Παιδιατρική | Τόμος 86 • Tεύχος 3 • Σεπτέμβριος - Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2023

Τετραµηνιαίο επιστηµονικό περιοδικό της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας Τόµος 86 | Τεύχος 3

Σεπτέµβριος | Οκτώβριος | Νοέµβριος | ∆εκέµβριος 2023

Four mo nt hly s c ie nt if ic j o u rna l of the Greek Pa edia tric Society

Volume 86 | Number 3

September | October | November | December 2023

Προσοχή για πρώιμα προειδοποιητικά συμπτώματα της νωτιαίας μυϊκής ατροφίας (SMA)1–3 Η πρώιμη διάγνωση της νωτιαίας μυϊκής ατροφίας είναι ζωτικής σημασίας επειδή η βλάβη που προκαλείται πριν από τη θεραπεία είναι μη αναστρέψιμη4,5. Ελέγξτε για τα παρακάτω συμπτώματα σε παιδιά ηλικίας έως και 3 μηνών1–3 ,6,7

ΥΠΟΤΟΝΊΑ ΚΕΦΑΛΉΣ ΊΝΊΔΊΣΜΟΣ ΤΉΣ ΓΛΏΣΣΑΣ

ΥΠΟΤΟΝΊΑ ΑΠΏΛΕΊΑ ΑΝΤΑΝΑΚΛΑΣΤΊΚΏΝ

Απευθυνθείτε επειγόντως σε παιδονευρολόγο εάν παρατηρήσετε τα συμπτώματα4,8

ΔΥΣΚΟΛΊΑ ΣΤΉΝ ΑΝΑΠΝΟΉ/ ΔΥΣΚΑΤΑΠΟΣΊΑ (ΔΥΣΚΟΛΊΑ ΣΤΉΝ ΚΑΤΑΠΟΣΉ)

Αυτές οι πληροφορίες προορίζονται για γενική πληροφόρηση και ενημέρωση του κοινού και σε καμία περίπτωση δεν μπορούν να αντικαταστήσουν τη συμβουλή γιατρού ή άλλου αρμοδίου επαγγελματία υγείας.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΗΣ

Βιβλιογραφία: 1. Kolb SJ and Kissel JT. Neurol Clin. 2015;33(4):831–46. 2. Prior TW, et al. NCBI Bookshelf 2019. Available at https://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK1352. Date accessed: Δεκέμβριος 2022. 3. Wang CH, et al. J Child Neurol. 2007;22(8):1027–49. 4. Govoni A, et al. Mol Neurobiol.

2018;55(8):6307–18. 5. Stifani N. Front Cell Neurosci. 2014;8:293. doi: 10.3389/fncel.2014.00293. 6. Pera MC, et al. PLoS One. 2020;15(3):e0230677.

7. Lin CW, et al. Pediatr Neurol. 2015;53(4):293–300. 8. Mercuri E, et al. Neuromuscul Disord. 2018;28(2):103–115.

GR2305307266

1,2

146

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος

Τόμος 86 | Τεύχος 3 | Σεπτέμβριος - Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2023 Τετραμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Περιεχόμενα 150

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟN ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Στέλιος Αντωνιάδης

152

ΒΡΑΒΕΥΜΕΝΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Ελένη Τσοτρίδου, Ελισάβετ Γεωργίου, Αθανάσιος Τραγιαννίδης, Χρυσόστομος Αυγέρος, Γεώργιος Τζημαγιώρης, Μαρία Λάμπρου, Ευγενία Παπακωνσταντίνου, Ασημούλα ΓαλλήΤσινοπούλου, Εμμανουήλ Χατζηπαντελής MiRNAs ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: μια πιλοτική μελέτη

170

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ Φωτεινή Μπαλωμένου, Φίλιππος Ευαγγέλου, Δημήτριος Ράλλης, Κωνσταντίνος Πρέντζας, Καλλιόπη Μπαλωμένου, Άννα Ζήση, Αναστάσιος Σέρμπης, Βασίλειος Γιάπρος Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/ παχυσαρκία σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης. Συγκριτική μελέτη εντός μιας κοόρτης παιδιών της περιοχής της ΒΔ Ελλάδος

184

Κατερίνα Χρυσαίδου, Αθανασία Χαΐνογλου, Φιλήμονας Τζοβάρας, Ελένη Λιάζου, Ευθυμία Βαργιάμη, Δημήτριος Ζαφειρίου, Στέλλα Σταμπουλή Συσχετίσεις της Αρτηριακής Πίεσης με τις Γνωσιακές Λειτουργίες σε Παιδιά και Εφήβους

194

Βαλεντίνα Διαμαντίδου, Ελένη Π Κοτανίδου, Αλεξάνδρα Τσιφτσάκη, Αικατερίνη Παρίση, Αναστασία Γαβριηλίδου, Σοφία Χρυσοστομίδου Ξένο σώμα στη γαστρεντερική οδό: Αναδρομική μελέτη της δεκαετίας 2012-2022 σε Δευτεροβάθμιο Νοσοκομείο

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Σ. Αντωνιάδης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

202

ΑΡΘΡΟ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ Αλέξιος Μαυρουδής Παιδιατρικό Πολυσυστηματικό Φλεγμονώδες Σύνδρομο από SARS-CoV-2. Στο φως της Νέας Γνώσης

212

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Μαριαλένα Μάνη, Ειρήνη Δικαιάκου, Φανή Αθανασούλη ,Στέφανος Φακιολάς, Μαρία Καφετζή, Μαρίνα Βακάκη, Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου Έφηβη με θυρεοειδίτιδα Hashimoto που εξελίχθηκε σε νόσο Graves'

218

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ Στέλιος Αντωνιάδης

220

ΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΥ Στέλιος Αντωνιάδης

222

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

148

President A. Constantopoulos

Volume 86 | Number 3 | September - October - November - December 2023 Four monthly publication of the Greek Paediatric Society

Contents 150

EDITORIAL Stelios Antoniadis

152

AWARDED PAPER Eleni Tsotrido, Elisavet Georgiou, Athanasios Tragiannidis, Chrysostomos Avgeros, Georgios Tzimagiorgis, Maria Lambrou, Eugenia Papakonstantinou, Assimina Galli-Tsinopoulou, Emmanouel Hatzipantelis MiRNAs for predicting response to treatment in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a pilot study

170

RESEARCH STUDIES Foteini Balomenou, Filippos Evagelou, Dimitrios Rallis, Konstantinos Prentzas, Kalliopi Balomenou, Anna Zisi, Anastasios Serbis, Basileios Giapros Correlation between body composition and development of overweight/ obesity in children born with deviant birth weight during prepuberty. A case-control study within a cohort of children from the region of Northwest Greece

184

Katerina Chrysaidou, Athanasia Chainoglou, Filimon Tzovaras, Eleni Liazou, Efthymia Vargiami, Dimitrios Zafiriou, Stella Stabouli Associations of Blood Pressure with Cognitive Function in Children and Adolescents

194

Valentina Diamantidou, Eleni P Kotanidou, Alexandra Tsiftsaki, Aikaterini Parisi, Anastasia Gavriilidou, Sofia Chrusostomidou Foreign body ingestion in pediatric patients at a Secondary Care Hospital: A retrospective study

Editorial board Editor- in- Chief S. Antoniadis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Annual subscription All foreign countries: US$50

202

REVIEW ARTICLE Alexios Mavroudis Multisystem inflammatory syndrome following SARS-CoV-2 in children. In the view of new knowledge.

212

CASE REPORT Marialena Mani, Eirini Dikaiakou, Fani Athanasouli, Stefanos Fakiolas, Maria Kafetzi, Marina Vakaki, Elpis-Athina Vlachopapadopoulou Adolescent girl with Hashimoto’s thyroiditis that developed into Graves’ disease.

218

BETWEEN COLLEAGUES Stelios Antoniadis

220

BOOK PRESENTATION Stelios Antoniadis

222

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

150

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ

Α

γαπητοί συνάδελφοι, εκλεκτοί φίλοι

Σε προηγούμενα Editorial έθεσα το θέμα της παιδικής παραβατικότητας, της κακουργηματικής πολλές φορές παραβατικότητας παιδιών κάθε ηλικίας και μάλιστα πολύ συχνά σοκαριστικά μικρής ηλικίας. Ζήτησα γνώμες δεν είχα καμία ανταπόκριση. Το πρόβλημα νομίζω ότι αφορά ιδιαίτερα στον παιδιατρικό κόσμο και για του λόγου το αληθές να θυμίσω μερικά από αυτά που διαβάσαμε τελευταία: παιδιά 14, 15 και 17 χρόνων βιάζουν κορίτσι 13 χρόνων στο προαύλιο σχολείου στην Αθήνα, Καματερό. Αναγκάζουν το θύμα σε ασελγείς πράξεις, όπως αναφέρει η ανάρτηση στο διαδίκτυο (News 247 gr. 13/10/2023) και μάλιστα ο 14 ετών έφηβος το βιάζει και για δεύτερη φορά, βιασμό τον οποίο βιντεοσκοπεί και μοιράζει! Βεβαίως υπάρχουν στην ειδησεογραφία και πολλά άλλα περιστατικά όπως ο βιασμός της δωδεκάχρονης (Lifo Ιανουάριος 2023 Ιεράπετρα) με θεατές, ομαδικός βιασμός δεκαπεντάχρονου αγοριού από συμμαθητές του ( Ίλιον). Η περίπτωση του βιασμού δεκαπεντάχρονης από συνομήλικο της (News Room Ρόδος) και μάλιστα όλα αυτά, όπως φαίνεται, σε διάφορες περιοχές της χώρας μας. Δεν είναι όμως μόνο οι βιασμοί είναι και οι συμμορίες, οι ληστείες, η οπλοχρησία, οι τραυματισμοί και πολλά άλλα (τρία κορίτσι μικρότερα των 16 ετών δέρνουν δεκατετράχρονη στο προαύλιο του σχολείου τους και συλλαμβάνονται. protothema.gr 21/11/20233). Υπάρχουν δημοσιεύσεις για το ότι τα γεγονότα αυτά οφείλονται εν μέρει στο ότι οι νεαροί θέλουν να ανήκουν σε ομάδες και να υπακούν στους αρχηγούς για να γίνονται αποδεκτοί.

Πρόκειται για ένα πολύ σοβαρό όσο και δύσκολο στη διάγνωση, στην πρόληψη και στην αντιμετώπισή του πρόβλημα το οποίο οφείλεται σε πολυπαραγοντικά αίτια. Χρειάζεται ιδιαίτερα προσεκτική προσέγγιση από ομάδα ειδικών (παιδίατρος, παιδοψυχίατρος,

151

παιδοψυχολόγος, κοινωνικός λειτουργός κ.α.). Πρέπει επίσης να ενημερωθούν οι γονείς και οι παιδαγωγοί κάθε βαθμίδας έτσι ώστε η βοήθεια να είναι πολύπλευρη και ουσιαστική. Τα παιδιά είναι το μέλλον μιας χώρας αλλά και ολόκληρης της ανθρωπότητας. Με παιδιά γκάνγκστερ σίγουρα το μέλλον δεν θα είναι καλό και για αυτό πρέπει να δράσουμε συστηματικά, αποτελεσματικά και γρήγορα.

Με ιδιαίτερη εκτίμηση και συναδελφική αγάπη σας εύχομαι Καλές Γιορτές και έναν καλύτερο Καινούργιο Χρόνο σε έναν καλύτερο κόσμο

Στέλιος Αντωνιάδης Καθηγητής Παιδίατρος - Παιδοκαρδιολόγος

152 ΒΡΑΒΕΥΜΕΝΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

MiRNAs ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: μία πιλοτική μελέτη

Αλληλογραφία Εμμανουήλ Χατζηπαντελής Στίλπωνος Κυριακίδη 1, 54636, Θεσσαλονίκη Τ. 2310994801 Κ. 6974319949 e-mail: hatzip@auth.gr

Ελένη Τσοτρίδου, Ελισάβετ Γεωργίου, Αθανάσιος Τραγιαννίδης, Χρυσόστομος Αυγέρος, Γεώργιος Τζημαγιώρης, Μαρία Λάμπρου, Ευγενία Παπακωνσταντίνου, Ασημούλα ΓαλλήΤσινοπούλου, Εμμανουήλ Χατζηπαντελής

Περίληψη Εισαγωγή: Παρά τη βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης των παιδιών με Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (ΟΛΛ), η ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα νόσος εξακολουθεί να αποτελεί θεραπευτική πρόκληση, ενώ υπάρχουν ασθενείς που δεν παρουσιάζουν την αναμενόμενη ανταπόκριση στη θεραπεία. Τα microRNAs (miRNAs), μικρά, ενδογενή, μη κωδικά μόρια RNA που λειτουργούν ως επιγενετικοί ρυθμιστές, έχουν αναδειχθεί σε πολλά υποσχόμενους προγνωστικούς και προβλεπτικούς βιοδείκτες. Ωστόσο, δεν υπάρχει ομοφωνία για ένα σύνολο miRNAs που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη διαστρωμάτωση κινδύνου. Η παρούσα πιλοτική μελέτη στοχεύει στην αναγνώριση miRNAs που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικοί βιοδείκτες ή ως νέοι θεραπευτικοί στόχοι. Μέθοδοι: Προσδιορίστηκαν τα επίπεδα έκφρασης 84 miRNAs που εμπλέκονται σε διάφορες μορφές καρκίνου στο μυελό των οστών παιδιών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΛΛ και αναζητήθηκαν συσχετίσεις με καθιερωμένους προγνωστικούς παράγοντες: ηλικία, φύλο, αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων κατά τη διάγνωση, ανοσοφαινότυπος, καρυότυπος, ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη, ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο 15ης και 33ης ημέρας, ομάδα κινδύνου και πλήρη ύφεση. Αποτελέσματα: Τα επίπεδα 25 miRNAs κατά τη διάγνωση συσχετίστηκαν με τουλάχιστον 2 από τις ανωτέρω παραμέτρους. Υψηλότερα επίπεδα των let-7c-5p, miR-106b-5p, miR-26a-5p, miR-155-5p, miR-191-5p, miR-30b-5p και miR-31-5p συσχετίστηκαν με καλή ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη. Υψηλότερα επίπεδα των miR-125b-5p, miR-150-5p και miR-99a-5p κατά τη διάγνωση συσχετίστηκαν με νόσο χαμηλού/ενδιάμεσου έναντι υψηλού κινδύνου (MannWhitney U p-value=0,017, 0,033 και 0,017 αντίστοιχα) και πλήρη ύφεση την 33η ημέρα (Mann-Whitney U p-value=0,044 και για τα 3 miRNAs). Συμπεράσματα: Αναγνωρίστηκαν miRNAs που θα μπορούσαν να ενταχθούν στη διαστρωμάτωση κινδύνου παιδιών με ΟΛΛ μετά από επιβεβαίωση σε μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.

Ελένη Τσοτρίδου Αθανάσιος Τραγιαννίδης Ασημούλα ΓαλλήΤσινοπούλου Εμμανουήλ Χατζηπαντελής Μονάδα Παιδικής και Εφηβικής Αιματολογίας Ογκολογίας, Β΄ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη

Ελισάβετ Γεωργίου Χρυσόστομος Αυγέρος Γεώργιος Τζημαγιώρης Εργαστήριο Βιολογικής Χημείας, Τμήμα Ιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη

Λέξεις-κλειδιά: miRNAs, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, πρόγνωση, επιγενετική. Μαρία Λάμπρου Ευγενία Παπακωνσταντίνου Παιδοογκολογικό Τμήμα, ΓΝΘ Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη

AWARDED PAPER

Correspondence Emmanouel Hatzipantelis Stilponos Kyriakidi 1, 54636 Thessaloniki, Greece Τ. +302310994801 Μ. +306974319949 e-mail: hatzip@auth.gr

MiRNAs for predicting response to treatment in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a pilot study Eleni Tsotridou, Elisavet Georgiou, Athanasios Tragiannidis, Chrysostomos Avgeros, Georgios Tzimagiorgis, Maria Lambrou, Eugenia Papakonstantinou, Assimina Galli-Tsinopoulou, Emmanouel Hatzipantelis

Abstract

Eleni Tsotridou Athanasios Tragiannidis Assimina Galli-Tsinopoulou Emmanouel Hatzipantelis Children and Adolescent Hematology-Oncology Unit, 2nd Department of Pediatrics of the Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA University Hospital, Thessaloniki, Greece

Elisavet Georgiou Chrysostomos Avgeros Georgios Tzimagiorgis Laboratory of Biological Chemistry, School of Medicine, Faculty of Health Sciences, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece

Maria Lambrou Eugenia Papakonstantinou Department of Pediatric Hematology and Oncology, Hippokration General Hospital, Thessaloniki, Greece

Background: Despite the increase in survival rates of pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL), relapsed and refractory disease still pose a therapeutic challenge, while there are patients who do not exhibit the anticipated response to treatment. MicroRNAs (miRNAs), endogenous small RNA molecules acting as epigenetic modulators, have emerged as promising prognostic and predictive biomarkers, but a consensus on a set of miRNAs, which can be effectively used for risk stratification is currently lacking. The current pilot study aims to identify miRNAs, which could serve as prognostic biomarkers or as novel therapeutic targets.

Methods: We assessed the expression levels of 84 miRNAs known to be implicated in various cancer types in bone marrow aspirates of pediatric patients with newly diagnosed ALL at diagnosis and explored associations with established prognostic factors: age, sex, number of leukocytes at diagnosis, immunophenotype, karyotype, prednisone response, minimal residual disease (MRD) on days 15 and 33, risk group and complete response.

Results: The levels of 25 miRNAs at diagnosis were associated with at least two of these parameters. Higher expression levels of let-7c-5p, miR-106b-5p, miR-26a-5p, miR-155-5p, miR-191-5p, miR-30b-5p and miR-31-5p were associated with good prednisone response.

Higher levels of miR-125b-5p, miR-150-5p and miR-99a-5p at diagnosis were associated with standard/intermediate versus high-risk group (Mann-Whitney U p-value=0,017, 0,033 and 0,017 respectively) and complete response at the end of induction (Mann-Whitney U p-value=0,044 for all 3 miRNAs).

Conclusions: We identified miRNAs, which could be integrated into the risk stratification of pediatric ALL, after being validated in larger patient cohorts.

Key-words: miRNAs, acute lymphoblastic leukemia, prognosis, epigenetics.

Εισαγωγή Η οξεία λευχαιμία αποτελεί τη συχνότερη κακοήθεια της παιδικής ηλικίας με την ΟΛΛ να αντιστοιχεί στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων (1). Η πενταετής επιβίωση έχει παρουσιάσει σημαντική βελτίωση τις τελευταίες δεκαετίες αγγίζοντας το 90% κυρίως χάρη στην εφαρμογή της διαστρωμάτωσης κινδύνου, της χορήγησης χημειοθεραπείας σε υψηλές δόσεις και της προόδου που έχει συντελεστεί στην υποστηρικτική θεραπεία (2). Η διαστρωμάτωση κινδύνου βασίζεται σε δημογραφικά (ηλικία, φύλο), κλινικά (εξωμυελικές διηθήσεις) και εργαστηριακά (αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων κατά τη διάγνωση, καρυότυπος και ευρήματα κυτταρογενετικής ανάλυσης) στοιχεία και η ανταπόκριση στη θεραπεία εφόδου αξιολογείται με βάση τον αριθμό των βλαστών στο περιφερικό αίμα την όγδοη ημέρα θεραπείας, η οποία αντανακλά την ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη, και την MRD την 15η και την 33η ημέρα του θεραπευτικού πρωτοκόλλου (3). Ωστόσο, η ανθεκτική και υποτροπιάζουσα νόσος εξακολουθεί να αποτελεί μια θεραπευτική πρόκληση, ενώ ασθενείς με ευνοϊκούς προγνωστικούς παράγοντες δεν παρουσιάζουν την αναμενόμενη ανταπόκριση στη θεραπεία, δημιουργώντας την ανάγκη για την καθιέρωση νέων προγνωστικών βιοδεικτών (4,5).

153

ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 154 MiRNAs μία πιλοτική μελέτη

Τα miRNAs είναι μικρά, ενδογενή, μη κωδικά μόρια RNA, τα οποία λειτουργούν ως επιγενετικοί ρυθμιστές και εμπλέκονται σε πληθώρα βιολογικών διαδικασιών, μεταξύ των οποίων και στη φυσιολογική αιμοποίηση (6,7). Διαταραχές της έκφρασης των miRNAs μπορούν να οδηγήσουν σε καρκινογένεση και στην περίπτωση της ΟΛΛ έχουν χρησιμοποιηθεί τόσο για τη διάγνωση και την κατηγοριοποίηση όσο και ως δείκτες σχετιζόμενοι με την πρόγνωση (8,9). Ωστόσο, η μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των μελετών δεν έχει καταστήσει δυνατή την καθιέρωση μιας ομάδας miRNAs που θα ενταχθούν στο σύστημα διαστρωμάτωσης κινδύνου. Η παρούσα πιλοτική μελέτη στοχεύει στον χαρακτηρισμό του προφίλ έκφρασης miRNAs στο μυελό των οστών παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΛΛ και τη συσχέτιση με αναγνωρισμένους προγνωστικούς παράγοντες εντοπίζοντας έτσι miRNAs που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για αποτελεσματικότερη διαστρωμάτωση κινδύνου αλλά και ως θεραπευτικοί στόχοι.

Μέθοδοι Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς, οι οποίοι πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια: 1) Νεοδιαγνωσθείσα ΟΛΛ και θεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο ALLIC BFM 2009 (10).

2) Ηλικία ≤18 ετών και 3) Απουσία ιστορικού προηγούμενης κακοήθειας ή αυτοάνοσου νοσήματος. Οι ασθενείς παρακολουθούνταν στη Μονάδα Παιδικής και Εφηβικής Αιματολογίας - Ογκολογίας της Β΄ Παιδιατρικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης και το Παιδοογκολογικό Τμήμα του Ιπποκρατείου Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης. Για κάθε ασθενή συλλέχθηκε δείγμα μυελικού εναιωρήματος κατά τη διάγνωση σε σωληνάριο εμπεριέχον αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ. Η μελέτη έχει λάβει έγκριση από την Επιτροπή Βιοηθικής και Δεοντολογίας της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (Αριθμός Πρωτοκόλλου 1.463), καθώς και από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας της Έρευνας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (Αριθμός Πρωτοκόλλου 19972/2023). Οι γονείς/νόμιμοι κηδεμόνες των ασθενών και οι ίδιοι οι ασθενείς με ηλικία μεγαλύτερη των δώδεκα ετών, αφότου ενημερώθηκαν σχετικά με τη μελέτη, υπέγραψαν έντυπο συγκατάθεσης για τη συμμετοχή τους. Τα μονοπύρηνα κύτταρα του μυελού των οστών διαχωρίστηκαν με φυγοκέντρηση σε βαθμίδωση πυκνότητας με τη χρήση Histopaque-1077 (Sigma, St. Louis, MO, USA), σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή και η στιβάδα των κυττάρων καταψύχθηκε σε θερμοκρασία -80οC (11). Το ολικό RNA συμπεριλαμβανομένων των miRNAs απομονώθηκε, στη συνέχεια, με τη χρήση του miRNeasy Mini Kit για κύτταρα και ιστούς (Qiagen, Hilden, Germany) (12). Η συγκέντρωση και η καθαρότητα του RNA αξιολογήθηκε με φασματοφωτομετρία σε μήκη κύματος 230nm, 260nm και 280nm. Ακολούθησε η σύνθεση cDNA για τα miRNAs με τη χρήση του miRCURY LNA RT Kit (Qiagen, Hilden, Germany) (13) και τα επίπεδα έκφρασης 84 miRNAs που εμπλέκονται στην καρκινογένεση προσδιορίστηκαν με qRT-PCR με τη χρήση των miRCURY SYBR Green PCR Kit (14) και miRCURY LNA miRNA Cancer Focus PCR Panels (15) στο StepOnePlus Real Time PCR system (Applied Biosystems, Waltham, MA, USA). Οι τιμές CT για κάθε miRNA μεταφορτώθηκαν GeneGlobe Data Analysis tool (Qiagen, Germany) για κανονικοποίηση χρησιμοποιώντας το let-7a-5p ως γονίδιο αναφοράς, μιας και ήταν το πλέον σταθερά εκφραζόμενο μεταξύ των δειγμάτων. Η σχετική ποσότητα κάθε miRNA κατά τη διάγνωση προσδιορίστηκε με τη μέθοδο 2-ΔCT, όπου ΔCT= CTαλληλουχίας στόχου - CTγονιδίου αναφοράς (16). Η στατιστική ανάλυση έγινε με μη παραμετρικές δοκιμασίες, καθώς το μέγεθος του δείγματος ήταν μικρό (10 συμμετέχοντες), με αποτέλεσμα να μην μπορεί να ελεγχθεί η υπόθεση κανονικής κατανομής. Ειδικότερα, η δοκιμασία Mann – Whitney U χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των επιπέδων έκφρασης των miRNAs μεταξύ ανεξάρτητων ομάδων (για όλα τα κλινικά, δημογραφικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά που παρουσιάζονται ως διχότομες μεταβλητές). Ο συντελεστής συσχέτισης του Spearman χρησιμοποιήθηκε για τη μελέτη της σχέσης των επιπέδων έκφρασης για το σύνολο των miRNAs με τις ποσοτικές μεταβλητές:

MiRNAs ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 155 μία πιλοτική μελέτη

Β-ΟΛΛ: B- Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία

MRD τη 15η και MRD την 33η ημέρα θεραπείας. Ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας θεωρήθηκε το 0,05 σε όλες τις περιπτώσεις. Η στατιστική ανάλυση έγινε με το πρόγραμμα IBM SPSS. Το διαδικτυακό εργαλείο MIENTURNET (MicroRNA ENrichment TURned NETwork) (17) χρησιμοποιήθηκε για την εύρεση των στόχων των miRNA ενδιαφέροντος από τη βάση miRTarBase (18), καθώς και την ανάλυση των σχετιζόμενων μονοπατιών/βιολογικών διαδικασιών μέσω Reactome (19).

Τ-ΟΛΛ: T- Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία

Αποτελέσματα

Κατάλογος συντομογραφιών ΟΛΛ: Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία

ΟΜΛ: Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία MRD: Minimal Residual Disease miRNAs: MicroRNAs RNA: Ribonucleic Acid cDNA: complementary DNA qRT-PCR: Quantitative Real-Time Polymerase Chain Reaction mRNA: messenger RNA RRM2: Ribonucleotide Reductase Regulatory Subunit M2 FOXO3: Forkhead Box O3 DNMT1: DNA Methyltransferase 1 LIN28A: Lin-28 Homolog A BCL2: BCL2 Apoptosis Regulator

Χαρακτηριστικά του δείγματος της μελέτης Δέκα ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΛΛ που πληρούσαν τα προαναφερθέντα κριτήρια ένταξης συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Έξι (60%) ήταν κορίτσια και τέσσερα (40%) ήταν αγόρια. Οκτώ (80%) ανήκαν στη ηλικιακή ομάδα μεταξύ ενός και έξι ετών, ενώ δύο (20%) είχαν ηλικία μεγαλύτερη των έξι ετών. Η πλειονότητα των συμμετεχόντων (80%) είχαν ελεύθερο ατομικό ιστορικό, ενώ δύο (20%) είχαν υποκείμενα νοσήματα: συγγενή βαρηκοΐα, ψυχοκινητική καθυστέρηση, επιληψία και μεσοκοιλιακή επικοινωνία αντίστοιχα με κλινική υπόνοια γενετικού συνδρόμου και στις δύο περιπτώσεις, το οποίο ωστόσο δεν είχε επιβεβαιωθεί. Κατά τη διάγνωση, 70% των ασθενών είχε αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων (WBCs) μικρότερο από 20.000/μL και 80% είχαν ανοσοφαινοτυπικά χαρακτηριστικά συμβατά με Β-ΟΛΛ, έναντι 20% με Τ-ΟΛΛ. Σε κανέναν ασθενή δε διαπιστώθηκαν εξωμυελικές διηθήσεις κατά τη διάγνωση. Σε 40% των περιπτώσεων ανιχνεύθηκε υπερπλοειδία στον καρυότυπο και σε 50% των ασθενών η μετάθεση t(12;21)(p13;q22) που οδηγεί στη δημιουργία του χιμαιρικού γονιδίου ETV-RUNX1. Σημειώνεται ότι δεν ανιχνεύτηκε κάποια άλλη από τις γνωστές μεταθέσεις [t(1;19)(q23;p13), t(4;11)(q21;q23) και t(9;22)(q34;q11)]. 80% των ασθενών παρουσίασε καλή ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη με αριθμό βλαστών στο περιφερικό αίμα μικρότερο από 1.000/μL την όγδοη μέρα του θεραπευτικού πρωτοκόλλου. Αναφορικά με τα λοιπά μέτρα ανταπόκρισης η μέση τιμή της MRD τη 15η ημέρα του θεραπευτικού πρωτοκόλλου ήταν 7,1 ± 15,3% με εύρος 0-50 και η μέση τιμή της MRD την 33η ημέρα 0,9±2,6% με εύρος 0-8,35. Δύο ασθενείς (20%) κατατάχθηκαν στην ομάδα κανονικού κινδύνου, πέντε (50%) στην ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου και τρεις (30%) στην ομάδα υψηλού κινδύνου με πλήρη ύφεση την 33η ημέρα θεραπείας σύμφωνα με τα κριτήρια του πρωτοκόλλου ALLIC BFM 2009 (10) να επιτυγχάνεται στο 80% των ασθενών. Τα ανωτέρω δημογραφικά και κλινικοεργαστηριακά δεδομένα συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά δείγματος μελέτης.

SR: Ομάδα κανονικού κινδύνου, IR: Ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου, HR: Ομάδα υψηλού κινδύνου

FKBP51: FKBP Prolyl Isomerase 5 IGF1R: Insulin Growth Factor 1 Receptor

Μεταβλητή Ηλικία

mTOR: Mechanistic Target of Rapamycin Kinase

Φύλο

MCL1: MCL1 Apoptosis Regulator, BCL2 Family Member

Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων κατά τη διάγνωση (/μL)

EIF4B: Eukaryotic Translation Initiation Factor 4B FOXO4: Forkhead Box O4 PRKCA: Protein Kinase C Alpha TET3: Tet Methylcytosine Dioxygenase 3

Ανοσοφαινότυπος Υπερπλοειδία Μετάθεση t (12;21) t (12;21) Βλάστες περιφερικού αίματος 8ης ημέρας (/μL)

TP53: Tumor Protein P53 Ομάδα Κινδύνου Πλήρης ύφεση την 33η ημέρα θεραπείας

Τιμές

Συχνότητα (Ποσοστό)

1 ως 6 έτη

8 (80%)

<1 έτος ή >6 έτη

2 (20%)

Θήλυ

6 (60%)

Άρρεν

4 (40%)

<20.000

7 (70%)

>20.000

3 (30%)

Β-ΟΛΛ

8 (80%)

Τ-ΟΛΛ

2 (20%)

Όχι

6 (60%)

Ναι

4 (40%)

Όχι

5 (50%)

Ναι

5 (50%)

<1.000

8 (80%)

>1.000

2 (20%)

SR & IR

7 (70%)

HR

3 (30%)

Όχι

8 (80%)

Ναι

2 (20%)

ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 156 MiRNAs μία πιλοτική μελέτη

Συσχέτιση επιπέδων έκφρασης miRNAs κατά τη διάγνωση με προγνωστικούς παράγοντες Εντοπίστηκαν εννέα miRNAs με υψηλότερα επίπεδα έκφρασης στην ηλικιακή ομάδα μεταξύ ενός και έξι ετών σε σχέση με τους ασθενείς με ηλικία μεγαλύτερη των έξι ετών. 26 miRNAs παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα έκφρασης στα αγόρια σε σχέση με τα κορίτσια και τρία miRNAs σε ασθενείς με αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων μικρότερο από 20.000/μL. Τρία miRNAs είχαν υψηλότερα επίπεδα έκφρασης σε ασθενείς με Β-ΟΛΛ έναντι Τ-ΟΛΛ και δεκατρία σε ασθενείς με στοιχεία υπερπλοειδίας στον καρυότυπο. Δεν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα επίπεδα έκφρασης μεταξύ των ασθενών με τη μετάθεση t(12;21) (p13;q22) και αυτών χωρίς τη μετάθεση. Τα miRNAs με σημαντικές διαφορές των επιπέδων έκφρασης αναφορικά με κλινικά (δημογραφικά και εργαστηριακά) χαρακτηριστικά των ασθενών κατά τη διάγνωση παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Πίνακας 2. MiRNAs με στατιστικά σημαντικές διαφορές των επιπέδων έκφρασης αναφορικά με κλινικά (δημογραφικά και εργαστηριακά) χαρακτηριστικά των ασθενών κατά τη διάγνωση: φύλο, ηλικία, αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, ανοσοφαινότυπος, καρυότυπος.

Φύλο (Άρρεν)

Ηλικία (1-6 ετών)

Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (<20.000/μL)

Ανοσοφαινότυπος (Β-ΟΛΛ)

Καρυότυπος (Στοιχεία Υπερπλοειδίας)

miRNA

P-Pvalue

miRNA

P-Pvalue

miRNA

P-Pvalue

miRNA

P-Pvalue

miRNA

P-Pvalue

let-7b5p

0.038

miR-1005p

0.044

miR100-5p

0.033

miR125b-5p

0.044

miR-1323p

0.038

let-7i-5p

0.010

miR-10b5p

0.044

miR10b-5p

0.017

miR-1505p

0.044

miR-181a5p

0.038

miR106a-5p

0.019

miR133a-3p

0.044

miR133a3p

0.033

miR99a-5p

0.044

miR-148a3p

0.038

miR132-3p

0.010

miR-1925p

0.044

miR-1945p

0.038

miR143-3p

0.019

miR148a-3p

0.044

miR-200b3p

0.010

miR145-5p

0.038

miR-2155p

0.044

miR-200c3p

0.019

miR15a-5p

0.010

miR-29a3p

0.044

miR-206

0.038

miR15b-5p

0.010

miR-29b3p

0.044

miR-2143p

0.038

miR-165p

0.010

miR-7-5p

0.044

miR-22-3p

0.010

miR-175p

0.038

miR-2213p

0.010

miR181a-5p

0.019

miR-29a3p

0.038

miR181b-5p

0.038

miR-4235p

0.010

miR27a-3p

0.010

miR-7-5p

0.010

miR200b-3p

0.019

miR20a-5p

0.019

MiRNAs ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: μία πιλοτική μελέτη

Φύλο (Άρρεν) miRNA

P-Pvalue

miR20b-5p

0.010

miR223-3p

0.010

miR23a-3p

0.010

miR23b-3p

0.010

miR-243p

0.010

miR-253p

0.010

miR27b-3p

0.010

miR34a-5p

0.038

miR-75p

0.019

miR-95p

0.010

Ηλικία (1-6 ετών) miRNA

P-Pvalue

Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (<20.000/μL) miRNA

P-Pvalue

Ανοσοφαινότυπος (Β-ΟΛΛ)

miRNA

P-Pvalue

157

Καρυότυπος (Στοιχεία Υπερπλοειδίας) miRNA

P-Pvalue

miR-935p

Αναφορικά με τα μέτρα ανταπόκρισης στη θεραπεία, επτά miRNAs (let-7c-5p, miR-106b-5p, miR-26a-5p, miR-155-5p, miR-191-5p, miR-30b-5p και miR-31-5p) παρουσίασαν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα επίπεδα έκφρασης στην ομάδα ασθενών με καλή ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη. Τα επίπεδα έκφρασης δεκαοκτώ (Πίνακας 3) και δώδεκα miRNAs (Πίνακας 4) φάνηκε να παρουσιάζουν μέτρια έως ισχυρά αρνητική συσχέτιση με την MRD τη 15η και την 33η ημέρα θεραπείας αντίστοιχα. Ένα miRNA, το miR-206, παρουσίασε ισχυρά θετική συσχέτιση με την MRD της 33ης ημέρας βάσει του υπολογιζόμενου συντελεστή συσχέτισης Spearman. Χρησιμοποιώντας το διαδικτυακό εργαλείο MIENTURNET (17) και ως οδηγό για τον εντοπισμό επιβεβαιωμένων στόχων των επτά miRNAs που συσχετίστηκαν με καλή ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη τη βάση miRTarBase (18) επιλέχθηκαν τα δέκα σημαντικότερα γονίδια (με επιλογές για ελάχιστο αριθμό αλληλεπιδράσεων=2 και False Discovery Rate=0,05), τα οποία παρουσιάζονται μαζί με τον αριθμό των miRNAs που τα στοχεύουν στην Εικόνα 1, ενώ τα σχετιζόμενα μονοπάτια για τα επτά miRNAs με βάση το Reactome (19) στην Εικόνα 2.

ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 158 MiRNAs μία πιλοτική μελέτη

Πίνακας 3. MiRNAs με μέτρια έως ισχυρή θετική ή αρνητική συσχέτιση με την MRD της 15ης ημέρας.

Spearman’s r

P-P- value

Ερμηνεία Συσχέτισης

let-7c-5p

-0.802

0.005

Ισχυρή Αρνητική

let-7d-5p

-0.748

0.013

Ισχυρή Αρνητική

let-7g-5p

-0.665

0.035

Μέτρια προς Ισχυρή Αρνητική

let-7f-5p

-0.717

0.020

Ισχυρή Αρνητική

miR-103a-3p

-0.687

0.028

Μέτρια προς Ισχυρή Αρνητική

miR-106b-5p

-0.881

0.001

Ισχυρή Αρνητική

miR-107

-0.821

0.004

Ισχυρή Αρνητική

miR-125b-5p

-0.750

0.012

Ισχυρή Αρνητική

miR-126-3p

-0.723

0.018

Ισχυρή Αρνητική

miR-146a-5p

-0.802

0.005

Ισχυρή Αρνητική

miR-155-5p

-0.833

0.003

Ισχυρή Αρνητική

miR-186-5p

-0.723

0.018

Ισχυρή Αρνητική

miR-191-5p

-0.863

0.001

Ισχυρή Αρνητική

miR-195-5p

-0.760

0.011

Ισχυρή Αρνητική

miR-26b-5p

-0.681

0.030

Μέτρια προς Ισχυρή Αρνητική

miR-30b-5p

-0.772

0.009

Ισχυρή Αρνητική

miR-30d-5p

-0.754

0.012

Ισχυρή Αρνητική

miR-99a-5p

-0.754

0.012

Ισχυρή Αρνητική

miRNA

Πίνακας 4. MiRNAs με μέτρια έως ισχυρή θετική ή αρνητική συσχέτιση με την MRD της 33ης ημέρας.

Spearman’s r

P-P- value

Ερμηνεία

let-7c-5p

-0.662

0.037

Μέτρια προς Ισχυρή Αρνητική

let-7f-5p

-0.669

0.034

Μέτρια προς Ισχυρή Αρνητική

miR-106b-5p

-0.744

0.014

Ισχυρή Αρνητική

miR-125b-5p

-0.842

0.002

Ισχυρή Αρνητική

miR-126-3p

-0.819

0.004

Ισχυρή Αρνητική

miR-146a-5p

-0.731

0.016

Ισχυρή Αρνητική

miR-186-5p

-0.765

0.010

Ισχυρή Αρνητική

miR-191-5p

-0.785

0.007

Ισχυρή Αρνητική

miR-195-5p

-0.635

0.049

Μέτρια προς Ισχυρή Αρνητική

miR-206

0.724

0.018

Ισχυρή Θετική

miR-210-3p

-0.703

0.023

Ισχυρή Αρνητική

miR-26b-5p

-0.669

0.034

Μέτρια προς Ισχυρή Αρνητική

miR-99a-5p

-0.860

0.01

Ισχυρή Αρνητική

miRNA

MiRNAs ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 159 μία πιλοτική μελέτη

Εικόνα 1. Τα σημαντικότερα γονίδια και ο αριθμός των miRNAs που τα στοχεύουν (στον άξονα χ’χ) για τους στόχους των miRNAs που σχετίζονται με καλή ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη (miRTarBase).

Εικόνα 2. Τα σχετιζόμενα μονοπάτια για τα miRNAs που σχετίζονται με την ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη με βάση το Reactome.

Διαπιστώθηκε, επιπλέον στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα έκφρασης μεταξύ των ασθενών κανονικού και ενδιάμεσου και των ασθενών υψηλού κινδύνου για δεκατέσσερα miRNAs (Πίνακας 5) και μεταξύ των ασθενών με πλήρη ύφεση και εκείνων που δεν πέτυχαν πλήρη ύφεση την 33η ημέρα θεραπείας για τρία miRNAs (miR-125b-5p, miR-150-5p και miR99a-5p). Τα θηκογράμματα των επιπέδων έκφρασης αυτών των miRNAs κατά τη διάγνωση για τους ασθενείς με και χωρίς πλήρη ύφεση παρουσιάζονται στην Εικόνα 3 (α, β, γ). Με το εργαλείο MIENTURNET (17) και ως οδηγό τη βάση miRTarBase (18) κατασκευάστηκε το δίκτυο αλληλεπιδράσεων miRNAs-γονιδίων στόχων, το οποίο παρουσιάζεται στην Εικόνα 4. Τα σχετιζόμενα μονοπάτια με βάση το Reactome (19) παρουσιάζονται στην Εικόνα 5. Τα miRNAs τα οποία συσχετίστηκαν με τουλάχιστον δύο από τις ανωτέρω κλινικές παραμέτρους παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.

ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 160 MiRNAs μία πιλοτική μελέτη

Πίνακας 5. MiRNAs με σημαντική διαφορά στα επίπεδα έκφρασης μεταξύ των ασθενών κανονικού και ενδιάμεσου και των ασθενών υψηλού κινδύνου P-P- value

Ένδειξη (από περιγραφικά μέτρα)

let-7c-5p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

let-7g-5p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

let-7f-5p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

miR-106b-5p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

miR-125b-5p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

miR-126-3p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

miR-146a-5p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

miR-150-5p

0.033

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

miR-186-5p

0.033

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

miR-191-5p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

miR-195-5p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

miR-26b-5p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

miR-31-5p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

miR-99a-5p

0.017

Μεγαλύτερες τιμές σε ασθενείς κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου

Μεταβλητή

α.

MiRNAs ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: μία πιλοτική μελέτη

β.

γ. Εικόνα 3. Θηκογράμματα των επιπέδων έκφρασης των miR-125b-5p (α), miR-150-5p (β) και miR-99a-5p (γ) για τους ασθενείς με και χωρίς πλήρη ύφεση την 33η ημέρα θεραπείας.

α.

161

ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 162 MiRNAs μία πιλοτική μελέτη

β. Εικόνα 4. α) Δίκτυο αλληλεπιδράσεων miRNAs-γονιδίων στόχων με επιλογές για ελάχιστο αριθμό αλληλεπιδράσεων=2 και False Discovery Rate=0,05 και απεικόνιση μόνο των ισχυρών αλληλεπιδράσεων, δηλαδή όσων έχουν επιβεβαιωθεί με πειράματα με λουσιφεράση ή αποτύπωση κατά Western). Β) Δίκτυο αλληλεπιδράσεων miRNAs-γονιδίων στόχων με επιλογές για ελάχιστο αριθμό αλληλεπιδράσεων=2 και False Discovery Rate=0,05 και απεικόνιση μόνο των ισχυρών και ασθενών αλληλεπιδράσεων.

Εικόνα 5. Σχετιζόμενα μονοπάτια για τα 3 miRNAs, υψηλά επίπεδα των οποίων κατά τη διάγνωση συσχετίστηκαν με νόσο κανονικού ή ενδιάμεσου κινδύνου και πλήρη ύφεση την 33η ημέρα θεραπείας με βάση το Reactome.

MiRNAs ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 163 μία πιλοτική μελέτη

Πίνακας 6. MiRNAs, των οποίων τα επίπεδα έκφρασης κατά τη διάγνωση συσχετίστηκαν με τουλάχιστον δύο κλινικές παραμέτρους.

Ηλικία (1-6 έτη)

Φύλο (Άρρεν)

WBC (<20.000/ μL)

Ανοσοφαινότυπος (Β-ΟΛΛ)

Καρυότυπος (υπερπλοειδία)

hsa-let7c-5p

Ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη (βλάστες< 1000/μl)

MRD 15ης ημέρας

MRD 33ης ημέρας

Ομάδα κινδύνου (SR/IR)

V

V

V

V

hsa-let7g-5p hsamiR-1005p

V V

V

V

hsa-let7f-5p hsamiR106b-5p

V

hsamiR125b-5p

V

hsamiR-1263p hsamiR-1323p

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

hsamiR-10b5p

V

V

hsamiR133a-3p

V

V

hsamiR146a-5p hsamiR-1505p

V

V

hsamiR-1555p

V

hsamiR-1865p hsamiR-1915p hsamiR148a-3p

Πλήρης ύφεση (33η ημέρα)

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

V

ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 164 MiRNAs μία πιλοτική μελέτη

Ηλικία (1-6 έτη)

Φύλο (Άρρεν)

WBC (<20.000/ μL)

Ανοσοφαινότυπος (Β-ΟΛΛ)

Καρυότυπος (υπερπλοειδία)

Ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη (βλάστες< 1000/μl)

hsamiR-1955p hsamiR200b-3p

V

hsamiR-206

V

Ομάδα κινδύνου (SR/IR)

V

V

V

V

hsamiR-315p

V

hsamiR99a-5p

Πλήρης ύφεση (33η ημέρα)

V

V

V

V

V

V

V

hsamiR30b-5p

hsamiR-75p

MRD 33ης ημέρας

V

hsamiR26b-5p hsamiR29a-3p

MRD 15ης ημέρας

V

V

V

V

V

V

Συζήτηση Συγκρίνοντας τα επίπεδα έκφρασης κατά τη διάγνωση 84 miRNAs που έχει δειχθεί πως εμπλέκονται στην καρκινογένεση σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΛΛ με ευνοϊκούς και δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες εντοπίστηκαν miRNAs που υπερεκφράζονται σε κάθε ομάδα. Η ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη συνιστά έναν από τους καλύτερα μελετημένους δείκτες ανταπόκρισης στη θεραπεία με σαφή συσχέτιση με την επιβίωση των ασθενών με ΟΛΛ (20– 22). Στην παρούσα πιλοτική μελέτη η ανταπόκριση στην πρεδνιζόνη συνδυάστηκε με αυξημένα επίπεδα επτά miRNAs (let-7c-5p, miR-106b-5p, miR-26a-5p, miR-155-5p, miR-191-5p, miR-30b-5p και miR-31-5p) κατά τη διάγνωση. Ένα ιδιαίτερα ενδιαφέρον εύρημα είναι πως το mRNA του γονιδίου που κωδικοποιεί την RRM2 αποτελεί στόχο πέντε (let-7c-5p, miR106b-5p, miR-26a-5p, miR-155-5p, miR-30b-5p) από τα επτά miRNAs. Η ριβονουκλεοτιδική ρεδουκτάση είναι ένζυμο απαραίτητο για τη σύνθεση δεοξυριβονουκλεοτιδίων από τα ριβονουκλεοτίδια. Έχει διαπιστωθεί αύξηση των επιπέδων της RRM2 σε διάφορες μορφές καρκίνου, μεταξύ των οποίων και σε αιματολογικές κακοήθειες, αντανακλώντας τις αυξημένες ανάγκες παραγωγής των δομικών μονάδων των νουκλεϊκών οξέων στα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα νεοπλασματικά κύτταρα (23). Επιπλέον, έχει χρησιμοποιηθεί και ως βιοδείκτης σχετιζόμενος με δυσμενή πρόγνωση σε συμπαγείς όγκους (24). Οι Thomas και συνεργάτες έδειξαν πρώτοι πως τα επίπεδα της RRM2 μειώνονται δραστικά με τη χορήγηση δεξαμεθαζόνης σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα και πως είναι εφικτή η άμεση στόχευση

V

V

V

MiRNAs ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 165 μία πιλοτική μελέτη

της από τον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (25). Ωστόσο, η στόχευση της RRM2 από τον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών δεν έχει αναφερθεί σε ασθενείς, ενήλικους ή παιδιά, με ΟΛΛ. Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης θέτουν τη βάση για την περαιτέρω διερεύνηση του πιθανού ρόλου της RRM2 ως βιοδείκτη αλλά και ως θεραπευτικού στόχου στην παιδιατρική ΟΛΛ. Από τα υπόλοιπα γονίδια που αποτελούν στόχους περισσοτέρων από δύο από τα επτά miRNAs που προαναφέρθηκαν το γονίδιο FOXO3 έχει συσχετιστεί με δυσμενή πρόγνωση και υποτροπή σε παιδιά με ΟΛΛ (26) και το γονίδιο που κωδικοποιεί τη μεθυλοτρανσφεράση DNMT1 εμπλέκεται στη διαταραχή της μεθυλίωσης και της επιγενετικής ρύθμισης που απαντάται στην ΟΛΛ (27). Τρία miRNAs (miR-125b-5p, miR-99a-5p και miR-150-5p) είχαν υψηλότερα επίπεδα κατά τη διάγνωση σε ασθενείς κανονικού και ενδιάμεσου κινδύνου έναντι ασθενών υψηλού κινδύνου, (Mann Whitney U p-value=0,017, p-value=0.033 και p-value=0,017 αντίστοιχα), καθώς και σε ασθενείς με πλήρη ύφεση την 33η ημέρα θεραπείας (Mann Whitney U p-value=0,044). Τα επίπεδα των miR-125b-5p και miR-99a-5p κατά τη διάγνωση συσχετίστηκαν με πέντε καθιερωμένους προγνωστικούς παράγοντες. Τα επίπεδα του miR-125b κατά τη διάγνωση ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με Β-ΟΛΛ έναντι Τ-ΟΛΛ, σε ασθενείς κανονικού και ενδιάμεσου κινδύνου έναντι υψηλού κινδύνου και παρουσίαζαν ισχυρή αρνητική συσχέτιση με την MRD της 15ης και της 33ης ημέρας θεραπείας. Τα ευρήματα αυτά έρχονται σε συμφωνία με τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα, καθώς τα χαμηλά επίπεδα του miR-125b κατά τη διάγνωση έχουν συσχετιστεί με δυσμενή πρόγνωση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ (28,29). Τα χαμηλά επίπεδα του miR-125b κατά τη διάγνωση φάνηκε να λειτουργούν τόσο ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας όσο και να συσχετίζονται με καθιερωμένους δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες, όπως μεγαλύτερη ηλικία (άνω των εννέα ετών), αυξημένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων κατά τη διάγνωση (50.000/μL), Τ-ΟΛΛ και «χειρότερη» ομάδα κινδύνου (29). Τα αυξημένα επίπεδα του miR-125b έχουν συσχετιστεί και με την παρουσία του χιμαιρικού γονιδίου ETV6-RUNX1 (8). Και στη δική μας μελέτη παρατηρήθηκαν υψηλότερα επίπεδα miR-125b στους ασθενείς με τη μετάθεση t(12;21)(p13;q22) χωρίς όμως η διαφορά αυτή να ξεπερνά το όριο της στατιστικής σημαντικότητας (Mann-Whitney U p-value=0,22) ενδεχομένως λόγω του μικρού μεγέθους δείγματος. Αναφορικά με τον υποκείμενο μοριακό μηχανισμό έχει διαπιστωθεί ότι το miR-125b εκφράζεται στα πολυδύναμα κύτταρα του μυελού των οστών και παίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της φυσιολογικής αιμοποίησης προστατεύοντας παράλληλα από την καρκινογένεση (30) με προτεινόμενο στόχο το γονίδιο LIN28A (31). Επιπλέον, φαίνεται να διαδραματίζει καίριο ρόλο και στη ρύθμιση της απόπτωσης μέσω καταστολής του αντι-αποπτωτικού γονιδίου BCL2 (28,32). Οι ίδιες συσχετίσεις με το miR-125b (τα επίπεδα του miR-99a-5p κατά τη διάγνωση ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με Β-ΟΛΛ έναντι Τ-ΟΛΛ, σε ασθενείς κανονικού και ενδιάμεσου κινδύνου έναντι υψηλού κινδύνου και παρουσίαζαν ισχυρή αρνητική συσχέτιση με την MRD της 15ης και της 33ης ημέρας θεραπείας) προέκυψαν και για το miR-99a-5p. Οι Li και συνεργάτες διαπίστωσαν πως χαμηλά επίπεδα του miR-99a κατά τη διάγνωση σχετίζονται με υψηλού κινδύνου νόσο και μικρότερη πενταετή επιβίωση καταδεικνύοντας, παράλληλα, πως το miR-99a ασκεί σημαντική επίδραση σε δύο μονοπάτια: α) στοχεύει το γονίδιο FKBP51 που κωδικοποιεί μια σαπερόνη, επηρεάζοντας με αυτόν τον τρόπο την μετατόπιση του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών προς τον πυρήνα του κυττάρου β) καταστέλλει το μονοπάτι IGF1R/mTOR και την έκφραση του αντι-αποπτωτικού γονιδίου MCL1 (33). Τα ευρήματα αυτά τεκμηριώνουν το ρόλο του miR-99a ως ενός ογκοκατασταλτικού miRNA σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ, ικανού να καταστείλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και να αυξήσει την επαγόμενη από τη δεξαμεθαζόνη απόπτωση, σε αντίθεση με τη λειτουργία του ως ογκογόνου miRNA σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΜΛ (34). Επιπλέον, όπως και το miR-125b ανήκει στη «μοριακή υπογραφή» σε επίπεδο miRNAs της ETV6-RUNX1+ ΟΛΛ (9,35,36). Στη δική μας μελέτη τα επίπεδα του miR-99a ήταν υψηλότερα στην ομάδα με τη μετάθεση t(12;21)(p13;q22) χωρίς όμως και πάλι να ξεπερνά το όριο της στατιστικής σημαντικότητας (Mann-Whitney U p-value=0,22). Τα επίπεδα του miRNA-150-5p κατά τη διάγνωση όχι μόνο ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με

ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 166 MiRNAs μία πιλοτική μελέτη

νόσο χαμηλότερου κινδύνου και πλήρη ύφεση την 33η ημέρα θεραπείας, αλλά επιπλέον εντοπίστηκε στατιστικά σημαντική διαφορά και μεταξύ ασθενών με Β-ΟΛΛ και Τ-ΟΛΛ. Σε συμφωνία με τα ανωτέρω ευρήματα, παλαιότερες μελέτες συσχέτισαν χαμηλότερα επίπεδα του miRNA-150-5p κατά τη διάγνωση με αυξημένη πιθανότητα υποτροπής αλλά και με δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες, όπως Τ-ΟΛΛ, ηλικία κάτω του έτους ή άνω των έξι ετών και αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων κατά τη διάγνωση >20.000/μL (37,38). Οι Fang και συνεργάτες έδειξαν ότι το miR-150-5p καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές σειρές ΟΛΛ παρουσιάζοντας και συνεργιστική δράση με την κυταραβίνη, χημειοθεραπευτικό παράγοντα του πρωτοκόλλου ALLIC-BFM 2009 (10). To miRNA-150-5p φάνηκε να επηρεάζει καίριες λειτουργίες, όπως η ρύθμιση της μεταγραφής και της απόπτωσης και τον κυτταρικό μεταβολισμό με επιβεβαιωμένους στόχους τα γονίδια EIF4B, FOXO4, PRKCA και ΤΕΤ3 (39). Αναφορικά με τα σχετιζόμενα μοριακά μονοπάτια η TP53 φαίνεται να παίζει κεντρικό ρόλο. Σε αντίθεση με τους συμπαγείς όγκους, ο ρόλος της στην ΟΛΛ δεν έχει διασαφηνιστεί. Οι μεταλλάξεις της είναι ιδιαίτερα σπάνιες, ωστόσο πρόσφατα έχει αποδειχθεί λειτουργική απορρύθμιση της (40). Η πιλοτική μας μελέτη αποτελεί την πρώτη μελέτη που εξετάζει έναν τόσο μεγάλο αριθμό miRNAs στον ελληνικό παιδιατρικό πληθυσμό και ανέδειξε νέες συσχετίσεις miRNAs με προγνωστικούς παράγοντες, καθώς και νέους πιθανούς θεραπευτικούς στόχους, επιβεβαιώνοντας και ισχυροποιώντας παράλληλα ευρήματα προγενέστερων μελετών. Το βασικό, ωστόσο, μειονέκτημα της μελέτης μας αποτελεί το μικρό μέγεθος δείγματος καθιστώντας αναγκαία την επιβεβαίωση των ευρημάτων σε μεγαλύτερες μελέτες. Ευχαριστίες: Η παρούσα μελέτη χρηματοδοτήθηκε από την Pfizer Hellas ΑΕ, κωδικός χρηματοδότησης #75239833.

Βιβλιογραφία 1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Brest A, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2018, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2018/, based on November 2020 SEER data submission, posted to the SEER website, April 2021.

2. Hunger SP, Lu X, Devidas M, Camitta BM, Gaynon PS, Winick NJ, et al. Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the children’s oncology group. J Clin Oncol 2012;30(14):1663–9.

3. Pui C-H, Carroll WL, Meshinchi S, Arceci RJ. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol 2011;29(5):551–65.

4. Pui C-H, Mullighan CG, Evans WE, Relling M V. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood 2012;120(6):1165–74.

5. Woo JS, Alberti MO, Tirado CA. Childhood B-acute lymphoblastic leukemia: a genetic update. Exp Hematol Oncol 2014;3:16.

6. Esquela-Kerscher A, Slack FJ. Oncomirs - microRNAs with a role in cancer. Nat Rev Cancer 2006;6(4):259–69.

7. Montagner S, Dehó L, Monticelli S. MicroRNAs in hematopoietic development. BMC Immunol 2014;15:14.

8. Gutierrez-Camino A, Garcia-Obregon S, Lopez-Lopez E, Astigarraga I, Garcia-Orad A. MiRNA deregulation in childhood acute lymphoblastic leukemia: A systematic review. Epigenomics 2019;12(1):69–80.

9. Carvalho de Oliveira J, Molinari Roberto G, Baroni M, Bezerra Salomão K, Alejandra Pezuk J, Sol Brassesco M. MiRNA Dysregulation in Childhood Hematological Cancer. Int J Mol Sci 2018;19(9).

10. Stary J, Zimmermann M, Campbell M, Castillo L, Dibar E, Donska S, et al. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized intercontinental trial ALL IC-BFM 2002. J Clin Oncol 2014;32(3):174–84.

11. Sigma-Aldrich.com. [Webpage, Internet]. Cell separation media; 2023: https://www.sig-

MiRNAs ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: μία πιλοτική μελέτη

maaldrich.com/deepweb/assets/sigmaaldrich/product/documents/128/636/wga_advisor. pdf.

12. Qiagen.com. [Webpage, Internet]. Knowledge and support: Resources; 2023: https:// www.qiagen.com/us/knowledge-and-support/resources/ 13. Qiagen.com. [Webpage, Internet]. Knowledge and support: Resources; 2023: https:// www.qiagen.com/us/knowledge-and-support/resources/ 14. Qiagen.com. [Webpage, Internet]. Knowledge and support: Resources; 2023: https:// www.qiagen.com/us/knowledge-and-support/resources/ 15. Qiagen.com. [Webpage, Internet]. Knowledge and support: Resources; 2023: https:// www.qiagen.com/us/knowledge-and-support/resources/ 16. Schmittgen TD, Livak KJ. Analyzing real-time PCR data by the comparative CT method.

Nat Protoc 2008;3(6):1101–8.

17. Licursi V, Conte F, Fiscon G, Paci P. MIENTURNET: an interactive web tool for microRNAtarget enrichment and network-based analysis. BMC Bioinformatics 2019;20(1):545.

18. Hsu S-D, Lin F-M, Wu W-Y, Liang C, Huang W-C, Chan W-L, et al. miRTarBase: a database curates experimentally validated microRNA-target interactions. Nucleic Acids Res 2011;39(Database issue):D163-9.

19. Gillespie M, Jassal B, Stephan R, Milacic M, Rothfels K, Senff Ribeiro A, et al. The reactome pathway knowledgebase 2022. Nucleic Acids Res 2022;50(D1):D687-D692.

20. Dördelmann M, Reiter A, Borkhardt A, Ludwig WD, Götz N, Viehmann S, et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999;94(4):1209–17.

21. Lauten M, Möricke A, Beier R, Zimmermann M, Stanulla M, Meissner B, et al. Prediction of outcome by early bone marrow response in childhood acute lymphoblastic leukemia treated in the ALL-BFM 95 trial: differential effects in precursor B-cell and T-cell leukemia.

Haematologica 2012;97(7):1048–56.

22. Felice MS, Zubizarreta PA, Alfaro EM, Sackmann-Muriel F. Childhood acute lymphoblastic leukemia: prognostic value of initial peripheral blast count in good responders to prednisone. J Pediatr Hematol Oncol 2001;23(7):411–5.

23. Aye Y, Li M, Long MJC, Weiss RS. Ribonucleotide reductase and cancer: biological mechanisms and targeted therapies. Oncogene 2015;34(16):2011–21.

24. Su Y-F, Wu T-F, Ko J-L, Tsai H-T, Tee Y-T, Chien M-H, et al. The expression of ribonucleotide reductase M2 in the carcinogenesis of uterine cervix and its relationship with clinicopathological characteristics and prognosis of cancer patients. PLoS One. 2014;9(3):e91644.

25. Thomas AL, Coarfa C, Qian J, Wilkerson JJ, Rajapakshe K, Krett NL, et al. Identification of potential glucocorticoid receptor therapeutic targets in multiple myeloma. Nucl Recept Signal 2015;13:e006.

26. Han B-W, Feng D-D, Li Z-G, Luo X-Q, Zhang H, Li X-J, et al. A set of miRNAs that involve in the pathways of drug resistance and leukemic stem-cell differentiation is associated with the risk of relapse and glucocorticoid response in childhood ALL. Hum Mol Genet 2011;20(24):4903–15.

27. Yuan B, Zhang J, Wang H, Xiong L, Cai Q, Wang T, et al. 6-Thioguanine reactivates epigenetically silenced genes in acute lymphoblastic leukemia cells by facilitating proteasomemediated degradation of DNMT1. Cancer Res 2011;71(5):1904–11.

28. El-Khazragy N, Elshimy AA, Hassan SS, Matbouly S, Safwat G, Zannoun M, et al. Dysregulation of miR-125b predicts poor response to therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia. J Cell Biochem 2019;120(5):7428–38.

29. Piatopoulou D, Avgeris M, Marmarinos A, Xagorari M, Baka M, Doganis D, et al. MiR125b predicts childhood acute lymphoblastic leukaemia poor response to BFM chemotherapy treatment. Br J Cancer 2017;117(6):801–12.

30. Li G, So AY-L, Sookram R, Wong S, Wang JK, Ouyang Y, et al. Epigenetic silencing of miR-125b is required for normal B-cell development. Blood 2018;131(17):1920–30.

31. Chaudhuri AA, So AY-L, Mehta A, Minisandram A, Sinha N, Jonsson VD, et al. Oncomir miR-125b regulates hematopoiesis by targeting the gene Lin28A. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109(11):4233–8.

32. Willimott S, Wagner SD. miR-125b and miR-155 contribute to BCL2 repression and proliferation in response to CD40 ligand (CD154) in human leukemic B-cells. J Biol Chem

167

ως προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη θεραπεία παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: 168 MiRNAs μία πιλοτική μελέτη

2012 ;287(4):2608–17.

33. Li X-J, Luo X-Q, Han B-W, Duan F-T, Wei P-P, Chen Y-Q. MicroRNA-100/99a, deregulated in acute lymphoblastic leukaemia, suppress proliferation and promote apoptosis by regulating the FKBP51 and IGF1R/mTOR signalling pathways. Br J Cancer 2013;109(8):2189–98.

34. Zhang L, Li X, Ke Z, Huang L, Liang Y, Wu J, et al. MiR-99a may serve as a potential oncogene in pediatric myeloid leukemia. Cancer Cell Int 2013;13(1):110.

35. Schotte D, De Menezes RX, Akbari Moqadam F, Khankahdani LM, Lange-Turenhout E, Chen C, et al. MicroRNA characterize genetic diversity and drug resistance in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2011;96(5):703–11.

36. Akbari Moqadam F, Lange-Turenhout EAM, Ariës IM, Pieters R, den Boer ML. MiR-125b, miR-100 and miR-99a co-regulate vincristine resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 2013;37(10):1315–21.

37. Zhang H, Luo X-Q, Zhang P, Huang L-B, Zheng Y-S, Wu J, et al. MicroRNA patterns associated with clinical prognostic parameters and CNS relapse prediction in pediatric acute leukemia. PLoS One 2009;4(11):e7826.

38. Avigad S, Verly IRN, Lebel A, Kordi O, Shichrur K, Ohali A, et al. miR expression profiling at diagnosis predicts relapse in pediatric precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia.

Genes Chromosomes Cancer 2016;55(4):328–39.

39. Fang ZH, Wang SL, Zhao JT, Lin ZJ, Chen LY, Su R, et al. miR-150 exerts antileukemia activity in vitro and in vivo through regulating genes in multiple pathways. Cell Death Dis 2016;7(9):e2371.

40. Oh L, Hainaut P, Blanchet S, Ariffin H. Expression of p53 N-terminal isoforms in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia and its correlation with Clinicopathological profiles. BMC Cancer 2020;20(1):110-115.

169

170 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση / παχυσαρκία σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης. Συγκριτική μελέτη εντός μιας κοορτής παιδιών της περιοχής της ΒΔ Ελλάδος

Αλληλογραφία Φωτεινή Μπαλωμένου Τ. 6945981469 e-mail: f.balomenou@uoi.gr

Φωτεινή Μπαλωμένου, Φίλιππος Ευαγγέλου, Δημήτριος Ράλλης, Κωνσταντίνος Πρέντζας, Καλλιόπη Μπαλωμένου, Άννα Ζήση, Αναστάσιος Σέρμπης, Βασίλειος Γιάπρος

Περίληψη Εισαγωγή: Είναι γνωστό ότι η παιδική παχυσαρκία έχει λάβει διαστάσεις πανδημίας παγκοσμίως. Είναι επίσης γνωστό πως η εμφάνισή της κατά την παιδική ηλικία προδιαθέτει σε παχυσαρκία κατά την ενήλικο ζωή, συνοδευόμενη από αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα. Η παχυσαρκία συσχετίζεται τόσο με κληρονομική προδιάθεση όσο και με κοινωνικούς και επιδημιολογικούς παράγοντες. Επιπλέον υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να συσχετίζεται με το βάρος γέννησης ειδικά με τις αποκλίσεις του από τα φυσιολογικά όρια είτε προς τα κάτω, λιποβαρές SGA νεογνό, είτε προς τα πάνω, υπέρβαρο LGA νεογνό. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνήσει την σύσταση του σώματος, σε παιδιά σχολικής ηλικίας 7-10 ετών με αποκλίνον βάρος κατά τη γέννηση. Υλικό και μέθοδοι: Για τον σκοπό αυτό μελετήθηκαν 686 παιδιά ηλικίας 7-10 ετών εκ των οποίων 106 ήταν SGA, 50 ήταν LGA και τα υπόλοιπα κανονικού βάρους και απετέλεσαν την ομάδα των μαρτύρων AGA. Αποτελέσματα: Τα παιδιά που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης (SGA) εμφάνισαν κατά την μέση ηλικία των 9 ετών στατιστικά σημαντικά μικρότερη άλιπη και κατ’ αναλογία μυïκή μάζα, μικρότερη ελευθέρα λίπους μάζα, ενώ δεν διέφεραν από τους μάρτυρες στη λιπώδη μάζα. Το εύρημα αυτό αν συνδυαστεί με τον μικρότερο ΔΜΣ και τις παρόμοιες τιμές περιμέτρου μέσης που διαπιστώθηκαν στην ίδια ομάδα (SGA) υποδηλώνει περισσότερο κεντρογενή κατανομή του λίπους στα παιδιά που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης. Δεν βρέθηκαν αντίστοιχες συσχετίσεις στο μεγάλο για την ηλικία κύησης (LGA) παιδί. Συμπεράσματα: Το μικρό βάρος στην γέννηση (SGA) συσχετίστηκε με τη σύσταση του σώματος στην παιδική ηλικία. Δε βρέθηκαν αντίστοιχες συσχετίσεις στο μεγάλο για την ηλικία κύησης (LGA) παιδί. Λέξεις-κλειδιά: SGA, LGA, AGA, παχυσαρκία, νεογνό, αποκλίνον βάρος γέννησης

Φωτεινή Μπαλωμένου Φίλιππος Ευαγγέλου Δημήτριος Ράλλης Κωνσταντίνος Πρέντζας Καλλιόπη Μπαλωμένου Άννα Ζήση Αναστάσιος Σέρμπης Βασίλειος Γιάπρος Νεογνολογική Κλινική, Τομέας Υγείας του Παιδιού, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

RESEARCH STUDIES

Correspondence Foteini Balomenou Τ. +306945981469 e-mail: f.balomenou@uoi.gr

Correlation between body composition and development of overweight/ obesity in children born with deviant birth weight during prepuberty. a case-control study within a cohort of children from the region of NorthWest Greece Foteini Balomenou, Filippos Evagelou, Dimitrios Rallis, Konstantinos Prentzas, Kalliopi Balomenou, Anna Zisi, Anastasios Serbis, Basileios Giapros

Abstract Background: One of the major public health problems nowadays is the obesity pandemia affecting all ages including childhood while evidence exist that childhood obesity predisposes to adult obesity. There is some evidence that overweight-obesity, apart from epidemiologic and hereditary (genetic) factors, can be correlated to birth weight, especially to its deviations (small or large birth weight SGA,LGA).

Aim of the study: The aim of this study was to examine children with deviant birth weight (SGA or LGA) aged 7-10 years comparatively with children born appropriate for gestational age (AGA) regarding differences in BMI and body constitution.

Material and Methods: This study included 686 children aged 7-10 years. SGA were 106, LGA were 50 and AGA controls were 530.

Results: It was shown that the SGA status is correlated to statistically significant lower lean/ muscle mass, lower fat free mass and lower BMI at the mean age of 9 years. However fat mass as well as waist circumference were similar to controls despite the lower lean mass and BMI implying a central fat distribution in the group of SGA children. No correlations with body constitution or BMI were found in the LGA group comparing to controls.

Conclusions: Small birth weight is correlated to body size and constitution at prepuberty.

No correlations with body constitution were found in the LGA group comparing to controls.

Foteini Balomenou Filippos Evagelou Dimitrios Rallis Konstantinos Prentzas Kalliopi Balomenou Anna Zisi Anastasios Serbis Basileios Giapros NICU, University Hospital of Ioannina, Ioannina

Keywords: SGA, LGA, AGA, obesity, neonate, deviant birth weight

Εισαγωγή Τις τελευταίες δεκαετίες έχει γίνει αντιληπτή στην Ελλάδα αλλά και παγκοσμιως, η αυξημένη συχνότητα του υπέρβαρου και της παχυσαρκίας σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, που φτάνει τις διαστάσεις πανδημίας, καθώς και ο κίνδυνος που ενέχει για την υγεία του ανθρώπου (1). Η παχυσαρκία αποτελεί έναν από τους πέντε παράγοντες κινδύνου για πρόωρο θάνατο (2). Μελέτες έχουν δείξει ότι τα παχύσαρκα παιδιά είναι πολύ πιθανό να γίνουν παχύσαρκοι ενήλικες, γι’ αυτό η παχυσαρκία στις μικρές ηλικιακές ομάδες εγείρει ιδιαίτερη ανησυχία (3). Η παιδική παχυσαρκία αποτελεί πανδημία των ανεπτυγμένων χωρών και έχει εξελιχθεί ως ένα παγκόσμιο, πολύπλοκο πρόβλημα της δημόσιας υγείας, καθώς έχει σημειωθεί δραματική αύξηση των ποσοστών, τις τελευταίες τρεις δεκαετίες (4). Σύμφωνα με τους Simmondsetal, τα

171

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά

172 προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης

παχύσαρκα παιδιά και έφηβοι έχουν πέντε φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να γίνουν παχύσαρκοι ενήλικες (5). Το βάρος γέννησης αποτελεί σημαντικό προδιαθεσικό παράγοντα και φαίνεται να συσχετίζεται με υπέρβαρο κατάσταση ή παχυσαρκία, σύμφωνα με πολλές μελέτες και να αποτελεί δείκτη της κατάστασης που βιώνει το έμβρυο στη μήτρα. Κάποιες μελέτες, αλλά όχι όλες υποστηρίζουν ότι τα νεογνά που γεννήθηκαν SGA (Small for gestational age), αποτελούν υποομάδα με αυξημένο κίνδυνο για παχυσαρκία (6-15). Αντίστοιχα διάφορες μελέτες σχετικά με νεογνά γεννηθέντα LGA (Large for gestational age), συσχετίζουν την υποομάδα αυτή με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης παχυσαρκίας (6-21) και συνεπακόλουθων μεταβολικών και καρδιαγγειακών διαταραχών, σε σχέση με νεογνά που γεννιούνται AGA (appropriate for gestational age). Τα SGA νεογνά έχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν δυσκολίες στην ανάπτυξη και συχνά εμφανίζουν κοντό ανάστημα στην παιδική ηλικία αλλά και ως ενήλικες (19). Επίσης τα νεογνά αυτά ενδέχεται να παρουσιάσουν επιπλοκές όπως η παχυσαρκία, η αντίσταση στην ινσουλίνη, καρδιαγγειακά νοσήματα και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η σύνδεση των SGA με μετέπειτα παχυσαρκία τυγχάνει προσοχής και μελέτης σε παγκόσμιο επίπεδο τα τελευταία χρόνια. Αυτό που είναι ασαφές στη βιβλιογραφία είναι 1. Ποια πορεία ανάπτυξης ακολουθούν τελικά τα SGA και αν καταλήγουν υπέρβαρα ή/και παχύσαρκα. 2. Ποια είναι η σύσταση του σώματος και η κατανομή του λίπους των νεογνών αυτών στην παιδική ηλικία σε σχέση με τα παιδιά που γεννήθηκαν AGA. Η ανάλυση της σύστασης του σώματος είναι σημαντική καθώς είναι πιθανό το ποσοστό λίπους σώματος αυτής της υποομάδας και κυρίως η κεντρική κατανομή του λίπους να αποτελεί δείκτη πρόβλεψης της αντίστασης στην ινσουλίνη με τα δυσμενή μεταβολικά αποτελέσματα που προαναφέρθηκαν και επίσης η φυσιολογική ανάπτυξη και νευροανάπτυξη των παιδιών αυτών να εξαρτάται από το ποσοστό αύξησης της άλιπης μάζας. Αντίστοιχα στα LGA νεογνά, το μεγάλο βάρος γέννησης έχει συνδυαστεί με μεταβολικό κίνδυνο στην παιδική ηλικία και την ενήλικο ζωή, με τα ποσοστά των LGA γεννήσεων να αυξάνονται τα τελευταία χρόνια. Αυτή η αύξηση είναι παράλληλη με την αύξηση που παρουσιάζεται στο βάρος της μητέρας, καθώς υπέρβαρες και παχύσαρκες μητέρες γεννούν νεογνά μεγαλύτερου βάρους και υπάρχει συσχετισμός μεταξύ αντίστασης στην ινσουλίνη της μητέρας και LGA νεογνών (χωρίς να επρόκειτο για νεογνά διαβητικών μητέρων) (20). Αυτό που δεν είναι αποσαφηνισμένο στη βιβλιογραφία όσον αφορά τα LGA νεογνά είναι 1. Αν τα νεογνά αυτά στην παιδική ηλικία είναι υπέρβαρα ή/και παχύσαρκα, 2. Η σύσταση του σώματος και η κατανομή του λίπους στην παιδική ηλικία σε σχέση με τα αντίστοιχα AGA παιδιά ίδιας ηλικίας και φύλου. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να ερευνήσει τα σωματομετρικά στοιχεία, την αναλογία λιπώδους ιστού και γενικότερα τη σύσταση του σώματος στην προεφηβική ηλικία σε συσχέτιση με το βάρος γέννησης (SGA, LGA, AGA) συμπεριλαμβάνοντας περιγεννητικούς και επιδημιολογικούς παράγοντες και να δώσει απάντηση στα πιο πάνω ερωτήματα όπως αυτά έχουν τεθεί.

Υλικό και Μέθοδοι Για τον σκοπό αυτό μελετήθηκαν 686 παιδιά ηλικίας 7-10 ετών εκ των οποίων 106 ήσαν SGA, 50 ήσαν LGA και τα λοιπά ήταν κανονικού βάρους και απετέλεσαν την ομάδα των μαρτύρων AGA. Οι μετρήσεις των σωματομετρικών (βάρους, ύψους, περίμετρος κοιλίας) και ο υπολογισμός της σύστασης του σώματος πραγματοποιήθηκαν με τη συσκευή TANITADC-430-U, που χρησιμοποιεί την μέθοδο της βιοηλεκτρικής αντίστασης. Συλλέχθηκαν στοιχεία από το μαιευτικό ιστορικό των παιδιών, από συνεντεύξεις με τους γονείς και από συμπλήρωση ερωτηματολογίου διατροφής. Οι παράγοντες που ελήφθησαν υπόψη πέρα της κατηγοριοποίησης του βάρους γέννησης (SGA, LGA, AGA) και του ρυθμού της μεταγεννητικής αύξησης ήταν το φύλο, η ηλικία, το είδος τοκετού, η ύπαρξη προηγούμενου λιποβαρούς νεογνού, η αύξηση του βάρους της μητέρας κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης, η παθολογία της κυήσεως, η σειρά του τοκετού, το ιστορικό χορήγησης μητρικού θηλασμού ή ξένου γάλακτος, η διάρκεια μητρικού θηλασμού, ο χρόνος εισαγωγής στερεών τροφών,

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης

Κατάλογος συντομογραφιών SGA: μικρό για την ηλικία κύησης LGA: μεγάλο για την

ηλικία κύησης AGA: κατάλληλο για την ηλικία κύησης BMI: Δείκτης μάζας

σώματος ΔΜΣ: Δείκτης μάζας

σώματος

η ύπαρξη και διάρκεια της σωματικής άσκησης, η κοινωνική τάξη, και τα σωματομετρικά στοιχεία των γονέων (ύψος, βάρος και ΔΜΣ). Οι μέθοδοι ANOVA, t-test, x-τετράγωνο, simple regression analysis και logistic regression analysis χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση των αποτελεσμάτων βασισμένη στο στατιστικό πρόγραμμα (Stat-view,Cary, US). Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την Επιστημονική Επιτροπή του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων και οι γονείς των παιδιών της μελέτης συναίνεσαν γραπτώς για τη συμμετοχή των παιδιών τους στην έρευνα.

Μέγεθος δείγματος και ανάλυση ισχύος Δημιουργήθηκαν 3 κύριες ομάδες με 530, 106 και 50 παιδιά εκάστη. Ένα δείγμα 580640 παιδιών περίπου ανά κατηγορία συγκρίσεων (άνισες ομάδες με πολυπληθέστερη την ομάδα των μαρτύρων) θα επιτρέψει να αναδείξει διαφορές μεταξύ των ομάδων νεογνών με αποκλίνουσα αύξηση (SGA, LGA) σε σύγκριση με την ομάδα των μαρτύρων της τάξεως του 5-10% στις υπό εξέταση παραμέτρους στο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας του 5% με ισχύ >80% (189).

Αποτελέσματα Ι) ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΑ ΚΑΙ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Μελετήθηκαν συνολικά 686 παιδιά ηλικίας 7-10 ετών εκ των οποίων 357 ήταν θήλεα και 329 ήταν άρρενα. Σε ό,τι αφορά το βάρος κατά τη γέννηση 106 ήταν μικρά για την ηλικία κύησης (SGA),50 ήταν μεγάλα για την ηλικία κύησης (LGA) και τα υπόλοιπα 530 ήταν κατάλληλα για την ηλικία κύησης (AGA). Από τα 686 αυτά παιδιά καμπύλες αύξησης για τα πρώτα έτη ζωής ήταν διαθέσιμες στα 395 εξ αυτών και συγκεκριμένα σε 75 SGA, 30 LGA και σε 290 AGA. Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται τα περιγεννητικά χαρακτηριστικά των 3 ομάδων των παιδιών της μελέτης. Πίνακας 1. Περιγεννητικά χαρακτηριστικά των 3 ομάδων των παιδιών της μελέτης Ομάδα N=686

AGA

SGA

LGA

530

106

50

Ηλικία κύησης

38.6±1.2

37 ±1.9***

39.5±0.9***

Φύλο άρρεν

251(47.3%)

49(46%)

29(58%)

Βάρος γέννησης

3200±282

2262±355***

4110±176***

Σειρά τοκετού (1,2, >2)

326/158/46

74/27/5

30/15/5

Είδος τοκετού (KT)

178(33.5%)

76(71.7%)***

17(34%)

Μήκος σώματος

50.5±1

47.1±2***

53.6±1.6***

Ponderal Index

2.49±0.2

2.17±0.2

2.72±0.2

Ηλικία μητέρας

31±4

31±4

32±4

Βάρος κατά την εγκυμοσύνη

12.9±6

13±6

15.5±6**

ΣΔ κυήσεως

40(7.5%)

14(13.2%)

3(6%)

Υπερτασική νόσος

13(2.4%)

2(1%)

2(4%)

Υποθυρεοειδισμός

21(3.9%)

6(5.6%)

2(4%)

Προηγούμενο SGA

15

25***

1

*=p<0.05, **=p<0.01, ***=p<0.001, t=trend (0.05<p<0.10) μεταξύ κάθε μιας από τις ομάδες παιδιών με αποκλίνον βάρος γέννησης (SGA, LGA) και των μαρτύρων (AGA)

173

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά

174 προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης

Από τον Πίνακα 1 παρατηρούμε ότι η ηλικία κύησης είναι μικρότερη κατά 1 περίπου εβδομάδα στα μικρά για την ηλικία κύησης παιδιά ενώ αντίθετα είναι μεγαλύτερη κατά 1 περίπου εβδομάδα στα μεγάλα για την ηλικία κύησης (p<0.001). Το βάρος γέννησης και το μήκος του σώματος όπως είναι αναμενόμενο διαφέρει λίαν σημαντικά μεταξύ των τριών ομάδων. Το ίδιο διαφέρει και ο Ponderal index (Πίνακας 1) ο οποίος εκφράζει τον λόγο του βάρους προς την τρίτη δύναμη του μήκους [(Βάρος σώματος (γρ): μήκος σώματος (εκατ)3] x 100 και υποδηλώνει την ύπαρξη συμμετρικού ή ασύμμετρου νεογνού και έχει ιδιαίτερη σημασία ειδικά για τα μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά στα οποία η συμμετρία ή μη συσχετίζεται με την χρονική στιγμή ενδομήτρια που επέρχεται η καθυστέρηση. Από τα άλλα στοιχεία του Πίνακα 1 παρατηρείται ότι οι μητέρες δεν διέφεραν ως προς την ηλικία τους κατά την περίοδο της εγκυμοσύνης όμως διέφεραν σημαντικά ως προς το βάρος που πήραν κατά την εγκυμοσύνη. Συγκεκριμένα οι εγκύμονες υπέρβαρων νεογνών πήραν περισσότερο βάρος σε σύγκριση με τις άλλες 2 ομάδες που όμως δε διέφεραν μεταξύ ντους. Από τους παράγοντες που εξετάστηκαν αναφορικά με την παθολογία της κυήσεως δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των 3 ομάδων. Εξαίρεση αποτέλεσε το γεγονός ότι οι εγκύμονες με μικρό για την ηλικία κύησης νεογνό είχαν υπερδιπλάσια πιθανότητα να υποστούν καισαρική τομή ως τρόπο τοκετού συγκριτικά με εκείνες με νεογνό κανονικού βάρους. Ενδιαφέρον τέλος είναι το εύρημα ότι οι γυναίκες που γέννησαν μικρό για την ηλικία κύησης νεογνό είχαν σε πολύ υψηλότερο και στατιστικά σημαντικό βαθμό ιστορικό προηγούμενου μικρού για την ηλικία κύησης νεογνού. Πίνακας 2. Χαρακτηριστικά διατροφής και άσκησης των 3 ομάδων παιδιών της μελέτης Ομάδα

AGA

SGA

LGA

N=686

530

106

50

Μητρικός θηλασμός (ΜΘ)

263

32***

28

Τεχνητή διατροφή

154

48***

13

Μικτή διατροφή

113

26

9

Διάρκεια ΜΘ

7.6± 4.3

5.2 ± 4.5*

6.3± 3.5

ΜΘ στους 6 μήνες

178

20***

20

Ηλικία έναρξης στερεών

5.9 ± 0.6

6.1 ± 0.5

6.05 ± 0.5

Ώρες άσκησης/ εβδομάδα

3.7 ± 2.4

3.6 ± 3.3

3.4 ± 2.5

*=p<0.05, **=p<0.01, ***=p<0.001, t=trend (0.05<p<0.10) μεταξύ κάθε μιας από τις ομάδες παιδιών με αποκλίνον βάρος γέννησης (SGA, LGA) και των μαρτύρων (AGA)

Σε ό,τι αφορά τα διατροφικά χαρακτηριστικά των παιδιών της μελέτης, παρατηρήθηκε ότι τα μικρά για την ηλικία κύησης παιδιά είχαν σε σημαντικό μικρότερο ποσοστό μητρικό θηλασμό αλλά επίσης και σε σημαντικά μικρότερο ποσοστό διάρκεια μητρικού θηλασμού. Πιο συγκεκριμένα τα μικρά για την ηλικία κύησης παιδιά είχαν μητρικό θηλασμό σε ποσοστό 30.1% έναντι 49.6% των παιδιών κανονικού βάρους γέννησης ενώ επιπλέον η διάρκεια θηλασμού στα μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά περιορίστηκε στους 5.2 ± 4.5 μήνες έναντι 7.6± 4.3 στα κανονικού βάρους γέννησης καθώς και εκείνης των υπέρβαρων παιδιών που ήταν παρόμοια με εκείνη των παιδιών κανονικού βάρους γέννησης. Σαν συνέπεια τα μικρά για την ηλικία κύησης παιδιά εμφανίζουν σε μεγαλύτερο ποσοστό λήψη τεχνητής διατροφής με γάλα φόρμουλας, ενώ είναι αξιοσημείωτο ότι δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στο ποσοστό των παιδιών που τους χορηγήθηκε μικτή διατροφή μεταξύ των 3 ομάδων. Παρατηρείται επίσης στον ίδιο πίνακα ότι η ηλικία έναρξης στερεών τροφών δε διέφερε μεταξύ των τριών ομάδων και ήταν ο έκτος μήνας ζωής ενώ δε διέφεραν επίσης οι αναφερόμενες

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης

ώρες άσκησης σε εβδομαδιαία βάση που κυμαινόταν από 3.4-3.7 ώρες στις 3 ομάδες των υπό μελέτη παιδιών. Πίνακας 3. Σωματομετρικά στοιχεία και δημογραφικά χαρακτηριστικά των γονέων των παιδιών της μελέτης Ομάδα N=686 Ύψος μητέρας (cm)

AGA

SGA

LGA

530

106

50

165±±5

164±5**

167±5

Βάρος μητέρας (kg)

65±11

62±11*

70±12**

ΔΜΣ μητέρας

23.7±4

23.2±4

24.5±6

Ύψος πατέρα (cm)

179±6

179±6

181±7

Βάρος πατέρα (kg)

86±12

86±14

89±12

ΔΜΣ πατέρα

26.5±3

26.8±3

26.2±5

53/190/287

7/44/55

6/18/26

Κοινωνικο-οικονομική τάξη (ανώτερη/μεσαία/ κατώτερη)

*=p<0.05, **=p<0.01, ***=p<0.001, t=trend (0.05<p<0.10) μεταξύ κάθε μιας από τις ομάδες παιδιών με αποκλίνον βάρος γέννησης (SGA, LGA) και των μαρτύρων (AGA)

Στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται τα σωματομετρικά στοιχεία των γονέων των παιδιών της μελέτης καθώς και η κοινωνικο-οικονομική τάξη ταξινομημένη σε 3 κατηγορίες ως ανώτερη, μέση και κατώτερη. Είναι ενδιαφέρον ότι οι μητέρες των παιδιών που ήταν μικρά για την ηλικία κύησης κατά τη γέννηση εμφανίζουν σημαντικά χαμηλότερο ύψος σε σχέση με τις μητέρες των παιδιών που είχαν κανονικό βάρος κατά τη γέννηση. Το ίδιο όμως ισχύει και για το βάρος τους που και αυτό ήταν σημαντικά χαμηλότερο. Αντίθετα ο δείκτης μάζας σώματος δε διέφερε μεταξύ των δύο αυτών ομάδων υποδηλώνοντας ότι οι μητέρες των παιδιών που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης ήταν γενικά πιο μικρόσωμες αλλά με συγκρίσιμο ΔΜΣ. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις ίδιες ομάδες ως προς τα σωματομετρικά στοιχεία του πατέρα που ήταν παρόμοια. Σε ό,τι αφορά την ομάδα των παιδιών που ήταν μεγάλα για την ηλικία κύησης στη γέννηση οι μητέρες τους διαπιστώθηκε ότι είχαν σημαντικά μεγαλύτερο βάρος και επίσης έτειναν να έχουν και μεγαλύτερο ύψος σε σχέση με τις μητέρες της ομάδας των νεογνών κανονικού βάρους γέννησης ενώ ο ΔΜΣ δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων. Δεν διαπιστώθηκαν μεταξύ των ιδίων ομάδων διαφορές στα σωματομετρικά στοιχεία του πατέρα. Σε ό,τι αφορά την κατανομή κατά κοινωνική τάξη, η κατανομή αυτή διαπιστώθηκε ότι ήταν παρόμοια και στις τρείς ομάδες. Πίνακας 4. Σωματομετρικά στοιχεία, σύσταση σώματος και αρτηριακή πίεση (Α/Π) στο σύνολο των παιδιών της μελέτης στην μέση ηλικία των 9 ετών Ομάδα N=686

AGA

SGA

LGA

530

106

50

Hλικία

9.1±1.6

9.2±1.6

9.2±1.8

Φύλο άρρεν (%)

251(47.3%)

49(46%)

29(58%)

Βάρος

34.2±10

32.6±11

34.9±9

Ύψος

136.8±12

135.5±12

138.8±11

ΔΜΣ z-score

0.46±0.84

0.26±0.89*

0.49±0.85

175

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά

176 προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης

Ομάδα

AGA

SGA

LGA

Περίμετρος κοιλίας z-score

0.00±0.58

-0.14±0.56

-0.06±0.42

6 δερματικές πτυχές (άθροισμα)

33.6±16

32.6±18

32.2±17

Λίπος (χλγ)

7.4±4.3

7.17±4.9

6.9±3.4

Λίπος (%)

20.4±6.7

20.1±7.9

19.0±6.1

Μάζα ελευθέρα λίπους (χλγ)

26.9±6.8

25.2±6.9t

27.7±6.7

Άλιπη μάζα (χλγ)

25.6±6.4

24.0±6.6 t

26.5±6.2

Συστολική Α/Π (mm/ Hg)

100.7±1.2

98±1.1*

100.7±1.2

Διαστολική Α/Π (mm/ Hg)

66.4±0.8

64.7±0.8*

66.3±0.8

*=p<0.05, **=p<0.01, ***=p<0.001, t=trend (0.05<p<0.10) μεταξύ κάθε μιας από τις ομάδες παιδιών με αποκλίνον βάρος γέννησης (SGA, LGA) και των μαρτύρων (AGA)

Πίνακας 5. Οι δερματικές πτυχές και οι παραγόμενες από αυτές εκτιμήσεις της σωματικής πυκνότητας και της (%) λιπώδους μάζας σώματος στο σύνολο των παιδιών της μελέτης στην μέση ηλικία των 9 ετών Ομάδα

AGA

SGA

LGA

530

106

50

Δικέφαλος

5.6±3

5.2±3.1

4.8±3

Τρικέφαλος

5.2±2.9

4.9±2.9

5.0±3.2

Υποπλάτιος

5.7±2.5

5.5±2.4

5.3±2.2

Υπερλαγόνιος

8.7±4.3

8.7±4.6

9.0±4.5

Μηρού

3.1±2.9

3.0±3.1

2.8±3.5

Γαστροκνήμιος

5.2±3

5.2±3.2

5.2±3.1

% λιπώδης ιστος (Siriequation)

18.6±6.6

18.7±6.9

16.8±7.3t

Σωματική πυκνότητα (g/ml)

1.06±0.15

1.061±0.16

1.065±0.17

N=686 ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΠΤΥΧΕΣ

Από τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 διαπιστώνεται ότι κατά την περίοδο των μετρήσεων οι τρείς ομάδες παιδιών είχαν επακριβώς την ίδια μέση ηλικία. Σε ότι αφορά την κατανομή του φύλου παρατηρούμε ότι η ομάδα των παιδιών που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης δεν διαφέρει σημαντικά από εκείνη των μαρτύρων και μάλιστα εμφανίζει ποσοστό αρρένων/θηλέων σχεδόν ίσο με την ομάδα των μαρτύρων. Αντίθετα παρατηρείται ότι στην ομάδα των παιδιών που γεννήθηκαν μεγάλα για την ηλικία κύησης πλεονεκτεί ελαφρά το άρρεν φύλο. Σε ό,τι αφορά τις μετρήσεις στην ομάδα των παιδιών που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης παρατηρείται ότι στην ηλικία των 9 ετών εμφανίζουν σημαντικά μικρότερο ΔΜΣ σε σχέση με τους μάρτυρες. Αυτό αποδίδεται περισσότερο στο συγκριτικά μικρότερο βάρος τους μολονότι η διαφορές βάρους δεν άγγιξαν την στατιστική σημαντικότητα σε σχέση με τους μάρτυρες. Είναι ενδιαφέρον ότι παρά τον μικρότερο ΔΜΣ τα παιδιά που γεννήθηκαν λιποβαρή εμφανίζουν παρόμοια περίμετρο κοιλίας (ΠΚ) σε σχέση με τους μάρτυρες υποδηλώνοντας πιθανώς ένα διαφορετικό σωματότυπο με συγκριτικά αυξημένο το περικοιλιακό λίπος.Το

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης

άθροισμα των 6 δερματικών πτυχών που μετρήθηκαν (δικεφάλου, τρικεφάλου, υποπλατίου, υπερλαγόνιου, μηρού και γαστροκνημίου) δεν διέφερε μεταξύ των παιδιών που γεννήθηκαν λιποβαρή και των μαρτύρων. Επίσης δεν διέφερε κάποια δερματική πτυχή εξεταζόμενη χωριστά μεταξύ των τριών ομάδων ούτε η πυκνότητα του σώματος και το επί % ποσοστό λίπους όπως εκτιμήθηκε από τις δερματικές πτυχές με την εξίσωση του Siri (Πίνακας 5). Η εκτίμηση του % λίπους με την μέθοδο του Siri εμφάνισε υψηλή συσχέτιση με την % μέτρηση του λίπους με την μέθοδο της βιοηλεκτρικής αντίστασης (R=0.90, p<0.001) με βάση την οποία επίσης δεν διέφερε σε σημαντικό βαθμό μεταξύ των ιδίων ομάδων η μέτρηση του λιπώδους ιστού είτε ως απόλυτος αριθμός είτε ως ποσοστό επί της συνολικής μάζας του παιδιού. Εξετάζοντας συγκριτικά τους πίνακες 4 και 5, το ποσοστό λίπους με την μέθοδο του Siri και με τη μέθοδο της βιοηλεκτρικής αντίστασης πολύ λίγο φαίνεται να διαφέρουν (5% λιγότερο με βάση την εξίσωση Siri). Από τις υπόλοιπες μετρήσεις με τη μέθοδο της βιοηλεκτρικής αντίστασης διαπιστώθηκε μια τάση στα παιδιά που γεννήθηκαν λιποβαρή να εμφανίζουν μικρότερη άλιπη μάζα αλλά και μικρότερη μάζα ελευθέρα λίπους. Συμπερασματικά δηλαδή ενώ τα παιδιά που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης έχουν παρόμοιες τιμές συνολικού λιπώδους ιστού είτε προσδιοριζόμενο με τις δερματικές πτυχές είτε με την βιοηλεκτρική αντίσταση και παρόμοιες τιμές περιμέτρου κοιλίας που αντιστοιχεί σε κεντρική εναπόθεση λίπους την ίδια στιγμή τείνουν να εμφανίζουν μικρότερες τιμές άλιπης μάζας (και κατά αναλογία μυϊκής μάζας) και μικρότερο ΔΜΣ. Σε ό,τι αφορά τις μετρήσεις στην ομάδα των παιδιών που γεννήθηκαν μεγάλα για την ηλικία κύησης οι τιμές για όλες τις εξετασθείσες παραμέτρους δεν διέφεραν από εκείνες των παιδιών που γεννήθηκαν με φυσιολογικό βάρος γέννησης. Τέλος η αρτηριακή πίεση (ΑΠ) τόσο η συστολική όσο και η διαστολική βρέθηκαν σημαντικά χαμηλότερες στα παιδιά που ήταν μικρά για την ηλικία κύησης (πιθανώς λόγω μικρότερου ΔΜΣ). Μολονότι οι διαφορές ήταν μικρές (της τάξεως του 2%) κατέδειξαν στατιστική σημαντικότητα. Η σημαντικότητα αυτή έπαψε να υφίσταται όταν έγινε πολυπαραγοντική ανάλυση που περιέλαβε και τον ΔΜΣ.

Σχήμα 1. Άλιπη μάζα (Box and Plot απεικόνιση) στις 3 ομάδες παιδιών της μελέτης κατά την μέση ηλικία των 9 ετών (η οριζόντια γραμμή αντιστοιχεί στη διάμεση (median) τιμή των μετρήσεων και τα όρια των κουτιών, κάτω και άνω, στην 25η και 75η ΕΘ αντίστοιχα), (interquartile range), με κουκίδες απεικονίζονται οι αποκλίνουσες τιμές (outliers)

177

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά

178 προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης

Σχήμα 2. Ελευθέρα λίπους μάζα (Box and Plot απεικόνιση) στις 3 ομάδες παιδιών της μελέτης κατά την μέση ηλικία των 9 ετών (η οριζόντια γραμμή αντιστοιχεί στην διάμεση (median) τιμή των μετρήσεων και τα όρια των κουτιών, κάτω και άνω, στην 25η και 75η ΕΘ αντίστοιχα (interquartile range), με κουκίδες απεικονίζονται οι παρεκλίνουσες τιμές (outliers)

Σχήμα 3. Δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) (Box and Plot απεικόνιση) στις 3 ομάδες παιδιών της μελέτης κατά τη μέση ηλικία των 9 ετών (η οριζόντια γραμμή αντιστοιχεί στη διάμεση (median) τιμή των μετρήσεων και τα όρια των κουτιών, κάτω και άνω, στην 25η και 75η ΕΘ αντίστοιχα (interquartile range),με κουκίδες απεικονίζονται οι αποκλίνουσες τιμές (outliers)

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης

Πολυπαραγοντικές αναλύσεις Οι παράμετροι που διερευνήθηκαν ως ανεξάρτητες μεταβλητές ήταν οι παράγοντες εκείνοι που είτε έδειξαν σημαντικές διαφορές ή τάσεις να διαφέρουν μεταξύ των δύο ομάδων πχ διάρκεια μητρικού θηλασμού, θηλασμός ή τεχνητή διατροφή, είδος τοκετού, η ύπαρξη προηγούμενου λιποβαρούς νεογνού που υποδηλώνει ιδιοσυστατικό παράγοντα παρά παθολογία κυήσεως είτε εκείνοι που είναι γνωστό από άλλες μελέτες ή από τη φυσιολογία ότι μπορεί να επηρεάσουν τα σωματομετρικά και τη σύσταση του σώματος κατά την παιδική ηλικία όπως είναι οι ακόλουθοι: η ηλικία των παιδιών, το φύλο τους, το βάρος της εγκύου το κτηθέν κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης, η παθολογία της κυήσεως, η σειρά του τοκετού, το ιστορικό χορήγησης μητρικού θηλασμού ή ξένου γάλακτος, ο χρόνος εισαγωγής στερεών τροφών, η ύπαρξη και διάρκεια της σωματικής άσκησης, η κοινωνική τάξη, και τα σωματομετρικά στοιχεία των γονέων (ύψος, βάρος και ΔΜΣ)

Πίνακας 6. Οι ανεξάρτητες συσχετίσεις του μικρού για την ηλικία κύησης κατά τη γέννηση (SGA) με τα σωματομετρικά στοιχεία κατά τη μέση ηλικία των 9 ετών P=

beta (β)

OddsRatio (OR)

ConfidenceInterval (CI)

Άλιπη μάζα (χλγ)

0.01

-2.43

0.95

0.91-0.99

Μάζα ελευθέρα λίπους (χλγ)

0.01

-2.41

0.95

0.92-0.99

Λίπος (χλγ)

0.16

-1.3

0.96

0.91-1.01

Λίπος(%)

0.21

-1.2

0.98

0.94-1.01

ΔΜΣ

0.02

-2.33

0.7

0.55-0.94

Περίμετρος κοιλίας z-scores

0.13

-1.33

1.0

0.74-3.8

1. Συσχέτιση αποκλίνοντος βάρους γέννησης με την άλιπη μάζα Σαν ανεξάρτητες μεταβλητές περιελήφθησαν η ηλικία των παιδιών, το φύλο τους, το βάρος της εγκύου το κτηθέν κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης, η παθολογία της κυήσεως, η σειρά του τοκετού, η ύπαρξη προηγούμενου λιποβαρούς νεογνού, το ιστορικό χορήγησης μητρικού θηλασμού ή ξένου γάλακτος, η διάρκεια μητρικού θηλασμού, ο χρόνος εισαγωγής στερεών τροφών, η ύπαρξη και διάρκεια της σωματικής άσκησης, η κοινωνική τάξη, και τα σωματομετρικά στοιχεία των γονέων (ύψος, βάρος και ΔΜΣ). Διαπιστώθηκε ισχυρή ανεξάρτητη συσχέτιση (αρνητική) μεταξύ του μικρού για την ηλικία κύησης κατά την γέννηση και της άλιπης μάζας στην μέση ηλικία των 9 ετών p=0.01, beta =-2.43 OR:0.95 CI: 0.910.99 (Πίνακας 6 και Σχήμα 1). Δε διαπιστώθηκαν ανεξάρτητες συσχετίσεις στην ομάδα των υπέρβαρων κατά την γέννηση παιδιών.

2. Συσχέτιση αποκλίνοντος βάρους γέννησης με την ελεύθερη λίπους μάζα Περιελήφθησαν οι ίδιες με τις παραπάνω ανεξάρτητες μεταβλητές. Διαπιστώθηκε ισχυρή ανεξάρτητη συσχέτιση (αρνητική) μεταξύ του μικρού για την ηλικία κύησης κατά τη γέννηση και της ελευθέρας λίπους μάζας στη μέση ηλικία των 9 ετών: p=0.01, beta=-2.41 OR:0.95 CI: 0.92-0.99 (Πίνακας 6 και Σχήμα 2). Δε διαπιστώθηκαν ανεξάρτητες συσχετίσεις στην ομάδα των υπέρβαρων κατά τη γέννηση παιδιών.

3. Συσχέτιση αποκλίνοντος βάρους γέννησης με τη λιπώδη μάζα Περιελήφθησαν οι ίδιες με τις παραπάνω ανεξάρτητες μεταβλητές. Δεν διαπιστώθηκαν ανεξάρτητες συσχετίσεις για τις δύο παραπάνω παραμέτρους ούτε στην ομάδα των λιποβαρών ούτε στην ομάδα των υπέρβαρων κατά τη γέννηση παιδιών.

4.Συσχέτιση αποκλίνοντος βάρους γέννησης με το ποσοστό λιπώδους μάζας Περιελήφθησαν οι ίδιες με τις παραπάνω ανεξάρτητες μεταβλητές. Δεν διαπιστώθηκαν

179

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά

180 προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης

ανεξάρτητες συσχετίσεις για τις δύο παραπάνω παραμέτρους ούτε στην ομάδα των λιποβαρών ούτε στην ομάδα των υπέρβαρων κατά τη γέννηση παιδιών.

5. Συσχέτιση αποκλίνοντος βάρους γέννησης με τον ΔΜΣ Περιελήφθησαν οι ίδιες με τις παραπάνω ανεξάρτητες μεταβλητές. Διαπιστώθηκε ισχυρή ανεξάρτητη συσχέτιση (αρνητική) μεταξύ του λιποβαρούς κατά την γέννηση και του ΔΜΣ στην ηλικία των 9 ετών p=0.019, beta=-2.33 OR:0.7 CI: 0.55-0.94 (Πίνακας 6 και Σχήμα 3). Δε διαπιστώθηκαν ανεξάρτητες συσχετίσεις στην ομάδα των υπέρβαρων κατά τη γέννηση παιδιών.

6. Συσχέτιση αποκλίνοντος βάρους γέννησης με την περίμετρο κοιλίας (ΠΚ) Δε διαπιστώθηκαν ανεξάρτητες συσχετίσεις στην ομάδα των υπέρβαρων κατά την γέννηση παιδιών. Συμπερασματικά διαπιστώνεται ότι όλες οι ευρεθείσες σημαντικές διαφορές ή οι τάσεις διαφοράς μεταξύ παιδιών που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης και μαρτύρων που παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 παραμένουν ισχυρές ή και ενισχύονται περαιτέρω μετά από την αντιστάθμιση για διάφορους περιγεννητικούς και επιδημιολογικούς παράγοντες που περιγράφησαν ανωτέρω. Πιο συγκεκριμένα παραμένουν ως ανεξάρτητες οι στατιστικά σημαντικές διαφορές στον ΔΜΣ ενώ ισχυροποιούνται περαιτέρω και γίνονται πλέον στατιστικά σημαντικές οι τάσεις για διαφορές στην μάζα ελευθέρα λίπους και στην άλιπη μάζα (Πίνακας 6). Αντίθετα καμία ανεξάρτητη συσχέτιση δεν αναδείχθηκε στην ομάδα των υπέρβαρων κατά τη γέννηση παιδιών (LGA).

Συζήτηση Στο σύνολο των παιδιών που μελετήθηκαν, βρέθηκε ότι κατά την παιδική ηλικία (μέση 9 έτη) το μικρό βάρος στη γέννηση συσχετίζεται με μειωμένη άλιπη και κατ’ αναλογία μυϊκή μάζα (21), μειωμένη ελεύθερη λίπους μάζα, χωρίς όμως συνακόλουθη αντίστοιχη μείωση του λιπώδους ιστού. Επιπλέον φαίνεται από έμμεσα στοιχεία ότι η κατανομή του λιπώδους ιστού είναι περισσότερο κεντρογενής στα παιδιά αυτά. Έχουν γίνει διάφορες μελέτες μέχρι τώρα με σκοπό να συσχετίσουν το βάρος στη γέννηση με τη σύσταση του σώματος κατά την παιδική ηλικία με αποτελέσματα όμως συχνά αντικρουόμενα. Μια από τις μεγαλύτερες μελέτες αυτού του σχεδιασμού πραγματοποιήθηκε από τον Rogersetal το 2006 και περιέλαβε περισσότερα από 6000 παιδιά, στα οποία η σύσταση του σώματος υπολογίστηκε με τη χρήση DEXA (Dual energy x-ray-absorptiometry), που θεωρείται από αρκετούς ως μέθοδος σημαντικής ακρίβειας για την εκτίμηση της σύστασης του σώματος (22). Οι ερευνητές αυτοί δεν διέθεταν ευρήματα από την μετά τη γέννηση αύξηση των παιδιών αυτών. Συνεπώς τα αποτελέσματά τους μπορούν να συγκριθούν με τα ευρήματα της παρούσης μελέτης κατά το τμήμα που αναλύθηκε το σύνολο των παιδιών και δεν εξετάστηκε η μεταγεννητική αύξηση. Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν η συσχέτιση του βάρους και του μήκους κατά τη γέννηση, με τη σύσταση του σώματος και την κατανομή του λίπους κατά την παιδική ηλικία. Από αυτή τη μελέτη διαπιστώθηκε ότι το βάρος γέννησης και ο Ponderal Index συσχετιζόταν θετικά τόσο με την ανάπτυξη του μυϊκού όσο και του λιπώδους ιστού. Συνεπώς, η μελέτη αυτή συμφωνεί μερικώς με τα ευρήματα της δικής μας μελέτης υποδηλώνοντας ότι τα παιδιά με μικρότερο βάρος γέννησης είχαν και μειωμένη μυϊκή και λιπώδη μάζα κατά την ηλικία των 9-10 ετών που εξετάστηκαν. Στην παρούσα μελέτη βρέθηκε μειωμένη η άλιπη αλλά όχι η λιπώδης μάζα. Βέβαια πρέπει να τονιστεί ότι στη μελέτη αυτή μολονότι περιελήφθη μεγάλος αριθμός παιδιών, δεν εξετάστηκαν τα μικρά για την ηλικία κύησης παιδιά σαν ξεχωριστή ομάδα αλλά ούτε και γίνεται αναφορά πόσα παιδιά ήταν μικρά για την ηλικία κύησης κατά τη γέννηση. Πιθανώς η ανωτέρω διαφορά στην εκτίμηση της λιπώδους μάζας να οφείλεται στο διαφορετικό σχεδιασμό των μελετών. Στην μελέτη των Rogersetal, η συσχέτιση του βάρους γέννησης με τη σύσταση του σώματος έγινε γραμμικά και διαφέρει ως σχεδιασμός από τη διακριτή ταξινόμηση σε υποομάδες μικρών για την ηλικία κύησης

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης

νεογνών, κατάλληλων για την ηλικία κύησης και μεγάλων για την ηλικία κύησης, που έγινε στην παρούσα μελέτη. Είναι γνωστό και γενικά παραδεκτό ότι τα μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά αποτελούν φυσιολογικά και φυσιοπαθολογικά μια ξεχωριστή ομάδα με ιστορικό, στις περισσότερες περιπτώσεις, ενδομήτριας καθυστέρησης της αύξησης. Συνεπώς, μολονότι το βάρος γέννησης είναι μια συνεχής μεταβλητή, θεωρούνται από τους περισσότερους ως μια ξεχωριστή ομάδα, όπως άλλωστε και τα νεογνά, τα μεγάλα για την ηλικία κύησης. Σε μια άλλη μεγάλη μελέτη των Hedigeretal εξετάστηκε ο συσχετισμός του βάρους γέννησης, με την αύξηση και τη σύσταση του σώματος. Οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν με την εκτίμηση των δερματικών πτυχών σε παιδιά, τα οποία όμως σε αντίθεση με την προηγούμενη μελέτη ταξινομήθηκαν σε SGA, LGA και AGA, με βάση το βάρος γέννησης, όπως και στην παρούσα μελέτη. Η ηλικία εκτίμησης ήταν 3-6 έτη μετά την γέννηση και περιελήφθησαν 3192 παιδιά από τις ΗΠΑ (23). Σε συμφωνία με την παρούσα μελέτη έδειξαν ότι ειδικά για τα SGA παιδιά υπήρχε τάση για ανάπτυξη μειωμένου μυϊκού ιστού, ενώ οι ίδιοι συγγραφείς είχαν καταλήξει σε παρόμοια συμπεράσματα και σε προηγούμενη μελέτη τους (24). Στην ίδια μελέτη περιγράφεται ότι η συσχέτιση με τον λιπώδη ιστό δεν κατέστη στατιστικά σημαντική παρά μόνο σε μια υποπερίοδο της μελέτης που ουσιαστικά υποδηλώνει ότι τα μικρά για την ηλικία κύησης παιδιά είχαν παρόμοιο λιπώδη ιστό με τα κανονικού βάρους εύρημα που είναι σε συμφωνία με τα αποτελέσματα της παρούσης μελέτης. Οι συγγραφείς βέβαια αποδίδουν θεωρητικά την μη ύπαρξη συσχέτισης του SGA με τον λιπώδη ιστό ως αποτέλεσμα της επίδρασης περιβαλλοντολογικών παραγόντων πάνω στην ανάπτυξη του λίπους. Η μελέτη αυτή μολονότι περιέλαβε μεγάλο αριθμό παιδιών, δεν χρησιμοποίησε κάποια ειδική μέθοδο εκτίμησης της σύστασης του σώματος, αλλά βασίστηκε αποκλειστικά στον υπολογισμό των δερματικών πτυχών. Σε αυτό το σημείο μειονεκτεί και από την προηγούμενη μελέτη των Rogersetal, πλην όμως υπερέχει στο γεγονός ότι σαφώς διακρίνει τα νεογνά σε διακριτές κατηγορίες ανάλογα με το βάρος γέννησης. Συγκριτικά με την παρούσα μελέτη πρέπει να τονιστεί ότι στην μελέτη των Hedigeretal, η εκτίμηση έγινε στην ηλικία μεταξύ 3-6 ετών, η οποία είναι πολύ μικρότερη από τη μέση ηλικία των 9 ετών που εξετάστηκαν τα παιδιά στην παρούσα μελέτη. Επίσης ως δείκτης εκτίμησης του λιπώδους ιστού αξιολογήθηκαν οι δερματικές πτυχές αποκλειστικά. Η εκτίμηση των δερματικών πτυχών μολονότι χρήσιμη σε μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες, δεν φαίνεται να είναι τόσο ακριβής όσο άλλοι μέθοδοι προσδιορισμού της σύστασης του σώματος. Η μέθοδος της βιοηλεκτρικής αντίστασης που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται καλά με τη μέθοδο DEXA που θεωρείται και από πολλούς ως μέθοδος αναφοράς (25).

Συμπεράσματα Συμπερασματικά λοιπόν φαίνεται ότι τα μικρά για την ηλικία κύησης παιδιά διαφέρουν ως προς τον ΔΜΣ και τη σύσταση του σώματος στη μέση ηλικία των 9 ετών από τα παιδιά που γεννήθηκαν με κανονικό βάρος. Εμφανίζουν σαν ομάδα στατιστικά σημαντικά μικρότερη άλιπη μάζα, μικρότερη ελευθέρα λίπους μάζα και μικρότερο ΔΜΣ αλλά παρόμοιο λιπώδη ιστό (παρά τον μειωμένο μυïκό ιστό, ο οποίος εκτιμάται κατ’ αναλογία με την άλιπη μάζα), κατά την παιδική ηλικία. Το εύρημα αυτό σε συνδυασμό με τις παρόμοιες τιμές περιμέτρου μέσης υποδηλώνει περισσότερο κεντρογενή κατανομή του λίπους στα παιδιά που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης. Δεν βρέθηκαν αντίστοιχες συσχετίσεις στο μεγάλο για την ηλικία κύησης (LGA) παιδί.

Βιβλιογραφία 1. Barker DJ. Fetal origins of coronary heart disease..BMJ. 1995 Jul 15;311(6998):171-4. doi: 10.1136/bmj.311.6998.171 2. Barker DJP, Osmond C, Winder PD Margetts B, Simmonds SJ. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet 1989;2:577-580 3. Basioti M, Giapros V, Kostoula A, Cholevas V, Andronikou S. Growth Restriction at Birth and Kidney Function During Childhood. American Journal of Kidney Diseases, 2009 Nov; 54 (5) : 850-858 4. Beltrand J , Nicolescu R, Kaguelidou F, Verkauskiene R, Sibony O, Chevenne D, Olivier

181

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά

182 προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης

Claris, Lévy-Marchal C. Catch-up growth following fetal growth restriction promotes rapid restoration of fat mass but without metabolic consequences at one year of age.PLoSOne. 2009;4(4):e5343. doi: 10.1371/journal.pone.0005343 5. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP III, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart study. N Engl J Med 1998;338:1650-1656.

6. Heymsfield, S.B., Lohman, T.G., Wang, Z.M. and Going, S.B. eds., 2005. Human BodyComposition. 2nd ed. Champaign, IL: Human kinetics 7. Hirko KA, Kantor ED, Cohen SS, Blot WJ, Stampfer MJ, Signorello LB. Body Mass Index in Young Adulthood, Obesity Trajectory, and Premature Mortality. Am J Epidemiol. 2015 Sep 1; 182(5): 441–450. doi: 10.1093/aje/kwv084.

8. Hokken-Koelega AC , De Ridder MA, Lemmen RJ, Hartog HD, De Muinck Keizer-Schrama SM, Drop SL. Children Born Small for Gestational Age: Do They Catch Up? Pediatr Res. 1995 Aug;38(2):267-71. doi: 10.1203/00006450-199508000-00022.

9. Hong YH, Chung S. Small for gestational age and obesity related comorbidities. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism 2018;23(1): 4-8.doi: https://doi.org/10.6065/ apem.2018.23.1.4.

10. Horta BL, Loret de Mola C, Victora CG. Long-term consequences of breastfeeding on cholesterol, obesity, systolic blood pressure and type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Acta Paediatrica, 2015; 104(467), 30–37. https://doi.org/10.1111/apa. 13133 11. Huang L, Yang S , Yang F, Xiong F.A Prospective Study About Physical Growth of Children From Birth to 2 Years Old Born Full-Term Small-For-Gestational-Age. J PaediatrChild Health. 2019 Feb;55(2):199-204. doi: 10.1111/jpc.14162.

12. Hubbard VS. Defining overweight and obesity: what are the issues? Am J Clin Nutr2000;72:1067-1068.

13. Huh J, Kwon JY, Kim H, Lee EH, Rhie YJ, Choi BM, Lee KH.Comparison of postnatal catch-up growth according to definitions of small for gestational age infants. Korean Journal of Pediatrics 2018;61(3):71-77. doi: https://doi.org/10.3345/kjp.2018.61.3.71.

14. Huxley RR , Shiell AW, Law CM. The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure: a systematic review of the literature.J Hypertens.

2000; 18(7):815-31. doi: 10.1097/00004872-200018070-00002.

15. Ibáñez L , Suárez L, Lopez-Bermejo A, Díaz M, Valls C, de Zegher F. Early development of visceral fat excess after spontaneous catch-up growth in children with low birth weight J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):925-8. doi: 10.1210/jc.2007-1618.

16. Ibanez L, Ong K, Dunger DB , de Zegher F. Early Development of Adiposity and Insulin Resistance after Catch-Up Weight Gain in Small-for-Gestational-Age Children. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91(6):2153–2158. doi: 10.1210/jc.2005-2778.

17. Ibanez L, Suarez L, Lopez-Bermejo A, Diaz M, Valls C, et al. Early development of visceral fat excess after spontaneous catch-up growth in children with low birth weight. J ClinEndocrinol Metab.2008; 93: 925–928.

18. Ibáñez L, Ong K, Dunger DB, de Zegher F. Early development of adiposity and insulin resistance after catch-up weight gain in small-for-gestational-age children. J ClinEndocrinolMetab . 2006;91(6):2153-8. doi: 10.1210/jc.2005-2778 19. Karlberg J, Albertsson-Wikland K. Growth in full-term small-for-gestational-age infants: from birth to final height.PediatrRes. 1995;38(5):733-9. doi: 10.1203/00006450199511000-00017.

20. Maeyama K, Morioka I, Iwatani S, Fukushima S, Kurokawa D, Yamana K, Nishida K, Ohyama S, Fujioka K, Awano H, Taniguchi-Ikeda M, Nozu K, Nagase H, Nishimura N, Shirai C, Iijima K. Gestational age-dependency of height and body mass index trajectories during the first 3 years in Japanese small-for-gestational age children. SciRep. 2016 Dec 9;6:38659. doi: 10.1038/srep38659.

21. McLaughlin EJ, Hiscock RJ, Robinson AJ, Tong LHS, Dane KM, Middleton AL, Walker SP, MacDonald TM. Appropriate-for-gestational-age infants whoexhibit reduced antenatal growth velocity display postnatal catch-up growth. PLoS ONE 15(9): e0238700. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0238700 22. Meas T , Deghmoun S, Armoogum P, Alberti C, Levy-Marchal C. Consequences of being born small for gestational age on body composition: an 8-year follow-up study.J ClinEn-

Συσχετισμός της σύστασης σώματος με την υπέρβαρο κατάσταση/παχυσαρκία σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας, γεννηθέντα με αποκλίνον βάρος γέννησης 183

docrinolMetab. 2008; 93(10):3804-9. doi: 10.1210/jc.2008-0488.

23. Lemos T, Gallagher D. Current body composition measurement techniques. CurrOpinEndocrinolDiabetesObes.. 2017 Oct;24(5):310-314.doi: 10.1097/MED.0000000000000360 24. Li L, Moira AP, de, Power C. Changing influences on childhood obesity: a study of two generations of the 1958 British birth cohort. J Epidemiol Community Health 2009;63(Suppl 2):27–27.

25. Melchiorri G, Viero V, Sorge R, Triossi T, Campagna A, Volpe SL, Lecis D, Tancredi V, Andreoli A. Body composition analysis to study long-term training effects in elite male water polo athletes.J SportsMedPhysFitness. 2018 Sep;58(9):1269-1274. doi: 10.23736/S00224707.17.07208-5.

184 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

Συσχετίσεις της Αρτηριακής Πίεσης με τις Γνωσιακές Λειτουργίες σε Παιδιά και Εφήβους

Αλληλογραφία Στέλλα Σταμπουλή Κωνσταντινουπόλεως 49, 54642, Θεσσαλονίκη Τ. 6976433767 e-mail: sstaboul@auth.gr

Κατερίνα Χρυσαίδου, Αθανασία Χαΐνογλου, Φιλήμονας Τζοβάρας, Ελένη Λιάζου, Ευθυμία Βαργιάμη, Δημήτριος Ζαφειρίου, Στέλλα Σταμπουλή

Περίληψη Εισαγωγή: Τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερο ενδιαφέρον αποκτά η επίδραση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) στις γνωσιακές λειτουργίες του εγκεφάλου. Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να ελεγχθεί αν τα υπερτασικά παιδιά και οι έφηβοι παρουσιάζουν χαμηλότερες επιδόσεις σε τεστ γνωσιακών λειτουργιών του εγκεφάλου. Μέθοδοι: Στη μελέτη συμμετείχαν παιδιά και έφηβοι ηλικίας 5-18 ετών με διάγνωση ιδιοπαθούς αρτηριακής υπέρτασης ιατρείου που υποβλήθηκαν σε 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ και τεστ WISC-III. Αποτελέσματα: Τα υπερτασικά παιδιά εμφάνισαν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερες επιδόσεις στις κλίμακες των ομοιοτήτων, των σχεδίων με κύβους, της πρακτικής νοημοσύνης και της γενικής νοημοσύνης συγκριτικά με τα παιδιά με φυσιολογική ΑΠ στην 24ωρη καταγραφή ΑΠ. To z score της συστολικής ΑΠ νύχτας εμφάνιζε αρνητική συσχέτιση με το νοητικό πηλίκο της λεκτικής νοημοσύνης (r=-0,439, p<0,05) και το νοητικό πηλίκο της γενικής νοημοσύνης (r=-0,429, p<0,05), ενώ τo z score της διαστολικής ΑΠ νύχτας εμφάνιζε αρνητική συσχέτιση με το νοητικό πηλίκο της πρακτικής νοημοσύνης (r=-0,356, p<0,05) και το νοητικό πηλίκο της γενικής νοημοσύνης (r=-0,394, p<0,05). Για κάθε αύξησης της τυπικής απόκλισης της συστολικής και διαστολικής ΑΠ νύχτας το νοητικό πηλίκο παρουσίαζε μείωση κατά 0,462 και 0,421 μονάδες, αντίστοιχα. Συμπεράσματα: Η νυχτερινή ΑΠ συσχετίζεται στενά με τις γνωσιακές λειτουργίες του εγκεφάλου σε παιδιά και εφήβους, όπως φαίνεται από τις συσχετίσεις με τις επιδόσεις σε τεστ αξιολόγησης του νοητικού πηλίκου. Η διενέργεια 24ωρης καταγραφής ΑΠ στα παιδιά και τους εφήβους με υπέρταση ιατρείου είναι σημαντική για την αναγνώριση παιδιών με αυξημένο κίνδυνο για χαμηλές γνωσιακές επιδόσεις. Λέξεις-κλειδιά: Αρτηριακή πίεση, 24ωρη Καταγραφή ΑΠ, Γνωσιακές λειτουργίες, Νοητικό πηλίκο Κατερίνα Χρυσαίδου Αθανασία Χαΐνογλου Φιλήμονας Τζοβάρας Ελένη Λιάζου Ευθυμία Βαργιάμη Δημήτριος Ζαφειρίου Στέλλα Σταμπουλή Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης Ιπποκράτειο

RESEARCH STUDIES

Correspondence Stella Stabouli Konstantinoupoleos 49, 54642, Thessaloniki Τ. +306976433767 e-mail: sstaboul@auth.gr

Associations of Blood Pressure with Cognitive Function in Children and Adolescents Katerina Chrysaidou, Athanasia Chainoglou, Filimon Tzovaras, Eleni Liazou, Efthymia Vargiami, Dimitrios Zafiriou, Stella Stabouli

Summary Introduction: During recent years, the effect of blood pressure (BP) on cognitive functions of the brain has gained increasing interest. The aim of the present study was to study if hypertensive children and adolescents present lower cognitive function scores.

Methods: Children and adolescents aged 5-18 years with diagnosis of primary arterial hypertension underwent 24-hour ambulatory BP monitoring and assessment of cognitive functions with WISC-III test.

Results: Hypertensive children showed statistically significantly lower performance on the scales of similarities, cube patterns, as well as practical intelligence and general intelligence scales, compared to children with normal BP on 24-hour ambulatory BP monitoring.

Night systolic BP z score showed a negative correlation with the verbal intelligence quotient (r=-0.439, p<0.05), and the general intelligence quotient (r=-0.429, p<0.05), while night diastolic BP z score showed a negative correlation with the practical intelligence quotient (r=0.356, p<0.05) and the general intelligence quotient (r=-0.394, p<0.05). For each standard deviation (SD) increase of systolic and diastolic night BP intelligence quotient was reduced by 0.462 and 0.421 respectively.

Conclusions: Night BP is closely correlated with cognitive function in children and adolescents as shown by the associations with intelligence quotients in WISC-III test. 24-hour ambulatory BP monitoring in children and adolescents with hypertension is important for identifying children at increased risk for lower cognitive performance.

Keywords: Blood pressure, 24-hour Ambulatory BP Monitoring, Cognitive function, Intelligence quotient

Εισαγωγή Katerina Chrysaidou Athanasia Chainoglou Filimon Tzovaras Eleni Liazou Efthymia Vargiami Dimitrios Zafiriou Stella Stabouli First Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokratio General Hospital, Thessaloniki, Greece

Τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας για την αρτηριακή υπέρταση (ΑΠ) στα παιδιά και τους εφήβους με τη συχνότητα της πρωτοπαθούς υπέρτασης να αναφέρεται περίπου στο 5% παγκοσμίως [1-3]. Στην καθημερινή κλινική πράξη η μέτρηση της ΑΠ στο ιατρείο αποτελεί τη μέθοδο αναφοράς με την οποία λαμβάνονται αποφάσεις μεγάλης σημασίας για την υγεία του ασθενούς. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια η 24ωρη καταγραφή της ΑΠ χρησιμοποιείται τόσο στη διάγνωση, όσο και στην αντιμετώπιση της υπέρτασης στα παιδιά και τους εφήβους, καθώς εξασφαλίζει μια καλύτερη εκτίμηση και αξιολόγηση του φαινοτύπου της ΑΠ στον παιδικό πληθυσμό, συμβάλλει σε σημαντικό βαθμό στην αναγνώριση των παιδιών και των εφήβων που βρίσκονται σε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο με σαφή υπεροχή στην πρώιμη ανίχνευση των υπερτασικών ασθενών που βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης υποκλινικών βλαβών σε όργανα στόχους [4]. Η αρτηριακή υπέρταση έχει δυσμενή επίδραση σε όργανα στόχους, την καρδιά, τα αγγεία, τους νεφρούς και στον εγκέφαλο προκαλώντας πρώιμες λειτουργικές ή δομικές μεταβολές που μπορούν να ανιχνευθούν με τη χρήση κατάλληλων διαγνωστικών εργαλείων. Εστιάζοντας στον εγκέφαλο, είναι ήδη γνωστό από πολλές επιδημιολογικές μελέτες ότι η χρόνια υπέρταση στη μέση ηλικία είναι ένας ισχυρός παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη εγκεφαλικής γνωσιακής

185

186 Συσχετίσεις της Αρτηριακής Πίεσης με τις Γνωσιακές Λειτουργίες σε Παιδιά και Εφήβους

έκπτωσης και άνοιας στην τρίτη ηλικία [5,6]. Στα παιδιά τις προηγούμενες δεκαετίες οι γνώσεις για την επίδραση της υπέρτασης στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο εστίαζαν στην οξεία υπερτασική εγκεφαλοπάθεια [7]. Ωστόσο, ενδιαφέρον αποκτά στην ερευνητική κοινότητα η επίδραση της υπέρτασης στις γνωσιακές λειτουργίες του εγκεφάλου στην παιδική ηλικία ως έμμεσος δείκτης υποκλινικής υπερτασικής βλάβης στον εγκέφαλο. Οι γνωσιακές λειτουργίες περιλαμβάνουν ένα πλήθος πνευματικών λειτουργιών, όπως είναι η αντίληψη, η προσοχή, η μνήμη, η λήψη αποφάσεων και η γλωσσική κατανόηση, και έχουν κρίσιμο ρόλο στην καθημερινή και κοινωνική συμπεριφορά [8-10]. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να ελεγχθεί αν τα υπερτασικά παιδιά και έφηβοι παρουσιάζουν χαμηλότερες επιδόσεις σε τεστ γνωσιακών λειτουργιών του εγκεφάλου, και να αναζητηθούν πιθανές συσχετίσεις των γνωσιακών σκορ με την ΑΠ ιατρείου και τις παραμέτρους της 24ωρης καταγραφής ΑΠ.

Ασθενείς και μέθοδοι Στην παρούσα μελέτη συμμετείχαν παιδιά και έφηβοι ηλικίας 5-18 ετών κατά την πρώτη διάγνωση αρτηριακής υπέρτασης που εξετάστηκαν στο εξωτερικό ιατρείο υπέρτασης της Α΄ ΠΔ κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Ενημερώθηκαν οι γονείς ή οι νόμιμοι κηδεμόνες για τη μελέτη και ελήφθη η συγκατάθεσή τους για τη συμμετοχή του παιδιού τους στη μελέτη. Κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη ήταν: ηλικία <5 ετών ή >18 ετών, οποιαδήποτε υποκείμενη αιτία δευτεροπαθούς υπέρτασης (από τους νεφρούς, την καρδιά, τους ενδοκρινείς κλπ), οξεία ή χρόνια φλεγμονή, παρουσία υποκείμενου νοσήματος που συνοδεύεται από νευρογνωσιακά ελλείμματα, η διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας, διαταραχές στο φάσμα του αυτισμού, εγκεφαλική παράλυση, τραυματική εγκεφαλική βλάβη, αγωγή με αγχολυτικά ή υπνωτικά φάρμακα, καθώς και η μη συγκατάθεση των κηδεμόνων του ασθενούς. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τη διακήρυξη του Ελσίνκι και αφού προηγουμένως έλαβε έγκριση από την Επιτροπή Βιοηθικής της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Σε όλα τα παιδιά και τους εφήβους μετρήθηκε το βάρος και το ύψος και ακολούθως, υπολογίστηκε ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ), ως το πηλίκο του βάρους σώματος (σε kg) προς το τετράγωνο του ύψους (m2). Το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο [11] προσδιορίστηκε με τη βοήθεια 3 ερωτήσεων που βασίστηκαν σε ήδη δημοσιευμένες κατευθυντήριες οδηγίες. Το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο ταξινομήθηκε στις εξής κατηγορίες: επίπεδο 1 (μέτριο-υψηλό), επίπεδο 2 (μέτριο) ή επίπεδο 3 (χαμηλό) κατά τη στιγμή συμπλήρωσης των ερωτηματολογίων βάσει ερωτήσεων που αφορούσαν την οικονομική δυνατότητα, την εργασία των γονέων (ναι/ όχι) και το επάγγελμα (χειρωνακτικό/μη χειρωνακτικό). Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη υποβλήθηκαν σε 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ. Για την 24ωρη καταγραφή ΑΠ χρησιμοποιήθηκε η πιστοποιημένη συσκευή Spacelabs 90217 (Spacelabs Inc., Redmond, Wash). Η καταγραφή έγινε κατά τη διάρκεια μιας συνηθισμένης σχολικής μέρας. Οι μετρήσεις της ΑΠ γίνονταν αυτόματα κάθε 15 λεπτά κατά τη διάρκεια της ημέρας και κάθε 30 λεπτά κατά τη διάρκεια της νύχτας. Όλες οι 24ωρες καταγραφές ΑΠ που συμπεριελήφθησαν στη μελέτη είχαν τουλάχιστον 72 έγκυρες μετρήσεις ΑΠ. Ο μέσος όρος των τιμών της 24ωρης ΑΠ μετατράπηκε σε z scores για την ηλικία και το ύψος, σύμφωνα με προηγουμένως δημοσιευμένα δεδομένα φυσιολογικών τιμών [12]. Για την ταξινόμηση της ΑΠ από την 24ωρη καταγραφή χρησιμοποιήθηκαν πίνακες αναφοράς για τις φυσιολογικές τιμές της 24ωρης καταγραφής που έχουν δημοσιευθεί από τους Wuhl και συν [12]. Η υπέρταση με βάση την 24ωρη καταγραφή της ΑΠ ορίστηκε ως η μέση συστολική ΑΠ (ΣΑΠ) ή/και διαστολική ΑΠ (ΔΑΠ) 24ωρου ημέρας ή/και νύχτας ≥95η ΕΘ για το φύλο, την ηλικία και το ύψος των παιδιών και των εφήβων με την προϋπόθεση οι τιμές να είναι χαμηλότερες από τα φυσιολογικά όρια των ενηλίκων. Σε εφήβους ≥ 16 ετών χρησιμοποιήθηκαν τα όρια των ενηλίκων: ΣΑΠ ή/και ΔΑΠ 24ωρου ≥130/80 mmHg, ημέρας ≥135/85 mmHg και νύχτας ≥120/70 mmHg [3,13]. Το WISC-III (Wechsler Intelligence Scale for Children), τεστ διενεργήθηκε από ειδικό

Συσχετίσεις της Αρτηριακής Πίεσης με τις Γνωσιακές Λειτουργίες σε Παιδιά και Εφήβους

Κατάλογος συντομογραφιών ΑΠ: Αρτηριακή πίεση ΣΑΠ: Συστολική

αρτηριακή πίεση ΔΑΠ: Διαστολική

αρτηριακή πίεση ΔΜΣ: Δείκτης μάζας

σώματος

παιδοψυχολόγο της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής, με άδεια άσκησης επαγγέλματος, που έλαβε την αντίστοιχη εκπαίδευση, ενώ ο χρόνος που απαιτήθηκε για τη διενέργειά του ήταν κατά μέσο όρο 50-60 λεπτά [14,15]. Το WISC-III αποτελείται από 2 είδη κλιμάκων, τη λεκτική και την πρακτική. Η λεκτική εκτιμά και αξιολογεί την ικανότητα του παιδιού να αντιλαμβάνεται το ερέθισμα που του δίνεται ακουστικά και να ανταποκρίνεται μέσω απαντήσεων. Περιλαμβάνει 6 υποκλίμακες της πληροφορίες, της ομοιότητες, την αριθμητική, το λεξιλόγιο, την κατανόηση και τη μνήμη αριθμών. Η πρακτική κλίμακα εκτιμά και αξιολογεί την ικανότητα του παιδιού να λαμβάνει οπτικά ερεθίσματα, να τα επεξεργάζεται και να ανταποκρίνεται κινητικά. Περιλαμβάνει 7 υποκλίμακες, τη συμπλήρωση εικόνων, την κωδικοποίηση, τη σειροθέτηση εικόνων, τα σχέδια με κύβους, τη συναρμολόγηση αντικειμένων, τα σύμβολα και τους λαβυρίνθους. Από τις λεκτικές κλίμακες εξάγεται ενιαίος βαθμός για τη λεκτική νοημοσύνη και από τις πρακτικές για την πρακτική νοημοσύνη. Από την αθροιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων προκύπτει ένας ψυχομετρικός δείκτης, το πηλίκο γενικής νοημοσύνης, που εκφράζει σφαιρικά το νοητικό δυναμικό του παιδιού ή του εφήβου. Η τυπική περιγραφική στατιστική, το t-test ή οι μη παραμετρικές μέθοδοι (Mann-Whitney test, χ2 τεστ) εφαρμόστηκαν για τη σύγκριση επιδόσεων στην λεκτική και πρακτική νοημοσύνη και μεμονωμένων κλιμάκων του WISC-IΙI μεταξύ παιδιών με φυσιολογική ΑΠ και υπέρταση στην 24ωρη καταγραφή ΑΠ. Με την ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης εξετάστηκαν συσχετίσεις μεταξύ του νοητικού πηλίκου και των παραμέτρων της ΑΠ. Τιμές p<0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές.

Αποτελέσματα Τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των παιδιών φαίνονται στον πίνακα 1. Από τα 36 παιδιά που συμμετείχαν στη μελέτη, 3 ελάμβαναν αντιϋπερτασική αγωγή και εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Ωστόσο, τα αποτελέσματα που αναφέρονται παρακάτω παρέμειναν αμετάβλητα όταν τα 3 παιδιά συμπεριελήφθησαν στην ανάλυση. Τα παιδιά με αρτηριακή υπέρταση (n=11) στην 24ωρη καταγραφή της ΑΠ εμφάνιζαν χαμηλότερες τιμές στις κλίμακες των ομοιοτήτων (p<0,05), των σχεδίων με κύβους (p<0,05), την πρακτική νοημοσύνη (p<0,05) και τη γενική νοημοσύνη (p<0,05), συγκριτικά με τα παιδιά Πίνακας 1. Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού Παράμετρος

Μέση τιμή ± τυπική απόκλιση ή n (/%)

Ηλικία (έτη)

11,06 ± 2,98

Αγόρια

19 (57,6%)

ΔΜΣ (Kg/m2)

22,10 ± 4,73

ΔΜΣ z score

1,39 ± 1,33

ΣΑΠ (mmHg)

122,55 ± 18,22

ΔΑΠ (mmHg)

74,32 ± 11,05

ΣΑΠ z score

1,46 ± 1,53

ΔΑΠ z score

0,91 ± 1,01

ΣΑΠ ημέρας (mmHg)

120,40 ± 14,33

ΔΑΠ ημέρας (mmHg)

72,45 ± 7,90

ΣΑΠ ημέρας z score

0,28 ± 1,39

ΔΑΠ ημέρας z score

0,01 ± 1,28

ΣΑΠ νύχτας (mmHg)

109,13 ± 13,24

ΔΑΠ νύχτας (mmHg)

60,23 ± 7,96

ΣΑΠ νύχτας z score

0,81 ± 1,21

ΔΑΠ νύχτας z score

0,78 ± 1,30

187

188 Συσχετίσεις της Αρτηριακής Πίεσης με τις Γνωσιακές Λειτουργίες σε Παιδιά και Εφήβους

με φυσιολογική ΑΠ στην 24ωρη καταγραφή ΑΠ (n=22). Οι διαφορές παρέμειναν σημαντικές μετά από διόρθωση για το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο, το φύλο, το z score του ΔΜΣ (εικόνα 1, πίνακας 2).

Εικόνα 1. Διαφορές ανάμεσα σε νορμοτασικά και υπερτασικά παιδιά και εφήβους με βάση τις τιμές της 24ωρης καταγραφής ΑΠ (λεκτική νοημοσύνη, p=0,12, πρακτική νοημοσύνη, p<0,05, γενική νοημοσύνη, p<0,05). Πίνακας 2. Διαφορές ανάμεσα σε νορμοτασικά και υπερτασικά παιδιά στις υποκλίμακες του WISC-III. Νορμοτασικά παιδιά (n=22)

Υπερτασικά παιδιά (n=11)

p

Πληροφορίες

9,14 ± 3,37

6,82 ± 4,44

0,41

Ομοιότητες

11,67 ± 3,56

8,36 ± 2,94

<0,05

Αριθμητική

9,85 ± 2,79

8,64 ± 2,46

0,23

Λεξιλόγιο

9,19 ± 2,87

8,00 ± 2,96

0,28

Κλίμακα Λεκτική νοημοσύνη

Κατανόηση

8,19 ± 2,50

6,91 ± 2,66

0,18

Άθροισμα τυπικών βαθμών

48,24 ± 11,33

40,00 ± 12,40

0,06

Νοητικό Πηλίκο

97,90 ± 14,84

87,75 ± 15,88

0,07

Συμπλήρωση Εικόνων

9,43 ± 3,37

6,82 ± 4,44

0,07

Κωδικοποίηση

8,86 ± 1,38

8,00 ± 2,68

0,24

Πρακτική νοημοσύνη

Σειροθέτηση εικόνων

9,33 ± 3,07

8,64 ± 3,44

0,56

Σχέδια με κύβους

10,90 ± 2,16

7,55 ± 3,72

<0,05

Συναρμολόγηση αντικειμένων

7,62 ± 2,65

5,32 ± 3,66

0,05

Άθροισμα τυπικών βαθμών

46,10 ± 8,65

36,36 ± 14,02

<0,05

Νοητικό Πηλίκο

94,57 ± 12,37

80,73 ± 19,99

<0,05

Άθροισμα τυπικών βαθμών

95,81 ± 14,07

81,58 ± 18,11

<0,05

Νοητικό Πηλίκο

43,09 ± 27,79

23,50 ± 21,50

<0,05

Γενική νοημοσύνη

Συσχετίσεις της Αρτηριακής Πίεσης με τις Γνωσιακές Λειτουργίες σε Παιδιά και Εφήβους 189

To z score της ΣΑΠ νύχτας εμφάνιζε αρνητική συσχέτιση με το νοητικό πηλίκο της λεκτικής νοημοσύνης (r=-0,439, p<0,05) και το νοητικό πηλίκο της γενικής νοημοσύνης (r=-0,429, p<0,05), ενώ τo z score της ΔΑΠ νύχτας εμφάνιζε αρνητική συσχέτιση με το νοητικό πηλίκο της πρακτικής νοημοσύνης (r=-0,356, p<0,05) και το νοητικό πηλίκο της γενικής νοημοσύνης (r=-0,394, p<0,05). Η γραμμική συσχέτιση μεταξύ νοητικού πηλίκου στη κλίμακα γενικής νοημοσύνης και τη ΣΑΠ και τη ΔΑΠ νύχτας φαίνονται στην εικόνα 2. Οι συσχετίσεις παρέμειναν σημαντικές μετά από διόρθωση για το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο. Για κάθε αύξησης της τυπικής απόκλισης (Standard Deviation, SD) της ΣΑΠ και ΔΑΠ νύχτας το νοητικό πηλίκο εμφάνιζε μείωση κατά 0,462 και 0,421 αντίστοιχα (p<0,05). Όσον αφορά τις υποκλίμακες του WISC-III, το z score της ΣΑΠ νύχτας εμφάνιζε αρνητική συσχέτιση με την κλίμακα των πληροφοριών (r=-0,403, p<0,05), ομοιοτήτων (r=-0,460, p<0,05), συμπλήρωσης εικόνων (r=-0,395, p<0,05), το z score της ΔΑΠ νύχτας εμφάνιζε αρνητική συσχέτιση με την κλίμακα της κωδικοποίησης (r=0,490, p<0,005). Αξιοσημείωτο είναι ότι η κλίμακα σχέδια με κύβους εμφάνιζε αρνητική συσχέτιση με πολλαπλές παραμέτρους της ΑΠ, τη ΣΑΠ ημέρας (r=-0,419, p<0,05), τη ΔΑΠ ημέρας (r=-0,485, p<0,005), τη ΣΑΠ νύχτας (r=-0,390, p<0,05) και τη διαστολική ΑΠ νύχτας (r=-0,468, p<0,05).

Εικόνα 2. Γραμμική συσχέτιση μεταξύ νοητικού πηλίκου της κλίμακας γενικής νοημοσύνης και τη συστολική και τη διαστολική ΑΠ νύχτας (R2=0,184, p<0,05, και R2=0,155, p<0,05, αντίστοιχα).

190 Συσχετίσεις της Αρτηριακής Πίεσης με τις Γνωσιακές Λειτουργίες σε Παιδιά και Εφήβους

Συζήτηση Η υπέρταση στα παιδιά και τους εφήβους ανήκει στους πιο σημαντικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και συσχετίζεται με υποκλινικές βλάβες σε όργανα στόχους ήδη από την παιδική ηλικία [16]. Η παρούσα μελέτη μελέτησε το νοητικό πηλίκο στα παιδιά και τους εφήβους με αρτηριακή υπέρταση ιατρείου με τη χρήση του εργαλείου WISC-III το οποίο έχει χρησιμοποιηθεί από προηγούμενους ερευνητές για την αξιολόγηση των γνωσιακών λειτουργιών σε παιδιά με ιδιοπαθή και δευτεροπαθή υπέρταση [17-21]. Η αρνητική συσχέτιση μεταξύ της υψηλής ΑΠ και των γνωσιακών λειτουργιών σε παιδιά και εφήβους εξετάστηκε για πρώτη φορά σε μία συγχρονική μελέτη που συμπεριέλαβε 5.077 παιδιά και εφήβους που συμμετείχαν στη μελέτη National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) [22], σύμφωνα με την οποία παιδιά με ΣΑΠ> 90η ΕΘ είχαν κατά μέσο όρο χαμηλότερες επιδόσεις συγκρινόμενα με τα νορμοτασικά παιδιά στη μνήμη-προσοχή, στην ικανότητα κατασκευής και στην ανάγνωση και αριθμητική, ενώ η υψηλή ΔΑΠ σχετίσθηκε με επηρεασμένες επιδόσεις στην ικανότητα κατασκευής. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι προέκυψε σχέση “μεγέθους-αποτελέσματος”, αφού σε παιδιά με ΣΑΠ ≥95η ΕΘ κυριάρχησαν ακόμη χαμηλότερα σκορ. Παρόμοια αποτελέσματα έδειξε μελέτη που συμπεριέλαβε 75 υπερτασικά και νορμοτασικά παιδιά [20], όπου παρατηρήθηκαν σημαντικά επηρεασμένες επιδόσεις των υπερτασικών παιδιών στους τομείς της μνήμης, της προσοχής, της μάθησης και της λεπτής κινητικότητας. Η μελέτη των Adams και συν. συσχέτισε την αρτηριακή υπέρταση στα παιδιά με μαθησιακές δυσκολίες [23]. Δυσμενής επίδραση στο γνωσιακό δυναμικό παιδιών έχει επίσης αναφερθεί σε τιμές ΑΠ στα ανώτερα φυσιολογικά όρια και σε παιδιά με θετικό οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης [24]. Περαιτέρω μελέτες που εξέτασαν την επίδραση της υπέρτασης στις γνωσιακές λειτουργίες του εγκεφάλου τονίζουν τη σημασία της μεθόδου μέτρησης, καθώς σε πολλές μελέτες η διάγνωση της υπέρτασης βασίστηκε στις μετρήσεις ιατρείου ενώ ελάχιστες μελέτες χρησιμοποίησαν την 24ωρη καταγραφή ΑΠ [18,23-26]. Σε πρόσφατη δημοσίευση από την ερευνητική μας ομάδα περιγράψαμε την υπεροχή των παραμέτρων της 24ωρης καταγραφής της ΑΠ και ιδιαίτερα το σημαντικό ρόλο της νυχτερινής ΣΑΠ στην εμφάνιση υποκλινικών βλαβών στον εγκέφαλο με χειρότερες επιδόσεις σε τεστ εκτελεστικών λειτουργιών σε υπερτασικά παιδιά και εφήβους [7]. Επίσης, δείξαμε ότι η νυχτερινή ΣΑΠ διαμεσολαβεί τις συσχετίσεις του ΔΜΣ με τις επιδόσεις σε τεστ εκτελεστικών λειτουργιών του εγκεφάλου στα παιδιά και τους εφήβους. Στην παρούσα μελέτη τα παιδιά με αρτηριακή υπέρταση στην 24ωρη καταγραφή ΑΠ εμφάνισαν χειρότερες επιδόσεις στις κλίμακες των ομοιοτήτων, των σχεδίων με κύβους, την πρακτική και τη γενική νοημοσύνη, συγκριτικά με τα παιδιά με φυσιολογική ΑΠ στην 24ωρη καταγραφή της ΑΠ. Η ΣΑΠ νύχτας συσχετιζόταν αρνητικά με το νοητικό πηλίκο της λεκτικής νοημοσύνης και το νοητικό πηλίκο της γενικής νοημοσύνης, ενώ η ΔΑΠ νύχτας εμφάνισε αρνητική συσχέτιση με το νοητικό πηλίκο της πρακτικής νοημοσύνης και το νοητικό πηλίκο της γενικής νοημοσύνης, συσχετίσεις που παρέμειναν σημαντικές έπειτα από προσαρμογή ως προς το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο. Η υπεροχή της νυχτερινής ΑΠ σε ό,τι αφορά την αρνητική συσχέτισή της με γνωσιακές επιδόσεις στα παιδιά επιβεβαιώνει τα ευρήματα προηγουμένων μελετών σε νεαρούς ενήλικες [27]. Η μελέτη NiCK (Neurocognitive Assessment and Magnetic Resonance Imaging Analysis of Children and Young Adults With Chronic Kidney Disease), η οποία συμπεριέλαβε 90 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, ηλικίας 8-25 ετών, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το αυξημένο φορτίο ΔΑΠ και η μειωμένη νυχτερινή πτώση της ΔΑΠ συσχετίστηκαν με νευρογνωσιακή έκπτωση [28]. Η μελέτη CARDIA έδειξε ότι νυχτερινή πτώση μικρότερη του 7,7% και υψηλότερα επίπεδα νυχτερινής ΔΑΠ συσχετίζονταν με χαμηλότερη εκτελεστική λειτουργία σε μακροχρόνια παρακολούθηση 20 ετών, με τη συσχέτιση αυτή να παραμένει ανεξάρτητη των τιμών της ΑΠ ιατρείου [29]. Η συσχέτιση της νυχτερινής ΑΠ με τις βλάβες σε όργανα στόχους έχει αναφερθεί και σε άλλους πληθυσμούς, όπως επίσης και σε άλλα όργανα στόχους. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, η επιδείνωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και της πρωτεϊνουρίας συσχετίζονται όχι μόνο με την εξάλειψη της νυχτερινής πτώσης της ΑΠ, αλλά και με αυξημένες τιμές ΑΠ κατά

Συσχετίσεις της Αρτηριακής Πίεσης με τις Γνωσιακές Λειτουργίες σε Παιδιά και Εφήβους

τη διάρκεια της νύχτας [30]. Σε παιδιά με σακχαρώδη διαβήτη παιδιά η νυχτερινή υπέρταση σχετίσθηκε με τη μικρολευκωματινουρία [31] καθώς και με αυξημένο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών [32]. Συμπερασματικά, στην παρούσα μελέτη αναδείχθηκε η υπεροχή της νυχτερινής ΑΠ σε ό,τι αφορά τη συσχέτισή της με χειρότερες επιδόσεις σε γνωσιακά τεστ με την χρήση του εργαλείου WISC-III. Η παρούσα μελέτη, αν και έχει σχετικά μικρό πληθυσμό, πλεονεκτεί στη χρήση σταθμισμένων μεθόδων, τόσο για τη διάγνωση της αρτηριακής υπέρτασης, αλλά και την αξιολόγηση των γνωσιακών επιδόσεων. Επίσης, είναι η πρώτη μελέτη στον Ελλαδικό χώρο που πραγματοποίησε μετρήσεις ΑΠ με 24ωρη περιπατητική καταγραφή σε υπερτασικά και υγιή παιδιά και εφήβους για την εκτίμηση της επίδρασης των παραμέτρων της 24ωρης ΑΠ στις γνωσιακές λειτουργίες του εγκεφάλου. Τα αποτελέσματα της μελέτης υποστηρίζουν τη σημασία διενέργειας 24ωρης καταγραφής ΑΠ στα παιδιά και τους εφήβους με υπέρταση ιατρείου για την αναγνώριση παιδιών με αυξημένο κίνδυνο για βλάβες σε όργανα στόχους. Η πρώιμη ανίχνευση θα οδηγήσει στην πρώιμη παρέμβαση και στην ευεργετική μείωση ή αναστροφή της μακροπρόθεσμης δυσμενούς επίδρασης της υπέρτασης στις γνωσιακές λειτουργίες.

Ευχαριστίες / Αναγνωρίσεις Το έργο συγχρηματοδοτήθηκε εν μέρη από την Ελλάδα και την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και την Πρωτοβουλία για την Απασχόληση των Νέων (ΠΑΝ) μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος “Ανάπτυξη Ανθρώπινου Δυναμικού, Εκπαίδευση και Διά Βίου Μάθηση”.

Βιβλιογραφία 1. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114 (2 Suppl 4th Report):555-576.

2. Flynn JT, Kaelber DC, Baker-Smith CM, Blowey D, Carroll AE, Daniels SR, et al. Clinical Practice Guideline for Screening and Management of High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2017; 140 (3).

3. Lurbe E, Agabiti-Rosei E, Cruickshank JK, Dominiczak A, Erdine S, Hirth A, et al. 2016 European Society of Hypertension guidelines for the management of high blood pressure in children and adolescents. Journal of hypertension 2016; 34 (10):1887-1920.

4. Stabouli S, Kotsis V, Toumanidis S, Papamichael C, Constantopoulos A, Zakopoulos N. White-coat and masked hypertension in children: association with target-organ damage.

Pediatric nephrology (Berlin, Germany) 2005; 20 (8):1151-1155.

5. Abete P, Della-Morte D, Gargiulo G, Basile C, Langellotto A, Galizia G, et al. Cognitive impairment and cardiovascular diseases in the elderly. A heart-brain continuum hypothesis.

Ageing research reviews 2014; 18:41-52.

6. Qiu C, Winblad B, Fratiglioni L. The age-dependent relation of blood pressure to cognitive function and dementia. The Lancet Neurology 2005; 4 (8):487-499.

7. Chrysaidou K, Stabouli S. Treatment of Hypertension Induced Target Organ Damage in Children and Adolescents. Current pharmaceutical design 2018; 24 (37):4378-4384.

8. Hedden T, Gabrieli JD. Insights into the ageing mind: a view from cognitive neuroscience.

Nature reviews Neuroscience 2004; 5 (2):87-96.

9. Mejia S, Pineda D, Alvarez LM, Ardila A. Individual differences in memory and executive function abilities during normal aging. The International journal of neuroscience 1998; 95 (3-4):271-284.

10. Nilsson LG. Memory function in normal aging. Acta neurologica Scandinavica Supplementum 2003; 179:7-13.

11. Galobardes B, Lynch J, Smith GD. Measuring socioeconomic position in health research.

British medical bulletin 2007; 81-82:21-37.

12. Wuhl E, Witte K, Soergel M, Mehls O, Schaefer F. Distribution of 24-h ambulatory blood pressure in children: normalized reference values and role of body dimensions. Journal of hypertension 2002; 20 (10):1995-2007.

13. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al. 2018 ESC/

191

192 Συσχετίσεις της Αρτηριακής Πίεσης με τις Γνωσιακές Λειτουργίες σε Παιδιά και Εφήβους

ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). European Heart Journal 2018; 39 (33):3021-3104.

14. Cooper S. The clinical use and interpretation of the Wechsler Intelligence Scale for children. Psyccritiques 1996; 41 (4).

15. Edelman S. A Review of the Wechsler Intelligence Scale for Children-(WISC-III). Measurement and Evaluation in Counseling and Development 1996; 28 (4):219-224.

16. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet (London, England) 2012; 380 (9859):2224-2260.

17. Brouhard BH, Donaldson LA, Lawry KW, McGowan KR, Drotar D, Davis I, et al. Cognitive functioning in children on dialysis and post-transplantation. Pediatric transplantation 2000; 4 (4):261-267.

18. Kupferman JC, Batisky DL, Samuels J, Adams HR, Hooper SR, Wang H, et al. Ambulatory blood pressure monitoring and neurocognitive function in children with primary hypertension. Pediatric Nephrology 2018; 33 (10):1765-1771.

19. Slickers J, Duquette P, Hooper S, Gipson D. Clinical predictors of neurocognitive deficits in children with chronic kidney disease. Pediatric Nephrology 2007; 22 (4):565-572.

20. Lande MB, Batisky DL, Kupferman JC, Samuels J, Hooper SR, Falkner B, et al. Neurocognitive Function in Children with Primary Hypertension. The Journal of pediatrics 2017; 180:148-155.e141.

21. Lande MB, Gerson AC, Hooper SR, Cox C, Matheson M, Mendley SR, et al. Casual blood pressure and neurocognitive function in children with chronic kidney disease: a report of the children with chronic kidney disease cohort study. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN 2011; 6 (8):1831-1837.

22. Lande MB, Kaczorowski JM, Auinger P, Schwartz GJ, Weitzman M. Elevated blood pressure and decreased cognitive function among school-age children and adolescents in the United States. The Journal of pediatrics 2003; 143 (6):720-724.

23. Adams HR, Szilagyi PG, Gebhardt L, Lande MB. Learning and attention problems among children with pediatric primary hypertension. Pediatrics 2010; 126 (6):e1425-1429.

24. Ditto B, Seguin JR, Tremblay RE. Neuropsychological characteristics of adolescent boys differing in risk for high blood pressure. Annals of behavioral medicine : a publication of the Society of Behavioral Medicine 2006; 31 (3):231-237.

25. Lande MB, Adams H, Falkner B, Waldstein SR, Schwartz GJ, Szilagyi PG, et al. Parental assessments of internalizing and externalizing behavior and executive function in children with primary hypertension. The Journal of pediatrics 2009; 154 (2):207-212.

26. Lande MB, Adams H, Falkner B, Waldstein SR, Schwartz GJ, Szilagyi PG, et al. Parental assessment of executive function and internalizing and externalizing behavior in primary hypertension after anti-hypertensive therapy. The Journal of pediatrics 2010; 157 (1):114-119.

27. Katona É, Zrínyi M, Lengyel S, Komonyi É, Paragh G, Zatik J, et al. The prevalence of adolescent hypertension in Hungary - the Debrecen hypertension study. Blood pressure 2011; 20 (3):134-139.

28. Ruebner RL, Laney N, Kim JY, Hartung EA, Hooper SR, Radcliffe J, et al. Neurocognitive Dysfunction in Children, Adolescents, and Young Adults With CKD. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2016; 67 (4):567-575.

29. Yano Y, Ning H, Muntner P, Reis JP, Calhoun DA, Viera AJ, et al. Nocturnal Blood Pressure in Young Adults and Cognitive Function in Midlife: The Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study. American journal of hypertension 2015; 28 (10):1240-1247.

30. Drawz PE, Abdalla M, Rahman M. Blood pressure measurement: clinic, home, ambulatory, and beyond. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2012; 60 (3):449-462.

31. Lurbe E, Redon J, Kesani A, Pascual JM, Tacons J, Alvarez V, et al. Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes. The New England journal of medicine 2002; 347 (11):797-805.

32. Lee SH, Kim JH, Kang MJ, Lee YA, Won Yang S, Shin CH. Implications of nocturnal hypertension in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes care 2011; 34 (10):2180-2185.

Συσχετίσεις της Αρτηριακής Πίεσης με τις Γνωσιακές Λειτουργίες σε Παιδιά και Εφήβους 193

194 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

Ξένο σώμα στη γαστρεντερική οδό: αναδρομική μελέτη της δεκαετίας 2012-2022 σε δευτεροβάθμιο νοσοκομείο

Αλληλογραφία Σοφία Χρυσοστομίδου Αλ. Γιαλαμίδη 2 61100, Κιλκίς Τ. 2341351461 Κ. 6936490157 e-mail: pedia@ghkilkis.gr, paedklinkilkis@gmail.com

Βαλεντίνα Διαμαντίδου, Ελένη Π. Κοτανίδου, Αλεξάνδρα Τσιφτσάκη, Αικατερίνη Παρίση, Αναστασία Γαβριηλίδου, Σοφία Χρυσοστομίδου

Περίληψη Εισαγωγή: Η παρουσία ξένου σώματος (ΞΣ) στην γαστρεντερική́ οδό αποτελεί κοινό αίτιο προσκόμισης στα Παιδιατρικά Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών (ΠΤΕΠ). Αφορά κυρίως βρέφη και προνήπια, με ικανότητα να αναγνωρίζουν και δεξιότητα να επεξεργάζονται αντικείμενα στο χώρο. Σκοπός της εργασίας αποτέλεσε η μελέτη των περιπτώσεων κατάποσης ΞΣ σε βρέφη και παιδιά, κατά την περίοδο 2012-2022, σε δευτεροβάθμιο Νοσοκομείο. Μέθοδοι: Μελετήθηκαν αναδρομικά τα αρχεία του ΠΤΕΠ του Γενικού Νοσοκομείου Κιλκίς. Ακολούθησε τηλεφωνική επικοινωνία με τις οικογένειες των ασθενών. Αποτελέσματα: Από την αναδρομική αναζήτηση των ιατρικών αρχείων, προέκυψαν ογδόντα επτά (n=87) περιστατικά ασθενών (βρέφη:10.3%, προνήπια:48.3%, νήπια:17.2%, παιδιά σχολικής ηλικίας:24.1%). Η συχνότητα των περιπτώσεων αυξήθηκε κατά την περίοδο της πανδημίας COVID-19 (2019- 2022). Σχεδόν το ήμισυ εξ’αυτών προερχόταν από αστικό περιβάλλον (55.2%). Στο 65.5% των περιπτώσεων, ήταν ασυμπτωματικά (n=57/87), ενώ ο βήχας (46.7%) και ο έμετος (33.3%) καταγράφηκαν ως τα συνηθέστερα συμπτώματα. Τα πιο κοινά ΞΣ στο γαστρεντερικό των ασθενών ήταν το κέρμα και η γόπα τσιγάρου, σε ίδια συχνότητα αμφότερα (20.7%). Στην πλειονότητα των καταπόσεων, το ΞΣ δεν απεικονίστηκε ακτινολογικά́ (60.9%). Η συχνότερη θέση εντόπισης των απεικονισθέντων ΞΣ ήταν ο στόμαχος (14.9%) και το λεπτό έντερο (14%). Το 73.3% των περιστατικών απέβαλαν το ΞΣ έως το τρίτο 24ωρο από́ την κατάποση. Επικοινωνία για αναδρομική συλλογή πληροφοριών, κατέστη δυνατή στο 67.8% των περιπτώσεων. Μεταξύ αυτών, με συντηρητικό τρόπο αντιμετωπίστηκε το 93.2% των περιπτώσεων, ενώ ενδοσκοπική αφαίρεση χρειάστηκε στο 6.7% (n=4) μετα από παραπομπή σε Τριτοβάθμιο κέντρο. Συμπεράσματα: Η κατάποση ΞΣ αποτελεί σύνηθες αίτιο προσκόμισης του παιδιατρικού πληθυσμού στα ΠΤΕΠ, με επίταση της συχνότητας το χρονικό διάστημα της COVID-19 πανδημίας. Λέξεις-κλειδιά: Ξένο σώμα, Κατάποση, Παιδιατρικά Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών, Γαστρεντερολογία, Παιδιατρική Βαλεντίνα Διαμαντίδου Ελένη Π. Κοτανίδου Αλεξάνδρα Τσιφτσάκη Αικατερίνη Παρίση Αναστασία Γαβριηλίδου Σοφία Χρυσοστομίδου Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Κιλκίς, Κιλκίς

RESEARCH STUDIES

Correspondence Sofia Chrysostomidou Αl. Gialamidi 2 61100.

Kilkis T. +302341351461 M. +306936490157 e-mail: pedia@ghkilkis.gr, paedklinkilkis@gmail.com

Foreign body ingestion in pediatric patients at a Secondary Care Hospital: A retrospective study Valentina Diamantidou, Eleni P. Kotanidou, Alexandra Tsiftsaki, Aikaterini Parisi, Anastasia Gavriilidou, Sofia Chrusostomidou

Abstract Background: Foreign body (FB) ingestion constitutes a common reason of admission to pediatric Emergency Room (pER). It mainly concerns infants and toddlers, during the development of their ability to recognize and interact with objects and materials. The aim of the study was to describe and analyze FB ingestion cases of infants and children treated in a secondary care Hospital, during a ten-year period (2012-2022).

Methods: Medical records of the Pediatrics Department of the Kilkis General Hospital were retrospectively studied. Families of the retrieved cases were thereafter contacted through telephone.

Results: Eighty-seven (n=87) cases were retrieved (infants: 10.3%, toddlers: 48.3%, preschool children: 17.2%, school-aged children: 24.1%). Prevalence of FB ingestion cases increased during the COVID-19 pandemic period (2019-2022). Almost half of cases lived in urban areas (55.2%). The majority of patients were asymptomatic (n=57/87, 65.5%). Cough (46.7%) and vomiting (33.3%) were recorded as the predominant presenting symptoms. Most common FB were coins and cigarette butts, both with the same prevalence (20.7%). FB was not visualized radiographically in the vast majority of cases (60.9%). FB were most commonly located in the stomach (14.9%) and the small intestine (14%) and were expelled within 72 hours after ingestion in the 73.3% of cases. Communication with families was possible in 67.8% of cases, whereas 93.2% among them were treated conservatively, while endoscopic extraction was needed in a percentage of 6.7% (n=4) after referral to a tertiary hospital.

Conclusions: FB ingestion is a common reason of presentation to the pER, with increased prevalence during the COVID-19 pandemic period.

Keywords: Foreign body, Ingestion, Pediatrics Emergency Room, Gastroenterology, Pediatrics

Εισαγωγή

Valentina Diamantidou Eleni P. Kotanidou Alexandra Tsiftsaki Aikaterini Parisi Anastasia Gavriilidou Sofia Chrusostomidou Department of Pediatrics, General Hospital of Kilkis, Kilkis, Greece

Η παρουσία ξένου σώματος στην γαστρεντερική οδό, αποτελεί σύνηθες πρόβλημα της βρεφικής και προνηπιακής ηλικίας. Αν και το ηλικιακό εύρος των ασθενών ποικίλει, το 75% των περιστατικών αφορά σε βρέφη και προνήπια 6 μηνών έως 3 ετών, πληθυσμό με ικανότητα να αναγνωρίζει και με δεξιότητα να επεξεργάζεται αντικείμενα που υπάρχουν στο χώρο (1,2). Ως ξένο σώμα συνήθως αναγνωρίζεται τμήμα από οικιακά αντικείμενα, όπως μικρά παιχνίδια, μπαταρίες, κοσμήματα, με συχνότερα τα νομίσματα σε ποσοστό από 70 έως 89% (3–6). Τα περισσότερα ξένα σώματα διέρχονται εύκολα και χωρίς επιπλοκές τη γαστρεντερική οδό (80%), ενώ σπανιότερα οδηγούν σε απόφραξη (20%) του ΓΕΣ, συνήθως σε σημεία φυσικών στενώσεων όπως ο οισοφάγος (ανώτερος οισοφάγος-σημείο κρικοφαρυγγικού μυός, μέσος οισοφάγος-σημείο πίεσης από αορτικό τόξο ή αριστερό βρόγχο, κατώτερος οισοφάγοςγαστροοισοφαγική συμβολή), ο πυλωρός, η ειλεοκολική βαλβίδα και το ορθοσιγμοειδές (7). Οι μικροί ασθενείς στην πλειονότητα τους είναι ασυμπτωματικοί. Στο 10-20% των περιστατικών απαιτείται ενδοσκοπική παρέμβαση με σκοπό την αφαίρεση του ξένου σώματος, ενώ μόνο στο 1% θα χρειαστεί ανοικτή χειρουργική αντιμετώπιση για την απομάκρυνσή του (8). Επιπλοκές

195

Ξένο σώμα στη γαστρεντερική οδό: αναδρομική μελέτη της δεκαετίας 2012-2022 σε

196 δευτεροβάθμιο νοσοκομείο

που συνοδεύουν την κατάποση ξένου σώματος αποτελούν η διάβρωση, η εξέλκωση και η διάτρηση του ΓΕΣ, επιτάσσοντας άμεση ιατρική παρέμβαση (2). Σκοπό της παρούσας εργασίας αποτέλεσε η μελέτη των περιπτώσεων κατάποσης ξένου σώματος που προσκομίστηκαν σε δευτεροβάθμιο νοσοκομείο κατά το διάστημα της δεκαετίας 2011-2022. Για να εξυπηρετηθεί ο παραπάνω σκοπός, η εργασία σχεδιάστηκε ως πρωτόκολλο μελέτης παρατήρησης αναδρομικού τύπου (observational retrospective study). Καταληκτικά σημεία της μελέτης αποτέλεσαν η καταγραφή και παρουσίαση αφενός του επιπολασμού και αφετέρου των ειδικών χαρακτηριστικών και της τελικής έκβασης των περιπτώσεων κατάποσης ξένου σώματος.

Μέθοδοι Η παρούσα μελέτη αποτελεί μια εργασία παρατήρησης (observational study) αναδρομικού τύπου (retrospective) η οποία έλαβε χώρα στην Παιδιατρική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου Κιλκίς κατά την περίοδο Αύγουστος-Σεπτέμβριος 2022. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τη διακήρυξη του Ελσίνκι. Υλικό της μελέτης αποτέλεσαν τα αρχεία της Παιδιατρικής Κλινικής του Νοσοκομείου Κιλκίς, για την περίοδο αναφοράς Ιανουάριος 2012 έως και Σεπτέμβριος 2022. Πραγματοποιήθηκε αναδρομή στο εν λόγω αρχείο και συγκεκριμένα στα βιβλία καταχώρησης των Επειγόντων Ιατρείων της Παιδιατρικής Κλινικής καθώς και στο μητρώο εισιτηρίων και εξιτηρίων της Παιδιατρικής Κλινικής του ίδιου Νοσοκομείου. Η αναδρομή στα ανωτέρω αρχεία έγινε με τον ίδιο δομημένο τρόπο εύρεσης δεδομένων από όλους τους ερευνητές, με την χρήση λογισμικού προτύπων καταχώρησης στοιχείων. Για την εξυπηρέτηση των σκοπών της μελέτης περιελήφθησαν στην ομάδα του πληθυσμού μελέτης, όλοι οι παιδιατρικοί ασθενείς που προσκομίστηκαν στην Παιδιατρική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου Κιλκίς εξαιτίας κατάποσης ξένου σώματος. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από 87 ασθενείς οι οποίοι συγκρότησαν την ομάδα μελέτης. Καταγράφηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών όπως φύλο, ηλικία και τόπος κατοικίας (αστικό ή αγροτικό περιβάλλον), δεδομένα σχετικά με τον τρόπο προσέλευσης στο νοσοκομείο, δεδομένα σχετικά με το χρονικό διάστημα που μεσολάβησε από την κατάποση του ξένου σώματος έως την προσέλευση καθώς και χαρακτηριστικά της συμπτωματολογίας. Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σε ομάδες οι οποίες αφορούσαν τον τύπο του ξένου σώματος (αιχμηρό ή μη αιχμηρό αντικείμενο) και καταγράφηκε το είδος αυτών (κέρμα, μπαταρία, πλαστικό παιχνίδι, γόπα τσιγάρου, υδράργυρος θερμομέτρου, τσιμπιδάκι μαλλιών, καρφίτσα ή άλλου είδους μεταλλικά μικροαντικείμενα). Ακολούθως, καταγράφηκαν στοιχεία σχετικά με την ανατομική εντόπιση του ξένου σώματος έπειτα από την κλινική εξέταση και τον απεικονιστικό έλεγχο που διενεργήθηκε (ακτινογραφία θώρακος ή/και κοιλίας) ενώ οι πιθανές ανατομικές θέσεις εντόπισης διαχωρίστηκαν ως εξής: βάση της γλώσσας, αμυγδαλές, φάρυγγας, οισοφάγος, στόμαχος, πυλωρικό άντρο, λεπτό και παχύ έντερο. Τέλος καταγράφηκαν στοιχεία σχετικά με την εισαγωγή των ασθενών προς νοσηλεία, την διακομιδή σε Τριτοβάθμιο κέντρο, καθώς και τη μέθοδο αφαίρεσης του ξένου σώματος (συντηρητική, ενδοσκοπική, χειρουργική).

Αποτελέσματα Κατά τη μελετούμενη περίοδο 87 ασθενείς (59.8% αγόρια) βρεφικής έως σχολικής ηλικίας προσκομίστηκαν στο Γ.Ν. Κιλκίς λόγω κατάποσης ξένου σώματος. Η πλειονότητα εξ αυτών ήταν προνηπιακής ηλικίας (48.3%) ενώ το 24.1% ήταν σχολικής ηλικίας, το 17.2% νήπια και το 10.3% αφορούσε βρέφη. Οι μισοί σχεδόν ασθενείς διέμεναν σε αστικό περιβάλλον (55.2%) ενώ οι λοιποί προερχόταν από οικογένειες που διέμεναν σε αγροτικό περιβάλλον (44.8%).

Ξένο σώμα στη γαστρεντερική οδό: αναδρομική μελέτη της δεκαετίας 2012-2022 σε δευτεροβάθμιο νοσοκομείο

Κατάλογος συντομογραφιών ΤΕΠ: Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών ΓΕΣ: Γαστρεντερικό Σύστημα ΠΤΕΠ: Παιδιατρικά Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών ΞΣ: Ξένο Σώμα

Τρόπος αναζήτησης υπηρεσιών υγείας Η συντριπτική πλειονότητα των περιστατικών (96.6%) προσκομίστηκε στο τμήμα Επειγόντων Περιστατικών (ΤΕΠ) από τους γονείς ενώ το 3.4% αναζήτησε υπηρεσίες υγείας μετά από κλήση ασθενοφόρου (ΕΚΑΒ) και διακομιδή στο ΤΕΠ νοσοκομείου. Μικρό ποσοστό παραπέμφθηκε στο δευτεροβάθμιο νοσοκομείο από πρωτοβάθμια δομή υγείας (5.7%) για περαιτέρω έλεγχο και αντιμετώπιση ενώ μόλις το 1.1% προσήλθε κατόπιν σύστασης ιδιώτη Παιδιάτρου. Χρόνος προσέλευσης Η πλειονότητα των περιστατικών προσκομίστηκε άμεσα στο νοσοκομείο και μάλιστα το 74.7% εξ αυτών εντός ώρας από το σύμβαμα. Ποσοστό 11.5% αναζήτησε υπηρεσίες υγείας εντός 6ώρου από την κατάποση του ξένου σώματος ενώ το 5.7% προσκομίστηκε μεταξύ 6ης και 24ης ώρας από το σύμβαμα. Το 6.9% των περιστατικών προσήλθε καθυστερημένα. Συμπτωματολογία Τα περισσότερα παιδιά που προσήλθαν ή παραπέμφθηκαν λόγω κατάποσης ξένου σώματος ήταν πλήρως ασυμπτωματικά (57/87, 65.5%). Μεταξύ των συμπτωματικών ασθενών, το 46.7% (14/30) εμφάνισαν βήχα, ποσοστό 33.3% (10/30) εμέτους, το 20% (6/30) επεισόδιο πνιγμονής, το 13.3% (4/30) σιελόρροια και το 3.3% (1/30) δυσφαγία. Ξένο Σώμα Το μεγαλύτερο ποσοστό των ξένων σωμάτων που καταγράφησαν ήταν μη αιχμηρά αντικείμενα (n=72/87, 98%). Ως συχνότερα ξένα σώματα στο γαστρεντερικό καταγράφηκαν το κέρμα και η γόπα τσιγάρου σε ίδια συχνότητα αμφότερα (20.7%). Ακολούθησαν τα πλαστικά παιχνίδια σε συχνότητα 13.8% (12/87), τα μεταλλικά μικροαντικείμενα με ποσοστό 8% (7/87), η μπαταρία ανευρέθη στο 6.9% (6/87), κόκκαλο ψαριού σε ποσοστό 5.7% (5/87), υδράργυρος σε συχνότητα 3.4% (3/87), τσιμπιδάκι μαλλιών με συχνότητα 2.3% (2/87), καρφίτσα στο 2.3% (2/87) καθώς και άλλου είδους αντικείμενα όπως χάντρα ή πέτρα σε ποσοστό 16.1% (14/87). Ανατομική εντόπιση Η συχνότερη ανατομική θέση εντόπισης των απεικονισθέντων ξένων σωμάτων ήταν ο στόμαχος (14.9%) και έπειτα το λεπτό έντερο (14%). Ακολούθησαν το επίπεδο των αμυγδαλών (4.6%), το κατώτερο τμήμα του οισοφάγου (2.3%), το παχύ έντερο (2.2%) και ο πυλωρός (1.1%). Ποσοστό 60.9% των ξένων σωμάτων δεν απεικονίστηκε με την απλή ακτινογραφία λόγω της φύσης του υλικού (ακτινοδιαυγή ξένα σώματα). Τρόπος αντιμετώπισης Μετά από επικοινωνία με την οικογένεια, καταγράφηκαν αναδρομικά στοιχεία σχετικά με την τελική έκβαση των περιστατικών κατάποσης ξένου σώματος, στο 67.8% των περιπτώσεων του δείγματος. Μεταξύ αυτών, με συντηρητικό τρόπο αντιμετωπίστηκε το 93.2% των περιπτώσεων, ενώ ενδοσκοπική αφαίρεση χρειάστηκε στο 6.7% (n=4) των περιστατικών μετά από παραπομπή σε Τριτοβάθμιο κέντρο. Στο πλαίσιο της συντηρητικής αντιμετώπισης, συστήθηκε παρακολούθηση των κενώσεων μέχρι την αποβολή του ξένου σώματος στο σύνολο των περιπτώσεων πλην αυτών που αφορούσαν κατάποση γόπας τσιγάρου. Το 73.3% των περιστατικών απέβαλε το ξένο σώμα έως το τρίτο 24ώρο από την κατάποση. Οι ασθενείς οι οποίοι προσκομίστηκαν λόγω κατάποσης γόπας τσιγάρου αντιμετωπίστηκαν με πλύσεις στομάχου, χορήγηση άνθρακα και παραμονή στην Παιδιατρική κλινική για 48ώρη παρακολούθηση κατόπιν οδηγιών του Κέντρου δηλητηριάσεων. Διακομιδή των νοσηλευόμενων σε Τριτοβάθμιο Νοσοκομείο έλαβε χώρα σε ποσοστό 4.6% (4/87), εκ των οποίων το 1.2% αντιμετωπίστηκε σε εξειδικευμένο Παιδογαστρεντερολογικό τμήμα, ενώ το 3.4% σε Παιδοχειρουργική Κλινική. Χρονική καταγραφή περιστατικών Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι κατά την τετραετία 2019-2022, περίοδο της πανδημίας COVID και της εφαρμογής μέτρων περιορισμού και κοινωνικής απομόνωσης, καταγράφηκε η πλειονότητα των περιπτώσεων κατάποσης ξένων σωμάτων της μελετούμενης δεκαετούς

197

Ξένο σώμα στη γαστρεντερική οδό: αναδρομική μελέτη της δεκαετίας 2012-2022 σε

198 δευτεροβάθμιο νοσοκομείο

περιόδου αγγίζοντας ποσοστό 59.8% (52/87). Αντιθέτως κατά την επταετία 2012-2018 έλαβε χώρα το 40.2% των περιπτώσεων της μελετούμενης περιόδου (35/87). Αριθμός επεισοδίων ανά ασθενή Στο σύνολο του δείγματος, πρώτο επεισόδιο κατάποσης ξένου σώματος αφορούσε το 67.8% των περιστατικών, ενώ το 6.9% των περιπτώσεων αφορούσε δεύτερο επεισόδιο για τον ασθενή και σε ποσοστό 1.1% το επεισόδιο ήταν το τρίτο σε σειρά για τον ασθενή.

Συζήτηση Η κατάποση ξένου σώματος αποτελεί σύνηθες αίτιο προσκόμισης του παιδιατρικού πληθυσμού στα Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών και αφορά κυρίως βρέφη και προνήπια (1–3,9). Στην αναδρομική αυτή μελέτη παρατήρησης καταγράφηκαν 87 περιστατικά κατάποσης ξένου σώματος που προσκομίστηκαν σε δευτεροβάθμιο επαρχιακό νοσοκομείο κατά το διάστημα των δέκα ετών 2011-2022, με επίταση της συχνότητας των περιστατικών τα τελευταία τέσσερα έτη της μελετούμενης περιόδου. Το γεγονός αυτό έρχεται σε συμφωνία με την σύγχρονη βιβλιογραφία, αφού σύμφωνα με λοιπές διεθνείς καταγραφές παρατηρείται σημαντική αύξηση της συχνότητας κατάποσης ξένων σωμάτων με την πάροδο των ετών (10,11). Ειδικότερα κατά την τετραετία 2019-2022, η οποία αφορά την COVID πανδημία, η παρατηρούμενη στην παρούσα μελέτη επίταση της συχνότητας των περιστατικών κατάποσης ξένων σωμάτων καταγράφεται όχι μόνο ως ποσοστιαία αύξηση επί του συνόλου των προσελεύσεων που θα μπορούσε να εξηγηθεί από τη μειωμένη εν γένει προσέλευση του πληθυσμού σε δομές υγείας λόγω του φόβου της COVID λοίμωξης (12), αλλά και ως αύξηση του απόλυτου αριθμού των περιστατικών. Αυτή η αύξηση του αριθμού των περιστατικών κατάποσης ξένων σωμάτων κατά την πανδημία αποτυπώνεται και στις μελέτες των Pizzol et al., 2020 και Festa et al., 2021 και αποδίδεται στον αυξημένο χρόνο παραμονής εντός του σπιτιού και τον περιορισμό των λοιπών δραστηριοτήτων για τους σκοπούς της κοινωνικής απομόνωσης (13,14). Ως εκ τούτου, η αύξηση των περιστατικών κατάποσης ξένου σώματος αντανακλά μια ευρύτερη επίπτωση της COVID πανδημίας στην νοσηρότητα του παιδιατρικού πληθυσμού. Πληθώρα ξένων σωμάτων μπορούν να καταποθούν από τα παιδιά, κάνοντας συχνά δύσκολη την κατάστρωση ενός ενιαίου πλάνου αντιμετώπισης. Τα περισσότερα ξένα σώματα είναι αντικείμενα από το περιβάλλον του σπιτιού όπως μικρά παιχνίδια, μπαταρίες, κέρματα, κουμπιά, ενώ συχνά αναφέρονται και αιχμηρά ξένα σώματα (7,15–20). Η πληρέστερη καταγραφή ξένων σωμάτων στην αναπνευστική αλλά και γαστρεντερική οδό σε παιδιά από την Ελλάδα, κατέγραψε το είδος και την συχνότητά τους κατά την προηγούμενη δεκαπενταετία (20). Σύμφωνα με την καταγραφή αυτή, η είσοδος ξένου σώματος είτε στη μία είτε στην άλλη οδό αντιπροσώπευε το 2% των προσελεύσεων στα τμήματα επειγόντων περιστατικών, ενώ οι ξηροί καρποί, το κόκκαλο ψαριού και τα μικροαντικείμενα, επικρατούσαν παρουσιάζοντας τα υψηλότερα ποσοστά ανεύρεσης (20). Το μεγαλύτερο ποσοστό των ξένων σωμάτων της παρούσας μελέτης αποτελούσαν μη αιχμηρά αντικείμενα. Ως συχνότερα ξένα σώματα στο γαστρεντερικό καταγράφηκαν στην παρούσα μελέτη τα κέρματα (20,7%) και οι γόπες τσιγάρου (20,7%), ενώ ακολούθησαν τα πλαστικά παιχνίδια, μεταλλικά μικροαντικείμενα, μπαταρίες, κόκκαλα ψαριού, υδράργυρος, τσιμπιδάκι μαλλιών, καρφίτσα καθώς και άλλου είδους αντικείμενα. Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης συμβαδίζουν με αυτά προηγούμενων μελετών από τις ΗΠΑ και την Ευρώπη, όπου ο συχνότερος τύπος ξένων σωμάτων στην γαστρεντερική οδό των παιδιών ήταν τα κέρματα σε πολύ υψηλό ποσοστό (έως και 89%) (11,21), που αν και υπερκερνά το αντίστοιχο της παρούσας μελέτης, παραμένει το δημοφιλέστερο ξένο σώμα. Η πληθώρα τύπων ξένων σωμάτων που καταγράφεται στην παρούσα εργασία αποτυπώνεται και στις ήδη δημοσιευμένες μελέτες (3,4,11,20,22–25).

Ξένο σώμα στη γαστρεντερική οδό: αναδρομική μελέτη της δεκαετίας 2012-2022 σε δευτεροβάθμιο νοσοκομείο 199

Αξίζει να σημειωθεί ότι διαφορές στην συχνότητα και τον τύπο των ξένων σωμάτων παρατηρούνται με βάση τη γεωγραφική προέλευση του πληθυσμού μελέτης. Σε μελέτες με προέλευση πληθυσμούς με συχνή χρήση μαντίλας, όπως οι μουσουλμανικές χώρες, οι παραμάνες και οι καρφίτσες που εφαρμόζονται για την στερέωση τους περιλαμβάνονται μεταξύ των συχνότερων ξένων σωμάτων στο γαστρεντερικό (15,26,27). Ομοίως σε χώρες της Ασίας όπου το παραδοσιακό διαιτολόγιο περιλαμβάνει σημαντικές ποσότητες ιχθύων, κυρίαρχη θέση μεταξύ των ξένων σωμάτων έχουν τα κόκκαλα ψαριών (15,26,27). Ως εκ τούτου, η γεωγραφική προέλευση και ο τρόπος ζωής του πληθυσμού μελέτης καθορίζουν σημαντικά τον τύπο των ξένων σωμάτων που ανευρίσκονται στο γαστρεντερικό κατά την παιδική ηλικία. Η κλινική εικόνα που παρουσιάζουν τα περιστατικά κατάποσης ξένου σώματος ποικίλλει σημαντικά στα διαθέσιμα διεθνή δεδομένα και περιλαμβάνουν από την πλήρη απουσία συμπτωμάτων ως την εμφάνιση πνιγμονής, συριγμού, σιελόρροιας, δυσφαγίας, εμέτου, θωρακικού ή κοιλιακού άλγους, πυρετού, άρνησης λήψης τροφής και αναπνευστικής δυσχέρειας. Απουσία συμπτωμάτων παρατηρείται περίπου στο 50% των περιστατικών στην βιβλιογραφία (19), ενώ μελέτες υπολογίζουν ότι μεγάλος αριθμός περιστατικών κατάποσης ξένων σωμάτων από παιδιά δεν γίνεται ποτέ αντιληπτός από τους οικείους (28). Στη παρούσα μελέτη μεγάλος αριθμός των καταγραφέντων περιπτώσεων (65%), μεγαλύτερος από τις λοιπές μελέτες, δεν εμφάνιζε καμία συμπτωματολογία. Το εύρημα αυτό πιθανόν να οφείλεται είτε στην άμεση προσέλευση των περιστατικών ή στον τύπο και το μέγεθος ξένων σωμάτων που καταγράφησαν. Το 74.7% των περιστατικών προσήλθαν εντός μίας ώρας και το 11.5% εντός 6ώρου από την κατάποση του ξένου σώματος. Επομένως, είναι πιθανό το μεσοδιάστημα να μην ήταν ικανό για την εκδήλωση συμπτωμάτων κατά την καταγραφή των περιπτώσεων στα αρχεία των καταγραφών που μελετήθηκαν για την παρούσα μελέτη. Μεταξύ των συμπτωματικών παιδιών της μελέτης τα συμπτώματα που καταγράφησαν είναι παρόμοια με αυτά που αναφέρονται στην διεθνή βιβλιογραφία (19). Οι διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης των συμπτωμάτων μεταξύ των διαφόρων μελετών αποδίδεται και στον τύπο και τη θέση εντόπισης των ξένων σωμάτων καθώς και το χρόνο που μεσολάβησε μέχρι την προσκόμιση των ασθενών στο τμήμα επειγόντων περιστατικών, σε κάθε ερευνητική καταγραφή. Στην παρούσα μελέτη, η συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων αντιμετωπίστηκε συντηρητικά (93.2%), ενώ ενδοσκοπική αφαίρεση χρειάστηκε μόνο το 6.7% των ασθενών, εύρημα το οποίο συμβαδίζει με τη διεθνή βιβλιογραφία καθώς έχει καταγραφεί ότι πάνω από το 80% των περιστατικών κατάποσης ξένου σώματος αντιμετωπίζεται χωρίς ενδοσκοπική παρέμβαση (8,29). Μετά από την συνιστώμενη επίβλεψη και παρακολούθηση των κενώσεων, στο 73.3% των περιπτώσεων καταγράφηκε αποβολή του ξένου σώματος έως το τρίτο 24ώρο από την κατάποση, στην παρούσα μελέτη. Η θεραπευτική αντιμετώπιση εξαρτάται σαφώς από τον τύπο του ξένου σώματος. Ξένα σώματα όπως μπαταρίες, ιδιαίτερα αυτές τύπου κουμπιού, ή αιχμηρά αντικείμενα απαιτούν άμεσης θεραπευτικής παρέμβασης. Ο τύπος του ξένου σώματος που κατά πλειονότητα αντιμετωπίσαμε στη μελέτη μας ήταν μη αιχμηρά αντικείμενα, ενώ οι μπαταρίες αποτελούσαν το 6.9% των περιστατικών κατάποσης ξένου σώματος. Αξίζει να σημειωθεί ότι σε καταγραφή του Ελληνικού Κέντρου Δηλητηριάσεων σε μικτό πληθυσμό παιδιών και ενηλίκων, σχετικά με την μπαταρία στην γαστρεντερική οδό την προηγούμενη δεκαετία, η ετήσια επίπτωση ήταν 73 περιστατικά ανά 1.000.000 παιδιά ενώ μονό μία περίπτωση χρειάστηκε ενδοσκοπική αφαίρεση (30). Κύριος περιορισμός της παρούσας μελέτης είναι η αναδρομική φύση της. Οι διαθέσιμες πληροφορίες στα αρχεία της Παιδιατρικής Κλινικής σχετικά με τη συμπτωματολογία των περιστατικών, υπόκεινται στον τρόπο καταγραφής των περιστατικών ο οποίος τροποποιήθηκε με την πάροδο των ετών: με την πάροδο των ετών οι διαθέσιμες πληροφορίες καταγράφονται με περισσότερη λεπτομέρεια, γεγονός που πιθανόν επιδρά στα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης. Επιπλέον, αν και επιχειρήθηκε επικοινωνία με τους κηδεμόνες των παιδιών κατά την περίοδο της μελέτης αυτή δεν κατέστη δυνατή στο 32.2% των περιστατικών. Παρά τους παραπάνω περιορισμούς, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης αποτελούν μια επίκαιρη καταγραφή των περιστατικών κατάποσης ξένων σωμάτων με προέλευση ελληνικού παιδιατρικού πληθυσμού μελέτης από την ελληνική περιφέρεια.

Ξένο σώμα στη γαστρεντερική οδό: αναδρομική μελέτη της δεκαετίας 2012-2022 σε

200 δευτεροβάθμιο νοσοκομείο

Η εμπειρία σχετικά με την διαχείριση περιπτώσεων κατάποσης ξένου σώματος σε παιδιατρικούς ασθενείς οδηγεί στην αύξηση της ποιότητας των παρεχόμενων υπηρεσιών υγεία. Η παρούσα μελέτη συμπεραίνει πως στην πλειονότητα των περιπτώσεων, πρόκειται για ασυμπτωματικά παιδιά που δεν χρήζουν νοσηλείας παρά μόνο συντηρητικής αντιμετώπισης. Ο απεικονιστικός έλεγχος εφαρμόζεται διεθνώς και αποτελεί εργαλείο στις περιπτώσεις κατάποσης ακτινοσκιερών ξένων σωμάτων. Με βάση το είδος, την ανατομική εντόπιση και τον χρόνο που μεσολάβησε από την κατάποση του ξένου σώματος, ο ιατρός καλείται να εξατομικεύσει την αντιμετώπισή του και να αποφασίσει το θεραπευτικό του πλάνο, μιας και δεν υπάρχουν διαθέσιμες επί του παρόντος κατευθυντήριες οδηγίες ή ομοφωνίες. Μελλοντικές μεγάλης κλίμακας, διεπιστημονικές κοόρτες που θα προκύψουν από ερευνητικές συμπράξεις παιδιάτρων, παιδογαστρεντερολόγων, παιδοχειρουργών και ακτινολόγων θα μπορέσουν να εισφέρουν στην εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων για την κατάρτιση κοινού πλάνου προσέγγισης του ξένου σώματος στην γαστρεντερική οδό του παιδιατρικού πληθυσμού.

Βιβλιογραφία 1. McNeill MB, Sperry SLW, Crockett SD, Miller CB, Shaheen NJ, Dellon ES. Epidemiology and management of oesophageal coin impaction in children. Dig Liver Dis 2012;44(6):482– 486.

2. Lee JH, Lee JH, Shim JO, Lee JH, Eun BL, Yoo KH. Foreign Body Ingestion in Children: Should Button Batteries in the Stomach Be Urgently Removed? Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2016;19(1):20-28.

3. Antoniou D, Christopoulos-Geroulanos G. Management of foreign body ingestion and food bolus impaction in children: a retrospective analysis of 675 cases - PubMed. Turk J Pediatr 2011;53(4):381–387.

4. Nadir A, Sahin E, Nadir I, Karadayi S, Kaptanoglu M. Esophageal foreign bodies: 177 cases. Dis esophagus Off J Int Soc Dis Esophagus 2011;24(1):6–9.

5. Waltzman ML, Baskin M, Wypij D, Mooney D, Jones D, Fleisher G. A randomized clinical trial of the management of esophageal coins in children. Pediatrics 2005;116(3):614–619.

6. Jackson RM, Hawkins DB. Coins in the esophagus. What is the best management? Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1986;12(2):127–135.

7. Chinski A, Foltran F, Gregori D, Ballali S, Passali D, Bellussi L. Foreign Bodies in the Oesophagus: The Experience of the Buenos Aires Paediatric ORL Clinic. Foreign Bodies in the Oesophagus: The Experience of the Buenos Aires Paediatric ORL Clinic. Int J Pediatr 2010;2010:1–6.

8. Sugawa C, Ono H, Taleb M, Lucas CE. Endoscopic management of foreign bodies in the upper gastrointestinal tract: A review. World J Gastrointest Endosc 2014;6(10):475-481.

9. Litovitz TL, Klein-Schwartz W, White S, Cobaugh DJ, Youniss J, Omslaer JC, et al. 2000 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2001;19(5):337–395.

10. Speidel AJ, Wölfle L, Mayer B, Posovszky C. Increase in foreign body and harmful substance ingestion and associated complications in children: a retrospective study of 1199 cases from 2005 to 2017. BMC Pediatr 2020;20(1):560.

11. Orsagh-Yentis D, McAdams RJ, Roberts KJ, McKenzie LB. Foreign-Body Ingestions of Young Children Treated in US Emergency Departments: 1995-2015. Pediatrics 2019;143(5):20181988.

12. Rabbone I, Tagliaferri F, Carboni E, Crotti B, Ruggiero J, Monzani A, et al. Changing Admission Patterns in Pediatric Emergency Departments during the COVID-19 Pandemic in Italy Were Due to Reductions in Inappropriate Accesses. Children (Basel) 2021;8(11):962.

13. Pizzol A, Rigazio C, Calvo PL, Scottoni F, Pane A, Gennari F, et al. Foreign-body Ingestions in Children During COVID-19 Pandemic in a Pediatric Referral Center. JPGN Reports 2020;1(2):018.

14. Festa NT, Thakkar H, Hewitt R, Dhaiban M, Muthialu N, Cross K, et al. Foreign body ingestion during the COVID-19 pandemic: a retrospective single centre review. BMJ Paediatr open 2021;5(1):001042.

15. Kay M, Wyllie R. Pediatric foreign bodies and their management. Curr Gastroenterol Rep 2005;7(3):212–218.

Ξένο σώμα στη γαστρεντερική οδό: αναδρομική μελέτη της δεκαετίας 2012-2022 σε δευτεροβάθμιο νοσοκομείο 201

16. Hesham A-Kader H. Foreign body ingestion: children like to put objects in their mouth.

World J Pediatr 2010;6(4):301–310.

17. Goins JL, Evans AK. Retrieval of a penny from the pediatric esophagus: a cost analysis.

Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2011;75(12):1553–1557.

18. Heim SW, Maughan KL. Foreign bodies in the ear, nose, and throat. Am Fam Physician 2007;76(8):1185–1189.

19. Arana A, Hauser B, Hachimi-Idrissi S, Vandenplas Y. Management of ingested foreign bodies in childhood and review of the literature. Eur J Pediatr 2001;160(8):468–472.

20. Farmakakis T, Dessypris N, Alexe DM, Frangakis C, Petoussis G, Malliori M, et al. Magnitude and object-specific hazards of aspiration and ingestion injuries among children in Greece. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2007; 71(2):317–24.

21. Chen X, Milkovich S, Stool D, Van As AB, Reilly J, Rider G. Pediatric coin ingestion and aspiration. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2006;70(2):325–329.

22. Crysdale WS, Sendi KS, Yoo J. Esophageal foreign bodies in children. 15-year review of 484 cases. Ann Otol Rhinol Laryngol 1991;100(4):320–324.

23. Cheng W, Tam PKH. Foreign-body ingestion in children: experience with 1,265 cases. J Pediatr Surg 1999;34(10):1472–1476.

24. Jayachandra S, Eslick GD. A systematic review of paediatric foreign body ingestion: presentation, complications, and management. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2013;77(3):311– 317.

25. Denney W, Ahmad N, Dillard B, Nowicki MJ. Children will eat the strangest things: a 10year retrospective analysis of foreign body and caustic ingestions from a single academic center. Pediatr Emerg Care 2012;28(8):731–734.

26. Tiryaki HT, Akbiyik F, Şenel E, Mambet E, Dışkapı A, Hastalıkları Ç, et al. Foreign body ingestion in childhood. Turkish J Pediatr Dis 2010;4(2):94–99.

27. Gün F, Salman T, Abbasoglu L, Çelik R, Çelik A. Safety-pin ingestion in children: a cultural fact. Pediatr Surg Int 2003;19(6):482–484.

28. Dahshan A. Management of ingested foreign bodies in children - PubMed. J Okla State Med Assoc 2001;94(6):183–186.

29. Thomson M, Tringali A, Dumonceau JM, Tavares M, Tabbers MM, Furlano R, et al.

Paediatric Gastrointestinal Endoscopy: European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition and European Society of Gastrointestinal Endoscopy Guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;64(1):133–153.

30. Amanatidou V, Sofidiotou V, Fountas K, Kalostou A, Tsamadou A, Papathanassiou V, et al. Button battery ingestion: the Greek experience and review of the literature. Pediatr Emerg Care 2011;27(3):186–188.

202 ΑΡΘΡΟ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

Παιδιατρικό πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο απο SARSCoV-2. Στο φως της νέας γνώσης

Αλληλογραφία Αλέξιος Μαυρουδής MD. Ερυθρού Σταυρού Τέρμα 22131, Τρίπολη Κ. 6978699611 e-mail: alexis.mavroudis@ yahoo.gr

Αλέξιος Μαυρουδής

Περίληψη Το πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο (MIS-C) εκδηλώνεται συνήθως λίγες εβδομάδες μετά από μόλυνση με SARS-CoV-2. Προσβάλλει, κυρίως παιδιά βρεφικής και σχολικής ηλικίας. Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση της φυσιοπαθολογίας των ανοσολογικών και αιματολογικών παραμέτρων, καθώς και των μοριακών μηχανισμών της πολυσυστηματικής νόσου. Πραγματοποιήθηκε βιβλιογραφική ανασκόπηση δημοσιευμένων επιστημονικών άρθρων, στην αγγλική και ελληνική γλώσσα, που αφορούσαν τη χρονική περίοδο 2020 έως και 2022, μέσω βάσεων αναζήτησης στο διαδίκτυο. Σύμφωνα με τα ευρήματα, η παθογένεια του MIS-C είναι αδιευκρίνιστη. Δεν είναι το αποτέλεσμα οξείας ιϊκής λοίμωξης, αλλά θεωρείται μεταλοιμώδες σύνδρομο που σχετίζεται με την μεσολαβούμενη των IgG αντισωμάτων αντίδραση σε γενετικά προκαθορισμένο υπόβαθρο ασθενών. Μια άλλη ερμηνεία αποτελεί η καθυστερημένη εκδήλωση της νόσου που οφείλεται είτε στην αδυναμία ελέγχου του πολλαπλασιασμού του ιού είτε στο υψηλό αρχικό φορτίο. Παρατηρούνται, επίσης, διαταραχές της αιμόστασης με αυξημένους δείκτες φλεγμονής, γεγονός που συνυπάρχει με την επιδείνωση της καρδιαγγειακής και αναπνευστικής λειτουργίας. Αξιοσημείωτο ρόλο στην παθολογία της λοίμωξης αποτελεί η “ενδοθηλιοπάθεια” με την παρουσία των αυτοαντίσωμάτων σε ειδικές πρωτεΐνες του αγγειακού ενδοθηλίου. Το πολυσυστηματικό σύνδρομο MIS-C από SARS-CoV-2 στα παιδιά είναι το βιολογικό στάδιο μιας ατελούς ελεγχόμενης πρωτοπαθούς λοίμωξης με συμμετοχή της φυσικής και ειδικής ανοσίας. Λέξεις-κλειδιά:Πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο, διαταραχές αιμόστασης, COVID-19, αυτό-αντισώματα, ανοσολογία.

Αλέξιος Μαυρουδής Παιδιατρική Κλινική Γ.Π.Ν. “Η Ευαγγελίστρια”

REVIEW ARTICLE

Correspondence Alexios Mavroudis MD. Erithrou Staurou Terma 22131, Tripoli M. +306978699611 e-mail: alexis.mavroudis@ yahoo.gr

Multisystem inflammatory syndrome following SARS-CoV-2 in children. In the view of new knowledge Alexios Mavroudis

Summary Multisystem inflammatory syndrome (MIS-C) usually manifests a few weeks after the SARS-CoV-2 infection. It predominantly affects neonatal and school-aged children. This study aimed at investigating the physiopathology of immunological and hematological parameters, as well as the molecular mechanisms of the multisystemic disease. The study was based on a literature review of scientific articles in English and Greek, published between 2020 and 2022, and was based on internet search tool databases. According to the findings, the pathogenesis of MIS-C is unclear. It is not the result of an acute viral infection but is considered a postinfectious syndrome associated with an IgG antibody-mediated reaction in a genetically predetermined background of patients. Another interpretation is the delayed onset of the disease, which is due either to an inability to control the multiplication of the virus or to a high initial load. Hemostasis disorders are observed with increased inflammation indicators and with cardiovascular and respiratory dysfunction. A remarkable role in the pathology of the infection is "endotheliopathy", with the presence of autoantibodies to specific proteins of the vascular endothelium. The multisystem syndrome caused by SARS-CoV-2 in children is the biological stage of an incompletely controlled primary infection with the involvement of natural and specific immunity.

Keywords: Multisystem inflammatory syndrome, hemostasis disorders, COVID-19, autoantibodies, immunology

Εισαγωγή Το MIS-C είναι μια κλινική οντότητα που σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα και αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως πιθανή επιπλοκή σε παιδιατρικούς ασθενείς με SARS-CoV-2. Δεν έχει διευκρινιστεί η παθογένεια της νόσου, αλλά υπάρχουν μελέτες που ερμηνεύουν τη φυσιοπαθολογία. Σύμφωνα με τα επιδημιολογικά δεδομένα, δεν υπάρχουν αξιόπιστα αποδεικτικά στοιχεία για τη συχνότητα της νόσου.

Alexios Mavroudis Peadiatric Department General Hospital “EVAGELISTRIA”

Στην Ελλάδα, δεν υπάρχουν επιβεβαιωμένα στοιχεία, αλλά έχουν καταγραφεί 40 περιπτώσεις μικρών σε ηλικία ασθενών με MIS-C σε 156953 συνολικά κρούσματα παιδιών στο τρίτο κύμα πανδημίας COVID-19. Παρότι δεν επιβεβαιώνεται μία καθορισμένη συχνότητα της νόσου, φαίνεται ότι αποτελεί σπάνια επιπλοκή που αφορά λιγότερο από το 1% των παιδιών με διαγνωσμένη λοίμωξη. Η θνητότητα είναι περίπου 1,5% στον παιδιατρικό πληθυσμό (0-16 ετών), αλλά 9,2% στα νεογνά με επιβεβαιωμένη διάγνωση. Σύμφωνα με το CDC, μόνο το 4% των συνολικών περιπτώσεων MIS-C εμφανίστηκε στη βρεφική ηλικία. Τα περισσότερα στατιστικά δεδομένα για τα νεογνά προέρχονται από αναφορές περιπτώσεων στη βιβλιογραφία (1). Με το σύνδρομο MIS-C προσβάλλονται κυρίως τα άρρενα παιδιά μέσης ηλικίας 9,3 ετών (εύρος 8,4-10,1 ετών), με χαμηλό κοινωνικό-οικονομικό επίπεδο, μαύρης φυλής και Ισπανικής καταγωγής. Συνήθως, αφορά παιδιά με επιβαρυντικούς παράγοντες, όπως η

203

204 Παιδιατρικό πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο απο SARS-CoV-2. Στο φως της νέας γνώσης

κληρονομικότητα, η παχυσαρκία, το άσθμα, η δρεπανοκυτταρική νόσος, η ανοσοκαταστολή, η προωρότητα, ο σακχαρώδης διαβήτης, η συγγενής καρδιοπάθεια, οι μιτοχονδριοπάθειες και το ιστορικό ενεργούς λοίμωξης της μητέρας κατά την περιγεννητική περίοδο. Η κατανομή όμως των περιπτώσεων δεν είναι γραμμική σε σχέση με το χρόνο, δεδομένου ότι ο ρυθμός αύξησης του αριθμού των σοβαρά νοσούντων και των θανόντων άρχισε να παρουσιάζει σχετική πτώση μετά την παραγωγή και ευρεία διάθεση των εμβολίων έναντι του SARS-CoV-2 (2,3,4). Μέχρι σήμερα έχει εμβολιαστεί πλήρως το 63,6% του παγκόσμιου πληθυσμού, ενώ στην Ελλάδα το αντίστοιχο ποσοστό ανέρχεται σε 74%. Δεν υπάρχουν όμως ακριβή στοιχεία για τα παιδιά. Οι γονείς αποφεύγουν τον εμβολιασμό λόγω των πιθανών παρενεργειών. Σε μια ελληνική μελέτη αναφέρεται ότι η συχνότητα MIS-C μετά από 1-2 δόσεις εμβολίου σε έφηβους 12-20 ετών είναι σπάνια και με ποσοστό 1:1.000.000 δόσεις. Σε κάθε περίπτωση, η επιδημιολογία είναι πολύπλοκη και επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, όπως η βιολογία του ιού, οι αντιδράσεις του ξενιστή, τα επίπεδα ανοσίας του πληθυσμού, οι παράγοντες συμπεριφοράς, τα μέτρα ελέγχου της δημόσιας υγείας, η γεωγραφία και ακόμα, ο καιρός ή το κλίμα. Κατά συνέπεια, απαιτείται η ενσωμάτωση στοιχείων από πολλαπλές πηγές, καθώς και ο συνδυασμός γενετικών και κλινικών δεδομένων (5,6,7). Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν η διερεύνηση της φυσιοπαθολογίας, των μοριακών μηχανισμών και της αντιμετώπισης του MIS-C, μέσω βιβλιογραφικής ανασκόπησης επιστημονικών πηγών. Καθώς η κατανόηση για το πλήρες φάσμα του MIS-C ακόμη εξελίσσεται, επιδιώκεται η συνεκτική παράθεση πληροφοριών που θα συμβάλλουν στην τόνωση του επιστημονικού ενδιαφέροντος, για ανάπτυξη του υπάρχοντος αποθέματος γνώσης.

II. ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ Η παθογένεια του MIS-C παραμένει έως και σήμερα αδιευκρίνιστη. Δεν πρόκειται για μια οξεία ιογενή λοίμωξη από το Covid-19, αλλά για μια μεταλοιμώδη συνδρομή που σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα των IgG αντισωμάτων. Οι μικροί ασθενείς παρουσιάζουν σημαντική διαταραχή της ανοσιακής ομοιόστασης και απώλεια των μηχανισμών της φυσικής και επίκτητης ανοσίας (8). Αξιολογώντας την ανοσολογική ταυτότητα των ασθενών με τις σύγχρονες τεχνικές της κυτταρομετρίας ροής παρατηρείται κυρίως ελάττωση των λεμφοκυττάρων και ιδιαίτερα των CD4+ και CD8+ Τ κυττάρων και ΝΚ, καθώς επίσης και των παρθένων (naïve) T κυττάρων, ενώ τα Β βρίσκονται στα κατώτερα φυσιολογικά όρια. Παράλληλα, διατυπώνεται αύξηση των ουδετερόφιλων (στα αρχικά στάδια της νόσου) με παρουσία χαρακτηριστικών αντιγόνων επιφανείας, όπως CD64 και CD54 (ICAM1), παθογνωμονικό εύρημα της ενεργοποίησης του μυελού των οστών (9,10). Η δυσλειτουργία, όμως, των ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Tregs) αποτελεί την κύρια αιτία παθογένειας της νόσου και εκδηλώνεται από το γεγονός ότι δεν μπορούν να καταστείλουν τις ανεξέλεγκτες αυτοάνοσες αποκρίσεις που εμφανίζονται στη νόσο. Επικρατεί, λοιπόν, παρέκκλιση της Β-κυτταρικής απάντησης υπό την έννοια μεγάλου αριθμού πλασμαβλαστών που μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή των αντισωμάτων με τυπική αλλαγή (swift) της κατηγορίας IgG (IgG1/IgG3), απουσία των ΙgM, αλλά αυξημένη IgA με ουσιαστική εξουδετέρωση του ιού. Καθοριστικό ρόλο σε αυτή τη προσέγγιση, αποτελεί η “θύελλα κυτταροκινών” και χημειοκινών που εμπλέκονται σε όλα τα στάδια της νόσου. Φυσικά, ο όρος αυτός δεν είναι απόλυτα σωστός, αφού βασική προϋπόθεση είναι η αναγνώριση των διαφορετικών κυττάρων και κυτταροκινών που εμπλέκονται στην φλεγμονώδη αντίδραση (11,12). Παθογενετικά το σύνδρομο MIS-C αποδίδεται στην ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος στα ιστικά μακροφάγα και καταλήγει στην υπερπαραγωγή ορισμένων ιντερλευκινών. Επιπλέον, ένα χαρακτηριστικό στοιχείο της παθολογίας του συνδρόμου ΜIS-C αποτελεί και η “ενδοθηλιοπάθεια” που ευθύνεται για τις διαταραχές των μικρών αγγείων, τις καταστάσεις θρόμβωσης και υπέρμετρης παραγωγής προφλεγμονωδών κυτταροκινών από ουδετερόφιλα κύτταρα, μακροφάγα και κατεστραμμένα λεμφοκύτταρα. Άλλωστε, οι διαταραχές αιμόστασης συνδέονται με τη βαρύτητα της νόσου και την κατάσταση της θρομβοφλεγμονής και όχι με την ενδογενή δραστηριότητα του ιού (13). Με μια άλλη οπτική, το MISC αποτελεί τη μοριακή υπογραφή μια νέας αυτοάνοσης νόσου, αφού αναπτύσσονται αυτοαντισώματα ή διεγερμένα λεμφοκύτταρα εναντίον ιδίων ιστών και τα οποία προκαλούν ιστική βλάβη ή αλλαγή της λειτουργίας οργάνων. Σύμφωνα με μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε μοριακό επίπεδο, η ενδογλίνη είναι μια γλυπρωτείνη όπου η σύνθεση της πραγματοποιείται στα ενδοθηλιακά κύτταρα ενώ η συγκεκριμένη πρωτεΐνη

Παιδιατρικό πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο απο SARS-CoV-2. Στο φως της νέας γνώσης 205

Κατάλογος συντομογραφιών CD: Cluster of differentiation, Σύμπλεγμα διαφοροποίησης CDC: Center for Disease Control and Prevention, Κέντρο ελέγχου λοιμώξεων CΧCL: C-X-C Motif Chemokine Ligand, Συνδέτης Χημειοκίνης DCBLD: Discoidin, CUB and LCCL domain-containing protein, Η πρωτεΐνη που περιέχει την περιοχή Discoidin IL: Interleukin, Ιντερλευκίνη MMP: matrix metalloproteinase, Mεταλλοπρωτεϊνάση T regs: Τ-regulations, Ρυθμιστικά Τ κύτταρα

απαιτείται για την σωστή ρύθμιση της δομής των αγγείων. H σκέψη ότι τα αυτοαντισώματα συνεισφέρουν στην παθολογία του συνδρόμου υποστηρίζεται από την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης, μια κοινή προσέγγιση για την αντιμετώπιση της νόσου. Επιπρόσθετα, προδιαθεσικοί παράγοντες για το πολυσυστηματικό σύνδρομο είναι το ιϊκό φορτίο και η γενετική προδιάθεση του ατόμου. Μελέτες επιβεβαιώνουν ένα σύνολο μεταλλάξεων και επιγενετικών τροποποιήσεων. Με τη γενετική των omics καταγράφονται λοιπόν ξεχωριστές μοριακές υπογραφές με αυξημένα επίπεδα διαλυτών βιοδεικτών, ταυτοποίηση γονιδίων (γονίδιο TRBV11-2) και επιγενετικών βλαβών. Διαπιστώνεται επομένως, ότι η φυσιολογία του συνδρόμου είναι πολύπλοκη. Η διατήρηση της ανοσολογικής ομοιόστασης απαιτεί συντονισμένη συνεργασία πολλών διαφορετικών κυτταρικών πληθυσμών, ενώ η έλλειψη βιολογικής ισορροπίας εκφράζει την παθογένεια της νόσου (14,15,16,17,18).

II.A. MISC ή Νόσος Kawasaki; Η νόσος Kawasaki περιγράφηκε το 1967 από τον Tomisaku Kawasaki. Αποτελεί μια οξεία, εμπύρετη, πολυσυστηματική νόσο της παιδικής ηλικίας. Το 80% των περιπτώσεων αφορά παιδιά κάτω των 5 ετών, με τη μεγαλύτερη επίπτωση να εμφανίζεται στην ηλικία <2 ετών. Βιβλιογραφικές έρευνες υποστηρίζουν ότι στη νόσο Kawasaki παρατηρούνται υψηλές τιμές IL-6, IL-17A και CXCL10 καθώς και πρωτεϊνών που έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση αρτηριακών βλαβών όπως η DCBLD2, η MMP-1, και η MMP-10. Επίσης, αναφορικά με τα ρυθμιστικά κύτταρα Τ (T reg κύτταρα CD4 + CD25 +) γίνεται δεκτό ότι συμβάλλουν στην ανοσολογική ανοχή μέσω της καταστολής της ενεργοποίησης των κυττάρων που σχετίζονται με τους ανοσολογικούς μηχανισμούς της νόσου. Καθοριστικό ρόλο έχουν και τα NETS των ουδετερόφιλων καθώς επηρεάζουν τη δυναμική της νόσου σε παιδιά με καρδιαγγειακή συμμετοχή και διάταση των στεφανιαίων αγγείων. Τέλος, μερικοί επιστήμονες θεωρούν την ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων κατά αντιγόνων του ενδοθηλίου και ότι είναι μια μορφή αγγειίτιδας IgA. Πειράματα σε ποντίκια ανέδειξαν ότι η εντερική διαπερατότητα και τα αυξημένα επίπεδα εκκριτικού IgA στην κυκλοφορία προκαλούν αύξηση των επιπέδων της κυκλοφορούσας εκκριτικής IgA και εναπόθεσης τους στα αγγεία. Εργαστηριακά, διαπιστώνεται αύξηση του προνατριουτικού πεπτιδίου NT-proBNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide), ικανού διαγνωστικού δείκτη από άλλες εμπύρετες λοιμώδεις ασθένειες της παιδικής ηλικίας και το όριο ορίζεται στη τιμή των 225,5 pg/dl. Η εκτίμηση του εργαστηριακού δείκτη NT-proBNP (δείκτης μυοκαρδιακής βλάβης) αποτελεί, λοιπόν, διαγνωστικό κριτήριο της νόσου Kawasaki και μπορεί να προσφέρει ιδιαίτερη βοήθεια για τη διαφορική διάγνωση από άλλες παθολογικές καταστάσεις (18,19). Αντίθετα, από τη μελέτη μικρών ασθενών με MIS-C παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα κυτταροκινών, όπως η IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, και η INF-γ, μειωμένος αριθμός T και Β λεμφοκυττάρων και αυξημένη έκφραση HLA-DR στα γδΤ-κύτταρα και CD4+CCR7+Tλεμφοκύτταρα. Παράλληλα, σημειώνεται αυξημένη έκφραση CD64 σε ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα. Ένα άλλο φαινόμενο είναι η εμφάνιση αυτοαντισωμάτων κατά των πρωτεϊνών του γαστρεντερικού και καρδιαγγειακού συστήματος και κατά αντιγόνων του ενδοθηλίου, με αποτέλεσμα να διαμορφώνονται άξονες ρύθμισης σύμφωνα με την τυπολογία των κυτταροκινών σε διακυτταρικό επίπεδο (20). Συνεπώς, λόγω επικαλυπτόμενης συμπτωματολογίας, η συγκριτική ανάλυση μεταξύ MIS-C και νόσου Kawasaki, είναι αναγκαία για εντοπισμό των διακριτών χαρακτηριστικών τους (21).

III. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η αντιμετώπιση του MIS-C εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τα κλινικά ευρήματα της νόσου και συνδυάζει φαρμακολογική θεραπεία με ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες, διατροφική υποστήριξη και ψυχοκοινωνική-εκπαιδευτική συνεργασία σε παιδιά-ασθενείς και στις οικογένειές τους. Οι διατροφικές συνήθειες με συστατικά τροφίμων με αντι-οξειδωτικές ιδιότητες επιτυγχάνουν βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος και μείωση της χρόνιας φλεγμονής. Βέβαια, απαραίτητη προϋπόθεση για την ορθή διατροφή είναι η ψυχική ωριμότητα του παιδιού με ενίσχυση των θετικών συμπεριφορών και προτύπων ζωής από τα

206 Παιδιατρικό πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο απο SARS-CoV-2. Στο φως της νέας γνώσης

πρώτα στάδια της ζωής του σε συνδυασμό με ένα ισορροπημένο οικογενειακό περιβάλλον. Στόχος είναι η πλήρης ύφεση της νόσου και η μείωση των παρενεργειών στα πλαίσια της παρακολούθησης του παιδιού σε βάθος χρόνου από την αρχική διάγνωση (22). ΙΙI.Α. Ανοσοτροποποιητική Θεραπεία H ανοσοτροποποιητική θεραπεία περιλαμβάνει: • γ-σφαιρίνη: Τα σκευάσματα της γ-σφαιρίνης κυκλοφορούν στο εμπόριο για ενδομυϊκή, ενδοφλέβια και υποδόρια χρήση. Χρησιμοποιούνται σε πρωτοπαθείς ή δευτεροπαθείς ανεπάρκειες με ελλείμματα της χυμικής ανοσίας και για την πρόληψη λοιμωδών νοσημάτων.

• Κορτικοστεροειδή: Συστήνονται σε παιδιά με MIS-C λόγω της αντιφλεγμονώδους δράσης τους. Η ενδοφλέβια χορήγηση χαμηλών δόσεων κορτικοστεροειδών (μεθυλπρεδνιζολόνη 1–2 mg/kg/ημέρα σε δύο δόσεις) με σταδιακή μείωση της δοσολογίας ορίζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν αιμοδυναμική αστάθεια ή πολυοργανική ανεπάρκεια. Η ανταπόκριση στις χαμηλές δόσεις, συνήθως, εκδηλώνεται μια εβδομάδα από την έναρξη της θεραπείας (23,24). ΙΙΙ.Β. Αντιθρομβωτική Αγωγή Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες προτείνεται αντιθρομβωτική αγωγή: • Ασπιρίνη για όλους τους νοσηλευόμενους ασθενείς με MIS-C, εκτός εάν αντενδείκνυται. Μειώνει την παραγωγή θρομβοξάνης Α2 από τα αιμοπετάλια μέσω μη αντιστρεπτής αναστολής του ενζύμου κυκλοοξυγενάση-1 (COX-1). Ο αποκλεισμός του ενζύμου αυτού οδηγεί σε αναστολή της λειτουργικότητας του αιμοπεταλίου για ολόκληρη την περίοδο της ζωής του (περίπου επτά ημέρες). Αυτό συμβαίνει διότι το αιμοπετάλιο δεν είναι σε θέση να συνθέσει πρωτεΐνες κι έτσι να ανανεώσει το ένζυμο. Είναι το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο. Η συνιστώμενη δόση είναι 35 mg/kg/ημέρα, με μέγιστη τα 81 mg/ημέρα. Ωστόσο, η ασπιρίνη δεν πρέπει να χορηγείται εάν ο ασθενής έχει χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (< 100.000/mm3), μειωμένα επίπεδα ινωδογόνου (< 100 mg/dL), οξεία αιμορραγία ή υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Η ασπιρίνη θα πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον ένα μήνα από τη στιγμή της διάγνωσης ή περισσότερο, μέχρι να ομαλοποιηθούν τα επίπεδα των αιμοπεταλίων και να αποδειχθεί ότι οι στεφανιαίες αρτηρίες είναι φυσιολογικές.

• Ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (M.B. 2-10KDa). Είναι όξινος, μη κλασματοποιημένος βλεννοπολυσακχαρίτης με μέσο μοριακό βάρος 15-18 KDa που αναστέλλει την πήξη του αίματος ενισχύοντας τη δραστηριότητα της αντιθρομβίνης. Χορηγείται με ένεση γιατί δεν απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό, σε κλινικές περιπτώσεις, όπως η ήπια έως μέτρια κοιλιακή δυσλειτουργία με κλάσμα εξώθησης <35%, το στεφανιαίο ανεύρυσμα με z-score: 2,5–10, η υψηλή τιμή D-dimer και της τροπονίνης, καθώς και η μέγιστη ισχύς του θρόμβου με TEG MA ≥80mm ή ανωμαλίες του ρυθμού, όπως ο καρδιακός αποκλεισμός, οι πρόωρες κολπικές και κοιλιακές συσπάσεις, οι διαταραχές αγωγιμότητας και οι αλλαγές του τμήματος ST στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (25,26,27). ΙΙΙ.Γ. Βιολογικοί Παράγοντες Οι βιολογικοί παράγοντες μπορούν να είναι αποτελεσματικοί ως πρόσθετη θεραπεία μαζί με τη γ-σφαιρίνη σε διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του MIS-C. Ωστόσο, μελέτες αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας τους και οι συστάσεις τονίζουν τη χρήση τους κυρίως για περιπτώσεις ανθεκτικές στην αρχική θεραπεία με γ-σφαιρίνη και κορτικοστεροειδή (28,29).

• Tocilizumab: Μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-6 (IL-6). O μηχανισμός δράσης είναι να υποστρέφει τη μεταβίβαση του σήματος της IL-6 στο εσωτερικό του κυττάρου και επομένως των φωσφορυλιώσεων των πρωτεϊνών JAK/STAT κινασών που συμβάλλουν στη μεταγραφή πολλών γονιδίων κυτταροκινών, πρωτεϊνών οξείας φάσης και αυξητικών παραγόντων. Ο μακρύς χρόνος ημίσειας ζωής του μπορεί να είναι ευεργετικός για ασθενείς που έχουν δυσκολία να τηρήσουν ένα θεραπευτικό σχήμα πολλαπλών δόσεων (28,29).

• Anakinra: Ανασυνδυασμένος ανταγωνιστής ανθρώπινου υποδοχέα IL-1. Ο μηχανισμός δράσης είναι η απενεργοποίηση των πρωτεϊνών MAP κινασών καθώς και μεταγραφικών παραγόντων, όπως του NF-κB και c-Jun, με σκοπό τη μείωση μεταγραφής γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον κυτταρικό καταβολισμό (28,29).

Παιδιατρικό πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο απο SARS-CoV-2. Στο φως της νέας γνώσης 207

• Infliximab: Μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του TNFα. Ο μηχανισμός δράσης είναι η απενεργοποίηση της αλληλουχίας ΜΑP κινασών με αποτέλεσμα την αναστολή μεταγραφής γονιδίων κυτταροκινών. Συστήνεται σε περιπτώσεις ανθεκτικότητας στην αρχική θεραπεία γ-σφαιρίνης και σε παιδιά με συννοσηρότητες και νόσο Crohn (28,29).

III.Δ. Επικουρική Θεραπεία Υπάρχουν μελέτες που προτείνουν ένα νέο φάρμακο με την ονομασία Remestemcel-C, αλλά ακόμη συνεχίζεται η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς του. Πρόκειται για έναν τύπο πειραματικής θεραπείας που αποτελείται από μεσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα (MSCs) προερχόμενα από τον μυελό των οστών ενηλίκων δοτών, που δεν σχετίζονται με τον αποδέκτη της θεραπείας. Τα MSCs είναι ένας τύπος βλαστοκυττάρων που έχουν την ικανότητα να διαφοροποιούνται σε διάφορους τύπους κυττάρων και έχει βρεθεί ότι έχουν ανοσοτροποποιητικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις. Το Remestemcel-L μελετάται ως πιθανή θεραπεία για μια ποικιλία καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένων της νόσου μοσχεύματος έναντι του ξενιστή, του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και του COVID-19. Η βιολογική βάση αυτών των κυττάρων περιλαμβάνει την έκκριση πολλαπλών παρακρινών παραγόντων, όπως αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, αυξητικούς παράγοντες που επιδιορθώνουν τους ιστούς και αγγειακούς αυξητικούς παράγοντες που βελτιώνουν την ενδοθηλιακή λειτουργία τόσο στις στεφανιαίες όσο και στις περιφερικές αρτηρίες. Ιδιαίτερα, τα MSCs - μετά από ενδοφλέβια χορήγηση - συμμετέχουν στη μετατροπή των κυττάρων Th17 σε αντιφλεγμονώδη ρυθμιστικά Τ-κύτταρα και στη μετατροπή των φλεγμονωδών μακροφάγων Μ1 σε αντιφλεγμονώδη μακροφάγα Μ2. Τα ΜSCs είναι ικανά να ρυθμίσουν κατάλληλα (μέσω μηχανισμών άμεσης και έμμεσης επαφής) τα υπερενεργοποιημένα κύτταρα του ανοσιακού συστήματος. Με αυτόν το τρόπο μπορούν να επιδράσουν αποτελεσματικά στον καταρράκτη κυτταροκινών (cytokine release syndrome), προκαλώντας καταστολή και συμβάλλοντας στη γενικότερη βελτίωση της κλινικής εικόνας ασθενών με σοβαρή λοίμωξη COVID-19. Οπότε, με βάση αυτές τις ιδιότητες και την επιτυχημένη θεραπεία σε δύο παιδιά, το remestemcel-L μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη και αποτελεσματική θεραπεία του MIS-C, ειδικά σε παιδιά με καρδιακή ανεπάρκεια (30). Συνοψίζοντας, ενώ τα πρωτόκολλα θεραπείας COVID-19 μπορεί να διαφέρουν ανά περίπτωση, κοινός στόχος είναι η ελαχιστοποίηση της συστηματικής φλεγμονής, η αποκατάσταση της λειτουργίας των οργάνων (30,31) και η αποτροπή μακροχρόνιων επιπλοκών, όπως της παρατεταμένης καρδιακής δυσλειτουργίας. Εφαρμόζεται ένας διαγνωστικός αλγόριθμος που επιτρέπει την ασφαλή διαχείριση των παιδιών με MIS-C (εικόνα 1).

IV. ΣΥΖΗΤΗΣΗ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τα περιοριστικά μέτρα κατά της διασποράς του ιού SARS-Cov-2 συνέβαλαν σε μειωμένη μεταδοτικότητα. Ωστόσο, ελλοχεύουν κίνδυνοι για τα παιδιά που δεν έχουν ακόμα ολοκληρώσει το βασικό πρόγραμμα εμβολιασμού, κυρίως για τα βρέφη, λόγω του ανοσολογικού ελλείμματος. Ειδικά παρατηρείται η δημιουργία ενός παιδιατρικού πληθυσμού με μειωμένη ανοσιακή απόκριση σε λοιμώξεις. Σύμφωνα με τη θεωρία του “trained innate immunity”, η συχνή διέγερση προκαλεί έναν επαναπρογραμματισμό της εγγενούς ανοσίας, για αποτροπή της απορρύθμισης του ανοσοποιητικού συστήματος που αποτελεί αφετηρία σοβαρών κλινικών εκδηλώσεων (20,33). Η παθογένεια του σχετιζόμενου με τον SARS-CoV-2 συνδρόμου MIS-C στα παιδιά, παραμένει αδιευκρίνιστη και δεν υπάρχει έως σήμερα ειδική αιτιολογική θεραπευτική αντιμετώπιση (34). Ωστόσο, λόγω των δυνητικά σοβαρών επιπλοκών του MIS-C και της αβέβαιης εξέλιξης της πανδημίας χρειάζεται να αναπτυχθεί περαιτέρω η γνώση των μηχανισμών του, όπως και η διαφοροδιάγνωση, προκειμένου να επινοηθούν οι βέλτιστες στρατηγικές έγκαιρης ανίχνευσης, διάγνωσης και θεραπείας. Βιβλιογραφία

208 Παιδιατρικό πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο απο SARS-CoV-2. Στο φως της νέας γνώσης

Εικόνα 1. Αλγόριθμος για τη διαχείριση ασθενών με MIS-C (Απόδοση), Πηγή (32).

1. Jiang L, Tang K, Irfan O, Li X, Zhang E, Bhutta Z. Epidemiology, Clinical Features, an Outcomes of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) and Adolescents-a Live Systematic Review and Meta-analysis. Curr Pediatr Rep. 2022;10(2):19–30. Available from: doi: 10.1007/s40124-022-00264-1 2. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents. N Engl J Med. 2020;383(4):334– 46. Available from: doi:10.1056/NEJMoa2021680 3. Ardies CM. Diet, exercise and chronic disease: The biological basis of prevention. Florida: CRC Press; 2014.

4. Booth FW, Roberts CK, Laye MJ. Lack of exercise is a major cause of chronic diseases.

Compr Physiol. 2012;2(2):1143–211. Available from: doi:10.1002/cphy.c110025 5. Walter EB, Talaat KR, Sabharwal C, Gurtman A, Lockhart S, Paulsen GC, et al. Evaluation of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Children 5 to 11 Years of Age. N Engl J Med. 2022;386(1):3546. Available from: doi:10.1056/NEJMoa2116298 6. Υπουργείο Ψηφιακής Διακυβέρνησης. Στατιστικά στοιχεία, Οδηγίες Εμβολιασμού [Internet]; 2023. Διαθέσιμο από: https://www.data.gov.gr/datasets/mdg_emvolio.

7. Yousaf AR, Cortese MM, Taylor AW, Broder KR, Oster ME, Wong JM, et al. Reported cases of multisystem inflammatory syndrome in children aged 12-20 years in the USA who received a COVID- 19 vaccine, December, 2020, through August, 2021: a surveillance inves-

Παιδιατρικό πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο απο SARS-CoV-2. Στο φως της νέας γνώσης 209

tigation. Lancet Child Adolesc Health. 2022;6(5):303– 12. Available from:doi:10.1016/S23524642(22)00028-1 8. Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C, Amodio D, Rodriguez L, et al. The Immunology of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children with COVID-19. Cell.2020;183(4):968981.e7. Available from: doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.016 9. Saghazadeh A, Rezaei N. Immune-epidemiological parameters of the novel coronavirus - a perspective. Expert Rev Clin Immunol. 2020;16(5):465–70. Available from: doi:10.1080/1 744666X.2020.1750954 10. Lazova S, Gerenska D, Slabakova Y, Velikova T. Immunological features of the multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 in children. Am J Clin Exp Immunol. 2022 11(4):64–71. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC9520186/ 11. Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm’ in COVID19. J Infect. 2020;80(6):607–13. Available from:doi:10.1016/j.jinf.2020.03.037 12. Felsenstein S, Herbert JA, McNamara PS, Hedrich CM. COVID-19: Immunology and treatment options. Clin Immunol. 2020;215 Available from: doi:10.1016/j.clim.2020.108448 13. Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol.

2020;38(1):1–9. Available from: doi:10.12932/AP-200220-0772 14. Brodsky NN, Ramaswamy A, Lucas CL. The Mystery of MIS-C Post-SARS-CoV-2 Infection. Trends Microbiol. 2020; 28(12):956–8. Available from: doi:10.1016/j.tim.2020.10.004 15. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL, et al. SARS-CoV2-related MIS-C: A key to the viral and genetic causes of Kawasaki disease? J Exp Med. 2021;218(6). Available from: doi:10.1084/jem.20210446 16. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S, et al. Mechanisms underlying genetic susceptibility to multisystem inflamematory syndrome in children (MIS-C). J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):732-738.e1. Available from:doi:10.1016/j.jaci.2021.06.024 17.Santos-Rebouças CB, Piergiorge RM, Dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF, et al. Host genetic susceptibility underlying SARS-CoV-2-associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Brazilian Children. Mol Med. 2022;28(1):153. Available from: doi.org/10.1186/s10020-022-00583-5 18. Hoste L, Roels L, Naesens L, Bosteels V, Vanhee S, Dupont S, et al.TIM3+ TRBV11-2 T cells and IFNγ signature in patrolling monocytes and CD16+ NK cells delineate MIS-C. J Exp Med. 2022;219(2). Available from: doi: 10.1084/jem.20211381 19. Sharma C, Ganigara M, Galeotti C, Burns J, Berganza FM, Hayes DA, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children and Kawasaki disease: a critical comparison. Nat Rev Rheumatol.2021;17(12):731–48. Available from: doi.org/10.1038/s41584-021-00709-9 20. Menikou S, Langford PR, Levin M. Kawasaki Disease: The Role of Immune Complexes Revisited. Front Immunol. 2019;10. Availαble from: doi:10.3389/fimmu.2019.01156 21. Panupattanapong S, Brooks EB. New spectrum of COVID-19 manιfestations in children: Kawasaki-like syndrome and hyperinflammatory response. Cleve Clin J Med. 2020; Available from: doi:10.3949/ccjm.87a.ccc039 22. Ouldali N, Tubiana J, Antona D, Javouhey E, Madhi F, Lorrot M, et al. Association of Intravenous Immunoglobulins plus Methylprednisolone vs Immunoglobulins alone with course of fever in Misc. JAMA Med Assoc. 2021; Available from: doi:10.1001/jama.2021.0694 23. Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, Gorelik M, Lapidus SK,Bassiri H, et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID-19: Version 3. Arthritis Rheumatol. 2022;74(4):e1–20.Available from: doi: 10.1002/art.42062 24. Ανδρέας Κωνσταντόπουλος. Παιδιατρική. ΕΚΠΑ, 25. Whitworth H, Sartain SE, Kumar R, Armstrong K, Ballester L, Betensky M, et al. Rate of thrombosis in children and adolescents hospitalized with COVID-19 or MIS-C. Blood.

2021;138(2):190– 8. ΑAvailaable from: doi:10.1182/blood.2020010218 26. Faganel Kotnik B, Zajc Avramovič M, Kitanovski L, Avčin T. Prophylactic Anticoagulation Therapy: Comment on the Article by Henderson et al. Arthritis Rheumatol.

2021;73(7):1341–2.

Available from: doi:10.1002/art.41690

210 Παιδιατρικό πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο απο SARS-CoV-2. Στο φως της νέας γνώσης

27. Goldenberg NA, Sochet A, Albisetti M, Biss T, Bonduel M, Jaffray J,et al. Consensusbased clinical recommendations and research priorities for anticoagulant thromboprophylaxis in children hospitalized for COVID-19-related illness. J Thromb Haemost.2020; 18(11):3099–105. Available from: doi: 10.1111/jth.15073 28. Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, Gorelik M, Lapidus SK,Bassiri H, et al. AmeriCan College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID-19: Version 2. Arthritis Rheumatol. 2021;73(4):e13– e-29. Available from: doi: 10.1002/art.41616 29. Ghosh D, Skinner M, Ferguson LR. The role of the Therapeutic Goods Administration and the Medicine and Medical Devices Safety Authority in evaluating complementary and alternative medicines in Australia and New Zealand. Toxicology. 2006;221(1):88–94. Available from doi:10.1016/j.tox.2005.12.023 30. Eckard AR, Borow KM, Mack EH, Burke E, Atz AM. Remestemcel-L Therapy for COVID19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. Pediatrics.2021;147(5).

Available from: doi:10.1542/peds.2020-046573 31. Najar M, Raicevic G, Crompot E, Fayyad-Kazan H, Bron D, Toungouz M, et al. The Im munomodulatory Potential of Mesenchymal Stromal Cells: A Story of a Regulatory Network. J Immunother. 2016;39(2):45–59. Available from: doi: 10.1097/CJI.0000000000000108 32. Mahmoud S, El-Kallini M, Kotby A, El-Ganzouri M, Fouda E, Ibrahim H.Treatment of MIS-C in Children and Adolescents. Curr Pediatr. Rep.2020;10:1–10. Available from:doi. org/10.1007/s40124-021-00259-4 33. Παπαευαγγέλου Β. 18o Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Παιδιατρικής. Αθήνα: Γ` Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, 12-13 Μαρτίου 2022.

34.Τσιτσάμη Ε. Επαγόμενο από τον ιό SARS-CoV-2 πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο στα παιδιά. Α` Παιδιατρική Κλινική Ιατρική Σχολή Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων « Η Αγία Σοφία», τόμος 71, τεύχος 2, 2021.

Παιδιατρικό πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο απο SARS-CoV-2. Στο φως της νέας γνώσης

211

212 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

Έφηβη με θυρεοειδίτιδα Hashimoto που εξελίχθηκε σε νόσο Graves’ Μαριαλένα Μάνη, Ειρήνη Δικαιάκου, Φανή Αθανασούλη, Στέφανος Φακιολάς, Μαρία Καφετζή, Μαρίνα Βακάκη, Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου

Αλληλογραφία Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου Θηβών και Λεβαδείας 11527, Αθήνα Τ. 2132009851 Κ. 6932247228 e-mail: elpis.vl@gmail.com

Περίληψη Η θυρεοειδίτιδα Hashimoto ή αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα (ΑΘ) ή χρόνια λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα αποτελεί την πιο συχνή αιτία υποθυρεοειδισμού στις χώρες με επάρκεια ιωδίου καθώς και την πιο συχνή αιτία θυρεοειδοπάθειας στα παιδιά. O επιπολασμός της στην παιδική ηλικία υπολογίζεται στο 1-2%, αυξημένος στην εφηβεία και στα κορίτσια. H αιτιοπαθογένεια της νόσου έχει τη βάση της σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Κλινικές ενδείξεις αποτελούν η παρουσία βρογχοκήλης ή συμπτωμάτων υποθυρεοειδισμού. Εργαστηριακά, αυξημένα επίπεδα θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) θέτουν υποψία για ΑΘ. Τα αυτοαντισώματα έναντι θυρεοειδικής υπεροξειδάσης (Anti-TPO) είναι ο πιο ευαίσθητος δείκτης για τη διάγνωση της αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας. Η θυρεοειδική λειτουργία του ασθενούς κατά τη διάγνωση διαφέρει σημαντικά στις διάφορες μελέτες και κυμαίνεται από ευθυρεοειδισμό μέχρι έκδηλο υποθυρεοειδισμό και σπανιότερα υπερθυρεοειδισμό. Περιγράφεται περίπτωση έφηβης 118/12 ετών, η οποία προσήλθε λόγω του ότι στα πλαίσια διερεύνησης για αυξημένο δείκτη μάζας σώματος, διαπιστώθηκαν αυξημένα επίπεδα TSH, anti-TPO και anti-TG, ενώ τα επίπεδα της ελεύθερης θυροξίνης (fT4) ήταν φυσιολογικά. Η υπερηχογραφική εικόνα του θυρεοειδούς ήταν συμβατή με ΑΘ. Τέθηκε η διάγνωση της θυρεοειδίτιδας Hashimoto και λόγω υποκλινικού υποθυρεοειδισμού συστήθηκε θεραπεία με λεβοθυροξίνη. Η ασθενής παρέμεινε ευθυρεοειδική υπό θεραπεία για 18 μήνες, όταν στην προγραμματισμένη επίσκεψη, ανέφερε δυσανεξία στη ζέστη και αυξημένη όρεξη από διμήνου. Από την αντικειμενική εξέταση εμφάνιζε βρογχοκήλη και λεπτό τρόμο άκρων χειρών. Ο εργαστηριακός έλεγχος ανέδειξε κατεσταλμένη TSH, αυξημένες τιμές FΤ4 και Τ3 και υψηλά επίπεδα διεγερτικών αντισωμάτων έναντι του υποδοχέα TSH (TSI), συμβατά με νόσο Graves. Η μετάβαση από υποθυρεοειδισμό λόγω ΑΘ σε νόσο Grave’s είναι σπάνια και απαιτεί επαγρύπνηση. Λέξεις-κλειδιά: θυρεοειδίτιδα Hashimoto, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, νόσος Graves, εφηβεία

Μαριαλένα Μάνη Ειρήνη Δικαιάκου Φανή Αθανασούλη Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου Τμ. Ενδοκρινολογικό Αύξησης και Ανάπτυξης, Νοσ. Παίδων “Π. & Α. Κυριακού”

Μαριαλένα Μάνη Παιδιατρική Κλινική, Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά

Στέφανος Φακιολάς Μαρία Καφετζή Βιοχημικό - Ορμονολογικό Τμήμα, Νοσ. Παίδων “Π. & Α. Κυριακού”

Μαρίνα Βακάκη Ακτινολογικό Τμήμα, Νοσ. Παίδων “Π. & Α. Κυριακού”, Αθήνα

CASE REPORT

Correspondence Elpis-Athina Vlachopapadopoulou Thivon and Levadias 11527, Athens Τ. +302132009851 Κ. +306932247228 e-mail: elpis.vl@gmail.com

Adolescent girl with Hashimoto’s thyroiditis that developed into Graves’ disease Marialena Mani, Eirini Dikaiakou, Fani Athanasouli, Stefanos Fakiolas, Maria Kafetzi, Marina Vakaki, Elpis-Athina Vlachopapadopoulou

Abstract

Marialena Mani Eirini Dikaiakou Fani Athanasouli Elpis-Athina Vlachopapadopoulou Department of Endocrinology, Growth and Development, Children’s Hospital “P. & A. Kyriakou”, Athens

Marialena Mani Department of Pediatrics, General Hospital “Tzaneio”, Piraeus

Stefanos Fakiolas Maria Kafetzi Biochemistry Department, Children’s Hospital “P. & A. Kyriakou”, Athens

Marina Vakaki Department of Radiology, Children’s Hospital “P. & A. Kyriakou”, Athens

Hashimoto's thyroiditis or autoimmune thyroiditis (AT) is the most prevalent cause of hypothyroidism in iodine-sufficient countries and the commonest cause of thyroid dysfunction during childhood and adolescence. Its prevalence in childhood is estimated at 1-2%, being higher in girls particularly during adolescence. The etiology involves genetic and environmental factors. Clinical indicators are the presence of goiter and symptoms of hypothyroidism. Furthermore, elevated TSH levels raise suspicion for TH. Autoantibodies against thyroid peroxidase (Anti-TPO) are the most sensitive marker for the diagnosis of AT. Thyroid function at diagnosis, varies considerably and ranges from euthyroidism to overt hypothyroidism and rarely hyperthyroidism. In this particular case, a 118/12-year-old adolescent girl was referred to the department of endocrinology, because during investigation for increased body mass elevated TSH, anti-TPO and anti-TG values were appreciated, while free Thyroxine (fT4) levels were within normal range. She underwent a thyroid ultrasound which was consistent with autoimmune thyroiditis. Thus, the diagnosis of Hashimoto's thyroiditis and subclinical hypothyroidism was established and treatment with levothyroxine was initiated. The patient became euthyroid and remained so, on thyroxine replacement, for 18 months. At that time the patient reported heat intolerance and increased appetite during the last two months. Physical examination revealed a goiter and fine tremor of the hands. Laboratory testing showed suppressed TSH, elevated FT4 and T3, and high levels of thyroid-stimulating hormone receptor autoantibodies (TSI), findings that were consistent with the diagnosis of Graves' disease. Development of Grave’s disease on the grounds of hypothyroidism due to AT is rare and needs to be promptly recognized.

Keywords: Hashimoto's thyroiditis, autoimmune thyroiditis, Graves disease

Εισαγωγή Η θυρεοειδίτιδα Hashimoto είναι η πιο συχνή αιτία επίκτητου υποθυρεοειδισμού σε παιδιά και εφήβους. Ο επιπολασμός της στην παιδική ηλικία υπολογίζεται στο 1-2% με υπεροχή των κοριτσιών έναντι των αγοριών 4:1 (1). Στην πλειονότητα των περιπτώσεων εκδηλώνεται στην εφηβεία ενώ είναι σπάνια σε παιδιά μικρότερα των 3 ετών (2). Η αιτιολογία είναι πολυπαραγοντική καθώς γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες, συμβάλλουν στην εκδήλωση της νόσου (3). Οι παράγοντες αυτοί οδηγούν σε ενεργοποίηση των CD4 T-λεμφοκυττάρων έναντι θυρεοειδικών αντιγόνων με αποτέλεσμα την απελευθέρωση κυτταροκινών, οι οποίες ενεργοποιούν τα κυτταροτοξικά CD8 Τ-λεμφοκύτταρα και τα Β-λεμφοκύτταρα να διηθήσουν τον θυρεοειδή (2). Ως εκ τούτου προκαλείται καταστροφή θυρεοειδικών κυττάρων και παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι θυρεοειδούς, αντίστοιχα (3). Οι τρεις κύριοι στόχοι των αυτοαντισωμάτων είναι η θυρεοσφαιρίνη (TG), η θυρεοειδική υπεροξειδάση (TPO) και ο υποδοχέας της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) (2). Υποψία για θυρεοειδίτιδα Hashimoto τίθεται σε παρουσία βρογχοκήλης ακόμα και επί απουσίας σημείων και συμπτωμάτων θυρεοειδικής δυσλειτουργίας. Μπορεί επίσης να αποτελεί τυχαίο

213

214 Έφηβη με θυρεοειδίτιδα Hashimoto που εξελίχθηκε σε νόσο Graves’

εύρημα σε εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας, σε έλεγχο παιδιών λόγω διαταραχών ανάπτυξης ή σε ειδικές ομάδες παιδιών με νοσήματα όπως σ. Down, σ. Turner, κοιλιοκάκη, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔ1) (2). Συγκεκριμένα για τα γενετικά σύνδρομα ο επιπολασμός της αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας είναι αυξημένος: 6,3-31% στο σύνδρομο Turner, 1,4-52,6% στο σύνδρομο Down, 1,6% στο 22q11.2 Di George σύνδρομο, 7% στο σύνδρομο Klinefelter και 2,5% στη νευροϊνωμάτωση τύπου Ι(4). Για το λόγο αυτό συνιστάται τακτικός προληπτικός έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας σε αυτόν τον πληθυσμό. Αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα εμφανίζεται επίσης σε 10% παιδιών με αυτοάνοσο πολυαδενικό σύνδρομο τύπου Ι και στο 70% των παιδιών με αυτοάνοσο πολυαδενικό σύνδρομο τύπου ΙΙ ενώ μπορεί να παρουσιαστεί και στη βρεφική ηλικία ως μέρος φυλοσύνδετης διαταραχής που χαρακτηρίζεται από αυτοάνοση ενδοκρινοπάθεια, εντεροπάθεια και έκζεμα (IPEX) (5). Κατά τη διάγνωση, τα παιδιά με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα είναι συχνά ασυμπτωματικά. Η θυρεοειδική λειτουργία στο στάδιο αυτό κυμαίνεται από ευθυρεοειδισμό (52,1%) μέχρι έκδηλο υποθυρεοειδισμό (22,2%) ή υποκλινικό υποθυρεοειδισμό (19,2%) και πιο σπάνια υποκλινικό ή έκδηλο υπερθυρεοειδισμό (6,5%) (6). Περίπου 85-90% των παιδιών με θυρεοειδίτιδα Hashimoto έχουν θετικά anti-TPO, 30-50% έχουν θετικά anti-TG και 9,2% έχουν αντισώματα που μπλοκάρουν τον υποδοχέα TSH. Tα τελευταία δεν συστήνονται στον έλεγχο ρουτίνας. Με βάση τα παραπάνω γίνεται σαφές ότι κατά την αρχική διάγνωση συχνά απουσιάζουν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά θυρεοειδικής νόσου. Το μοναδικό εύρημα μπορεί να είναι η παρουσία βρογχοκήλης. Κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο του θυρεοειδούς παρατηρείται διάχυτη υποηχογένεια και ανομοιογένεια του θυρεοειδούς, λόγω της φλεγμονής και της λεμφοκυτταρικής διήθησης του οργάνου, με παρουσία ψευδοόζων (2) που προσδίδουν στον αδένα εικόνα δίκην ελβετικού τυριού. Ποσοστό 50% των παιδιών με φυσιολογικό αρχικό υπερηχογράφημα θυρεοειδούς θα αναπτύξουν τέτοια εικόνα εντός 7 μηνών από τη διάγνωση. Παρόλα αυτά, χαρακτηριστικά ευρήματα μπορεί να απουσιάζουν για περισσότερο από 4 χρόνια σε παιδιά με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα (7). Στην πορεία της νόσου που είναι πιθανή η επιδείνωση της θυρεοειδικής λειτουργίας, με εκδήλωση των κλασικών συμπτωμάτων υποθυρεοειδισμού όπως κόπωση, αύξηση βάρους, δυσανεξία στο κρύο, δυσκοιλιότητα, διαταραχές ανάπτυξης, διαταραχές εμμηνορρυσιακού κύκλου (2). Με την θυρεοειδίτιδα Hashimoto έχει βρεθεί να συσχετίζεται ένα ευρύ φάσμα μη θυρεοειδικών αυτοάνοσων διαταραχών. Σε μια μελέτη με 1053 ενήλικες και παιδιά με Hashimoto, οι πιο συχνές ήταν με φθίνουσα σειρά οι εξής: αρθροπάθειες (6,3%), νοσήματα δέρματος (5,1%), νοσήματα συνδετικού ιστού και κοιλιοκάκη (4,6% έκαστο), ΣΔ1 (3,8%) και νόσος Addison (0,9%). Η συχνότητα διέφερε ανάλογα με την ηλικία. Συγκεκριμένα στους ενήλικες περιγράφονταν πιο συχνά οι αρθροπάθειες και οι νόσοι του συνδετικού ιστού ενώ στα παιδιά και στους εφήβους ο ΣΔ1 και η κοιλιοκάκη (8).

H λεβοθυροξίνη αποτελεί την προτεινόμενη θεραπεία σε παιδιά με υποθυρεοειδισμό. Σε ασθενείς με υποκλινικό υποθυρεοειδισμό η απόφαση για θεραπεία βασίζεται στην τιμή της TSH. Σε τιμές TSH>10 mU/L υπάρχει γενική ομοφωνία να γίνεται έναρξη θεραπείας. Συζήτηση γίνεται για παιδιά με υποκλινικό υποθυρεοειδισμό και τιμές TSH 5-10 mU/L. Σε αυτές τις περιπτώσεις, αν υπάρχουν κλινικά στοιχεία δηλωτικά υποθυρεοειδισμού όπως επιβράδυνση του ρυθμού ανάπτυξης, παρουσία βρογχοκήλης, θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα ή μεταβολικές διαταραχές όπως δυσλιπιδαιμία, οι περισσότεροι κλινικοί αποφασίζουν να θεραπεύσουν μέχρι την ολοκλήρωση της ανάπτυξης και της εφηβείας και τότε να επαναξιολογήσουν την ανάγκη για θεραπεία. Οι τιμές TSH και FT4 πρέπει να επανελέγχονται 6-8 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής και κατόπιν κάθε 6-12 μήνες. Γενικά έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας πρέπει να διενεργείται 6-8 εβδομάδες μετά από κάθε αλλαγή στην αγωγή ή όταν ο ασθενής παρουσιάζει κλινικές εκδηλώσεις ύποπτες για υπέρ- ή υποθυρεοειδισμό (5) .

Παρουσίαση περιστατικού Πρόκειται για έφηβη 11 ετών και 8 μηνών με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος, η οποία προσήλθε λόγω ανεύρεσης αυξημένης τιμής TSH, anti-TPO και anti-TG με φυσιολογικές Τ3

Έφηβη με θυρεοειδίτιδα Hashimoto που εξελίχθηκε σε νόσο Graves’ 215

Κατάλογος συντομογραφιών TSH: Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη

και Τ4. Συγκεκριμένα εμφάνιζε TSH 6,16μIU/mL, T4 7,2μg/dl, T3 144ng/dl, anti TPO 50,5 IU/ ml (ΦΤ <19,7) και anti TG 145 IU/ml (ΦΤ <31,7). Το ατομικό αναμνηστικό της ήταν ελεύθερο, δεν λάμβανε φαρμακευτική αγωγή και από το οικογενειακό ιστορικό η μητέρα έπασχε από νόσο Graves.

FT4: Ελεύθερη θυροξίνη HT: Θυρεοειδίτιδα Hashimoto Anti-TPO: Αντισώματα έναντι θυρεοειδικής υπεροξειδάσης Anti-TG: Αντισώματα έναντι θυρεοσφαιρίνης TSI: Διεγερτικά αντισώματα έναντι υποδοχέα TSH ΣΔ1: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 ΕΘ: Εκατοστιαία θέση ΔΜΣ: Δείκτης μάζας σώματος ΑΠ: Αρτηριακή πίεση

Τα σωματομετρικά στοιχεία και ζωτικά σημεία της ασθενούς κατά την πρώτη επίσκεψη ήταν: βάρος 67,7kg (>97η ΕΘ), ύψος 159,5cm (90-95η ΕΘ), ΔΜΣ 26,6kg/m2 (>97η ΕΘ), ΑΠ 125/72 mmHg, Σφύξεις: 83. Τα στάδια ενήβωσης κατά Tanner ήταν μασχάλες ΙΙ, μαστοί ΙΙ, και εφήβαιο IV. Ο θυρεοειδής αδένας ήταν ψηλαφητός και ανώδυνος. Από τη λοιπή αντικειμενική εξέταση δεν εμφάνιζε παθολογικά ευρήματα. Ο λοιπός εργαστηριακός έλεγχος που περιλάμβανε γενική αίματος, βιοχημικό έλεγχο και δείκτες αναιμίας, ήταν εντός φυσιολογικών ορίων. Υπεβλήθη σε υπερηχογράφημα θυρεοειδούς το οποίο ανέδειξε θυρεοειδή αδένα εν μέρει υποηχογενή με παρουσία ινωδών γραμμοειδών στοιχείων διαπλεκόμενων μεταξύ τους, ευρήματα που ήταν συμβατά με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Βάσει των παραπάνω ευρημάτων τέθηκε η διάγνωση της θυρεοειδίτιδας Hashimoto και έγινε έναρξη λεβοθυροξίνης 62μg ημερησίως. Σε επόμενο έλεγχο, ένα μήνα μετά, η ασθενής ήταν ευθυρεοειδική με τιμές TSH 3,12 μIU/mL και FT4 1,29ng/dl. Η ασθενής παρέμεινε ευθυρεοειδική και η αγωγή συνεχίστηκε, με καλή συμμόρφωση και απουσία συμπτωμάτων για ενάμισι έτος. Στην προγραμματισμένη επίσκεψη που πραγματοποιήθηκε τότε, η ασθενής ανέφερε δυσανεξία στη ζέστη και αυξημένη όρεξη από διμήνου. Από την αντικειμενική εξέταση εμφάνιζε βρογχοκήλη και λεπτό τρόμο άκρων χειρών. Στον εργαστηριακό έλεγχο που ακολούθησε ανευρέθηκε κατεσταλμένη τιμή της TSH (0,005μIU/ml) και αυξημένα επίπεδα των FT4 (4,2ng/dl) και TSI (4,33ng/ml, ΦΤ <1,75) θέτοντας τη διάγνωση της νόσου Grave’s Αποφασίστηκε τότε η διακοπή της λεβοθυροξίνης και η έναρξη μεθιμαζόλης 10mg. Η ασθενής τέθηκε σε συχνή παρακολούθηση και η αγωγή αναπροσαρμοζόταν ανάλογα τα εργαστηριακά ευρήματα όπως φαίνεται στο παρακάτω γράφημα. Μετά από 3.5 χρόνια και αφού αρνητικοποιήθηκαν τα TSI, έγινε διακοπή της μεθιμαζόλης και η ασθενής παραμένει μέχρι και σήμερα, 2 χρόνια μετά τη διακοπή της θεραπείας ευθυρεοειδική.

Συζήτηση Η θυρεοειδίτιδα Hashimoto και η νόσος Graves’ αποτελούν τις δύο κύριες αυτοάνοσες διαταραχές του θυρεοειδούς αδένα. Παρ’ότι έχουν διαφορετικούς κλινικούς φαινότυπους, πιστεύεται ότι μοιράζονται κάποιους κοινούς αιτιολογικούς παράγοντες (2). Στη θυρεοειδίτιδα Hashimoto η λεμφοκυτταρική διήθηση του θυρεοειδούς οδηγεί σε απόπτωση των θυρεοειδικών κυττάρων και υποθυρεοειδισμό. Αντίθετα, στη νόσο Graves’ η λεμφοκυτταρική διήθηση οδηγεί σε παραγωγή από τα Β-λεμφοκύτταρα διεγερτικών αντισωμάτων TSI που προκαλούν υπερθυρεοειδισμό (2). Αναφορικά με την εξέλιξη της νόσου, από τα παιδιά με θυρεοειδίτιδα Hashimoto που κατά την αρχική προσέλευση είναι βιοχημικά και/ή κλινικά ευθυρεοειδικά, σε ποσοστό 50% τείνουν να έχουν προοδευτικά επιδεινούμενη θυρεοειδική λειτουργία και το υπόλοιπο 50% σε παρακολούθηση 5 ετών φαίνεται να παραμένουν ευθυρεοειδικά. Η παρουσία βρογχοκήλης σε συνδυασμό με αυξημένα αυτοαντισώματα έναντι θυρεοσφαιρίνης κατά την προσέλευση, ταυτόχρονα με σταδιακή αύξηση των αντισωμάτων έναντι TPO και υποδοχέα TSH φαίνεται να αποτελούν προγνωστικούς παράγοντες για μετέπειτα εξέλιξη σε υποθυρεοειδισμό (9). Πιο επιρρεπείς για σταδιακή επιδείνωση της θυρεοειδικής λειτουργίας είναι οι ασθενείς με θυρεοειδίτιδα Hashimoto οι οποίοι είχαν προσέλθει αρχικά με υποκλινικό υποθυρεοειδισμό (10). Σε αυτούς τους ασθενείς φαίνεται ότι η παρουσία επιπρόσθετων παραγόντων κινδύνου όπως κοιλιοκάκη, αυξημένη TSH και anti-TPO αυξάνουν τον κίνδυνο για υποθυρεοειδισμό μετά από τρία χρόνια υποκλινικού υποθυρεοειδισμού (9). Παρόλα αυτά 40,6% των ασθενών αυτών θα αποκαταστήσουν την θυρεοειδική τους λειτουργία εντός 5 ετών από τη διάγνωση της θυρεοειδίτιδας Hashimoto (10). Σε ασθενείς με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα που πρόβαλε αρχικά με υπερθυρεοειδισμό φαίνεται να αποδράμει οριστικά ο υπερθυρεοειδισμός περίπου 8 μήνες μετά τη διάγνωση της θυρεοειδίτιδας αφήνοντας τον ασθενή υπο- ή ευθυρεοειδικό. Πιο σπάνια, η θυρεοειδίτιδα Hashimoto μπορεί να μεταπέσει σε νόσο Graves’ (9).

216 Έφηβη με θυρεοειδίτιδα Hashimoto που εξελίχθηκε σε νόσο Graves’

Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, είναι πιο συχνή η μετάπτωση από νόσο Graves’ σε θυρεοειδίτιδα Hashimoto σε σχέση με το αντίστροφο, όπου έχουν περιγραφεί μόνο λίγες περιπτώσεις. Σε μελέτη στην Ιαπωνία περιγράφονται 7 περιπτώσεις με θυρεοειδίτιδα Hashimoto που στην πορεία ανέπτυξαν νόσο Graves’ (11) ενώ σε άλλη μελέτη την ίδια εξέλιξη είχαν 4 από τους 74 ασθενείς με Hashimoto (12). Tέλος, σε έρευνα που στόχο είχε να εντοπίσει θυρεοειδίτιδα Hashimoto στο ιστορικό παιδιών με νόσο Graves’ ώστε να μελετήσει τη συσχέτιση των δύο νοσημάτων, διαπιστώθηκε ότι σε ποσοστό 3,7% παιδιών με Graves’ προϋπήρχε του υπερθυρεοειδισμού η θυρεοειδίτιδα Hashimoto. Η τελευταία πρόβαλε με υποθυρεοειδισμό ή ευθυρεοειδισμό και το διάστημα μεταξύ της διάγνωσης της θυρεοειδίτιδας και της εμφάνισης νόσου Graves’ κυμαινόταν από 1,5 έως 2,8 χρόνια (2). Σχετικά με τον παροδικό υπερθυρεοειδισμό ή τον υποθυρεοειδισμό που εναλλάσσεται με υπερθυρεοειδισμό υπάρχουν δύο εξηγήσεις. Πρώτον, η φλεγμονώδης διεργασία κατά τα αρχικά στάδια της θυρεοειδιτιδας Hashimoto μπορεί να οδηγήσει σε εκσεσημασμένη καταστροφή θυρεοειδικών κυττάρων με επακόλουθη απελευθέρωση θυρεοειδικών ορμονών και αυτό έχει ως τελικό αποτέλεσμα παροδικό υπερθυρεοειδισμό, φαινόμενο γνωστό ως Hashitoxicosis. Η δεύτερη εξήγηση αφορά σε μεταβαλλόμενη παραγωγή αντισωμάτων έναντι του υποδοχέα TSH που άλλοτε δρουν διεγερτικά και άλλοτε αποκλείουν τον υποδοχέα με αποτέλεσμα εναλλασσόμενες περιόδους υποθυρεοειδισμού-νόσου Graves’ (3). To περιστατικό που παρουσιάζεται εντάσσεται στη δεύτερη κατηγορία. Η ασθενής που περιγράφεται παρουσίασε ένα σπάνιο συνδυασμό μετάπτωσης της κλινικής εικόνας από υποθυρεοειδιμσό λόγω ΑΤ σε υπερθυρεοειδισμό λόγω ν.Grave’s διάρκειας 3 χρόνων η οποία αντιμετωπίσθηκε χωρίς παρενέργειες και στη συνέχεια παραμένει ευθυρεοειδική χωρίς θεραπεία για 2 χρόνια. Παρότι σπάνια, παραμένει υπαρκτή η πιθανότητα μετάβασης από θυρεοειδίτιδα Hashimoto σε νόσο Grave’s. Για τον λόγο αυτό, κρίνεται απαραίτητη η συχνή επανεκτίμηση των ασθενών αυτών με λεπτομερές ιστορικό, κλινική εξέταση και εργαστηριακό έλεγχο.

Βιβλιογραφία 1. Hanley P, Lord K, Bauer AJ. Thyroid Disorders in Children and Adolescents: A Review.

JAMA Pediatr. 2016;170(10):1008-19.

2. Cappa M, Bizzarri C, Crea F. Autoimmune thyroid diseases in children. J Thyroid Res. 2010;2011:675703.

3. Davies T. Pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis (chronic autoimmune thyroiditis), Uptodate. 2022.

4. Casto C, Pepe G, Li Pomi A, Corica D, Aversa T, Wasniewska M. Hashimoto's Thyroiditis and Graves' Disease in Genetic Syndromes in Pediatric Age. Genes (Basel). 2021;12(2).

5. LaFranchie S. Acquired hypothyroidism in childhood and adolescence. Uptodate. 2022.

6. Crisafulli G, Gallizzi R, Aversa T, Salzano G, Valenzise M, Wasniewska M, et al. Thyroid function test evolution in children with Hashimoto's thyroiditis is closely conditioned by the biochemical picture at diagnosis. Ital J Pediatr. 2018;44(1):22.

7. Vlachopapadopoulou E, Thomas D, Karachaliou F, Chatzimarkou F, Memalai L, Vakaki M, et al. Evolution of sonographic appearance of the thyroid gland in children with Hashimoto's thyroiditis. J Pediatr Endocrinol Metab. 2009;22(4):339-44.

8. Aversa T, Corica D, Zirilli G, Pajno GB, Salzano G, De Luca F, et al. Phenotypic Expression of Autoimmunity in Children With Autoimmune Thyroid Disorders. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:476.

9. De Luca F, Santucci S, Corica D, Pitrolo E, Romeo M, Aversa T. Hashimoto's thyroiditis in childhood: presentation modes and evolution over time. Ital J Pediatr. 2013;39:8.

10. Aversa T, Corrias A, Salerno M, Tessaris D, Di Mase R, Valenzise M, et al. Five-Year Prospective Evaluation of Thyroid Function Test Evolution in Children with Hashimoto's Thyroiditis Presenting with Either Euthyroidism or Subclinical Hypothyroidism. Thyroid.

2016;26(10):1450-6.

Έφηβη με θυρεοειδίτιδα Hashimoto που εξελίχθηκε σε νόσο Graves’

11. Takasu N, Yamada T, Sato A, Nakagawa M, Komiya I, Nagasawa Y, Asawa T. Graves' disease following hypothyroidism due to Hashimoto's disease: studies of eight cases. Clin Endocrinol (Oxf). 1990 Dec;33(6):687-98 12. Wasniewska M, Corrias A, Arrigo T, Lombardo F, Salerno M, Mussa A, Vigone MC, De Luca F. Frequency of Hashimoto's thyroiditis antecedents in the history of children and adolescents with graves' disease. Horm Res Paediatr. 2010;73(6):473-6

217

131

ΠΑΡΟΡΑΜΑ Διόρθωση στο τεύχος 2 του Τόμου 65, (1η Αυγούστου 2023) Ζητάμε συγνώμη για την αναντιστοιχία εικόνων και λεζάντων στο ανασκοπικό άρθρο της κας Βασιλικής Σγουροπούλου με θέμα τον Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό. Συγκεκριμένα, στη σελίδα 85, εικόνα 2, ενώ υπάρχει η σωστή λεζάντα (σύμφωνα με το κείμενο) για τον μεταβολισμό της κολχικίνης, μπήκε η εικόνα 4 με τη δερματική βλάβη του ερυσιπελατοειδούς εξανθήματος, η οποία αντιστοιχεί στη λεζάντα της εικόνας 4 (σελ 87). Η αναντιστοιχία έχει διορθωθεί.

Στέλιος Αντωνιάδης Διευθυντής σύνταξης

218 ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

Π

αίρνουν το πρωί της ίδιας μέρας και κλείνουν ραντεβού στο ιατρείο μου ως

επείγον περιστατικό με ταχυκαρδία. Τους δέχομαι άμεσα εμβόλιμο πρώτο ραντεβού. Από το ιστορικό μου λένε ότι είναι η δεύτερη μέρα που το παιδί έχει παροξυσμική ταχυκαρδία την οποία δεν μπόρεσε να ανατάξει ο γιατρός τους στην περιφέρεια αλλά και ούτε οι γιατροί του περιφερικού νοσοκομείου στο οποίο απευθύνθηκαν, παρόλες τις προσπάθειές τους. Ο ασθενής αγόρι ηλικίας 16 ετών με ελεύθερο ιστορικό χωρίς κανένα προηγούμενο πρόβλημα από την καρδιά του. Η γενική του κατάσταση καλή. Στην κλινική εξέταση έχει παροξυσμική ταχυκαρδία. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα το οποίο βγάζω επιβεβαιώνει τη διάγνωση της παροξυσμικής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας με περισσότερες από 200 σφίξεις στο λεπτό. Του πιέζω τα μάτια και η ταχυκαρδία σταματάει άμεσα κάτι που φαίνεται και στο νέο ηλεκτροκαρδιογράφημα με φυσιολογική καρδιακή συχνότητα. Όλα αυτά έγιναν μέσα σε πολύ λίγα λεπτά μέχρι να ανακοινώσω στους γονείς ότι η ταχυκαρδία ανατάχθηκε, το πρόβλημα αντιμετωπίστηκε και όλα είναι φυσιολογικά. Στη συνέχεια έκανα και ένα υπερηχοκαρδιογράφημα για την επιβεβαίωση του φυσιολογικού της καρδιάς. Το σημαντικότερο όμως για το οποίο περιγράφω το περιστατικό είναι ότι πάντα θυμάμαι το πως με κοίταζαν αμφότεροι οι γονείς. Απορία, αμφιβολία, υποψία, θαυμασμός, μαγεία; Λογικό βέβαια αφού σταμάτησα το πρόβλημα μέσα σε ελάχιστα λεπτά αντίθετα με τις τόσες προσπάθειες που είχαν γίνει προηγουμένως. Χωρίς σίγουρα να μοιάζω ή να είμαι μάγος. Φυσικά τους εξήγησα τι έκανα και τους έδωσα οδηγίες λέγοντας ότι μπορεί να ξαναπαρουσιαστεί η ταχυκαρδία. Και πράγματι μετά από ενάμιση χρόνο ξαναπαρουσιάστηκε, ήρθαν άμεσα και με την ίδια μέθοδο είχαμε το ίδιο θετικό αποτέλεσμα. Μετά υπήρξε και τρίτο περιστατικό και μετά όλα πήγαν καλά. Αυτά έγιναν πριν από πολλά χρόνια όταν εφαρμόζαμε την κατά τη δική μου εμπειρία πολλές φορές επιτυχημένη αυτή μέθοδο χωρίς φυσικά να είναι πάντα αποτελεσματική όπως κάθε ιατρική πράξη. Με το πέρασμα των χρόνων η μέθοδος απαγορεύτηκε λόγω κινδύνου πρόκλησης βλάβης στα μάτια. Φυσικά δεν την εφάρμοσα ξανά όπως και να είναι όμως το βλέμμα των γονέων το θυμάμαι μέχρι σήμερα και θα το θυμάμαι πάντα.

ΣΤΕΛΙΟΣ ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ

BETWEEN COLLEAGUES 219

220 ΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΥ

“9 γυναίκες” Της Βάσως Σίδη

Η ανάγνωση του θαυμάσιου βιβλίου της αγαπημένης συναδέλφου Βάσως Σίδη μου έφερε στο νου αυτό που έλεγε ο μεγάλος Αμερικανός θεατρικός συγγραφέας Tennessee Williams, ότι ο καθένας μας δεν είναι τίποτα αν δεν βρεθεί κάποιος να τον αγαπήσει. Οι γυναίκες του βιβλίου, παντρεμένες ή όχι διψούν για αγάπη, ψάχνουν διακαώς κάποιον που θα τις αγαπήσει ή που λέει ότι τις αγαπάει. Ψάχνουν ή εκμεταλλεύονται ευκαιρίες για να βρουν αυτό που έχουν στο μυαλό και στην ψυχή τους. Αυτό που αποζητά το σώμα τους τις φέρνει πολλές φορές μπροστά σε δύσκολες καταστάσεις. Κάνουν λάθη. Κάνουν λάθη γνωρίζοντας ότι τα κάνουν και βλέποντας το αδιέξοδο της σχέσης. Δεν μπορεί μια σοβαρή γυναίκα να ξέρει ότι ο άντρας που της αρέσει είναι παντρεμένος και να αφήνεται στη σαγήνη του έστω και για μια βραδιά. Και μετά φυσικά έρχεται η μετάνοια, η πίκρα και η απογοήτευση ίσως μαζί με λίγη ντροπή. Δεν μπορεί μια γυναίκα να γνωρίζει έναν άγνωστο άντρα κάπου στην Ελλάδα και από την πρώτη βραδιά να πηγαίνει μαζί του χωρίς να γνωρίζει περισσότερα. Και όταν λέμε πηγαίνει εννοούμε all the way. Ίσως σε όλα αυτά να παίζει ρόλο και η κάπως προχωρημένη ηλικία. Ένα από τα σημεία του βιβλίου που κάνουν εντύπωση είναι η ταχύτητα της απόφασης για σεξουαλική σχέση με άγνωστους, Ο έρωτας που δημιουργείται άμεσα. Σίγουρα το αίτιο είναι η σεξουαλική πείνα που τις κάνει να δημιουργούν αδιέξοδες σχέσεις με προδιαγεγραμμένο τέλος. Σε άλλες περιπτώσεις γυναίκες με ομαλή οικογενειακή ζωή αναζητούν την περιπέτεια χωρίς να υπολογίζουν το τίμημα. Ακόμα και επανασύνδεση με πολύ παλιούς γνώριμους κινητοποιούν για αναζωπυρώσει μιας σχέσης που έχει λήξει πριν από πολλά χρόνια. Βρίσκονται όμως σε δύσκολη θέση όταν ο παλιός εραστής τις απορρίπτει συνετίζοντας τες. Σε άλλη όμως περίπτωση η πολύ παλιά σχέση αναζωπυρώνεται με θετικό αποτέλεσμα. Φυσικά ελλοχεύουν και κίνδυνοι από επιτήδειους ζιγκολό που τις εκμεταλλεύονται αποσπώντας χρήματα. Η γλώσσα είναι πάρα πολύ σωστή με θαυμάσιες περιγραφές. Ιδιαιτερότητες: το ότι υπάρχουν πολλοί γιατροί, η σημασία των ματιών που είναι πάντα πολύ μεγάλα και πολύ ωραία μέχρι τα μάτια ενός άντρα που είναι σκούρα γαλάζια με κάποιες χρυσές πινελιές! Τα μάτια ίσως παίζουν μεγάλο ρόλο γιατί δείχνουν την ψυχή, εκφράζουν τα συναισθήματα. Τα μαλλιά επίσης παίζουν τον ρόλο τους. Οι άντρες συνήθως είναι υψηλοί και όμορφοι ή έτσι μπαίνουν

BOOK PRESENTATION 221

στα όνειρα. Το κρασί σε ποτήρι δίνει και παίρνει. Η Θεσσαλονίκη πρωταγωνιστεί. Πολλά από τα πρόσωπα του βιβλίου είναι καλλιεργημένα με αγάπη για τα βιβλία. Εκείνο που δεν καταλαβαίνω είναι γιατί είναι απαραίτητο να προηγείται της χαράς ο πόνος. Πολύ ενδιαφέρον το ότι κάθε διήγημα συνοδεύεται από ένα απόσπασμα έργου κάποιου πολύ γνωστού και σημαντικού συγγραφέα όπως αυτά των: Γιώργου Σεφέρη, Τάσου Λειβαδίτη. Μενέλαου Λουντέμη, Αλμπέρ Καμύ. Λιαντίνη και άλλων. Ένα ιδιαίτερα αξιανάγνωστο βιβλίο που διαβάζεται πολύ ευχάριστα. Συγχαρητήρια στη συγγραφέα. Θα περιμένουμε και άλλους καρπούς του πνευματικού της μόχθου.

ΣΤΕΛΙΟΣ ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ

222 ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

A. Γενικές πληροφορίες Το περιοδικό “Παιδιατρική” είναι η επιστημονική έκδοση και ιδιοκτησία της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, που διανέμεται στα μέλη της. Έχει ως βασικούς στόχους την αποτύπωση του παιδιατρικού επιστημονικού έργου και τη συνεχή ενημέρωση των Παιδιάτρων. Για το σκοπό αυτό δέχεται για δημοσίευση ποικιλία άρθρων και συγκεκριμένα: 1. Άρθρα σύνταξης (μετά από πρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής) 2. Ανασκοπήσεις 3. Βραβευμένες εργασίες 4. Ερευνητικές μελέτες 5. Κλινικά κουίζ 6. Επιλεγμένες συζητήσεις στρογγυλών τραπεζών 7. Επίκαιρα θέματα 8. Θέματα εκπαίδευσης και οργάνωσης υγείας 9. Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις 10. Σύντομα νέα 11. Βραχείες δημοσιεύσεις 12. Επιστολές προς τη σύνταξη 13. Περιλήψεις της βιβλιογραφίας 14. Ανακοινώσεις προσεχών συνεδρίων και επιστημονικών εκδηλώσεων 15. Αναφορές και κριτική νέων εκδόσεων, ελληνικών και ξένων, παιδιατρικού ενδιαφέροντος Η Συντακτική Επιτροπή διατηρεί το δικαίωμα να δημοσιεύει άρθρα με ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, καθώς και άρθρα με επίκαιρα θέματα χωρίς να τηρείται η σειρά υποβολής. Επίσης, μπορεί να αποφασίζει για τη δημοσίευση εργασιών που έχουν παρουσιαστεί στο ετήσιο Παιδιατρικό Συνέδριο, την ολική ή μερική δημοσίευση παρουσιάσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος και την ολική ή μερική δημοσίευση επιστολών που αναφέρονται σε δημοσιευμένα επιστημονικά άρθρα του περιοδικού. Στις εργασίες με επίκαιρα θέματα πρέπει να αναγράφεται στην πρώτη σελίδα η πρόθεση των συγγραφέων για την αναγκαιότητα της ταχείας δημοσίευσης. Η Επιτροπή Σύνταξης διατηρεί το δικαίωμα της αποδοχής της ταχείας δημοσίευσης. Όλες οι εργασίες πρέπει να μην έχουν εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό. Επιπλέον, στην εργασία θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Όλες οι κλινικές έρευνες πρέπει να έχουν γίνει μετά από πληροφορημένη συναίνεση των μετεχόντων ή των νομίμων εκπροσώπων τους, σύμφωνα με τις διακηρύξεις του Ελσίνκι και του Τόκιο. Επίσης, πρέπει να έχουν τηρηθεί οι οδηγίες για τη φροντίδα πειραματόζωων του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (DHEW Publication, ΝΙΗ, 80-23). Οι κλινικές μελέτες πρέπει να έχουν εγκριθεί από την επιτροπή Ηθικής και Δεοντολο­γίας του Νοσοκομείου. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα των συγγραφέων που διατυπώνονται στις δημοσιευμένες εργασίες δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα αυτές του περιοδικού. Η καταχώριση διαφημίσεων στο περιοδικό δεν υποδηλώνει οπωσδήποτε έγκριση των περιεχομένων τους από την Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία, τη Συντακτική Επιτροπή ή από τον εκδότη του περιοδικού. Όλες οι δημοσιευμένες εργασίες θεωρούνται ιδιοκτησία του περιοδικού “Παιδιατρική” και η ολική ή μερική αναδημοσίευσή τους επιτρέπεται μόνο μετά από έγγραφη συγκατάθεση του περιοδικού.

Β. Σύνταξη των εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να ακολουθούν “Κοινές Προδιαγραφές για Χειρόγραφα που υποβάλλονται σε Βιοϊατρικά Περιοδικά” (Uniform Requirements for Manuscripts Submit-

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ 223

ted to Biomedical Journals), οι οποίες τροποποιήθηκαν πρόσφατα και δημοσιεύονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf Το κείμενο πρέπει να έχει την ακόλουθη διάταξη: σελίδα τίτλου, βραχύς τίτλος, περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά, κατάλογος συντομογραφιών, κείμενο, ευχαριστίες καθώς και αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης, βιβλιογραφία, πίνακες, εικόνες, τίτλοι εικόνων. Η έκταση προσδιορίζεται: • Για τις ανασκοπήσεις σε 2000-3000 λέξεις.

• Για τις ερευνητικές εργασίες σε 1500-2500 λέξεις και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις σε 1000-1500 λέξεις.

• Για τις βραχείες δημοσιεύσεις σε 1000-1500 λέξεις.

• Για τις επιστολές σε 250-500 λέξεις. Σελίδα τίτλου Πρέπει να περιλαμβάνει: • Τον τίτλο (<14 λέξεις) του άρθρου. Δεν επιτρέπονται συντμήσεις.

• Το όνομα και το επώνυμο κάθε συγγραφέα στην ονομαστική.

• Το επιστημονικό κέντρο (ίδρυμα, κλινική, εργαστήριο) από όπου προέρχεται η εργασία. Σε περίπτωση έλλειψης συνεργασίας με συγκεκριμένα κέντρα, πρέπει να αναφέρεται η ιδιότητα του/των συγγραφέα/ων (π.χ. ιδιώτης παιδίατρος) και ο τόπος διαμονής του/τους.

• Την πλήρη διεύθυνση, e-mail και το τηλέφωνο του συγγραφέα με τον οποίο γίνεται η αλληλογραφία. Περιλήψεις Η περίληψη πρέπει να ανακεφαλαιώνει τους στόχους της εργασίας, τη μεθοδολογία, τα κυριότερα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της μελέτης.

• Θα πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον 200 λέξεις, όμως δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις.

• Η περίληψη των εργασιών πρέπει να είναι δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα.

Στην περίληψη στα αγγλικά πρέπει να αναγράφονται στην αρχή του κειμένου ο τίτλος της εργασίας και τα ονόματα των συγγραφέων στα αγγλικά. Το περιεχόμενο του αγγλικού κειμένου πρέπει να είναι δομημένο σε: εισαγωγή (background), μέθοδοι (methods), αποτελέσματα (results) και συμπεράσματα (conclusions). Η περίληψη στα αγγλικά δεν πρέπει να διαφέρει από την αντίστοιχη στα ελληνικά. Κάτω από την ελληνική και την αγγλική περίληψη σημειώνονται τρεις έως πέντε λέξεις κλειδιά που θα χρησιμοποιηθούν για το θεματικό ευρετήριο. Κείμενο Οι ερευνητικές εργασίες περιλαμβάνουν: εισαγωγή, μεθόδους, αποτελέσματα και συζήτηση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τα τελευταία δεδομένα της έρευνας στο συγκεκριμένο θέμα με τις κυριότερες βιβλιογραφικές παραπομπές και το σκοπό της εργασίας. Η περιγραφή των μεθόδων πρέπει να είναι ακριβής και αρκετά λεπτομερής, ώστε να επιτρέπει την αναπαραγωγή τους από άλλους ερευνητές. Επίσης, πρέπει να αναφέρονται με λεπτομέρειες οι στατιστικές μέθοδοι ανάλυσης και αξιολόγησης των αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται με σαφήνεια και να συνοδεύονται από την απαραίτητη στατιστική ανάλυση. Η συζήτηση πρέπει να περιλαμβάνει τα συμπεράσματα που προκύπτουν από την εργασία, τη σημασία που μπορεί να έχουν και την πιθανή συσχέτισή τους με παρατηρήσεις άλλων ερευνητών. Οι ενδιαφέρουσες περιπτώσεις περιλαμβάνουν σύντομη εισαγωγή, περιγραφή της περίπτωσης και βραχεία συζήτηση, με έμφαση στη διαφορική διάγνωση.

ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ 224 ΟΔΗΓΙΕΣ

Τα υπόλοιπα θέματα έχουν ελεύθερη δομή κατά την κρίση των συγγραφέων τους. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) θα πρέπει να αναφέρονται στο τέλος του κειμένου και πριν από τις βιβλιογραφικές παραπομπές. Τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Οι τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων πρέπει να εκφράζονται στο Διεθνές Σύστημα Μονάδων (SI Units) και στο Μετρικό (Conventional-Συμβατικό) Σύστημα μέσα σε παρένθεση. Πίνακες μετατροπής περιλαμβάνονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf. Συντομογραφίες Οι συντομογραφίες που έχουν επιβληθεί διεθνώς, δημοσιεύονται σε κάθε τεύχος του περιοδικού. Σύνθετοι και μακροσκελείς όροι που επαναλαμβάνονται συχνά στο κείμενο μπορούν να αντικαθίστανται από συντομογραφίες που επεξηγούνται από τους συγγραφείς σε ειδικό κατάλογο, ο οποίος υποβάλλεται μαζί με την εργασία. Οι συντομογραφίες αναφέρονται σε παρένθεση μόνο στις περιλήψεις. Βιβλιογραφικές παραπομπές Στο τμήμα της βιβλιογραφίας καταχωρούνται όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές με τη σειρά που αναφέρονται στο κείμενο. Στο κείμενο, οι βιβλιογραφικές παραπομπές αναφέρονται με αραβικούς αριθμούς σε παρένθεση. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να υπερβαίνουν: τις 70 στις ανασκοπήσεις τις 40 στις ερευνητικές εργασίες • τις 20 στα επίκαιρα θέματα και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις • τις 10 στις βραχείες δημοσιεύσεις και τις επιστολές • •

Η σύνταξη των βιβλιογραφικών παραπομπών γίνεται σύμφωνα με τις πρόσφατα τροποποιημένες προδιαγραφές της International Committee of Medical Journal Editors/Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, (www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf). Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών γίνονται με βάση το Cumulated Index Medicus [List of Journals Indexed in Index Medicus (www.nlm.nih.goν/bsd/ uniform_requirements.html)]. Παραδείγματα βιβλιογραφικών παραπομπών Ι. ΠΕΡΙΟΔΙΚA Αν οι συγγραφείς είναι έως έξι, αναγράφονται όλοι, ενώ αν είναι επτά ή περισσότεροι, αναγράφονται οι πρώτοι έξι και προστίθεται “et al” ή “και συν”. Τακτική έκδοση περιοδικού: Αντωνίου Δ, Μπάρα Χ, Γιαννάτου Χ. Εμβόλια: επίδραση στην επιδημιολογία των λοιμωδών νοσημάτων και την παιδιατρική πράξη. Παιδιατρική 1999;59:272-279.

Proesmans W. Bartter syndrome and its neonatal νariant. Eur J Pediatr 1997;156:669-679. Συμπληρωματικό τεύχος περιοδικού: Flyvbjerg Α. Role of growth hormone, insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins in the renal complications of diabetes. Kidney Ιnt 1997;52 (60 Suppl):S12-S19. Χωρίς συγγραφέα: National Institutes of Health Consensus Deνelopment Conference. Neurofibromatosis conference statement. Arch Neurol1988;45:575-578.

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ 225

Προσδιορισμός τύπου άρθρου: Schreiner GF, Lange L. Ethanol modulation of macrophage influx in glomerulonephritis [Abstract]. J Am Soc Nephrol 1991;2:562.

Should antileukotriene therapies be used instead of inhaled corticosteroids in asthma? [Editorial]. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1697-1701.

Laux-End R, Inaebnit D, Gerber ΗΑ, Bianchetti MG. Vasculitis associated with leνamisole and circulating autoantibodies [Let­ter]. Arch Dis Child 1996;75:355-356.

II. ΒΙΒΛΙΑ Κεφάλαιο σε βιβλίο: Clark AG, Barratt ΤΜ. Steroid-responsiνe nephrotic syndrome. Ιn: Barratt ΤΜ, Arner ED, Harmon WE, editors. Pediatric Nephrology. 4th ed. Baltimore: Lippincott William Wilkins; 1999. p. 742. Σύγγραμμα ή μονογραφία: Gorlin RJ, Cohen ΜΜ, Leνin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New York: Oxford Uniνersity Press; 1990. Δημοσίευση σε τόμο πρακτικών: Bauer ΑW. The two definitions of bacterial resistance. In: Smith AJ, Rogers CA, eds. Proceedings of the Third International Congress of Chemotherapy; 1962 May 29-31; New York: International Society of Chemotherapy; 1963. p. 484-500. Διδακτορική διατριβή: Παπαδόπουλος Χ. Η θεραπεία του στραβισμού [διδακτορική διατριβή]. Αθήνα: Πανεπιστήμιο Αθηνών; 1979.

Kaplan SJ. Post hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation].

St. Louis (Μο): Washington Univ.;1995.

III. CD-ROM Andersoη SC, Poulsen ΚΒ. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.

IV. ΣΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ Άρθρο σε περιοδικό: Abood S. Quality improνement initiatiνe in nursiηg homes: the ΑΝΑ acts in an adνisory role.

Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun: Webpage: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm Μονογραφία: Foley ΚΜ, Gelbaηd Η, editors. Improving palliative care for cancer [Monograph, Internet].

Washington: National Academy Press; 2001.

Webpage: http://www.nap.edu/books/0309074029/html Ιστοσελίδες: Cancer-Pain.org [Webpage, Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Ιnc.; 2002: http://www.cancer-pain.org/ Πίνακες και Εικόνες Οι πίνακες αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο. Περιλαμβάνουν βραχύ τίτλο και επεξήγηση των συντμήσεων στο κάτω μέρος.

226 ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

Όλο το απεικονιστικό υλικό (σχήματα, διαγράμματα, φωτογραφίες, κ.λπ.) χαρακτηρίζεται ως εικόνες και θα πρέπει να αποστέλλεται σε ηλεκτρονική μορφή και σε αρχεία υψηλής ανάλυσης. Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι δυνατό, το υλικό θα αποστέλλεται ταχυδρομικώς και στο πίσω μέρος των εικόνων θα σημειώνεται με μολύβι ο αριθμός της εικόνας και το όνομα του πρώτου συγγραφέα, καθώς και ένα βέλος το οποίο να δείχνει το πάνω μέρος της εικόνας. Στις φωτογραφίες ασθενών δεν πρέπει να αναγνωρίζεται η ταυτότητά τους. Οι ασθενείς δεν πρέπει να αναφέρονται ονομαστικά. Γ. Υποβολή και Δημοσίευση των Εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να αποστέλλονται στην ηλεκτρονική διεύθυνση της εταιρείας ( grammateia@e-child.gr). Σε ξεχωριστό μήνυμα θα δηλώνεται ότι η εργασία δεν έχει εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό και ότι οι συγγραφείς εγκρίνουν τη δημοσίευσή της στο περιοδικό “Παιδιατρική”. Επιπλέον, θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Εφόσον η εργασία γίνει αποδεκτή, το διορθωμένο σύμφωνα με τις υποδείξεις των κριτών κείμενο πρέπει να υποβάλεται στη Συντακτική Επιτροπή μέσω e-mail που να περιλαμβάνει την εργασία σε πρόγραμμα Word. Σε ξεχωριστό αρχείο θα περιλαμβάνεται επιστολή όπου θα αναφέρονται αναλυτικά οι τροποποιήσεις ή οι αντιρρήσεις στις προτάσεις των κριτών. Η καθυστέρηση της επανυποβολής του τροποποιημένου κειμένου πέραν των 30 ημερών συνεπάγεται νέα υποβολή. Τα κείμενα των εργασιών που δε γίνονται αποδεκτές για δημοσίευση, δεν επιστρέφονται. Μπορεί να επιστραφούν, εφόσον ζητηθεί εντός εξαμήνου, τα σχήματα και οι φωτογραφίες που τα συνοδεύουν. Πριν αποστείλετε ηλεκτρονικά την εργασία σας, βεβαιωθείτε ότι το αρχείο περιλαμβάνει: 1. Σελίδα τίτλου που περιέχει: • τίτλο και βραχύ τίτλο εργασίας • όνομα και επώνυμο συγγραφέων (ολογράφως) • επιστημονικό/ά κέντρο/α όπου έγινε η εργασία • όνομα, διεύθυνση, ηλεκτρονική διεύθυνση και τηλέφωνο συγγραφέα για αλληλογραφία 2. Περίληψη ελληνική-αγγλική (200-250 λέξεις), δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα 3. Λέξεις κλειδιά 4. Κατάλογο συντομογραφιών 5. Κείμενο 6. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) 7. Βιβλιογραφία 8. Πίνακες (ο καθένας σε χωριστή σελίδα) 9. Εικόνες (η καθεμία σε χωριστή σελίδα) 10. Τίτλους εικόνων

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ 227

creative communication services

creative communication services

228