστεροειδών (1,2).

Έκκριση και μεταβολισμός της κορτιζόλης Σε φυσιολογικά άτομα, η παραγωγή κορτιζόλης κυμαίνεται μεταξύ 12-15 mg/m2/ημ. (1,2,9), ενώ σε παιδιά και εφήβους είναι χαμηλότερη στα 6-7 mg/ m2/ημ. (10). Περισσότερο από το 90% της κορτιζόλης που κυκλοφορεί στο αίμα είναι συνδεδεμένο με τη δεσμευτική σφαιρίνη των κορτικοστεροειδών (CBG), ενώ το υπόλοιπο 10% είναι ελεύθερο ή συνδεδεμένο με την αλβουμίνη (11). Το ελεύθερο και συνδεδεμένο με την αλβουμίνη κλάσμα της κορτιζόλης αποτελεί τη βιολογικά δραστική ορμόνη. Όταν η συγκέντρωση της κορτιζόλης στο πλάσμα υπερβεί τα 20 μg/dL, παρατηρείται πλήρης κορε-

σμός της CBG και η πλεονάζουσα κορτιζόλη είναι βιολογικά δραστική. Η σύνθεση της CBG πραγματοποιείται στο ήπαρ. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις οιστρογόνων και θυρεοειδικών ορμονών στο αίμα, η εγκυμοσύνη και η χορήγηση αντισυλληπτικών σκευασμάτων συνοδεύονται από αυξημένες συγκεντρώσεις CBG, ενώ η υπερκορτιζολαιμία, και η ηπατική και νεφρική νόσος οδηγούν σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της CBG (11-13). Σε φυσιολογική λειτουργία του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, οι μεταβολές στη συγκέντρωση της CBG δεν επηρεάζουν συνήθως τις συγκεντρώσεις ελεύθερης κορτιζόλης στο αίμα. Ο μεταβολισμός της κορτιζόλης πραγματοποιείται κυρίως στο ήπαρ, και πολλά ένζυμα, όπως του κυττοχρώματος Ρ450, 5α/5β-αναγωγάση, 3α/3βοξειδοαναγωγάση και 11β-υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση, παίζουν σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό της κορτιζόλης (14-17). Επίσης, το ήπαρ είναι σημαντικός τόπος μετατροπής της κορτιζόνης σε κορτιζόλη, ενώ η αντίστροφη αντίδραση, η οποία αδρανοποιεί την κορτιζόλη, πραγματοποιείται στους νεφρούς (17,18).

Μοριακοί μηχανισμοί δράσης των γλυκοκορτικοειδών Σε κυτταρικό επίπεδο, η δράση των γλυκοκορτικοειδών ασκείται διά μέσου μιας ενδοκυττάριας πρωτεΐνης, του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (GR), ο οποίος δρα ως ορμονο-εξαρτώμενος μεταγραφικός παράγοντας που ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων-στόχων τα οποία απαντούν στα γλυκοκορτικοειδή (1,19,20). Ο ανθρώπινος υποδοχέας των γλυκοκορτικοειδών (hGR) ανήκει στην οικογένεια των υποδοχέων των στεροειδών ορμονών. Εναλλακτική συρραφή του γονιδίου του hGR στο εξόνιο 9 οδηγεί στη γένεση δύο εξαιρετικά ομόλογων ισομορφών, που ονομάζονται α και β. Ο υποδοχέας hGRα εκφράζεται σχεδόν σε όλους τους ιστούς και τα κύτταρα του ανθρώπινου σώματος, και αντιπροσωπεύει τον κλασικό υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, ο οποίος δρα ως ορμονο-εξαρτώμενος μεταγραφικός παράγοντας (1,19-21). Ο υποδοχέας hGRβ δεν συνδέεται με γλυκοκορτικοειδή, αντίθετα συνδέεται με το αντιγλυκοκορτικοειδές RU486, και ασκεί επικρατούσα αρνητική δράση στον υποδοχέα hGRα, δηλαδή αναστέλλει τη μεταγραφική ικανότητα του hGRα με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο (22,23) (Εικόνα 3α). Εκτός από τις δύο αυτές ισομορφές α και β του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, πρόσφατα περιγράφηκαν 8 επιπλέον διαφορετικές ισομορφές του υποδοχέα hGRα, οι οποίες διαφέρουν στο αμινοτελικό τους άκρο και οι οποίες παρουσιάζουν Παιδιατρική 2009;72:161-173

164

Ε. Χαρμανδάρη 3α Exon

1 2 3 4 5 6 7 8 9α TGA, α ATG NTD DBD LBD cDNA hGRα 1 2 34 5 6 78 9α 1 2 34 5 6 78

cDNA hGRβ

hGRα hGRβ

1 1

9β TGA, β

A/B hGRα

NTD 1

9β

NTD

DBD HR 420 488 527

LBD

NTD

DBD HR 420 488 527

LBD

727 777 727 742

C D DBDHR 420 488 527

Μεταγραφική Ενεργότητα 77 262 AF-1 526 556 AF-2 Μετακίνηση στον Πυρήνα 479 506 NL1 526 NL2 456 Διμερισμός 568 Πρόσδεση στις HSPs

E LBD

777

753 768 777

777 653

3γ3γ Ligand

HSPs

Ligand Binding GR Import

Cytoplasm

Assembly TF Export GREs

3δ SWI/SNF

Histone Acetyltransferases p300/CBP

Nucleus

TFREs

3β

DRIP/TRAP

p160 p/CAF Transcription Initiation Complex AF-2

Coactivation RNA polymerase II AF-1 GR GR AF-1 Chromatin modulation GREs Transcription

Εικόνα 3. (α) Δομή του γονιδίου και της πρωτεΐνης του ανθρώπινου υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (hGR). (β) Λειτουργικές περιοχές του ανθρώπινου υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (hGR). (γ) Μετακίνηση του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών στον πυρήνα έπειτα από πρόσδεση στην ορμόνη. (δ) Αλληλεπίδραση του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών με συνεργοποιητές και παράγοντες αναδιάρθρωσης της χρωματίνης. AF: Activation function, CBP: cAMP-responsive element-binding protein (CREB)-binding protein, DBD: DNA-binding domain, DRIP: vitamin D receptor-interacting protein, GREs: glucocorticoid response elements, hGR: human glucocorticoid receptor, HR: hinge region, HSPs: heat shock proteins, LBD: ligand-binding domain, NL: Nuclear localization signal, p/CAF = p300/CBP-associated factor, SWI/SNF: mating-type switching/sucrose non-fermenting, TF: transcription factor, TFREs: transcription factor responsive elements, TRAP: thyroid hormone receptor-associated protein.

διαφορές, τόσο στη μεταγραφική τους ικανότητα, όσο και στη μετακίνησή τους μεταξύ κυτταροπλάσματος και πυρήνα (24). Ο υποδοχέας των γλυκοκορτικοειδών αποτελείται από τις ακόλουθες περιοχές (domains): α) την αμινο-τελική περιοχή (NTD, amino-terminal domain), η οποία εμπεριέχει μια περιοχή ενεργοποίησης της μεταγραφής ανεξάρτητη από την πρόσδεση στην ορμόνη, την AF-1 (activation function-1)· β) μια κεντρική περιοχή πρόσδεσης στο DNA (DBD, DNA-binding domain), διά μέσου της οποίας γίνεται η σύνδεση του υποδοχέα στο DNA και η οποία περιέχει επίσης αλληλουχίες σημαντικές για τη μετακίνηση του υποδοχέα στον πυρήνα· γ) την περιοχή αρμού (HR, hinge region), η οποία επιτρέπει στον διμερισμένο υποδοχέα να αλληλεπιδρά με πολλές διαφορετικές αλληλουχίες DNA σε διαφορετικά γονίδια-στόχους και δ) μια καρβοξυτελική περιοχή ή περιοχή πρόσδεσης στην ορμόνη (LBD, ligand-binding domain), η οποία είναι υπεύθυνη για την αναγνώριση του προσδέτη (ορμόνης) και την Paediatriki 2009;72:161-173

πρόσδεση του υποδοχέα σε αυτόν, και εμπεριέχει μια δεύτερη περιοχή ενεργοποίησης της μεταγραφής, την AF-2, όπως και αλληλουχίες σημαντικές για τον διμερισμό του υποδοχέα, τη μετακίνησή του στον πυρήνα, τη σύνδεσή του με τις πρωτεΐνες «heat shock» (hsps) και την αλληλεπίδρασή του με συνεργοποιητές (1,19-21) (Εικόνα 3β). Σε απουσία ορμόνης, ο hGRα εντοπίζεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων ως μέρος ενός πολυπρωτεϊνικού συμπλέγματος, το οποίο αποτελείται από hsp90, hsp70, ανοσοφυλλίνες και άλλες πρωτεΐνες (21). Έπειτα από πρόσδεσή του με την ορμόνη, ο ενεργοποιημένος υποδοχέας αποχωρίζεται από το πολυπρωτεϊνικό αυτό σύμπλεγμα, ομοδιμερίζεται και μετακινείται στον πυρήνα του κυττάρου, όπου συνδέεται σαν ομοδιμερές με τα στοιχεία απόκρισης των γλυκοκορτικοειδών (GREs), τα οποία βρίσκονται στους εκκινητές γονιδίωνστόχων. Έτσι, ο hGRα ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων που απαντούν στα γλυκοκορτικοειδή θετικά ή αρνητικά, ανάλογα με την αλληλουχία των GREs και

165

Γλυκοκορτικοειδή

1430G>A R477H

1808T>A I559N

1

2

delA Splice

1844C>T V571A

3

4

5

6

2054A>T D641V

7

8

ATG

2317G>A V729I

2035G>A G679S

9α

DBD

hGR Gene

1

2318T>C L773P

4α

TGA, β

LBD

2

3

4

1

5

6

7

9

8

4β

3

2

ER22/23EK

� � � � � � �

2373T>G I747M

9β

TGA, α

NTD

2209T>G F737L

N363S D401H BclI

Αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή

Υπερευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή

↓ Ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή ↓ Ινσουλίνη νηστείας ↑ Ευαισθησία στην ινσουλίνη ↓ Ολική και LDL χοληστερόλη ↓ CRP ↓ Κίνδυνος άνοιας ↑ Προσδόκιμο επιβίωσης

� � � � �

↑ Ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή ↑ Λιπώδης ιστός, � ↓ Μυϊκός ιστός ↓ BMD ↑ Ολική χοληστερόλη και τριγλυκερίδια ↑ Κίνδυνος στεφανιαίας νόσου

Εικόνα 3. (α) Μεταλλάξεις του γονιδίου του ανθρώπινου υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, οι οποίες οδηγούν σε ελάττωση της ευαισθησίας των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή. (β) Πολυμορφισμοί του γονιδίου του ανθρώπινου υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών και συνοδές κλινικές εκδηλώσεις.

το φάσμα του εκκινητή. Ο υποδοχέας μπορεί επίσης να μεταβάλει την έκφραση γονιδίων σαν μονομερές και ανεξάρτητα από τα GREs, διά μέσου φυσικής αλληλεπίδρασης με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες, όπως η πρωτεΐνη ενεργοποίησης-1 (AP-1, activator protein-1) και ο πυρηνικός παράγοντας-κΒ (NF-κB, nuclear factor--κB) (21) (Εικόνα 3γ). Μετά τον ομοδιμερισμό και την πρόσδεση στα GREs και προκειμένου να ενεργοποιήσει τη μεταγραφή, ο hGR χρησιμοποιεί τις δύο περιοχές με εγγενή λειτουργία ενεργοποίησης της μεταγραφής, AF-1 και AF-2, ως επιφάνειες στις οποίες προσελκύονται συνεργοποιητές [p160, p300/cyclic AMPresponse element (CRE)-binding protein (CBP) and p300/CBP-associated factor (p/CAF)], παράγοντες αναδιάρθρωσης της χρωματίνης [switching sucrose nonfermenting (SWI/SNF), vitamin D receptorinteracting protein (DRIP)/thyroid hormone receptor-associated protein (TRAP)], όπως επίσης και γενικοί μεταγραφικοί παράγοντες (GTFs), οι

οποίοι βοηθούν στο τοπικό ξετύλιγμα του DNA και επιτρέπουν στην RNA-πολυμεράση II και συνοδoί πρωτεΐνες να οδηγήσουν στην έναρξη της μεταγραφής (25,26) (Εικόνα 3δ). Εκτός από τις κλασικές γονιδιακές δράσεις των γλυκοκορτικοειδών, οι οποίες ολοκληρώνονται μέσα σε ώρες και αναστέλλονται από αναστολείς της μεταγραφής ή μετάφρασης, όπως η ακτινομυκίνη και η κυκλοεξαμίδη, οι ορμόνες αυτές ασκούν και ταχείες δράσεις, οι οποίες πραγματοποιούνται μέσα σε λεπτά ή δευτερόλεπτα, και χαρακτηρίζονται ως μη γονιδιακές δράσεις (27). Οι μη γονιδιακές δράσεις των γλυκοκορτικοειδών φαίνεται ότι ασκούνται από μεμβρανικούς υποδοχείς και δεν αναστέλλονται από αναστολείς της μεταγραφής ή μετάφρασης. Παραδείγματα μη γονιδιακών δράσεων αποτελούν: η αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση στο επίπεδο της πρόσθιας υπόφυσης (και πιθανόν του υποθαλάμου) και συγκεκριμένα, η καταστολή της έκκρισης της ACTH έπειτα από αύξηση της συγκέντρωσης Παιδιατρική 2009;72:161-173

166

Ε. Χαρμανδάρη

των γλυκοκορτικοειδών, η ενεργοποίηση της ενδοθηλιακής συνθάσης του οξειδίου του αζώτου (ΝΟ), η αγγειοδιαστολή και προστασία του καρδιαγγειακού συστήματος σε ισχαιμία, όπως και κάποιες ανοσοκατασταλτικές δράσεις (27). Μεταβολές σε οποιονδήποτε από αυτούς τους μοριακούς μηχανισμούς δράσης του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών οδηγεί σε μεταβολή της ευαισθησίας των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή, η οποία μπορεί να πάρει τη μορφή της Αντίστασης στα Γλυκοκορτικοειδή ή της Υπερευαισθησίας στα Γλυκοκορτικοειδή και μπορεί να συνοδεύεται από σημαντικού βαθμού νοσηρότητα. Χαρακτηριστικό παράδειγμα γενικευμένης αντίστασης στα γλυκοκορτικοειδή αποτελεί το σύνδρομο της Πρωτοπαθούς Γενικευμένης Αντίστασης στα Γλυκοκορτικοειδή (28). Η μοριακή βάση του συνδρόμου αυτού έχει αποδοθεί σε μεταλλάξεις του γονιδίου του hGR, οι οποίες τροποποιούν τους μοριακούς μηχανισμούς δράσης του υποδοχέα και μεταβάλλουν έτσι την ευαισθησία των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή (28) (Εικόνα 4α). Εκτός από τις μεταλλάξεις αυτές, έχουν περιγραφεί και πολυμορφισμοί του γονιδίου του hGR, οι οποίοι επίσης μεταβάλλουν την ευαισθησία των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή. Οι πολυμορφισμοί αυτοί βρίσκονται στο αμινο-τελικό άκρο της πρωτεΐνης και κυρίως στο εξόνιο 2 του γονιδίου. Οι πολυμορφισμοί ER22/23EK συνοδεύονται από ελαττωμένη ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή και άτομα που φέρουν τους πολυμορφισμούς αυτούς παρουσιάζουν ελαττωμένες συγκεντρώσεις ινσουλίνης νηστείας, αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη, ελαττωμένες συγκεντρώσεις ολικής χοληστερόλης, LDL χοληστερόλης και CRP, μειωμένο κίνδυνο άνοιας στην τρίτη ηλικία και αυξημένο προσδόκιμο επιβίωσης (29-31). Από την άλλη πλευρά, οι πολυμορφισμοί N363S, D401H και Bcl Ι χαρακτηρίζονται από αυξημένη ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή, αύξηση του λιπώδους ιστού και ελάττωση του μυϊκού ιστού, χαμηλή οστική πυκνότητα (BMD), αυξημένες συγκεντρώσεις ολικής χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων και αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου (29,32-36) (Εικόνα 4β).

Δράσεις των γλυκοκορτικοειδών Αύξηση και ανάπτυξη: Αν και η μικρή αύξηση των συγκεντρώσεων της κορτιζόλης ασκεί διεγερτική δράση στην έκκριση της αυξητικής ορμόνης (GH) λόγω αύξησης των επιπέδων του αγγελιοφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA, messenger ribonucleic acid) της GH, καθώς και αύξησης της έκφρασης του γονιδίου της GH (37), η σημαντικού βαθμού χρόνια Paediatriki 2009;72:161-173

υπερκορτιζολαιμία οδηγεί σε ελάττωση της έκκρισης της GH και καθυστέρηση της σωματικής αύξησης (38-40), ελάττωση της απάντησης της GH σε εξωγενή ερεθίσματα (41,42) και αναστολή των δράσεων του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα Ι (IGF-I), όπως και άλλων αυξητικών παραγόντων στους ιστούς στόχους (38,39,43). Τα γλυκοκορτικοειδή παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του εμβρύου και στην ωρίμανση των πνευμόνων γιατί διεγείρουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση πρωτεϊνών του επιφανειοδραστικού παράγοντα (SP-A, SP-B, SP-C) (44,45). Ποντίκια που δεν εκφράζουν τον GR (GR-/- knock-out mice) παρουσιάζουν ατελεκτασικές βλάβες στους πνεύμονες και πεθαίνουν νωρίς (μερικές ώρες) μετά τη γέννηση λόγω αναπνευστικής ανεπάρκειας (46). Τα γλυκοκορτικοειδή διεγείρουν επίσης το ένζυμο φαινυλαιθανολαμίνη Ν-μεθυλτρανσφεράση (phenylethanolamine-N-methyltransferase), το οποίο μετατρέπει την νορεπινεφρίνη σε επινεφρίνη στον μυελό των επινεφριδίων. Τα ποντίκια που δεν εκφράζουν τον GR δεν αναπτύσσουν τον μυελό των επινεφριδίων. Χαρακτηριστικά παραδείγματα των δράσεων αυτών των γλυκοκορτικοειδών αποτελούν τα παιδιά με σύνδρομο Cushing, τα οποία παρουσιάζουν σημαντική επιβράδυνση της σωματικής αύξησης και αποκτούν τελικό ανάστημα το οποίο είναι 7,5-8,0 cm χαμηλότερο από το προβλεπόμενο ύψος τους (38). Επίσης, οι ασθενείς με την κλασική μορφή της Συγγενούς Υπερπλασίας των Επινεφριδίων παρουσιάζουν σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις επινεφρίνης (αδρεναλίνης) στο πλάσμα και στα ούρα συγκριτικά με φυσιολογικά άτομα, γεγονός που οφείλεται σε διαταραχές της ανάπτυξης του μυελού των επινεφριδίων, οι οποίες οδηγούν σε ελαττωμένη παραγωγή κατεχολαμινών και των μεταβολιτών τους (47,48). Θυρεοειδική λειτουργία και αναπαραγωγή: Τα γλυκοκορτικοειδή καταστέλλουν τον θυρεοειδικό άξονα, πιθανόν λόγω απευθείας δράσης στην έκκριση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) (1,49,50). Επιπλέον, αναστέλλουν τη δράση της 5-αποϊωδινάσης, η οποία καταλύει τη μετατροπή της θυροξίνης (Τ4) σε τριιωδοθυρονίνη (Τ3). Τα γλυκοκορτικοειδή, επίσης, καταστέλλουν την έκκριση της ορμόνης έκλυσης των γοναδοτροπινών (GnRH) και κατά συνέπεια οδηγούν σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ωχρινοτρόπου (LH) και ωοθυλακιοτρόπου (FSH) ορμόνης (1,49,50). Μεταβολισμός υδατανθράκων, πρωτεϊνών και λιπιδίων: Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο πλάσμα διά μέσου της

167

Γλυκοκορτικοειδή

δράσης τους στον μεταβολισμό του γλυκογόνου, πρωτεϊνών και λιπιδίων. Στο ήπαρ, τα γλυκοκορτικοειδή διεγείρoυν την εναπόθεση γλυκογόνου μέσω αύξησης της ενεργότητας της συνθάσης γλυκογόνου και ελάττωσης της ενεργότητας της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου (1). Η απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ αυξάνει λόγω ενεργοποίησης ενζύμων που συμμετέχουν στην γλυκονεογένεση, όπως της 6-φωσφορικής γλυκόζης και της φωσφοενολοπυροσταφυλικής καρβοξυκινάσης. Στους περιφερικούς ιστούς, όπως στον μυϊκό και λιπώδη ιστό, τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλoυν την πρόσληψη και χρησιμοποίηση της γλυκόζης. Στον λιπώδη ιστό ενεργοποιείται η λιπόλυση, οδηγώντας σε απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία του αίματος, αύξηση των συγκεντρώσεων της ολικής χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων και ελάττωση της HDL χοληστερόλης. Τα γλυκοκορτικοειδή επίσης, διαμεσολαβούν για τη δράση άλλων ορμονών, όπως οι κατεχολαμίνες και η γλυκαγόνη, με αποτέλεσμα να προκαλείται ινσουλινοαντοχή και αύξηση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης σε βάρος του καταβολισμού των πρωτεϊνών και λιπιδίων (1). Τα γλυκοκορτικοειδή διεγείρουν τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων και προάγουν τη λιπογένεση διά μέσου ενεργοποίησης της μεταγραφής σημαντικών γονιδίων, όπως η λιποπρωτεϊνική λιπάση, η αφυδρογονάση της 3-φωσφορικής γλυκερόλης και η λεπτίνη (1). Η χρόνια υπερκορτιζολαιμία επιτείνει την εναπόθεση σπλαχνικού (κεντρικού, κοιλιακού) λίπους και οδηγεί στις κλινικές εκδηλώσεις χαρακτηριστικές του συνδρόμου Cushing. Η χαρακτηριστική αυτή σπλαχνική παχυσαρκία είναι πιθανόν να οφείλεται σε αυξημένη έκφραση των υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών, όπως και της 11βυδροξυστεροειδικής αφυδρογονάσης τύπου 1 (11βHSD1) στον σπλαχνικό σε σύγκριση με τον υποδόριο λιπώδη ιστό (1). Δέρμα, μυϊκός ιστός και συνδετικός ιστός: Τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν καταβολικές δράσεις στους μυς, το δέρμα και τον συνδετικό ιστό. Στο δέρμα και στον συνδετικό ιστό, τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τη διαίρεση των κυττάρων της επιδερμίδας και τη σύνθεση DNA και ελαττώνουν τη σύνθεση και παραγωγή κολλαγόνου. Στον μυϊκό ιστό, τα γλυκοκορτικοειδή ελαττώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, προκαλούν ατροφία (αλλά όχι νέκρωση) των μυϊκών ινών και ελαττώνουν τη σύνθεση των πρωτεϊνών (1). Επίσης, τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τη λειτουργία των οστεοβλαστών και στη δράση τους αυτή οφείλεται η οστεοπενία και η οστεοπόρωση που χαρακτηρίζει καταστάσεις χρόνιας υπερκορτιζολαιμίας. Τα γλυκοκορτικοειδή προ-

καλούν αρνητικό ισοζύγιο ασβεστίου γιατί αναστέλλουν την απορρόφηση ασβεστίου από το έντερο και αυξάνουν την έκκριση ασβεστίου από τους νεφρούς. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκκρισης της παραθορμόνης (1). Ομοιόσταση ύδατος και ηλεκτρολυτών και έλεγχος της αρτηριακής πίεσης: Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την αρτηριακή πίεση με ένα πλήθος μηχανισμών που σχετίζονται με τις δράσεις τους στους νεφρούς και στα αγγεία. Στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την ευαισθησία σε αγγειοσυσταλτικούς παράγοντες, όπως είναι οι κατεχολαμίνες και η αγγειοτενσίνη ΙΙ, ενώ ελαττώνουν την αγγειοδιαστολή που προκαλείται από το οξείδιο του αζώτου (1). Επίσης αυξάνουν τη σύνθεση του αγγειοτενσινογόνου. Στους νεφρούς και ανάλογα με τη δράση της 11β-HSD2, η κορτιζόλη δρα στα άπω εσπειραμένα σωληνάρια και επιφέρει κατακράτηση νατρίου (Νa) και απώλεια καλίου (Κ), δράσεις που προκαλούνται από τον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (MR) (1,17). Οπουδήποτε αλλού κατά μήκος του νεφρώνα, τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης, τη μετακίνηση Νa στα επιθηλιακά κύτταρα των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων και την απέκκριση ύδατος. Το γεγονός αυτό οφείλεται σε ανταγωνισμό της δράσης της βαζοπρεσσίνης και εξηγεί την υπονατριαιμία λόγω κατακράτησης ύδατος που παρατηρείται σε ασθενείς με γλυκοκορτικοειδική ανεπάρκεια (1). Αντιφλεγμονώδεις και ανοσοκατασταλτικές δράσεις: Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν σημαντικές αντιφλεγμονώδεις και ανοσοκατασταλτικές δράσεις και στις δράσεις τους αυτές στηρίχθηκε η δημιουργία φαρμακευτικών σκευασμάτων για τη θεραπεία πολλών αυτοάνοσων και φλεγμονωδών παθήσεων (1,4952). Στο περιφερικό αίμα, τα γλυκοκορτικοειδή ελαττώνουν αιφνίδια τον αριθμό των λεμφοκυττάρων (Τ>Β) λόγω επανακατανομής τους από τον ενδαγγειακό χώρο στον σπλήνα, τους λεμφαδένες και τον μυελό των οστών. Αντίθετα, ο αριθμός των ουδετερόφιλων αυξάνει ύστερα από χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, ενώ ο αριθμός των εωσινόφιλων ελαττώνεται (1,49-52). Οι ανοσολογικές δράσεις των γλυκοκορτικοειδών περιλαμβάνουν άμεσες δράσεις στα Τ και Β λεμφοκύτταρα, οι οποίες περιλαμβάνουν τη σύνθεση ανοσοσφαιρινών και τη διέγερση της απόπτωσης των λεμφοκυττάρων. Η αναστολή της σύνθεσης των κυτοκινών από τα λεμφοκύτταρα πραγματοποιείται μέσω αναστολής του NF-κB (1,49-52). Ο NF-κB παίζει καθοριστικό ρόλο στο να προάγει τη μεταγραφή των γονιδίων των κυτοκινών. Τα γλυκοκορτικοειδή Παιδιατρική 2009;72:161-173

168

Ε. Χαρμανδάρη

συνδέονται απευθείας με τον NF-κB και παρεμποδίζουν τη μετακίνησή του στον πυρήνα, ενώ ταυτόχρονα προάγουν τη σύνθεση του ΙκΒ, ενός αναστολέα του NF-κB, ο οποίος δεσμεύει τον NF-κB στο κυτταρόπλασμα, παρεμποδίζοντας έτσι τη δράση του (1,53). Από την άλλη πλευρά, οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως οι IL-1, IL-6 και TNF-α, αυξάνουν την έκκριση της ACTH, είτε άμεσα είτε έμμεσα, με το να επαυξάνουν την δράση της CRH. Το γεγονός αυτό εξηγεί την απάντηση του άξονα υποθαλάμουυπόφυσης-επινεφριδίων σε φλεγμονώδη ερεθίσματα και αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα αλληλεπίδρασης μεταξύ ενδοκρινικού και ανοσολογικού συστήματος. Επίσης, το φυσικό (σωματικό) στρες αυξάνει την έκκριση της ACTH και κορτιζόλης διά μέσου κεντρικής δράσης που προκαλείται από την CRH και AVP. Έτσι, η έκκριση της κορτιζόλης αυξάνει σε απάντηση στον πυρετό, χειρουργικές επεμβάσεις, εγκαύματα, υπογλυκαιμία, υπόταση και άσκηση. Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις η αύξηση της κορτιζόλης θεωρείται φυσιολογική αντιρυθμιστική απάντηση στο στρες (1). Κεντρικό νευρικό σύστημα: Κλινικές παρατηρήσεις σε ασθενείς με υπερέκκριση ή ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών δείχνουν ότι ο εγκέφαλος είναι σημαντικός στόχος των ορμονών αυτών. Τόσο οι υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, όσο και οι υποδοχείς των αλατοκορτικοειδών εκφράζονται σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου, όπως στον ιππόκαμπο, τον υποθάλαμο, την παρεγκεφαλίδα και τον φλοιό του εγκεφάλου (1,54). Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν θάνατο των νευρώνων, κυρίως στον ιππόκαμπο και στο γεγονός αυτό οφείλεται το επιστημονικό ενδιαφέρον σχετικά με τον ρόλο που παίζουν τα γλυκοκορτικοειδή στις γνωστικές λειτουργίες, στη μνήμη, καθώς και σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις, όπως η νόσος Alzheimer. Στα μάτια, τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την ενδοφθάλμια πίεση (1,55). Γαστρεντερικό σύστημα: Η χρόνια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης έλκους του στομάχου ή του δωδεκαδακτύλου, όπως και παγκρεατίτιδας με λιπώδη νέκρωση (1). Ο GR εκφράζεται σε όλον τον γαστρεντερικό σωλήνα, ενώ ο MR στο άπω κόλον και οι υποδοχείς αυτοί διαμεσολαβούν για τις δράσεις των γλυκοκορτικοειδών στη μετακίνηση ιόντων στα επιθηλιακά κύτταρα (1).

Θεραπευτική χρήση των γλυκοκορτικοειδών Φυσικά και συνθετικά γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία τόσο ενδοκρινικών όσο και μη ενδοκρινικών παθήσεων. Στην πράξη της ενδοκρινολογίας, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιPaediatriki 2009;72:161-173

Πίνακας 1. Θεραπευτικές Ενδείξεις Γλυκοκορτικοειδών Παθήσεις

Παραδείγματα

Αλλεργικές αγγειονευρωτικό οίδημα, άσθμα, ουρτικάρια Ενδοκρινικές συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, Addison’s, έλλειψη ACTH Γαστρεντερικές φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου, χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, μεταμόσχευση ήπατος Αιματολογικές λευχαιμία, λέμφωμα, αιμολυτική αναιμία, ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα Λοιμώξεις μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα, σηπτικό shock Μυϊκές μυασθένεια Gravis, ρευματική πολυμυαλγία Νευρολογικές εγκεφαλικό οίδημα, αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση Οφθαλμολογικές επιπεφυκίτιδα, οπτική νευρίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα Νεφρικές νεφρωσικό σύνδρομο, αγγειίτιδες, μεταμόσχευση νεφρών Αναπνευστικές άσθμα, σαρκοείδωση, φυματίωση, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας Ρευματολογικές συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, οζώδης πολυαρτηρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα Δέρμα ατοπική δερματίτιδα, πέμφιγα

μοποιούνται για τη διάγνωση και διερεύνηση της αιτιολογίας του συνδρόμου Cushing, τη θεραπεία υποκατάστασης σε επινεφριδιακή ανεπάρκεια ή έλλειψη της ACTH και τη θεραπεία της Συγγενούς Υπερπλασίας των Επινεφριδίων. Σε ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία των επινεφριδίων, φαρμακολογικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών χορηγούνται για τη θεραπεία πλήθους ασθενειών, όπως φλεγμονώδεις, αλλεργικές και ανοσολογικές παθήσεις. Παραδείγματα παθήσεων που απαιτούν θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή αναφέρονται στον Πίνακα 1 (1,56). Οι ισοδύναμες αντιφλεγμονώδεις δόσεις των κορτικοστεροειδών φαίνονται στον Πίνακα 2. Όταν θέλουμε να συγκρίνουμε τη σχετική δραστικότητα/ αποτελεσματικότητα των γλυκοκορτικοειδών ως προς την αντιφλεγμονώδη τους δράση, θα πρέπει να έχουμε υπ’ όψιν ότι η υψηλή γλυκοκορτικοειδική δράση είναι προτιμότερη όταν συνοδεύεται από χαμηλή αλατοκορτικοειδική δράση, γιατί επιτρέπει τη χορήγηση υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών χωρίς να προκαλείται κατακράτηση Νa και ύδατος (56). Η υδροκορτιζόνη και η κορτιζόνη είναι ιδανικά σκευάσματα για τη θεραπεία υποκατάστασης σε ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων. Ωστόσο, η σχετικά υψηλή αλατοκορτικοειδική τους δράση και η κατακράτηση ύδατος που προκαλούν, τις καθιστούν ακατάλληλες για θεραπεία καταστολής

169

Γλυκοκορτικοειδή

Πίνακας 2. Ισοδύναμες αντιφλεγμονώδεις δόσεις κορτικοστεροειδών*

Ισοδύναμη δόση Κατακράτηση Νa

Χρόνος ημίσειας Βιολογικός χρόνος ζωής πλάσματος (min) ημίσειας ζωής (ώρες)

Prednisolone • Hydrocortisone • Cortisone acetate • Betamethasone • Dexamethasone • Methylprednisolone • Triamcinolone • Hydrocortisone

90 60-80 80-118 300 200 180 30 60-80

5 mg 0,75 20 mg 1 25 mg 750 μg 0 750 μg 0 4 mg 0,5 4 mg 225 20 mg 1

18-36 8-12 8-12 36-54 36-54 18-36 18-36 8-12

*Προσαρμογή από τη βιβλιογραφική αναφορά 56.

μακροπρόθεσμα. Επίσης, η υδροκορτιζόνη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλέβια, βραχυπρόθεσμα, για την επείγουσα αντιμετώπιση κάποιων παθήσεων. Η σχετικά μέτρια αντιφλεγμονώδης δράση που έχει η υδροκορτιζόνη την καθιστά χρήσιμη ως τοπικό κορτικοστεροειδές για την αντιμετώπιση ήπιων φλεγμονωδών παθήσεων του δέρματος (1,56). Η πρεδνιζολόνη έχει κυρίως γλυκοκορτικοειδική δράση και είναι το κορτικοστεροειδές που χρησιμοποιείται πιο συχνά σε θεραπεία από το στόμα για την καταστολή πολλών παθήσεων που απαιτούν μακροχρόνια θεραπεία. Η βηταμεθαζόνη και δεξαμεθαζόνη έχουν υψηλή γλυκοκορτικοειδική δράση και αμελητέα αλατοκορτικοειδική δράση και για τον λόγο αυτό είναι ιδιαίτερα κατάλληλες για θεραπεία με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών σε παθήσεις που δεν επιθυμούμε την κατακράτηση υγρών (π.χ. εγκεφαλικό οίδημα). Επίσης, η βηταμεθαζόνη και δεξαμεθαζόνη έχουν μακρά διάρκεια βιολογικής δράσης, γεγονός που τις κάνει κατάλληλες για θεραπεία παθήσεων που απαιτούν καταστολή της έκκρισης της ACTH (π.χ. Συγγενής Υπερπλασία των Επινεφριδίων στην οποία η καταστολή της ACTH δεν μπορεί να επιτευχθεί με θεραπεία με υδροκορτιζόνη) (1,56).

Ανεπιθύμητες ενέργειες των γλυκοκορτικοειδών Η χρόνια θεραπεία με φαρμακολογικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών έχει πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες κυμαίνονται από καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων και σύνδρομο Cushing, μέχρι λοιμώξεις και διαταρχές της νόησης και συμπεριφοράς. Παράγοντες που επηρεάζουν τις θεραπευτικές δράσεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες των γλυκοκορτικοειδών περιλαμβάνουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του σκευάσματος, την ημερήσια δόση, τον χρόνο χορήγησής τους κατά τη διάρκεια του 24ώρου, τη διάρκεια της θεραπείας, όπως και τις μεταξύ ασθενών διαφορές στον μεταβολισμό των γλυκοκορτικοει-

δών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες αναγράφονται στον Πίνακα 3 (1,56).

Καταστολή του άξονα υποθαλάμουυπόφυσης-επινεφριδίων Όπως η ενδογενής κορτιζόλη, έτσι και τα συνθετικά γλυκοκορτικοειδή καταστέλλουν τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων με τρόπο που είναι ανάλογος της δόσης και της διάρκειας θεραπείας. Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, αναπτύσσεται ατροφία των επινεφριδίων, η οποία μπορεί να επιμείνει για χρόνια μετά τη διακοπή της θεραπείας. Για να διαπιστώσουμε κατά πόσο υπάρχει καταστολή των επινεφριδίων πρέπει να πραγματοποιήσουμε τη δοκιμασία πρόκλησης με χαμηλή δόση ACTH (low-dose synacthen test). Η διακοπή των στεροειδών έπειτα από μακροχρόνια χορήγηση πρέπει να γίνει σταδιακά, γιατί η απότομη διακοπή τους μπορεί να οδηγήσει σε γλυκοκορτικοειδική ανεπάρκεια, υπόταση και θάνατο. Σταδιακή ελάττωση και διακοπή των στεροειδών θα πρέπει να γίνεται σε ασθενείς, στους οποίους χορηγήθηκε: α) πρόσφατη επαναλαμβανόμενη θεραπεία με στεροειδή διάρκειας μεγαλύτερης των 2 εβδομάδων κάθε φορά· β) μικρής διάρκειας θεραπεία με στεροειδή σε χρονικό διάστημα μικρότερο από 1 χρόνο μετά τη διακοπή μακροχρόνιας θεραπείας με στεροειδή· γ) πρεδνιζολόνη (ή ισοδύναμο) σε δόση μεγαλύτερη από 40 mg ημερησίως· δ) θεραπεία με στεροειδή διάρκειας μεγαλύτερης από 3 εβδομάδες (1). Σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή και παρουσιάζουν καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, συνιστάται προσωρινή αύξηση της δόσης των κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια εμπύρετων νοσημάτων, τραυματισμών ή χειρουργικών επεμβάσεων. Επομένως, οι αναισθησιολόγοι θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι σχετικά με το ότι οι ασθενείς αυτοί βρίσκονται σε μακροχρόνια θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή Παιδιατρική 2009;72:161-173

170

Ε. Χαρμανδάρη

Πίνακας 3. Αποτελέσματα χρόνιας χορήγησης φαρμακολογικών δόσεων γλυκοκορτικοειδών Ενδοκρινείς αδένες, Μεταβολισμός Καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων Καθυστέρηση σωματικής αύξησης στα παιδιά Ινσουλινοαντοχή, δυσανοχή στην γλυκόζη, τύπου 2 Διαβήτης Σημειολογία συνδρόμου Cushing Διαταραχές εμμηνορυσίας Ελάττωση των συγκεντρώσεων των TSH και T3 Υποκαλιαιμία, μεταβολική αλκάλωση Γαστρεντερικό Σύστημα Γαστρίτιδα, Πεπτικό έλκος Οξεία παγκρεατίτιδα (σπάνια) Λιπώδης διήθηση του ήπατος (σπάνια) Αιμοποιητικό Σύστημα Λευκοκυττάρωση Ουδετεροφιλία Μονοκυτταροπενία Λεμφοπενία Εωσινοπενία Ανοσολογικό Σύστημα Καταστολή καθυστερημένης υπερευαισθησίας Καταστολή της πρωτοπαθούς αντιγονικής απάντησης Μυοσκελετικό Σύστημα Οστεοπόρωση, Αυτόματα κατάγματα Άσηπτη νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου και άλλων οστών Μυοπάθεια, μυϊκή αδυναμία Οφθαλμοί Καταρράκτης Αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης / γλαύκωμα Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Διαταραχές ύπνου, αϋπνία Ευφορία, κατάθλιψη, μανία, ψύχωση Καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση Καρδιοκυκλοφορικό Σύστημα Υπέρταση Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (σε άτομα με προδιάθεση)

για να καλύψουν τους ασθενείς περιεγχειρητικά με υδροκορτιζόνη, έτσι ώστε να αποφευχθεί η απότομη πτώση της αρτηριακής πίεσης κατά την αναισθησία ή την άμεση μετεγχειρητική περίοδο. Επίσης, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να φορούν Alert Bracelet και να έχουν πάντα μαζί τους την κάρτα θεραπείας με στεροειδή, στην οποία θα αναγράφεται η θεραπεία που παίρνουν, όπως και ενέσιμη υδροκορτιζόνη για επείγουσες περιπτώσεις (1,56).

Λοιμώξεις Η μακροχρόνια θεραπεία με φαρμακολογικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών αυξάνει τόσο την προδιάθεση σε λοιμώξεις, όσο και τη βαρύτητα των λοιμώξεων. Σοβαρές λοιμώξεις, όπως η σηψαιμία ή η φυματίωση μπορεί να εξελιχθούν σε σημαντικό βαθμό πριν να γίνουν αντιληπτές. Σε ό,τι αφορά την ανεμευλογιά, εάν οι ασθενείς αυτοί δεν νόσησαν από ανεμευPaediatriki 2009;72:161-173

λογιά θα πρέπει να θεωρείται ότι βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για τη νόσο. Κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν πνευμονία, ηπατίτιδα και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, ενώ το εξάνθημα μπορεί να μην είναι ιδιαίτερα έκδηλο. Ασθενείς που δεν έχουν ανοσία και βρίσκονται σε θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή ή διανύουν το πρώτο τρίμηνο από τη διακοπή της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, θα πρέπει να πάρουν την ειδική ανοσοσφαιρίνη μέσα σε 3 ημέρες από την έκθεση στον ιό και όχι αργότερα από 10 μέρες. Επίσης, ασθενείς που έρχονται σε επαφή με άτομα που έχουν ιλαρά μπορεί να χρειαστούν ενδομυϊκή χορήγηση ανοσοσφαιρίνης (56).

Αλληλεπίδραση των γλυκοκορτικοειδών με άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα Οι αλληλεπιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών με άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα αναγράφονται στον Πίνακα 4 (57). Κύηση και Γαλουχία Τα κορτικοστεροειδή ποικίλουν σε ό,τι αφορά την ικανότητά τους να διαπερνούν τον πλακούντα. Η βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθαζόνη περνούν τον πλακούντα ελεύθερα, ενώ η υδροκορτιζόνη και το 85-90% της πρεδνιζολόνης αδρανοποιούνται από την 11β-HSD2 καθώς περνούν τον πλακούντα. Όταν η χορήγηση των γλυκοκορτικοειδών είναι παρατεταμένη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μπορεί να προκληθεί καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης του εμβρύου. Συνήθως, η καταστολή των επινεφριδίων στα νεογνά υποχωρεί αυτόματα, ωστόσο, εάν υπάρχει οποιαδήποτε υπόνοια, είναι ασφαλέστερο να γίνει δοκιμασία πρόκλησης με ACTH. Η πρεδνιζολόνη εκκρίνεται σε μικρές ποσότητες στο γάλα, αλλά δόσεις μέχρι και 40 mg ημερησίως δεν προκαλούν συστηματικές εκδηλώσεις στα νεογνά και βρέφη που θηλάζουν. Αν όμως οι μητέρες παίρνουν υψηλότερες δόσεις και θηλάζουν, τα παιδιά αυτά θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εκδήλωσης καταστολής των επινεφριδίων (56). Συμπεράσματα Εκτός από τα αδιαμφισβήτητα οφέλη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, όταν και όπου αυτή είναι ενδεδειγμένη, παρατηρείται προοδευτικά αυξανόμενη κακή χρήση των κορτικοστεροειδών, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αναπνευστικές και ρευματολογικές παθήσεις, σε βαθμό που χορηγείται θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή σε ποσοστό 0,5% του πληθυσμού. Δεδομένου ότι η μακροχρόνια υπερκορτιζολαιμία συνοδεύεται από πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, η

171

Γλυκοκορτικοειδή

Πίνακας 4. Αλληλεπιδράσεις γλυκοκορτικοειδών με άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα* Αναστολείς του μετατρεπτικού Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης ενζύμου της αγγειοτενσίνης Αδρενεργικοί αναστολείς Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Άλφα-αναστολείς Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Ακεταζολαμίδη Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας Αμφοτερικίνη Β Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Ανταγωνιστές του υποδοχέα ΙΙ Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης της αγγειοτενσίνης Αντιδιαβητικά Ανταγωνισμός της υπογλυκαιμικής δράσης Ασπιρίνη Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας και έλκους του γαστρεντερικού Τα κορτικοστεροειδή ελαττώνουν την συγκέντρωση των σαλικυλικών στο πλάσμα Βαρβιτουρικά Αυξημένος μεταβολισμός των κορτικοστεροειδών (ελαττωμένη δράση) Βήτα-αναστολείς Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Βήτα 2-Συμπαθομημιτικά Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας σε παράλληλη χορήγηση υψηλών δόσεων Διαζοξίδη Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Διουρητικά Ανταγωνισμός της διουρητικής δράσης Διουρητικά (αγκύλης) Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας Διουρητικά (θιαζίδες) Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας Εμβόλια Οι υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών έχουν ανοσοκατασταλτική δράση – συνιστάται αποφυγή χορήγησης ζώντων εξασθενημένων ιών Ερυθρομυκίνη Η ερυθρομυκίνη πιθανόν αναστέλλει τον μεταβολισμό των κορτικοστεροειδών Θεοφυλλίνη Kίνδυνος υποκαλιαιμίας Καρβαμαζεπίνη Αυξημένος μεταβολισμός των κορτικοστεροειδών (ελαττωμένη δράση) Καρβενοξολόνη Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας Καρδιακές γλυκοσίδες Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας Κλονιδίνη Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Κουμαρινικά Πιθανή μεταβολή της αντιπηκτικής δράσης Κετοκοναζόλη Η κετοκοναζόλη πιθανόν αναστέλλει τον μεταβολισμό των κορτικοστεροειδών Μεθοτρεξάτη Αυξημένος κίνδυνος τοξικής δράσης Μεθυλντόπα Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας και έλκους του γαστρεντερικού Μινοξιδίλη Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Μιφεπριστόνη Η δράση των κορτικοστεροειδών (συμπεριλαμβανομένων και των εισπνεόμενων) μπορεί να είναι ελαττωμένη για 3-4 μέρες μετά τη χορήγηση μιφεπριστόνης Μοξονιδίνη Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Οιστρογόνα Τα αντισυλληπτικά από το στόμα αυξάνουν τις συγκεντρώσεις των κορτικοστεροειδών στο πλάσμα Προγεσταγόνα Τα αντισυλληπτικά από το στόμα αυξάνουν τις συγκεντρώσεις των κορτικοστεροειδών στο πλάσμα Ριτοναβίρη Η ριτοναβίρη πιθανόν αυξάνει τις συγκεντρώσεις των κορτικοστεροειδών στο πλάσμα Ριφαμπικίνη Αυξημένος μεταβολισμός των κορτικοστεροειδών (ελαττωμένη δράση) Υδραλαζίνη Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Φαινυτοΐνη Αυξημένος μεταβολισμός των κορτικοστεροειδών (ελαττωμένη δράση) Σωματοτροπίνη Πιθανή αναστολή της αυξητικής δράσης Η Δεξαμεθαζόνη ανήκει στα κορτικοστεροειδή και έχει τις ακόλουθες αλληλεπιδράσεις: Εφεδρίνη Επιτάχυνση του μεταβολισμού της δεξαμεθαζόνης Ινδιναβίρη Πιθανή ελάττωση των συγκεντρώσεων της ινδιναβίρης στο πλάσμα Λοπιναβίρη Πιθανή ελάττωση των συγκεντρώσεων της λοπιναβίρης στο πλάσμα Ριτοναβίρη Οι συγκεντρώσεις της δεξαμεθαζόνης στο πλάσμα πιθανόν αυξάνονται από τη ριτοναβίρη Σακιναβίρη Πιθανή ελάττωση των συγκεντρώσεων της σακιναβίρης στο πλάσμα Η Μεθυλπρεδνιζολόνη ανήκει στα κορτικοστεροειδή και έχει τις ακόλουθες αλληλεπιδράσεις: Ερυθρομυκίνη Η ερυθρομυκίνη αναστέλλει τον μεταβολισμό της μεθυλπρεδνιζολόνης Ιτρακοναζόλη Η ιτρακοναζόλη είναι δυνατόν να αναστείλει τον μεταβολισμό της μεθυλπρεδνιζολόνης Κετοκοναζόλη Η κετοκοναζόλη αναστέλλει τον μεταβολισμό της μεθυλπρεδνιζολόνης Κυκλοσπορίνη Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα αυξάνονται μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων μεθυλπρεδνιζολόνης (κίνδυνος σπασμών) Η Πρεδνιζολόνη ανήκει στα κορτικοστεροειδή και έχει τις ακόλουθες αλληλεπιδράσεις: Κυκλοσπορίνη Αύξηση των συγκεντρώσεων της πρεδνιζολόνης στο πλάσμα Ριτοναβίρη Οι συγκεντρώσεις της πρεδνιζολόνης στο πλάσμα πιθανόν αυξάνονται από τη ριτοναβίρη *Προσαρμογή από τη βιβλιογραφική αναφορά 57.

Παιδιατρική 2009;72:161-173

172

Ε. Χαρμανδάρη

απόφαση σχετικά με τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να είναι επιστημονικά τεκμηριωμένη και να υπόκειται σε διαρκή κριτική σχετικά με την αποτελεσματικότητά τους και τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμακευτικών αυτών σκευασμάτων. Οι Παιδίατροι Ενδοκρινολόγοι θα πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένοι σχετικά με τα αποτελέσματα της μακροχρόνιας χορήγησης των γλυκοκορτικοειδών και να συμβουλεύουν τους Γενικούς Παιδιάτρους σχετικά με τη σταδιακή ελάττωση και διακοπή τους.

Βιβλιογραφία 1. Stewart PM. The adrenal cortex. In: Williams Textbook of Endocrinology, Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polansky KS (Eds), 10th edition. Elsevier Science (USA).

2003; Chapter 14, pp. 491-551.

2. Miller WL. The adrenal cortex and its disorders. In: Brook’s Clinical Pediatric Endocrinology. Brook CGD, Clayton P, Brown R (Eds), 5th edition. Blackwell Publishing Ltd (UK). 2005; Chapter 15, pp. 293-351.

3. Galon J, Franchimont D, Hiroi N, Frey G, Boettner A, Ehrhart-Bornstein M et al. Gene profiling reveals unknown enhancing and suppressive actions of glucocorticoids on immune cells. FASEB J 2002;16:61-71.

4. Cole TJ, Blendy JA, Monaghan AP, Krieglstein K, Schmid W, Aguzzi A et al. Targeted disruption of the glucocorticoid receptor gene blocks adrenergic chromaffin cell development and severely retards lung maturation. Genes Dev 1995; 9(13):1608-1621.

5. Simpson ER, Waterman MR. Steroid biosynthesis in the adrenal cortex and its regulation by adrenocorticotropin.

In: DeGroote LJ, Besser M, Burger HG, Jameson JL, Loriaux DL, Marshall JC, Odell WD, Potts JT Jr, Rubenstein AH (eds) Endocrinology. W. B. Saunders, Philadelphia, 1995; pp. 1630-1641.

6. Wallace WH, Crowne EC, Shalet SM, Moore C, Gibson S, Littley MD et al. Episodic ACTH and cortisol secretion in normal children. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;34(3):215-221.

7. Krieger DT, Allen W, Rizzo F, Krieger HP. Characterization of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels. J Clin Endocrinol Metab 1971;32(2):266-84.

8. Keller-Wood ME, Dallman M. Corticosteroid inhibition of ACTH secretion. Endocr Rev 1984;5:1-24.

9. Esteban NV, Yergey AL. Cortisol production rates measured by liquid chromatography/mass spectrometry. Steroids 1990;55(4):152-158.

10. Kerrigan JR, Veldhuis JD, Leyo SA, Iranmanesh A, Rogol AD. Estimation of daily cortisol production and clearance rates in normal pubertal males by deconvolution analysis.

J Clin Endocrinol Metab 1993;76(6):1505-1510.

11. Brien TG. Human corticosteroid binding globulin. Clin Endocrinol (Oxf) 1981;14(2):193-212.

12. Mataradze GD, Kurabekova RM, Rozen VB. The role of sex steroids in the formation of sex-differentiated concentrations of corticosteroid-binding globulin in rats. J Endocrinol 1992;132(2):235-240.

13. Stolk RP, Lamberts SW, de Jong FH, Pols HA, Grobbee DE. Gender differences in the associations between cortisol and insulin in healthy subjects. J Endocrinol 1996;149(2): 313-318.

Paediatriki 2009;72:161-173

14. Gower DB. Steroid catabolism and urinary excretion. In: Makin HLJ (ed) Biochemistry of steroid hormones.

Blackwell Science Ltd, Oxford, 1984; pp:349-382.

15. Iyer RB, Binstock JM, Scwartz IS, Gordon GG, Weinstein BI, Southren AL. Human hepatic cortisol reductase activities: enzymatic properties and substrate specificities of cytosolic cortisol Δ4-5β-reductase and dihydrocortisol3α-oxidoreductase(s). Steroids 1990;55:495-500.

16. Abel SM, Maggs JL, Back DJ, Park BK. Cortisol metabolism by human liver in vitro – I. Metabolite identification and inter-individual variability. J Steroid Biochem Molec Biol 1992;43:713-719.

17. Stewart PM. 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase: implications for clinical medicine. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44:493-499.

18. Draper N, Stewart PM. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase and the pre-receptor regulation of corticosteroid hormone action. J Endocrinol 2005;186(2): 251-271.

19. Hollenberg SM, Weinberger C, Ong ES, Cerelli G, Oro A, Lebo R et L. Primary structure and expression of a functional human glucocorticoid receptor cDNA. Nature 1985;318(6047):635-641.

20. Hollenberg SM, Evans RM. Multiple and cooperative trans-activation domains of the human glucocorticoid receptor. Cell 1988;55(5):899-906.

21. Bamberger CM, Schulte HM, Chrousos GP. Molecular determinants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoids. Endocr Rev 1996;17(3):245-261.

22. Oakley RH, Sar M, Cidlowski JA. The human glucocorticoid receptor beta isoform. Expression, biochemical properties, and putative function. J Biol Chem 1996;271(16):95509559.

23. Charmandari E, Chrousos GP, Ichijo T, Bhattacharyya N, Vottero A, Souvatzoglou E et al. The human glucocorticoid receptor (hGR) beta isoform suppresses the transcriptional activity of hGRalpha by interfering with formation of active coactivator complexes. Mol Endocrinol 2005;19(1):52-64.

24. Lu NZ, Cidlowski JA. Translational regulatory mechanisms generate N-terminal glucocorticoid receptor isoforms with unique transcriptional target genes. Mol Cell 2005;18(3):331-342.

25. McKenna NJ, O'Malley BW. Combinatorial control of gene expression by nuclear receptors and coregulators.

Cell 2002;108(4):465-474.

26. Auboeuf D, Honig A, Berget SM, O'Malley BW. Coordinate regulation of transcription and splicing by steroid receptor coregulators. Science 2002;298(5592):416-419.

27. L ösel R, Wehling M. Nongenomic actions of steroid hormones. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4(1):46-56.

28. Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Chrousos GP. Generalized glucocorticoid resistance: clinical aspects, molecular mechanisms, and implications of a rare genetic disorder. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(5):1563-1572.

29. van Rossum EF, Lamberts SW. Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene and their associations with metabolic parameters and body composition. Recent Prog Horm Res 2004;59:333-357.

30. van Rossum EF, Koper JW, Huizenga NA, Uitterlinden AG, Janssen JA, Brinkmann AO et al. A polymorphism in the glucocorticoid receptor gene, which decreases sensitivity

173

Γλυκοκορτικοειδή

to glucocorticoids in vivo, is associated with low insulin and cholesterol levels. Diabetes 2002;51:3128-3134.

31. van Rossum EF, Feelders RA, van den Beld AW, Uitterlinden AG, Janssen JA, Ester W et al. Association of the ER22/23EK polymorphism in the glucocorticoid receptor gene with survival and C-reactive protein levels in elderly men. Am J Med 2004;117:158-162.

32. Huizenga NA, Koper JW, De Lange P, Pols HA, Stolk RP, Burger H et al. A polymorphism in the glucocorticoid receptor gene may be associated with an increased sensitivity to glucocorticoids in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:144-151.

33. Rosmond R, Chagnon YC, Holm G, Chagnon M, Pérusse L, Lindell K et al. A glucocorticoid receptor gene marker is associated with abdominal obesity, leptin, and dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Obes Res 2000;8:211-218.

34. Lin RC, Wang XL, Morris BJ. Association of coronary artery disease with glucocorticoid receptor N363S variant.

Hypertension 2003;41:404-407.

35. Weaver JU, Hitman GA, Kopelman PG. An association between a Bc1I restriction fragment length polymorphism of the glucocorticoid receptor locus and hyperinsulinaemia in obese women. J Mol Endocrinol 1992;9:295-300.

36. Charmandari E, Ichijo T, Jubiz W, Baid S, Zachman K, Chrousos GP et al. A novel point mutation in the amino terminal domain of the human glucocorticoid receptor (hGR) gene enhancing hGR-mediated gene expression. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(12):4963-4968.

37. Miller TL, Mayo KE. Glucocorticoids regulate pituitary growth hormone-releasing hormone receptor messenger ribonucleic acid expression. Endocrinology 1999;138(6): 2458-2465.

38. Magiakou MA, Mastorakos G, Chrousos GP. Final stature in patients with endogenous Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(4):1082-1085.

39. M agiakou MA, Mastorakos G, Gomez MT, Rose SR, Chrousos GP. Suppressed spontaneous and stimulated growth hormone secretion in patients with Cushing's disease before and after surgical cure. J Clin Endocrinol and Metab 1994;78(1):131-137.

40. Allen DB. Growth suppression by glucocorticoid therapy.

Endocrinol Metab Clin North Am 1996;25(3):699-717.

41. K aufmann S, Jones KL, Wehrenberg WB, Culler FL. Inhibition by prednisone of growth hormone (GH) response to GH-releasing hormone in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(6):1258-1261.

42. Miell JP, Corder R, Pralong FP, Gaillard RC. Effects of dexamethasone on growth hormone (GH)-releasing hormone, arginine- and dopaminergic stimulated GH secretion, and total plasma insulin-like growth factor-I concentrations in normal male volunteers. J Clin Endocrinol Metab 1991;72(3):675-681.

43. Burguera B, Muruais C, Penalva A, Dieguez C, Casanueva FF. Dual and selective actions of glucocorticoids upon basal and stimulated growth hormone release in man.

Neuroendocrinology 1990;51(1):51-58.

44. Iannuzzi DM, Ertsey R, Ballard PL. Biphasic glucocorticoid regulation of pulmonary SP-A: characterization of inhibitory process. Am J Physiol 1993;264(3 Pt 1):L236-244.

45. B allard PL, Ertsey R, Gonzales LW, Gonzales J. Transcriptional regulation of human pulmonary surfactant proteins SP-B and SP-C by glucocorticoids. Am J Respir Cell Mol Biol 1996;14(6):599-607.

46. Cole TJ, Blendy JA, Monaghan AP, Krieglstein K, Schmid W, Aguzzi A et al. Targeted disruption of the glucocorticoid receptor gene blocks adrenergic chromaffin cell development and severely retards lung maturation. Genes Dev 1995;9(13):1608-1621.

47. Charmandari E, Weise M, Bornstein SR, Eisenhofer G, Keil MF, Chrousos GP et al. Children with classic congenital adrenal hyperplasia have elevated serum leptin concentrations and insulin resistance: potential clinical implications. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(5):2114-2120.

48. Charmandari E, Eisenhofer G, Mehlinger SL, Carlson A, Wesley R, Keil MF et al. Adrenomedullary function may predict phenotype and genotype in classic 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(7):3031-3037.

49. Charmandari E, Kino T, Souvatzoglou E, Chrousos GP. Pediatric stress: hormonal mediators and human development. Horm Res 2003;59(4):161-179.

50. Charmandari E, Tsigos C, Chrousos GP. Endocrinology of the stress response. Annual Reviews of Physiology 2005; 67: 259-284.

51. Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1995;332(20):1351-1362.

52. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, Balow JE. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann Intern Med 1993;119(12):1198-1208.

53. Meduri GU, Muthiah MP, Carratu P, Eltorky M, Chrousos GP. Nuclear factor-κB- and glucocorticoid receptor αmediated mechanisms in the regulation of systemic and pulmonary inflammation during sepsis and acute respiratory distress syndrome. Evidence for inflammationinduced target tissue resistance to glucocorticoids.

Neuroimmunomodulation 2005;12(6):321-338.

54. McEwen BS, De Kloet ER, Rostene W. Adrenal steroid receptors and actions in the nervous system. Physiol Rev 1986;66(4):1121-1188.

55. Wordinger RJ, Clark AF. Effects of glucocorticoids on the trabecular meshwork: towards a better understanding of glaucoma. Prog Retin Eye Res 1999;18(5):629-667.

56. British National Formulary. Glucocorticoid therapy. In: BNF for Children. British Medical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. 2006; pp:421-430.

57. British National Formulary for Children. Interactions. In: BNF for Children. British Medical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. 2006; Appendix 1, p: 767.

Παιδιατρική 2009;72:161-173

174

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

Χορήγηση γλυκοκορτικοστεροειδών στη μητέρα σε επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό Νεογνολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου, Κρήτη Αλληλογραφία: Ευτυχία Κορακάκη aligisak@med.uoc.gr Σορβόλου 9, 71305, Ηράκλειο, Κρήτη

Ε. Κορακάκη, Κ.-Μ. Μαργάρη Περίληψη: Από το 1993, το Βρετανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων και Νεογνολόγων και από το 1994 το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ (NIH) συνιστούν τη χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια κύησης σε όλες τις εγκύους με ηλικία κύησης 24-34 εβδομάδων, που βρίσκονται σε κίνδυνο επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού. Το κύριο όφελος από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών είναι η σημαντική μείωση της συχνότητας του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας των νεογνών (ΣΑΔ) κατά 50%, καθώς και της βαρύτητάς του. Επίσης, η χορήγηση των κορτικοστεροειδών φαίνεται να έχει ευεργετική επίδραση στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης εγκεφαλικής αιμορραγίας και περικοιλιακής λευκομαλακίας και, γενικά, στην ωρίμανση των συστημάτων του πρόωρου νεογνού. Κατά συνέπεια, έχουμε σημαντική μείωση της συνολικής νοσηρότητας και θνησιμότητας των πρόωρων νεογνών. Η προγεννητική χορήγηση απλού δοσολογικού σχήματος (βηταμεθαζόνη, 2 δόσεις, 12 mg ενδομυϊκά με μεσοδιάστημα 24 ωρών και δεξαμεθαζόνη, 4 δόσεις, 6 mg ενδομυϊκά ανά 12ωρο) φαίνεται ότι είναι ασφαλής, τόσο για την έγκυο, όσο και για το έμβρυο-νεογνό. Πολλαπλά δοσολογικά σχήματα δεν φαίνεται να υπερέχουν ως προς τη μείωση της συχνότητας και της βαρύτητας του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας (ΣΑΔ). Λέξεις κλειδιά: Γλυκοκορτικοστεροειδή, πρόωρος τοκετός.

Glucocorticoid administration to pregnant women at risk of preterm birth Neonatal Clinic, University Hospital of Heraklion, Crete

E. Korakaki, K.-M. Margari

Correspondence: E. Korakaki aligisak@med.uoc.gr 9 Sorvolou St, 71305, Heraklion, Crete

Abstract: The British College of Obstetricians and Neonatologists and the National Institute of Health of the USA, since 1993 and 1994 respectively, have recommended the administration of corticosteroids during pregnancy to all women who are at risk of preterm delivery at 24-34 weeks’ gestation. The main advantage of the antenatal administration of corticosteroids is the significant reduction in the frequency of neonatal respiratory distress syndrome, by 50%, and reduction in its severity, with a resultant significant reduction in the overall morbidity and mortality of premature newborn infants. The beneficial effects of antenatal corticosteroids also include reduction of cerebral haemorrhage and periventricular leukomalakia in premature newborn infants, and apparent promotion of the maturation of most of their vital systems.

According to the most recent bibliography, antenatal administration of a single course of corticosteroids (betamethazone, 2 doses, 12 mg intramuscularly over 24 hours and dexamethazone, 4 doses, 6 mg intramuscularly every 12 hours) appears to be safe for both the pregnant woman and the embryo-newborn.

No data have been published to support the hypothesis that repeated courses of corticosteroids given to pregnant women are more effective than a single course regarding the frequency and severity of neonatal respiratory distress syndrome; thus administration of more than one course is not recommended.

Key words: Antenatal glucocorticoids, premature birth.

Συντομογραφίες NIH ΣΑΔ FPF

National Institute of Health Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας Fibroblast Pneumocyte Factor

Εισαγωγή Το 1949 περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Hence et al. η θεραπευτική δράση των γλυκοκορτικοειδών στην αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η πρώτη αναφορά όσον Paediatriki 2009;72:174-181

αφορά τη δράση των προγεννητικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στην ωρίμανση των εμβρυϊκών πνευμόνων έγινε το 1969. Το 1972 αναφέρθηκε για πρώτη φορά από τους Liggins και Howie ότι η χορήγηση κορτικοειδών κατά τη διάρκεια της κύησης σε περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού οδηγεί σε σημαντική μείωση της συχνότητας του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας των

175

Γλυκοκορτικοστεροειδή και πρόωρος τοκετός

πρόωρων νεογνών και της νεογνικής θνησιμότητας (1,2). Ακολούθησαν περισσότερες από 15 προοπτικές μελέτες οι οποίες επιβεβαίωσαν τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης και της βαρύτητας του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας ύστερα από προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών (3). Παρά όμως τα δεδομένα των μελετών, η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών ήταν αμφιλεγόμενη μέχρι τις αρχές του 1990. Το 1993 συστήθηκε η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών στις περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού από το Βρετανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων και Νεογνολόγων. Έναν χρόνο μετά, το 1994, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ συνέστησε τη χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης σε όλες τις εγκύους με ηλικία κύησης 24 με 34 εβδομάδες, που βρίσκονται σε κίνδυνο για πρόωρο τοκετό (4). Έκτοτε, η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών αποτελεί κοινή πρακτική στις περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού. Η χορήγηση των κορτικοστεροειδών σε περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού πριν από την ηλικία κύησης των 24 εβδομάδων εγείρει ερωτηματικά. Η εξέλιξη του τοκετού σε αυτά τα πρόωρα νεογνά είναι συνήθως ταχεία και απρόβλεπτη. Η δε βιωσιμότητά τους είναι οριακή. Για αυτούς τους λόγους, η χρήση γλυκοκορτικοειδών προγεννητικά σε ηλικία κύησης μικρότερη των 24 εβδομάδων δεν έχει δώσει τα ευεργετικά αποτελέσματα που έχει σε νεογνά με μεγαλύτερη ηλικία κύησης. Όσον αφορά τα νεογνά με ηλικία κύησης μεγαλύτερη των 34 εβδομάδων, δεν έχει διαπιστωθεί βελτίωση της νοσηρότητας σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ύστερα από προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδούς και η χορήγηση πρέπει να περιορίζεται μόνο στις περιπτώσεις με αποδεδειγμένη πνευμονική ανωριμότητα (2). Η βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθαζόνη είναι τα χορηγούμενα κατά τη διάρκεια της κύησης κορτικοστεροειδή. Τα δύο αυτά κορτικοστεροειδή έχουν την ίδια βιολογική δράση, διαπερνούν τον πλακούντα στις βιολογικά δραστικές μορφές τους, δεν παρουσιάζουν αλατοκορτικοειδή δράση, έχουν μικρή ανοσοκατασταλτική δράση και μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής.

Τρόπος δράσης χορηγούμενων κορτικοστεροειδών Πλακουντιακή βιοδραστικότητα της 11-β-υδροξυστεροειδικής-αφυδρογονάσης (11-b-HSD) Τα τελευταία χρόνια έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες όσον αφορά τη σχέση των επιπέδων κορτιζόλης της μητέρας με τα επίπεδα κορτιζόλης στην

εμβρυϊκή κυκλοφορία. Σύμφωνα με αυτές τις μελέτες, τα χορηγούμενα κορτικοστεροειδή περνούν από τη μητέρα στο έμβρυο μέσω του πλακούντα, καθώς είναι λιπόφιλα και έχουν την ικανότητα να διαπερνούν τους μεμβρανώδεις φραγμούς, όπως τον πλακούντα. Όμως, τα επίπεδα κορτικοστεροειδούς του εμβρύου έχει διαπιστωθεί ότι είναι χαμηλότερα σε σχέση με αυτά της μητέρας. Από μελέτες φαίνεται ότι η συγκέντρωση βηταμεθαζόνης στην ομφαλική φλέβα είναι περίπου 25-30% της συγκέντρωσής της στην κυκλοφορία της μητέρας. Αυτό οφείλεται στο ότι ο πλακούντας αποτελεί μεταβολικό φραγμό και ρυθμίζει την έκθεση του εμβρύου στα μητρικά κορτικοστεροειδή. Ο ρυθμιστικός ρόλος του πλακούντα επιτυγχάνεται χάρη στα δύο πλακουντιακά ένζυμα, τον τύπο 1 και τον τύπο 2 της 11-β-υδροξυστεροειδικής-αφυδρογονάσης (11b-HSD), τα οποία καταλύουν τον μεταβολισμό των ενεργών κορτικοστεροειδών (κορτιζόλη και κορτικοστερόνη) σε ανενεργούς μεταβολίτες (κορτιζόνη και 11-δεϋδροκορτικοστερόνη) (5,6). Επίσης, τα ένζυμα αυτά, εκτός από τη ρύθμιση της διαπλακουντιακής διέλευσης των κορτικοστεροειδών, ρυθμίζουν τη σύνδεση των κορτικοστεροειδών με τους πλακουντιακούς υποδοχείς τους και κατά συνέπεια ρυθμίζουν τη δράση των κορτικοστεροειδών στον ίδιο τον πλακούντα (αυξητική και ορμονική δράση του πλακούντα). Η 11-b-HSD-2 αποτελεί τον κύριο τύπο του ένζυμου στον πλακούντα, αν και μελέτες δείχνουν ότι και οι δύο τύποι εκφράζονται στον πλακούντα, σε διαφορετικό βαθμό ο καθένας. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της κύησης ο πλακουντιακός φραγμός γίνεται ανεπαρκής, καθώς παρατηρούνται αλλαγές τόσο στην έκφραση όσο και στη βιοδραστικότητα της 11-b-HSD. Επιπρόσθετα, σύμφωνα με τους Benediktsson et al., η εξωγενής χορήγηση κορτικοστεροειδών στη μητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης δρα ανασταλτικά στη δράση της 11-b-HSD-2 (7,8). Η ανεπάρκεια του πλακουντιακού φραγμού έχει ως συνέπεια τα κορτικοστεροειδή να εισέρχονται από τη μητρική στην εμβρυϊκή κυκλοφορία (5,6,9-11). Σύμφωνα με μελέτες, η διαπλακουντιακή μεταφορά των κορτικοστεροειδών από τη μητέρα στο έμβρυο είναι μεγαλύτερη στο μέσο της κύησης. Τις τελευταίες εβδομάδες της κύησης, επανενεργοποιείται μέσω οιστρογόνων η δράση της 11-bHSD, με αποτέλεσμα τη μείωση της διαπλακουντιακής διέλευσης των μητρικών κορτικοστεροειδών στην εμβρυϊκή κυκλοφορία. Τα μειωμένα επίπεδα μητρικών κορτικοστεροειδών στην εμβρυϊκή κυκλοφορία τις τελευταίες εβδομάδες της κύησης, αντισταθμίζονται από τις ορμόνες του εμβρύου, καθώς Παιδιατρική 2009;72:174-181

176

Ε. Κορακάκη, Κ.Μ. Μαργάρη

έχει αναπτυχθεί ο εμβρυϊκός άξονας υποθάλαμοςυπόφυση-επινεφρίδια και εγκαθίσταται η αυτονομία του εμβρύου στη ρύθμιση των διεργασιών ωρίμανσης που είναι απαραίτητες για τη μετάβασή του στην εξωμήτρια ζωή. Επίσης, τις τελευταίες εβδομάδες της κύησης παρατηρείται έκφραση της 11-bHSD-2 στους περισσότερους εμβρυϊκούς ιστούς ρυθμίζοντας τη δράση των κορτικοστεροειδών στους ιστούς αυτή τη σημαντική περίοδο της εμβρυϊκής ζωής. Επίδραση των κορτικοστεροειδών στους εμβρυϊκούς ιστούς Τα κορτικοστεροειδή είναι ορμόνες που μπορεί να επηρεάσουν την κυτταρική λειτουργία όλων των συστημάτων του οργανισμού, κυρίως στη φάση της διαφοροποίησης και της ομοιόστασης. Έτσι, μετά τη διέλευση των κορτικοστεροειδών μέσω του πλακούντα από τη μητρική κυκλοφορία στην κυκλοφορία του εμβρύου, δεσμεύουν τους υποδοχείς κορτικοστεροειδούς στους εμβρυϊκούς ιστούς. Μέσω υποδοχέων διεγείρουν την ωρίμανση των πνευμόνων και άλλων συστημάτων του εμβρύου. Σύμφωνα με τα δεδομένα μελετών, τα χορηγούμενα κορτικοστεροειδή δεσμεύουν το 75% των υποδοχέων κορτικοστεροειδούς στο έμβρυο επιτυγχάνοντας περίπου τη μέγιστη διέγερση των εμβρυϊκών ιστών (4).

Οφέλη προγεννητικης χορήγησης κορτικοστεροειδών Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ΣΑΔ) Το κύριο όφελος από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών είναι η μείωση της συχνότητας του ΣΑΔ. Από μελέτες φαίνεται ότι η χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε μείωση της συχνότητας του ΣΑΔ κατά 50% (2). Επίσης, η χορήγηση κορτικοστεροειδών οδηγεί σε μείωση της βαρύτητας του ΣΑΔ, με αποτέλεσμα μειωμένη διάρκεια παραμονής του νεογνού σε μηχανική υποστήριξη της αναπνοής και μειωμένη ανάγκη χορήγησης οξυγόνου και επιφανειοδραστικού παράγοντα (12). Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο τα προγεννητικά χορηγούμενα κορτικοστεροειδή βελτιώνουν την πνευμονική λειτουργία του νεογνού δεν είναι πλήρως γνωστός. Πιστεύεται ότι η δράση των προγεννητικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στους εμβρυϊκούς πνεύμονες είναι πολλαπλή και εξαρτάται από τον τύπο του χορηγούμενου κορτικοστεροειδούς, το δοσολογικό σχήμα και την ηλικία κύησης κατά την οποία χορηγήθηκε (Εικόνα 1). Σύμφωνα με τα ευρήματα από πειραματικές μελέτες και μελέτες σε ζώα και στον άνθρωπο, η φυσιολογική ωρίPaediatriki 2009;72:174-181

Kορτικοστεροειδή

Πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ

Παραγωγή επιφανειοδραστικού παράγοντα

Ινοβλάστες

Δομικές αλλαγές στο πνευμονικό παρέγχυμα

Παράγοντας FPF

Πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ Παραγωγή επιφανειοδραστικού παράγοντα

Εικόνα 1. Μηχανισμός δράσης κορτικοστεροειδών στους εμβρυϊκούς πνεύμονες.

μανση των εμβρυϊκών κυψελιδικών κυττάρων και η ικανότητά τους να παράγουν επιφανειοδραστικό παράγοντα εξαρτάται από την έκκριση των ενδογενών κορτικοστεροειδών από τον φλοιό των επινεφριδίων του εμβρύου τις τελευταίες εβδομάδες της κύησης. Αυτός ο φυσιολογικός μηχανισμός ωρίμανσης των εμβρυϊκών πνευμόνων, ο οποίος δεν έχει ολοκληρωθεί στην περίπτωση του πρόωρου τοκετού, επιτυγχάνεται με τη χορήγηση κορτικοστεροειδών στη μητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης (13). Από in vitro μελέτες, έχει διαπιστωθεί ότι η χορήγηση κορτικοστεροειδών προγεννητικά, προκαλεί ωρίμανση των τύπου ΙΙ πνευμονοκυττάρων, στα οποία συντίθεται ο επιφανειοδραστικός παράγοντας. Τα κορτικοστερεοειδή, επίσης, διεγείρουν την παραγωγή του παράγοντα, FPF (Fibroblast Pneumocyte Factor), από τους πνευμονικούς ινοβλάστες, ο οποίος δρα στα τύπου ΙΙ πνευμονοκύτταρα διεγείροντας τη σύνθεση του επιφανειοδραστικού παράγοντα. Η αύξηση παραγωγής επιφανειoδραστικού παράγοντα αποτελεί τον κύριο μηχανισμό δράσης των κορτικοστεροειδών, καθώς οδηγεί σε μείωση της επιφανειακής τάσης των κυψελίδων και σε βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας του νεογνού. Επίσης, σύμφωνα με τα δεδομένα μελετών, τα προγεννητικά χορηγούμενα κορτικοστεροειδή, εκτός από την παραγωγή επιφανειοδραστικού παράγοντα, προκαλούν και δομικές αλλαγές στο πνευμονικό παρέγχυμα. Αυτές οι δομικές αλλαγές έχουν ως συνέπεια τη βελτίωση των πνευμονικών λειτουργιών του νεογνού, με αύξηση της ολικής χωρητικότητας, της ενδοτικότητας και της λειτουργικής υπολειπόμενης χωρητικότητας, μείωση της αγγειακής

177

Γλυκοκορτικοστεροειδή και πρόωρος τοκετός

διαπερατότητας και ενίσχυση της απορρόφησης του υγρού των πνευμόνων (11,14). Επιπρόσθετα, μελέτες έχουν δείξει ότι οι δομικές αλλαγές στο πνευμονικό παρέγχυμα μετά την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδούς αυξάνουν την απάντηση των πνευμόνων στην εξωγενή χορήγηση επιφανειοδραστικού παράγοντα, δρώντας κατά συνέπεια συνεργικά με τον χορηγούμενο μετά τη γέννηση επιφανειοδραστικό παράγοντα (15,16). Σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα, τα αναφερόμενα οφέλη στην πνευμονική λειτουργία των πρόωρων νεογνών ύστερα από προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών, αφορούν κυρίως νεογνά με ηλικία κύησης μεγαλύτερη από 28 εβδομάδες (17). Πρόωρα νεογνά με ηλικία κύησης κάτω των 24 εβδομάδων, πιθανώς να μην ωφελούνται από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών, λόγω της δομικής ανωριμότητας των κυψελίδων. Πρόωρα νεογνά με ηλικία κύησης άνω των 34 εβδομάδων έχουν ήδη πνευμονική ωριμότητα (8). Επιπλοκές της προωρότητας και του ΣΑΔ Καθώς ο αριθμός των πρόωρων νεογνών που επιβιώνουν αυξάνεται διαρκώς, παρατηρείται και αυξημένη συχνότητα των επιπλοκών που σχετίζονται με την προωρότητα και το ΣΑΔ, όπως εγκεφαλική αιμορραγία, παραμονή ανοιχτού αρτηριακού πόρου, πνευμονική αιμορραγία, σηψαιμία, νεκρωτική εντεροκολίτιδα και άλλες. Το ΣΑΔ και η εγκεφαλική αιμορραγία αποτελούν τα δύο κύρια αίτια θνησιμότητας και νοσηρότητας των πρόωρων νεογνών. Σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα, η χορήγηση κορτικοστεροειδών προγεννητικά προκαλεί μείωση των επιπλοκών της προωρότητας και της συνολικής νεογνικής θνησιμότητας (4,18). Εγκεφαλική αιμορραγία. Από μελέτες διαπιστώνεται μείωση της συχνότητας εγκεφαλικής αιμορραγίας στα πρόωρα νεογνά που εκτέθηκαν προγεννητικά σε κορτικοστεροειδή κατά 52% (2,17). Η επίδραση των χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στη συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικής αιμορραγίας, φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από την επίδρασή τους στους εμβρυϊκούς πνεύμονες, καθώς τα κορτικοστεροειδή διεγείρουν άμεσα την ωρίμανση της βλαστικής στοιβάδας των αγγείων του εγκεφάλου. Βρογχοπνευμονική δυσπλασία. Αναφέρεται μείωση της συχνότητας εμφάνισης βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας στα νεογνά που εκτέθηκαν προγεννητικά σε κορτικοστεροειδές. Τα χορηγούμενα γλυκοκορτικοστεροειδή, πιθανόν να μειώνουν τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες ενδομήτρια, οι οποίες αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την πρόκληση βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας. Επίσης, πειραμα-

τικές μελέτες δείχνουν ότι η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών μειώνει τη διάχυση πρωτεϊνών στους πνεύμονες του νεογνού, με αποτέλεσμα τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας (18,19). Νεκρωτική εντεροκολίτιδα. Αναφέρεται επίσης, μείωση της συχνότητας εμφάνισης νεκρωτικής εντεροκολίτιδας στα νεογνά που εκτέθηκαν προγεννητικά σε κορτικοστεροειδές πιθανώς δευτερογενώς, λόγω της δράσης των κορτικοστεροειδών στην ωρίμανση του καρδιοαγγειακού συστήματος (19). Περικοιλιακή λευκομαλακία. Επίσης, σε περιορισμένο αριθμό μελετών αναφέρεται μείωση της συχνότητας περικοιλιακής λευκομαλακίας μετά την προγεννητική χορήγηση βηταμεθαζόνης, αλλά όχι μετά τη χορήγηση δεξαμεθαζόνης. Αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας. Η επίδραση των προγεννητικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στη συχνότητα εμφάνισης αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας είναι αμφίβολη, πιθανώς λόγω του ότι η αιτιολογία της νόσου είναι πολυπαραγοντική (19). Νεογνική θνησιμότητα Σύμφωνα με τα δεδομένα των μελετών, η χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της συνολικής νεογνικής θνησιμότητας των πρόωρων νεογνών. Αναφέρεται μείωση της θνησιμότητας μέχρι και κατά 40%, ιδιαίτερα σε παλαιότερες μελέτες, πριν από το 1980, όταν η θνησιμότητα των πρόωρων νεογνών λόγω ΣΑΔ ήταν αυξημένη (2,18,20). Τα ευεργετικά αποτελέσματα της χορήγησης απλού σχήματος κορτικοστεροειδών προγεννητικά ξεκινούν 24 ώρες από την έναρξη της θεραπείας και διαρκούν 7-10 ημέρες (21). Λόγω έλλειψης κλινικών αποδείξεων για οφέλη πέραν των 7-10 ημερών από τη χορήγηση του απλού σχήματος κορτικοστεροειδών, χρησιμοποιήθηκε πολλαπλό σχήμα προγεννητικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών (21).

Χορηγούμενα σχήματα κορτικοστεροειδών Η βηταμεθαζόνη χορηγείται σε δοσολογικό σχήμα που αποτελείται από 2 δόσεις των 12 mg ενδομυϊκά, με μεσοδιάστημα 24 ώρες. Η δεξαμεθαζόνη χορηγείται σε 4 δόσεις των 6 mg ενδομυϊκά, με μεσοδιάστημα 12 ώρες. Υψηλότερες ή με μικρότερο μεσοδιάστημα χορηγούμενες δόσεις έχει διαπιστωθεί ότι δεν αυξάνουν τα οφέλη από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών και πιθανόν να συνοδεύονται από ανεπιθύμητες επιδράσεις (4). Παιδιατρική 2009;72:174-181

178

Ε. Κορακάκη, Κ.Μ. Μαργάρη

Έναρξη δράσης - Διάρκεια Σύμφωνα με μελέτες, το μέγιστο όφελος από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών παρατηρείται όταν ο τοκετός συμβεί 24 ώρες μετά τη χορήγησή τους και εντός 7 ημερών. Παρά ταύτα, μείωση της συχνότητας του ΣΑΔ και των υπόλοιπων επιπλοκών της προωρότητας παρατηρείται και στις περιπτώσεις που έχει προηγηθεί χορήγηση κορτικοστεροειδούς λιγότερο από 24 ώρες πριν από τον τοκετό και συνιστάται η χορήγησή τους και στις περιπτώσεις ταχέως εξελισσόμενου πρόωρου τοκετού (4). Όσον αφορά τα οφέλη, όταν ο τοκετός συμβεί περισσότερες από 7 ημέρες από τη χορήγηση του κορτικοστεροειδούς, τα δεδομένα δεν είναι επαρκή. Από τα ευρήματα μελετών σε ιστούς πνεύμονα ανθρώπου, φαίνεται ότι μετά τις 7 ημέρες εξαφανίζονται μεν οι βιοχημικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών, παραμένουν όμως οι δομικές (4). Χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς Παρά το ότι η αποτελεσματικότητα της χορήγησης ενός δοσολογικού σχήματος κορτικοστεροειδούς έχει αποδειχτεί, δεν είναι γνωστό αν οι θετικές επιδράσεις παραμένουν για χρονικό διάστημα άνω των 7 ημερών από τη χορήγηση του σχήματος. Αρχικές πειραματικές μελέτες έδειξαν ότι η δράση των προγεννητικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στην ωρίμανση των πνευμόνων του εμβρύου, πιθανώς είναι παροδική και διαρκεί 2 με 7 ημέρες από τη χορήγηση. Τα δεδομένα αυτών των μελετών οδήγησαν στην πρακτική επαναχορήγησης σχήματος κορτικοστεροειδούς, στις περιπτώσεις που δεν έχει επέλθει τοκετός σε χρονικό διάστημα 7-10 ημέρες. Έτσι, αποτέλεσε κοινή πρακτική η χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς, συχνά ανά εβδομάδα, στις περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού (22,23). Η αναγκαιότητα, όμως, χορήγησης πολλαπλών σχημάτων κορτικοστεροειδούς σε περίπτωση μη εξέλιξης του τοκετού δεν έχει αποδειχτεί. Επίσης, τα δεδομένα, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χορήγησης πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς προγεννητικά στις περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού, είναι περιορισμένα (12,17,18,24,25). Αρνητικές συνέπειες για τη μητέρα από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών Η χορήγηση κορτικοστεροειδών στη μητέρα σε επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα μητρικών λοιμώξεων, όπως ουρολοιμώξεις, πυελονεφρίτιδα, πνευμονία, χοριοαμνιονίτιPaediatriki 2009;72:174-181

δα και ενδομητρίτιδα. Προκαλείται παροδική αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων και μείωση των λεμφοκυττάρων, η οποία υποχωρεί μετά την πάροδο τριών ημερών από τη χορήγηση των κορτικοστεροειδών. Παρατηρείται αύξηση της συγκέντρωσης των περισσότερων αμινοξέων, αύξηση των επιπέδων σακχάρου αίματος και μείωση των επιπέδων κορτιζόλης και αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH). Όλες οι αναφερόμενες διαταραχές είναι παροδικές και υποχωρούν με την πτώση των επιπέδων των κορτικοστεροειδών (26,27).

Αρνητικές συνέπειες για το νεογνό από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών Τα οφέλη που προκύπτουν από τη χορήγηση κορτικοστεροειδών προγεννητικά είναι ιδιαίτερα σημαντικά για το νεογνό. Εντούτοις, η χορήγηση των κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης είναι δυνατό να έχει σοβαρές ανεπιθύμητες συνέπειες για το έμβρυο και το νεογνό. Το τέλος του δεύτερου τριμήνου και η αρχή του τρίτου αποτελούν περίοδο ταχείας ανάπτυξης του εμβρύου και του εγκεφάλου του. Η επίδραση οποιουδήποτε παράγοντα αυτή την περίοδο μπορεί να επηρεάσει σημαντικά τη φυσιολογική ενδομήτρια ωρίμανση (26). Χορήγηση ενός δοσολογικού σχήματος κορτικοστεροειδούς Σύμφωνα με τα δεδομένα των περισσότερων μελετών, η χορήγηση ενός μεμονωμένου σχήματος κορτικοστεροειδούς προγεννητικά δεν συνοδεύεται από ανεπιθύμητες επιδράσεις άμεσα ή μακροπρόθεσμα. Ως προς τα μακροπρόθεσμα προβλήματα, σύμφωνα με κλινικές μελέτες, δεν διαπιστώθηκαν αρνητικές συνέπειες από τη χορήγηση ενός θεραπευτικού σχήματος κορτικοστεροειδούς όσον αφορά τη σωματική ανάπτυξη και την εμφάνιση προβλημάτων από το κεντρικό νευρικό, το καρδιοαγγειακό και το αναπνευστικό σύστημα (28-30). Συγκεκριμένα, σύμφωνα με μελέτη όπου εκτιμήθηκαν παιδιά μέχρι την ηλικία των 12 ετών, δεν διαπιστώθηκε διαφορά μεταξύ εκείνων που εκτέθηκαν σε ένα δοσολογικό σχήμα κορτικοστεροειδούς και τους μάρτυρες, όσον αφορά τη σωματική ανάπτυξη και τη λειτουργία του αναπνευστικού και του κεντρικού νευρικού συστήματος. Επίσης, δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στη νοητική και κινητική ανάπτυξη, τη σχολική απόδοση και την κοινωνικότητα μεταξύ των παιδιών που εκτέθηκαν ενδομήτρια σε κορτικοστεροειδή και την ομάδα των μαρτύρων (29). Χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς Σωματική ανάπτυξη - Ανάπτυξη εγκεφάλου - Ψυχοκινητική ανάπτυξη. Σύμφωνα με τη μελέτη του

179

Γλυκοκορτικοστεροειδή και πρόωρος τοκετός

Bloom και των συνεργατών του (31), οι οποίοι μελέτησαν 1000 νεογνά που εκτέθηκαν ενδομήτρια σε πολλαπλές δόσεις κορτικοστεροειδών, διαπιστώθηκε μείωση του βάρους γέννησης. Ο εγκέφαλος του εμβρύου αναπτύσσεται σημαντικά από τη 19η έως την 34η εβδομάδα της κύησης, όπως διαπιστώνεται από μελέτη των δεικτών της βιοχημικής ωρίμανσης του εγκεφάλου. Διαταραχή της φυσιολογικής ανάπτυξης του εγκεφάλου σε αυτή την κρίσιμη περίοδο της εμβρυϊκής ζωής μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις στη μετέπειτα ζωή (30). Σε μελέτες αναφέρεται επίδραση των πολλαπλών δόσεων κορτικοστεροειδών στην ανάπτυξη του εγκεφάλου. Αναφέρεται μείωση της περιμέτρου κεφαλής κατά 1 cm στη γέννηση, που αντιστοιχεί σε μείωση όγκου εγκεφάλου κατά 11%.

(13,19) Έλεγχος με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου σε βρέφη έδειξε μείωση των ελίκων του εγκεφάλου. (18) Από κλινικές μελέτες φαίνεται ότι η διαταραχή στη δομή και τη βιοχημεία του εγκεφάλου μετά την προγεννητική χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς, σχετίζεται με διαταραχές στις νοητικές λειτουργίες και μακροχρόνιες διαταραχές όσον αφορά την ψυχοκινητική ανάπτυξη και τη συμπεριφορά των παιδιών. Πρέπει να τονίσουμε ότι είναι δύσκολο να καθοριστεί ο βαθμός συμμετοχής της προωρότητας στην εμφάνιση των προαναφερόμενων προβλημάτων στη ψυχοκινητική και νοητική ανάπτυξη των παιδιών (30). Λοίμωξη. Όσον αφορά την εμφάνιση λοίμωξης λόγω της ανοσοκατασταλτικής δράσης των κορτικοστεροειδών, οι μελέτες δεν υποδηλώνουν αύξηση της συχνότητας λοίμωξης στη μητέρα ή το νεογνό μετά τη χορήγηση ενός ή περισσότερων δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς (32). Τα δεδομένα αυτά ισχύουν και στις περιπτώσεις με πρόωρη ρήξη των εμβρυϊκών υμένων, όπου επίσης συνιστάται η χορήγηση κορτικοστεροειδούς (2,17,19,33). Μεμονωμένες μόνο μελέτες αναφέρουν αύξηση της συχνότητας νεογνικής σηψαιμίας μετά τη χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων (32). Καταστολή του υποθαλαμικού-υποφυσιακούεπινεφριδιακού άξονα. Η χορήγηση πολλαπλών σχημάτων κορτικοστεροειδούς είναι πιθανό να προκαλέσει καταστολή του εμβρυϊκού άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια. Τα δεδομένα όμως από τις μελέτες ποικίλουν. Σε άλλες μελέτες αναφέρεται ήπια καταστολή των επινεφριδίων έπειτα από ενδομήτρια έκθεση σε κορτικοστεροειδές, σε άλλες αναφέρεται μείωση των επιπέδων κορτιζόλης του ομφαλίου λώρου, χωρίς όμως κλινικά σημεία, ενώ σε άλλες μελέτες δεν αναφέρεται καμία επίδραση

των χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στην επινεφριδιακή λειτουργία (17,32-35). Σακχαρώδης διαβήτης - καρδιοαγγειακά προβλήματα. Έχει επίσης αναφερθεί αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη και καρδιοαγγειακών προβλημάτων κατά την ενήλικο ζωή, ύστερα από χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς κατά τη διάρκεια της κύησης (19,32,36,37).

Συμπέρασμα Όσον αφορά την αναγκαιότητα χορήγησης πολλαπλών δόσεων κορτικοστεροειδούς, πειραματικές μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι δεν υπερτερεί της χορήγησης ενός δοσολογικού σχήματος. Έτσι, σύμφωνα με τις περισσότερες κλινικές μελέτες, αρκεί η χορήγηση ενός μεμονωμένου σχήματος κορτικοστεροειδούς, καθώς οι θετικές επιδράσεις παραμένουν και μετά τις 7 ημέρες από τη χορήγηση. Σύμφωνα με τα δεδομένα αυτών των μελετών, η θετική επίδραση των χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης του ΣΑΔ και της εγκεφαλικής αιμορραγίας και στη βελτίωση των υπόλοιπων παραμέτρων της αναπνευστικής λειτουργίας, είναι ανεξάρτητη από το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από τη χορήγηση του κορτικοστεροειδούς έως τον τοκετό (>7 ημέρες) (17). Τα δεδομένα αυτά επιβεβαιώνονται από μελέτες σε ζώα, σύμφωνα με τις οποίες η παραγωγή επιφανειοδραστικού παράγοντα από τους εμβρυϊκούς πνεύμονες, επανέρχεται στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή χορήγησης του κορτικοστεροειδούς. Παραμένουν, όμως, οι δομικές αλλαγές στους πνεύμονες. Σύμφωνα επίσης με την πλειονότητα των κλινικών μελετών, η χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων δεν πλεονεκτεί έναντι της χορήγησης ενός σχήματος κορτικοστεροειδούς για τη μείωση της συχνότητας του ΣΑΔ και της εγκεφαλικής αιμορραγίας καθώς και της συνολικής νεογνικής θνησιμότητας (17,18,38). Επίσης, υπάρχει διαφορά στην αναπνευστική λειτουργία μεταξύ των νεογνών που εκτέθηκαν σε ένα σχήμα κορτικοστεροειδούς και σε εκείνα που εκτέθηκαν σε πολλαπλά δοσολογικά σχήματα (15). Η χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων, συνδέεται με αυξημένη πιθανότητα ανεπιθύμητων επιδράσεων για το έμβρυο και το νεογνό, όπως καθυστέρηση της σωματικής ανάπτυξης και της ανάπτυξης του εγκεφάλου, διαταραχή της μυελινοποίησης του κεντρικού νευρικού συστήματος και διαταραχή του άξονα υποθάλαμος-υπόφυσηεπινεφρίδια (18,28,39). Σύμφωνα με το NIH το 2000, συνιστάται η αποφυγή χορήγησης πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς Παιδιατρική 2009;72:174-181

180

Ε. Κορακάκη, Κ.Μ. Μαργάρη

στις περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού, έως ότου να υπάρχουν επαρκή δεδομένα από μεγάλες προοπτικές κλινικές μελέτες (12).

Αρχές χορήγησης κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης Με βάση τα βιβλιογραφικά δεδομένα ως προς τα οφέλη και τα μειονεκτήματα από τη χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης, έχουν θεσπιστεί συστάσεις χορήγησης, τόσο από το Αμερικανικό και Βρετανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων, Γυναικολόγων και Νεογνολόγων όσο και από την Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής (12,40-44). Σύμφωνα με αυτές τις συστάσεις: 1. Συνιστάται η χορήγηση ενός σχήματος κορτικοστεροειδούς σε εγκύους με ηλικία κύησης 24 με 34 εβδομάδες, που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για πρόωρο τοκετό μέσα στις επόμενες 7 ημέρες.

2. Κορτικοστεροειδή εκλογής είναι η βηταμεθαζόνη, 2 δόσεις, 12 mg ενδομυϊκά με μεσοδιάστημα 24 ώρες και η δεξαμεθαζόνη, 4 δόσεις, 6 mg ενδομυϊκά ανά 12ωρο. Δεν έχει αποδειχτεί η αποτελεσματικότητα άλλων θεραπευτικών σχημάτων.

3. Συνιστάται η αποφυγή χορήγησης πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς στις περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού έως ότου να υπάρχουν επαρκή δεδομένα από μεγάλες προοπτικές κλινικές μελέτες. Βιβλιογραφία 1. Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972;50:515-525.

2. Chien L-Y, Ohlsson A, Seshia MMK, Sankaran K, Lee SK. Variations in antenatal corticosteroid therapy: a persistent problem despite 30 years of evidence. Obstet Gynecol 2002;99:401-408.

3. C rowley P, Chalmens I, Keirse MJ. The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:411-425.

4. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1995;173:246-252.

5. B urton PJ, Waddell BJ. Dual function of 11 betahydroxysteroid dehydrogenase in placenta: modulating placental glucocorticoid passage and local steroid action.

Biol Reprod 1999;60:234-240.

6. Seckl J. Glucocorticoids, feto-placental 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, and the early life origins of adult disease. Steroids 1997;62:89-94.

7. Benediktsson R, Calder AA, Edwards CRW, Seckl JR. Placental 11 β- hydroxysteroid dehydrogenase type 2 is the placental barrier to maternal glucocorticoids: ex vivo studies. Clin Endocrinol 1997;46:161-166.

Paediatriki 2009;72:174-181

8. Vidaeff AC, Doyle NM, Gilstrap LC. Antenatal corticosteroids for fetal maturation in women at risk for preterm delivery. Clin Perinatol 2003;30:825-840 9. G lover V, Miles R, Matta S, Modi N, Stevenson J. Glucocorticoid exposure in preterm babies predicts saliva cortisol response to immunization at 4 months. Pediatr Res 2005;58:1233-1237.

10. Gitau R, Cameron A, Fisk NM, Glover V. Featal exposure to maternal cortisol. Lancet 1998;352:707-708.

11. Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol 1995;173:254-262.

12. National Institutes of Health Consensus Developmental Panel. Antenatal corticosteroids revisited: repeat coursesNational Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Obstet Gynecol 2001;98:144-150.

13. Cavaliery RL, Cohen WR. Antenatal steroid therapy: have we undervaluated the risks? J Matern Fetal Neonat Med 2006;19:265-269.

14. Ikegami M, Polk D, Tabor B, Lewis J, Yamada T, Jobe AH. Corticosteroid and thyrotropin-releasing hormone effects on preterm sheep lung function. J Appl Physiol 1991;70: 2268-2278.

15. McEvoy C, Bowling S, Williamson K, Lozeno D, Tolaymat L, Izquierdo L, et al. The effect of a single remote course versus weekly courses of antenatal corticosteroids on functional residual capacity in preterm infants: a randomized trial. Pediatrics 2002;110:280-284.

16. White A, Marcurcci G, Andrews E, Edwards K, Long W. Antenatal steroids and neonatal outcomes in controlled clinical trials of surfactant replacement. The American Exosurf Neonatal Study Group I and the Canadian Exosurf Neonatal Study Group. Am J Obstet Gynecol 1995;173: 286-290.

17. Smrcek JM, Schwartau N, Kohl M, Berg C, Geipel A, Krapp M, et al. Antenatal corticosteroid therapy in premature infants. Arch Gynecol Obstet 2005;271:26-32.

18. Abbasi S, Hirsch D, Davis J, Tolosa J, Stouffer N, Debbs R, et al. Effect of single versus multiple courses of antenatal corticosteroid on maternal and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol 2000;182:1243-1249.

19. Smith LM, Qureshi N, Chao CR. Effects of single and multiple courses of antenatal glucocorticoids in preterm newborns less than 30 weeks’ gestation. J Matern Fetal Neonat Med 2000;9:131-135.

20. Crowley P. Antenatal corticoid therapy: a meta-analysis of randomized trials, 1972 to 1994. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:322-335.

21. Ogunyemi D. A comparison of the effectiveness of singledose vs multi-dose antenatal corticosteroids in pre-term neonates. Obstet Gynecol 2005;25:756-760.

22. Quinlivan JA, Evans SF, Dunlop SA, Beazley LD, Newnham JP. Use of corticosteroids by Australian osbstetricians – a survey of clinical practice. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1998; 38:1-7.

23. Brocklehurst P, Gates S, McKenzie-McHarg K, Alfirevic Z, Chamberlain G. Are we prescribing multiple courses of antenatal corticosteroids? A survey of practice in the UK. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:977-979.

24. McLaughlin KJ, Crowther CA, Walker N, Harding JE. Effects of a single course of corticosteroids given more than 7 days before birth: A systemic review. Aust NZ J Obstet Gynaecol 2003;43:101-106.

181

Γλυκοκορτικοστεροειδή και πρόωρος τοκετός

25. G uinn DA, Atkinson MW, Sullivan L, Lee M, MacGregor S, Parilla BV, et al. Single vs weekly courses of antenatal corticosteroids for women at risk for preterm delivery. A randomised controlled trial. JAMA 2001;286:1581-1587.

26. Μ ariotti V, Marconi A. M, Pardi G. Undesired effects of steroids during pregnancy. J Matern Fetal Med 2004;16:5-7.

27. S pencer C, Neals K. Antenatal corticosteroids to prevent neonatal respiratory distress syndrome. We do not know whether repeated doses are better than a single dose. BMJ 2000:320:325-326.

28. C rowther CA, Haslam RR, Hiller JE, Doyle LW, Robinson JS. Australasian Collaborative Trial of Repeat Doses of Steroids (ACTORDS) Study Group. Lancet 2006;367:19131919.

29. D essens AB, Smolders-de Haas H, Koppe JG. Twenty-year follow-up of antenatal corticosteroid treatment. Pediatrics 2000;105:e77.

30. D alziel SR, Rea HH, Walker NK, Parag V, Mantell C, Rodgers A, et al. Long term effects of antenatal betamethasone on lung function: 30 year follow up of a randomised controlled trial. Thorax 2006;61:678-683.

31. B loom SL, Sheffield JS, Mc Intire DD, Leveno KJ. Antenatal dexamethasone and decreased birth weight. Obstet Gynecol 2001;97:485-490.

32. T horp JA, Jones AM, Hunt C, Clark R. The effect of multidose antenatal betamethasone on maternal and infant outcomes. Am J Obstet Gynecol 2001;184:196-202.

33. B radley BS, Kumar SP, Mehta PN, Ezhuthachan SG. Neonatal cushingoid syndrome resulting from serial courses of antenatal betamethasone. Obstet Gynecol 1994;83:869-872.

34. B anks BA, Merrill JD, Cnaan A, Morgan MA, Parer JT, Merrill JD, et.al. Multiple courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates.

North American Thyrotropin- Releasing Hormone Study Group. Am J Obstet Gynecol 1999;181:709-17.

35. Parker CR Jr, Atkinson MW, Owen J, Andrews WW. Dynamics of the fetal adrenal, cholesterol and apolipoprotein β responses to antenatal betamethasone therapy. Am J Obstet Gynecol 1996;174:562-565.

36. Benediktsson R, Lindsay RM, Noble J, Seckl JR, Edwards CRW. Glucocorticoid exposure in utero: a new model for adult hypertension. Lancet 1993;341:339-41.

37. Dalziel SR, Walker NK, Parag V, Rea HH, Rodgers A, Harding JE. Cardiovascular risk factorsafter antenatal exposure to betamethasone: 30-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet 2005;365:1856-1862.

38. Smith GN, Kingdom JC, Penning DH, Matthews SG. Antenatal corticosteroids: is more better? Lancet 2000;355: 251-252.

39. Quinlivan JA, Dunlop SA, Newnham J, Evans SF, Beazley LD. Repeated, but not single, maternal administration of corticosteroids delays myelination in the brain of fetal sheep. Prenat Neonat KMed 1999;4:47-55.

40. Leung TN, Lam PM, Ng PC, Lau TK. Repeated courses of antenatal corticosteroids: is it justified? Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:589-596.

41. Walfisch A, Hallak M, Mazor M. Multiple courses of antenatal steroids: risks and benefits. Obstet Gynecol 2001;98:491-497.

42. R oberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006;3: CD004454.

43. Wapner RJ, Sorokin Y, Thom EA, Johnson F, Dudley DJ, Spong CY, et al. National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Units Network. Single versus weekly courses of antenatal corticosteroids: Evaluation of safety and efficacy. Am J Obstet Gynecol 2006;195:633-642.

44. Crowley P. Antenatal corticosteroids-current thinking. Br J Obstet Gynaecol 2003;110:77-78.

Παιδιατρική 2009;72:174-181

182

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

Μετάγγιση ερυθρών και χορήγηση ερυθροποιητίνης στην αναιμία των προώρων: σύγχρονες απόψεις Μονάδα Νεογνών, Α΄ Παιδιατρική Κλινική Παν/μίου Αθηνών Αλληλογραφία: Τάνια Σιαχανίδου siahan@med.uoa.gr Α΄ Παιδιατρική Κλινική Παν/μίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία» Θηβών και Λεβαδείας, Αθήνα, 11527

Τ. Σιαχανίδου Περίληψη: Τα πρόωρα νεογνά, ιδιαίτερα αυτά με βάρος γέννησης <1500 g, συχνά χρειάζονται μετάγγιση αίματος κατά τη νοσηλεία τους σε Μονάδα Νεογνών. Οι κίνδυνοι από τις μεταγγίσεις αίματος είναι δυνατόν να ελαχιστοποιηθούν με: 1) κατάλληλη προετοιμασία των ερυθρών, 2) ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων με την πρόληψη της ιατρογενούς αναιμίας και την εφαρμογή αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης, 3) χορήγηση αίματος από όσο το δυνατόν λιγότερους αιμοδότες με την εφαρμογή μακράς συντήρησης (35-42 ημέρες) των ερυθρών που λαμβάνονται από έναν αιμοδότη, τη χρησιμοποίηση αυτόλογου αίματος που λαμβάνεται από τον πλακούντα και την αύξηση του αιματοκρίτη του προώρου αμέσως μετά τη γέννηση, με καθυστέρηση της απολίνωσης του ομφαλίου λώρου ή έκθλιψη κατά μήκος του ομφαλίου λώρου με φορά από τον πλακούντα προς το νεογνό. Με στόχο την ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων και του αριθμού των αιμοδοτών ανά μεταγγιζόμενο νεογνό, έχει χορηγηθεί ανθρώπινη ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη σε πρόωρα νεογνά. Μέχρι σήμερα έχουν δημοσιευτεί περισσότερες από 50 τυχαιοποιημένες μελέτες με αντιφατικά αποτελέσματα. Μεταανάλυση των αποτελεσμάτων των μελετών αυτών έδειξε ότι η χορήγηση ερυθροποιητίνης ελαττώνει τον αριθμό των μεταγγίσεων και τον αριθμό των αιμοδοτών ανά νεογνό, αλλά η ελάττωση είναι μικρή (λιγότερο από μία μετάγγιση και λιγότερο από έναν αιμοδότη/νεογνό) και αμφισβητούμενης κλινικής σημασίας. Η έναρξη της χορήγησης ερυθροποιητίνης πριν από την 8η ημέρα ζωής ενοχοποιήθηκε για την εμφάνιση αμφιβληστροειδοπάθειας των προώρων. Σήμερα, η χορήγηση ερυθροποιητίνης ως θεραπεία ρουτίνας για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση της αναιμίας των προώρων δεν αποτελεί κοινή πρακτική σε Μονάδες Νοσηλείας Νεογνών. Λέξεις κλειδιά: Aναιμία, προωρότητα, πρόωρα νεογνά, ερυθροποιητίνη.

Red blood cell transfusion and administration of erythropoietin for anaemia of prematurity: current concepts Neonatal Unit, 1st Department of Pediatrics, University of Athens Correspondence: Tania Siahanidou siahan@med.uoa.gr 1st Department of Pediatrics University of Athens “Aghia Sophia” Children's Hospital 115 27, Athens

T. Siahanidou Abstract: Preterm infants, especially those of very low birthweight (<1500 g), often need to be transfused with red blood cells during hospitalization in Neonatal Units. The risks to these babies associated with blood transfusions can be minimized by: 1) proper handling of packed red blood cells, 2) reducing the number of transfusions by preventing iatrogenic anaemia and using restrictive transfusion guidelines, and 3) reducing the donor exposures by extended storage (up to 35-42 days) of red blood cells from one donor, using autologous umbilical cord blood cells for early transfusion needs of premature infants and increasing the haematocrit values of the newborn infants by delaying cord clamping or umbilical cord milking. Recombinant human erythropoietin has been administered to preterm infants in order to reduce the number of red blood cell transfusions and the donor exposures. More than 50 randomized controlled studies have been published so far, with conflicting results. Meta-analyses of the results of these studies shows that erythropoietin reduces the number of blood cell transfusions and the number of donors exposure but the reduction is small (less than one transfusion and less than one donor exposure per neonate) and of limited clinical importance. The initiation of erythropoietin before the eighth day of life has been implicated with the development of retinopathy of prematurity. Nowadays, routine use of erythropoietin for the prevention or treatment of anemia of prematurity is not a common practice in Neonatal Units.

Key words: Anaemia, prematurity, preterm infants, erythropoietin.

Η αύξηση του κορεσμού του οξυγόνου αμέσως μετά τη γέννηση οδηγεί σε απώλεια του υποξικού ερεθίσματος που χρειάζεται για την παραγωγή ερυθροποιητίνης, με αποτέλεPaediatriki 2009;72:182-188

σμα ταχεία ελάττωση της παραγωγής ερυθροποιητίνης και ελάττωση της ερυθροποίησης (1). Στα τελειόμηνα νεογνά, τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης φυσιολογικά ελαττώνονται κατά

183

Μεταγγίσεις/ερυθροποιητίνη στην αναιμία των προώρων

τους πρώτους 2 μήνες ζωής και η μέγιστη ελάττωση παρατηρείται περί την 8η-12η εβδομάδα μετά τη γέννηση. Στα πρόωρα νεογνά, η ελάττωση της αιμοσφαιρίνης είναι μεγαλύτερη και εμφανίζεται νωρίτερα συγκριτικά με τα τελειόμηνα, συχνά δε οδηγεί σε νορμόχρωμη, νορμοκυτταρική αναιμία, γνωστή ως αναιμία της προωρότητας, η οποία χαρακτηρίζεται από χαμηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων και ελαττωμένα επίπεδα ερυθροποιητίνης παρά τα χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης (1-3). Ιατρογενείς και άλλοι παράγοντες, π.χ. χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης στη γέννηση, συχνές αιμοληψίες, μειωμένος χρόνος ζωής των ερυθροκυττάρων, ταχεία σωματική αύξηση των προώρων και αύξηση του όγκου αίματος, επιδεινώνουν το πρόβλημα (1). Τα δυσανάλογα χαμηλά σε σχέση με την αιμοσφαιρίνη επίπεδα ερυθροποιητίνης αποδίδονται κυρίως στο γεγονός ότι στα πρόωρα επικρατεί η ηπατική παραγωγή ερυθροποιητίνης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα συγκριτικά με τα τελειόμηνα, καθώς η μετατροπή (switch) της παραγωγής ερυθροποιητίνης από το ήπαρ στον νεφρό σχετίζεται με την ηλικία μετά τη σύλληψη και όχι με την ηλικία μετά τη γέννηση. Είναι γνωστό ότι τα κύτταρα που παράγουν ερυθροποιητίνη στο ήπαρ είναι λιγότερο ευαίσθητα στην υποξία και την αναιμία συγκριτικά με τα κύτταρα του νεφρού (2). Η συχνότητα και η βαρύτητα της αναιμίας των προώρων είναι αντιστρόφως ανάλογη της ηλικίας κύησης (1). Οι μεταγγίσεις ερυθρών αποτελούν κύρια θεραπευτική αντιμετώπιση της αναιμίας των προώρων νεογνών. Όσο μικρότερη είναι η ηλικία κύησης και το βάρος γέννησης των προώρων, τόσο είναι μεγαλύτερη η πιθανότητα να απαιτηθεί μετάγγιση ερυθρών κατά τη νοσηλεία τους. Τα 2/3 και πλέον, των πολύ χαμηλού βάρους γέννησης προώρων (ΒΓ<1500 g) και όλα σχεδόν τα πρόωρα νεογνά εξαιρετικά χαμηλού βάρους γέννησης (ΒΓ<1000 g), θα χρειαστεί να μεταγγισθούν τουλάχιστον μία φορά κατά τις τρεις πρώτες εβδομάδες της ζωής τους. Είναι αξιοσημείωτο ότι 80% των εξαιρετικά χαμηλού βάρους γέννησης προώρων θα χρειαστούν περισσότερες από μία μεταγγίσεις και ο αριθμός τους μπορεί να ξεπεράσει τις 10 μεταγγίσεις ανά νεογνό (3-7). Οι ανεπιθύμητες συνέπειες των μεταγγίσεων είναι γνωστές (λοιμώξεις, μεταβολικές διαταραχές, αιματολογικές και ανοσολογικές αντιδράσεις), όπως επίσης είναι γνωστός και ο τρόπος αποφυγής τους (7-10). Στα μέτρα πρόληψης περιλαμβάνονται: 1) κατάλληλη προετοιμασία του αίματος, 2) αποφυγή/ ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων, 3) χορήγηση αίματος από όσο το δυνατόν λιγότερους αιμοδό-

τες και 4) χορήγηση ερυθροποιητίνης με στόχο την αποφυγή/ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων και κατά συνέπεια, του αριθμού των αιμοδοτών ανά μεταγγιζόμενο νεογνό (7-10).

Προετοιμασία των ερυθρών Η κατάλληλη προετοιμασία, με έλεγχο συμβατότητας και λοιμώξεων του αίματος που θα χορηγηθεί, θεωρείται δεδομένη (10). Τα πρόωρα νεογνά, ιδιαίτερα τα πολύ χαμηλού βάρους γέννησης, έχουν ανώριμο ανοσοποιητικό σύστημα και αντιμετωπίζονται ως ανοσοκατασταλμένα όταν χρειάζονται μετάγγιση (9). Το αίμα που θα τους χορηγηθεί συνιστάται να είναι αρνητικό για τον κυτταρομεγαλοϊό και να έχουν απομακρυνθεί τα λευκοκύτταρα (9-13). Ακτινοβόληση του αίματος για την πρόληψη της νόσου μοσχεύματος κατά ξενιστή συνιστάται ιδιαίτερα σε πρόωρα στα οποία έχει προηγηθεί ενδομήτρια μετάγγιση αίματος, ή εάν το χορηγούμενο αίμα χρησιμοποιείται για αφαιμαξομετάγγιση ή προέρχεται από 1ου ή 2ου βαθμού συγγενείς του προώρου (9-11). Η νόσος μοσχεύματος κατά ξενιστή είναι σπάνια έπειτα από μετάγγιση, αλλά η θνητότητα είναι εξαιρετικά μεγάλη (>90%) (11). Στα πρόωρα, η νόσος πιστεύεται ότι υποδιαγιγνώσκεται διότι τα συμπτώματα μπορεί να καθυστερήσουν να εμφανιστούν συγκριτικά με μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες (διάμεσος χρόνος εμφάνισης συμπτωμάτων 30 ημέρες μετά τη μετάγγιση στα πρόωρα, έναντι 8-10 ημερών σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες) και να αποδοθούν σε άλλα αίτια, π.χ. σηψαιμία (11,14). Ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων Ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων σε πρόωρα νεογνά μπορεί να επιτευχθεί με την πρόληψη της ιατρογενούς αναιμίας και με την εφαρμογή αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης. α) Πρόληψη της ιατρογενούς αναιμίας Η πρόληψη της ιατρογενούς αναιμίας στα πρόωρα νεογνά είναι ιδιαίτερα σημαντική διότι η ποσότητα αίματος που λαμβάνεται με τις φλεβοκεντήσεις για τη διενέργεια εργαστηριακών εξετάσεων, ιδιαίτερα στα πολύ χαμηλού βάρους γέννησης πρόωρα, κατά τις πρώτες εβδομάδες της ζωής τους, είναι πολύ μεγάλη σε σχέση με τον όγκο του αίματός τους. Υπολογίζεται σε 0,8 έως 3,1 ml/Kg*/24ωρο και αντιστοιχεί σε συνολική απώλεια κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους ποσοστού 30% (που μπορεί να φτάσει έως και 300%) του όγκου αίματος που είχαν κατά τη γέννηση (15,16). Για την πρόληψη της ιατρογενούς αναιμίας των προώρων προτείνονται η προσεκτική επιλογή των εργαστηριακών εξετάσεων στις Παιδιατρική 2009;72:182-188

184

Τ. Σιαχανίδου

οποίες θα υποβληθούν, η διενέργεια εργαστηριακών εξετάσεων σε ελάχιστο δείγμα αίματος με μικροαναλυτικές τεχνικές, η εφαρμογή μη επεμβατικών τεχνικών για την παρακολούθηση (monitoring) των προώρων, π.χ. διαδερμική μέτρηση του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης, της μερικής πίεσης οξυγόνου και διοξειδίου του άνθρακα, καθώς και η χρησιμοποίηση συσκευών που επιτρέπουν τον προσδιορισμό των αερίων αίματος και τη διενέργεια βιοχημικού ελέγχου χωρίς απώλεια αίματος μέσω αναλυτή προσαρμοσμένου στον καθετήρα της ομφαλικής αρτηρίας (17-19). β) Εφαρμογή αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης αίματος Παρότι τα πρόωρα νεογνά είναι μια από τις πιο συχνά μεταγγιζόμενες ομάδες του πληθυσμού, μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν ομόφωνα αποδεκτά κριτήρια για τη χορήγηση μεταγγίσεων ερυθρών σε πρόωρα με αναιμία. Τούτο αποδίδεται κυρίως στην έλλειψη, στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη, αξιόπιστων μεθόδων εκτίμησης της οξυγόνωσης των ιστών για την αντικειμενική αξιολόγηση του βαθμού της αναιμίας (20). Όμως, είναι σαφής τα τελευταία 15 περίπου χρόνια, η τάση εφαρμογής αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης ερυθρών και στα πρόωρα, προκειμένου να περιοριστούν οι μεταγγίσεις. Έχουν ελαττωθεί τα όρια των τιμών αιμοσφαιρίνης, ως ένδειξη μετάγγισης, ακόμη και σε πολύ χαμηλού βάρους γέννησης πρόωρα, αν και στην απόφαση για μετάγγιση ερυθρών λαμβάνονται επιπλέον υπ’ όψιν, η ηλικία των προώρων, η συνυπάρχουσα νοσηρότητα (και ιδιαίτερα η βαρύτητα της καρδιοαναπνευστικής νόσου) και η ύπαρξη συμπτωμάτων αναιμίας (1,21-24). Στα συμπτώματα αναιμίας περιλαμβάνονται η ταχυκαρδία ή ταχύπνοια για περισσότερο από 24 ώρες χωρίς άλλη εμφανή αιτιολογία, η αύξηση των αναγκών του προώρου σε οξυγόνο, τα επεισόδια άπνοιας με βραδυκαρδία παρά τη θεραπεία με ξανθίνες, και η ανεπαρκής πρόσληψη σωματικού βάρους για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από τέσσερα 24ωρα, παρά την επαρκή χορήγηση θερμίδων (1). Σήμερα, οι περισσότεροι συμφωνούν ότι ενδείκνυται να χορηγηθεί μετάγγιση ερυθρών, εάν ο αιματοκρίτης είναι μικρότερος από 35%-40%, σε πρόωρα που έχουν μεγάλες ανάγκες σε οξυγόνο (FiO2>35%) ή πρόωρα που χρειάζονται μηχανική υποστήριξη της αναπνοής με αναπνευστήρα θετικής πίεσης (IPPV) ή συνεχούς θετικής πίεσης αεραγωγών (CPAP) με εφαρμοζόμενη μέση πίεση >6 cm H2O (1,4). Σε πρόωρα που έχουν μικρές ανάγκες σε οξυγόνο (FiO2<35%) ή εμφανίζουν συμπτώματα αναιμίας, συνιστάται μετάγγιση ερυθρών εάν ο αιματοκρίτης είναι μικρότερος από 25%-30%, ενώ για τα «υγιή» Paediatriki 2009;72:182-188

πρόωρα, δηλαδή τα πρόωρα που δεν χρειάζονται οξυγόνο και δεν εμφανίζουν συμπτώματα αναιμίας, συνιστάται μετάγγιση αν ο αιματοκρίτης είναι μικρότερος από 20%-25% και εφόσον ο απόλυτος αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων είναι μικρότερος από 100.000/μL (1,4). Τονίζεται ότι δεν αποτελεί πλέον ένδειξη μετάγγισης σε πρόωρα νεογνά η αντικατάσταση του όγκου αίματος που αφαιρείται με τις φλεβοκεντήσεις για εργαστηριακό έλεγχο. Αναμφισβήτητα, η υιοθέτηση αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης συνέβαλε σημαντικά στην ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων των προώρων κατά τα τελευταία 15 χρόνια (20). Εύλογα, όμως, τίθεται το ερώτημα αν η εφαρμογή χαμηλών ορίων στις τιμές αιμοσφαιρίνης ως ένδειξη μετάγγισης είναι ασφαλής. Στο ερώτημα προσπάθησαν να απαντήσουν δύο πρόσφατες μελέτες σε πρόωρα μέσου βάρους γέννησης <1000 g, η μελέτη των Bell και συν. (103 πρόωρα) και η μελέτη PINT (451 πρόωρα), οι οποίες είναι οι μοναδικές τυχαιοποιημένες μελέτες που έχουν δημοσιευτεί μέχρι σήμερα σχετικά με αυτό το θέμα (25,26). Στις δύο αυτές μελέτες, συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα ως προς την ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων και η ασφάλεια της εφαρμογής αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης ερυθρών, δηλαδή χορήγησης μετάγγισης ερυθρών με χαμηλά όρια στις τιμές αιμοσφαιρίνης (7,3-11,3 g/dl στη μελέτη των Bell και συν. και 7,5-11,5 g/dl στη μελέτη PINT), έναντι λιγότερο αυστηρών κριτηρίων και χορήγησης μετάγγισης ερυθρών με υψηλότερα όρια στις τιμές αιμοσφαιρίνης (10,0-15,3 g/dl στη μελέτη των Bell και συν. και 8,513,5 g/dl στη μελέτη PINT). Με την εφαρμογή αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης, διαπιστώθηκε σημαντικό όφελος ως προς την ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων ή του αριθμού των αιμοδοτών ανά νεογνό, όπως εξάλλου αναμενόταν. Όμως, στη μελέτη των Bell και συν. μεγαλύτερο ποσοστό προώρων εμφάνισε εγκεφαλική βλάβη (ενδοκοιλιακή αιμορραγία ή περικοιλιακή λευκομαλάκυνση) στην ομάδα στην οποία εφαρμόστηκαν αυστηρά κριτήρια μετάγγισης. Τούτο δεν διαπιστώθηκε στη μελέτη PINT, η οποία περιελάμβανε πολύ μεγαλύτερο (τετραπλάσιο) αριθμό προώρων. Το υψηλότερο ποσοστό προώρων με εγκεφαλική βλάβη στην ομάδα στην οποία εφαρμόστηκαν αυστηρά κριτήρια μετάγγισης της μελέτης των Bell και συν.αμφισβητήθηκε κι από άλλους ερευνητές (27) και θεωρήθηκε πιθανότερο οι εγκεφαλικές βλάβες να σχετίζονται με προγεννητικά ή περιγεννητικά αίτια παρά με την εφαρμογή αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης. Αναμφισβήτητα, χρειάζονται περαιτέρω μελέτες προκειμένου να απαντηθεί πόσο χαμηλά μπορεί να είναι τα όρια των τιμών αιμοσφαιρίνης ως ένδειξη μετάγγισης σε πρόωρα νεογνά (28).

185

Μεταγγίσεις/ερυθροποιητίνη στην αναιμία των προώρων

Ελάττωση του αριθμού των αιμοδοτών ανά μεταγγιζόμενο νεογνό Εφόσον ελαττώνεται ο αριθμός των μεταγγίσεων, ελαττώνεται και ο αριθμός των αιμοδοτών ανά μεταγγιζόμενο πρόωρο νεογνό. Προκειμένου να μειωθεί, όμως, όσο το δυνατόν περισσότερο ο αριθμός των αιμοδοτών ανά νεογνό και, το ιδανικό, να μεταγγίζεται ένα νεογνό με ερυθροκύτταρα που λαμβάνονται από έναν μόνο αιμοδότη, συνιστάται η μακρά συντήρηση των ερυθροκυττάρων του συγκεκριμένου δότη (7,9). Είναι εύλογο ότι μια μονάδα αίματος που λαμβάνεται από έναν ενήλικα αιμοδότη, συνήθως επαρκεί ακόμη και για πολλές μεταγγίσεις που πιθανόν να χρειαστεί το πρόωρο νεογνό κατά τις πρώτες εβδομάδες της ζωής του. Η χρησιμοποίηση συντηρητικών (π.χ. adenine-saline) παρέχει τη δυνατότητα ασφαλούς συντήρησης των ερυθροκυττάρων για χρονικό διάστημα 35 έως 42 ημερών (7,9). Για μεταγγίσεις ερυθρών μέχρι 20 ml/Kg*, ποσότητα την οποία συνήθως δεν υπερβαίνουμε στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη, δεν υπάρχει κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, τοξικής επίδρασης των συντηρητικών ή δυσλειτουργίας των ερυθρών λόγω ελάττωσης της 2,3-DPG από τη μακρά συντήρηση των ερυθροκυττάρων (9,29,30). Τούτο, όμως, δεν ισχύει για μεταγγίσεις ερυθρών μεγάλου όγκου (>25 ml/ Kg), π.χ. σε περίπτωση αφαιμαξομετάγγισης ή μείζονος χειρουργείου, οπότε και συνιστάται χορήγηση φρέσκων ερυθροκυττάρων (≤7 ημερών) (7). Είναι προφανές ότι για να αποδώσει η πρακτική τής μακράς συντήρησης ερυθρών στην ελάττωση του αριθμού των δοτών, χρειάζεται να υπάρχει συνεργασία νεογνολόγων και αιματολόγων, προκειμένου να χρησιμοποιηθεί ο ίδιος ασκός ερυθρών για 1 έως 2 πρόωρα. Έτσι, μπορεί να επιτευχθεί ελάττωση του αριθμού των αιμοδοτών κατά 60%-80% για κάθε πολυμεταγγιζόμενο πρόωρο νεογνό (7,30,31). Μια ενδιαφέρουσα πρόταση που διατυπώνεται τα τελευταία χρόνια είναι η συλλογή, συντήρηση και επαναχορήγηση στο νεογνό (όταν χρειαστεί) αίματος που λαμβάνεται από τον πλακούντα, αμέσως μετά τον τοκετό, μέσω της ομφαλικής φλέβας. Η ποσότητα του αίματος αυτού συνήθως επαρκεί για 1-2 μεταγγίσεις προώρων (αυτόλογες μεταγγίσεις) (6,32). Εντούτοις, υπάρχει κίνδυνος μικροβιακής επιμόλυνσης του αίματος και, επιπλέον, υπάρχουν τεχνικές δυσκολίες στη συλλογή του για πρόωρα βάρους γέννησης <1000 g (6,8). Επίσης, προτείνεται να καθυστερήσει η απολίνωση του ομφάλιου λώρου έως 60 sec σε σταθερά πρόωρα που δεν χρειάζονται ανάνηψη άμεσα (17,33) ή, εναλλακτικά, προτείνεται να γίνει έκθλιψη κατά μήκος του ομφάλιου λώρου με φορά από τον πλακούντα προς το νεογνό (33,34),

προκειμένου να αυξηθεί ο αιματοκρίτης του προώρου μετά τη γέννηση. Με την πρακτική αυτή ελαττώνεται σημαντικά ο αριθμός των μεταγγίσεων ερυθρών στα πρόωρα και κατά συνέπεια και ο αριθμός των αιμοδοτών ανά νεογνό.

Χορήγηση ερυθροποιητίνης για την πρόληψη ή αντιμετώπιση της αναιμίας των προώρων Με την κατάλληλη προετοιμασία του αίματος έχει επιτευχθεί σημαντική ελάττωση των ανεπιθύμητων συνεπειών των μεταγγίσεων (35,36). Σύμφωνα με στοιχεία που προέρχονται από τη Μ. Βρετανία, η συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων συνεπειών έπειτα από μετάγγιση αίματος υπολογίζεται σε 13:100.000 μεταγγίσεις σε ενήλικες, 18:100.000 μεταγγίσεις σε παιδιά ηλικίας <18 χρόνων και 37:100.000 μεταγγίσεις σε βρέφη ηλικίας <12 μηνών (37). Ο κίνδυνος μετάδοσης γνωστών ιογενών λοιμώξεων είναι πλέον πολύ μικρός, αν και ποικίλλει ανάλογα με το κέντρο προέλευσης των στοιχείων (1:1.800.000 έως 1:8.000.000 μεταγγίσεις για τον HIV, 1:1.935.000 έως 1:30.000.000 για την ηπατίτιδα C, και 1:171.000 έως 1:900.000 μεταγγίσεις για την ηπατίτιδα Β στον γενικό πληθυσμό) (35,36,38). Ο κίνδυνος είναι ακόμη μικρότερος σε πρόωρα νεογνά που μεταγγίζονται με αίμα που προέρχεται από έναν αιμοδότη (2,33). Επιπλέον, οι ανοσολογικές και οι μη ανοσολογικές αντιδράσεις έπειτα από μετάγγιση αίματος είναι πολύ σπάνιες σε νεογνά και ιδιαίτερα σε πρόωρα (33). Όμως, παρά τη σπανιότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων και τον μικρό κίνδυνο μετάδοσης λοιμώξεων, η μετάγγιση αίματος και παραγώγων του ποτέ δεν είναι απόλυτα ασφαλής. Ο κίνδυνος έκθεσης του μεταγγιζόμενου ατόμου σε κάποιο νέο, άγνωστο μέχρι σήμερα, λοιμογόνο παράγοντα, καθώς και η πιθανότητα «λάθους» στη χορήγηση αίματος, πρέπει επίσης να λαμβάνονται σοβαρά υπ’ όψιν (33,36,37). Για την αποφυγή των μεταγγίσεων και κατ’ επέκταση τη χορήγηση αίματος απ’ όσο το δυνατόν λιγότερους αιμοδότες, ξεκίνησε το 1990 η χορήγηση ανθρώπινης, ανασυνδυασμένης ερυθροποιητίνης σε πρόωρα νεογνά (39). Μέχρι σήμερα έχουν δημοσιευτεί περισσότερες από 50 τυχαιοποιημένες μελέτες, πολλές από τις οποίες έδειξαν ότι η χορήγηση ερυθροποιητίνης σε συνδυασμό με τη χορήγηση σιδήρου διεγείρει την ερυθροποίηση και οδηγεί σε αύξηση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων και σε σταθερότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, συγκριτικά με πρόωρα στα οποία δεν χορηγήθηκε ερυθροποιητίνη (1,2,7,40). Τα δικτυοερυθροκύτταρα αυξάνουν σημαντικά μία εβδομάδα μετά την έναρξη της χορήγησης ερυθροποιητίνης και φτάνουν στη μέγιστη τιμή τους (peak) τη 2η εβδομάδα (41). Εντούτοις, τα μικρότερα (ΒΓ<1000 g) ή ασταθή πρόωρα απαντούν λιγότερο καλά στη χορήγηση Παιδιατρική 2009;72:182-188

186

Τ. Σιαχανίδου

ερυθροποιητίνης συγκριτικά με τα μεγαλύτερα ή σταθερά πρόωρα (42,43). Αν και δεν αμφισβητείται ότι η ερυθροποιητίνη διεγείρει την ερυθροποίηση, δεν υπάρχει ομοφωνία εάν με τη χορήγησή της επιτυγχάνεται σημαντική ελάττωση ή πλήρης αποφυγή των μεταγγίσεων ερυθρών σε πρόωρα νεογνά (4,7). Η έλλειψη ομοφωνίας αποδόθηκε σε διαφορές μεταξύ των μελετών ως προς τη δόση της χορηγούμενης ερυθροποιητίνης (90 έως 1400 IU/Kg/εβδομάδα), τον χρόνο έναρξης της χορήγησης (από τις πρώτες ημέρες ζωής έως μετά τον πρώτο μήνα ζωής), τη διάρκεια χορήγησης ερυθροποιητίνης (2 έως 10 εβδομάδες), καθώς και ως προς τη δόση του συγχορηγούμενου σιδήρου (1 έως 10 mg/Kg/24ωρο), τα κλινικά χαρακτηριστικά των προώρων που μελετήθηκαν και τα κριτήρια μετάγγισης που εφαρμόστηκαν (7,43). Προκειμένου να διευκρινιστεί η κλινική αποτελεσματικότητα της ερυθροποιητίνης στην αναιμία των προώρων, έγινε προσπάθεια μεταανάλυσης των αποτελεσμάτων των μελετών που αφορούν: α) στην «πρώιμη» (early) χορήγηση ερυθροποιητίνης, δηλαδή στην έναρξη της χορήγησης ερυθροποιητίνης μέχρι και την 7η ημέρα ζωής (23 μελέτες, 2074 πρόωρα) (44) και β) στην «όψιμη» (late) χορήγηση ερυθροποιητίνης, δηλαδή έναρξη της χορήγησης μεταξύ 2ης και 4ης εβδομάδας ζωής (28 μελέτες, 1302 πρόωρα νεογνά) (45). Οι μετααναλύσεις αυτές έδειξαν ότι η χορήγηση ερυθροποιητίνης, πρώιμη ή όψιμη, είχε ως αποτέλεσμα τη στατιστικά σημαντική ελάττωση του αριθμού των προώρων που χρειάστηκαν μετάγγιση ερυθρών κατά το χρονικό διάστημα χορήγησης του φαρμάκου. Η πιθανότητα να χρειαστεί ένα πρόωρο νεογνό μία ή περισσότερες μεταγγίσεις ερυθρών ελαττώθηκε με τη χορήγηση ερυθροποιητίνης, κατά 20% περίπου στην πρώιμη χορήγηση (44) και κατά 35% περίπου στην όψιμη χορήγηση (45). Στην πρώιμη χορήγηση ερυθροποιητίνης, υψηλές δόσεις ερυθροποιητίνης (>500 IU/Kg*/εβδομάδα) ήταν περισσότερο αποτελεσματικές από χαμηλότερες δόσεις (≤500 IU/Kg*/εβδομάδα), ενώ στην όψιμη χορήγηση, η αποτελεσματικότητα υψηλών δόσεων ήταν παρόμοια με αυτή χαμηλότερων δόσεων (44,45). Σε σύγκριση με τα πρόωρα που χρειάστηκαν μεταγγίσεις ερυθρών παρά τη χορήγηση ερυθροποιητίνης, τα πρόωρα που απέφυγαν τις μεταγγίσεις με την ερυθροποιητίνη ήταν μεγαλύτερης ηλικίας κύησης, μεγαλύτερου βάρους γέννησης, ήταν κορίτσια σε υψηλότερο ποσοστό (τα οποία, ως γνωστόν, έχουν μικρότερη νοσηρότητα), είχαν υψηλότερο αιματοκρίτη κατά την ένταξη στη μελέτη, είχαν μικρότερη νοσηρότητα και μικρότερη απώλεια αίματος με τις φλεβοκεντήσεις, δηλαδή, ήταν τα μεγαλύτερα και Paediatriki 2009;72:182-188

σταθερότερα πρόωρα (4). Όμως, τα μεγαλύτερα και σταθερότερα πρόωρα, ακόμη και χωρίς θεραπεία με ερυθροποιητίνη, χρειάζονται λίγες μεταγγίσεις κατά τη νοσηλεία τους (συνήθως 0-2 μεταγγίσεις) (42). Αντίθετα, τα μικρότερα (ΒΓ<1000 g) και τα ασταθέστερα πρόωρα είναι αυτά που συνήθως χρειάζονται πολλές μεταγγίσεις ερυθρών (42) και δεν αναμένεται να τις αποφύγουν πλήρως με τη χορήγηση ερυθροποιητίνης διότι: 1) δεν απαντούν πολύ καλά στη ερυθροποιητίνη, όπως ήδη αναφέρθηκε (42,43) και 2) τα 2/3 σχεδόν των μεταγγίσεων χορηγούνται σε αυτά τα πρόωρα κατά τις πρώτες 2-3 εβδομάδες της ζωής τους, δηλαδή πριν προλάβει να δράσει η ερυθροποιητίνη, ακόμη κι αν η χορήγησή της ξεκινήσει νωρίς από τις πρώτες ημέρες ζωής (21-24). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των δύο μετααναλύσεων (44,45), στο σύνολο των προώρων, το όφελος που προέκυψε από τη χορήγηση ερυθροποιητίνης ως προς την ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων, την ελάττωση του όγκου αίματος που χορηγήθηκε και τη μείωση του αριθμού των αιμοδοτών ανά νεογνό, δεν ήταν μεγάλο. Διαπιστώθηκε ότι ο αριθμός των μεταγγίσεων ελαττώθηκε κατά λιγότερο από 1 μετάγγιση ανά νεογνό (-0,27 μεταγγίσεις/ νεογνό στην πρώιμη χορήγηση και -0,78 μεταγγίσεις/νεογνό στην όψιμη χορήγηση ερυθροποιητίνης), ο δε όγκος ερυθρών που χορηγήθηκε, ελαττώθηκε μόνον κατά 6 ml/Kg*/νεογνό στην πρώιμη χορήγηση και κατά 7 ml/Kg*/νεογνό στην όψιμη χορήγηση (44,45). Τα μεγέθη αυτά είναι μεν στατιστικά σημαντικά, αλλά αμφισβητούμενης κλινικής σημασίας. Ελάττωση του αριθμού των αιμοδοτών ανά νεογνό παρατηρήθηκε μόνο στην πρώιμη (και όχι στην όψιμη) χορήγηση ερυθροποιητίνης, αλλά το μέγεθος της ελάττωσης ήταν μικρότερο από έναν αιμοδότη ανά νεογνό (-0,63 αιμοδότες/νεογνό), που επίσης αμφισβητείται αν έχει κλινική σημασία (44). Αξίζει να σημειωθεί ότι για να αποφευχθεί η μετάγγιση ερυθρών σε ένα πρόωρο νεογνό, χρειάστηκε πρώιμη ή όψιμη χορήγηση ερυθροποιητίνης σε 8 και 5 πρόωρα, αντίστοιχα (number needed to treat) (44,45). Είναι, επίσης, αξιοσημείωτο ότι στις δύο μετααναλύσεις που αναφέρθηκαν, μελετήθηκε το όφελος ως προς τις μεταγγίσεις κατά τη διάρκεια της χορήγησης ερυθροποιητίνης και όχι κατά τη συνολική διάρκεια της νοσηλείας των προώρων (44,45). Σημαντικό ποσοστό των προώρων που μελετήθηκαν (μέχρι 30%) είχε ήδη μεταγγισθεί πριν από την έναρξη της χορήγησης ερυθροποιητίνης. Επομένως, στον συνολικό χρόνο νοσηλείας, το πραγματικό όφελος ως προς τις μεταγγίσεις είναι ακόμη μικρότερο από αυτό που έδειξαν τα αποτελέσματα των μετααναλύσεων (44,45). Υποστηρίζεται δε από ορισμένους ότι η

187

Μεταγγίσεις/ερυθροποιητίνη στην αναιμία των προώρων

εφαρμογή αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης ερυθρών, οδηγεί σε παρόμοια οφέλη με αυτά της χορήγησης ερυθροποιητίνης, όσον αφορά στην ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων και του αριθμού των αιμοδοτών ανά νεογνό (21). Ιδιαίτερα ανησυχητική ήταν η διαπίστωση αυξημένου κινδύνου αμφιβληστροειδοπάθειας σοβαρού βαθμού (>2ου) σε πρόωρα στα οποία χορηγήθηκε ερυθροποιητίνη νωρίς, από την 1η εβδομάδα ζωής [σχετικός κίνδυνος 1,71 (95% διάστημα αξιοπιστίας 1,15-2,54)] (44). Ο αυξημένος κίνδυνος αμφιβληστροειδοπάθειας μπορεί να είναι τυχαίο εύρημα, είναι όμως δυνατόν να οφείλεται στη χορήγηση υψηλών δόσεων σιδήρου, οι οποίες προκαλούν οξειδωτική βλάβη, ή/και στην ίδια την ερυθροποιητίνη ως παράγοντα που προκαλεί αγγειογένεση (46). Χρειάζεται να επιβεβαιωθεί αν η χορήγηση ερυθροποιητίνης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αμφιβληστροειδοπάθειας, όμως, λόγω και του αμφισβητούμενου κλινικού οφέλους ως προς τις μεταγγίσεις, οι συγγραφείς της μεταανάλυσης -όπως εξάλλου και η Επιτροπή Μεταγγίσεων της Μ. Βρετανίας (British Committee for Standards in Haematology Transfusion Task Force)- δεν συνιστούν τη χορήγηση ερυθροποιητίνης ως θεραπεία ρουτίνας για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση της αναιμίας των προώρων (44,45,10). Εντούτοις το θέμα εξακολουθεί να παραμένει αμφιλεγόμενο και η πρακτική ως προς τη χορήγηση ερυθροποιητίνης, διαφέρει μεταξύ των Μονάδων Νοσηλείας Νεογνών. Σε πολλές Μονάδες Νεογνών, όχι όμως σε όλες, η ερυθροποιητίνη δεν χορηγείται στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη για την αναιμία των προώρων (1,2,7). Σήμερα το ενδιαφέρον εστιάζεται σε άλλες δράσεις της ερυθροποιητίνης και κυρίως στη νευροτροφική και νευροπροστατευτική της δράση (47). Η δράση αυτή έχει διαφανεί από μελέτες σε πειραματόζωα και ενήλικες, και επιτυγχάνεται με τη χορήγηση υψηλών φαρμακολογικών δόσεων ερυθροποιητίνης (500-5000 IU/Kg/δόση) για βραχύ χρονικό διάστημα (1-3 ημέρες) (48,49). Σχετικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά είναι σε εξέλιξη (50). Συμπερασματικά, η αναιμία των προώρων εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για αυτή την ομάδα νεογνών, ακόμη και σήμερα. Ο αρχικός ενθουσιασμός από τη χορήγηση ερυθροποιητίνης έχει υποχωρήσει και οι μεταγγίσεις ερυθρών, αν και έχουν ελαττωθεί, αποτελούν συνήθη πρακτική, τουλάχιστον για τα μικρότερα και ασταθέστερα πρόωρα. Εντούτοις, η περαιτέρω ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων και η χορήγηση αίματος από όσο το δυνατόν λιγότερους αιμοδότες αποτελούν εφικτό στόχο. Ο ρόλος της ερυθροποιητίνης ως νευρο-

τροφικός/νευροπροστατευτικός παράγοντας σε πρόωρα νεογνά μέλλει να αποδειχθεί.

Βιβλιογραφία 1. Von Kohorn I, Ehrenkranz RA. Anemia in the preterm infant: Erythropoietin versus erythrocyte transfusion-It’s not that simple. Clin Perinatol 2009;36:111-123.

2. M ainie P. Is there a role for erythropoietin in neonatal medicine? Early Hum Dev 2008;84:525-532.

3. O hls RK. Erythropoietin to prevent and treat the anemia of prematurity. Curr Opin Pediatr 1999;11:108-114.

4. C arbonell-Estrany X, Figueras-Aloy J, Alvarez E. Erythropoietin and prematurity-where do we stand? J Perinat Med 2005;33:277-286.

5. R inger SA, Richardson DK, Sacher RA, Keszler M, Hallowell W. Variations in transfusion practice in neonatal intensive care unit. Pediatrics 1998;101:194-200.

6. J ansen M, Brand A, von Lindern JS, Scherjon S, Walther FJ. Potential use of autologous umbilical cord blood red blood cells for early transfusion needs of premature infants.

Transfusion 2006;46:1049-1056.

7. Strauss RG. Controversies in the management of the anemia of prematurity using single-donor red blood cell transfusions and/or recombinant human erythropoietin.

Transfus Med Rev 2006;20:34-44.

8. Luban NLC. Neonatal red blood cell transfusions. Curr Opin Hematol 2002;9:533-536.

9. Strauss RG. Data-driven blood banking practices for neonatal RBC transfusions. Transfusion 2000;40:1528-1540.

10. B ritish Committee for Standards in Heamatology.

Transfusion guidelines for neonates and older children. Br J Haematol 2004;24:433-453.

11. Hume HA, Preiksaitis JB. Transfusion associated graftversus-host disease, cytomegalovirus infection and HLA alloimunization in neonatal and pediatric patients.

Transfusion Science 1999;21:73-95.

12. de Cates CR, Gray J, Roberton NR, Walker J. Acquisition of cytomegalovirus infection by premature neonates. J Infect 1994;28:25-30.

13. Gilbert GL, Haynes K, Hudson IL, James J. Prevention of transfusion-acquired cytomegalovirus infection in infants by blood filtration to remove leucocytes. Neonatal Cytomegalovirus Infection Study Group. Lancet 1989;1:1228-1231.

14. Ohto H, Anderson KC. Posttransfusion graft-versus-host disease in Japanese newborns. Transf 1996;36:117-123.

15. Strauss RG. Red blood cell transfusion practices in the neonate. Clin Perinatol 1995;22:641-655.

16. Madsen LP, Rasmussen MK, Bjerregaard LL. Impact of blood sampling in very preterm infants. Scand J Clin Lab Invest 2000;60:125-132.

17. Luban NLC. Management of anemia in the newborn. Early Hum Dev 2008;84:493-498.

18. Widness JA, Madan A, Grindeanu LA, Zimmerman MB, Wong DK, Stevenson DK. Reduction in red blood cell transfusions among preterm infants: results of a randomized trial with an in-line blood gas and chemistry monitor. Pediatrics 2005;115:1299-1306.

19. B ishara N, Ohls RK. Current controversies in the management of the anemia of prematurity. Semin Perinatol 2009;33:29-34.

20. Murray NA, Roberts IAG. Neonatal transfusion practice.

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:F101-107. Παιδιατρική 2009;72:182-188

188

Τ. Σιαχανίδου

21. Franz AR, Pohlandt F. Red blood cell transfusions in very and extremely low birth weight infants under restrictive transfusion guidelines: is exogenous erythropoietin necessary? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F96-F100.

22. Beeram MR, Krauss DR, Riggs MW. Red blood cell transfusion practices in very low birth weight infants in 1990s postsurfactant era. J Natl Med Assoc 2001;93:405-409.

23. Maier RF, Sonntag J, Walka MM, Liu G, Metze BC, Obladen M. Changing practices of red blood cell transfusions in infants with birth weights less than 1000 g. J Pediatr 2000;136:220-224.

24. Widness JA, Seward VJ, Kromer IJ, Burmeister LF, Bell EF, Strauss RG. Changing patterns of red blood cell transfusion in very low birth weight infants. J Pediatr 1996;129:680-687.

25. Bell EF, Strauss RG, Widness JA, Mahoney LT, Mock DM, Seward VJ, et al. Randomized trial of liberal versus restrictive guidelines for red blood cell transfusion in preterm infants.

Pediatrics 2005;115:1685-1691.

26. Kirpalani H, Whyte RK, Andersen C, Asztalos EV, Heddle N, Blajchman MA, et al. The premature infants in need of transfusion (PINT) study: A randomized, controlled trial of a restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weight infants. J Pediatr 2006;149:301-307.

27. Meyer MP. Transfusion thresholds for preterm infants. J Pediatr 2007;150:e90-e91.

28. Bell EF. Transfusion threshholds for preterm infants: How low should we go? J Pediatr 2006;149:287-289.

29. Strauss RG, Burmeister LF, Johnson K, Cress G, Cordle D. Feasibility and safety of AS-3 red blood cells for neonatal transfusions. J Pediatr 2000;136:215-219.

30. Strauss RG, Burmeister LF, Johnson K, James T, Miller J, Cordle DG, et al. AS-1 red blood cells for neonatal transfusions: A randomized trial assessing donor exposure and safety. Transfusion 1996;36:873-878.

31. Mangel J, Goldman M, Garcia C, Spurll G. Reduction of donor exposures in premature infants by the use of designated adenine-saline preserved split red blood cell packs. J Perinatol 2001;21:363-367.

32. Brune T, Garritsen H, Witteler R, Schlake A, Wullenweber J, Louwen F, et al. Autologous placental blood transfusion for the therapy of anaemic neonates. Biol Neonate 2002;81:236-243.

33. Bell EF. When to transfuse preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93:F469-F473.

34. Hosono S, Mugishima H, Fujita H, Hosono A, Minato M, Okada T, et al. Umbilical cord milking reduces the need for red cell transfusions and improves neonatal adaptation in infants born less than 29 weeks’ gestation: a randomized controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; 93:F14-F19.

35. G alel SA, Fontaine MJ. Hazards of neonatal blood transfusion. NeoReviews 2006;7:e69-74.

Paediatriki 2009;72:182-188

36. Bolton-Maggs PHB, Murphy MF. Blood transfusion. Arch Dis Child 2004;89:4-7.

37. Stainsby D, Jones H, Wells AW, Gibson B, Cohen H, on behalf of the SHOT Steering Group. Adverse outcomes of blood transfusion in children: analysis of UK reports to the serious hazards of transfusion scheme 1996-2005. Br J Haematol 2008;141:73-79.

38. Bell MD. Consultation with the specialist. Red blood cell transfusions. Pediatr Rev 2007;28:299-304.

39. Halperin D, Wacker P, Lacourt G, Félix M, Babel JF, Aapro M, et al. Effects of recombinant human erythropoietin in infants with the anemia of prematurity: a pilot study. J Pediatr 1990;116:779-786.

40. O hls R. The use of erythropoietin in neonates. Clin Perinatol 2000;27:681-696.

41. Ohls RK, Christensen RD. Recombinant erythropoietin compared with erythrocyte transfusion in the treatment of anemia of prematurity. J Pediatr 1991;119:781-788.

42. Soubasi V, Kremenopoulos G, Diamandi E, Tsantali C, Tsakiris D. In which neonates does early recombinant human erythropoietin treatment prevent anemia of prematurity? Results of a randomized, controlled study.

Pediatr Res 1993;34:675-679.

43. Kotto-Kome AC, Garcia MG, Calhoun DA, Cristensen RD. Effect of beginning recombinant erythropoietin treatment within the first week of life among very-low-birth weight neonates on “early” and “late” erythrocyte transfusions: a meta-analysis. J Perinatol 2004;24:24-29.

44. Ohlsson A, Aher SM. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004863.

45. Aher S, Ohlsson A. Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004868.

46. Brown MS, Baron AE, France EK, Hamman RF. Association between higher cumulative doses of recombinant erythropoietin and risk for retinopathy of prematurity. J AAPOS 2006;10:143-149.

47. Sola A, Wen TC, Hamrick SEG, Ferriero DM. Potential for protection and repair following injury to the developing brain: A role for erythropoietin? Pediatr Res 2005;57:110R-117R. 48. Tonges L, Schlachetzki JC, Weishaupt JH, Bahr M. Hematopoietic cytokines-on the verge of conquering neurology. Curr Mol Med 2007;7:157-170.

49. N oguchi CT, Asavaritikrai P, Teng R, Jia Y. Role of erythropoietin in the brain. Crit Rev Oncol Hematol 2007;64:159-171.

50. Fauchere JC, Dame C, Vonthein R, Koller B, Arri S, Wolf M, Bucher HU. An approach to using recombinant erythropoietin for neuroprotection in very preterm infants.

Pediatrics 2008;122:375-382.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

189

Εφαρμογή της Τομογραφίας Ηλεκτρικών Αντιστάσεων στη μελέτη του αναπνευστικού συστήματος των νεογνών από τη θεωρία στην πράξη Η. Χατζηιωαννίδης1, A. Σιούντας2, N. Νικολαΐδης1 Περίληψη: Η τομογραφία ηλεκτρικών αντιστάσεων (Τ.Η.Α.) είναι μια απεικονιστική μέθοδος που άρχισε να εφαρμόζεται στον χώρο της ιατρικής με κύρια εφαρμογή στους ενήλικες και κυρίως σε ερευνητικό επίπεδο. Με την τοποθέτηση οκτώ ή δεκαέξι ηλεκτροδίων στην περίμετρο του θώρακα και τη χρήση υψηλής συχνότητας εναλλασσόμενου ρεύματος, προσδιορίζονται διαφορές δυναμικού των ιστών των παρεμβαλλομένων μεταξύ των ηλεκτροδίων. Τα δεδομένα που συλλέγονται προσδιορίζουν την ειδική αγωγιμότητα των υπό μελέτη ιστών και μετατρέπονται σε εικόνες δύο διαστάσεων. Κυριότερα πεδία εφαρμογής της Τ.Η.Α. στην ιατρική είναι η μελέτη της λειτουργίας του αναπνευστικού και του πεπτικού συστήματος. Σε αρκετές εργασίες έχουν περιγραφεί οι πρακτικές δυσκολίες εφαρμογής της Τ.Η.Α. στα νεογνά, αφού η ανατομία και η φυσιολογία του αναπνευστικού συστήματος των νεογνών διαφέρει από αυτή των ενηλίκων. Η αντίσταση των πνευμόνων μεταβάλλεται με την ηλικία, τη συχνότητα του χορηγούμενου ρεύματος, τη δομή και τη θερμοκρασία των ιστών του σώματος. Η εφαρμογή της Τ.Η.Α. είναι πολλά υποσχόμενη, δεδομένου ότι δεν υπάρχει ανταγωνιστική εκτίμηση της πνευμονικής λειτουργίας του νεογνού δίπλα στη θερμοκοιτίδα, χωρίς η μέθοδος προσδιορισμού να είναι παρεμβατική. Άλλα πλεονεκτήματα της μεθόδου είναι η ευκολία πολλαπλών μετρήσεων, το χαμηλό κόστος και η μη χρήση ιοντίζουσας ακτινοβολίας. Ωστόσο, από τη διεθνή βιβλιογραφία φαίνεται ότι οι κλινικές μελέτες εφαρμογής της Τ.Η.Α. είναι ελάχιστες. Το ενδιαφέρον για την προοπτική χρήσης της Τ.Η.Α. είναι μεγάλο και θεωρείται ότι μπορεί να συνεισφέρει στην πιο ολοκληρωμένη παρακολούθηση της λειτουργίας του καρδιοαναπνευστικού συστήματος των νεογνών.

1 Β΄ Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Α.Π.Θ, ΓΠΝ «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη 2 Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής, Α.Π.Θ. Αλληλογραφία: Η. Χατζηιωαννίδης hlias42@otenet.gr Αγ. Τριάδος 3Β, 570 10 Πεύκα

Λέξεις κλειδιά: Τομογραφία, αντίσταση, αγωγιμότητα, νεογνά.

Implementation of Electrical Impedance Tomography in the study of the respiratory system of neonates - from theory to practice H. Chatziioannidis1, A. Siountas2, N. Nicolaidis1 Abstract: Electrical Impedance Tomography (E.I.T.) is an imaging method which has started to be implemented in the medical field, mainly in adults, but it is still at an investigatory stage. By placing eight or sixteen electrodes in the perimeter of the thorax and using a high frequency alternating current, the differences of potentials of the tissues that are interposed between the electrodes can be defined. The data collected define the electrical impedance of the tissues that are under study, which is converted into two dimensional images. The basic field for which E.I.T. is mostly implemented in medicine is in the study of the ways the respiratory and the digestive systems function. Numerous studies have described the difficulties arising during implementation of E.I.T. for the sudy of the respiratory system in neonates, since the anatomy and physiology differ from that of adults. The resistance of the lungs changes depending on the age of the subject, the frequency of the electrical current supplied, and the structure and temperature of the body tissues. The implementation of E.I.T. holds considerable promise as a non-interventional method of investigation of the operation of the lungs of neonates in the incubator, in the absence of an alternative method. Further advantages of this method are its convenience for multiple measurements, the low cost, and the non use of ionized radiation.

However, according to the international literature, it appears that clinical studies relating to the implementation of E.I.T. are extremely few. Interest in the possible use of E.I.T. is increasing and it is apparent that it can contribute to a more complete observation of the function of the cardiorespiratory system in neonates.

1 2nd Unit of Neonatal Intensive Care, Aristotle University of Thessaloniki, General Hospital “Papageorgiou”, Thessaloniki 2 Laboratory of Medical Physics, Aristotle University of Thessaloniki Correspondence: H. Chatziioannidis hlias42@otenet.gr 3B, Aghias Triados St., 570 10 Pefka, Thessaloniki

Key words: Tomography, resistance, impedance, neonates.

Παιδιατρική 2009;72:189-195

190

Η. Χατζηιωαννίδης και συν.

Εισαγωγή Η Τομογραφία Ηλεκτρικών Αντιστάσεων, T.H.A., (Εlectrical Impedance Tomography, EIT) είναι μια απεικονιστική μέθοδος που εφαρμόζεται στον χώρο της ιατρικής από εικοσαετίας (1). Η Τομογραφία Ηλεκτρικών Αντιστάσεων συνθέτει εικόνες από το όργανο που εξετάζει χρησιμοποιώντας ως παράμετρο τη μέτρηση της κατανομής της ηλεκτρικής αντίστασης (impedance) σε μία τομή του σώματος (2). Η ανάπτυξη νέου λογισμικού και ο προσδιορισμός ποσοτικών παραμέτρων σε πολλές συχνότητες, επιπλέον των δημιουργούμενων εικόνων, έδωσε νέα ώθηση στην εφαρμογή της τομογραφίας στον χώρο της ιατρικής. Με την Τ.Η.Α. προσδιορίζονται διαφορές δυναμικού στην επιφάνεια σώματος από μικρά εναλλασσόμενα ηλεκτρικά ρεύματα υψηλής συχνότητας. Χορηγείται εναλλασσόμενο ρεύμα μεταξύ δύο γειτονικών ηλεκτροδίων και μετρώνται όλα τα δυναμικά που παράγονται μεταξύ των υπόλοιπων ζευγών ηλεκτροδίων, τα οποία τοποθετούνται γύρω από το σώμα του ασθενούς. Αυτή η διαδικασία επαναλαμβάνεται για όλα τα γειτονικά ζεύγη ηλεκτροδίων (3). Τα δεδομένα που συλλέγονται προσδιορίζουν την αντίσταση των υπό μελέτη ιστών και μετατρέπονται σε εικόνες δύο διαστάσεων. Κυριότερα πεδία εφαρμογής στην ιατρική είναι η μελέτη της λειτουργίας του αναπνευστικού και του πεπτικού συστήματος. Η Τ.Η.Α. αποτελεί χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο, με χαμηλό κόστος, που έχει εφαρμογή δίπλα στο νεογνό, χωρίς να αποτελεί παρεμβατική μέθοδο (4). Η χρήση της, σε σχέση με την ακτινογραφία θώρακα, έχει το πλεονέκτημα παρακολούθησης της πνευμονικής λειτουργίας σε βάθος χρόνου, χωρίς τη χρήση ιοντίζουσας ακτινοβολίας. Αποτελεί δυναμική μέθοδο, που προσφέρει ποιοτικές και ποσοτικές πληροφορίες σχετικές με τη λειτουργία του πνεύμονα, κάτι το οποίο δεν είναι εφικτό με την ακτινογραφία. Επιπλέον το μηχάνημα της Τ.Η.Α. είναι μικρού μεγέθους, που εύκολα μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών. Τα βασικά μειονεκτήματα της Τ.Η.Α. είναι οι χαμηλής ποιότητας εικόνες (χαμηλή ανάλυση) και η μεταβλητότητά τους ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη συχνότητα. Από 20ετίας υπάρχει κλινική και εργαστηριακή εμπειρία σε ενήλικες, όμως, μόλις πρόσφατα δόθηκε η δυνατότητα εφαρμογής στα νεογνά (5-7). Καθώς αποτελεί καινούργια τεχνική παρακολούθησης της αναπνευστικής λειτουργίας και προσδιορισμού ποσοτικών παραμέτρων σε πολλές συχνότητες, κρίνεται σκόπιμη μια πρώτη προσέγγιση των θεωρητικών αρχών πάνω στις οποίες αυτή Paediatriki 2009;72:189-195

Εικόνα 1. Εικόνα τομογραφίας βραχίονα.

στηρίζεται. Οι προοπτικές για το μέλλον είναι ευοίωνες, αν και οι μέχρι τώρα κλινικές εφαρμογές είναι περιορισμένες (7,8).

Ιστορική αναδρομή Η ιδέα μέτρησης της αντίστασης των βιολογικών ιστών και η απεικόνισή της εμφανίζεται στις αρχές της δεκαετίας του 1970 από τον R. B. Pullan. Η δυνατότητα εφαρμογής της μεθόδου έγινε εφικτή μόνο μετά την αλματώδη ανάπτυξη των δυνατοτήτων και της χρήσης των ηλεκτρονικών υπολογιστών. Η πρώτη εικόνα αγώγιμου ιστού δημοσιεύθηκε από τους Henderson και Webster στα 1976, αν και η χρήση της Τ.Η.Α. στο πεδίο της ιατρικής θα μπορούσε να αποδοθεί στους D. C. Barber και Β. H. Brown. Τo μαθηματικό μοντέλο αναλύθηκε από τον A. Calderon και στη σχετική βιβλιογραφία αναφέρεται ως «θεώρημα Calderon». Οι Henderson και Webster χρησιμοποίησαν 100 ηλεκτρόδια στη ραχιαία επιφάνεια του θώρακα και ένα στην πρόσθια προκειμένου να επιτύχουν την καταγραφή της αγωγιμότητας των ιστών. Η πρώτη φωτογραφία αγώγιμου ιστού δημοσιεύθηκε από τους Brown και συν. στα 1983, με χρήση 16 ηλεκτρόδιων (10-14) (Εικόνα 1). Η εργασία των Brown και Βarber έδωσε ώθηση σε νέους ερευνητές σε πανευρωπαϊκό επίπεδο. Τα προγράμματα μελέτης στο πεδίο καταγραφής της αγωγιμότητας των ιστών οδήγησαν σε σειρά δημοσιεύσεων τη δεκαετία 1987-1997. Τα βασικά συμπεράσματα αυτών δημοσιεύθηκαν από τους Βοοne και συν. το 1997 σε άρθρο ανασκόπησης (15). Πολλοί τίτλοι έχουν δοθεί στην τεχνική, όπως Εlectrical Τomography (ET), Impedance Imaging (II), Resistance Imaging (RI), Electrical Resistance Tomography (ERT), Impedance Tomography (IT) και Applied Potential Tomography (APT). Τελικά, επικράτησε ο όρος Electrical Impedance Tomography (EIT) (16-19).

191

Εφαρμογή της Τομογραφίας Ηλεκτρικών Αντιστάσεων σε νεογνά rotating current injection 15

16

anterior 2 1

rotating voltage measurement 3 4

14

right

right lung

13

left lung

5 6

12 11

10

9 8 posterior

Electrical Impedance Tomography: Block Diagram Current Medium Ω Source Imaging System Mk3.5 PSU

left Amplifiers

Data acquisition Controler DAS

7

Εικόνα 2. Χορήγηση ρεύματος μεταξύ ζευγών ηλεκτροδίων στην επιφάνεια του σώματος και μέτρηση δυναμικών μεταξύ των υπολοίπων ζευγών ηλεκτροδίων (Βrown BH, 2003).

Βασικές γνώσεις Η ύπαρξη ηλεκτρικού πεδίου δημιουργεί την κατάλληλη διαφορά δυναμικού ώστε να κινηθούν οι φορείς των ηλεκτρικών φορτίων και να υπάρξει ροή ηλεκτρικού ρεύματος. Η πυκνότητα του ηλεκτρικού ρεύματος, J, είναι ανάλογη της έντασης του ηλεκτρικού πεδίου, Ε. → → J=σ.Ε Η σταθερά σ, καλείται ειδική αγωγιμότητα του υλικού (conductivity). Σε μεταβαλλόμενα ηλεκτρικά πεδία, η αγωγιμότητα ενός υλικού δεν είναι σταθερή και εξαρτάται από τη συχνότητα του ηλεκτρικού πεδίου. Το αντίστροφο της ειδικής αγωγιμότητας ορίζεται ως ειδική αντίσταση, ρ (resistivity).

1/σ=ρ1 Επίδραση του ηλεκτρικού ρεύματος στον άνθρωπο Το εναλλασσόμενο ηλεκτρικό ρεύμα συχνότητας 50 Ηz, που χρησιμοποιείται από τις περισσότερες ηλεκτρικές συσκευές είναι επικίνδυνο για τον άνθρωπο. Τα φαινόμενα που μπορούν να παρατηρηθούν κατά τη διέλευση του ηλεκτρικού ρεύματος από το ανθρώπινο σώμα ποικίλλουν, ανάλογα με την ένταση του ρεύματος. Ως ανώτερο όριο ασφάλειας, έχει θεσπιστεί ρεύμα έντασης 1 mΑ. Με την αύξηση, όμως, της συχνότητας, από 50 Hz σε kΗz και ΜΗz, το ηλεκτρικό ρεύμα δεν εισέρχεται εντός του σώματος αλλά επιφανειακά, οπότε μπορεί να χρησιμοποιηθεί ακίνδυνα. Αρχές λειτουργίας Τ.Η.Α. Βάσει του νόμου του Ohm, όταν το ηλεκτρικό ρεύμα διέρχεται διαμέσου κάποιου ιστού, η διαφορά δυναμικού που προσδιορίζεται είναι ευθέως

Εικόνα 3. Διάγραμμα συσκευής Mk 3.5 EIT system (manual του Mk 3.5, Maltron International Ltd).

ανάλογη της αντίστασής του. Επομένως, η μέτρηση της αντίστασης των ιστών, απαιτεί χορήγηση και διέλευση ηλεκτρικού ρεύματος προκειμένου να προσδιοριστούν διαφορές δυναμικού. Το εφαρμοζόμενο ρεύμα αναφέρεται ως ρεύμα διέγερσης. Η Τ.Η.Α. αποτελεί απεικονιστική τεχνική η οποία χρησιμοποιώντας μέσης και υψηλής συχνότητας εναλλασσόμενο ηλεκτρικό ρεύμα, μετρά διαφορές δυναμικού. Το ρεύμα περνά από ζεύγη ηλεκτροδίων τα οποία τοποθετούνται στην επιφάνεια του σώματος και μετρά τα δυναμικά μεταξύ των υπολοίπων ζευγών ηλεκτροδίων (10,20) (Εικόνα 2). Υπολογίζει την κατανομή της αντίστασης των υπό μελέτη ιστών σε εγκάρσια διατομή του σώματος και την καταγράφει σε σχέση με τον χρόνο ή/και τη συχνότητα του ηλεκτρικού ρεύματος. Συλλέγοντας τις μετρήσεις μπορεί να τις μετατρέψει σε εικόνα δύο διαστάσεων.

Τύπος συσκευής Τ.Η.Α. Στα νεογνά χρησιμοποιείται η συσκευή Mk 3.5 EIT/EIS system. Αποτελείται από τη μονάδα χορήγησης ισχύος (Mk 3.5-PSU), τη μονάδα συλλογής στοιχείων (Data Acquisition Unit, DAS), και τον υπολογιστή, ο οποίος απαιτείται για τη συλλογή των δεδομένων, την επεξεργασία και την αποθήκευση με το λογισμικό πρόγραμμα Μatlab (Εικόνα 3). Η συσκευή στην πρόσθια επιφάνειά της διαθέτει 8 υποδοχείς που συνδέονται με τα ηλεκτρόδια καταγραφής σήματος και ένα ηλεκτρόδιο αναφοράς. Τα 8 ηλεκτρόδια τοποθετούνται στην περίμετρο του θώρακα του νεογνού, στο ύψος περίπου των θηλών και με φορά αντιωρολογιακή (Εικόνα 4). Οι μετρήσεις των ηλεκτρικών αντιστάσεων στα διάφορα όργανα ή τους ιστούς του οργανισμού γίνεται με εφαρμογή εναλλασσόμενου ηλεκτρικού ρεύματος 212 μA και σε εύρος συχνοτήτων από 2 kHz έως 2 MHz. Ηλεκτρικό ρεύμα εφαρμόζεται ανάμεσα σε ένα ηλεκτρόδιο και το ηλεκτρόδιο αναφοράς και μετρούνται τα δυναμικά μεταξύ των υπολοίπων Παιδιατρική 2009;72:189-195

192

Η. Χατζηιωαννίδης και συν.

Εικόνα 4. Τυπικές θέσεις ηλεκτροδίων στο θωρακικό τοίχωμα.

ηλεκτροδίων από τα οποία διέρχεται το ρεύμα. Αυτή η διαδικασία επαναλαμβάνεται για όλα τα ηλεκτρόδια (10,11,21). Η σχέση των δυναμικών προς το ηλεκτρικό ρεύμα προσδιορίζει την ηλεκτρική αντίσταση. Η συσκευή Mk 3.5 EIT δίνει 20 ανεξάρτητες μετρήσεις δυναμικού με ρυθμό 25 Hz, από τις οποίες πραγματοποιείται η ανασύσταση της εικόνας του πνεύμονα με τη μέθοδο της οπισθοπροβολής (backprojection). Η απεικόνιση των πνευμόνων μεταβάλλεται ανάλογα με τις αυξομειώσεις του αναπνεόμενου όγκου αέρα (2). Σε αρκετές εργασίες έχουν περιγραφεί οι πρακτικές δυσκολίες εφαρμογής της Τ.Η.Α. στα νεογνά. Οι πρακτικές δυσκολίες αφορούν τη σωστή επαφή των ηλεκτροδίων με το ανθρώπινο σώμα, την τοποθέτησή τους στο ίδιο επίπεδο τομής και τη βέλτιστη επιλογή του αριθμού των ηλεκτροδίων προκειμένου να επιτευχθεί η καλύτερη απεικόνιση των πνευμόνων (20,22-24). Είναι γνωστό ότι η ανατομία και φυσιολογία του αναπνευστικού συστήματος των νεογνών διαφέρει από αυτή των ενηλίκων (2). Στον θώρακα των νεογνών, το ηλεκτρικό σήμα διέρχεται από μικρότερης πυκνότητας μαλακούς ιστούς σε σχέση με αυτούς των ενηλίκων. Η εγκάρσια τομή του θώρακα των νεογνών είναι πιο κοντά στο σχήμα του κύκλου απ' ό,τι του ενήλικα, γεγονός που αποτελεί πλεονέκτημα, αφού οι μαθηματικοί αλγόριθμοι μέτρησης της αντίστασης βασίζονται στο κυκλικό σχήμα. Το επίπεδο λήψης των μετρήσεων και η στάση του σώματος του νεογνού παίζει ρόλο στην καλή ανάλυση της εικόνας. Επίσης, το μήκος των ηλεκτροδίων καθώς και ο θόρυβος στον παρακείμενο χώρο επηρεάζουν τις μετρήσεις. Δεδομένου ότι οι ιστοί του ανθρώπινου σώματος άγουν ηλεκτρικό ρεύμα, το σήμα της μετρούμενης αντίστασης των πνευμόνων (αέρας κατά την εισπνοή-εκπνοή) και εκείνο της καρδιάς (όγκος αίματος κατά τη συστολή-διαστολή) αλληPaediatriki 2009;72:189-195

Εικόνα 5. Παράθυρο με τις παραμέτρους μέτρησης της αναπνευστικής λειτουργίας (manual του Mk 3.5, Maltron International Ltd).

λεπιδρούν. Η επίδραση της καρδιακής λειτουργίας στη μεταβολή της αντίστασης κατά τον αναπνευστικό κύκλο μπορεί να περιοριστεί με εφαρμογή φίλτρου (filtering) ή ταυτόχρονο έλεγχο του σήματος της καρδιακής λειτουργίας (2,6,25,26). Στις ελάχιστες υπάρχουσες μελέτες δεν αναφέρονται επιπλοκές από τη χρήση της T.H.A. Εξάλλου, η ένταση του χορηγούμενου ρεύματος είναι πολύ χαμηλότερη από το όριο ασφαλείας (2). Η T.H.A. δίνει τη δυνατότητα προσδιορισμού της απόλυτης αντίστασης (ΑbsR) των πνευμόνων, της πυκνότητας (lung density), του όγκου αέρα (lung air volume), της τοπικής πυκνότητας και αερισμού (regional density and ventilation), με ταυτόχρονη παράθεση και λειτουργικής εικόνας (functional image) (Εικόνα 5).

Ιδιότητες ιστών Η Τ.Η.Α. βασίζεται στη μέτρηση των ηλεκτρικών ιδιοτήτων των βιολογικών ιστών του ανθρωπίνου σώματος. Οι ιστοί άγουν τον ηλεκτρισμό, διότι Πίνακας 1. Αντίσταση ιστών του ανθρωπίνου σώματος σε συγκεκριμένες συχνότητες Iστός

Αντίσταση

ΕΝΥ 0,650 Ωm Αίμα 1,46 - 1,76 Ωm Σκελετικοί μύες - κατά μήκος 1,25 - 3,45 Ωm - εγκάρσια 6,75 - 18,0 Ωm Πνεύμονας - εισπνοή 17,0 Ωm - εκπνοή 8,0 Ωm ΚΝΣ - φαιά ουσία 2,8 Ωm - λευκή ουσία 6,8 Ωm Λίπος 20 Ωm Οστά >40 Ωm

Συχνότητα 1 kHz - 30 kHz 1 kHz - 100 kHz 100 Hz - 1 kHz

100 kHz

1 kHz - 100 kHz

193

Πίνακας 2. Τιμές αντίστασης από μετρήσεις σε διάφορες ηλικιακές ομάδες. Σε εισαγωγικά περιλαμβάνονται οι σταθερές αποκλίσεις (SD). Οι τιμές μετρήθηκαν σε συχνότητες από 4kHz -813 kHz Hλικία (μήνες) Μέση αντίσταση Αριθμός μετρήσεων

πνευμόνων, Ωm (αριθμός παιδιών) <1 1-3,5 4-12 13-24 25-38

5,7 (1,7) 12,5 (5,1) 15,3 (6,3) 16,1 (4,9) 20,7 (8,8)

114 (26) 49 (11) 149 (33) 139 (32) 163 (35)

περιέχουν ιόντα τα οποία λειτουργούν ως ενεργοί μεταφορείς. Οι ανθρώπινοι ιστοί εμφανίζουν διαφορετικές τιμές ηλεκτρικής αντίστασης που μεταβάλλονται σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις. Το εύρος των ηλεκτρικών ιδιοτήτων των ιστών είναι μεγάλο, λόγω διαφορών στη σύνθεση και στη δομή τους. Στον Πίνακα 1 φαίνεται η αντίσταση των ιστών σε συγκεκριμένες συχνότητες. Η αλλαγή της συχνότητας μεταβάλλει και την ηλεκτρική αντίσταση των ιστών. Ορισμένοι ιστοί άγουν ευκολότερα ηλεκτρισμό συγκριτικά με άλλους. Το αίμα και το πλάσμα έχουν πολύ μικρές τιμές ειδικής αντίστασης (περίπου 1,6 Ωm), ενώ ο λιπώδης ιστός και τα οστά, 20 και >40 Ωm αντίστοιχα. Τα οστά και ο αέρας, λόγω της υψηλής αντίστασης, αποτελούν κακό αγωγό του ηλεκτρισμού, ενώ οι μύες και το νερό, λόγω της χαμηλής αντίστασης, αποτελούν καλό αγωγό του ηλεκτρισμού. Η αντίσταση των πνευμόνων στο ηλεκτρικό ρεύμα εξαρτάται από τον βαθμό της διάτασής τους κατά τη διάρκεια της αναπνοής και σε ενήλικες κυμαίνεται από 8-17 Ωm. Το εύρος τιμών της ηλεκτρικής αντίστασης των πνευμόνων οφείλεται στη μεταβολή του μεγέθους των κυψελίδων λόγω εισόδου του ατμοσφαιρικού αέρα, στη μεταβολή της αιμάτωσης και στην αλλαγή τους σχήματος του θωρακικού κλωβού.

Παράγοντες μεταβολής της αντίστασης α) Μεταβολή της αντίστασης ιστών με την ηλικία Ο Brown, σε πρόσφατη εργασία, καθόρισε τιμές αντίστασης σε νεογνά, βρέφη και νήπια μέχρι 3 ετών με τη χρήση Τ.Η.Α (ΕΙΤ Mk3.5 system) 8 ηλεκτροδίων (Πίνακας 2) (27). Τα αποτελέσματα έδειξαν αύξηση της αντίστασης με την αύξηση της ηλικίας, από 5,8 Ωm στη γέννηση μέχρι 20,9 Ωm στα 3 έτη. Η μέση αντίσταση μετρήθηκε σε συχνότητα 4kHz 813 kHz. Οι Bardin και συν., με την εφαρμογή 16 ηλεκτροδίων στα 8 kHz στον θώρακα 20 υγιών νεογνών, συνέκριναν την αγωγιμότητά τους με αυτή

Αντίσταση των πνευμόνων (Ωm)

Εφαρμογή της Τομογραφίας Ηλεκτρικών Αντιστάσεων σε νεογνά

50 40 30 20 10 0 30

20

10 Hλικία 0 (μήνες)

102 101 Συχνότητα (ΚΗz)

103

Εικόνα 6. Αντίσταση των πνευμόνων σε σχέση με την ηλικία και τη συχνότητα (Βrown BH, 2003).

των ενηλίκων (10,28). Διαπίστωσαν ότι η αγωγιμότητα στα νεογνά είναι τετραπλάσια αυτής των ενηλίκων. Η μεταβολή του όγκου των πνευμόνων (άρα και του ανταλλασσόμενης ποσότητας αέρα κατά την αναπνοή) από το νεογνό στο νήπιο και ενήλικα (ο όγκος του θώρακα των νεογνών είναι 63 φορές μικρότερος από του ενήλικα) αυξάνει την αντίσταση του πνευμονικού ιστού (10,29). β) Μεταβολή της αντίστασης με τη συχνότητα Η μεταβολή της αντίστασης με τη συχνότητα του ηλεκτρικού ρεύματος θα μπορούσε να αιτιολογηθεί λόγω διασποράς του ρεύματος από τις μεμβράνες των κυττάρων και τον συνδετικό ιστό, που λειτουργούν ως μονωτικό υλικό στο αγγειακό δίκτυο και το αναπνευστικό δένδρο. H μελέτη της αντίστασης των ιστών (ιδιαίτερα των πνευμόνων) σε διαφορετικές συχνότητες αποτέλεσε θέμα μελέτης (30,31). Η πρώτη δημοσίευση μελέτης της αντίστασης των πνευμόνων σε νεογνά, σε πολλαπλές συχνότητες in vivo έγινε από τους Hamphshire και συν. το 1995 (32). Η μεταβολή της αντίστασης των ιστών σε συνάρτηση με τη συχνότητα αλλά και την ηλικία φαίνεται στην Εικόνα 6. Στην εικόνα διακρίνεται: 1) H μεταβολή της αντίστασης από τις χαμηλότερες στις υψηλότερες συχνότητες, με μεγαλύτερη πτώση στις μεγαλύτερες ηλικίες.

2) H αύξηση της αντίστασης με την ηλικία.

3) Οι περιορισμένες μεταβολές της αντίστασης στα νεογνά σε σχέση με τις μεγαλύτερες ηλικίες. Τα στοιχεία αυτά συμφωνούν με τη σχετικά υψηλότερη σχέση συμπαγών ιστών προς αέρα στους πνεύμονες νεογνών απ’ ό,τι στα βρέφη και σε μεγαλύτερες ηλικίες (27). Οι μεταβολές αυτές είναι συμβατές με την ωρίμανση όλων των δομικών στοιχείων του πνεύμονα (πνεύμονες, αγγεία, διάμεσος ιστός) από την παιδική ηλικία μέχρι την ενηλικίωση. Παιδιατρική 2009;72:189-195

194

Η. Χατζηιωαννίδης και συν.

γ) Μεταβολή αντίστασης με τη θερμοκρασία Ο Gersing περιέγραψε τη σχέση της θερμοκρασίας και αντίστασης των ιστών. Διαπίστωσε ότι αύξηση της θερμοκρασίας κατά 1οC μειώνει την αντίσταση κατά 1,7%. Η μεταβολή αυτή οφείλεται στη μεταβολή της ευστάθειας των ιόντων αλλά και της δομής των ιστών (10,33). δ) Μεταβολή της αντίστασης αναλόγως της δομής των ιστών Η μεταβολή της δομής και σύστασης των ιστών μεταβάλλει και την αντίστασή τους. Η συγκέντρωση κυττάρων κατά ομάδες στον εξωκυττάριο χώρο αυξάνει την ταχύτητα του ρεύματος, λόγω ταχύτερης διαφυγής διαμέσου των κυττάρων.

Επίλογος Η T.H.A. μπορεί να απεικονίσει αγώγιμους ιστούς και όργανα, όπως οι πνεύμονες, η καρδιά, ο εγκέφαλος, οι μαστοί και το πεπτικό σύστημα. Αποτελεί μη επεμβατική διαγνωστική μέθοδο, η οποία βασίζεται στη μέτρηση των ηλεκτρικών ιδιοτήτων των ιστών του ανθρωπίνου σώματος με δυνατότητα μέτρησης των παραμέτρων λειτουργίας τους. Κλινικές μελέτες σε ασθενείς που παρακολουθούνται σε Μονάδες Εντατικής Νοσηλείας, με τη μέθοδο Τ.Η.Α. δίνουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Στο μέλλον επιδιώκεται η κατασκευή συσκευών Τ.Η.Α. που θα δίνουν εικόνες ακόμη καλύτερης ανάλυσης με δυνατότητα καταγραφής της λειτουργίας των υπό μελέτη οργάνων στον χρόνο. Απαιτούνται περισσότερες κλινικές μελέτες ώστε να καθιερωθεί η Τ.Η.Α. ως διαγνωστική μέθοδος καθημερινής χρήσης στην παρακολούθηση του καρδιοαναπνευστικού συστήματος των νεογνών και στο πλαίσιο αυτό εντάσσεται και η δική μας προσπάθεια μελέτης του αναπνευστικού συστήματος των νεογνών, σε συνεργασία με το Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής του Α.Π.Θ. Βιβλιογραφία 1. Caples, Sean M., Hubmayr, Rolf D. Respiratory monitoring tools in the intensive care unit. Critical Care 2003;9(3): 230-235.

2. Taktak A, Spencer A, Record P, Gadd R, Rolfe P. Feasibility of neonatal lung imaging using electrical impedance tomography. Early Human Development 1996;44: 131-138.

3. Wilson A, Milnes P, Waterworth AR, Brown BH. Mk3.5 a modular, multi-frequency successor to the Mk3.5a EIS/ EIT system. Physiological Measurement 2001;22:49-54.

4. Wolf GK, Arnold JH. Electrical impedance tomography: Ready for prime time? Intensive Care Med 2006;32(9):12901292.

5. Murphy D, Burton P, Coombs R, Tarassenko L, Rolfe P. Impedance imaging in newborn. Clin. Physiol. Meas.

1987;8 (Suppl. A.):131-140.

Paediatriki 2009;72:189-195

6. Frerichs I, Hahn G, Shiffmann H, Berger C. Monitoring lung ventilation by Functional Electrical Impedance Tomography during Assisted Ventilation. Ann N Y Acad Sci 1999:873:493-505.

7. Brown BH, Barber DC, Seager AD. Applied potential tomography: possible clinical applications. Clin. Physiol.

Meas. 1985; 6 (Suppl. A.):109-121.

8. F rerichs I, Schiffmann H, Hahn G, Hellige G. Non-invasive radiation-free monitoring of regional lung ventilation on critically ill infants. Intensive Care Med 2001;27(8):13851394.

9. Smallwood RH, Hampshire AR, Brown BH, Primhak PA. A comparison of neonatal and adult lung impedances derived from EIT images. Physiol Meas 1999;20:401-403.

10. Brown BH. Electrical impedance tomography (EIT): a review. J Med Eng Technol 2003;27(3):97-108.

11. Barber, DC, Brown BH, Freeston IL. Imaging spatial distributions of resistivity using applied potential tomography [Electronics Letters] 1983;19:93-95.

12. Brown BH. Tissue Impedance methods. In: Jackson DF, editor. Imaging with Non-ionizing Radiations. Guilford: University Studio Press; 1983.

13. Barber DC, Brown BH. Applied potential tomography.

Journal of Physics E: Scientific Instruments 1984;17:723-733.

14. Seagar AD, Barber DC, Brown BH. Electrical impedance imaging. IEE Proceedings 1987; Part A, No 2, pp. 201-210.

15. Βoone K, Barber D, Brown B. Review : Imaging with electricity : report of the European Concerted Action on impedance tomography. Journal of Medical Engineering and Technology1997;21:202-232.

16. Brown BH, Barber DC, Jossinet JDS. Clinical Physics and Physiological Measurement [special issue on EIT] 1988;9 (Suppl A):147.

17. Brown BH, Barber DC. Clinical Physics and Physiological Measurement [special issue on EIT] 1992;13 (Suppl A):207.

18. B rown BH, Barber DC. Physiological Measurement [special issue on EIT] 1994;15 (Suppl. A):224.

19. B rown BH, Barber DC. Physiological Measurement [special issue on EIT] 1995;16 (Suppl 3A):266.

20. Pillow JJ, Frerichs I, Stocks J. Lung function tests in neonates and infants with chronic lung disease: global and regional ventilation inhomogeneity. Pediatr Pulmonol 2006;41(2):105-21.

21. Wilson AJ, Milnes P, Waterworth AR, Brown BH. Mk3.5 a modular, multi-frequency successor to the Mk 3.5 EIS/EIT system. Physiological Measurement 2001;22:49-54.

22. H edenstierna G. Editorial Using Electric Impedance Tomography. American Journal of Respiratory and Critical Care 2004;169:777-778.

23. Victorino JA, Borges JB, Okamoto VN, Matos GFJ. Imbalances in regional lung ventilation: a validation study on electrical impedance tomography. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:791-800.

24. Tang M, Wang W, Wheeler J, McCormick M. The number of electrodes and basis functions in EIT image reconstruction. Physiol Meas 2002;23:129-140.

25. Hahn G, Sipinkova I, Baisch F, Hellige G. Changes in thoracic impedance distribution under different ventilatory conditions. Physiol Meas 1995;16:A 161-A173.

26. Leathard AD, Brown BH, Campbell J, Zhang F., Morice AH, Tayler D. A comparison of ventilatory and cardiac realated changes in EIT images of normal human lungs

195

Εφαρμογή της Τομογραφίας Ηλεκτρικών Αντιστάσεων σε νεογνά

and of lungs with pulmonary emboli. Physiol Meas 1994; 15:A137-A146.

27. B rown BH, Primhak RA, Smallwood RH, Milnes P. Neonatal lungs- can absolute lung resistivity be determined non- invasively? Biol Eng Comput 2002;40:388-394.

28. B ardin V, Cherepevin V, Karpov A, Korjenevsky A, Korienko V, Kultyasov Y, Marshkov V. Static EIT- images of new-born lungs. Preliminary results. Proceedings of the XI Conference on Electrical Bioimpedance; 2001; Oslo June 17-21, ISBN 8291853 O5 3, p.457-460.

29. B rown B.H, Primhak RA, Smallwood RH, Milnes P. Neonatal lungs: maturational changes in lung resistivity spectra. Med Biol Eng Comput 2002;40:506-511.

30. Rigaud B, Hamzaoui L, Frikha MR, Chaveau N. In vitro tissue characterization and modelling using electrical impedance measurements in the 100Hz-10MHz frequency range. Physiol Meas 1995;(16 Suppl):A15-A28.

31. O sypka M, Gesing E. Tissue impedance spectra and appropriate frequencies for EIT. Physiol. Meas 1995;(16 Suppl):A49-A55.

32. Hampshire AR, Smallwood RH, Brown BH, Primhak RA. Multifrequency and parametric EIT images of neonatal lungs. Physiol. Meas 1995;16:A175- A189.

33. Gersing E. Monitoring temperature induced changes in tissue during hyperthermia by impedance methods. Annals of the New York Academy of Science 1999;873:335-345.

Παιδιατρική 2009;72:189-195

196

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ

CLINICAL GUIDELINES

Νέες οδηγίες για την καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση του νεογνού 1 Β΄ Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Α.Π.Θ., ΓΠΝ «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη 2 Ν.Ε.Π.Θ. Αλληλογραφία: Χρήστος Τσακαλίδης zoichr@otenet.gr Γ. Σεφέρη 7, Χαριλάου 542 50, Θεσσαλονίκη

Χ. Τσακαλίδης1, Δ. Ράλλης2, Ν. Νικολαΐδης1 Περίληψη: Η International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR), καθώς και συναφείς οργανισμοί, όπως η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία και η Αμερικανική Παιδιατρική Ακαδημία έχουν καθορίσει τις νέες οδηγίες για την ανάνηψη του νεογνού. Οι βασικότερες αλλαγές στις τελευταίες οδηγίες που συνιστώνται αφορούν: (α) μικρότερη έμφαση στη χρησιμοποίηση 100% Ο2 κατά τη διάρκεια της ανάνηψης, (β) αποφυγή στοματοφαρυγγικής ή ρινοφαρυγγικής αναρρόφησης ρουτίνας σε ζωηρά νεογνά με κεχρωσμένο αμνιακό υγρό, (γ) χρήση θερμομονωτικής σακούλας σε πρόωρα νεογνά <28 εβδομάδων ώστε να αποφευχθεί η απώλεια θερμότητας, (δ) προτίμηση στην ενδοφλέβια παρά στην ενδοτραχειακή χορήγηση αδρεναλίνης, (ε) έμφαση στη συμμετοχή των γονέων στη λήψη αποφάσεων για συνέχιση ή μη της προσπάθειας ανάνηψης. Επίσης, μία νέα παράμετρος που προκύπτει είναι η αναγκαιότητα ή μη να παρευρίσκεται εξειδικευμένος νεογνολόγος σε όλες τις καισαρικές τομές. Λέξεις κλειδιά: Οδηγίες, καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση, νεογνά.

New guidelines for newborn resuscitation 1 2nd Unit of Neonatal Intensive Care, Aristotle University of Thessaloniki, General Hospital “Papageorgiou”, Thessaloniki 2 Ν.Ε.Π.Θ.

Correspondence: Christos Tsakalidis zoichr@otenet.gr 7, G. Seferis St., 542 50, Thessaloniki

C. Tsakalidis1, D. Rallis2, N. Nikolaidis1 Abstract: The International Liaison Committee on Resuscitation and American Heart Association/American Academy of Pediatrics has established new guidelines for newborn resuscitation. The major changes are: (i) less emphasis on using 100% oxygen when initializing resuscitation, (ii) removal of routine intrapartum oropharyngeal and nasopharyngeal suctioning in vigorous infants born to mothers with meconium stained amniotic fluid, (iii) recommendation for occlusive wrapping of very low birth weight infants born at <28 weeks to reduce heat loss, (iv) preference for the intravenous versus endotracheal route for adrenaline, and (v) increased emphasis on parental autonomy at the threshold of viability. A further aspect that should be addressed is whether or not a neonatologist should be present in the delivery room during every Caesarean section.

Key words: Guidelines, resuscitation, newborn.

Η International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR), καθώς και συναφείς οργανισμοί, όπως η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία και η Αμερικανική Παιδιατρική Ακαδημία έχουν καθορίσει νέες οδηγίες για την ανάνηψη του νεογνού (1,2). Η αναθεωρητική προσπάθεια του 1999/2000 είχε ως σκοπό να διευκρινίσει κάποια θέματα που προέκυψαν από τις οδηγίες του 1992 (3-5). Η προσπάθεια αυτή συνεχίστηκε και το 2005/2006, οπότε εκδόθηκαν οι νέες οδηγίες που ισχύουν σήμερα (6). Οι βασικότερες αλλαγές στις τελευταίες οδηγίες που έχουν συνταχθεί αφορούν: (α) μικρότερη έμφαση στη χρησιμοποίηση 100% Ο2 κατά τη διάρκεια της ανάνηψης, (β) αποφυγή στοματοφαρυγγικής ή ρινοφαρυγγικής αναρρόφησης ρουτίνας σε ζωηρά νεογνά με κεχρωσμένο αμνιακό υγρό, (γ) χρήση θερμομονωτικής σακούλας σε πρόωρα νεογνά <28 εβδομάδων ώστε να αποPaediatriki 2009;72:196-201

φευχθεί η απώλεια θερμότητας, (δ) προτίμηση στην ενδοφλέβια έναντι της ενδοτραχειακής χορήγησης αδρεναλίνης, (ε) έμφαση στη συμμετοχή των γονέων στη λήψη αποφάσεων για συνέχιση ή μη της προσπάθειας ανάνηψης (7). Στις νέες οδηγίες τονίζεται ότι ο αποτελεσματικός αερισμός παραμένει η βασική προτεραιότητα στην αντιμετώπιση του απνοϊκού νεογνού ή του νεογνού με βραδυκαρδία. Επίσης, μία νέα παράμετρος που προκύπτει είναι η αναγκαιότητα ή μη να παρευρίσκεται εξειδικευμένος νεογνολόγος σε όλες τις καισαρικές τομές. Σε μελέτες των F. Gonzales και S. Juliano που πραγματοποιήθηκαν το 1997/1998, καθώς και σε έρευνα στο Hinchingbrooke Hospital το 2000, έγινε προσπάθεια να καθοριστούν ποιοι τοκετοί ενέχουν αυξημένο κίνδυνο για το νεογνό, άρα χρήζουν παρουσίας εξειδικευμένου προσωπικού (8,9).

197

Νέες οδηγίες καρδιοαναπνευστικής αναζωογόνησης νεογνών

Ενδείξεις αερισμού με ασκό-προσωπίδα ΚΣ <100 ή/και άπνοια

Στις προηγούμενες οδηγίες (10) είχαν τεθεί 5 ερωτήματα, τα οποία έπρεπε να απαντώνται σε κάθε τοκετό: 1. Είναι διαυγές το αμνιακό υγρό; 2. Το νεογνό αναπνέει ή κλαίει; 3. Υπάρχει καλός μυϊκός τόνος; 4. Το χρώμα του νεογνού είναι ροδαλό; 5. Το νεογνό είναι τελειόμηνο; Σήμερα γνωρίζουμε ότι ένα νεογνό δεν χρειάζεται να έχει ροδαλό χρώμα στα πρώτα λεπτά της ζωής (11). Επομένως, στις νέες οδηγίες (12,13) το ερώτημα που αφορά το χρώμα του νεογνού αφαιρείται. Εάν η απάντηση στα εναπομείναντα ερωτήματα είναι θετική, το νεογνό δεν χρήζει περαιτέρω παρέμβασης και δεν πρέπει να απομακρύνεται από τη μητέρα του. Εάν η απάντηση σε οποιοδήποτε από τα υπόλοιπα 4 ερωτήματα είναι αρνητική, τότε προχωρούμε σε μία ή περισσότερες παρεμβάσεις διαδοχικά: Α (Αεραγωγός), Β (Αναπνοή), C (Κυκλοφορία), D (Φάρμακα). Η απόφαση για μετάβαση από το ένα στάδιο παρέμβασης στο επόμενο καθορίζεται από την ταυτόχρονη αξιολόγηση τριών ζωτικών σημείων: της αναπνευστικής και καρδιακής συχνότητας και του χρώματος. Κάθε στάδιο πρέπει να ολοκληρωθεί μέσα σε 30 δευτερόλεπτα επιτυχούς αερισμού. Κατόπιν το νεογνό επαναξιολογείται και, αν η απάντηση δεν είναι ικανοποιητική, προχωρούμε στο επόμενο βήμα.

1. Βασικά βήματα στη σταθεροποίηση: τοποθέτηση σε ανοικτή θερμοκοιτίδα, θέρμανση, καθαρισμός και διάνοιξη αεραγωγού, στέγνωμα, παροχή ερεθισμάτων.

2. Αερισμός: υποστήριξη της αναπνοής όταν το νεογνό είναι απνοϊκό ή η καρδιακή συχνότητα είναι χαμηλότερη από 100 σφύξεις/λεπτό.

3. Θωρακικές συμπιέσεις: υποστήριξη της κυκλοφορίας με θωρακικές συμπιέσεις όταν η καρδιακή συχνότητα είναι μικρότερη από 60 σφύξεις/λεπτό, παρότι έχει επιτευχθεί αποτελεσματικός αερισμός.

4. Φάρμακα ή χορήγηση όγκου: χορηγούνται αν παρά τα προηγούμενα βήματα, η καρδιακή συχνότητα παραμένει χαμηλότερη από 60 σφύξεις/λεπτό. Αν το νεογνό αναπνέει ικανοποιητικά ώστε να βελτιώσει το χρώμα του και να διατηρεί την καρδιακή του συχνότητα πάνω από 100 σφύξεις/λεπτό, δεν χρειάζεται περαιτέρω τεχνητό αερισμό (12,13). Στην Εικόνα 1 απεικονίζεται ο αλγόριθμος ανάνηψης. Η καρδιακή συχνότητα (ΚΣ) είναι σε σφύξεις/λεπτό.

Καθαρισμός του αεραγωγού από μηκώνιο Δεν συνιστάται στοματοφαρυγγική ή ρινοφαρυγγική αναρρόφηση ρουτίνας σε κάθε νεογνό που γεννιέται με κεχρωσμένο αμνιακό υγρό (16). Η άμεση διασωλήνωση και η αναρρόφηση από τον τραχειοσωλήνα δεν ενδείκνυται στα ζωηρά νεογνά (που έχουν ισχυρή αναπνευστική προσπάθεια, καλό μυϊκό τόνο, καρδιακή συχνότητα >100 σφύξεις/λεπτό) (17). Αναρρόφηση διά μέσου του τραχειοσωλήνα πρέπει να εκτελείται σε όλα τα επηρεασμένα νεογνά με κεχρωσμένο αμνιακό υγρό.

Θερμορρύθμιση και προστασία από απώλεια θερμότητας Πρωταρχικό μέλημα είναι η παροχή θερμότητας στο νεογνό τοποθετώντας το κάτω από τη θερμαντική

Αερισμός Στις νέες οδηγίες τονίζεται ότι ο σωστός αερισμός με θετικές πιέσεις είναι αποτελεσματικός για την ανάνηψη όλων σχεδόν των απνοϊκών νεογνών,

Αερισμός για 30 δευτερόλεπτα Συχνότητα: 40-60/λεπτό Παρακολούθηση καρδιακής συχνότητας Πίεση αερισμού: ορατή άνοδος του θωρακικού τοιχώματος ΚΣ 60-100 Συνέχισε αερισμό Σκέψου διασωλήνωση ΚΣ<60 Συνέχισε αερισμό Ξεκίνα θωρακικές συμπιέσεις Σκέψου διασωλήνωση

ΚΣ>100

Έλεγχος για αυτόματη αναπνοή

ΚΣ<60 Φάρμακα Θεραπεία με όγκο

Μετακίνηση από το ένα βήμα στο άλλο μετά 30΄΄ επιτυχούς αερισμού

Εικόνα 1. Ο αλγόριθμος ανάνηψης.

πηγή. Νεογνά πολύ χαμηλού βάρους γέννησης (<1500 gr) είναι πολύ πιθανό να υποστούν υποθερμία παρά τις συνήθεις κινήσεις του ανανήπτη. Σύμφωνα με τις νέες οδηγίες, όλα τα νεογνά ηλικίας κύησης 28 εβδομάδων ή λιγότερο πρέπει να τοποθετούνται άμεσα, χωρίς να σκουπίζονται, σε θερμομονωτική σακούλα που κλείνει έως τον λαιμό, ώστε να αποφεύγεται η απώλεια θερμότητας. Η θερμοκρασία του δέρματος του νεογνού πρέπει, ωστόσο, να παρακολουθείται στενά προς αποφυγή πρόκλησης υπερθερμίας. Η υπερθερμία έχει συσχετιστεί, ύστερα από έρευνες σε πειραματόζωα, με πρόκληση εγκεφαλικής βλάβης (14,15).

Παιδιατρική 2009;72:196-201

198

Χ. Τσακαλίδης και συν.

καθώς και των νεογνών με βραδυκαρδία. Αυτή είναι η πιο σημαντική παρέμβαση στα ασφυκτικά νεογνά που δεν αναπνέουν μετά τη γέννηση. Η γρήγορη αύξηση της καρδιακής συχνότητας είναι ένδειξη αποτελεσματικού αερισμού (18). Επίσης, η άνοδος του θωρακικού τοιχώματος είναι δείκτης επαρκούς αερισμού. Σε έρευνα που αφορούσε 600 νεογνά τα οποία χρειάστηκαν ανάνηψη, επιτεύχθηκε μέση αύξηση στην καρδιακή συχνότητα από 90 σε 110 σφύξεις/λεπτό, σε 60 με 90 δευτερόλεπτα ζωής (19). Η πίεση εμφυσήσεων 20 cm H2O μπορεί να είναι αποτελεσματική, αλλά μπορεί να απαιτηθεί πίεση ≥30-40 cm H2O σε κάποια νεογνά. Η συχνότητα των εμφυσήσεων πρέπει να είναι 40-60 εμφυσήσεις/λεπτό (20). Οι νέες κατευθυντήριες οδηγίες αποδέχονται τον αερισμό με αυτοδιατεινόμενο ασκό με προσωπίδα, με διατεινόμενο ασκό ροής και με τον σωλήνα Τ .

τυχής ή η διασωλήνωση ανέφικτη ή αποτυχημένη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η λαρυγγική μάσκα (LMA, Laryngeal Mask Airway). Διασωλήνωση συνιστάται: (α) όταν απαιτείται ενδοτραχειακή αναρρόφηση μηκωνίου, (β) αν ο αερισμός με ασκό είναι αναποτελεσματικός ή παρατεταμένος, (γ) αν εκτελούνται θωρακικές συμπιέσεις, (δ) αν απαιτείται ενδοτραχειακή χορήγηση φαρμάκων, (ε) σε συγγενή διαφραγματοκήλη ή σε εξαιρετικά χαμηλού βάρους γέννησης (<1000 gr) νεογνά (6). Συνιστάται η χρήση μετρητή εκπνεόμενου CO2 για τον έλεγχο της θέσης του τραχειοσωλήνα. Οι μετρητές είναι αξιόπιστοι ακόμα και στα μικρά πρόωρα νεογνά, εφόσον δεν υπάρχει καρδιακή ανακοπή (24). Παρόλα αυτά, επειδή μπορεί να παρατηρηθούν ψευδώς θετικά αποτελέσματα, συνιστάται ο έλεγχος του τραχειοσωλήνα να γίνεται αρχικά με άμεση λαρυγγοσκόπηση.

Οξυγόνωση Υπάρχουν σημαντικές αλλαγές στη χρήση Ο2 κατά την ανάνηψη του νεογνού από τότε που εκδόθηκαν οι οδηγίες του 1992. Στις οδηγίες εκείνες αναφέρεται ότι: «εάν παρατηρηθεί κυάνωση, βραδυκαρδία ή άλλα σημεία stress σε νεογνό που αναπνέει κατά τη σταθεροποίηση, είναι σημαντική η άμεση χορήγηση 100% Ο2». Επίσης αναφέρεται ότι: «ο κίνδυνος από τη χορήγηση Ο2 κατά τη σύντομη διάρκεια της ανάνηψης δεν πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν» (3). Σήμερα υπάρχουν στοιχεία ότι η πρώιμη χορήγηση 100% Ο2 δεν διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάνηψη, ενώ μπορεί να ενέχει και σοβαρούς απώτερους κινδύνους (11,12). Σε μελέτες έχει αποδειχθεί ότι υγιή τελειόμηνα νεογνά μπορεί να χρειαστούν >10 λεπτά για να αποκτήσουν κορεσμό αιμοσφαιρίνης σε Ο2>95% προσδιοριζόμενο πριν από τον αρτηριακό πόρο, και >1 ώρα για να αποκτήσουν κορεσμό αιμοσφαιρίνης σε Ο2>95% μετά τον αρτηριακό πόρο (21-23). Οι νέες οδηγίες αναφέρουν ότι: «δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία που να καθορίζουν τη συγκέντρωση Ο2 στην ανάνηψη» και ότι «όταν έχει εξασφαλιστεί ο αερισμός, αν η καρδιακή συχνότητα παραμένει χαμηλή, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν την αλλαγή στη συγκέντρωση Ο2 που είχε χρησιμοποιηθεί αρχικά». Οι νέες οδηγίες εναποθέτουν στην κρίση του ανανήπτη να αποφασίσει ποια συγκέντρωση Ο2 θα χρησιμοποιήσει.

Θωρακικές συμπιέσεις Οι θωρακικές συμπιέσεις έχουν ένδειξη αν η καρδιακή συχνότητα παραμένει <60 σφύξεις/λεπτό παρά τον επιτυχή αερισμό και τη χορήγηση συμπληρωματικού Ο2 για 30 δευτερόλεπτα. Η συχνότητα με την οποία εκτελούνται είναι 3 συμπιέσεις προς 1 εμφύσηση (90 συμπιέσεις και 30 εμφυσήσεις ανά λεπτό). Έλεγχος για αναπνευστικές κινήσεις, βελτίωση της καρδιακής συχνότητας και βελτίωση του χρώματος του νεογνού γίνεται κάθε 30 δευτερόλεπτα. Συνδυασμένες θωρακικές συμπιέσεις και εμφυσήσεις εκτελούνται έως ότου η αυτόματη καρδιακή συχνότητα γίνει ≥60 σφύξεις/λεπτό (6).

Διασωλήνωση και καθορισμός εκπνεόμενου CΟ2 Ελάχιστα τελειόμηνα ή σχεδόν τελειόμηνα νεογνά θα χρειαστούν διασωλήνωση, ενώ κυρίως θα χρειαστούν διασωλήνωση τα μικρά πρόωρα. Αν ο αερισμός με διατεινόμενο ασκό - μάσκα είναι ανεπιPaediatriki 2009;72:196-201

Χορήγηση φαρμάκων και όγκου Σπανίως απαιτείται η χορήγηση φαρμάκων γιατί το 99,9% των νεογνών βελτιώνεται χωρίς αυτά. Έχοντας εξασφαλίσει επιτυχή αερισμό, λιγότερα από 2 στα 1000 νεογνά θα ωφεληθούν από τη χορήγηση αδρεναλίνης (25). Αν απαιτηθεί η χορήγηση φαρμάκων στην οξεία φάση της ανάνηψης, η αδρεναλίνη είναι το σημαντικότερο φάρμακο. Σύμφωνα με τις οδηγίες, το διττανθρακικό νάτριο και η βαζοπρεσσίνη μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν, αλλά πιο σπάνια. Η ενδοτραχειακή οδός χορήγησης αδρεναλίνης δεν συνιστάται πλέον. Η ενδοφλέβια δόση της αδρεναλίνης είναι 0,01-0,03 mg/kg ανά δόση. Συνιστάται η χρήση της αδρεναλίνης σε αραίωση 1:10.000 (0,1 mg/ml). Αν παρόλα αυτά δεν επιτευχθεί η ανεύρεση ομφαλικού αγγείου και χρησιμοποιηθεί η ενδοτραχειακή οδός, συνιστάται η χορήγηση υψηλότερης δόσης (μέχρι 0,1 mg/kg). Στα τελειόμηνα ή σχεδόν τελειόμηνα νεογνά σπάνια χρειάζεται η χορήγηση όγκου (26). Αν απαιτηθεί,

199

Νέες οδηγίες καρδιοαναπνευστικής αναζωογόνησης νεογνών

λύση εκλογής είναι η χορήγηση ισότονου κρυσταλλοειδούς διαλύματος σε δόση 10 ml/kg, η οποία μπορεί να επαναληφθεί. Η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία και η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής συνιστούν η έγχυση να διαρκεί 5-10 λεπτά. Η χορήγηση ναλοξόνης δεν ενδείκνυται στην αίθουσα ανάνηψης σε νεογνά με άπνοια. Αν χορηγηθεί, θα πρέπει να έχει αποκατασταθεί το χρώμα και η καρδιακή συχνότητα του νεογνού με υποστήριξη της αναπνοής. Οδός χορήγησης είναι η ενδοφλέβια ή η ενδομυϊκή, ενώ δεν συνιστάται η ενδοτραχειακή. Η δόση είναι 0,1 mg/kg. Σε νεογνό μητέρας εθισμένης στα οπιοειδή έχει αναφερθεί πρόκληση σπασμών (27). Για τον λόγο αυτό, η ναλοξόνη πρέπει να αποφεύγεται σε νεογνά μητέρων που έχουν κάνει μακροχρόνια χρήση οπιοειδών. Επειδή ο χρόνος ημίσειας ζωής της ναλοξόνης είναι μικρότερος των μητρικών οπιοειδών, τα νεογνά πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τον κίνδυνο εμφάνισης επεισοδίων άπνοιας ή υποαερισμού, καθώς μπορεί να απαιτηθούν επανειλημμένες δόσεις ναλοξόνης (6).

Ηθικά διλήμματα Οι οδηγίες που δόθηκαν όσον αφορά τη διακοπή της προσπάθειας ανάνηψης δεν διαφέρουν πολύ από τις προηγούμενες του 2000. Σε περιπτώσεις που συνδέονται με πτωχή έκβαση, είναι δικαιολογημένος ο προβληματισμός για παύση της ανάνηψης. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στη συμμετοχή των γονέων στην απόφαση αυτή (28,29). Όταν η ηλικία κύησης είναι <23 εβδομάδες, το βάρος γέννησης <400 gr ή υπάρχουν συγγενείς ανωμαλίες που σχετίζονται με σχεδόν σίγουρο θάνατο, όπως η ανεγκεφαλία και οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες ασύμβατες με τη ζωή (π.χ. τρισωμία 13), τότε η ανάνηψη δεν ενδείκνυται. Σε περιπτώσεις που σχετίζονται με υψηλή συχνότητα επιβίωσης, όπως τα νεογνά με ηλικία κύησης ≥25 εβδομάδες (εκτός αν υπάρχουν στοιχεία εμβρυϊκής δυσφορίας, όπως η ενδομήτρια λοίμωξη ή υποξία - ισχαιμία) και τα νεογνά με συγγενείς δυσπλασίες (που δεν είναι ασυμβίβαστες με τη ζωή), ενδείκνυται η ανάνηψη. Σε οριακές περιπτώσεις που η πρόγνωση είναι αβέβαιη, δίνεται έμφαση στη θέληση των γονέων και στην από κοινού λήψη απόφασης. Επίσης, οι συστάσεις προβλέπουν ότι η προσπάθεια καρδιοαναπνευστικής αναζωογόνησης μπορεί να εγκαταλειφθεί ύστερα από 10 λεπτά, αν το νεογνό έχει αποτύχει να εγκαταστήσει αυτόματη αναπνευστική και καρδιακή λειτουργία. Ο χρόνος αυτός είναι πολύ λίγος, ενώ ακόμα και σε νεογνά που χρει-

άστηκαν >10 λεπτά για να εγκαταστήσουν καρδιοαναπνευστική λειτουργία δεν παρατηρήθηκαν εγκεφαλικές βλάβες. Ωστόσο, τα στοιχεία δείχνουν πως τα νεογνά με ασυστολία για 10 λεπτά έχουν πολύ πτωχή πρόγνωση (30).

Αναγκαιότητα παρουσίας εξειδικευμένου νεογνολόγου Είναι γεγονός ότι μητρικοί και εμβρυϊκοί παράγοντες μπορεί να επιβαρύνουν τη διαδικασία του τοκετού. Ο μαιευτήρας οφείλει να ζητήσει την παρουσία νεογνολόγου σε όλους τους τοκετούς στους οποίους υπάρχουν παράγοντες που θέτουν το νεογνό σε κίνδυνο. Τέτοιοι τοκετοί είναι όλες οι περιπτώσεις επείγουσας καισαρικής τομής, τοκετοί όπου υπάρχει χρώση του αμνιακού υγρού με μηκώνιο και τοκετοί στους οποίους γίνεται σικυουλκία ή εμβρυουλκία. Σε τοκετούς με προγραμματισμένη καισαρική τομή (ρουτίνας) ο κίνδυνος για το νεογνό είναι μικρός και παρεμφερής με τον κίνδυνο των κολπικών τοκετών (3137). Η παρουσία εκπαιδευμένης μαίας στους τοκετούς αυτούς είναι αποδεκτή, εφόσον υπάρχει το υπόβαθρο της αντιμετώπισης έκτακτων καταστάσεων, αν προκύψουν (8,9). Διχογνωμίες Υπάρχουν ακόμα κάποια ερωτήματα που δεν έχουν απαντηθεί. Η ILCOR (International Liaison Committee on Resuscitation) έχει θέσει τα εξής: • Ποια είναι η ιδανική συχνότητα θωρακικών συμπιέσεων προς εμφυσήσεις στην ανάνηψη; • Ποια τα πλεονεκτήματα και ποιοι οι κίνδυνοι της χορήγησης Ο2; • Ποια τα πλεονεκτήματα και ποιοι οι κίνδυνοι της τεχνητής υποθερμίας που ακολουθεί την καρδιακή ανακοπή του νεογνού; Επίσης, άλλα θέματα που προκύπτουν είναι: • Ποιες είναι οι ενδείξεις θεραπείας με όγκο και ποιο το καταλληλότερο διάλυμα; • Ποιο είναι το επιθυμητό επίπεδο σακχάρου αίματος; • Ποιος είναι ο βέλτιστος τρόπος αερισμού; Ο μεγάλος αναπνεόμενος όγκος μπορεί να είναι επιβλαβής τόσο για τους πνεύμονες όσο και για τον εγκέφαλο, ενώ οι μικροί αναπνεόμενοι όγκοι ευνοούν τη φλεγμονώδη εξεργασία (38,39). Η αναπνοή με ασκό - μάσκα δεν είναι τόσο αποτελεσματική στην ανταλλαγή των αερίων σε σχέση με την αυτόματη αναπνοή (40). Αν το νεογνό αναπνέει μόνο του, δεν χρειάζεται καμία υποστήριξη.

• Πρέπει να χρησιμοποιείται η PEEP (Positive End - Expiratory Pressure) ή όχι; Είναι σαφές από Παιδιατρική 2009;72:196-201

200

Χ. Τσακαλίδης και συν.

μελέτες σε ζώα ότι η ΡΕΕΡ (Positive End - Expiratory Pressure) βελτιώνει την οξυγόνωση (41). Λίγα στοιχεία υπάρχουν για την εφαρμογή στα νεογνά (42). Οι νέες οδηγίες συνιστούν μετάβαση από το ένα βήμα της ανάνηψης στο άλλο σε 30 δευτερόλεπτα. Ο χρόνος αυτός είναι πολύ λίγος. Οι Kilander και Tunell υποστηρίζουν ότι μπορεί να περάσουν 1-2 λεπτά ώστε να επιτευχθεί ανταλλαγή αερίων 2 ml/ kg/min σε αερισμό με ασκό (40). Επίσης, αν η καρδιακή συχνότητα είναι <60 σφύξεις/λεπτό, μετά 30 δευτερόλεπτα επιτυχούς αερισμού, η εμμένουσα βραδυκαρδία είναι μάλλον αναπνευστικής παρά καρδιακής αιτιολογίας. Η έναρξη θωρακικών συμπιέσεων τόσο νωρίς δεν είναι βάσιμη. Η συμπληρωματική χορήγηση Ο 2 πρέπει να εγκαταλειφθεί. Σε ανασκοπικές μελέτες στο Cochrane Database αναφέρεται ότι η χρήση ατμοσφαιρικού αέρα μειώνει τη θνητότητα κατά 30% (43). Απώτερες επιπλοκές της έστω και σύντομης χορήγησης Ο2 έχουν αποδειχθεί κλινικά και πειραματικά (44,45). Στον Καναδά και στη Σουηδία συνιστάται η ανάνηψη να ξεκινά με ατμοσφαιρικό αέρα. Πρέπει ακόμη να διευκρινιστεί αν υπάρχουν συνθήκες που χρειάζεται η χορήγηση Ο2 και ο τρόπος που θα γίνει (αρχικά σε χαμηλή συγκέντρωση και σταδιακή αύξηση ή υψηλή αρχικά και γρήγορη μείωση;). Όσον αφορά το CO2, πρέπει να καθοριστεί ποια η επιθυμητή τιμή PaCO2. Η υποκαπνία μάλλον δεν ωφελεί τον εγκέφαλο του νεογνού (46). Μάλιστα, μια μέτρια υπερκαπνία ίσως είναι επιθυμητή καθώς βοηθά στη φυσιολογική εγκεφαλική αιματική ροή.

Συμπεράσματα Η ILCOR (International Liaison Committee on Resuscitation) υπολογίζει ότι το 10% των νεογνών χρήζουν παρέμβασης κατά τη γέννηση και μόνο το 1% χρήζουν ανάνηψης (1). Αυτό σημαίνει ότι περίπου 1,5 εκατομμύριο νεογνά χρήζουν εντατικής φροντίδας ετησίως, παγκόσμια. Επομένως, οι κατευθυντήριες οδηγίες αποτελούν σημαντική πρόοδο στον τομέα της ανάνηψης των νεογνών. Ωστόσο υπάρχουν ακόμα θέματα που πρέπει να ερευνηθούν. Ο χρόνος μετάβασης των 30 δευτερολέπτων από το ένα βήμα ανάνηψης στο άλλο είναι πολύ λίγος, ενώ η έναρξη θωρακικών συμπιέσεων 30 δευτερόλεπτα έπειτα από επιτυχή αερισμό είναι πολύ πρώιμη. Η χορήγηση 100% Ο 2 τίθεται υπό αμφισβήτηση. Ο καταλληλότερος τρόπος αερισμού και ο αναπνεόμενος όγκος είναι θέματα που πρέπει να ερευνηθούν. Η χρήση ΡΕΕΡ (Positive End Expiratory Pressure) και η ήπια υπερκαπνία, μάλλον ωφελούν το νεογνό.

Paediatriki 2009;72:196-201

Βιβλιογραφία 1. International Liaison Committee on Resuscitation. Part 7: neonatal resuscitation. Resuscitation 2005;67:293-303.

2. A merican Heart Association. Neonatal Resuscitation.

Circulation 2005;112, (Suppl IV):188-95.

3. G uidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiac care: Emergency Cardiac Care Committee and Subcommittees, American Heart Association, part V: pediatric basic life support. JAMA 1992;268:2251-61.

4. K attwinkel J, Niermeyer S, Nadkarni V, Tibbals J, Phillips B, Zideman D, et al. ILCOR advisory statement: resuscitation of the newly born infant: an advisory statement from the pediatric working group of the International Liaison Committee on Resuscitation. Circulation 1999;99: 1927-38.

5. N iermeyer S, Kattwinkel J, Van Reempts P, Nadkarni V, Phillips B, Zideman D, et al. International Guidelines for Neonatal Resuscitation: an excerpt from the Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care: International Consensus on Science.

Contributors and Reviewers for the Neonatal Resuscitation Guidelines. Pediatrics 2000;106:E29-E44.

6. 2 005 American Heart Association (AHA) Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation (CPR) and Emergency Cardiovascular Care (ECC) of Pediatric and Neonatal Patients: Neonatal Resuscitation Guidelines American Heart Association, American Academy of Pediatrics.

Pediatrics 2006;117;e1029-e1038.

7. S augstad OD. New guidelines for newborn resuscitation.

Acta Paediatr 2007;96:333-337.

8. Fernando Gonzalez DO, Susie Juliano RN. Is pediatric attendance necessary for all caesarean sections? JAOA 2002;3:102.

9. Davies P., Miles R., Harrington J., Lawrence S. Which Births Are High Risk?: Condition Of Neonates At Birth And Risk Of Intervention Associated With Type Of Delivery And Thickness Of Meconium In The District General Hospital Setting. The Internet Journal of Pediatrics and Neonatology 2003;3(1).

10. Kattwinkel J, editor. Textbook of neonatal resuscitation 4th edition. American Academy of Pediatrics, American Heart Association 2000.

11. Saugstad OD. Oxygen saturations immediately after birth.

J Pediatr 2006;148:569-70.

12. Kattwinkel J, editor. Textbook of neonatal resuscitation 5th edition. American Academy of Pediatrics, American Heart Association 2006.

13. A merican Heart Association. 2005 American Heart Association (AHA) guidelines for cardiopulmonary resuscitation (CPR) and emergency cardiovascular care (ECC) of neonatal and pediatric patients: pediatric basic life support. Pediatrics 2006;117:e989-1004.

14. Petrova A, Demissie K, Rhoads GG, Smulian JC, Marcella S, Anath CV. Association of maternal fever during labor with neonatal and infant morbidity and mortality. Obstet Gynecol 2001;98:20-27.

15. Impley L, Greenwood C, MacQuillan K, Reynolds M, Sheil O. Fever in labour and neonatal encelophathy: a prospective cohot study. BJOG 2001;108:594-597.

16. Vain NE, Szyld EG, Prudent LM, Wiswell TE, Aguilar AM, Vivas NI. Oropharyngeal and nasopharyngeal suctioning of meconium-stained neonates before delivery of their

201

Νέες οδηγίες καρδιοαναπνευστικής αναζωογόνησης νεογνών

shoulders: multicentre randomised controlled trial. Lancet 2004;364:597-602.

17. Wiswell TE, Gannon CM, Jacob J, Goldsmith L, Szyld E, Weiss K, et al. Delivery room management of the apparently vigorous meconium-stained neonate: results of the multicenter, international collaborative trial. Pediatrics 2000;105:1-7.

18. Palme-Kilander C, Tunell R, Chiwei Y. Pulmonary gas exchange immediately after birth in spontaneously breathing infants. Arch Dis Child 1993;68:6-10.

19. Saugstad OD, Ramji S, Rootwelt T, Vento M. Response to resuscitation of the newborn: early prognostic variables.

Acta Paediatr 2005;94:890-895.

20. Boon AW, Milner AD, Hopkin IE. Physiological responses of the newborn infant to resuscitation. Arch Dis Child 1979;54:492-498.

21. Harris AP, Sendak MJ, Donham RT. Changes in arterial oxygen saturation immediately after birth in the human neonate. J Pediatr 1986;109:117-119.

22. Reddy VK, Holzman IR, Wedgwood JF. Pulse oximetry saturations in the first 6 hours of life in normal term infants. Clin Pediatr (Phila) 1999;38:87-92.

23. Toth B, Becker A, Seelbach-Gobel B. Oxygen saturation in healthy newborn infants immediately after birth measured by pulse oximetry. Arch Gynecol Obstet 2002;266:105-107.

24. B hende MS. End-tidal carbon dioxide monitoring in pediatrics – clinical applications. J Postgrad Med 2001;47: 215-218.

25. Pelman JM, Risser R. Cardiopulmonary resuscitation in the delivery room. Associated clinical events. Arch Pediatr Adolesc Med 1995;149:20-25.

26. Wyckoff MH, Perlman JM, Laptook AR. Use of volume expansion during delivery room in near, term and term infants. Pediatrics 2005;115:950-955.

27. Gibbs J, Newson T, Williams J, Davidson DC. Naloxone hazard in infant of opioid abuser. Lancet 1989;2 (8655): 159-160.

28. Costeloe K, Hennessy E, Gibson AT, Marlow N, Wilkinson AR. The EPICure study: outcomes to discharge from hospital for infants born at the threshold of viability.

Pediatrics 2000;106:659-671.

29. Draper ES, Manktelow B, Field DJ, James D. Tables for predicting survival for preterm births are updated. BMJ 2003;327:872.

30. Haddad B, Mercer BM, Livingston JC, Talati A, Sibai BM. Outcome after successful resuscitation of babies born with apgar scores of 0 at both 1 and 5 minutes. Am J Obstet Gynecol 2000;182:1210-4.

31. Levine EM, Ghai V, Barton JC, Strom CM. Pediatrician attendance at cesarean delivery: Necessary or not? Obstet Gynecol 1999;93:338-340.

32. Press S, Tellechea C, Pregen S. Cesarean delivery of full term infants: Identification of those at high risk for requiring resuscitation. J Pediatr 1985;106:477-479.

33. Hogston P. Is a paediatrician required at cesarean section?

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1987;26:91-93.

34. Primak RA, Herber SM, Whincup G, Milner RD. Which deliveries require paediatricians in attendance? BMJ 1984;289:16-18.

35. Jacob J, Pfenninger J. Caesarean deliveries: When is a pediatrician necessary? Obstet Gynecol 1997;89:217-220.

36. Ng PC, Wong MY, Nelson EA. Paediatrician attendance at caesarean section. Eur J Pediatr 1995;154:672-675.

37. Eidelman AI, Schimmel MS, Bromiker R, Hammerman C. Pediatric coverage of the delivery room: An analysis of manpower utilization. J Perinatol 1998;18:131-134.

38. Bjorklund LJ, Ingimarsson J, Curstedt T, John J, Robertson B, Werner O, et al. Manual ventilation with a few large breaths at birth compromises the therapeutic effect of subsequent surfactant replacement in immature lamps.

Pediatr Res 1997; 42:348-355.

39. Tremblay L, Valenza F, Ribeiro SP, Li J, Slutsky AS. Injurious ventilatory strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung model. J Clin Invest 1997; 999: 44-52.

40. Palme-Kilander C, Tunell R. Pulmonary gas exchange during facemask ventilation immediately after birth. Arch Dis Child 1993;68:11-6.

41. Probyn ME, Hooper SB, Dargaville PA, McCallion N, Harding R, Morley CJ. Effects of tidal volume and positive end-expiratory pressure during resuscitation of very premature lamps. Acta Paediatr 2005;94:1764-1770.

42. O’Donnell C, Davis P, Morley C. Positive end-expiratory pressure for resuscitation of newborn infants at birth.

Cochrane Database Syst Rev 2004;4:CD004341.

43. Tan A, Schulze A, O’Donnell CP, Davis PG. Air versus oxygen for resuscitation of infants at birth. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD002273.

44. Vento M, Sastre J, Asensi MA, Vina J. Room-air resuscitation causes less damage to heart and kidney than 100% oxygen.

Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1393-1398.

45. Munkeby BH, Borke WB, Bjornland K, Sikkeland LI, Borge GI, Halvorsen B, et al. Resuscitation with 100% O2 increases cerebral injury in hypoxemic piglets. Pediatr Res 2004;56:783-790.

46. Klinger G, Beyene J, Shah P, Perlman M. Do hyperoxaemia and hypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartum asphyxia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F49-52.

Παιδιατρική 2009;72:196-201

202

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ORIGINAL ARTICLE

Καταγραφή και διερεύνηση επιδημιολογικών, κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων σε παιδιά με Διάχυτες Αναπτυξιακές Διαταραχές 1 Α΄ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη 2 Παιδοψυχιατρικό Τμήμα, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη Αλληλογραφία: Δημήτριος Ζαφειρίου jeff@med.auth.gr Εγνατίας 106, 546 22, Θεσσαλονίκη

Δ.Ι. Ζαφειρίου1, Α. Βέρβερη1, Ε. Βαργιάμη1, Β. Παπαδοπούλου2, Ε. Κοντόπουλος1, Ε. Κονταξή1, Δ. Τρύφωνας1 Περίληψη Εισαγωγή: Οι Διάχυτες Αναπτυξιακές Διαταραχές (ΔΑΔ) αποτελούν χρόνιες νευροαναπτυξιακές παθήσεις με συχνότητα περίπου 0,6%. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι ο προσδιορισμός των επιδημιολογικών δεδομένων και των συνοδών διαταραχών σε παιδιά με ΔΑΔ. Υλικό και Μέθοδοι: Μελετήθηκαν αναδρομικά οι φάκελοι 222 ασθενών ηλικίας 1,5-9 ετών. Αποτελέσματα: Αυτιστική διαταραχή παρουσίαζαν 206 ασθενείς, ενώ 11 έπασχαν από σύνδρομο Rett και 5 από σύνδρομο Asperger. Η μέση ηλικία διάγνωσης ήταν 43,7±17,6 μήνες, ενώ η αναλογία των φύλων, όσον αφορά τον αμιγή αυτισμό, ήταν 4 αγόρια:1 κορίτσι. Στατιστικώς σημαντικά νωρίτερα διαγιγνώσκονταν οι ασθενείς που εμφάνιζαν μεγαλοκεφαλία ή τάση προς αυτήν, καθώς και όσοι παρουσίαζαν νοητική υστέρηση ή συνοδές διαταραχές (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο). Μεγαλοκεφαλία εμφάνιζαν 47 (21,2%) παιδιά, ενώ γενετικές διαταραχές εντοπίστηκαν σε 26 (11,7%) και μεταβολικές σε 6 (2,7%) ασθενείς. Νοητική υστέρηση εντοπίστηκε σε 51 (23,0%) παιδιά και ήταν στατιστικώς σημαντικά συχνότερη στους ασθενείς με συνοδές διαταραχές (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο). Παροξυσμικές ανωμαλίες στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα παρουσίαζαν 60 (26,0%) ασθενείς, 43 από τους οποίους δεν εμφάνιζαν επιληψία. Παθολογικά ακουστικά προκλητά δυναμικά καταγράφηκαν σε 25 (11,3%) παιδιά, ενώ μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου διενεργήθηκε σε 78 ασθενείς, εκ των οποίων οι 38 (48,7%) παρουσίαζαν καθυστέρηση μυελίνωσης, συγγενείς δυσπλασίες ή βλάβες της λευκής ουσίας. Συμπεράσματα: Νωρίτερα διαγιγνώσκονται τα παιδιά που φέρουν ιδιαίτερα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως αυτά ενός συνδρόμου. Είναι απαραίτητη η εφαρμογή προληπτικού ελέγχου (screening test) για την έγκαιρη εντόπιση όλων των παιδιών με ΔΑΔ, ενώ αναδεικνύεται και η ανάγκη παιδονευρολογικής εκτίμησης στο σύνολο των ασθενών, ασχέτως αν αυτοί φέρουν ιδιαίτερες ενδείξεις ή όχι.

Λέξεις κλειδιά: Διάχυτες αναπτυξιακές διαταραχές, αυτισμός, γενετικές διαταραχές, επιληψία, νοητική υστέρηση.

Epidemiological, clinical and laboratory data of children with Pervasive Developmental Disorders 1 First Paediatric Clinic, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokration Hospital, Thessaloniki 2 Department of Child Psychology, Hippokration Hospital, Thessaloniki Correspondence: Dimitrios Zafeiriou jeff@med.auth.gr 106, Egnatia St., 546 22, Thessaloniki, Greece

D.I. Zafeiriou1, A. Ververi1, E. Vargiami1, V. Papadopoulou2, E. Kontopoulos1, Ε. Kontaxi1, D. Tryfonas1 Abstract Background: Pervasive developmental disorders (PDD) are a group of neurobiological conditions appearing with a frequency of 0.6%. The purpose of this study was to describe epidemiological data and identify comorbid diseases in children with PDD. Methods: Data were collected retrospectively for 222 children aged 1.5-9 years with a diagnosis of PDD. Results: Autism was diagnosed in 206 children, 11 had Rett disorder and 5 had Asperger’s syndrome. As far as autistic disorder is concerned, the sex ratio was 4:1, and the mean age at diagnosis was 43.7±17.6 months. Diagnosis was made significantly earlier in children with comorbid disorders (epilepsy, hearing/genetic/metabolic disorders), mental retardation and macrocephaly. Macrocephaly was found in 47 (21.2%) patients, genetic disorders in 26 (11.7%) and metabolic disorders in 6 (2.7%) children. Mental retardation was observed in 51 (23%) patients and was found significantly more often among children with comorbid disorders. Paroxysmal activity appeared in the electroencephalogram of 60 (26%) children and 25 (11.3%) demonstrated abnormal brainstem auditory evoked potentials. Of the 78 children who were submitted to brain magnetic resonance imaging 38 (48.7%) showed myelin delay, congenital dysplasia or white matter abnormalities.

Conclusions: In children with certain clinical features (such as those of a syndrome) the diagnosis of PDD is made earlier. It is of ultimate importance to identify children with PDD as early as possible, which could probably be done through the application of a special screening programme in Greece. In parallel the need is apparent for full developmental/neurological evaluation of all children with PDD, whether or not they present specific indications.

Key words: Pervasive developmental disorders, autism, genetic disorders, epilepsy, mental retardation.

Paediatriki 2009;72:202-208

203

Επιδημιολογικά δεδομένα και συνοδές διαταραχές σε παιδιά με ΔΑΔ

Εισαγωγή Οι Διάχυτες Αναπτυξιακές Διαταραχές (ΔΑΔ) αποτελούν μια ομάδα νευροαναπτυξιακών παθήσεων, που περιλαμβάνει τον αυτισμό, τις διαταραχές Rett και Asperger, την παιδική αποδιοργανωτική διαταραχή και τη μη καθοριζόμενη διάχυτη αναπτυξιακή διαταραχή. Ο αυτισμός είναι η συχνότερη από τις ΔΑΔ και ορίζεται (σύμφωνα με την 4η έκδοση του Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - DSM-IV-TR) ως σύνδρομο που εκδηλώνεται με διαταραχή της κοινωνικής επαφής και αλληλεπίδρασης, διαταραχή του αντιληπτικού και εκφραστικού λόγου και περιορισμένες, ασυνήθιστες και επαναληπτικές συμπεριφορές (1). Η συχνότητα των ΔΑΔ έχει αυξηθεί ραγδαία τις τελευταίες δεκαετίες. Ο Fombonne σε ανασκοπική μελέτη του 2005 ανέφερε επιπολασμό περίπου 6/1000 για όλες τις ΔΑΔ και 1,3/1000 για τον αυτισμό συγκεκριμένα (2), ενώ σε πιο πρόσφατες δημοσιεύσεις η συχνότητα των ΔΑΔ φτάνει ακόμα και στο 1/150 (3). Η παρατηρούμενη αύξηση έχει συσχετιστεί με τη διεύρυνση των διαγνωστικών κριτηρίων, αλλά και με την ενημέρωση και ευαισθητοποίηση γονέων και εκπαιδευτικών, καθώς και την πληρέστερη εκπαίδευση του ιατρικού προσωπικού, που οδηγούν, τελικά, σε περισσότερες και πιο έγκαιρες διαγνώσεις. Παράλληλα, όμως, αναφέρεται και αληθής αύξηση του επιπολασμού, πιθανώς σχετιζόμενη με περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η αιτιοπαθογένεια των ΔΑΔ εμπλέκει ποικίλα αίτια, με σημαντικότερο αυτών την κληρονομικότητα, ενώ ιδιαίτερο ρόλο έχουν παράγοντες περιγεννητικοί και περιβαλλοντικοί, νευροχημικοί, νευροορμονικοί, ανοσολογικοί και νευροανατομικοί. Τέλος, σε ποσοστό 5-10% των ασθενών με ΔΑΔ συνυπάρχουν γενετικά ή μεταβολικά νοσήματα (π.χ. οζώδης σκλήρυνση, σύνδρομο εύθραυστου Χ κ.λπ.) (4,5). Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ΔΑΔ και ειδικότερα του αυτισμού, μπορούν να ταξινομηθούν, σύμφωνα με την τριάδα που πρώτες εισήγαγαν οι Wing και Gould, σε διαταραχές της κοινωνικής αλληλεπίδρασης (π.χ. αποφυγή της φυσικής και βλεμματικής επαφής), διαταραχές της επικοινωνίας (π.χ. καθυστέρηση ή απουσία ανάπτυξης λόγου, ηχολαλία κ.λπ.) και διαταραχές της φαντασίας και κοινωνικής μίμησης (π.χ. έντονη ενασχόληση με μη φυσιολογικά, ως προς την εστίαση ή την ένταση, ενδιαφέροντα, προσκόλληση σε ρουτίνες ή τελετουργίες κ.λπ.) (6). Η μεγαλοκεφαλία [περίμετρος κεφαλής (ΠΚ)>97η εκατοστιαία θέση (ΕΘ)] απαντάται στο 30% των ασθενών με αυτισμό (7) και αντιστοιχεί σε πρώιμη αύξηση του όγκου του εγκεφάλου (μεγαλοεγκεφαλία). Πρόσφατα, η μεγαλοκεφαλία συσχετίστηκε με

το γονίδιο HOXA1, καθώς και με το γονίδιο PTEN, που ανευρίσκεται σε σύνδρομα αμαρτωμάτων, όπως το Cowden (8). Συχνό συνοδό νόσημα σε ασθενείς με ΔΑΔ είναι οι επιληπτικές κρίσεις, οι οποίες μάλιστα, αποτελούν ένα από τα πρώτα αίτια θανάτου τους (9). Η συχνότητά τους ποικίλλει σημαντικά στις διάφορες μελέτες και κυμαίνεται μεταξύ 5% και 40% (10), ενώ παθολογικό ΗΕΓ (επιληπτοειδείς διαταραχές) με απουσία κλινικής επιληψίας, εμφανίζει το 15%30% παιδιών με ΔΑΔ. Μικρό ποσοστό ασθενών παρουσιάζει βραδεία αλλοίωση του βασικού ρυθμού, χωρίς παροξυσμικές ανωμαλίες (11). Οι διαταραχές ακοής εμφανίζονται σε ποσοστό μικρότερο του 10% (12) και είναι συχνότερα νευροαισθητηριακού τύπου, χωρίς να αποκλείονται και οι διαταραχές αγωγιμότητας. Οι τελευταίες συνδέονται κυρίως με συχνές ωτίτιδες (λόγω ανοσιακών ελλειμμάτων ή δυσμορφιών του έσω ωτός), ενώ η νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα αποδίδεται σε διαταραχές του εγκεφαλικού στελέχους. Η νοητική υστέρηση είναι ιδιαίτερα συχνή (7080%) στους ασθενείς με αυτισμό, ενώ το ποσοστό είναι αρκετά χαμηλότερο (15-26%), όταν πρόκειται για πληθυσμό ατόμων με ΔΑΔ, γενικότερα (4). Μαθησιακές δυσκολίες συναντώνται στο 75% περίπου των παιδιών με αυτισμό (13), ενώ συχνές είναι και οι ψυχιατρικές διαταραχές, όπως η κατάθλιψη, η αγχώδης διαταραχή και οι διαταραχές συναισθήματος (4). Ο αυτισμός μπορεί να διαγνωστεί αξιόπιστα από την ηλικία των 18 μηνών. Μάλιστα, σε αυτή την ηλικία εκφράζονται από την πλειονότητα των γονέων οι πρώτες ανησυχίες για την ανάπτυξη του παιδιού. Παρόλα αυτά, η διερεύνηση και τελική διάγνωση του ασθενούς καθυστερούν κατά 2-4 έτη, καθώς οι γενικοί παιδίατροι τείνουν να μην παραπέμπουν το παιδί, παρά μόνον όταν είναι σχεδόν βέβαιοι για τη διάγνωση. Στη Βρετανία, η μέση ηλικία διάγνωσης του αυτισμού φτάνει τα 3,8 έτη (14), ενώ πρόσφατες μελέτες στις ΗΠΑ υπολογίζουν την αντίστοιχη ηλικία στα 3,1 έτη για τον αυτισμό και 7,2 έτη για το σύνδρομο Asperger (15). Η διαγνωστική προσέγγιση των ασθενών προϋποθέτει, καταρχάς, τη συνεργασία μιας διεπιστημονικής ομάδας αποτελούμενης από παιδοψυχίατρο, παιδοψυχολόγο, παιδονευρολόγο ή/και αναπτυξιολόγο, παιδοακουολόγο, λογοθεραπευτή, εργοθεραπευτή και φυσιοθεραπευτή. Η διάγνωση της ΔΑΔ γίνεται συνηθέστερα από τον παιδοψυχίατρο σε συνεργασία με τον παιδονευρολόγο/αναπτυξιολόγο και με τη συνδρομή διαγνωστικών εργαλείων (κλίμακες αξιολόγησης) ή/και Παιδιατρική 2009;72:202-208

204

Δ.Ι. Ζαφειρίου και συν.

Πίνακας 1. Διαγνωστική προσέγγιση σε ασθενή με ΔΑΔ Παιδοψυχιατρική εκτίμηση Αναπτυξιολογική εκτίμηση Λήψη ιστορικού Κλινική/νευρολογική εξέταση Ακουολογικό screening (BAEP) Γενετικός έλεγχος (καρυότυπος, FraX) Μεταβολικός έλεγχος (επί ενδείξεων) ΗΕΓ MRI (επί ενδείξεων) Εκτίμηση από παιδοψυχολόγο, εργοθεραπευτή, φυσιοθεραπευτή και λογοθεραπευτή

των κριτηρίων του DSM-IV-TR (1). Ακολουθεί η εκτίμηση του ασθενούς από τον παιδονευρολόγο/ αναπτυξιολόγο, η οποία, σύμφωνα με διεθνείς συστάσεις, περιλαμβάνει λήψη ιστορικού, κλινική εξέταση, ακουολογικό έλεγχο, συνήθως με στελεχιαία ακουστικά προκλητά δυναμικά (BAEP), εκτίμηση επιπέδων μολύβδου στο αίμα (εάν υπάρχει αλλοτριοφαγία) και έλεγχο λειτουργίας θυρεοειδούς (μέτρηση Τ3, Τ4, TSH), καθώς και γενετικό και μεταβολικό έλεγχο, ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) και νευροαπεικόνιση με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI) (16) (Πίνακας 1). Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί στη συλλογή επιδημιολογικών, κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων από τους ασθενείς με ΔΑΔ που εξετάστηκαν στο Αναπτυξιολογικό Κέντρο «Α. Φωκάς» την τελευταία πενταετία. Η επεξεργασία των παραπάνω στοιχείων και η σύγκρισή τους, στη συνέχεια, με αντίστοιχα της διεθνούς βιβλιογραφίας, συντελεί στην αναγνώριση των προβλημάτων και των προκλήσεων, όσον αφορά τον έγκαιρο εντοπισμό και την έγκυρη διαγνωστική προσέγγιση των παιδιών με ΔΑΔ στη Βόρειο Ελλάδα, απ’ όπου προέρχεται ο πληθυσμός της μελέτης.

Υλικό και μέθοδοι Μελετήθηκαν αναδρομικά οι φάκελοι 222 μη επιλεγμένων ασθενών, ηλικίας από 1,5 έως 9 ετών, που προσήλθαν για διερεύνηση ΔΑΔ στο Κέντρο Αναπτυξιακής Ιατρικής «Απόστολος Φωκάς» της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής του ΓΝΘ Ιπποκρατείου, κατά την περίοδο Μάρτιος 2003-Μάρτιος 2008. Κριτήριο εισόδου στη μελέτη ήταν η κλινική διάγνωση ΔΑΔ, που σε όλες τις περιπτώσεις τέθηκε από συνεργαζόμενο ή εξωτερικό παιδοψυχίατρο. Από κάθε φάκελο καταγράφηκαν: το φύλο, η ηλικία διάγνωσης (σε μήνες), το είδος της ΔΑΔ (αυτισμός, διαταραχή Rett, σύνδρομο Asperger, παιδική αποδιοργανωτική διαταραχή, μη καθοριζόμενη ΔΑΔ), η ΕΘ της ΠΚ κατά τη διάγνωση, η εντόπιση οποιουδήποτε γενετικού συνδρόμου ή μεταβολικού νοσήματος, η συνύπαρξη κλινικών σπασμών/επιληψίας από το ατομικό αναμνηστικό, η συνύπαρξη ψυχοκινητικής καθυστέρησης ή νοητικής υστέρησης, τα ευρήματα του ΗΕΓ που διενεργήθηκε κατά τη διάγνωση, τα Paediatriki 2009;72:202-208

ευρήματα των BAEP που διενεργήθηκαν κατά τη διάγνωση, τα ευρήματα της MRI που διενεργήθηκε κατά τη διάγνωση, στοιχεία από το περιγεννητικό ιστορικό και η διάγνωση ΔΑΔ σε δίδυμους ή μη αδερφούς/αδερφές των ασθενών. Το είδος της ΔΑΔ καθορίστηκε σε όλες τις περιπτώσεις από τον υπεύθυνο παιδοψυχίατρο, βάσει των κριτηρίων του DSM-IV-TR. Επιπλέον, διενεργήθηκε η δοκιμασία CARS (Childhood Autism Rating Scale) (17) σε ορισμένους ασθενείς που παρουσίαζαν ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, λόγω της συνύπαρξης οργανικού υποστρώματος (π.χ. μεταβολικό νόσημα) και της ιδιαίτερης εξέλιξης της νόσου τους. Η δοκιμασία CARS ή αλλιώς Κλίμακα Αξιολόγησης του Αυτισμού της Παιδικής Ηλικίας, είναι μέχρι στιγμής η μοναδική δοκιμασία που έχει σταθμιστεί στον ελληνικό πληθυσμό και χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας άνω των 2 ετών για τη διάγνωση των ΔΑΔ, καθώς και για την αξιολόγηση της βαρύτητάς τους. Η εκατοστιαία θέση της ΠΚ του ασθενούς υπολογίστηκε σύμφωνα με τις καμπύλες ανάπτυξης της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής ΑΠΘ (18). Ως ψυχοκινητική καθυστέρηση ή νοητική υστέρηση ορίστηκε η εύρεση αναπτυξιακού δείκτη ή δείκτη νοημοσύνης μικρότερου του 70. Σε παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 6,5 ετών χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα Wechsler Intelligence Scale for Children III (WISC III) (19), ενώ στους μικρότερους ασθενείς χρησιμοποιήθηκε η αναπτυξιακή δοκιμασία Griffiths ΙΙ (20,21). Και στις δύο περιπτώσεις, ο έλεγχος διενεργήθηκε από τον υπεύθυνο παιδοψυχολόγο του Κέντρου. Τα ΗΕΓ διαιρέθηκαν, ανάλογα με τα ευρήματά τους, σε φυσιολογικά, παθολογικά με μη ειδικές ανωμαλίες, όπως διάχυτη ή εστιακή βραδεία αλλοίωση του βασικού ρυθμού και παθολογικά με ειδικές παροξυσμικές ανωμαλίες επιληπτικού τύπου. Τα BAEP, ανάλογα με τα ευρήματά τους, ταξινομήθηκαν σε φυσιολογικά, παθολογικά ενδεικτικά βαρηκοΐας αγωγιμότητας και παθολογικά ενδεικτικά νευροαισθητηριακής βαρηκοΐας. Τέλος, τα ευρήματα των MRI διαιρέθηκαν σε φυσιολογικά, παθολογικά με καθυστέρηση μυελίνωσης, παθολογικά με συγγενείς δυσπλασίες και παθολογικά με βλάβες της λευκής ουσίας. Όσον αφορά το περιγεννητικό ιστορικό, καταγράφηκε κατά κύριο λόγο η ύπαρξη προωρότητας και μάλιστα, με διάρκεια κύησης<35 εβδομάδες, που έχει βιβλιογραφικά συσχετιστεί με ΔΑΔ (22). Επιπρόσθετα, αναζητήθηκαν από το ατομικό αναμνηστικό στοιχεία συγγενών λοιμώξεων της ομάδας TORCH (τοξοπλάσμωση, ερυθρά, μεγαλοκυτταροϊός, ιός του απλού έρπητα). Τέλος, η ύπαρξη ΔΑΔ σε αδερφό/ή του ασθενούς καταγράφηκε και σε όλες τις περιπτώσεις επιβεβαιώθηκε άμεσα, αφού ο αδερφός/ή είχε εξεταστεί και διέθετε ήδη ιατρικό φάκελο στο Κέντρο «Α. Φωκάς». Η περιγραφή των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με περιγραφικές στατιστικές μεθόδους, ενώ για τη σύγκριση των ανεξάρτητων δειγμάτων χρησιμοποιήθηκαν οι μη παραμετρικές δοκιμασίες κατά Mann-Whitney (Mann-Whitney U test) και κατά Kruskal-Wallis (Kruskal-Wallis test). Οι συσχετίσεις, τέλος, μεταξύ ποιοτικών μεταβλητών πραγματοποιήθηκαν με τη δοκιμασία χ2 (Chi-square test). Για τη διενέργεια της στατιστικής ανάλυσης χρησιμοποιήθηκε το βιοστατιστικό πακέτο «SPSS version 16.0 for Windows».

Αποτελέσματα Από τους 222 ασθενείς με ΔΑΔ που μελετήθηκαν, οι 170 (76,6%) ήταν αγόρια και οι υπόλοιποι 52

205

Επιδημιολογικά δεδομένα και συνοδές διαταραχές σε παιδιά με ΔΑΔ

Πίνακας 2. Συσχέτιση της ηλικίας διάγνωσης με την ύπαρξη συνοδών διαταραχών (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο), την ΕΘ της ΠΚ και την ύπαρξη νοητικής υστέρησης

Χωρίς συνοδές διαταραχές Με συνοδές διαταραχές ΠΚ<75η ΕΘ ΠΚ>75η ΕΘ Χωρίς νοητική υστέρηση Με νοητική υστέρηση

Ηλικία διάγνωσης (μήνες)

p

45,9 39,2 47,5 43,4 46,2 37,3

p=0,009 p=0,03 p=0,008

(23,4%) κορίτσια. Τα 206 από τα 222 παιδιά έπασχαν από αυτισμό, ενώ εντοπίστηκαν 11 θήλεις ασθενείς με σύνδρομο Rett και 5 άρρενες ασθενείς με σύνδρομο Asperger. Εάν στην ανάλυση συμπεριληφθούν μόνον οι ασθενείς με αυτισμό, τότε τα αγόρια ήταν 165 (80,0%) και τα κορίτσια 41 (20,0%). Η αναλογία των φύλων, όσον αφορά τον αμιγή αυτισμό, ήταν 4:1. Η ηλικία διάγνωσης των ασθενών κυμαινόταν από 18 έως 108 μήνες, δηλαδή από 1,5 έως 9 έτη, ενώ η μέση ηλικία ήταν 43,7±17,6 μήνες. Η μέση ηλικία διάγνωσης των κοριτσιών ήταν 38,2 μήνες, ενώ των αγοριών 45,1 μήνες, χωρίς η διαφορά να είναι στατιστικώς σημαντική (p=0,08) (Mann-Whitney U test). Στα παιδιά με ΔΑΔ και συνοδές διαταραχές (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο), η μέση ηλικία διάγνωσης της ΔΑΔ ήταν 38,0 μήνες, ενώ στους ασθενείς χωρίς συνοδά προβλήματα ήταν 45,1 μήνες και, μάλιστα, η διαφορά ήταν στατιστικώς σημαντική (p=0,009) (Mann-Whitney U test). Επιπρόσθετα, τα παιδιά που παρουσίαζαν μεγαλοκεφαλία ή μια τάση προς αυτήν (ΠΚ πάνω από την 75η ΕΘ), διαγιγνώσκονταν κατά μέσον όρο στους 43,4 μήνες, δηλαδή στατιστικώς σημαντικά νωρίτερα σε σχέση με τους ασθενείς με μικρότερη ΠΚ (p=0,03) (MannWhitney U test). Στατιστικώς σημαντικά νωρίτερα (p=0,008) διαγιγνώσκονταν και τα παιδιά με συνοδό ψυχοκινητική καθυστέρηση ή νοητική υστέρηση (Mann-Whitney U test) (Πίνακας 2).

Mεγαλοκεφαλία (ΠΚ πάνω από την 97η ΕΘ) παρουσίαζαν 47 (21,2%) παιδιά, ενώ η ΠΚ άλλων 69 (31,1%) βρισκόταν μεταξύ 75ης και 97ης ΕΘ. Μόνον 17 (7,7%) ασθενείς εμφάνιζαν ΠΚ κάτω από την 25η ΕΘ. Η ΕΘ της ΠΚ δεν εξαρτιόταν από την ηλικία (p=0,38) (Kruskal-Wallis test) ή την παρουσία συνοδών προβλημάτων (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο) (p=0,223) (Chi-square test) και δεν συσχετιζόταν σε καμία περίπτωση με παρουσία υδροκεφάλου (Εικόνα 1). Γενετικές διαταραχές εντοπίστηκαν σε 26 (11,7%) ασθενείς, εκ των οποίων 2 έπασχαν από σύνδρομο FraX, 7 από σύνδρομο Sotos, 5 από σύνδρομο

Πίνακας 3. Συνοδές διαταραχές στους 222 ασθενείς με ΔΑΔ Γενετικές διαταραχές Σύνδρομο FraX Σύνδρομο Sotos Σύνδρομο Down Σύνδρομο Angelman Σύνδρομο Sturge - Weber Οζώδης σκλήρυνση Μυϊκή δυστροφία Duchenne Μετάθεση χρωμοσωμικού υλικού (10;15) Λισεγκεφαλία

26 (11,7%) 2 7 1 5 3 1 1 1 5

Μεταβολικές διαταραχές Βλεννοπολυσακχαρίδωση San Filippo L-2 υδροξυγλουταρική οξυουρία Φαινυλκετονουρία Ανεπάρκεια βιταμίνης Β6 και σπασμοί Υποθυρεοειδισμός

6 (2,7%) 2 1 1 1 1

Άλλες διαταραχές Εγκεφαλική παράλυση Σχιζεγκεφαλία Παραλλαγή Dandy - Walker Συγγενής τοξοπλάσμωση

13 (5,9%) 9 2 1 1

Angelman, 3 από σύνδρομο Sturge-Weber, 1 από σύνδομο Down, 1 από οζώδη σκλήρυνση, 1 από μυϊκή δυστροφία Duschenne και 5 από λισεγκεφαλία, ενώ 1 παρουσίαζε στην κυτταρογενετική ανάλυση μετάθεση χρωμοσωμικού υλικού μεταξύ των χρωμοσωμάτων 10 και 15 (t(10;15)(q24-qter;p11)). Μεταβολικές διαταραχές παρουσίαζαν 6 ασθενείς, εκ των οποίων 2 έπασχαν από βλεννοπολυσακχαρίδωση San Filippo, 1 από υποθυρεοειδισμό, 1 από L-2-υδροξυγλουταρική οξυουρία, 1 από αδιάγνωστη φαινυλκετονουρία και 1 από ανεπάρκεια βιταμίνης Β6 και σπασμούς. Επιπρόσθετα, 2 ασθενείς παρουσίαζαν σχιζεγκεφαλία, 9 εγκεφαλική παράλυση και 1 συγγενή τοξοπλάσμωση. Δεν βρέθηκαν ασθενείς με αυτοάνοσες παθήσεις, αλλά εντοπίστηκε ένα αγόρι που σε ηλικία 5 ετών παρουσίασε σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι. Ο ασθενής είχε έναν μεγαλύτερο αδερφό με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι, αλλά χωρίς ΔΑΔ (Πίνακας 3).

60%

89 (40,1%)

40% 30%

116 (52,2%)

50%

50%

25%

25%

Μάρτυρες με ΔΑΔ

20% 10% 0%

17 (7,7%)

<25η ΕΘ

26η-75η ΕΘ

>76η ΕΘ

Εικόνα 1. Σύγκριση της ΕΘ της ΠΚ σε ασθενείς με ΔΑΔ και μάρτυρες. Παιδιατρική 2009;72:202-208

206

Δ.Ι. Ζαφειρίου και συν.

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Πίνακας 4. Ευρήματα στους 78 ασθενείς στους οποίους διενεργήθηκε MRI

146 (65,8%)

Ευρήματα 43 (19,3%) 16 (7,2%) Φυσιολογικά

Βραδεία αλλοίωση βασικού ρυθμού

17 (7,7%) Παροξυσμικές Παροξυσμικές εκφορτίσεις εκφορτίσεις (με επιληψία) (χωρίς επιληψία)

Εικόνα 2. Αποτελέσματα ΗΕΓ στους 222 ασθενείς.

Ψυχοκινητική καθυστέρηση ή νοητική υστέρηση εντοπίστηκε σε 51 από τα 222 παιδιά, δηλαδή, σε ποσοστό 23,0%. Η νοητική υστέρηση ήταν συχνότερη στην ομάδα των παιδιών με συνοδές διαταραχές (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο) και, μάλιστα, η διαφορά ήταν στατιστικώς σημαντική (p<0,001) (Chi-square test). Πιο συγκεκριμένα, το 45,5% της ομάδας των παιδιών με συνοδές διαταραχές παρουσίαζε νοητική υστέρηση, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στην άλλη ομάδα ήταν 15,6%. Η παρουσία νοητικής υστέρησης δεν εξαρτιόταν στατιστικώς σημαντικά από το φύλο (p=0,439) (Chi-square test) ή την ΠΚ (p=0,098) (Chi-square test). Από τους 222 ασθενείς, οι 60 (27,0%) εμφάνιζαν παθολογικό ΗΕΓ με ειδικές παροξυσμικές ανωμαλίες επιληπτικού τύπου, ενώ 16 (7,2%) είχαν μη ειδικές αλλοιώσεις, όπως διάχυτη ή εστιακή βραδεία αλλοίωση του βασικού ρυθμού. Η παρουσία παθολογικών ευρημάτων στο ΗΕΓ δεν εξαρτιόταν από την ηλικία (p=0,636) (MannWhitney U test) ή την παρουσία ψυχοκινητικής καθυστέρησης/νοητικής υστέρησης (p=0,902) (Chisquare test) ή παθολογικού BAEP (p=0,491) (Chisquare test), αλλά ήταν στατιστικώς σημαντικά συχνότερη (p<0,001) στους ασθενείς με σύνδρομο Rett. Από τους 60 ασθενείς με παροξυσμικές ανωμαλίες στο ΗΕΓ, οι 17 (28,3%) παρουσίαζαν κλινικά επιληψία. Επί του συνόλου των 222 ασθενών, οι 17 ασθενείς με επιληψία αντιστοιχούν σε ποσοστό 7,7%, ενώ οι 43 ασθενείς με παροξυσμικές ανωμαλίες, αλλά χωρίς επιληψία, αντιστοιχούν σε ποσοστό 19,3% (Εικόνα 2). Παθολογικά BAEP εμφάνιζαν 25 (11,3%) παιδιά, από τα οποία τα 16 είχαν βαρηκοΐα αγωγιμότητας και τα 9 είχαν νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα. Δεν βρέθηκε στατιστικώς σημαντική συσχέτιση των παθολογικών BAEP με την ΕΘ της ΠΚ (p=0,683) (Chisquare test), την ηλικία (p=0,173) (Mann-Whitney U Paediatriki 2009;72:202-208

Φυσιολογικά Καθυστέρηση μυελίνωσης Συγγενείς δυσπλασίες Βλάβες λευκής ουσίας Σύνολο

Ν (%) 40 (51,3) 12 (15,4) 12 (15,4) 14 (17,9) 78

test) και την παρουσία παθολογικού ΗΕΓ (p=0,491) (Chi-square test) ή ψυχοκινητικής καθυστέρησης/ νοητικής υστέρησης (p=0,097) (Chi-square test). Νευροαπεικονιστικός έλεγχος με MRI διενεργήθηκε στους 78 (35,1%) από τους 222 ασθενείς. Από αυτούς, οι 40 (51,3%) δεν είχαν παθολογικά ευρήματα, ενώ 12 (15,4%) παρουσίαζαν καθυστέρηση μυελίνωσης, 12 (15,4%) εμφάνιζαν συγγενείς δυσπλασίες και οι υπόλοιποι 14 (17,9%) είχαν βλάβες της λευκής ουσίας (Πίνακας 4). Στους ασθενείς με συγγενείς δυσπλασίες συμπεριλαμβάνονταν 5 παιδιά με λισεγκεφαλία, 3 με σύνδρομο Sturge-Weber, 1 με οζώδη σκλήρυνση, 2 με σχιζεγκεφαλία (εκ των οποίων το 1 είχε και λέπτυνση μεσολοβίου), καθώς και 1 ασθενής με σύνδρομο FraX που παρουσίαζε υποπλασία παρεγκεφαλίδας και παραλλαγή δυσμορφίας Dandy-Walker. Όσον αφορά τις βλάβες της λευκής ουσίας, εμφανίζονταν σε 3 ασθενείς που, ακολούθως, διαγνώστηκαν με φαινυλκετονουρία, ανεπάρκεια βιταμίνης Β6 και L-2-υδροξυγλουταρική οξυουρία (23), καθώς και σε 9 παιδιά με εγκεφαλική παράλυση και περικοιλιακή λευκομαλακία και 2 ασθενείς με βλεννοπολυσακχαρίδωση San-Filippo (και συνοδές βλάβες της φαιάς ουσίας). Τα παθολογικά ευρήματα στην MRI ήταν στατιστικώς σημαντικά συχνότερα σε ασθενείς με νοητική υστέρηση (p=0,005) (Chisquare test), ενώ η παθολογική MRI δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά συχνότερη στους ασθενείς με παθολογικό ΗΕΓ (p=0,338) (Chi-square test). Μεταξύ των 222 ασθενών, εντοπίστηκαν 27 (12,2%) που γεννήθηκαν πρόωρα (και μάλιστα με διάρκεια κύησης<35 εβδομάδων), ενώ 1 παιδί έπασχε από συγγενή τοξοπλάσμωση. Στο δείγμα εντοπίστηκαν, επίσης, 6 ζεύγη διδύμων, ανάμεσα στους οποίους υπήρχε μόνον ένα κορίτσι. Τα 5 από τα 6 ζεύγη είχαν, μάλιστα, γεννηθεί πρόωρα. Παράλληλα, υπήρχαν 2 ζεύγη μη δίδυμων αδερφών, εκ των οποίων το πρώτο αποτελούνταν από 1 αγόρι και 1 κορίτσι με αυτισμό, ενώ το δεύτερο από 2 αγόρια με αυτισμό και σύνδρομο Asperger. Συνολικά, 16 (7,2%) από τους ασθενείς είχαν αδερφό ή αδερφή με ΔΑΔ.

207

Επιδημιολογικά δεδομένα και συνοδές διαταραχές σε παιδιά με ΔΑΔ

Συζήτηση Η πλειοψηφία των ασθενών στην παρούσα μελέτη έπασχε από αυτιστική διαταραχή, γεγονός που πιθανώς οφείλεται σε υποδιάγνωση ή σε μη παραπομπή των ασθενών με άλλες ΔΑΔ για περαιτέρω διερεύνηση σε παιδονευρολόγο/αναπτυξιολόγο. Αν και είναι γεγονός ότι οι συνοδές διαταραχές (π.χ. γενετικά σύνδρομα κ.λπ.) είναι συνηθέστερες σε παιδιά με αυτισμό ή μη καθοριζόμενη ΔΑΔ (24), παρόλα αυτά, συχνές νευροφυσιολογικές διαταραχές έχουν αναφερθεί και σε ασθενείς με σύνδρομο Asperger (π.χ. παθολογικό ΗΕΓ στο 36% ενός πληθυσμού 56 ασθενών με σύνδρομο Asperger) (25). Η αναλογία των φύλων, όσον αφορά τον αμιγή αυτισμό, ήταν παρόμοια με τις ήδη αναφερόμενες σε άλλες εργασίες (26). Η μέση ηλικία διάγνωσης εκτιμήθηκε στα 3,1 έτη, δηλαδή ήταν συγκρίσιμη με την αντίστοιχη ηλικία στις ΗΠΑ. Βέβαια, το παραπάνω αποτέλεσμα αφορά το συγκεκριμένο δείγμα ασθενών, που πιθανώς απολάμβανε υψηλού επιπέδου υγειονομική περίθαλψη. Επιπρόσθετα, η μέση ηλικία ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με μεγάλη ΠΚ (>75η ΕΘ) ή ψυχοκινητική καθυστέρηση/νοητική υστέρηση ή συνοδά προβλήματα (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο), δηλαδή εξαρτιόταν από κλινικά χαρακτηριστικά που ευαισθητοποίησαν τους γονείς ή τον παραπέμποντα ιατρό. Είναι, άλλωστε, γεγονός ότι στην Ελλάδα δεν εφαρμόζονται μέχρι στιγμής κεντρικά προγράμματα προληπτικού ελέγχου (screening) για τον εντοπισμό ΔΑΔ στον γενικό πληθυσμό. Έτσι, παραπέμπονται και διαγιγνώσκονται έγκαιρα κυρίως οι ασθενείς που εμφανίζουν ιδιαίτερα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως αυτά ενός συνδρόμου ή επιληψία και μεγαλοκεφαλία. Η ΠΚ, συγκεκριμένα, ήταν ιδιαίτερα αυξημένη στο δείγμα, ξεπερνώντας την 75η ΕΘ στο 52,2% των παιδιών. Αυξημένη ήταν στον συγκεκριμένο πληθυσμό και η συχνότητα γενετικών διαταραχών. Στο 11,7% των παιδιών εντοπίστηκαν γενετικά νοσήματα, ενώ μεταβολικές διαταραχές παρουσίαζε το 2,7% των ασθενών. Το πρώτο ποσοστό είναι πιθανώς υψηλό, λόγω της παραπομπής από γενικούς ιατρούς/παιδοψυχιάτρους κυρίως των ασθενών εκείνων με έντονες ενδείξεις συνύπαρξης συνδρόμου. Από τη στιγμή που δεν έχει διεξαχθεί μέχρι στιγμής έρευνα επιπολασμού των ΔΑΔ στον ελληνικό πληθυσμό, είναι αδύνατο να εκτιμηθεί η ακριβής συχνότητα των συνοδών διαταραχών. Είναι, παράλληλα, πιθανό ορισμένα παιδιά που δεν παραπέμφθηκαν να παρουσίαζαν συνοδές διαταραχές, που παρέμειναν αδιάγνωστες. Άλλωστε, πολλοί συγγραφείς προτείνουν τη διεξαγωγή ελέγ-

χου, π.χ. για σύνδρομο FraX, σε όλα τα αγόρια με ΔΑΔ και νοητική υστέρηση, ασχέτως της ύπαρξης δυσμορφικών στοιχείων ή άλλων ενδείξεων (27). Η εντόπιση κληρονομικών νοσημάτων σε ασθενείς με ΔΑΔ είναι καθοριστικής σημασίας σε πολλά επίπεδα: πρόληψη άλλων διαταραχών που απορρέουν από το αρχικό νόσημα, πρόγνωση και καθορισμός της θεραπευτικής προσέγγισης του παιδιού, γενετική συμβουλευτική στην οικογένεια, αλλά και συνεισφορά στη συνεχιζόμενη έρευνα για την αποκάλυψη της αιτιοπαθογένειας του αυτισμού. Πρέπει, όμως, να τονιστεί ότι η διεξαγωγή του γενετικού (και, όπου χρειάζεται, μεταβολικού ή άλλου ελέγχου) επιβαρύνει κατά ένα ποσοστό το περιβάλλον του ασθενούς, αφού, δυστυχώς, λίγες είναι οι εξετάσεις που μπορούν να διενεργηθούν στη Θεσσαλονίκη και καλύπτονται από τα ταμεία ασφάλισης. Σχετικά με την παρουσία νοητικής υστέρησης, αυτή ήταν συχνότερη στα παιδιά με συνοδές διαταραχές (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο), καθώς και σε εκείνα με παθολογική MRI. Φαίνεται, λοιπόν, ότι ο χαμηλός δείκτης νοημοσύνης αποτελεί ιδιαίτερη ένδειξη για περαιτέρω διερεύνηση του ασθενούς με ΔΑΔ. Τα αποτελέσματα των ΗΕΓ αποδεικνύουν τη σημασία της διεξαγωγής νευροφυσιολογικού ελέγχου σε όλους τους ασθενείς, καθώς ένα αρκετά υψηλό ποσοστό (19,3%) παρουσίαζε παροξυσμικές εκφορτίσεις χωρίς να εμφανίζει επιληψία. Έχει αναφερθεί ότι η παρουσία υποκλινικών σπασμών με επιληπτοειδείς διαταραχές στο ΗΕΓ επιδρά αρνητικά στη γνωστική λειτουργία, τη γλωσσική ικανότητα, καθώς και τη συμπεριφορά παιδιών με ΔΑΔ. Αν και δεν υπάρχει ακόμη ομοφωνία ως προς τη θεραπευτική προσέγγιση αυτών των ασθενών, εντούτοις, ο εντοπισμός τους είναι απαραίτητος για την ένταξή τους σε πρόγραμμα συχνότερης παρακολούθησης (28-30). Τέλος, νευροαπεικονιστικός έλεγχος διενεργήθηκε στο 35,1% των ασθενών και στις περισσότερες περιπτώσεις είχε ιδιαίτερο ρόλο στη διαφοροδιάγνωση και περαιτέρω διαγνωστική προσέγγιση παιδιών με συνοδές γενετικές ή μεταβολικές διαταραχές. Η παρούσα μελέτη καλύπτει μικρό και πιθανώς όχι αντιπροσωπευτικό δείγμα των ασθενών με ΔΑΔ στη Βόρειο Ελλάδα, ενώ χαρακτηρίζεται πιθανώς από όλους τους γνωστούς περιορισμούς των αναδρομικών μελετών. Παρόλα αυτά, αποτελεί την πρώτη επιδημιολογική έρευνα πληθυσμού με ΔΑΔ και αναδεικνύει ιδιαίτερους προβληματισμούς, αλλά και προκλήσεις για το μέλλον. Μεταξύ των προτάσεων που προκύπτουν είναι η κεντρική καταγραφή του πληθυσμού με ΔΑΔ και η διεξαγωγή μελέτης επιπολασμού σε εθνικό Παιδιατρική 2009;72:202-208

208

Δ.Ι. Ζαφειρίου και συν.

επίπεδο, καθώς και η εφαρμογή προληπτικού ελέγχου (screening) στον γενικό πληθυσμό ηλικίας 18-24 μηνών (31). Όσον αφορά τη διαγνωστική προσέγγιση, απαραίτητη είναι η συνεργασία διεπιστημονικών ομάδων, ώστε να σχεδιάζεται κατάλληλα ο έλεγχος κάθε ασθενούς, χωρίς να διενεργούνται περιττές εξετάσεις ή να παραλείπεται η αναγκαία διερεύνηση. Τέλος, σημαντική μελλοντικά είναι και η μελέτη της θεραπευτικής προσέγγισης των ασθενών, ώστε να προκύψουν συμπεράσματα και προβληματισμοί για τη συνολική διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση των παιδιών με ΔΑΔ στην Ελλάδα.

Βιβλιογραφία 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed., text revision: DSMIV-TR. Washington (DC): APA, 2000.

2. Fombonne E. Epidemiology of autistic disorder and other pervasive developmental disorders. J Clin Psychiatry 2005; 66:3-8.

3. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Surveill Summ 2007;56:12-28.

4. Volkmar FR, Paul R, Klin A, Cohen D. Handbook of autism and pervasive developmental disorders. 3rd ed.

New Jersey: Wiley; 2005.

5. Zafeiriou DI, Ververi A, Vargiami E. Childhood autism and associated comorbidities. Brain Dev 2007;29:257-272.

6. Wing L, Gould J. Severe impairments of social interaction and associated abnormalities in children: epidemiology and classification. J Autism Dev Disord 1979;9:11-29.

7. Miles JH, Takahashi TN, Hillman RE, Martin KL. Autism symptoms are less severe in girls with essential autism. Am J Hum Genet 2004;75:41.

8. Butler MG, Dasouki MJ, Zhou XP, Talebizadeh Z, Brown M, Takahashi TN, et al. Subset of individuals with autism spectrum disorders and extreme macrocephaly associated with germline PTEN tumour suppressor gene mutations. J Med Genet 2005;42:318-321.

9. Shavelle RM, Strauss DJ, Pickett J. Causes of death in autism. J Autism Dev Disord 2001;31:569-576.

10. Filipek PA, Accardo PJ, Ashwal S, Baranek GT, Cook EH Jr, Dawson G, et al. Practice parameter: screening and diagnosis of autism: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Child Neurology Society. Neurology 2000;55:468-479.

11. Reinhold JA, Molloy CA, Manning-Courtney P. Electroencephalogram abnormalities in children with autism spectrum disorders. J Neurosci Nurs 2005;37:136-138.

12. Kielinen M, Rantala H, Timonen E, Linna SL, Moilanen I. Associated medical disorders and disabilities in children with autistic disorder: a population-based study. Autism 2004;8:49-60.

13. Baird G, Cass H, Slonims V. Early diagnosis of autism. Br Med J 2003;327: 488-493.

Paediatriki 2009;72:202-208

14. Williams E, Thomas K, Sidebotham H, Emond A. Prevalence and characteristics of autistic spectrum disorders in the ALSPAC cohort. Dev Med Child Neurol 2008;50:672-677.

15. Mandell DS, Novak MM, Zubritsky CD. Factors associated with age of diagnosis among children with autism spectrum disorders. Pediatrics 2005;116:1480-1486.

16. S pence SJ, Sharifi P, Wiznitzer M. Autism spectrum disorder: screening, diagnosis, and medical evaluation.

Semin Pediatr Neurol 2004;1:186-195.

17. Schopler E, Peichler R, Renner BR. The Childhood Autism rating Scale (CARS) for diagnostic screening and classification of autism. New York: Irvington Publishers; 1986.

18. Αϊβάζης Β. Το φυσιολογικό παιδί. Θεσσαλονίκη: Άρης, 1990.

19. Wechsler D. Manual of the Wechsler Intelligence Scale for Children. 3rd ed. New York: Psychological Corporation; 1992.

0. Griffiths R. The abilities of young children. A comprehensive system of mental measurement for the first eight years of life. London: The test agency Ltd; 1984.

21. Hanson R, Smith JA. Achievements of young children on items of the Griffiths Scales: 1980 compared with 1950.

Child Care Health Dev 1987;13:181-189.

22. Larsson HJ, Eaton WW, Madsen KM, Vestergaard M, Olesen AV, Agerbo E, et al. Risk factors for autism: perinatal factors, parental psychiatric history, and socioeconomic status. Am J Epidemiol 2005;161:916-925.

23. Zafeiriou DI, Ververi A, Salomons GS, Vargiami E, Haas D, Papadopoulou V, et al. L-2-Hydroxyglutaric aciduria presenting with severe autistic features. Brain Dev 2008;30: 305-307.

24. Challman TD, Barbaresi WJ, Katusic SK, Weaver A. The yield of the medical evaluation of children with pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord 2003;33: 187-192.

25. C ederlund M, Gillberg C. One hundred males with Asperger syndrome: a clinical study of background and associated factors. Dev Med Child Neurol 2004;46:652-660.

26. Bartley JJ. An update on autism: science, gender, and the law. Gend Med 2006;3:73-78.

27. Herman GE, Henninger N, Ratliff-Schaub K, Pastore M, Fitzgerald S, McBride KL. Genetic testing in autism: how much is enough? Genet Med 2007;9:268-274.

28. Myers SM, Johnson CP; American Academy of Pediatrics Council on Children With Disabilities. Management of children with autism spectrum disorders. Pediatrics 2007; 120:1162-1182.

29. Ballaban-Gil K, Tuchman R. Epilepsy and epileptiform EEG: association with autism and language disorders.

Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2000;6:300-308.

30. Tuchman R, Rapin I. Epilepsy in autism. Lancet Neurol 2002;1:352-358.

31. California Department of Developmental Services. Autism Spectrum Disorders. Best Practice Guidelines for Screening, Diagnosis and Assessment. California: California Department of Developmental Services, 2002:12-16.

ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΘΕΜΑ

PRACTICAL ISSUE

209

Κριτήρια έγκαιρης διάγνωσης και θεραπείας του οξέος οσχέου στην παιδική ηλικία Ξ. Σινωπίδης, Ε. Πραντσούδης, Ε. Ραχμάνη, Α. Ζαβιτσανάκης Περίληψη Εισαγωγή: Το οξύ όσχεο αποτελεί καθημερινό πρόβλημα για τους παιδιάτρους, τους παιδοχειρουργούς και τους ακτινολόγους που αντιμετωπίζουν επείγουσες καταστάσεις της παιδικής ηλικίας. Μέσα σε διάστημα λίγων ωρών πρέπει να λαμβάνονται διαγνωστικές και θεραπευτικές αποφάσεις. Όταν αυτές καθυστερούν ή είναι λανθασμένες, το αποτέλεσμα είναι οδυνηρό. Οι συνέπειες μπορεί να επηρεάσουν τη γονιμότητα του ασθενούς ή και να προκαλέσουν νομικές επιπτώσεις για τους ιατρούς. Με τα παραπάνω δεδομένα, η μελέτη επιχειρεί να συμβάλει στη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση του οξέος οσχέου. Υλικό και μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε ανάλυση της εμπειρίας τριών ετών (Ιανουάριος 2005 – Δεκέμβριος 2007), η οποία αφορά 85 περιπτώσεις οξέος οσχέου που αντιμετωπίστηκαν εγχειρητικά. Οι ασθενείς αυτοί επιλέχθηκαν με βάση συγκεκριμένα κριτήρια, κλινικά, διαγνωστικά και θεραπευτικά. Όλοι εισήχθησαν στο νοσοκομείο με δύο κύρια κλινικά ευρήματα, το οξύ άλγος και τη διόγκωση του οσχέου. Όλοι ανεξαιρέτως υποβλήθηκαν σε άμεσο έλεγχο με υπερηχογράφημα Doppler και ακολούθως σε επείγουσα χειρουργική διερεύνηση του οσχέου. Η διάγνωση σε κάθε περίπτωση τεκμηριώθηκε με ιστολογική εξέταση. Αποτελέσματα: Τα αποτελέσματα της μελέτης είναι αρκετά ενδιαφέροντα όσον αφορά τις δύο συνηθέστερες αιτίες του οξέος οσχέου, τη συστροφή της απόφυσης όρχεως και τη συστροφή του ιδίου του όρχεως. Αποδεικνύεται ότι οι παρακλινικές εξετάσεις δεν είναι αρκετές να θέσουν ασφαλή διάγνωση, ιδιαίτερα στη συστροφή της απόφυσης του όρχεως, όπου ένα μεγάλο ποσοστό υπερηχογραφημάτων θέτει λανθασμένα τη διάγνωση της επιδιδυμίτιδας. Συμπέρασμα: Εξάγεται το συμπέρασμα ότι είναι απολύτως απαραίτητος ο συνδυασμός της κλινικής εκτίμησης και του υπερηχογραφήματος, ενώ σε μερικές περιπτώσεις η χειρουργική διερεύνηση αποτελεί διαγνωστική και θεραπευτική παρέμβαση.

Α΄ Κλινική Χειρουργικής Παίδων, Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Νοσοκομείο «Γεώργιος Γεννηματάς», Θεσσαλονίκη Αλληλογραφία: Ξενοφών Σινωπίδης xsinopid@otenet.gr Μιχαήλ Ψελλού 6, 542 50, Θεσσαλονίκη

Λέξεις κλειδιά: Οξύ όσχεο, συστροφή όρχεως, συστροφή απόφυσης όρχεως, παιδική ηλικία.

Criteria of prompt diagnosis and treatment of the acute scrotum in childhood X. Sinopidis, E. Prantsoudis, E. Rahmani, A. Zavitsanakis Abstract Background: The acute scrotum is a serious everyday problem faced by paediatricians, paediatric surgeons and radiologists who deal with emergency child care. The physician in these cases is obliged to make a decision about diagnosis and treatment within a few hours at the most. Delayed or mistaken diagnosis will have grave consequences for the patient as far as his fertility is concerned. There may also be serious legal repercussions. Under these circumstances, this study attempts to make a contribution to the treatment of the acute scrotum, based on clinical experience.

Methods: An analysis of a three-year study (January 2005 - December 2007) on 85 patients with surgically treated acute scrotum was made. These patients were selected based on specific clinical, diagnostic and therapeutic criteria. They were admitted to hospital with two main clinical problems: acute scrotal pain and swelling. Each patient underwent ultrasound (US) Doppler scanning and exploratory operation on the scrotum. In every case, the diagnosis was confirmed histologically.

Results: The two most common causes of acute scrotum in this series were appendix testis torsion and testicular torsion. It has now been proved that US alone is not sufficient to provide a reliable diagnosis, especially in appendix testis torsion, where quite a high percentage of incorrectly diagnosed epididymitis is evident.

Conclusions: It is deduced that a combination of clinical and US investigation is mandatory, although in some cases exploratory surgery may contribute to safe diagnosis and treatment intervention.

First Department of Pediatric Surgery, Aristotle University of Thessaloniki.

“George Gennimatas” Hospital, Thessaloniki, Greece.

Correspondence: Xenophon Sinopidis xsinopid@otenet.gr 6, Michael Psellos St. 542 50, Thessaloniki

Key words: Acute scrotum, testis torsion, appendix testis torsion, childhood. Παιδιατρική 2009;72:209-215

210

Ξ. Σινωπίδης και συν.

Εισαγωγή Η ορθή εκτίμηση του οξέος οσχέου αποτελεί μια από τις πλέον επείγουσες και δύσκολες καταστάσεις της καθημερινής παιδιατρικής πραγματικότητας (1). Αν και τα μέσα που παρέχει η τεχνολογία έχουν βοηθήσει πολύ το διαγνωστικό σκέλος της αντιμετώπισής του, εξακολουθούν να υπάρχουν ακόμη λανθασμένες εκτιμήσεις, καθυστερημένες αποφάσεις και περιττές παρεμβάσεις (2,3). Στο παθολογοανατομικό εργαστήριο, ακόμη και σήμερα εξετάζονται βιοψίες όρχεων που έχουν υποστεί ισχαιμία και νέκρωση μετά από συστροφή, ή αντίθετα ασθενείς με επιδιδυμίτιδα υποβάλλονται στην ταλαιπωρία μιας εγχείρησης που θα μπορούσε να είχε αποφευχθεί. Το οξύ όσχεο αναλύεται σε σχέση με την ηλικία των ασθενών, την ιδιαίτερη αιτιολογία που υποκρύπτεται κάτω από μια σχετικά παρόμοια κλινική εικόνα με μικρές έως ελάχιστες αποκλίσεις, τη χρήση των παρακλινικών μέσων για τη διάγνωση, τον καθορισμό και την κωδικοποίηση των ενδείξεων της συντηρητικής αντιμετώπισης ή της χειρουργικής παρέμβασης. Υλικό και μέθοδοι Σε χρονικό διάστημα τριών ετών, από τον Ιανουάριο 2005 έως τον Δεκέμβριο 2007, 85 αγόρια (ηλικία από 6 ημερών έως 14 ετών, μέσος όρος ηλικίας 8,7 έτη), υποβλήθηκαν σε επείγουσα ερευνητική επέμβαση, με σκοπό τη διερεύνηση και την αντιμετώπιση οξέος άλγους του οσχέου. Για την πραγματοποίηση της μελέτης υπήρξε έγκριση της Επιτροπής Ηθικής και Δεοντολογίας του Νοσοκομείου και συγκατάθεση των γονέων. Όλοι οι ασθενείς της μελέτης υποβλήθηκαν προεγχειρητικά σε κλινική εξέταση του οσχέου και της βουβωνικής περιοχής και σε άμεση μελέτη με υπερηχογράφημα, τόσο της πάσχουσας, όσο και της υγιούς πλευράς του οσχέου. Για το υπερηχογράφημα χρησιμοποιήθηκε αναβαθμισμένος υπερηχοτομογράφος General Electric Logic 500, με γραμμική (linear) επιφανειακή κεφαλή υψηλής διακριτικής ικανότητας 7-9 MHz ή 9-11 MHz, ενώ για την απεικόνιση της αιμάτωσης του όρχεως χρησιμοποιήθηκε Power Doppler. Αποκλείστηκαν από τη μελέτη ασθενείς στους οποίους δεν πραγματοποιήθηκε υπερηχογραφικός έλεγχος. Τα δύο συμπτώματα που υπήρχαν σταθερά σε όλες τις περιπτώσεις ήταν το οξύ άλγος και η διόγκωση της επώδυνης πλευράς του οσχέου, καταστάσεις που χαρακτηρίστηκαν ως κύρια κλινικά κριτήρια. Με μικρότερη συχνότητα εμφάνισης υπήρχαν ερυθρότητα του δέρματος του οσχέου, διάχυτο οίδημα των χιτώνων του οσχέου, συλλογή αντιδραστικού υγρού με μορφή υδροκήλης μεταξύ των πετάλων του ιδίου ελυτροειδούς χιτώνα του όρχεως και επισκοπικά ορατό μελανό σημείο στον άνω πόλο του όρχεως κατά τη διαφανοσκόπηση του οσχέου (blue dot sign). Αυτά τα ευρήματα χαρακτηρίστηκαν ως σχετικά κλινικά κριτήρια (4). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς που πληρούσαν τουλάχιστον τα δύο κύρια κριτήρια. Πρόκειται ουσιαστικά για αυτούς στους οποίους η επιλογή της ερευνητικής χειρουργικής προσπέλασης του οσχέου κρίθηκε απαραίτητη, Paediatriki 2009;72:209-215

Εικόνα 1. Ιστολογικό παρασκεύασμα όρχεως με ισχαιμικές αλλοιώσεις.

καθώς ασφαλής αποκλεισμός της συστροφής του όρχεως δεν ήταν δυνατό να εξασφαλιστεί με την κλινική εικόνα και τα απεικονιστικά μέσα. Συμπεριλήφθηκαν επίσης εκείνοι οι ασθενείς στους οποίους η εγχείρηση θεωρήθηκε εξαρχής απόλυτη προϋπόθεση για την επίτευξη ίασης, όπως για παράδειγμα στις περιπτώσεις ισχυρής ένδειξης συστροφής του όρχεως. Μια τρίτη ομάδα ασθενών της μελέτης ήταν αυτοί που χειρουργήθηκαν με τη σχετική ένδειξη χειρουργικής παρέμβασης. Τέτοιοι ήταν εκείνοι με πιθανή συστροφή συγγενούς απόφυσης του όρχεως: η πρακτική αυτή εφαρμόστηκε στις περιπτώσεις που λόγω μεγέθους της απόφυσης ή άσηπτης φλεγμονώδους αντίδρασης υπήρχε έντονη κλινική εικόνα, θέτοντας σε ορισμένες περιπτώσεις ακόμη και την υπόνοια της συστροφής του ίδιου του όρχεως. Σε όλους τους αναφερόμενους ασθενείς, η διάγνωση τεκμηριώθηκε με τη λήψη βιοψιών και την παθολογοανατομική εξέταση των δειγμάτων (Εικόνες 1 και 2). Εκτός από τους 85 ασθενείς της μελέτης, την ίδια χρονική περίοδο νοσηλεύθηκαν 207 άλλοι ασθενείς με οξύ όσχεο, οι οποίοι δεν υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση (ηλικία από 1 έτους έως 14 ετών, μέσος όρος ηλικίας 9 έτη). Στις περιπτώσεις αυτές η κλινική εικόνα ήταν ήπια. Το άλγος του

Εικόνα 2. Ιστολογικό παρασκεύασμα νεκρωμένης απόφυσης όρχεως (Morgagni).

211

Διάγνωση και θεραπεία του οξέος οσχέου σε παιδιά

Πίνακας 1. Αίτια οξέος οσχέου που αντιμετωπίστηκαν εγχειρητικά σε μια τριετία. Παθήσεις

2005 2006 2007 Σύνολο Ποσοστό

Ερευνητική 26 επώδυνου οσχέου Απόφυση όρχεως 23 Συστροφή όρχεως 2 Ιδιοπαθές όσχεο 0 Περισφιγμένη κήλη 1 Αιμορραγική κύστη 0 σπερματικού τόνου

29

30

85

100%

23 3 2 0 1

26 3 1 0 0

72 8 3 1 1

84,7% 9,4% 3,5% 1,2% 1,2%

οσχέου δεν ήταν μεγάλης έντασης, η δε ψηλάφηση του όρχεως ήταν ανεκτή από τον ασθενή χωρίς έντονη ευαισθησία του όρχεως. Παράλληλα με την ήπια κλινική εικόνα, υπήρξε επιβεβαίωση με το υπερηχογράφημα ότι η αιμάτωση του όρχεως ήταν φυσιολογική. Τα συμπτώματα στους ασθενείς αυτούς υποχώρησαν μετά από ολιγοήμερη παρακολούθηση (2-4 ημέρες, μέσος όρος 3 ημέρες). Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς με διαταραχή της ανατομικής μορφολογίας της περιοχής του οσχέου ή του όρχεως (όγκοι, κρυψορχία, εκτοπία όρχεως, ιστορικό προηγούμενης χειρουργικής επέμβασης κλπ.).

Αποτελέσματα Η συχνότερη αιτία του άλγους σε 72 από τους ασθενείς (ποσοστό 84,7% του συνόλου) αφορούσε τη συστροφή απόφυσης του όρχεως (Πίνακας 1). Σε 57 (67,1% του συνόλου) από αυτούς, με την ιστολογική μελέτη της απόφυσης που αφαιρέθηκε, επιβεβαιώθηκε η συστροφή και η ισχαιμική νέκρωση της απόφυσης. Στους υπόλοιπους 15 (17,6% του συνόλου) η μακροσκοπική εικόνα της απόφυσης παρουσίαζε οίδημα και αλλοίωση του χρώματος, στοιχεία που αποδόθηκαν σε αρχικό στάδιο ισχαιμίας, ενώ σε μικροσκοπικό επίπεδο υπήρχαν ήδη εκφυλιστικές αλλοιώσεις. Η κλινική εικόνα της ομάδας αυτής, δεν διέφερε από εκείνη όπου η νέκρωση της απόφυσης ήταν ορατή και μακροσκοπικά. Στους 35 από τους 72 ασθενείς με συστροφή απόφυσης όρχεως, ο έλεγχος με το υπερηχογράφημα ήταν ακριβής (48% των περιπτώσεων συστροφής απόφυσης όρχεως). Η κατανομή των 35 αυτών περιπτώσεων ορθής διάγνωσης με υπερηχογράφημα, ήταν επιμέρους 28/57 (49,1%) στις περιπτώσεις με ιστολογική επιβεβαίωση νέκρωσης και 7/15 (46,6%) στις περιπτώσεις με ισχαιμικές αλλοιώσεις της απόφυσης του όρχεως. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις (52% των περιπτώσεων συστροφής απόφυσης όρχεως) τέθηκε ψευδώς η διάγνωση της φλεγμονής της επιδιδυμίδας. Η συνεστραμμένη απόφυση δεν ήταν εμφανής στο υπερηχογράφημα του οσχέου, καθώς μεταξύ των δύο πετάλων του οιδηματώδους ιδίου ελυτροειδούς χιτώνα υπήρχε εξιδρωματικό υγρό, διόγκωση της επιδι-

Ε

Ο Μ

Ε Ο Μ

Εικόνα 3. Υπερηχογράφημα συστροφής απόφυσης όρχεως (Απλό και Doppler). Η απόφυση (Μ) δύσκολα διακρίνεται κάτω από την οιδηματώδη επιδιδυμίδα (Ε) αριστερά του όρχεως (Ο).

δυμίδας, θέτοντας την ψευδή εντύπωση επιδιδυμίτιδας. Με τη χειρουργική επέμβαση διαπιστώθηκε ότι επρόκειτο για δευτερογενή άσηπτη φλεγμονώδη αντίδραση της περιοχής, που οφειλόταν σε συστροφή απόφυσης του όρχεως (Εικόνα 3). Σε 8 περιπτώσεις (9,4%) η αιτία του οξέος οσχέου ήταν η συστροφή του όρχεως. Το υπερηχογράφημα του οσχέου και στις 8 περιπτώσεις έθεσε ορθά την ένδειξη της συστροφής του όρχεως. Σε τρεις από τους ασθενείς πραγματοποιήθηκε αφαίρεση του νεκρωμένου όρχεως, καθώς δεν υπήρχε ένδειξη βιωσιμότητάς του. Στους υπόλοιπους 5 των οποίων ο όρχις ήταν κυανού χρώματος, με ενδείξεις βελτίωσης μετά την ανάταξη της συστροφής, ελήφθησαν βιοψίες. Η εγχείρηση ολοκληρώθηκε με καθήλωση του πάσχοντος όρχεως. Σε όλες τις περιπτώσεις συστροφής όρχεως, πραγματοποιήθηκε προληπτική καθήλωση του ετερόπλευρου υγιούς όρχεως. Από τους υπόλοιπους 5 ασθενείς, τα ευρήματα ήταν σε τρεις περιπτώσεις (3,5%) αυτά του ιδιοπαθούς οσχέου. Στις περιπτώσεις αυτές κατά την εγχειρητική διερεύνηση του οσχέου διαπιστώθηκε ότι ο όρχις και η επιδιδυμίδα είχαν φυσιολογική εμφάνιση και αιμάτωση, ενώ υπήρχε διάχυτο οίδημα στους χιτώνες του οσχέου. Σε μία περίπτωση υπήρχε περισφιγμένη Παιδιατρική 2009;72:209-215

212

Ξ. Σινωπίδης και συν.

35 30 25 20

0-1 ετών 2-10 ετών 10-12 ετών 12-14 ετών

15 10 5 0

0-2 ετών

2-4 ετών

4-6 ετών

6-8 ετών

8-10 ετών

10-12 ετών

12-14 ετών

Εικόνα 4. Συστροφή απόφυσης όρχεως (72 περιπτώσεις). Κατανομή των ασθενών σε σχέση με την ηλικία.

βουβωνοκήλη, που προκαλούσε δευτεροπαθές οίδημα και ισχαιμία του όρχεως, ενώ σε μία περίπτωση το αίτιο ήταν κύστη σπερματικού τόνου με αιμορραγικό περιεχόμενο. Ενδιαφέρουσα είναι η ηλικιακή κατανομή των ασθενών που έπασχαν από συστροφή απόφυσης όρχεως και από συστροφή όρχεως. Ο μέσος όρος ηλικίας των ασθενών με συστροφή απόφυσης του όρχεως ήταν 9,2 έτη (20 ημέρες-14 έτη), δηλαδή κατά ένα χρόνο μεγαλύτερος από τον μέσο όρο όλων συνολικά των περιπτώσεων. Ο μέσος όρος αυτών με συστροφή του όρχεως ήταν 4,6 έτη (6 ημέρες-14 έτη). Η κατανομή όμως αυτών των ασθενών είναι διαφορετική, με σχεδόν τους μισούς ασθενείς να ανήκουν στη νεογνική και τους άλλους μισούς στην εφηβική ηλικία (Εικόνες 4 και 5).

Συζήτηση Το οξύ όσχεο, παρά την εξέλιξη της ιατρικής τεχνολογίας και της διαγνωστικής ευκρίνειας των σύγχρονων μέσων, εξακολουθεί να προβληματίζει και να αποτελεί πρόκληση για τον κλινικό γιατρό, παιδίατρο ή χειρουργό παίδων (5). Το πρώτο δίλημμα που τίθεται με την κλινική εξέταση κάθε ασθενούς με οξύ όσχεο είναι και το πιο σημαντικό: πρόκειται για συστροφή όρχεως ή όχι; Όλες οι άλλες παθήσεις του οσχέου εκτός από τη συστροφή του όρχεως έχουν την εναλλακτική επιλογή της συντηρητικής θεραπείας και παρακολούθησης, ώστε σε περίπτωση επιδείνωσης ή και λανθασμένης αρχικής εκτίμησης να επιδέχονται έστω και καθυστερημένα τη χειρουργική παρέμβαση. Στη συστροφή του όρχεως κάτι τέτοιο είναι γνωστό ότι δεν είναι εφικτό, καθώς η παρατεταμένη ισχαιμία του όρχεως οδηγεί στη δημιουργία μη αναστρέψιμων αλλοιώσεων ή και στη νέκρωσή του. Στο 90% των περιπτώσεων, η συστροφή είναι ενδοελυτροειδική και συνήθως συμβαίνει αιφνίδια, χωρίς την εμφανή παρουσία κάPaediatriki 2009;72:209-215

Εικόνα 5. Συστροφή όρχεως (8 περιπτώσεις). Είναι ορατή η αυξημένη συχνότητα στον πρώτο χρόνο της ζωής και μεταξύ 10-14 ετών.

ποιου εκλυτικού παράγοντα (6). O βαθμός της ισχαιμίας του όρχεως εξαρτάται, όπως είναι φανερό, από τη διάρκεια της συστροφής και τον αριθμό των στροφών του σπερματικού τόνου (5). Η ισχαιμία μπορεί να επέλθει από τις πρώτες τέσσερεις ώρες της έναρξης της κλινικής εικόνας και είναι σχεδόν βέβαιη έπειτα από 24 ώρες (5). Θεωρείται ότι στο 90% των περιπτώσεων συστροφής, ο όρχις μπορεί να επιβιώσει αν η παρέμβαση γίνει σε χρόνο μικρότερο των 6 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων, με το ποσοστό αυτό να μειώνεται στο 50% μετά τις 12 ώρες και στο 10% μετά την παρέλευση 24 ωρών (7). Υπάρχουν μελέτες που θέτουν το ποσοστό της συστροφής του όρχεως μεταξύ 16-42% των περιπτώσεων οξέος οσχέου (8-10). Σε αναδρομική μελέτη επί 100 περιπτώσεων, το ποσοστό της συστροφής του όρχεως ήταν 12%, ενώ το 70% αφορούσε τη συστροφή απόφυσης όρχεως (11). Σε άλλη μεγάλη μελέτη επί 626 παιδιών με οξύ όσχεο, συστροφή όρχεως είχαν μόνο τα 36 (5,8%) (3). Σε άλλη μελέτη 121 ασθενών, η συστροφή του όρχεως ήταν στο 27%, με 57% τη συχνότητα της συστροφής απόφυσης όρχεως (12). Όσον αφορά τη συνηθέστερη αιτία οξέος οσχέου, τη συστροφή απόφυσης όρχεως, οι περισσότερες αναφορές την θέτουν γύρω στο 50-70% των περιπτώσεων (3,11,13,14). Στη δική μας μελέτη, η συστροφή όρχεως αντιστοιχεί στο 9,4% και η συστροφή της απόφυσης του όρχεως και στο 84,7%. Τα ποσοστά αυτά αναφέρονται όχι στο συνολικό ποσοστό των ασθενών με οξύ όσχεο που εξετάστηκαν ή νοσηλεύθηκαν, αλλά μόνο σε αυτούς που υποβλήθηκαν σε εγχείρηση και υπήρξε ιστολογική τεκμηρίωση της διάγνωσης. Η ηλικιακή κατανομή μεταξύ των δύο συνηθέστερων καταστάσεων, της συστροφής απόφυσης

213

Διάγνωση και θεραπεία του οξέος οσχέου σε παιδιά

όρχεως και της συστροφής του ιδίου του όρχεως, έχει κάποια σημασία, ειδικά στη νεογνική ηλικία, όπου παρουσιάζεται μια αύξηση της κατανομής των περιπτώσεων συστροφής όρχεως, πολλών εκ των οποίων η εγκατάσταση έχει γίνει ενδομήτρια, με αποτέλεσμα η επιβίωση του όρχεως να έχει ελάχιστες πιθανότητες. Στη δική μας σειρά ασθενών, οι δύο από τις τρεις περιπτώσεις ορχεκτομής αφορούσαν νεογνά ηλικίας 6 και 40 ημερών. Η ηλικιακή κατανομή της συστροφής του όρχεως, γενικά, εντοπίζεται στα 8,2 έτη (3). Ένα δεύτερο ερώτημα είναι κατά πόσο τα διαγνωστικά μέσα μπορούν να συνεισφέρουν στην ορθή διάγνωση και αντιμετώπιση του οξέος οσχέου. Ουσιαστικά, τρεις διαγνωστικές επιλογές είναι στη διάθεση του κλινικού ιατρού, σε επικουρία της κλινικής εξέτασης: το υπερηχογράφημα, τα ισότοπα και η εγχειρητική παρέμβαση με στόχο την άμεση και ταχεία πρόσβαση στις εσωτερικές δομές του οσχέου (5). Τα ευρήματα του υπερηχογραφήματος στη συστροφή όρχεως είναι η ελάττωση ή απουσία της ροής του αίματος μέσα στο ορχικό παρέγχυμα, η διόγκωση του όρχεως και η ελάττωση της ηχογένειας. Αντίθετα, σε φλεγμονή, η ροή είναι αυξημένη. Το μέγεθος του όρχεως δεν αυξάνεται στην επιδιδυμίτιδα ή στη συστροφή κύστης. Έχουν ωστόσο περιγραφεί ποσοστά 43% συνύπαρξης συστροφής όρχεως με διόγκωση της επιδιδυμίδας και 77% συνύπαρξης συστροφής απόφυσης όρχεως με διόγκωση της επιδιδυμίδας (15). Είναι πιθανό μια διογκωμένη επιδιδυμίδα στο υπερηχογράφημα να θέσει τη διάγνωση της επιδιδυμίτιδας και να μη γίνει αντιληπτή η συστροφή του όρχεως ή της απόφυσης (16,17). Λανθασμένη διάγνωση μπορεί να προκύψει σε περιπτώσεις διαλείπουσας συστροφής, ή όταν η υπερηχογραφική μελέτη γίνει πρώιμα. Επίσης, λανθασμένα αποτελέσματα μπορεί να προκύψουν στις μικρές ηλικίες, όπου ένα σήμα που προέρχεται έξω από τον όρχι μπορεί να θεωρηθεί ως ενδοορχικό (3,5,18,19). Το σπινθηρογράφημα με τεχνήτιο 99m έχει σχεδόν 100% ευαισθησία στην ανίχνευση της συστροφής του όρχεως, δεν είναι όμως εξέταση πάντα διαθέσιμη και άμεσα εφαρμόσιμη (20). Ένα τρίτο δίλημμα είναι ποια θα πρέπει να είναι η θεραπευτική παρέμβαση στην πλειονότητα των αιτίων του οξέος οσχέου, τη συστροφή των υπολειμματικών εμβρυϊκών αποφύσεων του όρχεως: συντηρητική αντιμετώπιση με φαρμακευτική υποστήριξη, ή χειρουργική επέμβαση; Στο θέμα της συστροφής του όρχεως οι αποφάσεις είναι ξεκάθαρες (11). Προτιμάται η ερευνητική χειρουργική διερεύνηση του οσχέου, ακόμη κι αν το

Εικόνα 6. Συστροφή απόφυσης όρχεως. Εκτός της νεκρωμένης απόφυσης είναι δυνατός ο έλεγχος ενός φυσιολογικού όρχεως, του οιδήματος της επιδιδυμίδας και των χιτώνων του όρχεως, ενώ παράλληλα παροχετεύθηκε το αντιδραστικό υγρό ανάμεσα στους χιτώνες.

αποτέλεσμα αποβεί αρνητικό για την πάθηση. Μόνο η χειρουργική παρέμβαση είναι ικανή να παρέχει τελική και σίγουρη διάγνωση και θεραπεία (Εικόνα 6) (5,11,21). Ορισμένες μελέτες θεωρούν ακόμη και το υπερηχογράφημα περιττό, όταν η διάγνωση αυτή είναι αρκετά εμφανής με την κλινική εξέταση (11,22,23). Ωστόσο, δεν είναι υπερβολικά χρονοβόρος ένας υπερηχογραφικός έλεγχος λίγων λεπτών, όταν αυτός είναι διαθέσιμος άμεσα, τόσο για την ενίσχυση της κλινικής διάγνωσης, όσο και για άλλους λόγους, όπως είναι η επιστημονική τεκμηρίωση και μελέτη της διάγνωσης και η νομική κατοχύρωση του θεράποντος ιατρού (12). Όσον αφορά το θέμα της θεραπευτικής αντιμετώπισης της συστροφής απόφυσης του όρχεως υπάρχουν δύο τακτικές. Η πρώτη υποστηρίζει τη συντηρητική αντιμετώπιση της συστροφής. Αφού με την κλινική εξέταση και το υπερηχογράφημα αποκλειστεί η συστροφή του όρχεως, ακολουθεί μια περίοδος παρακολούθησης της εξέλιξης των συμπτωμάτων από το όσχεο. Με την προοπτική της υποχώρησης των συμπτωμάτων και την καθημερινή βελτίωση, που οφείλεται στην απορρόφηση της νεκρωμένης απόφυσης, είναι δυνατόν να παρέχεται υποστήριξη με αντιφλεγμονώδη, αντιβιοτικά ή και όχι. Η δεύτερη τακτική είναι η χειρουργική παρέμβαση (12). Με γενική αναισθησία, το παιδί υποβάλλεται σε ερευνητική εγχείρηση στο όσχεο, με την οποία αφαιρείται η νεκρωμένη απόφυση, ενώ συγχρόνως ελέγχεται και ο όρχις. Η δική μας επιλογή κλίνει προς τη δεύτερη άποψη, με ορισμένες προϋποθέσεις. Ακολουθούμε τη συντηρητική μέθοδο στις περιπτώσεις όπου τα συμπτώματα είναι ξεκάθαρα σε ό,τι αφορά τον όρχι Παιδιατρική 2009;72:209-215

214

Ξ. Σινωπίδης και συν.

(ανώδυνος, χωρίς οίδημα, χωρίς ευαισθησία κατά την ψηλάφησή του, με παραγόμενο αντανακλαστικό του κρεμαστήρα) και τόσο ήπια όσον αφορά την κύστη που έχει συστραφεί (συνήθως πρόκειται για κύστεις μεγέθους μικρότερου των 3 mm, με ιστορικό έναρξης των συμπτωμάτων πάνω από διάστημα 24 ωρών, με πολύ ήπιο άλγος και ευαισθησία κατά την ψηλάφηση), ώστε να μην προκαλούν ιδιαίτερη ενόχληση στο παιδί (24,25). Στις περιπτώσεις αυτές επιλέγεται η νοσηλεία, η χορήγηση αντιβιοτικών ή και ήπιων αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (26,27). Στις περιπτώσεις αυτές, τα συμπτώματα υποχωρούν μέσα σε διάστημα 2-4 ημερών. Όταν τα συμπτώματα είναι έντονα, υπάρχει οίδημα, ερυθρότητα του δέρματος, άλγος μεγάλης έντασης και ευαισθησία κατά την ψηλάφηση του άνω πόλου του όρχεως και της επιδιδυμίδας -αλλά ενίοτε και ολοκλήρου του όρχεως-, καθώς και όταν η συμμετοχή του όρχεως στην κλινική εικόνα δεν μπορεί να αποκλειστεί, επιλέγεται η χειρουργική θεραπεία. Και στις δύο επιλογές θεραπευτικής τακτικής, το υπερηχογράφημα του οσχέου εκτιμάται, η απόφαση ωστόσο λαμβάνεται κυρίως με βάση την κλινική εικόνα του ασθενούς. Η επιλογή της συντηρητικής αγωγής έχει το πλεονέκτημα της αποφυγής της διαδικασίας της χειρουργικής επέμβασης και όποιας άλλης σχετικής ταλαιπωρίας του ασθενούς συνεπάγεται αυτή. Έχει ωστόσο δύο μειονεκτήματα: την πιθανότητα λανθασμένης διάγνωσης σε περίπτωση ύπαρξης συστροφής όρχεως και την επιμήκυνση του χρόνου παραμονής των συμπτωμάτων και της νοσηλείας. Για τον λόγο αυτό, την επιλέγουμε στους ασθενείς που πληρούν τις προϋποθέσεις που αναφέρθηκαν παραπάνω. Η εγχειρητική παρέμβαση αντίθετα, ενέχει τους κινδύνους και τα προβλήματα κάθε χειρουργικής επέμβασης. Ωστόσο, πρόκειται για μια πολύ σύντομη επέμβαση, με εύκολη προσπέλαση με μικρή τομή στο όσχεο. Με τη διάνοιξη του οσχέου γίνεται απόλυτη επιβεβαίωση της διάγνωσης και δεν υπάρχει περίπτωση να διαφύγει από λανθασμένη εκτίμηση πιθανή συστροφή του όρχεως. Τέλος, συνήθως υπάρχει άμεση υποχώρηση των συμπτωμάτων, το παιδί την ίδια μέρα ανακουφίζεται από το άλγος, μπορεί να κινηθεί και να σιτιστεί ελεύθερα, ενώ σε λίγες ημέρες επανέρχεται στις φυσιολογικές δραστηριότητές του. Θεωρούμε, λοιπόν, ότι οι ενδείξεις και οι αποφάσεις μπορούν να είναι ξεκάθαρες στη σκέψη του κλινικού γιατρού που θα αναλάβει το παιδί με οξύ όσχεο: πρώτα θα πρέπει να αποκλειστεί ή να επιβεβαιωθεί η συστροφή του όρχεως. Για τον σκοπό αυτό πρωταρχικό ρόλο θα πρέπει να έχει η προσεκτική κλινική εξέταση, ενώ το υπερηχογράφημα θα πρέπει να συνεπιPaediatriki 2009;72:209-215

κουρεί στη διάγνωση και όχι να είναι το κύριο διαγνωστικό κριτήριο. Η απόφαση θα πρέπει να ληφθεί έγκαιρα και θα είναι αυτή που θα βοηθήσει ουσιαστικά τον ασθενή, εφόσον η διαγνωστική προσπέλαση ακολουθήσει συγκεκριμένη αλληλουχία.

Βιβλιογραφία 1. Beasly SW. The acutely painful scrotum in children: how to avoid the traps in diagnosis. N Z Med J 1999;112:375-376.

2. M erenciano Cortina FJ, Amat Cecilia M, Rafie Mazketli W, Romero Perez P. Acute scrotum without technology. Act Urol Esp 1998;22:37-42.

3. L am WW, Yap TL, Sundfor Jacobsen A, et al. Colour Doppler ultrasonography replacing surgical exploration for acute scrotum: myth or reality? Pediatr Radiol 2005;35: 597-600.

4. M elekos MD, Asbach HW, Markou SA. Etiology for acute scrotum in 100 boys with regard to age distribution. J Urol 1998;139:1023-1025.

5. R ingdall E, Teague L. Testicular torsion. Amer Fam Phys 2006;74:1739-1743.

6. Candocia FJ, Sack-Solomon K. An infant with testicular torsion in the inguinal canal. Pediatr Radiol 2003;17:381-382.

7. D avenport M. ABC of general surgery in children. Acute problems of the scrotum. BMJ 1996;312:435-437.

8. Al Mufti RA, Ogedegbe AK, Lafferty K. The use of Doppler ultrasound in the clinical management of acute testicular pain. Br J Urol 1995;76:625-627.

9. Lewis AG, Bukowski TO, Jarvis PD, Wacksman J, Sheldon CA. Evaluation of acute scrotum in the emergency department. J Pediatr Surg 1995;30:277-282.

10. Watkin NA, Reiger Na, Moisey CU. Is the conservative management of the acute scrotum justified on clinical grounds? Br J Urol 1996; 78:623-627.

11. McAndrew HF, Pemberton R, Kikiros CS, Collow I. The incidence and investigation of acute scrotal problems in children. Pediatr Surg Int 2002; 18:435-437.

12. Murphy FL, Fletcher L, Pease P. Early scrotal exploration in all cases is the investigation and intervention of choice in the acute paediatric scrotum. Pediatr Surg Int 2006;22: 413-416.

13. Sidler D, Brown AR, Millar AJ et al. A 25-year review of acute scrotal pain in children. S Afr Med 1997;87:16961698.

14. Kass EJ, Stone KT, Cacciarelli AA et al. Do all children with acute scrotum require exploration? J Urol 1993;150: 667-669.

15. Karmazin B, Steinberg R, Kornreich et al. Clinical and sonographic critera of acute scrotum in children: a retrospective study of 172 boys. Pediatr Radiol 2005;35: 302-310.

16. Albrecht T, Lotzof K, Hussain HK, et al. Power Doppler US of the normal prepubertal testis: does it live up to its promises? Radiology 1997;203:227-231.

17. A llen TD, Elder JS. Shortcomings of color Doppler sonography in the diagnosis of testicular torsion. J Urol 1995;154:1508-1510.

18. Steinhardt GF, Boyarsky S, Mackey R. Testicular torsion: pitfalls of color Doppler sonography. J Urol 1993;150: 461-462.

19. Luker GD, Siegel MJ. Scrotal US in pediatric patients;

215

Διάγνωση και θεραπεία του οξέος οσχέου σε παιδιά

comparison of power and standard Doppler US. Radiology 1996;381-385.

20. W u HC, Sun SS, Kao A, Chuang FJ, Lin CC, Lee CC. Comparison of radionuclide imaging and ultrasonography in the differentiation of acute testicular torsion and inflammatory testicular disease. Clin Nucl Med 2002;27: 490-493.

21. G alejs LE. Diagnosis and treatment of the acute scrotum.

Am Fam Phys 1999;59:817-24.

22. K adish HA, Bolte GR. A retrospective review of pediatric patients with epididymitis, testicular torsion and torsion of testicular appendages. Pediatrics 1998;102:73-76.

23. Glabeke EV, Khairouni A, Larroquet M, et al. Acute scrotal pain in children: results of 543 surgical explorations.

Pediatr Surg Int 1999;15:353-357.

24. Mushtaq I, Fung M, Glasson MJ. Retrospective review of paediatric patients with acute scrotum. ANZ J Surg 2003; 73:1-2.

25. Rabinowitz R. The importance of the cremasteric reflex in acute scrotal swellings in the child. J Urol 1984;132:89-90.

26. H astie KJ, Charlton CA. Indications for the management of acute scrotal pain in children. Br J Surg 1990;77:309-11.

27. Fischer R, Walker J. The acute paediatric scrotum. Br J Hosp Med 1994;51:290-92.

Παιδιατρική 2009;72:209-215

216

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORT

Κληρονομική μονοσωμία 18p 1 Τμήμα Νεογέννητων, Β΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» 2 Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία», Αθήνα Αλληλογραφία: Σοφία Κίτσιου - Τζέλη skitsiou@med.uoa.gr Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία» Θηβών και Λεβαδείας, 115 27, Αθήνα

Γ. Κουράκης1, Ε. Γιαννάτου2, Ε. Λεζέ2, Α. Αλεξάκη1, Α. Κατάνα2, Α. Κολιαλέξη2, Α. Μαύρου2, Σ. Κίτσιου - Τζέλη2 Περίληψη: Η μονοσωμία 18p αφορά σε πλήρη ή μερική έλλειψη του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 18. Από το 1963 που περιγράφηκε από τους de Grounchy et al. μέχρι σήμερα, έχουν συγκεντρωθεί αρκετά στοιχεία για τα κλινικά χαρακτηριστικά και έχει μελετηθεί η συχνότητά τους. Παράλληλα, έχουν εντοπιστεί τα εύθραυστα σημεία του γονιδιώματος που αφορούν στο σκέλος 18p, καθώς και οι γονιδιακές περιοχές του 18p των οποίων η απώλεια ή η μετάλλαξη μπορεί να συνδέεται με τον φαινότυπο του συνδρόμου. Παρουσιάζεται η περίπτωση θήλεος βρέφους 2 μηνών με υποπλασία του μεσολοβίου, κεντρικό άποιο διαβήτη, χειλεοσχιστία, υπερωιοσχιστία και βλεφαρόπτωση, που παραπέμφθηκε για γενετική εκτίμηση. Ο χρωμοσωμικός έλεγχος στο βρέφος έδειξε πλήρη έλλειψη του 18p σε όλες τις μιτώσεις [46,ΧΧ,del(18)(pterp11.2)]. Ο καρυότυπος του πατέρα ήταν φυσιολογικός, ενώ η μητέρα είχε μωσαϊκισμό 46,XX,del(18)(pterp11.2)]/47,XX,del(18)(pterp11.2)+del(18)(qterp11.1) σε αναλογία 7% και 93% αντιστοίχως. Πρόκειται για την έβδομη καταγεγραμμένη κληρονομική περίπτωση μονοσωμίας 18p, αλλά την πρώτη με αυτού του τύπου τη χρωμοσωμική διαταραχή στη μητέρα. Επιπλέον γίνεται σύγκριση των φαινοτυπικών χαρακτηριστικών της ασθενούς με τα συνήθως απαντώμενα σε μονοσωμία 18p, όπως και αναφορά σε μελέτες σχετικές με το σύνδρομο αυτό. Λέξεις κλειδιά: Ολοπροσεγκεφαλία, υποπλασία μεσολοβίου, οικογενής μονοσωμία 18p.

Familial monosomy 18p 1 Neonates Department, 2nd Pediatric Clinic, Kapodistrian University of Athens, “P. and A. Kyriakou” Children’s Hospital 2 Medical Genetics Laboratory, Kapodistrian University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens Correspondence: Sophia Kitsiou - Tzeli skitsiou@med.uoa.gr Medical Genetics Laboratory, Kapodistrian University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Thivon and Levadias, 115 27, Athens

G. Kourakis1, E. Giannatou2, E. Leze2, A. Alexaki1, A. Katana2, A. Kolialexi², A. Mavrou², S. Kitsiou - Tzeli2 Abstract: Monosomy 18p refers to the total or partial absence of the short arm of chromosome 18. Since 1963 when de Grounchy et al. described the syndrome, several records of the clinical characteristics and their incidence have been documented. In addition, the genomic cluster points of the 18p arm, and the genetic loci of 18p, the deletion or mutation of which is probably related to the syndrome phenotype, have been investigated. The case reported is of a 2 month old female infant with congenital hypoplasia of the corpus callosum, central type diabetes insipidus, cleft palate, cleft lip and ptosis, who was referred for genetic evaluation. Chromosomal analysis of the infant showed total deletion of 18p in all mitoses [46,Χx,del(18) (pter p11.2)]. The father’s caryotype was normal while the mother had mosaicism 46,XX,del(18) (pterp11.2)]/47,XX,del(18)(pterp11.2)+del(18)(qterp11.1) in a proportion of 7% and 93% respectively. This is the seventh record of a familial case of 18p monosomy, but the first ever reported with this type of chromosomal anomaly of the mother. The phenotypic characteristics of this patient are compared with the most commom features of 18p monosomy and studies concerning this syndrome are discussed.

Key words: Holoprosencephaly, hypoplasia of corpus callosum, familial monosomy 18p.

Εισαγωγή Η μονοσωμία 18p αποτελεί δομική χρωμοσωμική διαταραχή και χαρακτηρίζεται από μερική ή ολική απουσία του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 18. Περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους de Grounchy et al. το 1963 (1) και μέχρι σήμερα έχουν καταγραφεί πάνω από 150 ασθενείς παγκοσμίως (1-3). Χαρακτηρίζεται από νοητική υστέρηση, ολοπροσεγκεφαλία, βλεφαρόπτωση και ανεπαρκή ανάπτυξη (4). Ο καρυότυπος των γονέων είναι απαραίτητος προκειμένου να αποκλεισθεί η πιθανότητα της ισοζυγισμένης μετάθεσης μεταξύ του χρωμοPaediatriki 2009;72:216-220

σώματος 18 και άλλου αυτοσωματικού χρωμοσώματος ή άλλη χρωμοσωμική ανωμαλία που οδηγεί σε απόγονο με μονοσωμία 18p, ώστε να παρασχεθεί ακολούθως γενετική συμβουλευτική. Η ετερογένεια του φαινοτύπου στη μονοσωμία 18p προκαλεί το ενδιαφέρον των ερευνητών που επιδιώκουν με τη βοήθεια των σύγχρονων κυτταρογενετικών μεθόδων να εντοπίσουν τα σημεία θραύσης και τη φαινοτυπική γονοτυπική συσχέτιση. Περιγράφεται η περίπτωση θήλεος βρέφους ηλικίας 2 μηνών στο οποίο η χρωμοσωμική ανάλυση έδειξε πλήρη έλλειψη του 18p σε όλες τις μιτώσεις [46,ΧΧ,

217

Κληρονομική μονοσωμία 18p

Εικόνα 1. Η ασθενής σε ηλικία 2 μηνών.

Εικόνα 2. Η ασθενής σε ηλικία 5 μηνών.

del(18)(pter p11.2)]. Ο καρυότυπος του πατέρα ήταν φυσιολογικός, ενώ η μητέρα είχε μωσαϊκισμό 46,XX,del(18)(pterp11.2)]/47,XX,del(18) (pterp11.2)+del(18)(qterp11.1) σε αναλογία 7% και 93% αντιστοίχως. Πρόκειται για την έβδομη καταγεγραμμένη κληρονομική περίπτωση μονοσωμίας 18p, αλλά την πρώτη με αυτού του τύπου τη χρωμοσωμική διαταραχή στη μητέρα.

Κατά την κλινική γενετική εκτίμηση σε ηλικία 2 μηνών διαπιστώθηκαν χειλεο- και υπερωϊο-σχιστία, μεγάλα προέχοντα ώτα με ανώμαλη ελίκωση, βλεφαρόπτωση, μικρογναθία με προς τα κάτω γωνίωση του στόματος, βραχύς λαιμός, ευρύς θώρακας και σχετικά μικρά χέρια και πόδια. Η ανάπτυξη του βρέφους ακολουθούσε την 90ή ΕΘ. Ακολούθησε κυτταρογενετικός έλεγχος από καλλιέργεια λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος και διαπιστώθηκε ότι σε 30 μιτώσεις περιέχονται 46 χρωμοσώματα, με σύνθεση των χρωμοσωμάτων του φύλου ΧΧ. Ανάλυση με ταινίες –G αποκάλυψε έλλειμμα (μονοσωμία) του βραχέος σκέλους του ενός χρωμοσώματος 18. Ο καρυότυπος του βρέφους είναι 46,ΧΧ,del(18)(pter p11.2). Στη συνέχεια, κρίθηκε σκόπιμος ο χρωμοσωμικός έλεγχος των γονέων προκειμένου να διερευνηθεί εάν πρόκειται για de novo χρωμοσωμική ανωμαλία ή αν προέρχεται από γονέα. Ο πατέρας του βρέφους έχει καρυότυπο φυσιολογικού άρρενος 46,ΧΥ. Η μητέρα έχει μωσαϊκό δύο κυτταρικών σειρών. Η πρώτη έχει τον ίδιο καρυότυπο με το βρέφος: 46,ΧΧ,del(18)(pterp11.2) σε 4 μεταφάσεις, ενώ η δεύτερη έχει καρυότυπο 47,XX,del(18) (pterp11.2)+del(18)(qterp11.1) σε 56 μεταφάσεις με αναλογία των δύο κυτταρικών σειρών 7% και 93% αντιστοίχως. Με δεδομένα τα ευρήματα αυτά συστήθηκε χρωμοσωμικός έλεγχος στο άλλο παιδί της οικογένειας, στους συγγενείς πρώτου βαθμού της μητέρας και προγεννητικός χρωμοσωμικός έλεγχος σε κάθε επόμενη κύηση της μητέρας.

Περιγραφή περιστατικού Πρόκειται για θήλυ βρέφος, το δεύτερο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων μη συγγενών μεταξύ τους. Γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό ύστερα από κύηση 27+4 εβδομάδων με βάρος γέννησης 1240 gr (90ή ΕΘ), περίμετρο κεφαλής 26 cm (75η ΕΘ) και Apgar score 11 και 65. Στη γέννηση διαπιστώθηκαν χειλεοσχιστία, υπερωϊοσχιστία και πρόσθιος περινεϊκός πρωκτός. Το βρέφος μεταφέρθηκε στη Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας του τμήματος Νεογεννήτων, όπου στο U/S εγκεφάλου διαπιστώθηκε υποπλασία του μεσολοβίου, πάχυνση των χοριοειδών πλεγμάτων και μικρός οπίσθιος βόθρος, εικόνα συμβατή με Chiari II. Η MRI εγκεφάλου έδειξε συγγενή δυσπλασία του τύπου της ολοπροσεγκεφαλίας (λοβώδης) σε συνδυασμό με μετωπιαία πολυμικρογυρία. Κατά τον υπερηχογραφικό καρδιολογικό έλεγχο διαπιστώθηκε η παρουσία ανοιχτού βοτάλλειου πόρου, ο οποίος αντιμετωπίστηκε αρχικά συντηρητικά και ακολούθησε χειρουργική σύγκλειση. Ο ενδοκρινολογικός έλεγχος, ο έλεγχος ανοσοσφαιρινών και συγγενών λοιμώξεων, ο υπερηχογραφικός έλεγχος νεφρών-κύστηςουρητήρων, καθώς και ο οφθαλμολογικός έλεγχος ήταν φυσιολογικοί. Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του παρουσίασε άποιο διαβήτη κεντρικού τύπου και παροδικό υποθυρεοειδισμό.

Συζήτηση Η μονοσωμία 18p αποτελεί μια από τις πιο συχνές δομικές αυτοσωματικές ανωμαλίες μετά τα σύνδρομα Cri du chat και το σύνδρομο WolfHirschhorn και απαντάται σε συχνότητα 1:50.000 γεννήσεις με αναλογία θηλέων/άρρενα 3/2 (1,2). Παιδιατρική 2009;72:216-220

218

Γ. Κουράκης και συν.

Έχει υπολογιστεί ότι στα 2/3 των περιπτώσεων πρόκειται για de novo απώλεια του 18p, ενώ στις υπόλοιπες περιπτώσεις η απώλεια οφείλεται σε οικογενή μετάθεση, αναστροφή ή απευθείας μεταβίβαση από τον γονέα (2). Η οικογενής μεταβίβαση της μερικής μονοσωμίας 18p είναι ιδιαίτερα σπάνια και συνολικά έχουν καταγραφεί παγκοσμίως 6 περιπτώσεις (2,3). Στη μονοσωμία του 18p το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων ποικίλλει σημαντικά και ενδέχεται να μην είναι τυπικό αμέσως μετά τη γέννηση, αλλά να ολοκληρώνεται σταδιακά ακόμα και μέχρι την ηλικία των 3 ετών (1,2). Η ετερογένεια των κλινικών εκδηλώσεων εξηγείται από το γεγονός ότι οι περισσότερες από τις πλήρεις μονοσωμίες 18p αφορούν σε ολόκληρο το βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 18. Εντούτοις, ακόμα και στις μερικές μονοσωμίες 18p, οι οποίες είναι αποτέλεσμα συνήθως μη ισοζυγισμένης μετάθεσης, ο φαινότυπος ενδεχομένως επηρεάζεται από τη σύγχρονη ύπαρξη τρισωμίας (4). Στο 70% των νεογνών με μονοσωμία 18p τα σωματομετρικά στοιχεία είναι εντός των φυσιολογικών εκατοστιαίων θέσεων, αλλά μετά τη νεογνική ηλικία η υπολειπόμενη ανάπτυξη και το κοντό ανάστημα απαντά στο 85% των πασχόντων. Τα κυριότερα γνωρίσματα του συνδρόμου είναι η ολοπροσεγκεφαλία, οι σχιστίες, το στρογγυλό πρόσωπο με βραχύ φίλτρο, η βλεφαρόπτωση, ο υπερτελορισμός, ο βραχύς αυχένας και το αυχενικό πτερύγιο, η δυσπλασία ώτων, η μικρογναθία κ.ά. (4). Συχνές είναι και οι ενδοκρινολογικές διαταραχές όπως η ανεπάρκεια της GH. Επίσης, αναφέρεται IgA ανεπάρκεια, τόσο σε μονοσωμία 18p, όπως και σε περιπτώσεις με δακτυλιοειδές χρωμόσωμα 18, που εξ ορισμού έχει έλλειψη τμήματος του βραχέος και του μακρού σκέλους. Η ίδια ανεπάρκεια IgA παρατηρείται επίσης σε έλλειμμα 18q, ενώ δεν έχει βρεθεί γονίδιο για την ανοσοσφαιρίνη στο χρωμόσωμα 18 (5). Το βραχύ ανάστημα είναι συχνό σε ασθενείς με μονοσωμία 18p και θεωρείται ότι οφείλεται εν μέρει σε ανεπάρκεια της GH. Ωστόσο, βάσει του δεδομένου ότι μόνο σε 7 περιπτώσεις μονοσωμίας 18p έχει αναφερθεί υποφυσιακή ανεπάρκεια, τίθεται η υπόθεση ύπαρξης κάποιου άλλου παράγοντα στο χρωμόσωμα 18 που να σχετίζεται με το χαμηλό ανάστημα (6). Οι Portnoï et al. μελέτησαν με μοριακή κυτταρογενετική τεχνική FISH τρεις ασθενείς με έλλειμμα 18p και θεωρούν ότι υπάρχει μια κριτική περιοχή για την ανεπάρκεια της GH στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 18 και ειδικότερα μεταξύ των περιοχών 18p11.23 και 18pter. Στο χρωμοσωμικό αυτό τμήμα και συγκεκριμένα στην 18p11.32 περιοχή, εδράζεται το γονίδιο για το υποφυσιακό ποPaediatriki 2009;72:216-220

λυπεπτίδιο ενεργοποίησης της αδενυλοκυκλάσης (PACAP) που ανήκει στην ίδια υπεροικογένεια ρυθμιστικών νευροπεπτιδίων με την εκλυτική ορμόνη της GH (6). Όσον αφορά στην ολοπροσεγκεφαλία, τα γονίδια TGIF και HPE4, δύο από τα γονίδια με τα οποία έχει συσχετιστεί, βρίσκονται στην 18p11.3 περιοχή του χρωμοσώματος 18 (6). Ωστόσο, η παρουσία ολοπροσεγκεφαλίας μόνο στο 10% των ασθενών με μονοσωμία 18p αφήνει να εννοηθεί ότι διαταραχές σε αυτά τα γονίδια δεν αρκούν για την εμφάνισή της. Στο 100% των ασθενών με μονοσωμία 18p παρατηρείται νοητική υστέρηση που συνηθέστερα είναι ελαφρά έως ήπια, αλλά σε συνδυασμό με την έντονη βραδυκινησία οδηγεί σε σοβαρή αναπηρία (2). Αναλυτικότερα, το νοητικό πηλίκο κυμαίνεται από 25 έως 75, αλλά στους περισσότερους ασθενείς υπολογίζεται στο 50, χωρίς να αποκλείεται και η πιθανότητα φυσιολογικής ή έστω οριακής νοημοσύνης (1). Η υστέρηση στην λεκτική ανάπτυξη εξάλλου, είναι συχνά πιο σοβαρή από την καθ’ εαυτή νοητική υστέρηση (2). Η υποτονία αποτελεί επίσης μέρος του συνδρόμου (1). Η εμφάνιση δυστονίας σε μερικούς ασθενείς με έλλειμμα 18p μπορεί εν μέρει να ερμηνευθεί με την απώλεια του γονιδιακού τόπου DYT7. Όπως διαπιστώθηκε με τη χρήση 14 DNA ανιχνευτών, η περιοχή αυτή εκτείνεται μεταξύ του τελομεριδίου του 18p και του DNA ανιχνευτή D18S1104 (7). Στην ασθενή που περιγράφουμε με σημείο θραύσης στο 18p11.2, παρατηρήθηκε πως έφερε αρκετά από τα χαρακτηριστικά που ανήκουν στον φαινότυπο της μονοσωμίας 18p. Η υποπλασία του μεσολοβίου σε συνδυασμό με την υπερωιοσχιστία και τον παροδικό υποθυρεοειδισμό μπορεί να θεωρηθεί ότι συνιστούν ήπια μορφής ολοπροσεγκεφαλία, χαρακτηριστικό που, όπως αναφέρθηκε, απαντά στο 10% των πασχόντων. Ο Πίνακας 1 (τροποποίηση του Πίνακα του Brenk) συνοψίζει τα ευρήματα στην ασθενή μας σε αντιπαραβολή με όσα ανήκουν στις κλινικές εκδηλώσεις της μονοσωμίας 18p. Το ιδιαίτερο ενδιαφέρον της περίπτωσης που περιγράφεται είναι ότι πρόκειται για κληρονομική μεταβίβαση της μονοσωμίας 18p από τη μητέρα, η οποία φέρει μωσαϊκισμό δύο κυτταρικών σειρών. Μία κυτταρική σειρά έχει 46 χρωμοσώματα με μονοσωμία του βραχέος σκέλους του ενός χρωμοσώματος 18, δηλαδή ταυτόσημη χρωμοσωμική ανωμαλία με του παιδιού. Η δεύτερη κυτταρική σειρά έχει 47 χρωμοσώματα με μονοσωμία του βραχέος σκέλους του ενός χρωμοσώματος 18 και ένα επιπλέον χρωμοσωμικό τμήμα που αποτελεί το βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 18. Παρόμοια οικογένεια δεν έχει περιγραφεί μέχρι σήμερα στη βιβλιογραφία. Οι

219

Κληρονομική μονοσωμία 18p

Πίνακας 1. Κλινικές εκδηλώσεις της μονοσωμίας 18p και τα ευρήματα στην περιγραφόμενη περίπτωση Χαρακτηριστικά σε ασθενή με μονοσωμία 18p

Συχνότητα χαρακτηριστικού στη μονοσωμία 18p

Ανθρωπομετρικά στοιχεία Υπολειπόμενη ανάπτυξη μετά τη γέννηση 85% Φυσιολογικές μετρήσεις κατά τη γέννηση >70% Μικροκεφαλία 29%

Δυσμορφίες Δυσπλασία εγκεφάλου Συγγενής καρδιοπάθεια 10% Δυσπλασία νεφρών 3% Υποπλασία/ δυσπλασία γεννητικών οργάνων 18% Βουβωνοκήλη 7%

Λοιπές ανωμαλίες Νοητική υστέρηση 100% Συγγενές εξάρθρημα ισχίου 10% Ανωμαλίες οδόντων 29%

Κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες Βραχυκεφαλία 14% Προέχον μέτωπο 21% Στρογγυλό πρόσωπο 50% Επίκανθος 40% Βλεφαρόπτωση 38% Προς τα κάτω φορά γωνιών στόματος 57% Υπερτελορισμός/ τηλέκανθος 41% Μικρογναθία 35% Δυσπλαστικά ώτα 53%

Ανωμαλίες αυχένα και κορμού Βραχύς αυχένας 42% Αυχενικό πτερύγιο 25% Κλινοδακτυλία 21% Φαρδιά και βραχέα πέλματα και παλάμες 21% Συνδακτυλία, π.χ. δευτέρου-τρίτου δακτύλου 13%

περισσότερες από τις 6 καταγεγραμμένες περιπτώσεις κληρονομικής μονοσωμίας 18p αφορούν σε ισοζυγισμένη μετάθεση. Σημειώνεται ότι και στις 6 αυτές οικογένειες η έλλειψη 18p ήταν μόνο μητρικής προέλευσης, σε αντίθεση με τις de novo ελλείψεις όπου η πατρική και η μητρική προέλευση είναι ίση (3,6). Τα προσβεβλημένα άτομα της καθεμίας από τις 6 αυτές οικογένειες διέφεραν ως προς τον φαινότυπο ή το νοητικό πηλίκο, παρά το ότι μοιράζονταν παρόμοια χρωμοσωμική ανωμαλία (3). Στην περίπτωσή μας, η μητέρα της ασθενούς είχε απολύτως φυσιολογικό φαινότυπο. Τελευταία εφαρμόζεται η μοριακή καρυοτυπική ανάλυση ως μια εξαιρετικά χρήσιμη μέθοδος για τη μελέτη της συσχέτισης του γονοτύπου με τον φαινότυπο και είναι εφικτός ο προσδιορισμός των ελλειμμάτων του γονιδιώματος με τη χρήση ειδικών ανιχνευτών (probes) σε συνδυασμό με την κυτταρογενετική μοριακή ανάλυση FISH (4). Στη

Περιγραφόμενη περίπτωση

+ βάσει της ηλικίας κυήσεως (27 w) +

+ +

+ + + + + +

+

μελέτη των Shaub et al., σε σύνολο 25 ατόμων με έλλειμμα 18p, διαπιστώθηκε ότι το σημείο θραύσης εντοπίζεται στην περι-κεντρομερική περιοχή του 18p στο 72% των περιπτώσεων και η εύθραυστη περιοχή ανιχνεύθηκε στο 18p11.1 (8). Επιπλέον, το διάστημα μεταξύ 18p11.1 και 18p11.21 ενδέχεται να είναι κριτικής σημασίας για τη νοητική υστέρηση (2). Στην ασθενή μας, η παρουσία πολλαπλών συγγενών ανωμαλιών σε συνδυασμό με την υποπλασία του μεσολοβίου οδήγησε ήδη στη νεογνική περίοδο στον χρωμοσωμικό έλεγχο και στη διάγνωση. Η έγκαιρη διάγνωση του συνδρόμου έδωσε τη δυνατότητα για προγραμματισμό της κλινικής και εργαστηριακής παρακολούθησης, καθώς και για έναρξη εργοθεραπείας και αργότερα λογοθεραπείας ώστε να αντιμετωπιστούν κατά το δυνατό τα προβλήματα κινητικότητας και λόγου. Τέλος, μετά τον έλεγχο των γονέων και τη διαπίστωση του ελλείμματος 18p στη μητέρα, Παιδιατρική 2009;72:216-220

220

Γ. Κουράκης και συν.

η οικογένειά της και ιδιαίτερα οι α΄ βαθμού συγγενείς προγραμματίζεται να ελεγχθούν ώστε να τύχουν της κατάλληλης γενετικής συμβουλευτικής.

Βιβλιογραφία 1. Turleau C. Monosomy 18p. Orphanet J Rare Dis 2008;3:4.

2. W ester U, Bondenson ML, Edeby C, Annerén G. Clinical and molecular characterization of individuals with 18p deletion: A genotype-phenotype correlation. Am J Med Genet 2006;140A(11):1164-1171.

3. Maranda B, Lemieux N, Lemyre E. Familiar deletion 18p syndrome: case report. BMC Med Genet 2006;7:60-66.

4. Brenk CH, Prott EC, Trost D, Hoischen A, Walldorf C, Randlwimmer B et al. Towards mapping phenotypical

Paediatriki 2009;72:216-220

traits in 18p- syndrome by array-based comparative genomic hybridisation and fluorescent in situ hybridisation.

Eur J Hum Genet 2007;34-44.

5. Lomenick JP, Smith WJ, Rose SR. Autoimmune thyroiditis in 18q deletion syndrome. J Ped 2005;147(4):541-543.

6. Portnoï MF, Gruchy N, Marline S, Finkel L, Denoyelle F, Dubourg C et al. Midline defects in deletion 18p syndrome: clinical and molecular characterization of three patients.

Clin Dysmorphol 2007;16(4):247-252.

7. Klein C, Page CE, LeWitt P, Gordon MF, de Leon D, Awaad Y et al. Genetic analysis of three patients with an 18psyndrome and dystonia. Neurology 1999;52:649-651.

8. Schaub RL, Reveles XT, Baillargeon J, Leach RJ, Cody JD. Molecular characterization of 18p deletions: evidence for a breakpoint cluster. Genet Med 2002;4(1):15-19.

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORT

221

Μωσαϊκισμός τρισωμίας 18 σε βρέφος με μικρωτία, πάρεση προσωπικού και συγγενή καρδιοπάθεια Ε. Λεζέ, Ε. Γιαννάτου, Α. Κατάνα, Α. Κολιαλέξη, Α. Μαύρου, Ε. Καναβάκης, Σ. Κίτσιου - Τζέλη Περίληψη: Η τρισωμία 18 αποτελεί, μετά το σύνδρομο Down, την πιο συχνή μορφή ανευπλοειδισμού αυτοσωματικών χρωμοσωμάτων στον άνθρωπο και χαρακτηρίζεται από σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες και νοητική υστέρηση. Στην περίπτωση του μωσαϊκισμού τρισωμίας 18, το φάσμα των κλινικών χαρακτηριστικών ποικίλλει από παθολογικό έως και σχεδόν φυσιολογικό, όπως συμβαίνει σε κάθε μωσαϊκισμό χρωμοσωμικής ανωμαλίας. Περιγράφεται η περίπτωση θήλεος βρέφους που παραπέμφθηκε σε ηλικία 9 μηνών και είχε ετερόπλευρη σοβαρή μικρωτία, απλασία έξω ακουστικού πόρου και μαστοειδούς απόφυσης, πάρεση προσωπικού και μεσοκοιλιακή επικοινωνία τύπου εισόδου με πνευμονική υπέρταση. Ο χρωμοσωμικός έλεγχος έδειξε ότι πρόκειται για μωσαϊκισμό τρισωμίας 18 [46,XX/47,XX+18] σε αναλογία 52% και 48% αντιστοίχως. Η μικρωτία παρατηρείται σε συχνότητα που κυμαίνεται από 1,46-3,79/10.000 γεννήσεις στον γενικό πληθυσμό, ενώ ο συνδυασμός τρισωμίας 18 με μικρωτία/ανωτία αναφέρεται σε σπάνια περιστατικά στη διεθνή βιβλιογραφία.

Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία», Αθήνα Αλληλογραφία: Σοφία Κίτσιου- Τζέλη skitsiou@med.uoa.gr Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία» Θηβών και Λεβαδείας, 115 27, Αθήνα

Λέξεις κλειδιά: Τρισωμία 18, μωσαϊκισμός, μικρωτία, ανωτία.

Trisomy 18 with mosaicism in an infant with microtia, facial palsy and congenital cardiac disease E. Leze, E. Giannatou, A. Katana, A. Kolialexi, A Mavrou, E. Kanavakis, S. Kitsiou - Tzeli Abstract: Trisomy 18 is the second most frequent autosomal aneuploidism in humans, after Down’s syndrome. It causes severe congenital anomalies and mental retardation, although the phenotypic features, the clinical manifestations and prognosis vary occasionally. In cases of trisomy 18 mosaicism, the spectrum of clinical characteristics extends from pathological to almost normal, as in every chromosomal mosaicism.

The case reported is of a 9 month old female infant referred to the Genetics Department for evaluation because of unilateral severe microtia, aplasia of the mastoid, hemifacial palsy and inlet type intraventricular defect with pulmonary hypertension. Chromosomal investigation revealed a mosaic trisomy 18 [46,XX/47,XX+18] in a proportion of 52% and 48% respectively. Microtia/anotia is present in 1.46-3.79/ 10,000 live births in the general population while the combination of microtia/anotia with trisomy 18 has been reported in very few cases in the relevant bibliography.

Medical Genetics Laboratory, Kapodistrian University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens Correspondence: Sophia Kitsiou - Tzeli skitsiou@med.uoa.gr Medical Genetics Laboratory, Kapodistrian University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Thivon and Levadias, 115 27, Athens

Key words: Trisomy 18, mosaicism, microtia, anotia.

Συντομογραφίες ΕΘ LA RA RPA LPA FISH VCFS ΝΟΚ

Εκατοστιαία θέση Left Atrium Right Atrium Right Pulmonary Artery Left Pulmonary Artery Fluorescent In Situ Hybridization Velo-Cardio-Facial Syndrome Νεφρών-Ουρητήρων-Κύστεως

Εισαγωγή Η τρισωμία 18 περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Edwards το 1960 και αποτελεί, μετά το σύνδρομο Down, τη δεύτερη συχνότερη (1:3.000 - 1:8.000 νεογνά) ανευπλοειδία αυτοσωματικών χρωμοσωμάτων στον άνθρωπο (1). Το μωσαϊκό τρισωμίας 18 αποτελεί το 5% του συνόλου των

περιπτώσεων με τρισωμία 18 και το κλινικό φάσμα ποικίλλει σημαντικά (2). Δυσπλασίες ώτων περιλαμβάνονται στο κλινικό φάσμα της τρισωμίας 18, συνήθως με τη μορφή ελαφρών μορφολογικών ιδιομορφιών από το έξω ους και συνηθέστερα από το μέσο και έσω ους. Σοβαρή μικρωτία με ατρησία του έξω ακουστικού πόρου, έως σήμερα, έχει καταγραφεί συνολικά μόνο σε 10 μεμονωμένες περιπτώσεις εμβρύων και νεογνών με τρισωμία 18 (1,3-8). Σε ανασκόπηση 16 βιβλιογραφικών αναφορών με ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις του κροταφικού οστού σε ασθενείς με τρισωμία 18, σε 6 διαπιστώθηκε ατρησία του έξω ακουστικού πόρου (8). Τρισωμία 18 διαπιστώθηκε σε 4 από 41 περιπτώσεις με ετερόπλευρη μικρωτία που ελέγχθηκαν χρωμοσωμικά (4). Παιδιατρική 2009;72:221-224

222

Ε. Λεζέ και συν.

Η μικρωτία/ανωτία παρατηρείται σε συχνότητα που κυμαίνεται από 1,46-3,79/10.000 γεννήσεις στον γενικό πληθυσμό (3,4,9). Ο συνδυασμός τρισωμίας 18 με μικρωτία/ανωτία αναφέρεται σε σπάνια περιστατικά στη διεθνή βιβλιογραφία (1,3-8). Στο 85-95% η εντόπιση είναι ετερόπλευρη και αφορά συνήθως στο δεξί ους (4,9,10), στο 96,1% συνδυάζεται με κώφωση αγωγής, ενώ 9% με νευροαισθητήρια κώφωση· στο 59,2% η κώφωση είναι μετρίου βαθμού (41-55 db) και σοβαρή (71-90 db) στο 21,1% (10). Με χρωμοσωμικές ανωμαλίες συνδυάζεται σε ποσοστό 8-13% (4,9).

Περιγραφή περίπτωσης Θήλυ βρέφος ηλικίας 9 μηνών, παραπέμφθηκε για γενετική εκτίμηση λόγω μικρωτίας και άλλων συγγενών ανωμαλιών. Επρόκειτο για το δεύτερο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων. Η μητέρα είναι αλλοδαπή, ηλικίας 33 ετών και ο πατέρας Έλληνας, 61 ετών. Η μητέρα κατά το 1ο τρίμηνο της κύησης λάμβανε ημερησίως ένα δισκίο συμπληρώματος πολυβιταμινών (Centrum®) στη συνιστώμενη δόση των 750 μg βιταμίνης Α (2500 IU). Η υπερηχογραφική παρακολούθηση του εμβρύου αναφέρεται φυσιολογική. Το βρέφος γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό την 39η εβδομάδα κύησης, με βάρος γέννησης 2840 gr (3η ΕΘ), περίμετρο κεφαλής 34 cm (50ή ΕΘ) και μήκος σώματος 50 cm (50ή ΕΘ). Αμέσως μετά τη γέννηση διαπιστώθηκε σοβαρή δυσπλασία αριστερού ωτός, πάρεση δεξιού προσωπικού νεύρου με πτώση της γωνίας του στόματος, και κατά την ακρόαση, φύσημα Ι-ΙΙ/VI κατά το 4ο με 5ο μεσοπλεύριο διάστημα αριστερά. Κατά την παραμονή του νεογνού στο νεογνολογικό τμήμα, ο απεικονιστικός καρδιολογικός έλεγχος έδειξε ευρεία μεσοκοιλιακή επικοινωνία, τύπου εισόδου (inlet), διαμέτρου 5,2-5,4 mm με αμφίδρομη ροή και εξίσωση των πιέσεων των δυο κοιλιών. Διαπιστώθηκε, επίσης, δευτερογενής μεσοκολπική επικοινωνία διαμέτρου 3,9 mm με περιοριστική ροή LA→RA και αρχόμενη επιπέδωση του μεσοκολπικού διαφράγματος. Η δεξιά κοιλία ήταν υπερτροφική με φυσιολογική συσταλτικότητα, ο σύστοιχος κόλπος ήταν σημαντικά διατεταμένος, όπως και το στέλεχος της πνευμονικής με RPA 6,8 mm, LPA 7 mm και αντίστοιχες ταχύτητες ροής 1,76 m/sec και 2,33 m/sec. Επιπλέον, ο καρδιολογικός υπερηχογραφικός έλεγχος έδειξε 1+/4+ ανεπάρκεια της τριγλώχινας με υπολειπόμενη συστολική πίεση στη δεξιά κοιλία 69,2 mmHg (πνευμονική υπέρταση). Τέλος, η συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας ήταν φυσιολογική, ο ισθμός ελεύθερος και ανοιχτό το ωοειδές τρήμα. Λόγω των καρδιολογικών ευρημάτων και της πνευμονικής υπέρτασης, το βρέφος διεκομίσθη σε Καρδιοχειρουργική Κλινική όπου και υπεβλήθη σε ηλικία 2 Paediatriki 2009;72:221-224

Εικόνα 1. Η ασθενής σε ηλικία 9 μηνών. Διακρίνεται η πάρεση προσωπικού νεύρου και η μικρωτία αριστερά.

μηνών, σε ανακουφιστική περίδεση της πνευμονικής με τηλεμετρική συσκευή flowatch με peak –d-gr 100 mmHg και απολίνωση του μετρίου μεγέθους αρτηριακού πόρου. Μετεγχειρητικά, παρουσίασε υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του αναπνευστικού και σηψαιμία από Enterococcus για τα οποία ετέθη σε αντιβίωση ενδοφλεβίως και ακολούθως σε χημειοπροφύλαξη για ενδοκαρδίτιδα, καθώς και αγωγή με διγοξίνη, φουροσεμίδη, σπειρονολακτόνη και καπτοπρίλη. Το βρέφος έκτοτε ήταν υπό τακτική καρδιοχειρουργική παρακολούθηση. Η CT εγκεφάλου, που διενεργήθηκε κυρίως για τον καθορισμό των ανατομικών δομών του αριστερού έσω και μέσου ωτός, απεικόνισε απουσία του αριστερού έξω ακουστικού πόρου, με συνοδό υποπλασία της αριστερής μαστοειδούς απόφυσης, ελαττωμένη πνευμάτωση, πιθανή υποπλασία της ακουστικής αλύσου συστοίχως και φυσιολογικό λιθοειδές. Η ανατομία του εγκεφάλου ήταν φυσιολογική. Η οφθαλμολογική εξέταση και η βυθοσκόπηση ήταν φυσιολογικές. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος του ουροποιητικού συστήματος απεικόνισε μικρού βαθμού διάταση του πυελοκαλυκικού συστήματος άμφω. Σε ηλικία 9 μηνών, παραπέμφθηκε για γενετικό έλεγχο προκειμένου να ελεγχθεί ο συνδυασμός μικρωτίας και συγγενούς καρδιοπάθειας (Εικόνες 1 και 2). Κατά την εξέταση διαπιστώθηκε πάρεση του δεξιού προσωπικού νεύρου, σοβαρά δυσπλαστικό και υποπλαστικό αριστερό έξω ους (ωτικό πτερύγιο, λοβίο) χωρίς βοθρία, προσεκβολές ή άλλες ανωμαλίες. Υπήρχε επίσης πλαγιοκεφαλία, υπερτρίχωση, συνοφρύωση και προπέτεια της ξιφοειδούς απόφυσης και τα σωματομετρικά στοιχεία της ασθενούς αντιστοιχούσαν στην 3η ΕΘ. Συνεστήθη εξέταση καρυοτύπου για τον αποκλεισμό χρωμοσωμικής ανωμαλίας και μοριακή κυτταρογενετική ανάλυση

223

Τρισωμία 18 με μικρωτία

Εικόνα 2. Η ασθενής σε ηλικία 9 μηνών. Διακρίνεται το υποπλαστικό και δυσπλαστικό πτερύγιο του αριστερού ωτός και η προπέτεια της ξιφοειδούς απόφυσης μετά την καρδιοχειρουργική επέμβαση.

FISH για αποκλεισμό συνδρόμου Di George/VCFS. Η εξέταση των χρωμοσωμάτων σε 100 μιτώσεις έδειξε μωσαϊκισμό τρισωμίας 18 [46,ΧΧ/47XX+18] σε αναλογία 52% και 48% αντιστοίχως. Η μοριακή ανάλυση FISH για σύνδρομο Di George/VCFS ήταν αρνητική. Σε επανεξέταση του βρέφους σε ηλικία 12 μηνών, ορισμένα μορφολογικά χαρακτηριστικά, όπως η συνοφρύωση και η πλαγιοκεφαλία, είχαν βελτιωθεί και η ψυχοκινητική του εξέλιξη ήταν σχετικά ομαλή (λέει «μαμά», «μπαμπά», κατανοεί απλές εντολές, κάθεται χωρίς υποστήριξη και άρχισε να βαδίζει).

Συζήτηση Το μωσαϊκό τρισωμίας 18 αποτελεί το 5% του συνόλου των περιπτώσεων με τρισωμία 18 (2). Επιπρόσθετα, η μικρωτία παρατηρείται σε συχνότητα που κυμαίνεται από 1,46-3,79/10.000 γεννήσεις στον γενικό πληθυσμό, ενώ ο συνδυασμός τρισωμίας 18 με μικρωτία/ανωτία αναφέρεται σε σπάνια περιστατικά στη διεθνή βιβλιογραφία (1-8). Ένας αριθμός μωσαϊκισμών τρισωμίας 18 προκύπτει από συλλήψεις με ελεύθερη και καθολική τρισωμία 18, που στη συνέχεια της κύησης, μεταπίπτουν σε μωσαϊκισμό λόγω μεταζυγωτικής απώλειας του επιπλέον χρωμοσώματος μέσω του μηχανισμού της τρισωμικής διάσωσης (trisomic rescue) (2). Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ατόμων με μωσαϊκισμό τρισωμίας 18 ποικίλλουν, από τον χαρακτηριστικό φαινότυπο τρισωμίας 18 έως πλήρη σχεδόν απουσία δυσμορφιών και ικανοποιητική νοημοσύνη (2). Όπως ισχύει για όλους τους χρωμοσωμικούς μωσαϊκισμούς, δεν έχει διαπιστωθεί συσχέτιση των κλινικών ευρημάτων και του νοητικού πηλίκου με

το ποσοστό των κυττάρων με τρισωμία 18 στο περιφερικό αίμα ή στους ινοβλάστες του δέρματος. Κατ’ επέκταση, στην περίπτωσή μας, καθίσταται δυσχερής η πρόγνωση, αν και θεωρείται καλύτερη εφόσον υπερέχει η φυσιολογική σειρά. Η επιβίωση στον μωσαϊκισμό τρισωμίας 18 είναι σαφώς καλύτερη απ’ ό,τι στην αμιγή τρισωμία 18 και ενίοτε, η διάγνωση τίθεται στην ενηλικίωση στα πλαίσια ελέγχου, π.χ. καθ’ έξιν αποβολών, υπογονιμότητας, χαμηλού αναστήματος, καθυστέρησης της ανάπτυξης (2). Στα συχνότερα κλινικά ευρήματα μωσαϊκισμού τρισωμίας 18 ανήκουν η νεογνική υποτονία, υψηλή υπερώα, μικροκεφαλία, βραχυδακτυλία, μεσοκοιλιακή επικοινωνία, κλινοδακτυλία 5ου δακτύλου, ενώ λιγότερο συχνά αναφέρεται η ασυμμετρία προσώπου, ευρύ ριζορρίνιο, διαταραχές οδόντων, δυσπλασία νεφρών και γεννητικών οργάνων (κρυψορχία, μικρό πέος) (2). Στις ενδοκρινολογικές διαταραχές περιλαμβάνονται η αμηνόρροια, καθυστέρηση ήβης και πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια (2). Σοβαρή δυσπλασία από τα ώτα αναφέρεται σε ποσοστό 25% και χαμηλή πρόσφυση ώτων διαπιστώνεται στο 33% των περιπτώσεων (2). Στην ασθενή που περιγράφεται, κλινικά ευρήματα συμβατά με τρισωμία 18 ήταν η συγγενής καρδιοπάθεια, η ήπια ψυχοκινητική καθυστέρηση και υπολειπόμενη ανάπτυξη, και η μικρωτία στο αριστερό ους με συνοδό συγγενή κώφωση. Με τον όρο μικρωτία περιγράφεται η ύπαρξη ιδαίτερα δυσπλαστικού ή/και υποπλαστικού πτερυγίου του ωτός μικροτέρου σε μέγεθος, που συνοδεύεται από απουσία ή στένωση του έξω ακουστικού πόρου, ενώ ως ανωτία ορίζεται η πλήρης απουσία των ανωτέρω δομών του έξω ωτός καθώς και του ακουστικού πόρου (3,4,9). Η παρουσία μικρωτίας χρήζει άμεσου ακουολογικού ελέγχου, αφού τα παιδιά με ετερόπλευρη μικρωτία εμφανίζουν σύστοιχα κώφωση αγωγής και ενίοτε νευροαισθητήρια κώφωση στο «υγιές» ους (10). Μεταξύ νεογνών χωρίς χρωμοσωμικές ανωμαλίες, η συχνότητα της μικρωτίας/ανωτίας ανέρχεται σε 2,16/10.000 (9). Στη μελέτη των Forester & Merz (4), η ανωτία συνιστούσε το 8,6% του συνόλου των περιπτώσεων, η μικρωτία το 90,8%, στο 0,8% συνυπήρχε μικρωτία με ανωτία, ενώ στο σύνολο των περιπτώσεων, οι βλάβες ήταν ετερόπλευρες στο 79,8%. Ο κίνδυνος μικρωτίας/ανωτίας ποικίλλει σημαντικά βάσει των παραπάνω και άλλων μελετών, ανάλογα με την ηλικία/εθνικότητα/φυλή της μητέρας, τη γεωγραφία, το φύλο του βρέφους και το βάρος γέννησης (4,9). Ανωτία/μικρωτία απαντάται στα σύνδρομα Goldenhar, Treacher-Collins, Miller, CHARGE, Di Παιδιατρική 2009;72:221-224

224

Ε. Λεζέ και συν.

George, ακροπροσωπική δυσόστωση Nager κ.ά. (11). Επιπλέον, αναφέρεται σε παιδιά διαβητικών και αλκοολικών μητέρων, καθώς και σε συνδυασμό με λήψη τερατογόνων (ρετινοϊκό οξύ, θαλιδομίδη) κατά την κύηση. Στο πλαίσιο της διαφορικής διάγνωσης στην ασθενή μας, η απουσία κολοβωμάτων του κάτω βλεφάρου και υποπλαστικού ή τριφαλαγγικού αντίχειρα ή κερκιδοωλένιας συνόστωσης, απέκλεισαν το σύνδρομο Nager. Η αρνητική για κολοβώματα χοριοειδούς/αμφιβληστροειδούς βυθοσκόπηση, οι φυσιολογικές χοάνες, η απουσία ανωμαλιών εκ των γεννητικών οργάνων, απομάκρυναν από το σύνδρομο CHARGE. Στο TreacherCollins οι ωτικές ανωμαλίες είναι αμφοτερόπλευρες και συνδυάζονται με έντονη υποπλασία άνω και κάτω γνάθου, ευρήματα που απουσιάζαν στην περίπτωση που περιγράφεται. Στο σύνδρομο Goldenhar (oculo-auriculo-vertebral syndrome) συνυπάρχουν ανωμαλίες σκελετικές (ημισπόνδυλοι, ανωμαλίες πλευρών και κερκίδας), αγενεσία μεσολοβίου, υδροκέφαλος, Arnold-Chiari, κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση ή πολυκυστικοί νεφροί, διπλός ουρητήρας, χαρακτηριστικές προωτιαίες προσεκβολές, τα οποία δεν διαπιστώθηκαν στην ασθενή μας. Η μοριακή κυτταρογενετική μελέτη FISH εξάλλου, απέκλεισε την πιθανότητα συνδρόμου Di George, στο οποίο εκτός της συγγενούς καρδιοπάθειας και των άλλων βλαβών, περιλαμβάνονται και ανωμαλίες ώτων. Τέλος, δεν θεωρήθηκε ότι η μικρωτία ήταν συνέπεια της ημερήσιας λήψης 750 μg (2500 IU) βιταμίνης Α από τη μητέρα, αφού η δόση αυτή δεν ασκεί την τερατογόνο επίδραση που έχουν μεγαλύτερες δόσεις (12). Η αντιμετώπιση παιδιών με χρωμοσωμικές ανωμαλίες και ιδιαίτερα αυτών που συνδυάζονται με σοβαρές συγγενείς δυσπλασίες, όπως στην περίπτωση της ασθενούς μας, απαιτεί τη συνεργασία πολλών παιδιατρικών υποειδικοτήτων. Η παροχή γενετικής συμβουλευτικής αλλά και η ψυχολογική

Paediatriki 2009;72:221-224

υποστήριξη στους ασθενείς και στις οικογένειές τους είναι καθοριστικής σημασίας.

Βιβλιογραφία 1. Lin HY, Lin SP, Chen YJ, Hung HY, Kao HA, Hsu CH, et al.

Clinical characteristics and survival of trisomy 18 in a medical center in Taipei 1988-2004. Am J Med Genet 2006;140(9):945-951.

2. T ucker ME, Garringer HJ, Weaver DD. Phenotypic spectrum of mosaic trisomy 18: Two new patients, a literature review, and counseling issues. Am J Med Genet 2007;143A:505-517.

3. M astroiacovo P, Corchia C, Botto LD, Lanni R, Zampino G, Fusco D. Epidemiology and genetics of microtia-anotia: a registry based study on over one million births. J Med Genet 1995;32:453-457.

4. F orrester MB, Merz RD. Descriptive epidemiology of anotia and microtia, Hawaii, 1986-2002. Congenit Anom (Kyoto) 2005;45(4):119-124.

5. V erloes A, Seret N, Bernier V, Gonzales M, Herens C, Koulischer L. Branchial arch anomalies in trisomy 18. Ann Genet 1991;34(1):22-24.

6. Miglets AW, Schuller D, Ruppert E, Lim DJ. Trisomy 18.

A temporal bone report. Arch Otolaryngol 1975;101(7): 433-437.

7. S aito R, Jurado AB, Inokuchi I, Koide I, Tomotsu T, Mohammed MB et al. Temporal bone histopathology in trisomy 18 syndrome: a report of two cases. Acta Med Okayama 1987;41(3):125-131.

8. Tadaki T, Kamiyama R, Okamura H-O, Ohtani I. Anomalies of the auditory organ in trisomy 18 syndrome: human temporal bone histopathological study. J Laryngol Otol 2003;117:580-583.

9. Shaw GM, Suzan L, Kaidarova Z, Harris JA. Epidemiological characteristics of anotia and microtia in California, 1989-1997. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004; 70(7):472-475.

10. Suutarla S, Rautio J, Ritvanen A, Ala-Mello S, Jero J, Klockars T. Microtia in Finland: comparison of characteristics in different populations. Int J Pediatr Otorhinolar 2007;71(8):1211-1217.

11. F irth HV, Hurst JA, Hall GJ. Ear anomalies In: Oxford Desk Reference, Clinical Genetics, 1st ed. New York: Oxford University Press; 2005, p.108.

12. H endrickx AG, Peterson P, Hartmann D, Hummler H. Vitamin A teratogenicity risk assessment in the macaque retinoid model. Reprod Toxicol 2001;15(4):445-447.

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORT

225

Πάρεση τροχιλιακού νεύρου από μυκόπλασμα της πνευμονίας Ε. Μπαζίγου - Φωτοπούλου1, Α. Παπαβασιλείου1, Α. Βογιατζή2 Περίληψη: Περιγράφεται περίπτωση αγοριού, ηλικίας 14 ετών, με πρόσφατα εγκατεστημένα διπλωπία και ραιβόκρανο, τα οποία από τον εργαστηριακό έλεγχο αποδόθηκαν σε μεταλοιμώδη προσβολή του τροχιλιακού νεύρου από μυκόπλασμα της πνευμονίας. Η περίπτωση αυτή, απ’ όσο μπορούμε να γνωρίζουμε, είναι μοναδική στη βιβλιογραφία και η σπανιότητά της οφείλεται στην ασυνήθιστη εξωπνευμονική προσβολή από το μυκόπλασμα της πνευμονίας με τη συγκεκριμένη εντόπιση. Η διάγνωσή μας στηρίχτηκε βασικά στην αρχική ανεύρεση θετικών των αντισωμάτων ΙgM στο αίμα του ασθενούς, έναντι του μυκοπλάσματος της πνευμονίας, τα οποία στη συνέχεια υποχώρησαν. Τα αρνητικά ευρήματα από τον υπόλοιπο εργαστηριακό έλεγχο και η αποδρομή των συμπτωμάτων του ασθενούς με την κατάλληλη θεραπευτική αγωγή, αποτέλεσαν ισχυρές συμπληρωματικές ενδείξεις για πρόσφατη λοίμωξη από μυκόπλασμα της πνευμονίας και μεταλοιμώδη εντόπισή του στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ). Η πορεία του ασθενούς, τους επόμενους έξι μήνες παρακολούθησής του, ήταν ομαλή.

1 Παιδονευρολογική Κλινική Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης 2 Μικροβιολογικό Εργαστήριο Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης Αλληλογραφία: Ελένη Μπαζίγου-Φωτοπούλου fotopoul@hol.gr Σπ. Μερκούρη 27, 116 34 Αθήνα

Λέξεις κλειδιά: Μυκόπλασμα πνευμονίας, μονονευρίτιδα, τροχιλιακό νεύρο, κεντρικό νευρικό σύστημα.

Τrochlear nerve palsy associated with Mycoplasma pneumoniae infection Η. Bazigou - Fotopoulou1, Α. Papavasiliou1, Α. Vogiatzi2 Abstract: This is a case report of a 14 year-old boy, who recently developed sudden diplopia and torticollis, which following laboratory studies were attributed to a postinfectious palsy of the trochlear nerve due to Mycoplasma pneumoniae. To the knowledge of the authors this case is unique in the literature, and its rarity is attributed to the unusual extra-pulmonary location of the Mycoplasma pneumoniae insult. The diagnosis was based on positive serum anti-Mycoplasma pneumoniae immunoglobulin M, that was initially detected and which subsequently disappeared. The negative findings in the remaining laboratory tests and the disappearance of the symptoms with appropriate therapy, are strong supportive evidence of recent infection and post-infectious involvement of the Central Nervous System (CNS) by Mycoplasma pneumoniae in this patient. The clinical course in the ensuing 6 months of follow-up was benign.

1 Department of Pediatric Neurology, Pendeli Children’s Hospital, Athens 2 Laboratory of Microbiology, Pendeli Children’s Hospital, Athens, Greece Correspondence: Heleni Bazigou-Fotopoulou fotopoul@hol.gr 27, Sp. Merkouri St., 116 34 Athens

Key words: Mycoplasma pneumoniae infection, mononeuritis, trochlear nerve, central nervous system.

Εισαγωγή Το μυκόπλασμα της πνευμονίας αποτελεί συχνό αιτιολογικό παράγοντα στις άτυπες πνευμονίες στα παιδιά, με ήπια συνήθως πορεία έπειτα από κατάλληλη αντιμικροβιακή αγωγή. Η εξωπνευμονική εντόπιση, όμως, δεν είναι ιδιαίτερα συχνή, τόσο κατά τη διαδρομή της νόσου, όσο και μετά την αποθεραπεία (1). Οι συνήθεις εξωπνευμονικές εστίες αφορούν το δέρμα, το αίμα, την καρδιά, το πεπτικό σύστημα, τις αρθρώσεις και το ΚΝΣ, που αποτελεί και τη συχνότερη εντόπιση (2,3). Οι παρέσεις των κρανιακών νεύρων αποτελούν τις σπανιότερες εντοπίσεις και για τον λόγο αυτό συχνά δημιουργούν διαγνωστικό πρόβλημα, ιδίως όταν δεν έχει προηγηθεί εμφανής λοίμω-

ξη από το αναπνευστικό σύστημα. Η ανάπτυξη διαγνωστικών μεθόδων που βασίζονται σε μοριακές τεχνικές και η αναζήτηση αντισωμάτων στον ορό, έχουν συμβάλει σημαντικά στην αναγνώριση εξωπνευμονικών εντοπίσεων σε λοίμωξη από μυκόπλασμα της πνευμονίας (2).

Περιγραφή περίπτωσης Αγόρι ηλικίας 14 ετών προσήλθε στην κλινική μας για έλεγχο διπλωπίας στην κάτω αριστερή βλεμματική θέση, η οποία είχε εγκατασταθεί από τριημέρου. Είναι το δεύτερο παιδί της οικογένειάς του, που γεννήθηκε φυσιολογικά έπειτα από ομαλή εγκυμοσύνη. Το ατομικό και κληρονομικό αναμνηστικό είναι ελεύθερο νοσημάτων, η δε Παιδιατρική 2009;72:225-228

226

Ε. Μπαζίγου-Φωτοπούλου και συν.

ψυχοκινητική εξέλιξη του ασθενούς αναφέρεται φυσιολογική. Η εγκατάσταση της διπλωπίας έγινε αιφνίδια και δεν συνοδευόταν από άλλα συμπτώματα ή λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος τις προηγούμενες ημέρες. Η φυσική κατάσταση του ασθενούς κατά την εισαγωγή ήταν άριστη. Από τη νευρολογική εξέταση διαπιστώθηκε μόνο πάρεση του αριστερού άνω λοξού οφθαλμικού μυός με αντιρροπιστικό ραιβόκρανο δεξιά. Από την οφθαλμολογική εξέταση, η βυθοσκόπηση και η οπτική οξύτητα έδωσαν φυσιολογικά ευρήματα. Η εξέταση των υπολοίπων συστημάτων δεν έδειξε κάτι το παθολογικό. Η γενική αίματος έδειξε 8.600 λευκά/κκχ με πολυμορφοπύρηνα 57%, λεμφοκύτταρα 30% και μονοπύρηνα 10%. Η ταχύτητα καθίζησης ερυθρών ήταν 9 χιλιοστά την πρώτη ώρα, η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη ήταν σε φυσιολογική τιμή (0,1 mg /lt) και o τίτλος αντιστρεπτολυσίνης 230 IU/ml. Ο υπόλοιπος συνήθης εργαστηριακός έλεγχος ήταν φυσιολογικός. Για τον αποκλεισμό πιθανής χωροκατακτητικής επεξεργασίας, έγινε άμεσα μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και οφθαλμικών κόγχων με σκιαγραφικό υλικό χωρίς παθολογικά ευρήματα. Ακολούθησε οσφυονωτιαία παρακέντηση με φυσιολογική σύσταση και πίεση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Παράλληλα, έγινε έλεγχος στο αίμα και ΕΝΥ για ιούς της γρίπης Α και Β, παραγρίπης, ερπητοϊούς, Picorna, κυτταρομεγαλοϊούς, Epstein-Barr, ανεμευλογιάς, και για Borrelia, ο οποίος απέβη αρνητικός. Την τέταρτη ημέρα νοσηλείας, ο ασθενής παραπονέθηκε για κεφαλαλγία, ενώ παρέμενε σταθερά η διπλωπία με ελαφρά επίταση του ραιβόκρανου. Νέα γενική αίματος έδειξε ελαφρά αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων σε σύγκριση με τη γενική αίματος κατά την είσοδο, (13.300/κκχ, πολυμορφοπύρηνα 60%, λεμφοκύτταρα 28%, και μονοπύρηνα 12%), ενώ οι υπόλοιποι δείκτες φλεγμονής παρέμειναν φυσιολογικοί. Η ακτινογραφία θώρακος δεν έδειξε ευρήματα. Η επιμονή των συμπτωμάτων, η ελαφρά αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων και τα αρνητικά αποτελέσματα του ιολογικού ελέγχου, οδήγησαν στη συμπλήρωση του ελέγχου με τον προσδιορισμό αντισωμάτων IgG και ΙgM στο αίμα έναντι του μυκοπλάσματος της πνευμονίας με τις μεθόδους ELISA (Remel,USA) και Immunocard Igm EIA (Meridian, France), από τον οποίο βρέθηκαν θετικά IgM αντισώματα. Με τα αποτελέσματα αυτά ο ασθενής τέθηκε σε αγωγή με ερυθρομυκίνη (2 gr/24ωρο) για 10 ημέρες και πρεδνιζόνη (2 mgr/kgr/24ωρο) με ανώτατη δόση 60 mg/24ωρο για 5 ημέρες, με σταδιακή μείωση τις επόμενες 5 ημέρες. Από την τέταρτη ημέρα θεραπείας, η διπλωπία και η κεφαλαλγία άρPaediatriki 2009;72:225-228

χισαν προοδευτικά να υποχωρούν με παράλληλη βελτίωση του ραιβόκρανου. Ο ασθενής εξήλθε από το νοσοκομείο την έκτη ημέρα θεραπείας, ελεύθερος συμπτωμάτων και με οδηγίες για συνέχιση της θεραπευτικής αγωγής στο σπίτι. Έξι μήνες αργότερα, διάστημα κατά το οποίο ο ασθενής βρισκόταν σε συνεχή παρακολούθηση, ο τίτλος των IgM αντισωμάτων ήταν αρνητικός και των IgG αντισωμάτων ήταν 1:80.

Συζήτηση Η συσχέτιση του μυκοπλάσματος της πνευμονίας με εκδηλώσεις από το ΚΝΣ αναφέρεται με συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα τα τελευταία χρόνια, με αποτέλεσμα να συμπεριλαμβάνεται πλέον συστηματικά στη διαφορική διάγνωση σε οξείες εκδηλώσεις από το σύστημα αυτό. Η πρώτη αναφορά στη σχέση αυτή χρονολογείται το 1938, όταν μία θανατηφόρα περίπτωση μηνιγγοεγκεφαλίτιδας αποδόθηκε σε επιπλοκή από άτυπη πνευμονία (4). Βιβλιογραφικά δεδομένα αναφέρουν ότι 0,1% των ατόμων με λοίμωξη από μυκόπλασμα της πνευμονίας γενικά, και 7% των νοσηλευομένων με πνευμονική λοίμωξη από τον ίδιο παράγοντα, είναι δυνατόν να εμφανίσουν μεταλοιμώδη εντόπιση από το ΚΝΣ (5,6). Το μεσοδιάστημα από την πνευμονική λοίμωξη μέχρι την εμφάνιση των εξωπνευμονικών συμπτωμάτων κυμαίνεται από 2 έως 14 ημέρες (2). Αξίζει να σημειωθεί ότι ο ασθενής μας ανήκει στη κατηγορία των ατόμων εκείνων (20%) που δεν αναφέρουν εμφανή αναπνευστική λοίμωξη τις προηγούμενες ημέρες (1,2). Το ποσοστό αυτό αφορά κυρίως άτομα μικρής ηλικίας (7). Οι συνηθέστερες επιπλοκές από το ΚΝΣ είναι μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα, ψύχωση, παρεγκεφαλιδική αταξία, ημιπληγία, εγκαρσία μυελίτιδα, πολυριζονευρίτιδα και πάρεση κρανιακών νεύρων (8). Άλλες σπανιότατες μεμονωμένες οφθαλμολογικές εκδηλώσεις από μυκόπλασμα της πνευμονίας είναι: οίδημα οπτικής θηλής, ατροφία οπτικού νεύρου, εξιδρώματα και αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς (9). Σε ποσοστό 20-30% των περιπτώσεων αυτών είναι δυνατόν να παραμείνουν σοβαρές νευρολογικές διαταραχές (7). Το μυκόπλασμα της πνευμονίας θεωρείται σπάνιος αιτιολογικός παράγοντας πάρεσης κρανιακών νεύρων. Μέχρι τώρα έχει ενοχοποιηθεί για πάρεση του απαγωγού, κοινού κινητικού και προσωπικού νεύρου (5,10-12). Βιβλιογραφικά, η προσβολή των κρανιακών νεύρων από μυκόπλασμα της πνευμονίας συνυπάρχει συνήθως με άλλες εκδηλώσεις από το ΚΝΣ (5), ενώ η μεμονωμένη προσβολή κρανιακών νεύρων από το μυκόπλασμα της

227

Μονονευρίτιδα από μυκόπλασμα της πνευμονίας

πνευμονίας, όπως παρατηρήθηκε στον ασθενή μας, είναι αρκετά ασυνήθης. Ποικίλα αίτια μπορεί να προκαλέσουν μεμονωμένη επίκτητη πάρεση τροχιλιακού νεύρου, ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη. Τα συνηθέστερα αίτια στην παιδική ηλικία είναι τα τραύματα (13). Άλλα σπανιότερα αίτια είναι μικροοργανισμοί (κρυπτόκοκκος (14), Borrelia (15)), όγκοι στελέχους (16), πολλαπλή σκλήρυνση, οζώδης πολυαρτηρίτιδα. Η παθογένεια της μεταλοιμώδους νευρολογικής συνδρομής από μυκόπλασμα της πνευμονίας δεν έχει ακόμη εξακριβωθεί. Εντούτοις, έχουν αναπτυχθεί διάφορες θεωρίες που προσπαθούν να εξηγήσουν την εξωπνευμονική εντόπιση. Οι επικρατέστερες είναι η αυτοάνοση αντίδραση, καθώς και η άμεση προσβολή του ΚΝΣ από τον μικροβιακό παράγοντα (7,17). Στην τελευταία εκδοχή δεν είναι γνωστός ο ακριβής τρόπος βλάβης των νευρικών κυττάρων (17). Η αυτοάνοση αντίδραση χαρακτηρίζεται από σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων ή από παραγωγή νευροτοξίνης από το μυκόπλασμα ή ενδεχομένως από παραγωγή αντισωμάτων με το φαινόμενο της «μοριακής απομίμησης» (molecular mimicry). Τελευταία, το ενδιαφέρον έχει επικεντρωθεί στην παραγωγή κυτοκινών (ιντερλευκίνη 6, 8, 18) σε άτομα με νευρολογική επιπλοκή από το μυκόπλασμα της πνευμονίας, χωρίς όμως το εύρημα αυτό να έχει συσχετιστεί ακόμη με την παθογένεια της νόσου (17). Η ανίχνευση θετικών IgM αντισωμάτων για το μυκόπλασμα στον ορό του ασθενούς μας, με την εφαρμογή δύο ανιχνευτικών μεθόδων, η υποχώρηση μερικούς μήνες αργότερα, ο υπόλοιπος αρνητικός εργαστηριακός έλεγχος και η ανταπόκριση στην κατάλληλη θεραπεία, αποτελεί σοβαρό ενδεικτικό στοιχείο μεταλοιμώδους μονονευρίτιδος του τροχιλιακού νεύρου από τον μικροβιακό αυτό παράγοντα (18). Οι μέθοδοι ELISA και Immunocard IgM EIA ενδείκνυνται για τη διάγνωση οξείας λοίμωξης από μυκόπλασμα της πνευμονίας σε ένα και μοναδικό δείγμα ορού και αποτελούν τον συνηθέστερο αλλά και πιο αξιόπιστο δείκτη πρόσφατης λοίμωξης από τον μικροοργανισμό αυτό (19). Η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό αποτελεί ισχυρότατη ένδειξη άμεσης προσβολής του ΚΝΣ από το μυκόπλασμα της πνευμονίας, κυρίως τις πρώτες ημέρες των συμπτωμάτων. Η διάγνωση δεν επιβεβαιώθηκε στον ασθενή μας και με αυτή τη μέθοδο, προς αποφυγήν επανάληψης της ΟΝΠ, καθόσον μία αρνητική PCR δεν θα απέκλειε προσβολή του ΚΝΣ με την αυτοάνοση αντίδραση (20). Σε οξεία λοίμωξη από μυκόπλασμα της πνευμονίας, τα ΙgM αντισώματα εμφανίζονται

7-10 ημέρες μετά την έναρξη της νόσου και μάλιστα, νωρίτερα από την εμφάνιση των ΙgG (6). Λόγω της μεγάλης όμως επικράτησης του μυκοπλάσματος της πνευμονίας στον γενικό πληθυσμό (1-10%), η θετική ορολογική απάντηση δεν μπορεί να ενοχοποιήσει απόλυτα τον μικροοργανισμό αυτό ως το αίτιο των εξωπνευμονικών εκδηλώσεων, τόσο στον ασθενή μας, όσο και σε ανάλογες περιπτώσεις (6,17). Το πρόβλημα αυτό παραμένει ακόμη άλυτο. Για τον λόγο αυτό ο ασθενής τέθηκε σε παρακολούθηση τους επόμενους έξι μήνες, για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα τυχαίας συνύπαρξης του μυκοπλάσματος της πνευμονίας με άλλες εκδηλώσεις από το ΚΝΣ (17). Για τη θεραπεία των νευρολογικών επιπλοκών από μυκόπλασμα της πνευμονίας έχουν προταθεί διάφορα θεραπευτικά σχήματα, όπως η χορήγηση αντιβιοτικών, κορτικοστεροιδών, ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης και πλασμαφαίρεση, με ποικίλα αποτελέσματα (2). Δεν υπάρχουν όμως τεκμηριωμένες μελέτες όσον αφορά την αποτελεσματικότητα καθεμίας ξεχωριστά ή του συνδυασμού τους. Η ευνοϊκή επίδραση των αντιβιοτικών στην πορεία της νόσου αναφέρεται από πολλούς συγγραφείς (17), παρά το γεγονός ότι η χρήση τους δικαιολογείται λιγότερο έναντι των άλλων μέτρων, λόγω του πιθανότερου αυτοάνοσου παθογενετικού μηχανισμού. Ο ασθενής μας έλαβε συνδυασμό ερυθρομυκίνης και κορτικοστεροειδών, σύμφωνα με τις περισσότερες βιβλιογραφικές αναφορές, με άριστα αποτελέσματα (7,16). Συμπερασματικά, νεότερα διαγνωστικά δεδομένα ενισχύουν και δικαιολογούν την αναζήτηση του μυκοβακτηριδίου της πνευμονίας ως αιτιολογικού παράγοντα σε οξείες νοσηρές καταστάσεις του ΚΝΣ, εμπύρετες και μη -ιδίως στα παιδιά-, ακόμη και σε απουσία πνευμονικής λοίμωξης.

Βιβλιογραφία 1. Powell D. Mycoplasma infections. In Behrman R, Kliegman R, Jenson H. eds. Nelson .Textbook of Pediatrics, 16th ed.

New York, Sauders Co, 2000; 914-915.

2. Tsiodras S, Kelesidis I, Kelesidis T, Stamboulis E, Giamarellou H. Central nervous system manifestations of Mycoplasma pneumoniae infections. J Infect 2005;51:343-354.

3. G arnier JM, Noel G, Retornaz K, Blanc P, Minodier P. Extrapulmonary infections due to Mycoplasma pneumoniae. Arch Pediatr 2005 Apr;12 Suppl 1:S2-6.

4. R eiman HA. An acute infection of respiratoty tract with atypical pneumonia. JAMA 1938;111:2377-2384.

5. C hing-Hung Wang, Ming-Liang Chou, Chieh-Hung Huang. Benign isolated abdunsens nerve palsy in mycoplasma pneumoniae infection. Pediatr Neurol 1998; 18:71-72.

6. C entral nervous system complications of mycoplasma pneumoniae. Decaux D. Szyper M. Ectors M. Cornil. Παιδιατρική 2009;72:225-228

228

Ε. Μπαζίγου-Φωτοπούλου και συν.

Journ of Neurol Neurosurg and Psych 1980; 43:883-887.

7. Coelho M, Leite A, Reves A, Miranda C, Serra I, Brandao T et al. Mycoplasma pneumoniae causing nervous system lesion and SIADH in the absence of pneumoniae. Clin Neurol Neurosurg 2004;106:129-131.

8. Timitilli A, Di Rocco M, Nattero G, Tachella A, Giacchino R. Unusual manifestations of infections due to mycoplasma pneumoniae in children. Infez Med 2004;12(2):113-117.

9. Salzman MB, Sood SK, Slavin ML, Rubin LG. Ocular manifestations of mycoplasma pneumoniae infection. Clin Infect Dis 1992;14(5)1137-1139.

10. Papaevangelou V, Falaina V, Syriopoulou Α, Theodoridou M. Bell’s palsy associated with mycoplasma pneumoniae infection. Pediat Infect Dis J 1999;18(11):1024-1026.

11. Klar A, Gross-Kieselstein E, Hurvitz H, Branski D. Bilateral Bell’s palsy due to Mycoplasma pneumoniae infection. Isr J Med Sci 1985;21(8):692-694.

12. Fink CG, Butler L. A cranial nerve palsy associated with mycoplasma pneumoniae infection. Brit J Ophthalmol 1993;77:750-751.

13. Kodsi S, Younge B. Acquired oculomotor, trochlear and

Paediatriki 2009;72:225-228

abducent cranial nerve palsies in paediatric patients. Am J Ophthalmol 1992;114:568-574.

14. S adun F, De Negri AM, Santopadre P, Pivetti Pezzi P. J Neuroophthalmol 1999;19(2):118-119.

15. M uller D, Neubauer BA, Waltz S, Stephanni U. Neuroborreliosis and isolated trochlear palsy, Eur J Neurol 1998;2(5):275-276.

16. T hompke F, Ringel K. Isolated superior oblique palsies with brainstem lesions. Neurology 1999;53(5):1126-1127.

17. D axboeck F. Mycoplasma pneumoniae central nervous system infections. Curr Opin Neurol 2006;19(4):374-378.

18. C andler P. Dale. Three cases of central nervous system complications associated with mycoplasma pneumoniae.

Pediatr Neurol 2004;31:133-138.

19. W aites KB, Rikihisa Y, Taylor-Robinson D. Mycoplasma and ureaplasma. Ellen Jo Baron, J Jorgesen, M Phaller, R Yolken editors. Manual of Clinical Microbiology. 8th edition. ASM Press Washington D.C. 2003, pp. 980-981.

20. Bitnun A, Lee Ford Jones E, Petric M, Mac Gregor D et al.

Acute childhood encephalitis and mycoplasma pneumoniae.

Clin Infect Dis 2001;32:1674-1684.

ΣΥΓΧΡΟΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ

CURRENT ISSUES OF BIOSTATISTICS

229

Μελέτες «ασθενών - μαρτύρων»: Από την κλινική στο εργαστήριο Ε. Κριτσέλη1, Κ. Στεφανίδης2, Δ. Α. Καφετζής1 Περίληψη: Οι έρευνες «ασθενών - μαρτύρων» αποτελούν τις συνηθέστερες μελέτες για την αξιολόγηση των πιθανών αιτιολογικών σχέσεων μεταξύ της έκθεσης σε παράγοντες κινδύνου και την παρουσία λοιμωδών ή/και χρόνιων παιδιατρικών νοσημάτων, και είναι ανεκτίμητες για την αξιολόγηση της αιτιολογίας σπάνιων παιδιατρικών παθήσεων. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται η δομή και η μεθοδολογία, τόσο των μη εξομοιωμένων, όσο και των εξομοιωμένων ερευνών ασθενών - μαρτύρων. Επίσης, παρουσιάζονται οι επιδημιολογικές και βιοστατιστικές παράμετροι που εφαρμόζονται για την αξιολόγηση της αιτιολογικής συσχέτισης ανάμεσα στην έκθεση σε δυνητικούς παράγοντες κινδύνου και την εκδήλωση παιδιατρικών νοσημάτων. Λόγω της ευκολίας διεξαγωγής και ερμηνείας τους, οι έρευνες ασθενών - μαρτύρων είναι πολύτιμο μέσον αξιολόγησης της αιτιολογίας παιδιατρικών παθήσεων βάσει κλινικών παρατηρήσεων και περαιτέρω εργαστηριακής έρευνας.

1 Β΄ Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών 2 Νεφρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» Αλληλογραφία: Ε. Κριτσέλη ecritselis@yahoo.com

Λέξεις κλειδιά: Έρευνες ασθενών - μαρτύρων, επιδημιολογία, παιδιατρικά νοσήματα.

Case-control studies: From the patient’s bedside to the laboratory bench E. Critselis1, C. Stefanidis2, D. A. Kafetzis1 Abstract: The case-control study is one of the most frequently applied study designs, utilized in paediatrics for the purposes of assessing aetiological associations of both infectious and chronic childhood diseases. Among paediatric study populations, the case control study is invaluable for assessing in particular the aetiology of rare diseases. A review of the study design and methodology of unmatched and matched case-control studies is presented. Epidemiological and statistical methods for evaluating the aetiological associations of paediatric diseases are discussed. Because of their relative ease of implementation and interpretation, case-control studies have become an essential tool for evaluating the aetiology of diseases based on a combination of clinical observations at the patient’s bedside and further research applications at the laboratory bench.

1 Second Department of Pediatrics, National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine 2 Division of Nephrology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens, Greece Correspondence: E. Critselis ecritselis@yahoo.com

Key words: Case-control study, epidemiology, paediatric disease.

Εισαγωγή Οι έρευνες «ασθενών - μαρτύρων» (casecontrol studies) αποτελούν τις συνηθέστερες μελέτες για την αξιολόγηση των πιθανών αιτιολογικών σχέσεων μεταξύ της έκθεσης σε παράγοντες κινδύνου και την παρουσία νόσου. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται τα κύρια χαρακτηριστικά της δομής, της μεθοδολογίας και της διεξαγωγής των ερευνών ασθενών - μαρτύρων, όπως αυτές εφαρμόζονται για την αξιολόγηση των αιτιολογικών παραγόντων παιδιατρικών λοιμωδών και χρόνιων νοσημάτων. Επιπλέον, παρουσιάζονται οι μέθοδοι, καθώς επίσης και πρακτικά παραδείγματα των επιδημιολογικών και βιοστατιστικών παραμέτρων που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της αιτιολογικής συσχέτισης ανάμεσα στην έκθεση σε δυνητικούς παράγοντες κινδύνου και την επακόλουθη επέλευση παιδιατρικών νοσημάτων.

Περιγραφή ερευνών ασθενών - μαρτύρων Χαρακτηριστικά ερευνών ασθενών μαρτύρων Κύρια χαρακτηριστικά των ερευνών ασθενών - μαρτύρων είναι: 1. Τα άτομα στα οποία βασίζεται η έρευνα να έχουν προσβληθεί (ασθενείς / cases) ή όχι (μάρτυρες / controls) από το υπό μελέτη νόσημα.

2. Ο καθορισμός αναδρομικά (π.χ. μέσω ερωτηματολογίων ή φακέλων ασθενών) της έκθεσης σε πιθανούς αιτιολογικούς παράγοντες τής προς αξιολόγηση νόσου.

3. Ο υπολογισμός της συχνότητας έκθεσης στους πιθανούς αιτιολογικούς παράγοντες νόσου, ξεχωριστά στις ομάδες ασθενών και μαρτύρων.

4. Η σύγκριση των ομάδων ασθενών και μαρτύρων ως προς τη συχνότητα έκθεσης στους πιθανούς αιτιολογικούς παράγοντες. Με αυτόν τον τρόπο, στο πλαίσιο μιας μελέτης ασθενών - μαρτύρων αναμένεται ότι, εφόσον υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του παράγοντα Παιδιατρική 2009;72:229-233

230

Ε. Κριτσέλη και συν.

έκθεσης που ελέγχεται και της παρουσίας νόσου, τότε το ποσοστό εκτεθειμένων ασθενών οφείλει να είναι μεγαλύτερο από το ποσοστό εκτεθειμένων μαρτύρων. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα Με τον συγκεκριμένο σχεδιασμό μελέτης είναι δυνατόν να αξιολογηθεί η αιτιολογική συσχέτιση έκθεσης - νόσου, ιδιαίτερα σε σπάνια νοσήματα. Επιπλέον, είναι δυνατόν να αξιολογηθούν προγνωστικοί παράγοντες της πορείας της υπό μελέτη νόσου. Ως μειονέκτημα της έρευνας ασθενών - μαρτύρων θεωρείται η περιορισμένη δυνατότητα γενίκευσης των αποτελεσμάτων της στον γενικό πληθυσμό.

Μεθοδολογία των ερευνών ασθενών μαρτύρων Επιλογή ομάδας μαρτύρων (Control group) Η επιλογή της ομάδας μαρτύρων είναι καθοριστικός παράγοντας αξιολόγησης της ποιότητας μιας έρευνας ασθενών - μαρτύρων και της εγκυρότητας των αποτελεσμάτων της. Ο λόγος είναι απλός: όπως έχει προαναφερθεί, στο πλαίσιο της έρευνας ασθενών - μαρτύρων γίνεται σύγκριση του ποσοστού των εκτεθειμένων ασθενών στον υπό αξιολόγηση αιτιολογικό παράγοντα, προς εκείνο των εκτεθειμένων μαρτύρων. Εάν βρεθεί ότι το ποσοστό έκθεσης στον πιθανό αιτιολογικό παράγοντα είναι υψηλότερο στην ομάδα μαρτύρων απ’ ό,τι στην ομάδα ασθενών, πιθανολογείται αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στον εν λόγω παράγοντα και την παρουσία τής υπό μελέτη νόσου. Ως εκ τούτου, η επιλογή των μαρτύρων αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για την εγκυρότητα παρομοίου συμπεράσματος. Η ομάδα μαρτύρων μπορεί να επιλεγεί από τις ακόλουθες πηγές: 1. από τον γενικό πληθυσμό 2. από τους καλύτερους φίλους των ασθενών (best-friends controls) 3. από συγγενείς των μελών της ομάδας ασθενών 4. από ασθενείς νοσηλευόμενους με άλλες παθήσεις. Η επιλογή μαρτύρων από τον γενικό πληθυσμό μπορεί να γίνει με τυχαία δειγματοληψία από παιδιά σε σχολεία ή από τις γεωγραφικές περιοχές προέλευσης των μελών της ομάδας ασθενών. Παρότι η επιλογή αυτή αποτελεί ιδανικό τρόπο δημιουργίας της ομάδας μαρτύρων, συχνά καθίσταται ανέφικτη, λόγω της περιορισμένης συμμόρφωσης και συμμετοχής των μαρτύρων. Η επιλογή μαρτύρων μεταξύ των καλύτερων φίλων των ασθενών (best-friends controls) προσδιορίζεται από τους ίδιους τους ασθενείς και επιλέγεται συχνά σε περιπτώσεις ερευνών Paediatriki 2009;72:229-233

σε παιδιά. Εντούτοις, δεν ενδείκνυται επί παθήσεων που σχετίζονται με την ψυχική υγεία ή άλλα νοσήματα που ενδέχεται να έχουν επιπτώσεις στην ψυχοκοινωνική λειτουργία και τις επακόλουθες κοινωνικές σχέσεις των ασθενών. Οι συγγενείς των μελών της ομάδας ασθενών, και ιδιαίτερα τα αδέλφια ασθενών, προτιμώνται, εφόσον κατά την αξιολόγηση αιτιολογίας παιδιατρικών νοσημάτων θεωρείται ότι γενετικοί παράγοντες ενδεχομένως συμβάλλουν στην παθογένεια του υπό μελέτη νοσήματος. Τέλος, η επιλογή νοσηλευόμενων ασθενών με άλλες παθήσεις είναι η συχνότερα χρησιμοποιημένη μέθοδος επιλογής ομάδας μαρτύρων. Τα νοσήματα, τα οποία συμπεριλαμβάνονται σε αυτή την κατηγορία θα πρέπει να μη σχετίζονται ούτε με την έκθεση στον υπό αξιολόγηση πιθανό αιτιολογικό παράγοντα νόσου, ούτε με την επίπτωση ή/και εξέλιξη του υπό μελέτη νοσήματος. Εντούτοις, πρέπει να σημειωθεί ότι η χρήση της συγκεκριμένης κατηγορίας μαρτύρων θέτει σημαντικούς περιορισμούς στη γενίκευση των αποτελεσμάτων της μελέτης στον γενικό πληθυσμό. Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να αποκλειστεί η ύπαρξη υποκλινικής ή ασυμπτωματικής μορφής της διερευνώμενης νόσου στα μέλη της ομάδας μαρτύρων. Επίσης, η αξιολόγηση της έκθεσης στον πιθανό αιτιολογικό παράγοντα της υπό μελέτη νόσου θα πρέπει να διεξαχθεί με την ίδια μέθοδο, τόσο στους ασθενείς, όσο και στους μάρτυρες. Επιλογή πολλαπλών μαρτύρων Για την ενδυνάμωση της ισχύος (power) μιας μελέτης ασθενών - μαρτύρων, μπορεί να επιλεγούν περισσότεροι από έναν μάρτυρες για κάθε ασθενή. Αξιοσημείωτο είναι ότι κατά τη διαδικασία αυτή, είναι δυνατή η επιλογή μαρτύρων είτε από τον ίδιο πληθυσμό (π.χ. μόνο νοσηλευόμενοι μάρτυρες), είτε από διαφορετικούς πληθυσμούς (π.χ. νοσηλευόμενοι μάρτυρες και μάρτυρες από τον γενικό πληθυσμό). Υπογραμμίζεται ότι, ανάλογα με τη διαφορετική έκθεση στον υπό διερεύνηση παράγοντα διαφορετικών πληθυσμών μαρτύρων, η επιλογή πολλαπλών μαρτύρων από διαφορετικούς πληθυσμούς παρέχει τη δυνατότητα διερεύνησης εναλλακτικών υποθέσεων της διερευνώμενης συσχέτισης. Σε κάθε περίπτωση, η αναλογία μαρτύρων προς κάθε ασθενή δεν θα πρέπει να είναι μεγαλύτερη του 4:1, αφού οποιαδήποτε περαιτέρω αύξηση της αναλογίας αυτής δεν αυξάνει σημαντικά την ισχύ της μελέτης. Επιλογή ομάδας ασθενών (Case group) Η επιλογή των ασθενών στο πλαίσιο ερευνών ασθενών - μαρτύρων μπορεί να γίνει από πολλές πηγές, όπως από:

231

Μελέτες «ασθενών - μαρτύρων»

1. ασθενείς, οι οποίοι προσέρχονται στα Εξωτερικά Ιατρεία κέντρων υγείας 2. νοσηλευόμενους ασθενείς 3. ασθενείς, οι οποίοι προσήλθαν για απεικονιστικό έλεγχο 4. ασθενείς, οι οποίοι καταγράφονται σε πρακτικά χειρουργικών επεμβάσεων. Σε κάθε περίπτωση, ο καθορισμός των ασθενών θα πρέπει να γίνεται με αμιγώς αντικειμενικά διαγνωστικά κριτήρια, βάσει του συμβατικού ορισμού (operational definition) του υπό μελέτη νοσήματος. Σημαντικό είναι το ερώτημα εάν στην επιλογή των ασθενών θα πρέπει να συμπεριληφθούν μόνο νέες περιπτώσεις νόσου (incident cases) ή/και το σύνολο όλων των περιπτώσεων της νόσου (prevalent cases). Προς διευκόλυνση της μελέτης, με συλλογή επαρκούς αριθμού ασθενών σε σύντομο χρονικό διάστημα, συχνά επιλέγεται να μελετηθεί το σύνολο των περιπτώσεων νόσου. Παρ’ όλα αυτά, στο πλαίσιο ερευνών ασθενών - μαρτύρων με στόχο την αξιολόγηση της αιτιολογίας νόσου, προτιμότερο είναι να συλλέγονται μόνο νέες περιπτώσεις ασθενών. Τούτο, διότι σε περιπτώσεις προϋπάρχουσας νόσου, η έκθεση κατά το παρελθόν σε παράγοντες υπό αξιολόγηση, ενδέχεται να σχετίζεται περισσότερο με την πρόγνωση, ή/και την επιβίωση, παρά με την αιτιολογία της νόσου. Κατ’ επέκταση, εάν σκοπός της έρευνας ασθενών - μαρτύρων είναι η αξιολόγηση της πιθανής αιτιολογικής συσχέτισης μεταξύ της έκθεσης σε παράγοντα κινδύνου και της επέλευσης νόσου, τότε, προτιμητέα είναι η συλλογή μόνο νέων περιπτώσεων νόσου. Εξομoίωση ασθενών - μαρτύρων (Matching) Κατά τη διεξαγωγή έρευνας ασθενών - μαρτύρων, σημαντικό είναι εάν οι ασθενείς διαφέρουν από τους μάρτυρες, ως προς την κατανομή δημογραφικών και κοινωνικοοικονομικών χαρακτηριστικών ή/ και την έκθεση σε αιτιολογικούς παράγοντες νόσου,

άλλων από εκείνους υπό μελέτη. Οι προαναφερθέντες παράγοντες πιθανόν να διαδραματίζουν ρόλο συγχυτικού παράγοντα (confounding factor). Οι συγχυτικοί παράγοντες σχετίζονται ανεξάρτητα, τόσο με τον αιτιολογικό παράγοντα, όσο και με το υπό μελέτη νόσημα. Έτσι, εμπλέκονται άμεσα στη διερευνούμενη αιτιολογική συσχέτιση και επηρεάζουν την εγκυρότητα των αποτελεσμάτων της μελέτης. Η εφαρμογή της εξομοίωσης (matching) κατά την επιλογή των μαρτύρων συμβάλλει στην εξουδετέρωση της επίδρασης γνωστών συγχυτικών παραγόντων στην αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στον αιτιολογικό παράγοντα και την εξέλιξη της υπό διερεύνηση νόσου. Η εξομοίωση ορίζεται ως η διαδικασία επιλογής μαρτύρων, ούτως ώστε να ομοιάζουν με τους ασθενείς ως προς την ύπαρξη δυνητικών συγχυτικών παραγόντων, όπως π.χ. ηλικία, φύλο, κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο και εθνικότητα. Επισημαίνεται ότι οι παράγοντες οι οποίοι χρησιμοποιούνται κατά την εφαρμογή της εξομοίωσης δεν μπορούν να αξιολογηθούν περαιτέρω κατά τη διεξαγωγή της στατιστικής ανάλυσης της μελέτης. Η εξομοίωση μπορεί να εφαρμοστεί είτε σε ομαδικό επίπεδο (αναλογική εξομοίωση, frequency matching), είτε σε ατομικό επίπεδο (individual matching). Κατά την εφαρμογή της αναλογικής εξομοίωσης επιλέγονται οι μάρτυρες, με σκοπό να είναι ταυτόσημο το ποσοστό των ασθενών και των μαρτύρων στους οποίους διαπιστώνεται η παρουσία ενός ή περισσότερων συγχυτικών παραγόντων. Για παράδειγμα, εάν το 25% των ασθενών της μελέτης είναι κορίτσια, τότε οι μάρτυρες θα επιλεγούν με τέτοιο τρόπο, ώστε να υπερτερούν τα αγόρια προς τα κορίτσια σε αναλογία 3:1. Επισημαίνεται ότι κατά την αναλογική εξομοίωση, προαπαιτείται η ολοκλήρωση της συλλογής των ασθενών πριν από την έναρξη της συλλογής των μαρτύρων. Ως εκ τούτου, η αναλογική εξομοίωση δεν εφαρμόζεται συχνά.

Παράδειγμα έρευνας ασθενών - μαρτύρων Σε έρευνα ασθενών - μαρτύρων με στόχο, π.χ. την αξιολόγηση της επίδρασης της έκθεσης στο παθητικό κάπνισμα στην εμφάνιση βρογχικού άσθματος κατά την εφηβεία, θα πρέπει να περιλαμβάνεται: 1. Η ομάδα ασθενών, αποτελούμενη από εφήβους με βρογχικό άσθμα που προσέρχονται για έλεγχο στα εξωτερικά ιατρεία νοσοκομείων της Αττικής.

2. Η ομάδα μαρτύρων, η οποία θα περιλαμβάνει τον καλύτερο φίλο/φίλη των ασθενών, στους οποίους έχει αποκλεισθεί η παρουσία βρογχικού άσθματος.

3. Η αναδρομική αξιολόγηση της έκθεσης στο παθητικό κάπνισμα κατά την παιδική ηλικία (μέσω ερωτηματολογίου).

4. Η αξιολόγηση της αιτιολογικής συσχέτισης μεταξύ της έκθεσης κατά την παιδική ηλικία σε παθητικό κάπνισμα και της εξέλιξης του βρογχικού άσθματος, εφόσον το ποσοστό έκθεσης στην ομάδα ασθενών υπερβαίνει αυτό της ομάδας μαρτύρων. Παιδιατρική 2009;72:229-233

232

Ε. Κριτσέλη και συν.

Πίνακας 1. Υποθετική κατανομή πληθυσμού έρευνας ασθενών μαρτύρων χωρίς εξομοίωση

Πίνακας 2. Υποθετική κατανομή πληθυσμού έρευνας ασθενών μαρτύρων με εξομοίωση

Ασθενής

Ασθενής Μάρτυρας (παρουσία νόσου) (απουσία νόσου)

Ιστορικό έκθεσης στον παράγοντα υπό αξιολόγηση Ιστορικό μη έκθεσης στον παράγοντα υπό αξιολόγηση Ποσοστό έκθεσης στον παράγοντα κινδύνου

a

b

c

d

a / (a + c)

b / (b + d)

Η εφαρμογή της ατομικής εξομοίωσης προϋποθέτει την επιλογή ενός μάρτυρα, ο οποίος να έχει ανάλογα χαρακτηριστικά, ως προς τους συγχυτικούς παράγοντες για τους οποίους διεξάγεται η εξομοίωση, για κάθε ασθενή ο οποίος εισάγεται στην μελέτη. Κατ’ αυτό τον τρόπο προκύπτουν εξομοιωμένα ζεύγη ασθενών - μαρτύρων (matched pairs). Η μέθοδος αυτή εξομοίωσης χρησιμοποιείται συνήθως σε μελέτες ασθενών - μαρτύρων στις οποίες επιλέγονται μάρτυρες από τον νοσηλευόμενο πληθυσμό ενός νοσοκομείου.

Επιδημιολογικές και βιοστατιστικές παράμετροι Μη εξομοιωμένη έρευνα ασθενών - μαρτύρων Κύριος σκοπός των ερευνών ασθενών - μαρτύρων είναι η στατιστική εδραίωση της αιτιολογικής συσχέτισης ανάμεσα στην έκθεση σε δυνητικό παράγοντα κινδύνου κατά το παρελθόν και την επακόλουθη εξέλιξη της υπό μελέτη νόσου. Στο σημείο αυτό επισημαίνεται ότι, λόγω της μεθόδου επιλογής του πληθυσμού της μελέτης, στην έρευνα ασθενών-μαρτύρων δεν είναι δυνατόν να υπολογιστεί η επίπτωση της νόσου. Κατ’ επέκταση, ο Σχετικός Κίνδυνος (Odds Ratio, OR), ο οποίος ορίζεται ως το πηλίκον της πιθανότητας έκθεσης ασθενών προς την πιθανότητα έκθεσης μαρτύρων, υπολογίζεται για την αξιολόγηση της προαναφερθείσας αιτιολογικής συσχέτισης. Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται οι υπολογισμοί για τον Σχετικό Κίνδυνο σε έρευνες ασθενών - μαρτύρων, χωρίς την εφαρμογή εξομοίωσης.

O σχετικός κίνδυνος είναι το πηλίκον τoυ ποσοστού έκθεσης στην ομάδα ασθενών προς το ποσοστό έκθεσης στην ομάδα μαρτύρων, δηλαδή ΟR = ad/bc. Εάν η τιμή του σχετικού κινδύνου είναι ίση με τη μονάδα (ΟR=1), τότε η έκθεση στον υπό διερεύνηση παράγοντα δεν συσχετίζεται με την εμφάνιση νόσου. Εάν η τιμή του σχετικού κινδύνου Paediatriki 2009;72:229-233

Μάρτυρας Ιστορικό Ιστορικό έκθεσης μη έκθεσης στον παράγοντα στον παράγοντα υπό αξιολόγηση υπό αξιολόγηση

Ιστορικό έκθεσης στον παράγοντα υπό αξιολόγηση Ιστορικό μη έκθεσης στον παράγοντα υπό αξιολόγηση

ζεύγη-a

ζεύγη-b

ζεύγη-c

ζεύγη-d

είναι μεγαλύτερη από τη μονάδα (ΟR>1), τότε η έκθεση στον υπό διερεύνηση παράγοντα συμβάλλει στην εμφάνιση νόσου (ένδειξη αιτιολογικής συσχέτισης). Τέλος, εάν η τιμή του σχετικού κινδύνου είναι μικρότερη από τη μονάδα (ΟR<1), τότε η έκθεση στον παράγοντα συσχετίζεται αρνητικά με την εμφάνιση νόσου. Εξομοιωμένη έρευνα ασθενών - μαρτύρων Στην περίπτωση έρευνας ασθενών - μαρτύρων στην οποία έχει χρησιμοποιηθεί η μέθοδος της εξομοίωσης, προκύπτουν εξομοιωμένα ζεύγη ασθενών - μαρτύρων. Σχετικά με την έκθεση στον υπό αξιολόγηση παράγοντα, τα εξομοιωμένα ζεύγη εντάσσονται σε μία από τις ακόλουθες κατηγορίες: 1. ζεύγη-a, στα οποία τόσο ο ασθενής, όσο και ο μάρτυρας έχουν εκτεθεί 2. ζεύγη-b, στα οποία ο ασθενής, αλλά όχι ο μάρτυρας, έχει εκτεθεί 3. ζεύγη-c, στα οποία ο μάρτυρας, αλλά όχι ο ασθενής, έχει εκτεθεί 4. ζεύγη-d, στα οποία ούτε ο ασθενής ούτε ο μάρτυρας έχουν εκτεθεί. Οι κατηγορίες των εξομοιωμένων ζευγών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Στην περίπτωση έρευνας ασθενών - μαρτύρων με εξομοίωση, ο υπολογισμός του σχετικού κινδύνου βασίζεται μονάχα στα ζεύγη με διαφοροποιημένη έκθεση στον υπό διερεύνηση παράγοντα (ζεύγη b και c, discordant matched pairs). Ο σχετικός κίνδυνος (OR) των εξομοιωμένων ζευγών ασθενών - μαρτύρων είναι το πηλίκον του αριθμού των ζευγών, στα οποία ο ασθενής, αλλά όχι ο μάρτυρας, έχει εκτεθεί (ζεύγη-b) και του αριθμού των ζευγών, στα οποία ο μάρτυρας, αλλά όχι ο ασθενής, έχει εκτεθεί (ζεύγη-c), οπότε προκύπτει: OR= ζεύγη-b / ζεύγη-c. Η ερμηνεία της τιμής του σχετικού κινδύνου είναι ίδια, όπως αυτή προαναφέρθηκε για μη εξομοιωμένες μελέτες ασθενών - μαρτύρων.

233

Μελέτες «ασθενών - μαρτύρων»

Συμπεράσματα Οι επιδημιολογικές μελέτες ασθενών - μαρτύρων είναι η συνηθέστερα χρησιμοποιούμενη τεχνική για την εκτίμηση της αιτιολογικής συσχέτισης μεταξύ της έκθεσης στον παράγοντα κινδύνου και της εκδήλωσης νόσου. Παρουσιάζονται οι μέθοδοι σχεδιασμού μελετών ασθενών - μαρτύρων, όπως επίσης, οι ενδείξεις χρησιμοποίησής τους, οι μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης και η επιδημιολογική ερμηνεία της αιτιολογίας παιδιατρικών παθήσεων. Λόγω της ευκολίας διεξαγωγής και ερμηνείας τους, οι έρευνες ασθενών - μαρτύρων είναι πολύτιμο μέσον αξιολόγησης της αιτιολογίας παιδιατρικών παθήσεων βάσει κλινικών παρατηρήσεων και περαιτέρω εργαστηριακής έρευνας.

Βιβλιογραφία 1. L Gordis. Epidemiology. WB Saunders Company, ed.

Pennsylvania, USA; 1996.

2. KJ Rothman, S Greenland. Modern Epidemiology, Second Edition. Lippincott Williams & Wilkins, ed. Pennsylvania, USA; 1998.

3. M Szklo, FJ Nieto. Epidemiology: Beyond the Basics. Aspen Publishers. Maryland, USA; 2000.

4. Δ Τριχόπουλος. Γενική και Κλινική Επιδημιολογία. Εκδόσεις Παρισιάνος. Αθήνα, 1998.

Παιδιατρική 2009;72:229-233

234

CLINICAL QUIZ

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

A ten year-old girl with fever and maculopapular rash 1 Paediatric Oncology Department, General Hospital of Thessaloniki “Hippokration”, Thessaloniki, Greece 2 Second Internal Department of Medicine, General Hospital of Thessaloniki “Hippokration”, Aristotle University of Thessaloniki (AUTH), Thessaloniki, Greece Correspondence: E. Chatzipantelis chatzipa@med.auth.gr Papandreou-Mavromati St., 551 32, Kalamaria, Thessaloniki

E.S. Hatzipantelis1, V. Tsotoulidou1, E. Vlachaki2, H. Tsantali1, V. Sidi - Fragandrea1, E. Papakonstantinou1, P. Panagopoulou1, A. Karakoli1, D.E. Koliouskas1 A ten year-old girl was referred with a one-week history of fever of up to 39oC and a temporary maculopapular rash on the trunk and extremities during febrile episodes. Haematological investigation revealed leukopenia (WBC: 989/μL – neutrophils 9.28%, lymphocytes 88%, monocytes 2.52%) and thrombocytopenia (PLT: 54.00 mm3). The parents reported that the girl had gingivitis and frequent gingival bleeding during the previous two months.

On admission, she was afebrile and in good general condition. Physical examination revealed pallor, jaundice, petechiae and a maculopapular rash of the trunk and extremities. Mild gingivitis and mild gingival bleeding were also detected. Palpation revealed no organomegaly or lymphadenopathy.

Laboratory investigations showed raised ESR (35 mm) and increased blood levels of CRP (59 mg/dl), and D-Dimers (823 ng/dl). Serologic tests for Coxsackie B1-B6, Parvo B19, EBV, Toxoplasma gondii and HSV were negative. Chest X-ray findings were normal. Bone marrow morphology (Figure 1) and immunophenotype set the diagnosis that was confirmed by cytogenetic study (Figure 2).

Differential diagnosis: 1. Acute lymphoblastic leukaemia (ALL) 2. Acute myeloid leukaemia (AML) 3. Chronic myelogenous leukaemia (CML) 4. Myelodysplastic syndrome (MDS) 5. Leishmaniasis

Figure 2. Karyotype of the 10 year-old girl showing the t(15;17)(q22;q21) translocation.

Figure 1. Bone marrow aspirate infiltrated by promyelocytes.

Paediatriki 2009;72:234,239-240

H απάντηση στη σελ. 239

ΣΥΝΤΟΜΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΑ ΝΕΑ

PAEDIATRIC NEWS IN BRIEF

235

Εξελίξεις στην Παιδοκαρδιολογία Ι. Γερμανάκης

Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Κρήτης Αλληλογραφία: Ιωάννης Γερμανάκης igermanakis@pagni.gr

Developments in Pediatric Cardiology I. Germanakis

Department of Pediatrics, University of Crete, Heraklion, Greece Correspondence: Ioannis Germanakis igermanakis@pagni.gr

Α. Nεότερες κατευθυντήριες οδηγίες (American Heart Association) Xημειοπροφύλαξη λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας (ΛΕ): το τέλος μιας παράδοσης; Η χορήγηση αντιβιοτικής αγωγής πριν από επεμβατικές πράξεις που διακόπτουν την ανατομική ακεραιότητα των ανατομικών φραγμών (βλεννογόνοι, δέρμα) σε ασθενείς με υποκείμενες ανατομικές ανωμαλίες του καρδιαγγειακού συστήματος -μια από τις παλαιότερες ενδείξεις χημειοπροφύλαξης- τίθεται πρόσφατα υπό αμφισβήτηση: αφενός απουσιάζουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να τεκμηριώνουν την αποτελεσματικότητά της, ενώ παράλληλα αναγνωρίστηκε η πιθανότητα αυτόματης μικροβιαιμίας και από καθημερινούς χειρισμούς (π.χ. πλύσιμο δοντιών). Η Αμερικανική Παιδιατρική Εταιρεία (AAP) έχει ήδη υιοθετήσει τις τροποποιημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (ΑΗΑ/ΑCC, διαθέσιμες στο διαδίκτυο: http://circ.ahajournals.org/cgi/ reprint/CIRCULATIONAHA.106.183095v1.pdf). Σύμφωνα με αυτές, η χημειοπροφύλαξη Λ.Ε. (εφάπαξ αμοξυκιλίνη p. os 50 mg/kg, max 2 gr συνιστάται πλέον μόνο πριν (μισή ως μία ώρα) από οδοντιατρικούς χειρισμούς και αποκλειστικά σε ασθενείς με τον υψηλότερο κίνδυνο επιπλοκών εάν προσβληθούν από λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα: α) προηγηθείσα Λ.Ε., β) παρουσία προσθετικής βαλβίδας ή ξένου υλικού για αποκατάσταση βαλβίδας, γ) βαβλιδοπάθεια σε μεταμόσχευση καρδιάς, δ) επιλεκτικές μορφές συγγενών καρδιοπαθειών (κυανωτικές καρδιο-

πάθειες, ατελής χειρουργική αποκατάσταση, αρχικό εξάμηνο μετά την τοποθέτηση ξένων υλικών). Καταργείται η ένδειξη χημειοπροφύλαξης σε ακυανωτικές καρδιοπάθειες (π.χ. δίπτυχη αορτική βαλβίδα, πρόπτωση μιτροειδούς, υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια), καθώς και σε επεμβάσεις πεπτικού-ουρογεννητικού συστήματος ακόμα στους υψηλού κινδύνου Λ.Ε. ασθενείς. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, οι πρόσφατες οδηγίες του National Institute of Clinical Excellence (NICE) (Mάρτιος 2008) είναι ακόμα πιο ριζοσπαστικές, καθώς εισηγούνται την πλήρη κατάργηση της χημειοπροφύλαξης Λ.Ε., σε κάθε περίπτωση (http://www.nice.org.uk/nicemedia/ pdf/CG64NICEguidance.pdf). Έχοντας όμως εγείρει σημαντικές ενστάσεις εντός της διεθνούς επιστημονικής κοινότητας, δεν έχουν γίνει προς το παρόν αλλού αποδεκτές. Οι ισχύουσες από το 2005 οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (EHA) αναμένεται να αναθεωρηθούν σύντομα (http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/ content/full/25/3/267). Προφύλαξη ρευματικού πυρετού: η συνέχεια μιας παράδοσης. Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής υιοθέτησε (Μάρτιος 2009) τις πρόσφατες συστάσεις του AHA (Φεβρουάριος 2009) σχετικά με την προφύλαξη (πρωτογενή, δευτερογενή) από τον ρευματικό πυρετό (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/ full/119/11/1541). Η πενικιλίνη παραμένει φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία της στρεπτοκοκκικής φαρυγγίτιδας: Βενζαθενική Πενικιλίνη G Παιδιατρική 2009;72:235-237

236

ΣΥΝΤΟΜΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΑ ΝΕΑ (600.000 ή 1.200.000 IU εφάπαξ Ι.Μ.), Πενικιλίνη V (δύο ή τρεις δόσεις p. os των 250 mg (ΒΣ<27 Κg), ή 500 mg (ΒΣ>27 Κg), σ.σ: 250 mg=400.000 IU) για 10 ημέρες. Παράλληλα, η πρόσφατα εγκριθείσα από το FDA μορφή βραδείας αποδέσμευσης αμοξικιλίνης (Moxatag; Middle-Brook Pharmaceuticals) για παιδιά άνω των 12 ετών, επιτρέπει την απλοποίηση της θεραπευτικής αγωγής (50 mg/kg, max 1 gr, σε μία δόση ημερησίως για 10 ημέρες). Σε αλλεργία στην πενικιλίνη, συνιστάται η χορήγηση κεφαλοσπορίνης (προτίμηση σε στενού εύρους σκευάσματα όπως κεφαλεξίνη, κεφαδροξίλη), κλινδαμυκίνης, κλαριθρομυκίνης (10 ημέρες) ή αζιθρομυκίνης (5 ημέρες). Για τη δευτερογενή προφύλαξη από ρευματικό πυρετό ενδείκνυται η μακροχρόνια χορήγηση βενζαθενικής πενικιλίνης G (ανά 3-4 εβδομάδες Ι.Μ.), πενικιλίνης V (δύο δόσεις 250 mg ημερησίως p. os), ή σουλφαδιαζίνης (0,5 gr (ΒΣ<27 Κg) ή 1 gr p. os ημερησίως). Η παρουσία ρευματικής βαλβιδικής στένωσης ή ανεπάρκειας δεν αποτελεί πλέον ένδειξη χημειοπροφύλαξης ενδοκαρδίτιδας. Καρδιακά φυσήματα - ενδείξεις περαιτέρω ελέγχου. Στις πρόσφατες (Οκτώβριος 2008) αναθεωρημένες οδηγίες της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (AHA) σχετικά με την παρακολούθηση ασθενών με βαλβιδοπάθειες (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/ full/118/15/e523) γίνεται εκτενής αναφορά και στον τρόπο ελέγχου ασθενών με φυσήματα. Μολονότι οι οδηγίες αφορούν κυρίως νέους ενήλικες, η εκτενής συζήτηση περιλαμβάνει και την καρδιακή ακρόαση σε νέους και παιδιά. Τονίζεται ότι η παρουσία μεσοσυστολικού φυσήματος μικρής έντασης (1-2/6) που χαρακτηρίζεται ως λειτουργικό ή αθώο από έμπειρο ιατρό, δεν χρήζει υπερηχοκαρδιογραφικού ελέγχου (Class III ένδειξη, Level of Evidence C). Τονίζεται όμως με έμφαση ότι ένδειξη περαιτέρω ελέγχου υπάρχει εάν: α) υπάρχουν συμπτώματα συμβατά με καρδιαγγειακή νόσο, ενδοκαρδίτιδα κτλ., β) το φύσημα αυξάνει σε ένταση στην όρθια θέση (δυναμική ακρόαση), γ) επεκτείνεται στον λαιμό ή στη ράχη, δ) συνοδεύεται από πρόσθετους ήχους (κλικ), ευρύ διχασμό 2ου τόνου, ε) έχει άλλη μη τυπική χρονική εντόπιση (τελο-ολοσυστολικό, διαστολικό κτλ.). Παράλληλα τονίζεται ότι η παρουσία μικρού βαθμού βαλβιδικής ανεπάρκειας στον υπερηχοκαρδιογραφικό έλεγχο δεν πρέπει να αξιολογείται, καθώς παρουσιάζεται σε μεγάλο ποσοστό φυσιο-

Paediatriki 2009;72:235-237

λογικών ατόμων και δεν αποτελεί ένδειξη χημειοπροφύλαξης ενδοκαρδίτιδας. Η σωστή αξιολόγηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος αποτελεί το θέμα πρόσφατων οδηγιών της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (Μάρτιος 2009). Αφορούν τη διάγνωση της υπερτροφίας (http://circ.ahajournals. org/cgi/content/full/119/10/e251), της αξιολόγησης των διαστημάτων ST, QT (http://circ. ahajournals.org/cgi/content/short/119/10/e241), του διαστήματος QRS (http://circ.ahajournals. org/cgi/content/short/119/10/e235), ενώ αναφέρονται αναλυτικά οι συνιστώμενες φυσιολογικές τιμές και η (περιορισμένη) βιβλιογραφία για την παιδική ηλικία, στοιχεία απαραίτητα για την σωστή ερμηνεία και αξιολόγηση και του παιδικού ηλεκτροκαρδιογραφήματος. Η παιδική παχυσαρκία - μεταβολικό σύνδρομο στα παιδιά αποτελεί πρώιμο παράγοντα κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου. Η ιδιαίτερη έμφαση που δίνει η ΑHA στο συγκεκριμένο θέμα, εκφράζεται με τις ιδιαίτερα πρόσφατες οδηγίες σχετικά με τη σωστή διατροφή (http:// circ.ahajournals.org/cgi/content/ full/119/8/1161) και τη σύγχρονη γνώση σχετικά με τη διάγνωση και αντιμετώπιση του μεταβολικού συνδρόμου στα παιδιά (http://circ. ahajournals.org/cgi/content/full/119/4/628).

Β. Επιλεγμένες πρόσφατες παιδοκαρδιολογικές μελέτες H χορήγηση anti-TNF μονοκλωνικού αντισώματος (Infiximab 5 mg/kg), σε ανθεκτική στην αρχική χορήγηση IVIG νόσο Kawasaki, αξιολογήθηκε ως ασφαλής και καλά ανεκτή θεραπεία με συγκρίσιμη κλινική και εργαστηριακή /υπερηχοκαρδιογραφική ανταπόκριση συγκριτικά με την επαναληπτική χορήγηση IVIG, σε τυχαιοποιημένη προοπτική πολυκεντρική μελέτη με 24 παιδιά, από τους Burns και συν.

(HΠΑ): Infliximab treatment of intravenous immunoglobulin-resistant Kawasaki disease. J Pediatr 2008 Dec;153(6):833-838. Η ευεργετική επίδραση της χορήγησης δεξαμεθαζόνης στην έγκυο μητέρα με θετικά SSA/ Ro-SSB/La αντισώματα, στην αναστροφή της εξέλιξης του κολποκοιλιακού αποκλεισμού στο έμβρυο, παρουσιάζεται από τους Rein και συν. (Ισραήλ): Early Diagnosis and Treatment of Atrioventricular Block in the Fetus Exposed to

PAEDIATRIC NEWS IN BRIEF Maternal Anti-SSA/Ro-SSB/La Antibodies.

Circulation 2009;119:1867-1872. Η χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων συνδεδεμένων με ηπαρίνη σε βρέφη με συγγενή καρδιοπάθεια, δεν συνοδεύτηκε από μείωση των θρομβωτικών (κλινικών και υποκλινικών) επιπλοκών στην τυφλή, τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη των Anton και συν. (Καναδάς): Heparin-bonded central venous catheters do not reduce thrombosis in infants with congenital heart disease: a blinded randomized, controlled trial.

Pediatrics 2009 Mar;123(3):e453-458. Η σημασία του σωστού σχεδιασμού μελετών με χρήση μαγνητικής τομογραφίας για την έγκαιρη ανίχνευση και παρακολούθηση της εγκεφαλικής βλάβης σε νεογνά με βαριές συγγενείς καρδιοπάθειες, παρουσιάζεται από τους Dyck J και συν. (Kαναδάς): Preventing brain injury in newborns with congenital heart disease: brain imaging and innovative trial designs. Stroke 2009 Jan;40(1):327-332. Τα παιδιά με συγγενείς καρδιοπάθειες εμφανίζουν συχνότερα νευροαναπτυξιακή υστέρηση, αλλά η νοημοσύνη τους παραμένει σε φυσιολογικά επίπεδα, αναφέρουν

237

σε πρόσφατη μετα-ανάλυση ο Massaro AN και συν. (HΠΑ): Factors associated with adverse neurodevelopmental outcomes in infants with congenital heart disease. Brain Dev 2008 Aug;30(7):437-446. Η καθυστέρηση στην εμφάνιση του πλήρους φαινοτύπου του συνδρόμου Marfan στην παιδική ηλικία και η ακολούθως μειωμένη δυνατότητα να τεθεί η διάγνωση με τα ισχύοντα κλινικά κριτήρια (μόνο σε 56% των περιπτώσεων) παρουσιάζεται από τους Faivre L και συν. σε μια μεγάλη διεθνή πολυκεντρική μελέτη 320 παιδιών με γενετική ταυτοποίηση των FBN1 μεταλλάξεων. Τονίζεται η σημασία της υπερηχοκαρδιογραφικής αξιολόγησης (71% ανίχνευση διάτασης ανιούσας αορτής) η μικρή πιθανότητα επιπλοκών κατά την παιδική ηλικία (ρήξη αορτής 1%) και η σημασία της αναζήτησης των μεταλλάξεων και της διαχρονικής παρακολούθησης σε κλινική υποψία του συνδρόμου: Clinical and Molecular Study of 320 Children with Marfan Syndrome and Related Type I Fibrillinopathies in a Series of 1009 Probands with Pathogenic FBN1 Mutations. Pediatrics 2009;123: 391-398.

Παιδιατρική 2009;72:235-237

238

Καρδιολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ NEWS FROM THE INTERNET

Ιστοσελίδα καρδιακών παθήσεων στα παιδιά Γ. Γρηγοριάδου

Αλληλογραφία: Γεωργία Γρηγοριάδου geogrigori@gmail.com Καρδιολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα

Department of Cardiology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens, Greece Correspondence: Georgia Grigoriadou geogrigori@gmail.com Department of Cardiology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens, Greece

Paediatriki 2009;72:238

Web page on heart disease in children G. Grigoriadou

Τα τελευταία χρόνια, οι εξελίξεις στην Παιδιατρική Καρδιολογία είναι πολλές και σημαντικές. Η ποιότητα ζωής των περισσότερων παιδιών με συγγενή καρδιοπάθεια έχει βελτιωθεί σημαντικά, ενώ μεγάλος αριθμός αυτών θεραπεύονται πλήρως. Η ανάγκη συνεχούς ενημέρωσης του παιδιάτρου, για την παρακολούθηση των καρδιοπαθών παιδιών είναι επιβεβλημένη. Η ιστοσελίδα http://pediatriccardiology.uchicago.edu του Πανεπιστημίου του Σικάγου είναι καταπληκτική: ένα ανοικτό βιβλίο στον υπολογιστή μας. Η ιστοσελίδα απευθύνεται στους παιδοκαρδιολόγους, με λεπτομερή στοιχεία για την εμβρυολογία, την παθοφυσιολογία, τη διάγνωση και τις πρόσφατες θεραπευτικές εξελίξεις των συγγενών καρδιοπαθειών. Οι εξειδικευόμενοι στην παιδιατρική καρδιολογία μπορούν να βρουν τις απαραίτητες πληροφορίες για την εγγραφή και το τριετές αναλυτικό πρόγραμμα εξειδίκευσης του Πανεπιστημίου του Σικάγου, καθώς και εβδομαδιαίες εξετάσεις με ερωτήσεις πολλαπλής επιλογής και ακρόαση φυσημάτων. Η ιστοσελίδα, απευθύνεται επίσης στους γονείς και τους ασθενείς με στόχο να τους προσεγγίσει μέσα από εικόνες και σκίτσα και να τους βοηθήσει στην πλήρη γνώση του προβλήματός τους και την κατανόηση της ανάγκης για συνεχή παρακολούθησή τους. Μέσα από την ιστοσελίδα υπάρχει πρόσβαση με συναφείς ιστοσελίδες και περιοδικά όπως τα: Pediatric Cardiology, Circulation, American College of Cardiology (JACC). Το περιοδικό American College of Cardiology www. cardiosource.com/jacc/index.asp αποτελεί ένα από τα περιοδικά αναφοράς στην καρδιολογία, με τρία επιμέρους εξειδικευμένα περιοδικά, στο οποίο υπάρχει επίσης, ελεύθερη πρόσβαση στις περιλήψεις των τελευταίων δημοσιεύσεων και πλήρες κείμενο για τις κατευθυντήριες οδηγίες των σημαντικότερων καρδιολογικών παθήσεων. Ελπίζω ότι η ιστοσελίδα του Πανεπιστημίου του Σικάγου http://pediatriccardiology.uchicago. edu θα αποτελέσει ανοικτό παράθυρο στην παιδιατρική καρδιολογία.

CLINICAL QUIZ

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

239

Clinical Quiz Diagnosis - Comment

The diagnosis was established of acute promyelocytic leukaemia (M3 subtype of acute myeloid leukaemia). The bone marrow aspirate was 40% infiltrated by promyelocytes (Figure 1). Immunohistochemistry revealed 40% immature cells that expressed CD45 (80%), CD33 (99%), CD13 (87%), MPO (99%) and cCD13 (99%) antigens, identifying myelocytes. Cytogenetics showed multiple structural chromosomal abnormalities, the main abnormality of which was t(15;17)(q22;q21) translocation (Figure 2).

Acute myeloid leukaemia (AML), which accounts for 11% of all cases of childhood leukaemia, has eight subtypes (M0 – M7), according to the French-American-British (FAB) classification.

Acute promyelocytic leukaemia (APL) is the M3 subtype of acute myeloid leukaemia, representing 5-15% of all AML cases. The block in white cell maturation occurs at the promyelocyte stage. M3 cells generally are regarded as abnormal promyelocytes and are usually characterized by azurophilic granulation, bilobed nuclei and Auer rods. APL can be distinguished from other types of AML on the basis of the morphological examination of a bone marrow biopsy or aspirate (1,2). Flow cytometric immunophenotyping also differentiates M3 acute myeloid leukaemia among the AML subtypes: In M3 cells, CD13 and CD33 antigens are positive (3). The myeloperoxidase and Sudan black B stains are consistently positive while the non-specific esterase is usually negative (1). The evidence most diagnostic for M3 is the presence of numerous promyelocytes on the peripheral blood smear and in the bone marrow, often accompanied by a few blast cells. Cytogenetically, M3 is characterized by a balanced reciprocal translocation between chromosomes 15 and 17 [t(15;17)], which results in the fusion between the promyelocytic leukaemia gene (PML) and the retinoic acid receptor α (RARα) (4). Definitive diagnosis requires testing for the RARα fusion gene by either polymerase chain reaction (PCR), fluorescent in situ hybridization (FISH), or conventional cytogenetics of peripheral blood or bone marrow.

The resultant fusion proteins disrupt the function of RARα which blocks the normal maturation of granulocytes. Although the chromosomal translocation involving RARα is believed to be the ini-

tiating event, additional mutations are required for the development of leukaemia (5). This chromosomal translocation is detectable in almost 80% of APL cases (1,6). A few patients with APL show expression of a t(5;17) or a t(11;17) translocation (4). It appears that chromosome 17 possesses the gene that, when mutated, initiates the leukaemogenic process (1,6-8).

The accumulation of promyelocytes in the bone marrow results in a reduction in the production of normal white blood cells, red blood cells and platelets, resulting in anaemia, thrombocytopenia and susceptibility to infections. Patients with APL suffer from fever, fatigue, weight loss or loss of appetite, shortness of breath on exertion, anaemia, easy bruising or bleeding, petechiae, bone pain, joint pain and persistent or frequent infections. In addition APL is frequently associated with bleeding due to disseminated intravascular coagulation (DIC) (1,5).

Chemotherapy with daunorubicin, idarubicin and cytosine arabinoside was the front-line treatment of APL. The introduction of all-trans retinoic acid (ATRA) to the treatment regime has increased the 5-year disease-free survival (DFS) to 74% from 35-45%. The use of arsenic trioxide (ATO), has further improved the clinical outcome of refractory or relapsed, as well as newly diagnosed APL. Monitoring for relapse using PCR tests for RARα allows early re-treatment which is successful in many cases. Bone marrow transplant is reserved for patients in relapse (1,5,7,8).

References 1. Randolph Tim R. Acute promyelocytic leukaemia (AML-M3) – Part 1: Pathophysiology, clinical diagnosis, and differentiation therapy, http://findarticles.com/p/articles/mi_qa3890/ is_200004/ai_n8901981/, 2000.

2. B ennett IM, Catovsky D, Daniel M-T, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. Br I Haematol 1976;33:451-458.

3. L ewis RE, Cruse JM, Webb RN, Sanders CM, Beason K. Contrasting antigenic maturation patterns in M0–M2 versus M3 acute myeloid leukemias. Exp Mol Pathol. 2007;83(2):269-273.

4. Z hen-Yi Wang and Zhu Chen, Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable, Blood, 2008;111:2505-2515. Παιδιατρική 2009;72:234,239-240

240

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ 5. http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Acute_ promyelocytic_leukemia&action 6. Fenaux P, Chomienne C, Degos L. Acute promyelocytic leukemia: biology and treatment. Sem in Oncol 1997;24(1):92.

Paediatriki 2009;72:234,239-240

7. Early E and Dmitrovsky E. Acute Promyelocytic Leukemia: Retinoic Acid Response and Resistance. J Invest Med 1995;43(4):337.

8. Collins SJ. Acute promyelocytic leukemia: Relieving repression induced remission. Blood 1998;91(8): 2631.

ΠΡΟΣΕΧΗ ΣΥΝΕΔΡΙΑ 19-21 Ιουνίου 2009

xiii 47ο Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο Minoa Palace Πληροφορίες: AC&C Professional Congress Organiser, Hotel, Χανιά Πιερίας 1Α, 144 51 Μεταμόρφωση Αττικής Τηλ.: 210 6889 130 Fax: 210 6844 777 E-mail: pedcongress@acnc.gr Website: www.acnc.gr

19-21 Ιουνίου 2009 9th International Congress on Pediatric Pulmonology (CIPP) Πληροφορίες: Congress Secretariat, Annie Bidart, MD, 27, rue Masséna, 06000 Nice, France

Τηλ.: +33 (0) 497 038 597

Fax: +33 (0)497 038 598

E-mail: cipp@cipp-meeting.com

Website: www.cipp-meeting.com

Vienna, Austria

28-30 Ιουνίου 2009

Cape Sounio Hotel, Athens, Greece

ICPP 5, THE COURSE – International Course on Pediatric Pulmonology Πληροφορίες: ICPP Secretariat, Annie Bidart, MD, 27, rue Masséna 06000 Nice, France Τηλ.: +33 (0) 497 038 597 Fax: +33 (0) 497 038 598 E-mail: cipp@cipp-meeting.com

3-6 Ιουλίου 2009 4th Europaediatrics 2009: East and West, North and South: Balanced paediatric care in Europe

Πληροφορίες: AC&C International Professional

Congress Organiser

Τηλ.: 210 6889130

Fax: 210 6844777

E-mail: europaediatrics2009@acnc.gr

Website: www.europaediatrics2009.org/

World Trade Center, Moscow

23-25 Ιουλίου 2009

International Symposium on Pediatric Radiology Πληροφορίες: Pedro Daltro Τηλ.: +54-11-47-918-110 Fax: +54-11-47-918-110 E-mail: moguil@intramed.net.ar

Rio De Janeiro, Brazil

18-20 Σεπτεμβρίου 2009

15o Πανελλήνιο Συνέδριο Περιγεννητικής Ιατρικής Ξενοδοχείο Πληροφορίες: Mdcongress Hyatt Regency Τηλ.: 210 6074200 Θεσσαλονίκη Ε-mail: md@mdcongress.gr Website: www.15perinatal.mdcongress.gr

22-25 Σεπτεμβρίου 2009 The 12th International Congress of Pediatric Hepatology, Gastroenterology and Nutrition

Πληροφορίες: Mortada El-Shabrawi

Τηλ.: +20-123-133-705

Fax: +20-237-619-012

E-mail: mortada_elshabrawi@yahoo.com

Sharm El-Sheikh, Egypt

xiv 26 Σεπτεμβρίου 2009

Εκπαιδευτική Ημερίδα με θέμα: Επίκαιρα Θέματα και Αντιγνωμίες στην Παιδιατρική Διοργάνωση: Α΄ Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείου Παίδων «Π.& Α. Κυριακού» Πληροφορίες: Congress World - Μ. Παπαπαναγιώτου Τηλ.: 210 7210052, 7210001 Fax: 210 7210051 Ε-mail: info@congressworld.gr Website: http://www.congressworld.gr

Ξενοδοχείο King George Palace Αθήνα

9-12 Οκτωβρίου 2009 The 50th Annual Meeting of the European Society for Pediatric Research - ESPR 2009

Πληροφορίες: Liraz Bregman

Τηλ.: +41-229-080-488

Fax: +41-227-322-850

E-mail: espr09@kenes.com

Hamburg, Germany

11-15 Οκτωβρίου 2009 37th Annual Meeting of the International Society for Pediatric Neurosurgery

Πληροφορίες: Gordon Mccomb

E-mail: gmcomb@chla.usc.edu

Los Angeles, United States

17-20 Οκτωβρίου 2009 American Academy of Pediatrics (AAP) National Conference

Website: www.aapexperience.org/

Washington, DC, USA

24-25 Οκτωβρίου 2009

Συνεδριακό & Πολιτιστικό Κέντρο Πανεπιστημίου Πατρών, Πάτρα

10η Εκπαιδευτική Διημερίδα με θέμα: Πρακτικά Παιδιατρικά Θέματα Πληροφορίες: 1 Medical Science & Congress Τηλ.: 210 6722354, 462334-5 Fax: 210 6722345, 430098 E-mail: info@1medical.gr Website: www.1medical.gr

5-7 Νοεμβρίου 2009 3rd International Tübingen-Symposium on Pediatric Solid Tumors / Local Control in Childhood Soft Tissue Sarcoma

Πληροφορίες: Doreen Wegner

Τηλ.: +49-0-36-413-533-220

Fax: +49-0-3-641-353-324

E-mail: doreen.wegner@conventus.de

Tübingen, Germany

3-6 Δεκεμβρίου 2009

Φλωρεντία, Ιταλία

Excellence in Paediatrics Πληροφορίες: C&C International Group of Companies Tηλ.: 210 6889130 Fax: 210 6844777 E-mail: excellence@candc-group.com Website: www.excellence-in-paediatrics.org Προθεσμία υποβολής περιλήψεων: 14 Σεπτεμβρίου 2009