Παιδιατρική | Τόμος 72 • Τεύχος 4 • Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2009

Διμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Συντακτική Eπιτροπή

Παιδιατρική

Διευθυντής Σύνταξης Κ. Στεφανίδης

Τόμος 72 • Τεύχος 4 • Iούλιος-Αύγουστος 2009

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος

Mέλη Σ. Ανδρονίκου Μ. Ανθρακόπουλος Π. Αυγουστίδου-Σαββοπούλου Γ. Βαρλάμης Ε. Γαλανάκης Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου A. Kαττάμης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου Ε. Χαρμανδάρη Υποβολή Εργασιών

Περιεχόμενα ANAΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

241 Διερεύνηση του παιδιού με νεφρολιθίαση Κ. Κολλιός, Κ. Στεφανίδης

302 Σποραδικό αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο από E. coli O157:H7: περιγραφή 3 περιπτώσεων K. Κεφάλα-Αγοροπούλου, Σ. Σαραφίδου, Α. Πλατνάρης, Α. Κανσουζίδου-Κανακούδη, Ν. Πρίντζα, Ε. Pοηλίδης, Κ.Δ. Κολλιός

252 Πνιγμός στα παιδιά Ό. Φιλίππου, Μ. Παούρη, Κ. Καποδίστριας, Ε. Μπριασούλη, Γ. Μπριασούλης 262 Neurophysiological studies during early life D. Neubauer, D. Osredkar, D. Paro-Panjan, M. Derganc

e-mail: hps@ath.forthnet.gr

274 Το μεταβολικό σύνδρομο στα παιδιά E.Χ. Στεφανοπούλου, Ν.Ε. Μυριοκεφαλιτάκης

Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

283 Μεταβολικό σύνδρομο σε παιδιά και εφήβους Ε. Στεφανάκη, Σ. Στεφανάκη, Α. Τσιλιμιγκάκη-Χρηστάκη

Φιλολογική Eπιμέλεια Επιμέλεια ελληνικών κειμένων Φ. Μαυροειδή Eπιμέλεια αγγλικών κειμένων Σ. Νάκου Eκδότης K. Γριβέας Συντονιστής Εκδόσεως Communications In Practice Α.Ε. Πιερίας 1Α 144 51 Mεταμόρφωση Tηλ.: 210 87 78 884 Fax: 210 87 78 822 Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία© Mιχαλακοπούλου 92 Aθήνα 115 28 Tηλ.: 210 7771 140 210 7771 663 Fax: 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr Eτήσια Συνδρομή: 40¤ Eιδικευόμενοι, Φοιτητές: 20€­ Κωδικός Διεύθυνσης Εποπτείας ΜΜΕ: 3889

ISSN 0377-2551

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ 293 Πόσο ενήμεροι είναι οι γονείς για τη λοίμωξη και τον εμβολιασμό έναντι του HPV; Α. Σακελλαροπούλου, Μ. Καράντζα, Δ. Αγορίτσα, Σ. Αγορίτσα, A. Σάρρα, Κ. Θεοδωρίδου, Χ. Χατζηχριστοδούλου, Μ. Θεοδωρίδου

308 Aιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο σε βρέφος με πνευμονιοκοκκική πνευμονία περιγραφή περίπτωσης Α. Πρεζεράκου, Δ. Γκιώνης, Π. Μπόνου, Κ. Στεφανίδης, Ι. Παπαδάτος 313 Κλινικός και μοριακός γενετικός έλεγχος σε οικογένεια με εκτοδερμική δυσπλασία Α. Κάτανα, Ε. Γιαννάτου, Ε. Λεζέ, Φ. Σαρίφη, Π. Μακρυθανάσης, Τ. Τσιβιτανίδου-Κάκουρου, Σ. Κίτσιου-Τζέλη ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ 317 Επαναλαμβανόμενα συγκοπτικά επεισόδια σε δεκάχρονο αγόρι Δ. Γεωργακόπουλος ΣΥΝΤΟΜΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΑ ΝΕΑ 318 Νεφρολογία Μ. Μπιτσώρη ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ 320 Ιστοσελίδες Παιδιατρικής Ογκολογίας Μ. Σερβιτζόγλου

Bimonthly Publication of the Greek Paediatric Society

Paediatriki

President A. Constantopoulos Editorial Board Editor-in-Chief C. Stefanidis Members S. Andronikou M. Anthracopoulos P. Augoustides-Savvopoulou G. Varlamis E. Galanakis L. Thomaidou M. Kanariou A. Kattamis S. Kitsiou-Tzeli A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou E. Charmandari Manuscript submission e-mail: hps@ath.forthnet.gr Instructions to authors: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

Volume 72 • Number 4 • July-August 2009

Contents REVIEW ARTICLES

CASE REPORTS

241 Εvaluation of a child with nephrolithiasis C. Kollios, C. Stefanidis

302 E. coli O157:H7 haemolytic uraemic syndrome: report of three cases K. Kefala-Agoropoulou, S. Sarafidou, A. Platnaris, A. Kansouzidou-Kanakoudi, N. Printza, E. Roilides, K.D. Kollios

252 Drowning in children O. Filippou, B. Paouri, K. Kapodistrias, E. Briasouli, G. Briasoulis 262 Neurophysiological studies during early life D. Neubauer, D. Osredkar, D. Paro-Panjan, M. Derganc 274 The metabolic syndrome in children E.X. Stefanopoulou, N.E. Myriokefalitakis 283 Metabolic syndrome in children and adolescents E. Stefanaki, S. Stefanaki, A. Tsilimigaki-Christaki

Manuscript Editing

ORIGINAL ARTICLE

Greek Editing F. Mavroeidi

293 Αre parents aware of HPV infection and vaccination? Α. Sakellaropoulou, Μ. Karantza, D. Agoritsa, S. Agoritsa, A. Sarra, Κ. Theodoridou, C. Chatzichristodoulou, M. Theodoridou

English Editing S. Nakou Publisher

308 Haemolytic uraemic syndrome in infant with pneumococcal pneumonia: case report A. Prezerakou, D. Gionis, P. Bonou, C. Stefanidis, I. Papadatos 313 Clinical findings and molecular genetic analysis in a family with ectodermal dysplasia A. Katana, I. Giannatou, E. Leze, F. Sarifi, P. Makrythanasis, T. Tsivitanidou-Kakourou, S. Kitsiou-Tzeli

CLINICAL QUIZ 317 Episodes of recurrent syncope in a young child D. Georgakopoulos PAEDIATRIC NEWS IN BRIEF

K. Griveas

318 Nephrology M. Bitsori

Publishing Coordinator

NEWS FROM THE INTERNET

Communications In Practice S.A. 1A Pierias St. GR - 144 51, Metamorfossi Tel.: +30 210 87 78 884 Fax: +30 210 87 78 822

320 Paediatric Oncology Sites M. Servitzoglou

Owner Greek Paediatric Society© 92 Michalakopoulou St. GR - 115 28, Athens Tel.: +30 210 7771 140 +30 210 7771 663 Fax: +30 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr Annual Subscription All foreign countries: US $ 50

SAVE THE DATES

Stay ahead in children’s medicine!

An international annual conference presenting the latest, most insightful and authoritative overview of key developments in paediatrics.

On the eve of the conference, special one-day event

Evidence Based Medicine and Child Nutrition %FDFNCFS h '-03&/$&

A scientific meeting focusing on children’s nutrition and particularly the ongoing challenge to help paediatricians acquire the necessary skills to integrate evidence based medicine into their day to day practice.

It is co-organised by the Cochrane Collaboration/Child Health Field and the European Paediatric Association (EPA/UNEPSA) on 3 December.

Call for abstracts: June 2009

Thematic streams cover all primary axes of paediatrics and are of interest to general and specialist paediatricians, general practitioners and family doctors. Τhe Scientific Committee of Excellence in Paediatrics is mainly comprised of the editors of the internationally acclaimed Paediatric Journals and Books. h British Journal of Haematology h Child: Care, Health and Development h Congenital Heart Disease h Developmental Medicine and Child Neurology h Evidence-Based Child Health: A Cochrane Review Journal h Evidence-Based Paediatric and Adolescent Diabetes h JDDG Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft h Journal of Paediatrics and Child Health h Maternal & Child Nutrition h Pediatric Allergy & Immunology h Paediatric and Perinatal Epidemiology h Pediatric Pulmonology h Pediatric Transplantation h Pediatric Diabetes

Deadline for abstract submission: 14 September 2009

Deadline for early registration: 05 October 2009

www.excellence-in-paediatrics.org

ΣυντακτικΗ EπιτροπΗ

Editorial Board

Διευθυντής Σύνταξης

Editor-in-Chief

Κωνσταντίνος Στεφανίδης, Αθήνα

Constantinos Stefanidis, Athens

Ειδικοί Συντάκτες

Section Editors

Στέλλα Ανδρονίκου, Νεογνολογία, Ιωάννινα

Stella Andronikou, Neonatology, Ioannina

Μιχαήλ Ανθρακόπουλος, Πνευμονολογία, Πάτρα

Michael Anthracopoulos, Pneumonology, Patras

Περσεφόνη Αυγουστίδου-Σαββοπούλου, Mεταβολικά νοσήματα, Θεσσαλονίκη

Persefoni Avgoustides-Savvopoulou, Metabolic Disorders, Thessaloniki

Γεώργιος Βαρλάμης, Καρδιολογία, Θεσσαλονίκη

George Varlamis, Cardiology, Thessaloniki

Εμμανουήλ Γαλανάκης, Ηθική και Δεοντολογία, Ηράκλειο

Emmanouil Galanakis, Ethics and Deontology, Heraklion

Λωρέττα Θωμαΐδου, Αναπτυξιακές διαταραχές, Αθήνα

Loretta Thomaidou, Developmental Pediatrics, Athens

Μαρία Κανάριου, Ανοσολογία, Αθήνα

Maria Kanariou, Immunology, Athens

Αντώνης Καττάμης, Αιματολογία - Oγκολογία, Αθήνα

Antonis Kattamis, Haematology - Oncology, Athens

Σοφία Κίτσιου-Τζέλη, Γενετική, Αθήνα

Sophia Kitsiou-Tzeli, Genetics, Athens

Αλεξάνδρα Παπαδοπούλου, Γαστρεντερολογία - Διατροφή, Αθήνα

Alexandra Papadopoulou, Gastroenterology - Nutrition, Athens

Βασιλική Παπαευαγγέλου, Λοιμωξιολογία, Αθήνα

Vassiliki Papaevagelou, Infectious Diseases, Athens

Αντιγόνη Σιαμοπούλου-Μαυρίδου, Ρευματολογία, Ιωάννινα

Antigoni Siamopoulou-Mavridou, Rheumatology, Ioannina

Αντιγόνη Συρίγου-Παπαβασιλείου, Νευρολογία, Αθήνα

Antigone Syrigou-Papavasiliou, Neurology, Athens

Ευαγγελία Χαρμανδάρη, Ενδοκρινολογία, Αθήνα

Evangelia Charmandari, Endocrinology, Athens

Μέλη της Διεθνούς Συντακτικής Επιτροπής • Members of the International Editorial Board Alexis Arzimanoglou, Paris, France

Peter Hoyer, Essen, Germany

Ellis D. Avner, Milwaukee, USA

Jan Janda, Prague, Czech Republic

Swati Bhave, New Delhi, India

Jan Kimpen, Ultrecht, Netherlands

Alberto Bissot, Panama, Panama

Craig B. Langman, Chicago, USA

David Branski, Jerusalem, Israel

John Manis, Boston, USA

Francesco Chiarelli, Chieti, Italy

Manuel Moya, Alicante, Spain

Chok-Wan Chan, Hong Kong, China

Hugh O'Brodovich, Toronto, Canada

Denis Daneman, Toronto, Canada

Ross Petty, Vancouver, Canada

Jochen Ehrich, Hannover, Germany

Willem Proesmans, Leuven, Belgium

Demetrius Ellis, Pittsburgh, USA

Jose Ramet, Antwerp, Belgium

Yoshikatsu Eto, Tokyo, Japan

Nikolai Shabalov, St. Petersburg, Russia

Richard N. Fine, Stony Brook, USA

Alan Sinaiko, Minneapolis, USA

Margaret C. Fisher, Philadelphia, USA

Nick J. Spencer, Coventry, UK

Raif Geha, Boston, USA

Alfred Tenore, Udine, Italy

Adenike Grange, Lagos, Nigeria

Alkis Togias, Bethesda, USA

Judith G. Hall, Vancouver, Canada

Eva Tsalikian, Iowa City, USA

Patricia Hamilton, London, UK

Catherine Weil-Olivier, Paris, France

Enver Hasanoglu, Ankara, Turkey

Max Zach, Graz, Austria

Christer Holmberg, Helsinki, Finland

Zheng-Yan Zhao, Hangzhou, China

Lewis B. Holmes, Boston, USA

Johannes Zschocke, Heidelberg, Germany

v

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW ARTICLE

241

Διερεύνηση του παιδιού με νεφρολιθίαση Κ. Κολλιός1, Κ. Στεφανίδης2 Περίληψη: Η νεφρολιθίαση διαπιστώνεται συχνότερα στα παιδιά σήμερα απ’ ό,τι στο παρελθόν και προκαλείται από την αλληλεπίδραση γενετικών, μεταβολικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Κληρονομικές μεταβολικές διαταραχές διαπιστώνονται πιο συχνά στα παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες. Η χημική ανάλυση του λίθου, που έχει αποβληθεί ή έχει αφαιρεθεί χειρουργικά, προσφέρει σημαντική βοήθεια, επειδή η ανεύρεση λίθων από ουρικό, στρουβίτη και κυστίνη κατευθύνουν προς συγκεκριμένη διάγνωση. Ο έλεγχος του παιδιού με νεφρολιθίαση πρέπει να κατευθύνεται στην αναζήτηση φυσικοχημικών, ανατομικών και γενετικών παραγόντων που προδιαθέτουν σε νεφρολιθίαση. Στην ανασκόπηση αυτή αναφέρονται νεότερες απόψεις σχετικά με τις μεταβολικές διαταραχές και τους περιβαλλοντικούς παράγοντες που προδιαθέτουν στη δημιουργία λίθων ασβεστίου, ουρικού οξέος, στρουβίτη, κυστίνης και οξαλικού ασβεστίου στα παιδιά.

1 Γ΄ Παιδιατρική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη 2 Νεφρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών «Π. & Α. Κυριακού» Αλληλογραφία: Κωνσταντίνος Κολλιός kkollios@auth.gr Γ΄ Παιδιατρική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Κωνσταντινουπόλεως 49, 546 42, Θεσσαλονίκη

Λέξεις κλειδιά: Νεφρολιθίαση, οξαλικό ασβέστιο, φωσφορικό ασβέστιο, κυστίνη, ουρικό οξύ, στρουβίτης, υπερασβεστιουρία.

Εvaluation of a child with nephrolithiasis C. Kollios1, C. Stefanidis2 Abstract: Nephrolithiasis, which is recognized increasingly in children, occurs following a complex interaction of genetic, metabolic and environmental factors. Inherited metabolic diseases are identified more frequently in children than in adults. Chemical analysis of stones passed in the urine or removed surgically is very helpful, as the identification of stones consisting of uric acid, struvite and cystine may lead to specific diagnoses. The evaluation of a child with nephrolithiasis should be directed towards identifying physicochemical, anatomic and genetic factors predisposing to nephrolithiasis. Current concepts of metabolic disorders and environmental factors that predispose to the development of calcium, uric acid, struvite, cystine and oxalate stones in children are discussed in this review.

Key words: Kidney stone, calcium oxalate, calcium phosphate, cystine, uric acid, struvite, hypercalciuria.

Εισαγωγή Είναι γνωστό ότι η νεφρολιθίαση (ΝΛ) αποτελεί συχνό πρόβλημα στους ενήλικες. Αναφέρεται ότι το 12% του πληθυσμού θα παρουσιάσει στη διάρκεια της ζωής τουλάχιστον ένα λίθο (1). Όμως στην παιδική ηλικία αναφέρεται πολύ μικρότερη επίπτωση. Έχει υπολογιστεί ότι στην Ιαπωνία κάθε χρόνο θα διαγνωσθούν 10 περιπτώσεις ΝΛ /100.000 παιδιά 10-19 ετών (2). Είναι βέβαιο ότι με την καλύτερη εκτίμηση των συμπτωμάτων και την επαρκέστερη διερεύνηση και τη βελτίωση των απεικονιστικών τεχνικών, η διάγνωση της ΝΛ στα παιδιά γίνεται όλο και πιο συχνά. Η μικρότερη συχνότητα της ΝΛ στα παιδιά, σε σχέση με τους ενήλικες δεν έχει πλήρως εξηγηθεί. Φαίνεται ότι σημαντικό ρόλο παίζει η παρουσία μεγαλύτερων συγκεντρώσεων στα ούρα των παιδιών -σε σχέση με τους ενήλικεςαναστολέων του σχηματισμού κρυστάλλων (3,4). Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στη συχνότητα της νεφρολιθίασης μεταξύ αγοριών και κορι-

1 3rd Paediatric Clinic, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokration Hospital, Thessaloniki 2 Division of Nephrology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens Correspondence: Constantinos Kollios kkollios@auth.gr 3rd Paediatric Clinic, “Hippokration” Hospital, 49, Constantinoupoleos St., 546 42, Thessaloniki, Greece

τσιών, σε αντίθεση με την υπεροχή των ανδρών στη ΝΛ στους ενήλικες. Η επίπτωση της ΝΛ είναι χαμηλή στην Δυτική και Βόρεια Ευρώπη, υψηλότερη στην Κεντρική και Ανατολική Ευρώπη και υψηλή στην Νοτιοανατολική Ευρώπη και στη Μέση Ανατολή. Οι διαφορές αυτές δεν εξηγούνται πλήρως, φαίνεται, όμως, ότι περισσότερο αποδίδονται σε δημογραφικούς, κοινωνικοοικονομικούς και διαιτητικούς παράγοντες (5). Στην ανασκόπηση αυτή θα συνοψιστούν βασικά στοιχεία για την παθογένεση και την κλινική εικόνα της ΝΛ στα παιδιά και θα αναφερθούν νεότερα δεδομένα για την αιτιολογία, την απεικονιστική και τη βιοχημική διερεύνηση.

Παθοφυσιολογία Η δημιουργία λίθων στον νεφρό αποτελεί σύνθετη διαδικασία και εξαρτάται από την αλληλεπίδραση πολλών παραγόντων που αναφέρονται στον Πίνακα 1. Παιδιατρική 2009;72:241-251

242

Κ. Κολλιός, Κ. Στεφανίδης

Πίνακας 1. Παράγοντες που συσχετίζονται με τη δημιουργία λίθων 1. Η συγκέντρωση στα ούρα ιόντων που προκαλούν λιθίαση 2. Το pH των ούρων 3. Η ροή των ούρων 4. Η ισορροπία μεταξύ παραγόντων που προάγουν και παραγόντων που αναστέλλουν την δημιουργία κρυστάλλων, π.χ. κιτρικά άλατα, μαγνήσιο, πυροφωσφορικά άλατα 5. Ανατομικές ανωμαλίες του ουροποιητικού, που ευνοούν την στάση των ούρων

Ο υπερκορεσμός των ούρων είναι σημαντικός παθογενετικός παράγοντας ΝΛ και ορίζεται ως η αυξημένη συγκέντρωση αλάτων στα ούρα, που υπερβαίνει την ανώτερη δυνατή ποσότητα που μπορεί να διατηρηθεί σε διάλυση. Στα φυσιολογικά ούρα, η συγκέντρωση ενός συστατικού, του οποίου απαιτείται να γίνει υπερκορεσμός, για τη δημιουργία λίθων είναι πολλές φορές μεγαλύτερη από εκείνη που θα αναμενόταν με βάση τη διαλυτότητα, λόγω της παρουσίας οργανικών και ανόργανων αναστολέων, όπως το μαγνήσιο, οι γλυκοζαμινογλυκάνες, οι γλυκοπρωτεΐνες, τα κιτρικά, τα πυροφωσφορικά και η νεφροκαλσίνη (7,8). Επίσης, ο κορεσμός κάποιων διαλυμένων ουσιών που δυνητικά μπορούν να προκαλέσουν λίθους επηρεάζεται από το pH των ούρων. Έτσι, τα όξινα ούρα μειώνουν τη διαλυτότητα του ουρικού οξέος και της κυστίνης, ενώ το αλκαλικό pH ευνοεί τον σχηματισμό λίθων στρουβίτη και λίθων που περιέχουν ασβέστιο (9). Στη δημιουργία του λίθου συμβάλλουν κι άλλοι παράγοντες, όπως είναι η επιταξία, δηλαδή η ανάπτυξη ενός είδους κρυστάλλου στην επιφάνεια ενός άλλου, καθώς επίσης και η ύπαρξη οργανικού υποστρώματος ή θεμέλιας ουσίας (matrix), που αποτελεί βλεννοπρωτεΐνη των ούρων, η οποία ευνοεί την καθήλωση κρυστάλλων. Η ταυτοποίηση των παθογενετικών παραγόντων ΝΛ αποτελεί την προϋπόθεση για την ορθή αντιμετώπισή της.

Κλινική εικόνα Τα παιδιά παρουσιάζουν λιγότερο συχνά την τυπική εικόνα της ΝΛ των ενηλίκων, με άλγος στην οσφύ και μακροσκοπική αιματουρία. Έτσι, η εικόνα αυτή διαπιστώνεται στο 56% των παιδιών με ηλικία μικρότερη των 5 ετών σε σύγκριση με 94% στους εφήβους (10). Στο 44% των παιδιών με ηλικία μικρότερη των 5 ετών η διάγνωση της ΝΛ γίνεται κατά τη διάρκεια του ελέγχου στο πλαίσιο ουρολοίμωξης ή άλλων προβλημάτων του ουροποιητικού (11). Οι ουρολοιμώξεις (συνήθως κυστίτιδες) πολύ συχνά συνοδεύουν τη ΝΛ στην προσχολική ηλικία, ενώ το κοιλιακό άλγος εμφανίζεται πιο συχνά στην εφηβική ηλικία (10). Συνεπώς, το ιστορικό συχνών ουροPaediatriki 2009;72:241-251

λοιμώξεων ή κοιλιακών πόνων θα πρέπει να εγείρει την υποψία για πιθανή ΝΛ.

Aιτιολογία Οι αιτίες της δημιουργίας ΝΛ στα παιδιά μπορούν να προσδιοριστούν στο 75% των περιπτώσεων και αφορούν ανατομικές ανωμαλίες του ουροποιητικού, διάφορες μεταβολικές διαταραχές και ουρολοιμώξεις. Η ΝΛ συσχετίστηκε με ανατομικές ανωμαλίες του ουροποιητικού στο 30% των παιδιών, με μεταβολικής αιτιολογίας στο 12-33%, και με ουρολοιμώξεις στο 4% των παιδιών στην Αμερική σε σύγκριση με 44% στην Ευρώπη (12). Σε μελέτες που περιλάμβαναν πλήρη μεταβολικό έλεγχο, κατέστη δυνατό να διαγνωσθεί μεταβολική διαταραχή στο 50% των παιδιών, με την υπερασβεστιουρία να αποτελεί την κύρια αιτία (42%) (11,13). Συχνά ανευρίσκονται περισσότεροι από ένας αιτιολογικοί παράγοντες στα παιδιά με ΝΛ. Έτσι, σε 221 παιδιά με ΝΛ και ανατομικές ανωμαλίες του ουροποιητικού, βρέθηκαν μεταβολικές διαταραχές στο 36% και ιστορικό ουρολοιμώξεων στο 29%. Συνεπώς το ιστορικό ουρολοίμωξης ή η ανεύρεση ανατομικών ανωμαλιών του ουροποιητικού στον έλεγχο παιδιού με ΝΛ δεν θα πρέπει να αποκλείει τον πλήρη έλεγχο για ανεύρεση μεταβολικών διαταραχών, που μπορεί να συμμετέχουν στην αιτιολογία της ΝΛ (14). Ακτινολογικός έλεγχος Παιδιά που παρουσιάζουν ουρολοιμώξεις ή αιματουρία πρέπει να υποβάλλονται σε απεικονιστικό έλεγχο για να αποκλειστεί η ΝΛ και οι συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιητικού. Ακτινοσκιεροί λίθοι, που φαίνονται εύκολα στην απλή ακτινογραφία είναι οι λίθοι οξαλικού ασβεστίου και φωσφορικού ασβεστίου. Ενδιάμεσης πυκνότητας είναι οι λίθοι στρουβίτη και κυστίνης. Οι λίθοι ουρικού οξέος, ξανθίνης και 2,8-διυδροξυαδενίνης είναι ακτινοδιαφανείς και δεν ανιχνεύονται με την απλή ακτινογραφία, αλλά διαπιστώνονται στο υπερηχογράφημα και την αξονική τομογραφία. Το υπερηχογράφημα, επίσης, έχει υψηλή ευαισθησία στην ανίχνευση συνυπάρχουσας νεφρασβέστωσης (14). Όμως, μικροί λίθοι μπορεί να μην ανιχνευτούν στο υπερηχογράφημα, γι’ αυτό όταν η υποψία ΝΛ είναι μεγάλη, πρέπει να γίνεται και μία απλή ακτινογραφία νεφρών, ουρητήρων, ουροδόχου κύστης. Σε περίπτωση οξέος κολικού του νεφρού, η αξονική «ελικοειδής» τομογραφία αποτελεί την εξέταση πρώτης επιλογής, επειδή έχει την υψηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα στην ανίχνευση λίθων των ουρητήρων (4).

243

Διερεύνηση του παιδιού με νεφρολιθίαση

Πίνακας 2. Σύσταση και συχνότητα των διαφόρων λίθων στα παιδιά με νεφρολιθίαση Oξαλικού ασβεστίου Φωσφορικού ασβεστίου Στρουβίτη Κυστίνης Ουρικού οξέος Μικτοί/διάφοροι

45-65% 14-29% 13% 5% 4% 4%

Μεταβολικός έλεγχος Η εκτίμηση παιδιού με ΝΛ πρέπει να κατευθύνεται όχι μόνο στην ανεύρεση ανατομικών ανωμαλιών, αλλά και στην ταυτοποίηση φυσικοχημικών και γενετικών διαταραχών (9). Η εκτίμηση αρχίζει με τη λήψη λεπτομερούς ιστορικού, με έμφαση στο οικογενειακό ιστορικό ΝΛ σχετικά με την παρουσία νεφρολιθίασης, ουρικής αρθρίτιδας και νεφρικής νόσου (15). Επίσης, είναι σημαντικό να λαμβάνεται λεπτομερές ιστορικό των διατροφικών συνηθειών, με έμφαση στην πρόσληψη πρωτεϊνών, νατρίου, ασβεστίου και οξαλικών (15). Ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος πρέπει να περιλαμβάνει την ανάλυση του λίθου και βιοχημικές μετρήσεις στον ορό και στα ούρα. α. Ανάλυση του λίθου Η χημική ανάλυση ενός λίθου που αποβλήθηκε με τα ούρα ή αφαιρέθηκε χειρουργικά είναι πολύ σημαντική για τη διευκρίνιση της υποκείμενης αιτίας που οδήγησε σε λιθίαση. Συνήθως η σύσταση των λίθων είναι από οξαλικό ή φωσφορικό ασβέστιο (βρουσίτη) και πιο σπάνια από στρουβίτη, κυστίνη ή ουρικό οξύ (Πίνακας 2 και Εικόνα 1) (11). Όταν η ανάλυση του λίθου δείξει ΝΛ από στρουβίτη, κυστίνη ή ουρικό οξύ, η διαφορική διάγνωση περιορίζεται σημαντικά και ο έλεγχος εστιάζεται πλέον σε συγκεκριμένες μεταβολικές διαταραχές. Αντίθετα η ταυτοποίηση λίθων οξαλικού ασβεστίου (που αποτελούν το 45%-55% των λίθων στα παιδιά) απαιτεί πλήρη μεταβολικό έλεγχο (11). Οι λίθοι από στρουβίτη (MgNH4PO4.6H2O, εναμμώνιο

Εικόνα 2. Λίθος οξαλικού ασβεστίου.

Εικόνα 3. Λίθος φωσφορικού ασβεστίου (βρουσίτη).

Εικόνα 1. Διαγνωστικός έλεγχος της νεφρολιθίασης, ανάλογα με τη σύσταση του λίθου. Σύσταση του λίθου

Οξαλικό Ca ή φωσφορικό Κυστίνη Ουρικό οξύ Στρουβίτης

Ca

Πλήρης Αμινοξεό- Ουρικό οξύ Καλλιέργεια μεταβολικός γραμμα & κρεατινίνη ούρων

έλεγχος ούρων (αίμα & ούρα)

Εικόνα 4. Λίθος κυστίνης. Παιδιατρική 2009;72:241-251

244

Κ. Κολλιός, Κ. Στεφανίδης

φωσφορικό μαγνήσιο) συσχετίζονται πάντα με ουρολοίμωξη που οφείλεται σε μικρόβια που διασπούν την ουρία. Σε συνύπαρξη ουρολοίμωξης με λιθίαση που δεν οφείλεται σε στρουβίτη, ο έλεγχος πρέπει να συνεχιστεί για την ανεύρεση της αιτίας της νεφρολιθίασης. β. Μετρήσεις στον ορό Στον ορό μετρώνται το ασβέστιο, ο φωσφόρος, η κρεατινίνη, το pH, τα διττανθρακικά, το κάλιο, το νάτριο, τα οξαλικά, το ουρικό οξύ και τα κιτρικά. Μέτρηση της παραθορμόνης και των μεταβολιτών της βιταμίνης D ενδείκνυται σε ασθενείς με υπερασβεστιουρία, υπερασβεστιαιμία, ή υποφωσφαταιμία (14). Επίσης θα πρέπει να γίνεται έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας.

Εικόνα 5. Λίθοι στρουβίτη.

Εικόνα 6. Λίθοι ουρικού οξέος.

Paediatriki 2009;72:241-251

γ. Μετρήσεις στα ούρα Ο έλεγχος αρχίζει με την προϋπόθεση ότι το παιδί δεν παρουσιάζει ουρολοίμωξη και ακολουθεί την κανονική δίαιτα για την ηλικία του. Στα μικρά παιδιά μπορεί να γίνουν μετρήσεις σε απλό δείγμα ούρησης, επειδή είναι δύσκολη ή αδύνατη η 24ωρη συλλογή ούρων. Οι φυσιολογικές τιμές σε 24ωρη συλλογή ούρων και σε δείγμα ούρησης φαίνονται στον Πίνακα 3 (4,16). Στη συλλογή των ούρων 24ώρου μετράται ο όγκος, το ασβέστιο, η κρεατινίνη, το νάτριο, τα οξαλικά, το ουρικό οξύ και τα κιτρικά. Τόσο στα μικρά, όσο και στα μεγαλύτερα παιδιά θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται ένα δεύτερο πρωινό δείγμα ούρων νήστεως, για εκτίμηση του λόγου ασβεστίου προς κρεατινίνη, ο οποίος είναι χρήσιμος στην αιτιολογική προσέγγιση της υπερασβεστιουρίας.

Μεταβολικές διαταραχές σε παιδιά με νεφρολιθίαση Συνιστάται να γίνεται πλήρης μεταβολικός έλεγχος σε κάθε παιδί με ΝΛ, όταν η σύνθεση του λίθου δεν είναι γνωστή ή όταν ο λίθος αποτελείται από οξαλικό ασβέστιο ή φωσφορικό ασβέστιο, που διαπιστώνεται στο 68% των λίθων (4). Στα παιδιά ενδείκνυται η λεπτομερής μεταβολική διερεύνηση της ΝΛ, γιατί ταυτοποιούνται οι κληρονομικές μεταβολικές παθήσεις 50% συχνότερα σε σχέση με τους ενήλικες (11). Η πιθανότητα ανεύρεσης μεταβολικής διαταραχής αυξάνεται όταν υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό, νεφρασβέστωση, απουσία ουρολοίμωξης, υποτροπιάζουσα ΝΛ ή άλλα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως ανεπαρκής πρόσληψη βάρους, πολυουρία ή ραχίτιδα (17). Οι μεταβολικές διαταραχές που ανιχνεύονται κατά τον έλεγχο νεφρολιθίασης αναφέρονται στον Πίνακα 4.

245

Διερεύνηση του παιδιού με νεφρολιθίαση

Πίνακας 3. Φυσιολογικές τιμές απέκκρισης στα ούρα ουσιών που σχετίζονται με τη νεφρολιθίαση, σε τυχαίο δείγμα και σε ούρα 24ώρου Απεκκρινόμενη ουσία Ασβέστιο

Οξαλικά

Τυχαίο δείγμα ούρων

Ούρα 24ώρου

Σχόλια

<0,21 mg/mg κρεατινίνης

<4 mg/kg

Στα βρέφη υψηλότερες τιμές

<0,10 mg/mg κρ.* σε παιδιά >4 ετών <50 >0,15 mg/mg κρ.* σε παιδιά <4 ετών mg/1,73 m2 >0,30 mg/mg κρ.* στα βρέφη

Κιτρικά

Ουρικό οξύ

Κυστίνη

<0,5 mg/mg κρεατινίνης

<0,5 Υψηλότερες τιμές στα βρέφη και στα μικρά παιδιά mg/mg κρεατινίνης

<3,3 (mg/dl GFR) σε βρέφη <0,56 (mg/dl GFR) σε >3 ετών

<815 mg/1,73 m2

<75 mg/g κρεατινίνης

<60 mg/1,73 m2

Υψηλότερες τιμές στα βρέφη και <3 ετών

* κρ.=κρεατινίνης

α. Yπερασβεστιουρία Ο πιο σημαντικός παθοφυσιολογικός παράγων για την εμφάνιση ΝΛ από ασβέστιο είναι η υπερασβεστιουρία. Το ασβέστιο αυξάνει την ιονική ισχύ και τον κορεσμό αλάτων ασβεστίου που κρυσταλλώνονται (οξαλικό και φωσφορικό) και συνδέεται με αναστολείς της λιθογένεσης, όπως τα κιτρικά και οι γλυκοζαμινογλυκάνες (18). Η ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία αποτελεί την πιο συχνή αιτία μεταβολικής αιτιολογίας νεφρολιθίασης. Ορίζεται ως η απέκκριση του ασβεστίου στα ούρα που υπερβαίνει τα 4 mg/kg/24ωρο ή όταν το πηλίκο ασβεστίου προς κρεατινίνη σε δείγμα ούρων είναι >0,21 (4). Οι τιμές αυτές αφορούν παιδιά ηλικίας >2 ετών, ενώ στα παιδιά μικρότερης ηλικίας οι φυσιολογικές τιμές είναι μεγαλύτερες (Πίνακας 5). Η υπερασβεστιουρία διαπιστώνεται στο 4% των υγιών παιδιών και αποτελεί το 30-50% των μεταβολικών διαταραχών που ανευρίσκονται σε παιδιά με ΝΛ (15). Η υπερασβεστιουρία προδιαθέτει σε αιματουρία, δυσουρία, νεφρολιθίαση και πιθανώς σε υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις (συνήθως κυστίτιδες) (4). Στον Πίνακα 6 αναφέρονται οι σημαντικότερες αιτίες υπερασβεστιουρίας. Στο παρελθόν γινόταν διάκριση της υπερασβεστιουρίας με βάση το αν η πρωτοπαθής ή η κύρια

διαταραχή είναι στο έντερο, στους νεφρούς ή στα οστά (19). Όμως σήμερα είναι γνωστό ότι υπάρχει επικάλυψη μεταξύ αυτών των μορφών, αν μάλιστα ληφθεί υπ’ όψιν η σημαντική επίδραση που έχει το νάτριο στην απέκκριση του ασβεστίου. Αν και η παθοφυσιολογία της ιδιοπαθούς υπερασβεστιουρίας δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ορισμένοι ασθενείς με ιδιοπαθή υπερασβεστιουρία έχουν αυξημένο αριθμό υποδοχέων βιταμίνης D (20). Αυτή η αυξημένη απάντηση στη βιταμίνη D μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιουρία από τη δράση της βιταμίνης D στο έντερο, στον νεφρό και στα οστά (15). Εκτός από το γονίδιο των υποδοχέων της βιταμίνης D έχουν συσχετιστεί και άλλα γονίδια με την παθογένεση της υπερασβεστιουρίας, όπως το γονίδιο CaSR, (calcium-sensing receptor), η διαλυτή αδενυλική κυκλάση, οι δίαυλοι χλωρίου, και ο συμμεταφορέας νατρίου-φωσφόρου (21-22). Σήμερα θεωρείται ότι οι κληρονομούμενες μορφές υπερασβεστιουρίας μπορεί να αποτελούν και το 40-60% των περιπτώσεων ιδιοπαθούς υπερασβεστιουρίας (4). Παραδείγματα μονογονιδιακών νόσων που προκαλούν δευτεροπαθή υπερασβεστιουρία είναι η νόσος του Dent, το σύνδρομο Bartter και η άπω σωληναριακή οξέωση (18).

Πίνακας 4. Μεταβολικές αιτίες νεφρολιθίασης

Πίνακας 5. Φυσιολογικές τιμές απέκκρισης ασβεστίου σε τυχαίο δείγμα ούρων

1. Υπερασβεστιουρία 2. Ουρικοζουρία 3. Υπεροξαλουρία 4. Κυστινουρία 5. Χαμηλά κιτρικά ούρων

0-6 μηνών 7-12 μηνών >2 ετών

Ασβέστιο/κρεατινίνη (mg/mg) <0,8 <0,6 <0,2 Παιδιατρική 2009;72:241-251

246

Κ. Κολλιός, Κ. Στεφανίδης

Πίνακας 6. Κύριες αιτίες υπερασβεστιουρίας

Χαρακτηρίζεται από χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεϊνουρία, υπερασβεστιουρία, νεφρασβέστωση/ νεφρολιθίαση και προϊούσα νεφρική ανεπάρκεια στους προσβεβλημένους άρρενες (24-25). Επίσης, μπορεί να υπάρχει και προσβολή θήλεων, αλλά η κλινική εικόνα είναι πιο ήπια. Στην άπω σωληναριακή οξέωση, είτε στην πλήρη είτε στην ατελή της μορφή, η νεφρολιθίαση είναι το αποτέλεσμα όχι μόνο της υπερασβεστιουρίας, αλλά και του συνδυασμού χαμηλών κιτρικών και υψηλού pH των ούρων. Νεφρολιθίαση επίσης έχουν παρουσίασει παιδιά με δευτεροπαθείς μορφές άπω σωληναριακής οξέωσης, όπως σε νόσο του Wilson, σύνδρομο Sjögren και σε γλυκογονίαση τύπου I (26-28).

1. Ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία 2. Αυξημένη απορρόφηση ασβεστίου Εξωγενώς χορηγούμενη βιταμίνη D 3. Νόσοι του νεφρικού σωληναρίου Σωληναριακή απώλεια φωσφόρου Άπω σωληναριακή οξέωση Νόσος του Dent Σύνδρομο Bartter 4. Ενδοκρινικές διαταραχές Υπερπαραθυρεοειδισμός Υποθυρεοειδισμός Περίσσεια κορτικοειδών 5. Διαταραχές του μεταβολισμού των οστών Ραχίτιδα Κακοήθειες Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα Ακινησία 6. Άλλες αιτίες Υπερασβεστιαιμία Φάρμακα (κορτικοειδή, ορισμένα διουρητικά) Σύνδρομο Williams Υποφωσφαταιμία Νόσοι του γλυκογόνου

Η νόσος του Dent ή αλλιώς φυλοσύνδετη υπερασβεστιουρική νεφρολιθίαση (X-linked hypercalciuric nephrolithiasis), αποτελεί ασυνήθη αιτία υπερασβεστιουρίας, και προκαλείται από μια φυλοσύνδετη μετάλλαξη σε γονίδιο που είναι υπεύθυνο για μια πρωτεΐνη που αποτελεί αντιμεταφορέα χλωρίου πρωτονίου (chloride/proton antiporter, CLC-5) (23). Πίνακας 7. Μονογονιδιακές νόσοι που προκαλούν υπερασβεστιουρία, ανάλογα με την αιτία στον νεφρό, τα οστά ή το έντερο

Υπεύθυνο γονίδιο ΟΜΙΜ

Αίτια στον νεφρό 1. Νόσος του Dent CLC5 2. Νόσος Lowe OCRL 3. Οικογενής υποπαραθυρεοειδισμός CaSR 4. Γλυκογονίαση τύπου 1α G6PC 5. Σύνδρομο Bartter (πέντε τύποι) NKCC2

ROMK

CLC-Ka-b

Barttin

CaSR 6. Άπω σωληναριακή οξέωση ATP6V1B1

ATP6V0A4

SLC4A1

CAII Αίτια στα οστά 1. Ατελής οστεογένεση τύπου 1

2. Σύνδρομο McGune Albright Αίτια στο έντερο Υποφωσφαταιμική ραχίτιδα με υπερασβεστιουρία Paediatriki 2009;72:241-251

300009 309000 601198 232200 601678 241200 607364 602522 601199 267300 602722 179800 259730

COL1A1 και COL1A2 GNAS1

166200

SLC34Α3

241530

174800

β. Ουρικοζουρία Το ουρικό οξύ προέρχεται από τον ενδογενή μεταβολισμό αλλά και από την πρόσληψη πουρινών στη διατροφή (6). Αυξημένη απέκκριση ουρικού στα ούρα απαντά στο 2-10% των λιθιάσεων μεταβολικής αιτιολογίας στα παιδιά (4). Η ουρικοζουρία προδιαθέτει όχι μόνο στην καθίζηση του ουρικού οξέος αλλά και στη λιθίαση από οξαλικό ασβέστιο ως αποτέλεσμα της επιταξίας. Οι δύο κύριοι παράγοντες που προδιαθέτουν στην καθίζηση του ουρικού οξέος είναι η υπερουρικοζουρία και το pH των ούρων μικρότερο από 5,8 (9). Στα βρέφη η φυσιολογική απέκκριση του ουρικού οξέος στα ούρα μπορεί να είναι αρκετά υψηλή ώστε οι κρύσταλλοι που καθιζάνουν στα σπάργανα να δίνουν τη λάθος εντύπωση της αιματουρίας. Οι τιμές ουρικού οξέος στα ούρα μίας ούρησης αξιολογούνται με τη σχέση: Ουρικό οξύ ούρων x κρεατινίνη ορού κρεατινίνη ούρων Τιμές μεγαλύτερες από 0,56 mg/dl/GFR θεωρούνται παθολογικές μετά την ηλικία των 3 ετών, ενώ για τα μικρότερα παιδιά το όριο είναι 3,3 mg/dl/GFR (Πίνακας 3). Η λιθίαση από ουρικό οξύ προκαλείται από αιτίες που είτε συνοδεύονται από αυξημένο ουρικό οξύ στο αίμα (υπερουριχαιμία), είτε από φυσιολογικό ουρικό οξύ στο αίμα (9). Η υπερπαραγωγή ουρικού οξέος μπορεί να οφείλεται σε ενζυμικές διαταραχές, π.χ. σύνδρομο Lesch-Nyhan ή από κυτταρική καταστροφή, π.χ λεμφοϋπερπλαστικές και μυελοϋπερπλαστικές νόσοι. Δευτεροπαθής ουρικοζουρία μπορεί να είναι αποτέλεσμα δίαιτας που είναι πλούσια σε ζωική πρωτεΐνη, σε κετογόνο δίαιτα, καθώς και σε θεραπεία με παγκρεατικά ένζυμα σε ασθενείς με ινοκυστική νόσο του παγκρέατος (Πίνακας 8) (11,29-31). Οι λίθοι ξανθίνης και οι λίθοι 2,8-διυδροξυαδενίνης

247

Διερεύνηση του παιδιού με νεφρολιθίαση

Πίνακας 8. Αιτίες ουρικοζουρίας Ουρικοζουρία με αυξημένο ουρικό οξύ στο αίμα Α. Υπερπαραγωγή ουρικού από ενζυμικές διαταραχές 1. Σ ύνδρομο Lesch Nyhan (ανεπάρκεια υποξανθινογουανινο- φωσφοριβοσυλοτρανσφεράσης (HGPRT) 2. Γ λυκογονίαση τύπου I 3. Α νεπάρκεια αδενινο-φωσφοριβοσυλοτρανσφεράσης (ΑPRT) Β. Υπερπαραγωγή ουρικού από κυτταρική καταστροφή 1. Μυελοϋπερπλαστικές νόσοι 2. Σύνδρομο λύσης όγκου Ουρικοζουρία με φυσιολογικό ουρικό οξύ στο αίμα 1. Κετογόνος δίαιτα 2. Δίαιτα υψηλή σε πουρίνες ή σε πρωτεΐνες 3. Παγκρεατικά ένζυμα σε ινοκυστική νόσο του παγκρέατος 4. Ουρικοζουρικά φάρμακα (υψηλή δόση ασπιρίνης, προβενεσίδη κ.ά.)

συσχετίζονται με τις διαταραχές του μεταβολισμού του ουρικού οξέος και είναι κληρονομικής αιτιολογίας (ξανθινουρία) ή μπορεί να εμφανιστούν έπειτα από θεραπεία με αλλοπουρινόλη. Μάλιστα, η πιθανότητα η ΝΛ να οφείλεται σε ξανθινουρία είναι μεγαλύτερη όταν διαπιστώνονται χαμηλές συγκεντρώσεις ουρικού οξέος στο αίμα (<2 mg/dl) και χαμηλή απέκκιση ουρικού στα ούρα (11). Η ΝΛ από 2,8-διυδροξυαδενίνη οφείλεται σε ανεπάρκεια του ενζύμου φωσφορυβοσυλ-τρανφεράσης της αδενίνης. (32) γ. Υπεροξαλουρία Η υπεροξαλουρία μπορεί να είναι πρωτοπαθής (κληρονομική) ή δευτεροπαθής. Η δευτεροπαθής υπεροξαλουρία προκύπτει από δίαιτα υψηλή σε οξαλικά (ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με δίαιτα χαμηλή σε ασβέστιο), αυξημένη απορρόφηση των οξαλικών από το γαστρεντερικό (εντερική υπεροξαλουρία), όπως σε φλεγμονώδη νόσο του εντέρου ή μεγάλη εκτομή του εντέρου, καθώς και από αυξημένη πρόσληψη πρόδρομων ουσιών του οξαλικού (αιθυλενογλυκόλη, ασκορβικό οξύ) (Πίνακας 9) (4,14,33). Η απέκκριση του οξαλικού οξέος στα ούρα μεταβάλλεται με την ηλικία., με υψηλότερες τιμές του πηλίκου οξαλικών προς την κρεατινίνη ούρων σε ηλικία <6 μηνών (11). Όταν η απέκκριση των Πίνακας 9. Αιτίες υπεροξαλουρίας 1. Πρωτοπαθής υπεροξαλουρία (Τύποι I, II και III) 2. Δευτεροπαθής υπεροξαλουρία α. Αυξημένα οξαλικά στη δίαιτα β. Π ρόδρομες ουσίες του οξαλικού (αιθυλενογλυκόλη, ασκορβικό οξύ) 3. Εντερική υπεροξαλουρία (εκτομή του εντέρου, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου)

οξαλικών μετράται στα ούρα 24ώρου, φυσιολογική τιμή θεωρείται η μικρότερη από 50 mg/1,73 m 2 (Πίνακας 2). Η πρωτοπαθής υπεροξαλουρία αποτελεί σπάνια διαταραχή που κληρονομείται με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα. Oφείλεται σε ανεπάρκεια του υπεροξεισωματιακού ενζύμου AGT του ήπατος (AGT: αμινοτρανφεράση της αλανίνης: γλυοξυλικού) (τύπος I) ή σε ανεπάρκεια του ενζύμου GRHPR (αναγωγάση του γλυοξυλικού/ υδροξυπυρουβικού (τύπος IΙ) (34). Η ανεπάρκεια ενός άλλου ηπατικού ενζύμου, της οξειδάσης του γλυοξυλικού, είναι πιθανόν να ευθύνεται για μια τρίτη μορφή κληρονομικής υπεροξαλουρίας (τύπος IΙI ) (9). Η πρωτοπαθής υπεροξαλουρία εκδηλώνεται συνήθως ως ΝΛ από οξαλικό ασβέστιο ή νεφρασβέστωση κατά την παιδική ηλικία (9). Η εναπόθεση οξαλικών στον διάμεσο χώρο του νεφρού εκδηλώνεται με προϊούσα απώλεια της νεφρικής λειτουργίας (35). Η εξωνεφρική εναπόθεση οξαλικού ασβεστίου ονομάζεται οξάλωση και παρατηρείται όταν υπάρχει νεφρική ανεπάρκεια με αυξημένα οξαλικά στο αίμα. Οι εναποθέσεις αυτές αρχικά εμφανίζονται στα αγγεία του αίματος και στον μυελό των οστών, και στη συνέχεια, σε ολόκληρο το σώμα. Η πρωτοπαθής υπεροξαλουρία τύπου I ευθύνεται για τις περισσότερες περιπτώσεις οξάλωσης, έχει πιο βαριά κλινική εικόνα και προκαλεί χρόνια νεφρική ανεπάρκεια στα παιδιά (9). Αντίθετα, η υπεροξαλουρία τύπου ΙΙ είναι λιγότερο συχνή και πιο σπάνια οδηγεί σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (14). Η διάγνωση της πρωτοπαθούς υπεροξαλουρίας τίθεται με την ανεύρεση υπεροξαλουρίας σε συνδυασμό με αυξημένη απέκκριση στα ούρα του γλυκολικού οξέος (τύπος I) ή του L-γλυκερικού οξέος (τύπος II). Όμως, αυξημένη απέκκριση στα ούρα του γλυκολικού οξέος παρατηρείται μόνο σε 7075% των ασθενών με τύπου I υπεροξαλουρία. Έτσι,` η οριστική διάγνωση γίνεται με βιοψία ήπατος για εκτίμηση της καταλυτικής και ανοσοδραστικής δραστηριότητας του ενζύμου AGT, που είναι θετική μόνο στο 10-30% των ασθενών με τύπου I υπεροξαλουρία (9). Όλοι αυτοί οι ασθενείς στους οποίους το ένζυμο AGT έχει καταλυτική και ανοσοδραστική δραστηριότητα, ανταποκρίνονται στη χορήγηση πυριδοξίνης (9). Πρόσφατα έχει τεκμηριωθεί ότι με τη μοριακή γενετική ανάλυση των πιο συχνών μεταλλάξεων στα υπεύθυνα γονίδια για την τύπου Ι και τύπου II υπεροξαλουρία μπορεί να τεθεί η διάγνωση. Αναφέρεται ότι με την τεχνική αυτή μπορεί να διαγνωσθεί περίπου το 1/3 των συμπτωματικών περιπτώσεων με υπεροξαλουρία τύπου I (34). Παιδιατρική 2009;72:241-251

248

Κ. Κολλιός, Κ. Στεφανίδης

Πίνακας 10. Κλινική και γενετική ταξινόμηση της κυστινουρίας

Τύπος Α

Τύπος Β

Τύπος ΑΒ

Παλιά ταξινόμηση (αντιστοιχία)

Τύπος I

Τύπος II

Τύπος IΙI

SLC7A9 (χρωμόσωμα 9) ↑ Μέτρια ↑

SLC3A1/ SLC7A9 (χρωμόσωμα 2 και 9) Φυσιολογική

Υπεύθυνο γονίδιο SLC3A1

(χρωμόσωμα 2) Απέκκριση κυστίνης και διβασικών αμινοξέων σε ετεροζυγώτες Φυσιολογική

δ. Κυστινουρία Η κυστινουρία απαντά στο 2-7% των παιδιών με λιθίαση μεταβολικής αιτιολογίας και εμφανίζεται σε συχνότητα 1: 7.000 (4). Η κυστινουρία οφείλεται σε ελαττωματική μεταφορά της κυστίνης και των διβασικών αμινοξέων (αργινίνη, ορνιθίνη, λυσίνη) στην ψηκτροειδή παρυφή των κυττάρων των εγγύς νεφρικών σωληναρίων και των επιθηλιακών κυττάρων της νήστιδας, με αποτέλεσμα την απέκκριση μεγάλων ποσοτήτων αυτών των αμινοξέων στα ούρα. Από τα αμινοξέα που απεκκρίνονται στα ούρα σε κυστινουρία, κλινική σημασία έχει η κυστίνη, επειδή η απέκκρισή της υπερβαίνει τη διαλυτότητα σε συνήθεις όγκους των ούρων. Επίσης, σε pH μικρότερο του 7 η διαλυτότητα της κυστίνης είναι περιορισμένη (240 mg/dl), έτσι η αλκαλοποίηση των ούρων αποτελεί σημαντικό στοιχείο στη φαρμακευτική αγωγή (4). Η διάκριση σε 3 τύπους βασιζόταν στην απέκκριση της κυστίνης και των διβασικών αμινοξέων στα ούρα στους ετεροζυγώτες, που είναι φυσιολογή στον τύπο Ι μέτρια αυξημένη στον τύπο II και σημαντικά αυξημένη στον τύπο III . Τελευταία, με βάση τα υπεύθυνα γονίδια που έχουν εντοπιστεί στα χρωμοσώματα 2 και 19 (γονίδια SLC3A1 και SLC7A9), έχει γίνει η κατάταξη που αναφέρεται στον Πίνακα 10 (36,37). Ο τρόπος κληρονομικότητας είναι αυτοσωμικός υπολειπόμενος για το γονίδιο SLC3A1 και αυτοσωμικός επικρατών για το γονίδιο SLC7A (38,39). Στη γενική εξέταση ούρων, η ανίχνευση επίπεδων εξάγωνων κρυστάλλων κυστίνης είναι διαγνωστική, όμως οι κρύσταλλοι κυστίνης ανιχνεύονται μόνο στο 19-26% των περιπτώσεων (9,14). Η δοκιμασία νιτροπρωσσικού είναι θετική σε συγκέντρωση κυστίνης μεγαλύτερης των 75 mg/dl και πρέπει να επιβεβαιώνεται με αμινοξεόγραμμα ούρων. Επειδή οι λίθοι κυστίνης είναι λιγότερο ακτινοσκιεροί απ' ό,τι οι λίθοι του ασβεστίου, είναι δυνατόν να διαφύγουν της διάγνωσης κατά τον ακτινολογικό έλεγχο (ΝΟΚ). Συνήθως έχουν μέγεθος μεγαλύτερο από τους λίθους ασβεστίου, έχουν λεία επιφάνεια και δύσκολα διασπώνται με εξωσωματική λιθοτριψία (9,39). Οι λίθοι σε παιδιά με κυστινουρία συναντώνται Paediatriki 2009;72:241-251

σε παιδιά κάθε ηλικίας, ακόμη και κατά τη νεογνική περίοδο. Το 25% των ασθενών εμφανίζει τους πρώτους λίθους ήδη από την παιδική ηλικία Στα πολύ μικρά παιδιά μπορεί να παρατηρηθούν λίθοι στην κύστη, αλλά αργότερα εντοπίζονται συνηθέστερα στους νεφρούς (6). ε. Χαμηλά κιτρικά στα ούρα Τα κιτρικά σχηματίζουν διαλυτά συμπλέγματα με το ασβέστιο, μην αφήνοντας έτσι το ασβέστιο ελεύθερο ώστε να ενωθεί με τα οξαλικά ή τον φωσφόρο. Επίσης, τα κιτρικά αποτελούν αναστολέα της συσσώρευσης των κρυστάλλων οξαλικού ασβεστίου (8,40). Επομένως, οι χαμηλές συγκεντρώσεις κιτρικών στα ούρα αποτελούν παράγοντα που ευνοεί τον σχηματισμό λίθων. Η συχνότητα νεφρολιθίασης από χαμηλά κιτρικά υπολογίζεται στο 20-60% των λιθιάσεων από ασβέστιο στους ενήλικες (41). Η διακύμανση αυτή οφείλεται στο ότι δεν χρησιμοποιείται ευρέως ο ίδιος ορισμός των χαμηλών κιτρικών. Αν και υπάρχουν κατώτερα φυσιολογικά όρια των κιτρικών στα ούρα (Πίνακας 2), εντούτοις, δεν υπάρχει απόλυτο τυπικό εύρος απέκκρισης των κιτρικών, επειδή η απέκκριση των κιτρικών θεωρείται φυσιολογική στο πλαίσιο της οξεοβασικής κατάστασης του οργανισμού (18). Σε περίπτωση που υπάρχει οξέωση, τα κιτρικά των ούρων μειώνονται, είτε λόγω αύξησης της νεφρικής επαναρρόφησης, είτε λόγω της μείωσης της σύνθεσης των κιτρικών. Με αυτόν το μηχανισμό εξηγείται η υποκιτρουρία στις καταστάσεις που αναφέρονται στον Πίνακα 11 (42).

Κλινικές καταστάσεις που συνοδεύονται από νεφρολιθίαση Διάφορες κλινικές καταστάσεις συνοδεύονται Πίνακας 11. Καταστάσεις στις οποίες παρατηρείται υποκιτρoυρία 1. Άπω σωληναριακή οξέωση 2. Εντερική υπεροξαλουρία 3. Υποκαλιαιμία (από ενδοκυττάρια οξέωση) 4. Υψηλή δίαιτα σε ζωικές πρωτεΐνες 5. Αυξημένη πρόσληψη άλατος (από διττανθρακουρία)

249

Διερεύνηση του παιδιού με νεφρολιθίαση

από μεταβολικές διαταραχές που προδιαθέτουν στον σχηματισμό λίθων. Είναι επιβεβλημένος ο περιοδικός έλεγχος για ΝΛ στα παιδιά με τα προβλήματα αυτά. Έτσι, ΝΛ έχει διαπιστωθεί σε παιδιά με σπογγώδη νεφρό, πολυκυστικούς νεφρούς και ινοκυστική νόσο (31,43-44). Στην ινοκυστική νόσο η συχνότητα ΝΛ είναι 5-10% και έχει αποδοθεί στην ουρικοζουρία, την υπεροξαλουρία και στα χαμηλά κιτρικά (4). ΝΛ επίσης παρουσιάζει το 10% των παιδιών σε κετογόνο δίαιτα, που χορηγείται σε παιδιά με ανθεκτικούς σπασμούς και σε καταστάσεις που επιδιώκεται απώλεια βάρους. Στη δίαιτα αυτή, η υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη και χαμηλή σε υδατάνθρακες, καθώς επίσης η χαμηλή πρόσληψη υγρών, συνοδεύονται από υπερασβεστιουρία, υπερουρικοζουρία, χαμηλά κιτρικά ούρων και χαμηλό όγκο ούρων, που είναι σημαντικοί παθογενετικοί παράγοντες ΝΛ (14). Τα πρόωρα νεογνά αποτελούν ομάδα παιδιών με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση νεφρολιθίασης και νεφρασβέστωσης (4,45). Ο κίνδυνος είναι υψηλότερος στα πολύ χαμηλού βάρους γέννησης (<1500 g) νεογνά και σε αυτά στα οποία χορηγήθηκε φουροσεμίδη (46-47). Τέλος, ΝΛ πιθανόν να μπορεί να προκαλέσει η λήψη διαφόρων φαρμάκων, όπως τα κορτικοειδή, τα συμπληρώματα ασβεστίου και η βιταμίνη D, η φουροσεμίδη, οι αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, οι σουλφοναμίδες, η κεφτριαξόνη και το indinavir, το οποίο χρησιμοποιείται σε αθενείς με HIV (4,48-49).

Συμπεράσματα Η υποψία νεφρολιθίασης θα πρέπει να τίθεται σε κάθε παιδί με ιστορικό αιματουρίας, συχνών ουρολοιμώξεων ή κοιλιακών πόνων, ιδιαίτερα αν συνυπάρχει οικογενειακό ιστορικό ΝΛ. Στους ασθενείς αυτούς θα πρέπει να γίνεται υπερηχογραφικός έλεγχος, ακόμα κι αν δεν διαπιστώνεται ΝΛ στην ακτινογραφία νεφρών, ουρητήρων, ουροδόχου κύστης, γιατί οι λίθοι μπορεί να μην είναι ακτινοσκιεροί. Σε κάθε παιδί με ΝΛ θα πρέπει να γίνεται η κατάλληλη διερεύνηση για παράγοντες που συσχετίζονται με τη δημιουργία λίθων, όπως η συγκέντρωση στα ούρα ιόντων που προκαλούν λιθίαση, το pH ούρων, ο όγκος ούρων 24ώρου, παράγοντες που προάγουν και αναστέλλουν τη δημιουργία κρυστάλλων και πιθανές ανατομικές ανωμαλίες του ουροποιητικού, που ευνοούν την στάση των ούρων. Συχνά ανευρίσκονται περισσότεροι αιτιολογικοί παράγοντες στα παιδιά με ΝΛ. Έτσι, θα πρέπει να γίνεται πλήρης μεταβολικός έλεγχος ΝΛ και στα

παιδιά με ιστορικό ουρολοίμωξης ή με ανατομικές ανωμαλίες του ουροποιητικού. Οι γονείς πρέπει να προτρέπονται να προσκομίσουν για ανάλυση οποιοδήποτε κοκκώδες υλικό που ενδεχομένως αποβλήθηκε με τα ούρα του παιδιού τους, επειδή η ανάλυση της σύνθεσης του λίθου βοηθάει σημαντικά στον διαγνωστικό έλεγχο που θα γίνει, καθώς και στην αντιμετώπιση. Τέλος, είναι επιβεβλημένος ο έλεγχος για ΝΛ σε παιδιά με κλινικές καταστάσεις ή με ιστορικό λήψης φαρμάκων που προδιαθέτουν σε ΝΛ.

Βιβλιογραφία

1. Seftel A, Resnic MI. Metabolic evaluation of urolithiasis.

Urol Clin North Am 1990;17:159-169.

2. Yoshida O, Terai A, Ohkawa T, Okada Y. National trend of the incidence of urolithiasis in Japan from 1965 to 1995.

Kidney Int 1999;56:1899-1904.

3. Miyake O, Kakimoto K, Tsujihata M, Yoshimura K, Takahara S, Okuyama A. Strong inhibition of crystal-cell attachment by pediatric urinary macromolecules: a close relationship with high urinary citrate secretion. Urology 2001;58(3):493-497.

4. Milliner DS. Urolithiasis. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, editors. Pediatric Nephrology, 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004; pp. 1091-1111.

5. Sasinka M. Urolithiasis. In: ESPN handbook Ed. P. Cochat on behalf of the European Society for Paediatric Nephrology, 2002; pp. 170-172.

6. Hulton SA. Evaluation of urinary tract calculi in children Arch Dis Child 2001;84:320-323.

7. Ryall RL. Glycosaminoglycans, proteins, and stone formation: adult themes and child's play. Pediatr Nephrol 1996; 10:656-666.

8. Pak CY. Citrate and renal calculi: an update Miner Electrolyte Metab 1994;20:371-377.

9. B artosh SM. Medical management of pediatric stone disease. Urol Clin North Am 2004;31:575-587.

10. Milliner DS, Murphy ME. Urolithiasis in pediatric patients.

Mayo Clin Proc 1993;68:241-248.

11. Stapleton FB. Clinical approach to children with urolithiasis.

Semin Nephrol 1996;16:389-397.

12. Polinsky MS, Kaiser BA, Baluarte HJ. Urolithiasis in childhood. Pediatr Clin North Am 1987;34:683-709.

13. Noe HN, Stapleton FB, Jerkins GR, Roy S 3rd. Clinical experience with pediatric urolithiasis. J Urol 1983;129: 1166-1168.

14. Gillespie RS, Stapleton FB. Nephrolithiasis in children.

Pediatr Rev 2004;25(4):131-138.

15. Nicoletta JA, Lande MB. Medical evaluation and treatment of urolithiasis. Pediatr Clin North Am 2006;53:479-491.

16. Cameron MA, Sakhaee K, Moe OW. Nephrolithiasis in children. Pediatr Nephrol 2005;20:1587-1592.

17. Jones C, Mughal Z. Disorders of mineral metabolism and nephrolithiasis. In: Webb N, Postlethwaite R, editorss.

Clinical Pediatric Nephrology, 3rd ed. Oxford: University Studio Press, 2003; pp.73-101.

18. Moe OW, Bonny O. Genetic hypercalciuria. J Am Soc Nephrol 2005;16:729-745.

19. Pak CY, Kaplan R, Bone H, Townsend J, Waters O. A simple Παιδιατρική 2009;72:241-251

250

Κ. Κολλιός, Κ. Στεφανίδης test for the diagnosis of absorptive, resorptive and renal hypercalciurias. N Engl J Med 1975;292:497-500.

20. Bai S, Favus MJ. Vitamin D and calcium receptors: links to hypercalciuria. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;15: 381-385.

21. Vezzoli G, Soldati L, Gambaro G. Update on primary hypercalciuria from a genetic perspective. J Urol 2008; 179: 1676-1682.

22. S rivastava T, Schwaderer A. Diagnosis and management of hypercalciuria in children. Curr Opin Pediatr 2009;21: 214-219.

23. S techman MJ, Loh NY, Thakker RV. Genetics of hypercalciuric nephrolithiasis: renal stone disease. Ann N Y Acad Sci 2007;1116:461-484.

24. S cheinman SJ. X-linked hypercalciuric nephrolithiasis: clinical syndromes and chloride channel mutations. Kidney Int 1998;53:3-17.

25. L udwig M, Utsch B, Balluch B, Fründ S, Kuwertz-Bröking E, Bökenkamp A. Hypercalciuria in patients with CLCN5 mutations. Pediatr Nephrol 2006;21:1241-1250.

26. Wiebers DO, Wilson DM, McLeod RA, Goldstein NP. Renal stones in Wilson’s disease. Am J Med 1979;67:249-254.

27. E riksson P, Denneberg T, Eneström S, Johansson B, Lindström F, Skogh T. Urolithiasis and distal renal tubular acidosis preceding primary Sjögren's syndrome: a retrospective study 5-53 years after the presentation of urolithiasis. J Intern Med 1996;239:483-488.

28. C hen YT. Type I glycogen storage disease: kidney involvement, pathogenesis and its treatment. Pediatr Nephrol 1991;5:71-76.

29. F rassetto L, Morris RC Jr, Sellmeyer DE, Todd K, Sebastian A. Diet, evolution and aging -- the pathophysiologic effects of the post-agricultural inversion of thepotassium-tosodium and base-to-chloride ratios in the human diet. Eur J Nutr 2001;40:200-213.

30. Kielb S, Koo HP, Bloom DA, Faerber GJ. Nephrolithiasis associated with the ketogenic diet. J Urol 2000;164:464-466.

31. Turner MA, Goldwater D, David TJ. Oxalate and calcium excretion in cystic fibrosis. Arch Dis Child 2000;83:244-447.

32. Cameron JS, Moro F, Simmonds HA. Gout, uric acid and purine metabolism in paediatric nephrology. Pediatr Nephrol 1993;7:105-118.

33. Holmes RP, Goodman HO, Assimos DG. Contribution of dietary oxalate to urinary oxalate excretion. Kidney Int 2001;59:270-276.

34. Rumsby G. An overview of the role of genotyping in the diagnosis of the primary hyperoxalurias. Urol Res 2005;33: 318-320.

35. L eumann E, Hoppe B. The primary hyperoxalurias. J Am Soc Nephrol 2001;12:1986-1993.

Paediatriki 2009;72:241-251

36. D ello Strologo L, Pras E, Pontesilli C, Beccia E, RicciBarbini V, de Sanctis L et al. Comparison between SLC3A1 and SLC7A9 cystinuria patients and carriers: a need for a new classification. J Am Soc Nephrol 2002;13: 2547-2553.

37. Knoll T, Zollner A, Wendt-Nordahl G, Michel MS, Alken P. Cystinuria in childhood and adolescence: recommendations for diagnosis, treatment, and follow-up. Pediatr Nephrol 2005;20:19-24.

38. Font-Llitjós M, Jiménez-Vidal M, Bisceglia L, Di Perna M, de Sanctis L, Rousaud F, et al. New insights into cystinuria: 40 new mutations, genotype-phenotype correlation, and digenic inheritance causing partial phenotype. J Med Genet 2005;42:58-68.

39. F eliubadaló L, Font M, Purroy J, Rousaud F, Estivill X, Nunes V, et al; International Cystinuria Consortium. Nontype I cystinuria caused by mutations in SLC7A9, encoding a subunit (bo,+AT) of rBAT. Nat Genet 1999;23:52-57.

40. Delvecchio FC, Preminger GM. Medical management of stone disease. Curr Opin Urol 2003;13: 229-233.

41. P ak CY. Citrate and renal calculi: new insights and future directions. Am J Kidney Dis 1991;17:420-425.

42. Tiselius HG, Berg C, Fornander AM, Nilsson MA. Effects of citrate on the different phases of calcium oxalate crystallization. Scanning Microsc 1993;7:381-389.

43. O sther PJ, Mathiasen H, Hansen AB, Nissen HM. Urinary acidification and urinary excretion of calcium and citrate in women with bilateral medullary sponge kidney. Urol Int 1994;52:126-130.

44. Torres VE, Erickson SB, Smith LH, Wilson DM, Hattery RR, Segura JW. The association of nephrolithiasis and autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis 1988;11:318-325.

45. Narendra A, White MP, Rolton HA, Alloub ZI, Wilkinson G, McColl JH, et al. Nephrocalcinosis in preterm babies.

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2001;85:207-213.

46. Monge M, García-Nieto VM, Domenech E, Barac-Nieto M, Muros M, Pérez-González E. Study of renal metabolic disturbances related to renal lithiasis at school age in verylow-birth-weight children. Nephron 1998;79:269-273.

47. Hufnagle KG, Khan SN, Penn D, Cacciarelli A, Williams P. Renal calcifications: a complication of long-term furosemide therapy in preterm infants. Pediatrics 1982;70: 360-263.

48. C ochat P, Cochat N, Jouvenet M, Floret D, Wright C, Martin X, et al. Ceftriaxone-associated nephrolithiasis. Nephrol Dial Transplant 1990;5:974-976.

49. Noble CB, Klein LT, Staiman VR, Neu N, Hensle TW, Berdon WE. Ureteral obstruction secondary to indinavir in the pediatric HIV population. Pediatr Radiol 1998;28: 627-629.

251

Διερεύνηση του παιδιού με νεφρολιθίαση

Quiz Ερωτήσεις 1. Οι πιο συχνοί λίθοι που απαντούν στα παιδιά είναι αυτοί που αποτελούνται από: α. Κυστίνη β. Ουρικό οξύ γ. Στρουβίτη δ. Οξαλικό ασβέστιο ε. Φωσφορικό ασβέστιο 2. Ακτινοσκιεροί λίθοι είναι οι λίθοι: α. Οξαλικού ασβεστίου β. Φωσφορικού ασβεστίου γ. α και β δ. Ουρικού οξέος ε. Ξανθίνης 3. Η κυστινουρία κληρονομείται με τον: α. Υπολειπόμενο χαρακτήρα β. Επικρατούντα χαρακτήρα με ατελή διεισδυτικότητα γ. α και β δ. Επικρατούντα χαρακτήρα ε. α και δ 4. Οι λίθοι από στρουβίτη: α. Αποτελούνται από ασβέστιο β. Απαντούν σε ουρολοιμώξεις γ. α και β δ. Αποτελούνται από εναμμώνιο φωσφορικό μαγνήσιο ε. β και δ 5. Υποκιτρουρία παρατηρείται σε: α. Άπω σωληναριακή οξέωση β. Υπερκαλιαιμία γ. Δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε ζωικές πρωτεΐνες δ. α και γ ε. α και β 6. Αυξημένα οξαλικά στα ούρα παρατηρούνται σε: α. Δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε οξαλικά β. Κάθε λιθίαση από οξαλικό ασβέστιο γ. α και β δ. Πρωτοπαθή υπεροξαλουρία ε. α και δ

Σωστές απαντήσεις του Quiz στη σελ. 282

Παιδιατρική 2009;72:241-251

252

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW ARTICLE

Πνιγμός στα παιδιά 1 Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο «Ασκληπιείο Βούλας» 2 Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών 3 Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παιδιών, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου Κρήτης Αλληλογραφία: Όλγα Φιλίππου filiolga@hotmail.com Β. Παύλου 1, 166 73, Βούλα

Ό. Φιλίππου1, Μ. Παούρη1, Κ. Καποδίστριας1, Ε. Μπριασούλη2, Γ. Μπριασούλης3 Περίληψη: Με βάση νεότερα δεδομένα, ως πνιγμός ορίζεται «η διαδικασία που οδηγεί σε αναπνευστική ανεπάρκεια ύστερα από εμβύθιση ή καταβύθιση ενός ατόμου σε υγρό στοιχείο». Αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου από ατύχημα παγκοσμίως και τη δεύτερη στην Ελλάδα, σε παιδιά και εφήβους κάτω των 15 ετών και στα δύο φύλα. Η πιο σημαντική παθοφυσιολογική διαταραχή που παρατηρείται στον πνιγμό είναι η υποξία-ισχαιμία, η οποία ευθύνεται για ποικιλία συστηματικών διαταραχών. Η παρουσία υγρού στις πνευμονικές κυψελίδες οδηγεί στη δημιουργία ατελεκτασιών, μείωση της διατασιμότητας του πνεύμονα, διαταραχή της σχέσης αερισμού - αιμάτωσης και τελικά στην ανάπτυξη οξείας βλάβης πνεύμονα και ARDS. Η διάρκεια και η βαρύτητα της αρχικής υποξικής-ισχαιμικής βλάβης καθορίζει την έκταση της εγκεφαλικής δυσλειτουργίας και τη μετέπειτα ποιότητα ζωής. Για τον λόγο αυτό, πρωταρχικός στόχος στην αντιμετώπιση του πνιγμού είναι η εξασφάλιση επαρκούς ιστικής οξυγόνωσης. Η προσπάθεια αναζωογόνησης θα πρέπει να αρχίζει άμεσα, μέσα στο νερό και να μη διακόπτεται μέχρι τη μεταφορά του ατόμου στο νοσοκομείο. Η καρδιοαναπνευστική υποστήριξη, η σταδιακή επαναθέρμανση και η στενή παρακολούθηση της εγκεφαλικής λειτουργίας είναι καθοριστικής σημασίας για την επιβίωση. Η πρόγνωση της νευρολογικής κατάστασης ενός θύματος πνιγμού είναι πολυπαραγοντική και δεν μπορεί να προσδιοριστεί επακριβώς από την αρχική κλινική εικόνα. Λαμβάνοντας υπ’ όψιν ότι τα ατυχήματα από πνιγμό αποτελούν σημαντικό αίτιο θνητότητας σε υγιή παιδιά, η χάραξη επαρκούς στρατηγικής πρόληψης συνιστά εθνική προτεραιότητα. Τα προληπτικά μέτρα εξατομικεύονται ανάλογα με την ηλικία του παιδιού, τον χώρο εμβύθισης και τις συνθήκες του ατυχήματος και απαιτούν τη συμμετοχή γονέων, παιδιάτρων και φορέων της πολιτείας.

Λέξεις κλειδιά: Πνιγμός, εμβύθιση, καταβύθιση, σ. οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας, παιδιά.

Drowning in children 1 Paediatric Department, “Asklipeion Voulas” General Hospital 2 Medical School, University of Athens 3 Paediatric Intensive Care Unit, University Hospital of Heraklion, Crete Correspondence: Olga Filippou filiolga@hotmail.com 1, V. Pavlou St., 166 73, Voula, Greece

O. Filippou1, B. Paouri1, K. Kapodistrias1, E. Briasouli2, G. Briasoulis3 Abstract: Recent data define drowning as “the process of experiencing respiratory impairment from submersion or immersion in a liquid”. It is the leading cause of accidental death among children and adolescents of 0-15 years of age of both genders worldwide and the second leading cause in Greece. The key pathophysiological feature in drowning is hypoxia-ischemia resulting in numerous systemic effects. The presence of fluid into the alveoli leads to the development of atelectasis, decreased lung compliance, ventilation/perfusion mismatch and finally to acute lung injury and ARDS. The duration and severity of the initial hypoxic-ischemic insult determines the brain damage and the subsequent quality of life. Therefore, the primary goal of treatment is to restore adequate oxygen delivery to tissues. Immediate resuscitation should be initiated while still in the water and should not be interrupted before the arrival at the hospital.

Cardiopulmonary support, gradual rewarming and monitoring of cerebral function are crucial for survival.

Neurological prognosis of a drowning victim is multifactorial and cannot be precisely determined from initial clinical presentation. Considering that drowning represents a serious cause of morbidity in otherwise healthy children, prevention strategy is a national priority. Preventive interventions are dependent on the age of the child, the site of submersion and the circumstances surrounding the event, and should involve parents, paediatricians and the authorities.

Key words: Drowning, immersion, submersion, ARDS, children.

Συντομογραφίες ΤΕΠ Tμήματα Eπειγόντων Περιστατικών ARDS Σ. οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας ΚΕΚ Κρανιοεγκεφαλική Κάκωση ICP Ενδοκράνια πίεση PEEP Θετική τελοεκπνευστική πίεση FRC Λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα ΚΑΡΠΑ Καρδιοαναπνευστική Αναζωογόνηση Paediatriki 2009;72:252-261

ΔΕΠ ΗΕΓ ΝΟ

Διάχυτη Ενδαγγειακή Πήξη Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα Μονοξείδιο του αζώτου

Εισαγωγή Έως πρόσφατα, ως πνιγμός οριζόταν ο θάνατος που προκαλείται από ασφυξία, μετά την εμβύθιση ενός ατόμου σε υγρό στοιχείο. Ο παρ’

253

Πνιγμός στα παιδιά

Πίνακας 1. Κατανομή θανάτων από ακούσιο τραυματισμό σε παιδιά (0-14 έτη) στην Ελλάδα για τα έτη 1992-2004 ανά είδος ατυχήματος, ηλικία και φύλο (Πηγή: Injury Statistics Portal 1992-2004, δεδομένα ΠΟΥ) Ηλικία 0-4 έτη 5-9 έτη 10-14 έτη 0-14 έτη Είδος ατυχήματος Αγόρια Κορίτσια Σύνολο Αγόρια Κορίτσια Σύνολο Αγόρια Κορίτσια Σύνολο Αγόρια Κορίτσια Σύνολο Τροχαίο Πνιγμός Πτώση Έγκαυμα Δηλητηρίαση Λοιπά/ αδιευκρίνιστα αίτια Σύνολο

130 24 24 15 2

92 16 20 14 4

222 40 44 29 6

161 36 10 6 1

118 8 7 6 0

279 44 17 12 1

237 36 14 4 4

136 15 7 2 12

373 51 21 6 16

528 96 48 25 7

346 39 34 22 16

894 135 82 47 23

174 369

141 287

315 656

24 238

24 163

48 401

45 340

24 196

69 536

243 947

189 646

432 1593

ολίγον πνιγμός (near drowning) αναφερόταν στην περίπτωση ατόμου που επιζούσε έστω και προσωρινά μετά την καταβύθιση σε νερό (1). Τα τελευταία χρόνια υπήρξε σύγχυση στη βιβλιογραφία αναφορικά με τη χρήση των παραπάνω ορισμών, ενώ και άλλοι όροι, όπως «βλάβες καταβύθισης» και «σύνδρομο εμβύθισης», χρησιμοποιήθηκαν για να περιγράψουν παρόμοιες κλινικές καταστάσεις. Για τον λόγο αυτό, στο 1o Συνέδριο για τον Πνιγμό (Άμστερνταμ 2002), συμφωνήθηκε ότι: α) ως πνιγμός θα ορίζεται «η διαδικασία που οδηγεί σε αναπνευστική ανεπάρκεια, έπειτα από εμβύθιση ή καταβύθιση ενός ατόμου σε υγρό στοιχείο» και β) ο όρος «παρ’ ολίγον πνιγμός» είναι ανακριβής και θα πρέπει να εγκαταλειφθεί (2).

Επιδημιολογία Ο ακριβής ετήσιος αριθμός των παιδιών θυμάτων πνιγμού είναι άγνωστος, κυρίως λόγω ανεπαρκούς καταγραφής. Στις ΗΠΑ αναφέρονται περίπου 4.000 θάνατοι από πνιγμό, 8.000 εισαγωγές στα νοσοκομεία και 31.000 επισκέψεις στα ΤΕΠ ατόμων ηλικίας 0-19 ετών, ετησίως (3). Αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου από ατύχημα μεταξύ των παιδιών και εφήβων <15 ετών σε όλο τον κόσμο, ενώ η συχνότη-

τά του καταγράφεται μεγαλύτερη σε νήπια <5 ετών και σε αγόρια (4,5). Στην Ελλάδα, η ΠΟΥ καταγράφει για τα έτη 1992-2004, ότι ο πνιγμός αποτελεί τη 2η αιτία θανάτου από ατύχημα στα παιδιά ηλικίας 0-14 ετών και στα δύο φύλα, και ότι τα αγόρια παρουσιάζουν σταθερά υψηλότερους δείκτες θνητότητας και στις τρεις ηλικιακές ομάδες μελέτης 0-4, 5-9 και 10-14 ετών (Πίνακας 1, Εικόνα 1). Από στοιχεία του Κέντρου Ελέγχου Νοσημάτων (CDC) των ΗΠΑ προκύπτει ότι τα παιδιά με μη θανατηφόρες κακώσεις από εμβύθιση είναι τουλάχιστον διπλάσια από τα πνιγμένα παιδιά, ενώ τα πραγματικά ποσοστά πιθανολογείται ότι είναι αρκετά μεγαλύτερα (2-20 φορές στις διάφορες μελέτες) (6). Σχετικά με τον χώρο εκδήλωσης του ατυχήματος, αυξημένος κίνδυνος φαίνεται να υπάρχει για τα βρέφη στο μπάνιο του σπιτιού. Σε αναδρομική μελέτη από τον Καναδά που αφορούσε παιδιά τα οποία πνίγηκαν σε λουτήρα σπιτιού, διαπιστώθηκε ότι αυτά ήταν βρέφη (διάμεση ηλικία: 11 μήνες), αγόρια σε διπλάσια συχνότητα, ενώ στο 89% η επίβλεψη από ενήλικα ήταν ανεπαρκής και στο 40% υπήρχε και άλλο άτομο στη μπανιέρα (7). Για τα νήπια ηλικίας 1-4 ετών συχνότερα είναι τα ατυχήματα

Θνησιμότητα ανά 1.000.000

12,0 10,0 8,0

Αγόρια

6,0

Κορίτσια

4,0

Σύνολο

2,0 0,0 0-4

5-9

10-14

0-14

Ηλικία (έτη) Εικόνα 1. Θνησιμότητα ανά 1.000.000 παιδιά από πνιγμό στην Ελλάδα, ανά φύλο και ηλικία (Πηγή: Injury Statistics Portal 1992-2004, δεδομένα ΠΟΥ). Παιδιατρική 2009;72:252-261

254

Ό. Φιλίππου και συν.

σε πισίνες, δεξαμενές νερού, αλλά και σε ανοικτούς χώρους (θάλασσα, λίμνες, ποτάμια), ενώ μετά τα 5 έτη και καθώς αυξάνεται η ηλικία, είναι πιθανότερο το ατύχημα να συμβεί σε ανοικτούς χώρους κολύμβησης (8,9). Η επιληψία, ο αυτισμός και οι καρδιακές αρρυθμίες (ιδιαίτερα το σύνδρομο του επιμηκυσμένου QT) θεωρούνται επιβαρυντικοί παράγοντες έκθεσης του ατόμου σε αυξημένο κίνδυνο (10,11). Τα παιδιά με απύρετους σπασμούς έχουν 4-14 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να πνιγούν κατά τη διάρκεια της κολύμβησης, ενώ ο θάνατος από κατάδυση αποτελεί την πιο συχνή αιτία θανάτου από ατύχημα σε αυτή την ομάδα πληθυσμού (12,13). Η κατανάλωση αλκοόλ αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου, ιδιαίτερα στους εφήβους, επειδή: 1) μειώνει την προσοχή, 2) αυξάνει την πιθανότητα εκδήλωσης υποθερμίας και 3) ασκεί άμεση αρρυθμιογόνο δράση στο μυοκάρδιο. Ακόμη, σε κάθε ατύχημα από πνιγμό θα πρέπει να διερευνώνται οι πιθανότητες της αυτοκτονίας στην περίπτωση εφήβου, ή της κακοποίησης στην περίπτωση βρέφους ή νηπίου (14).

Παθοφυσιολογία Ο πνιγμός έχει μελετηθεί πειραματικά και έχουν καταγραφεί οι παρακάτω 4 φάσεις του: 1. Η φάση της αντανακλαστικής άπνοιας: λαμβάνει χώρα ακούσια επίσχεση της αναπνοής από ερεθισμό του πνευμονογαστρικού, προς αποκλεισμό της εισόδου νερού στους πνεύμονες. Το θύμα βυθιζόμενο προσπαθεί να ανέλθει στην επιφάνεια εκτελώντας άσκοπες κινήσεις.

2. Στη δεύτερη φάση, η υπερκαπνία διεγείρει το αναπνευστικό κέντρο, το θύμα εισπνέει και το νερό εισέρχεται στους πνεύμονες. Ωστόσο σε 10-20% των περιπτώσεων δεν διαπιστώνεται παρουσία υγρού στο βρογχικό δέντρο. Η κατάσταση αυτή περιγράφεται ως «ξηρός πνιγμός» και οφείλεται στον οξύ λαρυγγόσπασμο που προκαλεί η είσοδος ελάχιστου υγρού στον λάρυγγα, ως αποτέλεσμα ερεθισμού του παρασυμπαθητικού (15).

3. Στην τρίτη φάση σημειώνεται δευτεροπαθής άπνοια. Εκδηλώνονται ακανόνιστες αναπνευστικές κινήσεις (gasping), ενώ η κατάποση μεγάλων ποσοτήτων νερού μπορεί να προκαλέσει εμέτους με κίνδυνο εισρόφησης.

4. Στην τέταρτη φάση η βαριά υποξαιμία οδηγεί σε απώλεια συνείδησης, αρρυθμίες και σπασμούς. Αναφορικά με την οσμωτική πίεση του υγρού εμβύθισης και τις πιθανές επιπτώσεις στον παθοφυσιολογικό μηχανισμό των επερχόμενων βλαβών, ο πνιγμός διακρίνεται σε: Paediatriki 2009;72:252-261

Πίνακας 2. Μηχανισμοί του ενδοπνευμονικού shunt 1. Βρογχόσπασμος 2. Ατελεκτασίες 3. Εισρόφηση νερού ή άλλου υλικού στον κυψελιδικό χώρο 4. Λοιμώδης ή χημική πνευμονίτιδα 5. ARDS / πνευμονικό οίδημα / οξεία πνευμονική βλάβη

1. Πνιγμό σε γλυκό νερό: Η ταχεία είσοδος νερού στις κυψελίδες και μετέπειτα στη συστηματική κυκλοφορία προκαλεί υπερογκαιμία, υπονατριαιμία και εξάλειψη του επιφανειοδραστικού παράγοντα, με συνέπεια την εμφάνιση ατελεκτασιών και ARDS. Η συνοδός αιμοαραίωση προκαλεί ρήξη των ερυθρών αιμοσφαιρίων (αιμόλυση, αιμοσφαιρινουρία, αιμοσφαιριναιμία) και απελευθέρωση Κ+.

2. Πνιγμό σε θαλασσινό νερό: Το νερό της θάλασσας (3,5 - 4 φορές πυκνότερο σε χλωριούχο νάτριο από το εξωκυττάριο υγρό) προκαλεί μετακίνηση νερού από τη συστηματική κυκλοφορία στις κυψελίδες, υπογκαιμία και αιμοσυμπύκνωση. Ο επιφανειοδραστικός παράγοντας απομακρύνεται και βλάπτεται η βασική μεμβράνη, ενώ η μετακίνηση ηλεκτρολυτών Na+, Mg+, Ca++ και Cl- προς τον ενδαγγειακό χώρο, οδηγεί σε αυξημένη συγκέντρωσή τους στον ορό. Τελευταία αμφισβητείται η σημασία της επίδρασης της oσμωτικότητας του εισροφηθέντος υγρού στην εμφάνιση των παθοφυσιολογικών διαταραχών του πνιγμού. Οι Orlowski και συν. χορήγησαν ενδοτραχειακά, 6 διαλύματα NaCl διαφορετικής oσμωτικότητας σε πειραματόζωα και συνέκριναν τα ευρήματά τους με ομάδα ελέγχου, που παρέμεινε σε συνθήκες ανοξίας επί 5 λεπτά. Δεν διαπίστωσαν σημαντικές αιμοδυναμικές ή άλλες διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων, συμπεραίνοντας ότι οι καρδιαγγειακές μεταβολές που παρατηρούνται στον πνιγμό συνιστούν άμεσο αποτέλεσμα της συνοδού ανοξίας (16).

Κλινική εικόνα Η πιο σημαντική επίπτωση της εμβύθισης ενός ατόμου στο νερό, χωρίς δυνατότητα αναπνοής, είναι η υποξαιμία. Οι επιδράσεις της στα διάφορα όργανα ή συστήματα του ανθρώπου είναι οι ακόλουθες: 1. Αναπνευστικό σύστημα Η παρουσία υγρού στις πνευμονικές κυψελίδες προκαλεί διαταραχή της σχέσης αερισμού - αιμάτωσης (V/Q), ενώ η αδυναμία παραγωγής ή η έκπλυση του επιφανειοδραστικού παράγοντα ευνοεί τη δημιουργία ατελεκτασιών. Παρατηρούνται ακόμα μείωση της διατασιμότητας των πνευμόνων, αύξηση των αντιστάσεων των αεροφόρων οδών με συνέπεια την εκδήλωση πνευμονικής υπέρτασης και αύξηση του

255

Πνιγμός στα παιδιά

Α

L

τητα, παρά το γεγονός ότι στην οξεία φάση το καρδιογενές shock αποτελεί συχνό κλινικό εύρημα. Οι κύριες αιμοδυναμικές μεταβολές που παρατηρούνται, ανεξάρτητα από την οσμωτική πίεση του υγρού εμβύθισης, είναι: αύξηση της τριχοειδικής διαπερατότητας, μετακίνηση υγρών στον διάμεσο χώρο, υποογκαιμία, χαμηλή καρδιακή παροχή, αύξηση των πιέσεων πλήρωσης της αριστερής και δεξιάς κοιλίας και αύξηση των συστηματικών και πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων (17,18).

3. Γαστρεντερικό σύστημα Σε συνθήκες παρατεταμένης υποξίας εμφανίζονται εκτεταμένες διαβρώσεις στον βλεννογόνο του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου. Οι ασθενείς παρουσιάζουν ογκώδεις, δύσοσμες, βλεννοαιματηρές κενώσεις και αυξημένο κίνδυνο τροποποίησης της μικροβιακής χλωρίδας του εντέρου, με επακόλουθο τη μετανάστευση τοξινών ή μικροβίων στην κυκλοφορία.

Εικόνες 2 και 3. Ακτινογραφίες θώρακα παιδιών θυμάτων πνιγμού. Παρατηρούνται διάχυτες αμφοτερόπλευρες νεφελοειδείς σκιάσεις σε πολλαπλά πνευμονικά πεδία και αεροβρογχόγραμμα. Εικόνα ARDS.

ενδοπνευμονικού βραχυκυκλώματος (shunt) (Πίνακας 2). Αυτές οι παθοφυσιολογικές μεταβολές μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη οξείας βλάβης του πνεύμονα (Acute Lung Injury, ALI) και ARDS (Εικόνες 2 και 3). Η πιθανή εισρόφηση γαστρικού περιεχομένου ή/και ξένων σωμάτων, η καταβύθιση σε μολυσμένα νερά και ο συνοδός βρογχόσπασμος, επιδεινώνουν περαιτέρω την αρχική πνευμονική βλάβη.

2. Κυκλοφορικό σύστημα Αν και το μυοκάρδιο των παιδιατρικών ασθενών είναι ανθεκτικό σε συνθήκες παρατεταμένης υποξίας ισχαιμίας λόγω υγιούς υποστρώματος, η μειωμένη οξυγόνωσή του προκαλεί την εμφάνιση αρρυθμιών απειλητικών για τη ζωή, όπως κοιλιακής ταχυκαρδίας, ινιδισμού και τελικά ασυστολίας. Έπειτα από επιτυχή ΚΑΡΠΑ, η καρδιά των παιδιών θυμάτων εμβύθισης είναι δυνατόν να επανακτήσει φυσιολογική δραστηριό-

4. Νεφροί - Ηλεκτρολύτες - Οξεοβασική ισορροπία Η οξεία νεφρική βλάβη είναι συνήθως ήπια και αυτοπεριοριζόμενη. Σπάνια έχουν περιγραφεί σωληναριακή νέκρωση και οξεία νεφρική ανεπάρκεια, οφειλόμενη στο σύνδρομο έκπτωσης πολλαπλών οργάνων (19). Τη νεφρική λειτουργία μπορεί να επιδεινώσουν επίσης, η εμφάνιση λευκωματουρίας και αιμοσφαιρινουρίας ύστερα από αιμόλυση, καθώς και η εκδήλωση ραβδομυόλυσης (20). Στα θύματα πνιγμού δεν παρατηρούνται σημαντικές ηλεκτρολυτικές διαταραχές, επειδή η εισρόφηση μεγάλων ποσοτήτων υγρού είναι ασυνήθης (21). Η μεταβολική οξέωση συνιστά τη συχνότερη και πιο σημαντική διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας, αποτέλεσμα της υποξαιμίας και της ανεπαρκούς ιστικής αιμάτωσης.

5. Κεντρικό νευρικό σύστημα Η παρατεταμένη υποξαιμία οδηγεί σε διάσπαση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και ανάπτυξη εγκεφαλικού οιδήματος 24-72 ώρες μετά την καταβύθιση (Εικόνα 4). Παράλληλα, διαταράσσεται ο μηχανισμός αυτορρύθμισης της εγκεφαλικής κυκλοφορίας, λόγω της επίδρασης των αγγειοδραστικών ουσιών που παράγονται τοπικά, με τελική συνέπεια την πρόκληση ισχαιμίας. Η αυξημένη ICP σε συνδυασμό με τη μειωμένη πίεση άρδευσης του εγκεφάλου, επιτείνουν την ισχαιμία και υποξία του νευρικού ιστού και οδηγούν σε νέκρωση των εγκεφαλικών νευρώνων. Οι βλάβες που θα προκληθούν στο ΚΝΣ, ως συνέπεια της ανοξαιμικής εγκεφαλοπάθειας, περιλαμβάνουν Παιδιατρική 2009;72:252-261

256

Ό. Φιλίππου και συν.

θετα, επηρεάζοντας τη λειτουργικότητα των ουδετερόφιλων πολυμορφοπυρήνων, προδιάθεσε σε μικροβιακές λοιμώξεις (23-25). Η υποθερμία φαίνεται ότι ασκεί κάποιο προστατευτικό ρόλο, κυρίως όταν συμβαίνει ταχέως, πριν η υποξία παραβλάψει την εγκεφαλική λειτουργία (26). Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ατόμων, κυρίως παιδιών, που επέζησαν χωρίς νευρολογικά υπολείμματα, ύστερα από παραμονή μέχρι και 66 λεπτών σε παγωμένο νερό (27). Κατά συνέπεια η ΚΑΡΠΑ δεν πρέπει να σταματά, εάν η εσωτερική θερμοκρασία του θύματος δεν υπερβεί τους 32°C.

Εικόνα 4. CT εγκεφάλου νηπίου θύματος πνιγμού, 36 ώρες μετά την καταβύθιση. Σημεία εγκεφαλικού οιδήματος.

διαταραχές του επιπέδου συνείδησης, τύφλωση, κώμα ή και μόνιμα ελλείμματα (15).

6. Υποθερμία Υποθερμία παρατηρείται αρκετά συχνά σε παιδιά θύματα πνιγμού, λόγω της μεγάλης σωματικής τους επιφάνειας σε σχέση με το βάρος τους και της έλλειψης υποδόριου λίπους. Αρχικά, σε μια προσπάθεια να αυξηθεί η παραγωγή θερμότητας, προκαλούνται μυϊκές συσπάσεις, με επακόλουθο την αύξηση του μεταβολικού ρυθμού και της κατανάλωσης Ο2. Καθώς, όμως, η εσωτερική θερμοκρασία φτάνει τους 30°C, οι καρδιακές σφύξεις και η αρτηριακή πίεση μειώνονται, ο μεταβολισμός των εγκεφαλικών κυττάρων επιβραδύνεται και η κατανάλωση Ο2 πέφτει. Εκτιμάται ότι το θύμα στους 28°C διατηρεί το 50% της κατανάλωσης Ο2, ενώ σε μείζονα υποθερμία 20°C διατηρεί το 20% (22). Επακόλουθο των παραπάνω παθοφυσιολογικών μεταβολών είναι η προστασία του εγκεφάλου από τις βλαπτικές επιδράσεις της ανοξίας. Ωστόσο στους 32°C, εμφανίζονται διαταραχές συνείδησης και προσανατολισμού και ασυντόνιστες κινήσεις, ενώ στους 28°C παρατηρούνται κώμα, βραδυκαρδία, καρδιακές αρρυθμίες και τελικά μη ανατασσόμενη κοιλιακή μαρμαρυγή. Επιπλέον, η θεραπευτική υποθερμία που χρησιμοποιήθηκε στο παρελθόν ως μέσο αντιμετώπισης του εγκεφαλικού οιδήματος, δεν βελτίωσε τη νευρολογική έκβαση των θυμάτων, αλλά αντίPaediatriki 2009;72:252-261

7. Αίμα - Σύστημα πήξης Κατά την εμβύθιση σε γλυκό νερό μπορεί να παρατηρηθεί αιμόλυση, ενώ σπάνια έχει αναφερθεί ΔΕΠ, ως αποτέλεσμα της απελευθέρωσης ιστικού παράγοντα και ενεργοποιητικού παράγοντα του πλασμινογόνου, από το ενδοθήλιο των καταστραφέντων πνευμονικών τριχοειδών (28).

Αντιμετώπιση Πρωταρχικός στόχος στην αντιμετώπιση του θύματος πνιγμού είναι η εξασφάλιση επαρκούς ιστικής οξυγόνωσης, ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι βλαπτικές συνέπειες της υποξίας - ισχαιμίας. Η προσπάθεια ανάνηψης θα πρέπει να αρχίζει άμεσα στον τόπο του ατυχήματος και να συνεχίζεται μέχρι τη μεταφορά του ατόμου στο νοσοκομείο. Γενικά, θα πρέπει να έχουμε υπ’ όψιν μας ότι: • Το θύμα εμβύθισης είναι συνήθως απνοϊκό και, όχι σπάνια, άσφυγμο.

• Μπορεί να έχει κάνει σπασμούς, να έχει υποστεί ΚΕΚ, κάκωση νωτιαίου μυελού ή κάποιο άλλο τραύμα, πιθανότητες που πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν στη διάγνωση και αντιμετώπιση.

1. Στον τόπο του ατυχήματος Οι βασικοί στόχοι της εκτός νοσοκομείου αντιμετώπισης του θύματος εμβύθισης είναι: 1. Η βελτίωση της υποξίας, 2. Η διατήρηση ικανοποιητικής καρδιαγγειακής λειτουργίας, 3. Η πρόληψη περαιτέρω απώλειας θερμότητας και 4. Η ταχύτατη διακομιδή του στο πλησιέστερο ιατρικό κέντρο. Η έξοδός του από το νερό πρέπει να γίνεται σε οριζόντια θέση, πάνω σε σκληρή επιφάνεια (σανίδα, βάρκα) και με το κεφάλι σε χαμηλότερο επίπεδο από τον κορμό. Η αρχική κίνηση είναι η εξασφάλιση της βατότητας των αεραγωγών που επιτυγχάνεται με τους χειρισμούς υπερέκτασης της κεφαλής και

257

Πνιγμός στα παιδιά

ανύψωσης της κάτω γνάθου. Εφόσον δεν υπάρχει αυτόματη αναπνοή, ο διασώστης αρχίζει εμφυσήσεις «στόμα με στόμα», ήδη μέσα στο νερό, προκειμένου να υποστηρίξει αναπνευστικά το θύμα. Επί υποψίας κάκωσης της αυχενικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης, η χορήγηση πνευμονικών εμφυσήσεων γίνεται χωρίς υπερέκταση της κεφαλής, ενώ δεν πραγματοποιείται προσπάθεια απομάκρυνσης του νερού από τους πνεύμονες με θωρακικές ή κοιλιακές συμπιέσεις, λόγω πιθανότητας εισρόφησης (29). Οι παραπάνω τεχνικές χρησιμοποιούνται μόνον στην περίπτωση που υπάρχουν ενδείξεις απόφραξης των αεραγωγών από ξένο σώμα. Εάν το θύμα αποκτήσει επαρκή αναπνοή συνιστάται μόνο η συμπληρωματική χορήγηση Ο2 με μάσκα. Ωστόσο εάν παρουσιάζει: 1. Έντονη αναπνευστική δυσχέρεια ή βαριά υποξυγοναιμία, 2. Επιδείνωση της νευρολογικής εικόνας, 3. Καρδιοαναπνευστική ανακοπή, ή 4. Υποθερμία (εσωτερική θερμοκρασία <30°C), θα πρέπει να επιχειρείται διασωλήνωση της τραχείας, ώστε να χορηγηθεί Ο2 με θετική πίεση. Εφόσον το θύμα σταθεροποιηθεί αναπνευστικά, εκτιμάται η κατάσταση του κυκλοφορικού συστήματος, μέσω της ψηλάφησης του καρωτιδικού (βραχιονίου στα βρέφη) σφυγμού. Επί ασφυγμίας, επιβάλλεται η έναρξη πλήρους ΚΑΡΠΑ. Η νευρολογική εξέταση δίνει πολύτιμες πληροφορίες για τη βαρύτητα της βλάβης, αλλά και την τελική πρόγνωση. Ελέγχονται το επίπεδο συνείδησης σύμφωνα με την κλίμακα Γλασκώβης (GCS), τα αντανακλαστικά του στελέχους και το μέγεθος και η αντίδραση των κορών στο φως. Τέλος, πολύ σημαντικό ρόλο έχει η επαναθέρμανση του θύματος (Πίνακας 2). Εάν η εσωτερική θερμοκρασία είναι <30°C, επιβάλλεται και εσωτερική επαναθέρμανση, η οποία όμως απαιτεί εξειδικευμένες τεχνικές, που εφαρμόζονται σε ΜΕΘ.

1. Αέρια αίματος, γενική αίματος, προσδιορισμό ηλεκτρολυτών και γλυκόζης ορού, δείκτες νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας.

2. ΗΚΓ, α/α θώρακα και επί υποψίας κάκωσης, α/α της αυχενικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης.

3. Έλεγχο πηκτικότητας (σε εμβύθιση σε γλυκό νερό).

4. Τοξικολογική ανάλυση αίματος και ούρων (σε εφήβους). Εάν ο ασθενής, κατά την άφιξή του στο ΤΕΠ είναι ασυμπτωματικός, με φυσιολογικά ζωτικά σημεία, GCS ≥13 και χωρίς παθολογικά ευρήματα στην κλινική εξέταση και στην α/α θώρακα, απαιτείται παραμονή του 4-6 ώρες για βραχεία νοσηλεία (30). Εφόσον παρατηρηθούν έστω και ελάχιστες διαταραχές, εισάγεται στο νοσοκομείο για τουλάχιστον 24 ώρες για παρακολούθηση κυρίως της αναπνευστικής λειτουργίας (έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασθενών με αρχικά φυσιολογική α/α θώρακα, που στην πορεία ανέπτυξαν ARDS) (31). Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει τη στενή παρακολούθηση (SatO2, επίπεδο συνείδησης, διούρηση), τη χορήγηση Ο2 με μάσκα ή ρινικούς σωληνίσκους (εάν κρίνεται απαραίτητη) και την ενδοφλέβια ενυδάτωση αρχικά με NaCl 0,9% ή διάλυμα Ringers Lactate.

2. Στο νοσοκομείο Στο ΤΕΠ του νοσοκομείου ο ασθενής υποβάλλεται εκ νέου σε λεπτομερή κλινική εξέταση (επανεκτιμάται η βατότητα των αεροφόρων οδών, η αναπνοή, η κυκλοφορία και η νευρολογική κατάσταση) και λαμβάνεται ένα πλήρες ιστορικό αναφορικά με τον τόπο και τις συνθήκες του ατυχήματος, τη διάρκεια εμβύθισης, την αρχική αντιμετώπιση, καθώς και την παρουσία προδιαθεσικών ή επιβαρυντικών παραγόντων (σπασμοί, λήψη αλκοόλ ή φαρμάκων, πιθανή απόπειρα αυτοκτονίας ή κακοποίηση). Ο εργαστηριακός και απεικονιστικός έλεγχος κατά περίπτωση περιλαμβάνει:

α) Αναπνευστικό σύστημα Υποστηρίζονται μηχανικά οι ασθενείς που, ενώ λαμβάνουν Ο2 σε συγκέντρωση >50%, έχουν PaΟ2 <50 mmHg και SatΟ2 <90%, ή εμφανίζουν προοδευτικά επιδεινούμενη υπερκαπνία. Η σοβαρή πνευμονική δυσλειτουργία που παρουσιάζεται έπειτα από επεισόδιο εμβύθισης, απαιτεί συχνά και την εφαρμογή υψηλής PEEP, η οποία προκαλεί αύξηση της FRC και μείωση του ενδοπνευμονικού shunt, με τελικό αποτέλεσμα τη βελτίωση της PaO2. Λαμβάνοντας υπ’ όψιν ότι μεγάλοι όγκοι ή υψηλές πιέσεις μπορεί: 1) να επιδράσουν αρνητικά στην κυκλοφορία πρoκαλώντας πτώση της καρδιακής παροχής

3. Στη ΜΕΘ Σε ΜΕΘ εισάγονται ασθενείς που εμφανίζουν διαταραχές επιπέδου συνείδησης, βαριά ΚΕΚ, αιμοδυναμική αστάθεια ή προοδευτικά επιδεινούμενη αναπνευστική δυσχέρεια. Τίθενται σε συνεχή καρδιοαναπνευστική παρακολούθηση, μέτρηση της ωριαίας διούρησης και στις περιπτώσεις συνυπάρχοντος εγκεφαλικού οιδήματος, παρακολούθηση της ICP, είτε με ειδικό καθετήρα που εισάγεται στο παρέγχυμα ή τις κοιλίες του εγκεφάλου, είτε με διακρανιακό Doppler αγγείων. Η αντιμετώπιση στη ΜΕΘ κατά συστήματα είναι η εξής:

Παιδιατρική 2009;72:252-261

258

Ό. Φιλίππου και συν.

και 2) να οδηγήσουν στη δημιουργία βαροτραύματος, επιβάλλεται η στενή παρακολούθηση του ασθενούς, όταν επιλέγεται αυτή η μέθοδος αερισμού. Σε ορισμένες περιπτώσεις ο συμβατικός μηχανικός αερισμός δεν μπορεί να αντιμετωπίσει την οξεία υποξαιμική αναπνευστική ανεπάρκεια που εκδηλώνουν οι ασθενείς αυτοί. Έτσι εφαρμόστηκαν τα τελευταία χρόνια νέες τεχνικές αναπνευστικής υποστήριξης (Lung protective strategy), όπως ο αερισμός υψηλής συχνότητας (Ηigh Frequency Oscillatory Ventilation) και η εξωσωματική οξυγόνωση μεμβράνης (ECMO), με ενθαρρυντικά αποτελέσματα (32,33). Η ενδοβρογχική χορήγηση εξωγενούς συνθετικού παράγοντα (surfactant) έχει αντικρουόμενα αποτελέσματα, ενώ και τα κορτικοστεροειδή, που στο παρελθόν θεωρήθηκε ότι περιορίζουν την ALI λόγω της αντιφλεγμονώδους δράσης, δεν βελτίωσαν την έκβαση, ενώ αύξησαν την πιθανότητα λοίμωξης (34). Το εισπνεόμενο NO και η προστακυκλίνη έχουν χορηγηθεί με επιτυχία σε μεμονωμένα περιστατικά παιδιών θυμάτων πνιγμού, ενώ και η αγωγή με αντιοξειδωτικά και άλλα αντιφλεγμονώδη παραμένει πειραματική (35). Η προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών έχει θέση μόνον στα θύματα εμβύθισης σε μολυσμένα ή στάσιμα νερά, ενώ οι υπόλοιποι ασθενείς αντιμετωπίζονται κατά περίπτωση (36). β) Καρδιαγγειακό σύστημα Ο στόχος της υποστήριξης του κυκλοφορικού συστήματος του θύματος πνιγμού που εισάγεται στη ΜΕΘ είναι η διατήρηση ικανοποιητικής καρδιακής παροχής και επομένως επαρκούς ιστικής οξυγόνωσης. Αυτό επιτυγχάνεται με τη χορήγηση, αφενός κατάλληλου όγκου ενδοφλέβιων υγρών, αφετέρου με ινότροπα φάρμακα. Ωστόσο, οι ασθενείς με βαριά υποξαιμική βλάβη επιβάλλεται να τίθενται σε πλήρη αιμοδυναμικό έλεγχο με τη μέθοδο συνεχούς μέτρησης των μεταβολών του αρτηριακού κύματος (picco), ώστε να αναγνωρίζεται και να αντιμετωπίζεται κατάλληλα η εκάστοτε παθοφυσιολογική διαταραχή που παρουσιάζουν. γ) Κεντρικό νευρικό σύστημα Η αντιμετώπιση των επιπλοκών που προκαλεί η υποξία στο ΚΝΣ συνίσταται κυρίως στην ελάττωση των μεταβολικών αναγκών και των αναγκών σε Ο2 των εγκεφαλικών κυττάρων. Η μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, που στοχεύει στη διόρθωση της υποξαιμίας και της υπερκαπνίας είναι αναγκαία, προκειμένου να προληφθεί η περαιτέρω επέκταση της εγκεφαλικής βλάβης. Διάφορες τεχνικές έχουν προταθεί προς αυτή την κατεύθυνση μέχρι σήμερα Paediatriki 2009;72:252-261

Πίνακας 3. Επαναθέρμανση θύματος εμβύθισης Εξωτερική επαναθέρμανση 1. Αφαίρεση κρύων και υγρών ρούχων 2. Ζεστά σκεπάσματα 3. Λάμπα υπέρυθρης ακτινοβολίας 4. Θερμαινόμενη κουβέρτα 5. Σύστημα παροχής υγροποιημένου και θερμαινόμενου Ο2 Εσωτερική επαναθέρμανση 1. Χορήγηση θερμών ενδοφλέβιων υγρών θερμοκρασίας 39°C 2. Χορήγηση θερμού αέρα μέσω κυκλώματος αναπνευστήρα στους 42°C 3. Πλύσεις στομάχου ή κύστης με φυσιολογικό ορό θερμοκρασίας 42°C 4. Περιτοναϊκή πλύση με διάλυμα ελεύθερο καλίου θερμοκρασίας 42°C 5. Πλευριτική ή περικαρδιακή πλύση 6. Ενδοφλέβια επαναθέρμανση 7. Εξωσωματική επαναθέρμανση μεμβράνης (ECMO)

με κυριότερη την HYPER θεραπεία, που περιλάμβανε περιορισμό των χορηγούμενων υγρών, υπεραερισμό, υποθερμία, βαρβιτουρικό κώμα, χορήγηση γλυκοκορτικοειδών και μυοχαλαρωτικών, συνεχή καταγραφή της ICP και αντιμετώπιση της ενδοκράνιας υπέρτασης (37). Ωστόσο τα αποτελέσματα μεγάλων μελετών δεν ήταν ενθαρρυντικά και πλέον σήμερα στα άτομα με σημεία εγκεφαλικού οιδήματος εφαρμόζεται ένας ήπιος υπεραερισμός, με στόχο τη διατήρηση της PCO2: 30-35 mmHg (24,26). Το ΗΕΓ έχει περιορισμένη προγνωστική αξία όταν διεξάγεται τα πρώτα 24ωρα μετά την έναρξη της βλάβης, κυρίως λόγω της συγχορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής. Ωστόσο η εμφάνιση ή η παραμονή παθολογικών κυμάτων μετά τη διακοπή της θεραπείας, αποτελεί δυσμενές προγνωστικό σημείο. Η έκλυση προκλητών δυναμικών του στελέχους και κυρίως των σωματοαισθητικών, έχει χρησιμοποιηθεί τα τελευταία χρόνια ως μια επιπλέον παράμετρος παρακολούθησης, αλλά και ως προγνωστικός δείκτης της μετέπειτα εγκεφαλικής λειτουργίας, αν και ο αριθμός των δημοσιευμένων μελετών που αφορούν σε παιδιά παραμένει περιορισμένος (38). Καινούργια φάρμακα, όπως αναστολείς Ca++, σκευάσματα Mg, αποδομητές ελεύθερων ριζών οξυγόνου, έχουν χορηγηθεί σε περιορισμένη έκταση και με αμφίβολα αποτελέσματα, ενώ και η μέτρηση ειδικών νευροχυμικών δεικτών στο αίμα ή στο ΕΝΥ (IL-8, IL-10, C3, απολιποπρωτεΐνη Ε, πρωτεΐ-νη S-100B) δεν φαίνεται να αποδίδει μέχρι στιγμής τα αναμενόμενα (39). δ) Υποθερμία Οι εξειδικευμένες τεχνικές εσωτερικής επαναθέρμανσης που εφαρμόζονται στη ΜΕΘ περιγράφονται στον Πίνακα 3.

259

Πνιγμός στα παιδιά

Πρόγνωση Το 30%-50% των παιδιών θυμάτων εμβύθισης πεθαίνουν ή επιβιώνουν χωρίς καμία νευρολογική βλάβη, ενώ σχεδόν το 10% επιζούν με σοβαρά ελλείμματα (σπαστική τετραπληγία, φυτική κατάσταση) (31). Τα παιδιά που προσέρχονται άσφυγμα, απνοϊκά και σε κωματώδη κατάσταση στο ΤΕΠ, ακόμα κι αν επιζήσουν, παρουσιάζουν σε ποσοστό περισσότερο από 20% μόνιμες βαριές νευρολογικές βλάβες. Η πρόγνωση της νευρολογικής κατάστασης ενός θύματος πνιγμού είναι πολυπαραγοντική και πολλοί ερευνητές έχουν προσπαθήσει να εφαρμόσουν ένα σύστημα κριτηρίων δυσμενούς έκβασης. Ο Orlowski σε παλαιότερη μελέτη, περιέγραψε ένα σύστημα πέντε κριτηρίων κακής πρόγνωσης για παιδιά: την ηλικία (<3 ετών), τη διάρκεια εμβύθισης (>5 min), τον χρόνο έναρξης ΚΑΡΠΑ (>10 min), την παρουσία σοβαρής οξέωσης (pH ≤7,1) και την παρουσία κώματος κατά την άφιξη στο ΤΕΠ (40). Οι ασθενείς που είχαν ≤2 κριτήρια είχαν 90% πιθανότητα πλήρους ανάνηψης, ενώ εκείνοι που συγκέντρωναν ≥3 κριτήρια είχαν ≤5% πιθανότητα καλής έκβασης. Η κλίμακα Γλασκώβης, αν και έχει αρκετά μειονεκτήματα, αποτελεί μια απλή και ικανοποιητική μέθοδο εκτίμησης και παρακολούθησης του επιπέδου συνείδησης, γι’ αυτό και έχει χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης νευρολογικής έκβασης. Οι Allman και συν. μελετώντας 66 παιδιά θύματα πνιγμού διαπίστωσαν ότι μόνον 12 από τους 24 ασθενείς με GCS=4 και 5 επιβίωσαν χωρίς κανένα νευρολογικό πρόβλημα (41). Οι περισσότεροι ερευνητές συμφωνούν ότι ο ρυθμιστικός και καθοριστικός παράγοντας της νευρολογικής εικόνας των θυμάτων πνιγμού είναι η διά-ρκεια και η βαρύτητα του αρχικού επεισοδίου ασφυξίας και γι’ αυτό συνιστάται σήμερα η άμεση έναρξη ΚΑΡΠΑ μέσα στο νερό και μη διακοπή της μέχρι τη διακομιδή στο νοσοκομείο (31,42-44). Τέλος, από τα παιδιά που πέφτουν θύματα εμβύθισης, επιφυλακτικότερη πρόγνωση έχουν οι έφηβοι καθώς και εκείνα που εμβυθίζονται σε λίμνες ή ποτάμια (45,46). Πρόληψη Η πρόληψη αποτελεί τη πιο σημαντική και αποτελεσματική μέθοδο αντιμετώπισης των ατυχημάτων από πνιγμό. Τα μέτρα που συνέστησε το 2003 η Αμερικανική Παιδιατρική Ακαδημία εξατομικεύονται ανάλογα με την ηλικία του παιδιού, τον χώρο εμβύθισης και τις συνθήκες του ατυχήματος (47,48): α) Νεογνά, βρέφη και νήπια έως 4 ετών Είναι απαραίτητη: 1. Η ενεργή και άμεση επίβλεψη των παιδιών

από τους ενήλικες κατά τη διάρκεια του μπάνιου (είτε σε ανοιχτούς χώρους, είτε στον λουτήρα του σπιτιού). Απαγορεύεται η διατήρηση στο σπίτι μεγάλων αποθηκευτικών χώρων νερού.

2. Η πλήρης περίφραξη των ιδιωτικών πισίνων με ειδικό σιδερένιο προστατευτικό φράχτη, ελάχιστου ύψους 1,2 m. (Μειώνεται ο αριθμός των θυμάτων εμβύθισης σε πισίνες έως και 50%) (49).

3. Η εκπαίδευση των παιδιών στην κολύμβηση στην κατάλληλη ηλικία, που ποικίλλει ανάλογα με τις δεξιότητες του κάθε παιδιού (οπωσδήποτε ≥4 ετών).

4. Η εκπαίδευση των γονιών, των κηδεμόνων, αλλά και των ιδιοκτητών των πισίνων στην ΚΑΡΠΑ. Οι τελευταίοι θα πρέπει να διαθέτουν ειδικό εξοπλισμό (σωσίβια), για να παρέμβουν εφόσον χρειαστεί. β) Παιδιά ηλικίας 5-12 ετών Είναι απαραίτητη: 1. Η εκμάθηση κολύμβησης, που όμως δεν θα πρέπει να οδηγεί σε ψευδές αίσθημα ασφάλειας.

2. Η επιτήρηση από ενήλικα.

3. Η χρήση εξειδικευμένου εξοπλισμού για όλα τα άτομα που συμμετέχουν σε αθλητικές δραστηριότητες μέσα ή κοντά στο νερό. γ) Έφηβοι Επιπλέον των παραπάνω μέτρων, οι έφηβοι θα πρέπει να εκπαιδεύονται στην ΚΑΡΠΑ. δ) Παιδίατροι - πολιτεία Οι παιδίατροι θα πρέπει: 1. Ατομικά, αλλά και σε συνεργασία με την πολιτεία να ενημερώνουν τους γονείς για τους κανόνες ασφαλούς κολύμβησης και τους κινδύνους που ελλοχεύουν, τόσο σε ανοιχτούς χώρους, όσο και στο οικιακό περιβάλλον.

2. Να προτείνουν νομοθετικές ρυθμίσεις, που θα αφορούν: α) στην τοποθέτηση προστατευτικών πλεγμάτων στις πισίνες, β) στην παρουσία ομάδων διάσωσης σε οργανωμένες παραλίες, γ) στην αποφυγή αλκοόλ και άλλων ουσιών από εφήβους, δ) στην ενθάρρυνση εκμάθησης ΚΑΡΠΑ στους μαθητές λυκείου.

3. Σε συνεργασία με τις ιατρικές υπηρεσίες και τους κοινωνικούς φορείς, να βοηθούν στη συστηματική καταγραφή των θυμάτων και των συνθηκών του ατυχήματος, ώστε να λαμβάνονται αποτελεσματικά μέτρα πρόληψης προσαρμοσμένα στις ανάγκες και ιδιαιτερότητες της κάθε περιοχής. Η πολιτεία θα πρέπει: 1. Να ενημερώνει το κοινό για τους κανόνες ασφαλούς κολύμβησης (επαρκής γνώση και σωστή χρήση Παιδιατρική 2009;72:252-261

260

Ό. Φιλίππου και συν.

σωσιβίου για τα μικρά παιδιά, αποφυγή χρήσης αλκοόλ και πρόσφατου γεύματος) και να προωθεί την εκμάθηση ΚΑΡΠΑ σε όσο το δυνατόν περισσότερες ομάδες πληθυσμού.

2. Να υποστηρίζει ψυχολογικά τις οικογένειες των θυμάτων.

Βιβλιογραφία

1. M odell JH. Drown versus near-drown: discussion of definitions. Crit Care Med 1981;9:351-352.

2. Van Dorp JC, Knape JT, Bierens JJ. Recommendations: World Congress on Drowning, 2002, June 26-28; Amsterdam, The Netherlands. [Webpage]: http://www.drowning.nl/2003 3. Hwang V, Shofer F, Durbin D, Baren J. Prevalence of traumatic injuries in drowning and near-drowning in children and adolescents. Arch Ped Adolesc Med 2003;157:50-53.

4. P eden MM, McGee U. The epidemiology of drowning worldwide. Inj Control Saf Promot: 2003;10(4):195-199.

5. S afe kids worldwide – Preventing accidental injury [Website]: http://www.safekids.org 6. C enters for Disease Control and Prevention, National Center for Injury, Prevention and Control. Web-based injury statistics Query and reporting system. (WISQARS).

[Webpage]: http://www.cdc.gov/ncipc/wisqars 7. S omers GR, Chiasson DA, Smith CR. Paediatric drowning: a 20-year review of autopsied cases: Bathtub drownings.

Am J Forensic Med Pathol 2006;27(2):113-116.

8. Y uma P, Carroll J, Morgan M. A guide to personal flotation devices and basic open water safety for paediatric health care practitioners. J Ped Health Care 2006;20(3):214-218.

9. R imza ME, Schackner RA, Bowen KA, Marshall W. Can child deaths be prevented? The Arizona Child Fatality Review Program experience. Pediatrics 2002;110:e11.

10. Yoshinaga M, Kamimura J, Fukushige T, Kusubae R, Shimago A, Nishi J, et al. Face immersion in cold water induces prolongation of the QT interval and T waves changes in children with nonfamilial long QT syndrome.

Ann J Cardiol 1999;83:1494-1497.

11. Shavelle RM, Strauss DJ, Pickett J. Causes of death in autism. J Autism Dev Disord 2001;6:569-578.

12. Ryan CA, Dowling G. Drowning deaths in people with epilepsy. CMAJ 1993;148:781-784.

13. Besag FMC. Tonic seizures are a particular risk factor for drowning in people with epilepsy. BMJ 2001;322:975-976.

14. Crume TL, Diguiseppi C, Beyers T, et al. Underascertainment of child maltreatment fatalities by death certificates, 1990-1998. Paediatrics 2002;110:e18.

15. Q uan L. Near-drowning. Paediatrics in review 1999;20(8): 255-259.

16. O rlowski JP, Abulleil MM, Phillips JM. The hemodynamic and cardiovascular effects of near-drowning in hypotonic, isotonic, or hypertonic solutions. Ann Emerg Med: 1989;18(10):1044-1049.

17. H asibeder W. Drowning. Cur Opin in Anaesthesiology 2003;16:139-146.

18. H ildebrand CA, Hartmann AG, Arcinue EL, Gomez RJ, Bing RJ. Cardiac performance in pediatric near-drowning.

Crit Care Med 1988;16:331-335.

19. Spicer ST, Quinn D, Nyi Nyi NN, Nankivell BJ, Hayes JM, Savdie E. Acute renal impairment after immersion and near-drowning. J Am Soc Nephrol 1999;10:382-386.

Paediatriki 2009;72:252-261

20. B onnor R, Siddiqui M, Ahuja TS. Rhabdomyolysis associated with near- drowning. Ann J Med Sci 1999;318: 201-202.

21. Modell JH. Drowning. N Engl J Med 1993;328:253-256.

22. Stoelting RK, Miller RD. Basics of anaesthesia. New York, NY: Churchill Livingstone; 1984, p. 348.

23. Biggart MJ, Bohn D. Effect of hypothermia and cardiac arrest on outcome of near-drowning accidents in children.

J Pediatr 1990;117:179-183.

24. Bohn DJ, Biggar WD, Smith CR, Conn AW, Barker GA. Influence of hypothermia, barbiturate therapy and intracranial pressure monitoring on morbidity and mortality after near-drowning. Crit Care Med 1986;14:529-534.

25. B iggar W, Bohn DJ, Kent F. Neutrophil circulation and release from bone marrow during hypothermia. Infect Immun 1983;40:708-712.

26. Salomez F, Vincent JL. Drowning: a review of epidemiology, pathophysiology, treatment and prevention. Resuscitation 2004;63:261-268.

27. B olte RG, Black PG, Bowers RS, Thorne JK, Corneli HM. The use of extracorporeal rewarming in a child submerged for 66 minutes. JAMA 1988;260(3):377-379.

28. Αρμαγανίδης Απόστολος. Πνιγμός. Αντιμετώπιση οξέων συμβαμάτων στην Παιδιατρική. 21ο Σεμινάριο Επείγουσας και Εντατικής Παιδιατρικής 2007, σελ. 41-48.

29. Orlowski JP, Szpilman D. Drowning. Rescue, resuscitation and reanimation. Pediatr Clin North Am 2001;48:627-646.

30. Causey AL, Tilelli JA, Swanson ME. Predicting discharge in uncomplicated near-drowning. Am J Med 2000;18:9-11.

31. B urford AE, Ryan LM, Hirshon JM, Klein B. Drowning and near-drowning in children and adolescents. Ped Emerg Care 2005; 21(9):610-616.

32. T halmann M, Trampitsch E, Haberfellner N, et al.

Resuscitation in near-drowning with extracorpeal membrane oxygenation. Ann Thorac Surg 2001;72:607-608.

33. Σιδερή Γ. Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Ανεπάρκειας (ARDS). Αναπνευστικό Σύστημα και Εντατική Θεραπεία.

14ο Σεμινάριο Επείγουσας και Εντατικής Παιδιατρικής 2000.

34. Van Berkel M, Bierens JJ, Lie RL. Pulmonary oedema, pneumonia and mortality in submersion victims; a retrospective study in 125 patients. Int Care Med 1996;22:101-107.

35. \ Lowson SM. Inhaled alternatives to nitric oxide.

Anesthesiology 2002;96:1504-1513.

36. Ibsen LM, Koch T. Submersion and asphyxial injury. Crit Care Med 2002;30:5402-5408.

37. Conn AW, Edmonds JF, Barker GA. Cerebral resuscitation in near-drowning. Pediatr Clin North Am 1979;26:691-701.

38. Taylor MJ, Farell EJ. Comparison of the prognostic utility of VEPs and SEPs in comatose children. Pediatr Neurol 1989;5:145-150.

39. Bierens JLM, Knape JTA, Gelissen H. Drowing. Curr Opin Crit Care 2002;8:578-586.

40. O rlowski JP. It’s time for pediatricians to «rally around the pool fence». Pediatrics 1989;83:1065-1066.

41. A llman FD, Nelson WB, Pacentine GA, McComb G. Outcome following cardiopulmonary resuscitation in severe paediatric near-drowning. Am J Dis Child 1986;140:571-575.

42. S uominen P, Baillie C, Korpela R, Rautanen S, Ranta S, Olkkola KT. Impact of age, submersion time and water temperature on outcome in near drowning. Resuscitation 2002;52:247-254.

261

Πνιγμός στα παιδιά

43. Pepe PE, Wigginton JG, Mann DM, et al. Prospective, decade-long, population-based study of paediatric drowning related incidents. Acad Emerg Med 2002;9:516-517.

44. M odell JH, Idris AH, Pineda JA, Silverstein JH. Survival after prolonged submersion in fresh water in Florida. Chest 2004;125:1948-1951.

45. F isher DH. Near-drowning. Paediatrics in review 1993;14(4): 148-151.

46. Quan L, Cummings P. Characteristics of drowning by different age groups. Injury Prevention 2003;9:163-168.

47. A merican Academy of Pediatrics. Prevention of drowning in infants, children and adolescents. Pediatrics 2003;112(2):437-440.

48. B renner RA and American Academy of Pediatrics, Committee on Injury, Violence and Poison Prevention.

Technical Report: Drowning in infants, children and adolescents. Pediatrics 2003;112:440-445.

49. Orlowski JP. Prognostic factors in paediatric cases of drowning and near-drowning. JACEP 1979;8:176-179.

Παιδιατρική 2009;72:252-261

262

REVIEW ARTICLE

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Neurophysiological studies during early life 1 University Medical Centre Ljubljana, Division of Paediatrics, Department of Child, Adolescent & Developmental Neurology, Ljubljana 2 University Medical Centre Ljubljana, Division of Paediatrics, Department of Neonatology, Ljubljana 3 University Medical Centre Ljubljana, Division of Surgery, Department of Paedaitric Surgery and Intensive Care, Ljubljana Correspondence: Prof. Dr. David Neubauer, david.neubauer@mf.uni-lj.si University Medical Centre Ljubljana, Division of Paediatrics, Department of Child, Adolescent and Developmental Neurology, Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana, Slovenia

D. Neubauer1, D. Osredkar1, D. Paro-Panjan2, M. Derganc3 Abstract: The main aims in managing sick newborn infants are to prevent or at least minimize brain injury and to establish optimal neuro-developmental outcome. Electroencephalography (EEG), which reflects brain electrical activity, is regarded as the most reliable tool for the recognition of possible central nervous system (CNS) dysfunction (e.g. seizures) and for predicting outcome. The best surveillance of the neonate and young infant can be achieved by continuous functional monitoring, but long term EEG is of limited availability in many centres and requires interpretation by a skilled paediatric electroencephalographer.

Amplitude-integrated EEG (aEEG) is a technique for simplified EEG monitoring that has clinical potential in neonatal intensive care (IC), and which has recently been reintroduced in IC settings as a valuable and reliable tool for the continuous monitoring of brain activity. Cardiorespiratory function is usually continuously monitored in IC units (ICUs), neonatal, paediatric and adult. The technique of continuous monitoring of cardiorespiratory function (CMCRF) comprises 24-hour detection of various cardiorespiratory functions, including bi-level respiration (nasal and thoraco-abdominal), heart rate, electrocardiograph (ECG), oxygen saturation, actimetry and snoring. This technique is often called simplified polysomnography (PSG) and is easily applied in neonates and infants. This article is composed of two parts, the first of which discusses data from recent literature and presents the experience of the authors with the diagnostic possibilities of both standard (digitalized and video-assisted) EEG and aEEG, stressing the importance of using new generation machines that incorporate a display of the raw EEG, along with the aEEG signal, for better seizure detection. The second part deals with the problem of sleep disordered breathing (SDB) during early life. Pathophysiological mechanisms, aetiological factors, diagnostic procedures and management options are discussed briefly. Some early syndromes of cardiorespiratory dysfunction are presented, particularly idiopathic apnoea of prematurity (IAP), apparent life-threatening events (ALTE) and infantile and early childhood breathing disturbances, such as idiopathic apnoea of infancy, early obstructive sleep apnoea syndromes (OSAS) and congenital central hypoventilation syndrome (CCHS).

Key words: Neurophysiological studies, neonates and infants, EEG and aEEG, seizures, apnoea, sleep disordered breathing.

Abbreviations

EEG Electroencephalography aEEG Amplitude-integrated EEG CMCRF continuous monitoring of cardiorespiratory function PSG simplified polysomnography SDB sleep disordered breathing IAP idiopathic apnoea of prematurity ALTE apparent life-threatening events OSAS obstructive sleep apnoea syndromes CCHS congenital central hypoventilation syndrome

Part I Electroencephalography (EEG) and amplitude-integrated electroencephalography (aEEG) At the Department of Child, Adolescent and Developmental Neurology of the University Medical Centre Ljubljana we have been using electroencephalography (EEG) since 1954 when the first EEG machine (the first in the whole of former Yugoslavia) was introduced in the department by Professor Jože Jeras. The machine was Paediatriki 2009;72:262-273

produced by Eden and donated by the American Women's Association (the practice of buying machines from donations is still employed) and was used for more than 20 years as a supplementary diagnostic tool for clinical follow-up of children and adolescents with epilepsy. The good clinical and EEG diagnostic techniques and their correlation enabled Professor Jeras and his coworker Dr Ivica Tivadar to write the first textbook on epilepsies in children in the English language (1). At the end of the 1990s a non-governmental organisation was founded, aiming to help the Foundation of Child Neurology and this enabled us to purchase the most sophisticated digital machines for registering EEG. One after another the following techniques were introduced for EEG recording in neonates, infants, children and adolescents: digital EEG, digital video EEG, ambulatory EEG, ambulatory polysomnography and video-telemetry. The machines used were first produced by Oxford-Medelec, thereafter by Nicolet and then both companies merged to form Viasys. Amplitude-integrated-electroencephalography (aEEG) is a technique for one- or two-

263

Neurophysiological studies during early life

channel EEG monitoring that is increasingly used in neonatal intensive care units (NICU). In neonatology it has started to play an important role in the consideration of therapeutic possibilities in infants with perinatal hypoxia. The best practical guidelines on the use of aEEG, including the classification and interpretation for newborn and preterm infants have been compiled by al Naqeeb et al. (2), Rosen (3) and Hellström-Westas et al. (4). The application of these first steps resulted in the PhD thesis in 2006 of one of the authors (D.O.) (5). Our first machine (Lectromed), using paper, was introduced into everyday clinical practice in the departments of Neonatology, Child Neurology, Paediatric Surgery, ICU and NICU, followed about five years ago by new machines which are completely digital and also provide an integrated raw EEG signal (BrainZ monitor and NicoletOne monitor). These enable simultaneous registration of several channels of the standard EEG, and can even completely substitute the standard EEG recording in neonates and infants (NicoletOne). However, the aEEG monitor has no simultaneous video recording, and classical video EEG is still considered the gold standard for electrographic seizure detection and quantification (6). Many reports on the use of aEEG in cases of hypoxic-ischaemic encephalopathy confirm that it is an excellent tool for assessing the current status of a neonate, aiding decision-making about further diagnostic possibilities and predicting later neurodevelopmental outcome (7,8), especially the risk for development of postneonatal epilepsy (9). Monitoring of cerebral function also played an important role in multicentre neonatal neuroprotective trials of selective head cooling versus full-body cooling and predicting the outcome of neonates with neonatal encephalopathy (10). Its use is being evaluated as a diagnostic tool for other disease entities encountered in the IC setting (11,12).

Some of the most common uses of classical EEG (associated with video) and aEEG are presented below.

Classical, digital EEG with concomitant video recording (video EEG) Classical EEG is traditionally based on visual interpretation of various criteria (gestalt) that usually include at least: continuity/discontinuity, amplitude – especially its symmetry and synchronicity, lability to behavioural states and background EEG composition (13). One of the most characteristic features of the neonatal EEG is its discontinuity, where during quiet sleep high-amplitude bursts are intermingled with low-amplitude interburst intervals, giving the typical pattern of tracé alternant. This pattern is physiological

Figure 1. Normal tracé alternant pattern in a one week-old neonate: A period of slow and sharp high-amplitude background activity (BA) followed by low-amplitude BA and again highamplitude BA.

and is observed in all neonates at around 35 weeks of postconceptional age and persists until 44 to 46 weeks of postconceptional age (Figure 1). However, this pattern (especially when higher amplitudes are intermingled) is frequently confused with one of the most pathological patterns, that of of burst-supression, which usually accompanies moderate to severe hypoxic brain insult (Figure 2). In such a situation when it is unclear whether we are dealing with a normal or a severely abnormal pattern, simultaneous video recording can be of great help; in the first instance the neonate (or preterm infant) will be sleeping quietly, while in the pathological state the video can demonstrate a comatose or even convulsing, severely ill newborn. While

Figure 2. A characteristic pattern of hypoxic-ischaemic encephalopathy in a neonate (so called burst-suppression pattern.

In contrast with the physiological pattern of tracé alternant this record presents clear-cut low amplitude background activity (BA) period (in the centre) with bilateral bursts of high-amplitude sharp waves and spike and wave complexes. Παιδιατρική 2009;72:262-273

264

D. Neubauer et al.

Figure 3. Asymmetrical delta brushes (superimposed fast and sharp rhythms on delta waves) which were considered as normal on this recording, despite the asymmetrical appearance. This neonate has since shown completely normal neurodevelopmental outcome at one year of age.

symmetry of background activity is a must in normal infants and older children, in neonates asymmetry of 20% to 30% is still acceptable, especially when asymmetry of otherwise physiological graphoelements is seen, e.g., asymmetry of delta brushes in preterm infants or asymmetry of frontal sharp transients in fullterm infants (Figure 3). Asynchrony means a timeframe shift of appearance of certain elements, e.g., when sleep spindles in infants appear first over one hemisphere only and then after few seconds also over the other. Some degree of asynchrony is quite acceptable up to the age of 6-12 months. Lability and composition of EEG background activity mean that certain graphoelements will prevail and be characteristic for certain postconceptional ages, e.g. delta brushes in preterm infants of 32-35 weeks postconceptional age.

Such visual interpretation can be divided or subdivided into certain categories, such as: normal and abnormal; mildly, moderately and markedly (severely).

When serial or multiple EEGs are performed within the first few weeks of life, persistence of such abnormalities not only can confirm the diagnosis of severe brain damage but also may be prognostic of unfavourable outcome. Some authors even distinguish between abnormal patterns that are consistent with cerebral palsy and those that are more often associated with future mental retardation (14). The most important diagnostic role of video EEG during early life is its ability to detect clinical, subtle and EEG-only seizures.

It is well documented that the specificity and sensitivity of EEG for seizure detection are at the highest level Paediatriki 2009;72:262-273

Figure 4. Physiological frontal sharp transients (biphasic sharp waves), which are the typical pattern of a neonate during so-called active sleep. This neonate has normal neurodevelopmental outcome at one year of age.

during the neonatal period, with one obligatory provision, i.e., that the EEG recording must be interpreted by an experienced reader of neonatal EEGs. Sometimes it is not difficult to distinguish between physiological graphoelements (e.g. sharp frontal transients) (Figure 4) and clear electrographic spikes (Figure 5).

Sometimes graphoelements of certain abnormal conditions can be identified, such as repetitive spikes in the temporal regions in herpetic encephalitis.

In neonates, positive rolandic sharp waves represent either intracranial haemorrhage or, even more frequently, periventricular leukomalacia, which may (especially when persisting) be prognostic of future cerebral palsy (Figure 6). Since video, and especially serial video, EEG was introduced into neonatal EEG evaluation, the positive predictive value for seizures

Figure 5. This EEG reveals high-amplitude sharp waves and spikes, localized in the right hemisphere (first four derivations). Clinically, ipsilateral clonic seizures were observed in a neonate with brain hypoxia. Signs of moderate cerebral palsy and left-sided hemiplegia were present in the second year of life.

265

Neurophysiological studies during early life

a

b

Figure 6. Characteristic positive (downward) sharp waves over central (rolandic) areas in a female neonate with grade III intracranial haemorrhage (so-called positive rolandic sharp waves - PRSW).

Mild cerebral palsy (level I) was observed at the age of two years.

has become even higher because a higher percentage of subtle seizures can be detected and treated accordingly (15). The limited availability of expensive technology and professional staff on the one hand and the technical challenges on the other are among the major reasons why, especially during the last decade, an alternative method has become so popular – that of cerebral function monitoring.

Cerebral function monitoring by amplitudeintegrated electroencephalography (aEEG) Some authors have found aEEG to be of excellent predictive value for neurodevelopmental outcome in newborn infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy (7,10,16,17), especially in the case of moderate and severe hypoxic-ischaemic brain damage. One case series also showed that aEEG can be quite a reliable tool for assessment of the risk for brain damage in newborn infants without need for ventilatory support (18). In a recent report by Shany et al., which included data from, besides their own study, four other similar and comparable studies, it is confirmed that significantly abnormal patterns, such as flat tracings or very low voltage and the so-called burst-suppression pattern are highly predictive for later adverse neurodevelopmental outcome (10). The positive predictive value was 69-86%, while sensitivity was 75-100%. The interpretation of aEEG is simple and reliable and it has been shown to be well correlated between different profiles of readers (e.g., medical students, NICU nurses, child neurologists). It is of utmost importance, however, that cerebral function monitoring is performed during the early neonatal period, and is best within the first 3-6 hours of life (19). Monitoring as-

Figure 7. Burst-suppression pattern suspected by aEEG (a) and confirmed by standard EEG (b).

phyxiated infants with aEEG (and possibly also by standard EEG or a combination of both) is becoming an accepted practice in many NICUs and is recognized by some authors as probably the best, or at least a very important, tool for selecting patients for various neuroprotective studies. It is also proving to be an excellent tool for identifying those newborn infants with a potentially good outcome, which may help to reduce the anxiety of their parents at an early stage (10). The use of aEEG has also been found to be excellent for detecting seizures, especially those which are clinically silent. EEG seizures are common in severelyill newborn infants and aEEG may provide important information concerning the neurological status of these babies and may help to confirm or refute the presence of seizures in clinically suspected cases and detect infants with silent seizures (11,12). It has been shown that the early detection and treatment of clinical, subtle or EEG-recorded neonatal seizures by aEEG is of great importance, as in the series under study the incidence of postneonatal epilepsy after early institution of treatment was only 9.4%, which is lower than previously reported (9). We have also shown recently that aEEG can be applied successfully for other conditions in sick newborn infants in the NICU, e.g. for those neonates who are treated by extracorporeal membrane oxygenation, because aEEG in such cases will provide additional data for better treatment of Παιδιατρική 2009;72:262-273

266

D. Neubauer et al.

– seizures in neonates is imperative, because it will ensure early intervention which, as has been shown, may substantially decrease future epilepsy. Both standard EEG, digital and coupled with video, and aEEG have already demonstrated their capacity to predict neurological outcome and postneonatal epilepsy in infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy. The recognition that both techniques have shortcomings has prompted the development of a new generation of recorders that display simultaneously aEEG and raw EEG and we believe that these will further increase our management options for severely ill newborn infants in the NICU.

Figure 8. Silent seizures are represented on CFM tracing as incisures (lower trace), while on EEG signal clear-cut spike and wave graphoelements are recorded (upper trace).

such infants (11). Finally, according to both our experience and literature reports (3,4,6,20), the best results can be achieved by a combination of aEEG and standard EEG. Some newer aEEG monitors have already incorporated both techniques in one machine (e.g.

NicoletOne, BrainZ) and even allow the option of recording multiple EEG channels for better seizure detection. In those instances where from the aEEG it is not completely clear that a seizure has occurred, the concomitant EEG tracing can clearly confirm it (Figure 7a and b, Figure 8). This new generation of aEEG machines may achieve improved seizure detection in suspected cases and may increase the ability to detect seizure activity in high-risk neonates and in those infants where the differentiation between possible subtle seizures and other paroxysmal (non-convulsive) events was formerly difficult. In the near future it will be possible to confirm whether it is really important to treat as early as possible, not only clinically recognizable seizures, but also those subtle seizures with subclinical symptomatology. It is hoped that future guidelines on the management of neonatal seizures will also provide the impetus for improved pharmacotherapeutic intervention for sick newborn infants in this field.

Conclusion The early and reliable determination of prognosis in neonates with acute encephalopathy is extremely important for all persons caring for these infants, and may in favourable cases help to reduce the anxiety of parents at an early stage. It is acknowledged that early recognition of clinical – and most probably also subtle Paediatriki 2009;72:262-273

Part II Continuous monitoring of cardiorespiratory functions (CMCRF) Many abnormal neurological and behavioural symptoms have been observed in infants and children with disordered breathing during sleep. Among the best studied of these are: declining school performance, morning headaches, mood changes, nocturnal enuresis, attention deficit – hyperactivity disorder, learning disabilities, aggressiveness and strange behaviour. Improvement has been reported following successful treatment of upper airway obstruction, suggesting a clear link between abnormal breathing during sleep and these neurobehavioural and cognitive problems (21-24). It is still not known if there is long-term impact on behaviour from such early respiratory dysfunction. Recently it has been shown that caffeine therapy for apnoea of prematurity improves the rate of survival without neurodevelopmental disability at 18 to 21 months in infants with very low birth weight (VLBW) (25). The fact that methylxanthines are the treatment of choice for reducing the frequency of apnoeic episodes in premature infants was recognized more than three decades ago, and the so called “caffeination of prematurity” has become popular because of the long half-life of caffeine in the neonate (26,27), although the mechanism is not fully understood. The most probable answers are primary stimulation of the respiratory centre, adenosine receptor blockade and improved function of the respiratory muscles (28). This article will deal with the definition, pathophysiology, aetiology, classification, diagnostic procedures and management of sleep disordered breathing (SDB), especially during early life.

Some syndromes of early cardiorespiratory dysfunction are discussed briefly, and some of the authors’ experience with cardiorespiratory studies since the 1980s, when the use of cardiorespiratory diagnostic

267

Neurophysiological studies during early life

Figure 10. The infant in Figure 9, after theophylline treatment, when the pattern became completely normalized.

Figure 9. Typical recording of continuous monitoring of cardiorespiratory functions (CMCRF) in a one month-old infant with a typical pattern of idiopathic apnoea: the oxygen desaturation lasts as long as the apnoea (best represented at nasal level, some unsuccessful respirations are present in the thoracic breathing).

devices was introduced in the department, are presented.

The definition of SDB refers mainly to obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) in children, although studies in neonates and infants who experienced an apparent life-threatening event (ALTE) have shown that in many instances no clear-cut differentiation can be made between obstructive and central apnoea during sleep, especially regarding the long term consequences. There is also growing evidence that central and obstructive apnoea can have common aetiologies.

It is well recognized that pharyngeal occlusion often occurs during central apnoea. If arousal does not occur, central apnoea may progress to a mixed apnoea.

In addition, episodes of central apnoea with associated fluctuations in chemical drive to the brainstem structures can lead to central respiratory system oscillations, which may in turn predispose to obstructive apnoea. Cases in adults have been reported where upper airway narrowing led to central apnoea, and a similar situation has been described in infants and children with micro- and retrognathia.

OSAS in children is defined as a “disorder of breathing during sleep characterized by prolonged partial upper airway obstruction and/or intermittent complete obstruction (obstructive apnoea) that disrupts normal ventilation during sleep and normal sleep patterns” (29). Obstructive sleep apnoea is the most common category of SDB. Mild, occasional sleep apnoea, such as many children experience during an upper respiratory infection, may not be important, but chronic, severe obstructive sleep apnoea requires treatment in order to prevent low blood oxygen

levels (hypoxaemia), sleep deprivation, and other complications, the most serious of which is a severe form of congestive heart failure or cor pulmonale.

ALTE, an “apparent life-threatening event”, is a poorly defined term to describe an acute, unexpected change in an infant's breathing behaviour that is frightening to the infant's carer and includes some combination of the following features (30): - Apnoea: usually no respiratory effort (central), or sometimes effort with difficulty (obstructive) - Colour change: usually cyanotis or pallor, but occasionally erythema or plethora - Marked change in muscle tone: usually limpness, more rarely rigidity - Choking or gagging.

In some cases, the observer fears that the infant has died. Recovery occurs only after stimulation or resuscitation. However, an episode is often mislabelled as “ALTE” even when a parent reports that the child resumed normal breathing after simply being picked up and patted. Following early anecdotal reports of deaths from sudden infant death syndrome (SIDS) in infants with recurrent apnoea, enormous amounts of attention, research, and clinical resources were focused on the problem of ALTE in infants. Although various cardiorespiratory, autonomic, and neurophysiologic differences have been demonstrated in infants with ALTE as a group, these findings have not distinguished individual infants with ALTE from normal controls or provided premortem markers for the risk of SIDS (31). Infants with ALTE represent an extremely heterogeneous group of patients of varying ages with diverse pathophysiology.

The pathophysiology of SDB in infants and children remains poorly understood, but clinical studies have revealed distinctive differences between children and adults, the most striking of which are: 1. Infants are obligate nasal breathers, and only Παιδιατρική 2009;72:262-273

268

D. Neubauer et al.

Figure 11. A 6 day-old neonate with extreme periodic breathing. It is clear that the central component (breathing on thoracic) is more obvious than breathing through the nose. It can also be seen that so called ventilation/apnoea ratio is below 1.0, in this case even below 0.5.

breathe through the mouth when crying or if the nose is obstructed.

2. Infants and children appear to have more severe clinical problems and consequences associated with milder forms of OSAS. This may be due to significant desaturation which occurs even with brief episodes of apnoea, because of the faster respiratory rate and smaller functional residual capacity in infants and children.

3. Infants and children have less cortical arousals in response to OSAS, because of their higher threshold, which decreases with increasing age.

4. Children may show a pattern of persistent partial upper airway obstruction causing hypercapnia and/or hypoxaemia, which has been termed obstructive hypoventilation.

5. In infants and children OSAS occurs predominantly during the rapid-eye-movement (REM) stage of sleep, while it is quite normal that no obstruction is observed in the other stages of sleep. These REM-related obstructive apnoeas are usually longer and more numerous, and therefore also more troublesome, during the later REM periods (i.e., during the later phases of sleep, towards the early morning time).

The aetiology of OSAS in infants and children is multifactorial, and often it results from a combination of structural and neuromotor factors (22,23, 27,28). Among the structural factors are adenotonsillar hypertrophy, which is by far the commonest condition associated with childhood OSAS (radiological assessment, however, does not differentiate children with OSAS, who present major obstruction only during sleep, with no correlation between upper airway/ adenotonsillar size and OSAS), and craniofacial abPaediatriki 2009;72:262-273

Figure 12. The neonate in Figure 11: Although the newborn infant exhibited no oxygen desaturation, caffeine was adminstered and immediately the pattern of periodic breathing disappeared.

normalities (some children with severe craniofacial dysmorphism require tracheostomy soon after birth because of fixed upper airway narrowing, but less affected neonates, infants and children may develop upper airway obstruction only during sleep). OSAS has been reported in a large number of dysmorphic syndromes, mainly in those with nasal obstruction and midfacial hypoplasia, micro- and retrognathia, macroglossia or in combination with obesity and/or hypotonia. The representatives of these abnormalities are genetic syndromes such as CHARGE, Goldenhar, Pierre-Robin, Pickwick and Prader-Willi. Obese children tend to have narrow upper airways due to both the deposition of adipose tissue within the muscles and soft tissue surrounding the airway and external compression from the neck and jaws. Many obese children also have restrictive lung disease which contributes to hypoxaemia, and they show decreased central ventilatory drive. Even in obese children, however, adenoidectomy and/or tonsillectomy will improve or even eliminate OSAS. Among the neuromotor factors the most important is the so-called central ventilatory drive which, in a subtle abnormal form, is most probably present also in all children with OSAS (it is recognized that adult patients with OSAS have decreased ventilatory drive in response to hypercapnic challenge). Some authors speculate that the abnormality in hypercapnic ventilatory drive may be related to nocturnal hypoxia and/or hypercapnia or vice versa. Other factors that influence neuromotor control can be predominantly “peripheral”, affecting mostly upper airway muscles (e.g., in children with neuromuscular disorders) or “central”, affecting mainly neuromotor coordination (e.g., in children with cerebral palsy and other encephalopathies) or a mixture of

269

Neurophysiological studies during early life

Figure 13. A 3 month-old infant with mixed apnoea and desaturation. The pattern resembles that in Figure 14, but the obstructive component is more obvious. The condition resolved completely after theophylline treatment for a few months.

both (e.g., in progressive neurodegenerative diseases).

Several other factors can play an important role, including genetic predisposition, hormonal factors (the role of testosterone may be the reason for the increased incidence of OSAS in male children) and drugs (mainly those influencing or directly depressing upper airway muscle tone, such as sedatives, general anaesthetics and even some drugs used for sleep induction in infants and children for neurophysiological diagnostic studies, such as chloral hydrate).

The classification of SDB includes OSAS appearing in normal children and those problems of breathing during sleep that are commonly encountered in certain syndromes. Among the former are: primary snoring, which is a benign condition with no physiological abnormalities, and which requires no diagnostic and/or therapeutic management; upper airway resistance syndrome (UARS), which is a variant of classical OSAS characterized by a combination of increased upper airway resistance and breathing effort during sleep, snoring, frequent microarousals from sleep and daytime sleepiness and/or diminished neurocognitive functioning; obstructive hypoventilation (OH), which is partial upper airway obstruction characterized by increased breathing effort, snoring and high end-tidal CO2 without obvious lung disease; and classical OSAS, which is characterized by prolonged partial or total airway obstruction resulting in hypoxaemia, marked snoring, disturbed sleep and abnormal daytime symptoms and signs.

Among the syndromes (32-35) affecting respiratory control during sleep, that which has been by far the most intensively studied is congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) or Ondine's curse, affecting infants (and children as well as some adults) who breathe completely normally during the waking

Figure 14. An infant of 2 months admitted because of an apparent life threatening event (ALTE) and proved to have obstructive hypopnoea with desaturation due to gastro-oesophageal reflux, which improved after preventive measures (semi-sitting position, special milk formula), and no more episodes of hypopnoea were observed.

state but severely hypoventilate or are even apnoeic during sleep (usually in phase 2 of non-REM sleep).

The most probable reason is abnormal control of breathing due to a dysfunction in the central and/or autonomic nervous system. It is considered to be one of the human neurocristopathies (36). Genetic studies have confirmed a genetic marker in some children and families with CCHS (PHOX2B gene), although it is unlikely to be due to a simple inherited pattern involving only one gene, and the risk of recurrence in subsequent children in the same family is generally low (37), but in our department we have encountered a sister and brother, both with genetically confirmed CCHS. Another well documented syndrome with breathing difficulties, particullary during sleep, is the Arnold-Chiari malformation, where myelomeningocoele is combined with hydrocephalus and often causes herniation (displacement through the foramen magnum) of the medulla oblongata and cerebellum. This structural abnormality affects the brainstem respiratory centres and the neurological control of breathing. Abnormalities of the cardiorespiratory pattern during sleep are central sleep apnoea, hypoventilation and oxygen desaturation. Such abnormalities are easily recognized with simple two-channel pneumograms, which have proved to be a reliable diagnostic tool for detection of abnormal patterns and thus permit fast and easy recognition of those infants and children who are in need of further intervention (either surgical, i.e., shunting of hydrocephalus and/or posterior fossa decompression, pharmaceutical, with medications such as acetazolamide, theophylline, etc.). In some infants and Παιδιατρική 2009;72:262-273

270

D. Neubauer et al.

Figure 15. A 4½ year-old boy with snoring and pallor during sleep, with quite frequent episodes of obstructive hypopnoea with desaturation. Tonsillar hypertrophy was present.

children long-term ventilation support will be needed also. All such children should have long-term home monitoring of cardiorespiratory function as sudden deaths, presumably due to apnoea, have been documented. Among other well documented (some genetically determined) syndromes causing problems of breathing during sleep of a greater or lesser severity are: Prader-Willi syndrome (deletion of the long arm of chromosome 15), achondroplasia and some of the mucopolysaccharidoses, Leigh's disease (mitochondrial ATP-ase deficiency), Joubert syndrome (agenesis of the cerebellar vermis), acquired central hypoventilation syndrome (e.g. from brain tumour, and after encephalitis or trauma, congenital vascular malformation) and other rare childhood syndromes where respiratory control can be disturbed, especially during sleep (Rett and Angelman syndrome).

The diagnostic approach usually depends on factors influencing upper airway resistance and/or compliance and factors influencing neuronal control (3640). In addition to a careful medical history (including extensive search for possible similarly affected family members), sleep history should be included. A special questionnaire completed by the parents can be very helpful for the recognition of possible subtle symptoms (this may include different clinical scoring systems which can also be useful for primary care providers – a child with clearly negative score is very unlikely to have significant breathing disturbances during sleep). In our department we use the adapted form of a questionnaire for OSAS children and the so-called taxonomy profile for ALTE cases. Physical examination should include careful evaluation of the upper airways (best performed by an experienced ear, nose and throat specialist), search for possible signs of Paediatriki 2009;72:262-273

Figure 16. The boy in Figure 15, 6 months after tonsillectomy, when the breathing problems had disappeared completely.

chronic hypoxia (digital clubbing is a rare consequence of OSAS) and craniofacial abnormalities and dysmorphic features. Among the neurophysiological techniques, the most important are polysomnography (PSG) and respiratory function monitoring (i.e., cardiorespirography, event-recording of oxycardiorespirographic functions, pulse oxymetry, end-tidal or transcutaneous CO2, pulse transit time analysis, capnography), diaphragmatic electromyography (EMG), oesophageal balloon, actimetry and chinEMG. The most frequently used techniques are those that use chest/abdominal impedance (strain gauge) and thermistors for nasal airway detection to differentiate obstructive from central apnoea. This can sometimes be problematic if the thermistor is not well applied, but with impedance obstruction is easy to distinguish since paradoxical chest and abdominal movements can be identified (so-called “out of phase” movements) and PSG should be used as the next diagnostic step (41).

PSG is considered to be the gold standard for diagnosis of SDB but it is expensive and very time and labour intensive (41-44). It is especially important either in cases of non-classical OSAS, such as upper airway resistance syndrome and obstructive hypoventilation (or obstructive hypopnoea) or where the sleep stage is important for establishing the diagnosis (e.g., in CCHS). In children, despite many unsolved questions and limitations, PSG is at present considered to be the diagnostic study of choice for suspected abnormal breathing during sleep. The recommendation of American Thoracic Society is that PSG is indicated in all children in whom diagnosis of OSAS cannot be made by direct observation of breathing during sleep (29). However some of the combined cardiorespiratory monitors can serve as supplementary devices in

271

Neurophysiological studies during early life

Figure 17. A boy of 4 months of age in whom central hypoventilation was suspected (breathing at the level of the chest was of lower amplitude than that at the nose) with low saturations during calm sleep and high values of pCO 2 measured by capnography.

those cases where PSG is not readily available and where continuous cardiorespiratory monitoring is needed (especially in the home or at the bedside in the children's department). These devices are also suitable in cases where frequent follow-up of the cardiorespiratory pattern is necessary, especially when different treatment regimes need to be evaluated (e.g., following adenotosillectomy or neurosurgical procedures, or after introducing treatment with various respiratory stimulants, e.g., theophylline) and when chronic ventilatory support is needed at home and breathing patterns have to be re-evaluated (42,43). Such devices usually offer continuous respiratory monitoring: abdominal and chest wall movements are detected by inductive plethysmography or strain gauges; airflow by either nasal/oral thermistors or nasal pressure sensors; ventilation by end-tidal CO2, oxygenation by pulse oximetry and heart rate by ECG or beat-to-beat evaluation. Certain other functions may also be associated and are offered optionally, such as: non-invasive blood pressure measuring/monitoring, temperature monitoring, body movement detection by actimetric method, one or two channels of EEG (for approximation of sleep stage and/or detection of continuous function monitoring by amplitude change measurements), chin-EMG, capnography and others. With these techniques different abnormal patterns of respiration can be clearly recognized, classified and staged according to their severity. Usually differentiation can be made between: obstructive apnoea (absence of airflow in the presence of confirmed chest wall movements lasting longer than 2 respiratory cycle times, with or without significant hypoxaemia), central ap-

noea (absence of respiratory effort lasting more than 2 respiratory cycle times), hypopnoea (50% or more decrease in the amplitude of baseline nasal airflow signal, often accompanied by hypoxaemia and/or arousal.

This term is frequently used in discussing paediatric sleep disorders and may be particularly useful when pCO2 is not being measured, since the reduction in effort or flow may be used as an indicator of hypoventilation and thus a possible marker of upper airway resistance syndrome, which can otherwise be recognized only by means of PSG); hypopnoea can be further classified into obstructive and non-obstructive types, hypoxaemia (baseline sleeping oxygen saturation <90% or one dip in the percentage of oxygen saturation of at least 10% below baseline per hour), and hypercapnia (end-tidal CO2 readings greater than 45 mm Hg have been associated with complications).

These techniques are particularly valuable in newborn infants in whom PSG is difficult to apply, and because newborns have a predominantly central type of SDB which can easily be detected by simple pneumographic techniques. However possible associated hypoxaemia should always be detected by pulse oxymetry. During infancy many patients experience ALTEs, which also are easily detected by cardiorespirographic techniques. In these cases usually an instant decision can be made about further investigation and/or management. It is very convenient that solutions can be devised soon after admission at the bedside on the basis of such cardiorespiratory functional evaluation. In older children these techniques can be very suitable for use either at home or in the general paediatric ward as a screening tool, before the use of more complicated techniques such as PSG. These techniques also present potential for development of a homebased video recording system as an effective way of screening for SDB and reducing the number of children who need full PSG evaluation.

The management of SDB problems in infants and children depends on a variety of factors involved in this condition and upon age. Not all infants and children with various cardiorespiratory abnormalities will need some sort of treatment. It is not known whether any episode of desaturation is harmful, nor what is the consequence of increased breathing effort and hypercarbia. Some experimental evidence even suggests that mild to moderate hypercapnia can improve tissue oxygenation and perfusion, which may ameliorate injury, especially to the immature lung and brain, but hypercapnia may also be associated with adverse outcome and the range of PaCO2 levels that are both safe and effective – especially in neonates – has yet to be determined (44). Παιδιατρική 2009;72:262-273

272

D. Neubauer et al.

At the present time, with the exception of those neonates and infants who have prolonged central apnoea with/without severe hypoxaemia and children with severe apnoea and nocturnal hypoxaemia and/or daytime abnormalities there are no clearcut guidelines for decision-making regarding the treatment. The decision to treat or to monitor clinically should be based on a combination of clinical findings and cardiorespiratory function tests and/or PSG results (45).

Recently, because of very promising outcomes in neonates from caffeine treatment (25), the use of xanthines during early life has again become quite popular. At the other end of the spectrum, severe cases have been quite “comfortably” managed by non-invasive ventilation techniques (46). We are currently managing, very successfully, three infants, all less than 10 months of age, with non-invasive ventilation, one with CCHS and two with spinal muscular atrophy.

A multiparametric study of data from the history, clinical signs and neurophysiological findings should permit delineation of the main features of importance for the differential diagnosis of SDB in infants and children. Meanwhile, for improving abnormal daytime symptoms and signs when they emerge in otherwise normal children, adenotonsillectomy has been shown to be the most effective therapeutic intervention (45,47).

Conclusion Continuous monitoring of cardiorespiratory functions is one of the oldest forms of monitoring in the IC setting and in the units dealing with neonates, infants and small children with different cardiorespiratory problems. After the neonatal period, when central-drive respiratory problems are the most common (especially apnoea of prematurity), the obstructive causes of SDB become progressively more and more evident. During the infantile period many ALTEs may occur, the majority of which are quite benign in origin, often caused by simple gastro-oesophageal reflux, or are the consequence of some abnormality of the upper airways, usually due to a craniofacial syndrome.

Later, during the preschool period, tonsillar hypertrophy can be the leading cause of SDB, as well as giving rise to daytime problems, and must be recognized and treated early. However it should be remembered that during this early period of development some rare causes of cardiorespiratory abnormalities may present, which must be identified and treated appropropriately to prevent the sudden development of severe life-threatening conditions.

References

1. J eras J, Tivadar I. Epilepsies in children. New York: University Press of New England, 1973.

Paediatriki 2009;72:262-273

2. al Naqeeb N, Edwards AD, Cowan FM, Azzopardi D. Assessment of neonatal encephalopathy by amplitude-integrated electroencephalography. Pediatrics 1999;103:1263-1271.

3. R osén I. The physiological basis for continuous electroencephalogram in the neonate. Clin Perinatol 2006;33: 593-611.

4. Hellström-Westas L, Rosén I, de Vries LS, Greisen G. Amplitude-integrated EEG classification and interpretation in preterm and term infants. Neoreviews 2006;7:e72-e87.

5. Osredkar D. EEG method of ampliude integration in neonatal neurology (in Slovenian language, English abstracts).

PhD Thesis. Ljubljana: Medical Faculty, University of Ljubljana, 2006.

6. Shellhaas RA, Gallagher PR, Clancy R. Assessment of neonatal electroencephalography (EEG) background by conventional and two amplitude-integrated EEG classification systems. J Pediatr 2008;153:369-374.

7. Toet MC, Hellström-Westas L, Groenendaal F, Eken P, de Vries LS. Amplitude-integrated EEG 3 and 6 hours after birth in full-term neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 81:19-23.

8. van Rooij LGM, Toet MC, Osredkar D, van Huffelen AC, Groenendaal F, de Vries LS. Recovery of amplitude integrated electroencephalographic background patterns within 24 hours of perinatal asphyxia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F245-F251.

9. Toet MC, Groenendaal F, Osredkar D, van Huffelen AC, de Vries LS. Postneonatal epilepsy following amplitude-integrated EEG-detected neonatal seizures. Pediatr Neurol 2005;32:241-247.

10. Shany E, Goldtsein E, Khvatskin S, Friger MD, Heiman N, Goldstein M, Karplus M, Galil A. Predictive values of amplitude-integrated electroencephalography pattern and voltage in asphyxiated term infants. Pediatr Neurol 2006; 35:335-342.

11. G rosek Š, Osredkar D, Derganc M. Neubauer D, Primožič J. Detection of seizures with amplitude-integrated electroencephalography in a neonate treated with extracorporeal membrane oxygenation. Chin J Contem Pediatr 2008;10: 547-551.

12. Shany E, Khvastkin S, Golan A, Karplus M. Amplitude-integrated electroencephalography: A tool for monitoring silent seizures in neonates. Pediatr Neurol 2006;34:194-199.

13. Clancy RR, Bergvist AGC, Dlugos DJ. Neonatal electroencephalography. In: Ebersole J, Pedley T, editors. Current practice of clinical electroencepahlography. 3rd edition.

Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins, 2003; pp.

160-234.

14. Hayakawa F, Okumura A, Kato T, Kuno K, Watanabe K. Determination of timing of brain injury in preterm infants with periventricular leukomalacia with serial neonatal electroencephalography. Pediatrics 1999;104:1077-1081.

15. K han RL, Lahorgue Nunes M, Garcias da Silva LF, da Costa JC. Predictive value of sequential electroencephalogram (EEG) in neonates with seizures and its relation to neurological outcome. J Child Neurol 2008;23:144-150.

16. Shalak LF, Laptook AR, Velaphi SC, Perlman JM. Amplitude-integrated electroencephalography coupled with an early neurologic examination enhances predicition of term infants at risk for persistent encephalopathy. Pediatrics 2003; 111:351-357.

273

Neurophysiological studies during early life

17. H ellström-Westas L, Rosen I, Svenningsen NW. Predicitve value of early contonuous amplitude integrated EEG recordings on outcome after severe brain asphyxia in fullterm infants. Arch Dis Child 1995;72:F34-38.

18. Osredkar D, Derganc M, Paro-Panjan D, Neubauer D. Amplitude-integrated electroencephalography in full-term newborns without severe hypoxic-ischemic encephalopathy: case series. Croat Med J 2006;47:285-291.

19. Osredkar D, Derganc M, Paro-Panjan D, Neubauer D. Continuous cerebral function monitoring in the newborn: comparison with standard EEG. Proceedings XXV Alpe Adria Meeting of Perinatal Medicine. Maribor: Splošna bolnišnica, 2003; pp. 119-224.

20. Shellhaas RA, Clancy RR. Characterization of neonatal seizures by conventional EEG and single-channel EEG. Clin Neurophysiol 2007;118:2156-2161.

21. Guilleminaut C, Pelayo R, Clerk A, Bocian RC. Recognition of sleep-disordered breathing in children. Pediatrics 1996;98:871-882.

22. Guilleminaut C, Winkle R, Korobkin R, Simmons B. Children and nocturnal snorring: evaluation of the effects of sleep related respiratory resistive load and daytime functioning. Eur J Pediatr 1982;139:165-171.

23. Guilleminaut C, Korobkin R, Winkle R. A review of 50 children with obstructive sleep apnea syndrome. Lung 1981; 159:275-287.

24. Neubauer D. Sleep disordered breathing in infants and children. Pediatrics Update 2000; (special issue):22-24.

25. Schmidt B, Roberts RS, Davis, P et al. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med 2007;357:1893-1902.

26. Kuzemko JA, Paala J. Apnoeic attacks in newborn treated with aminophylline. Arch Dis Child 1973;48:404-406.

27. Stevenson DK. On the caffeination of prematurity. N Engl J Med 2007;357:1967-1968.

28. Lopes JM, Aranda JV. Pharmacologic treatment of neoanatl apnea. In: Yaffe SJ, Aranda JV, eds. Neonatal and pediatric pharmacology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005; pp. 217-229.

29. American Thoracic Society. Standards and indications for cardiopulmonary sleep studies in children. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:866-878.

30. National Institutes of Health Consensus Development Conference on Infantile Apnea and Home Monitoring.

Pediatrics 1987;79:292.

31. B rooks JG. Apparent life-threatening events and apnea of infancy. Clin Perinatol 1992;19(4):809-838.

32. Gaultier C. Obstructive sleep apnea syndrome in infants

and children: established facts and settled issues. Thorax 1995;50:1204-1210.

33. B rouillette RT, Fernbach SK, Hunt CE. Obstructive sleep apnea in infants and children. J Pediatr 1982;100:31-40.

34. Marcus CL, Curtis S, Koerner CB, Joffe A, Serwint JR, Loughlin GM. Evaluation of pulmonary function and polysomnography in obese children and adolescents. Pediatr Pulmonol 1996;21:176-183.

35. Guilleminaut C, Partinen M, Praud JP, Quera-Salva MA, Powell N, Riley R. Morphometric facial changes and obstructive sleep apnea in adolescents. J Pediatr 1989;114: 997-999.

36. E tchevers HC, Amiel J, Lyonnet S. Molecular bases of human neurocristopathies. Adv Exp Med Biol 2006;589: 213-234.

37. Gaultier C, Amiel J, Dauger S, Trang H, Lyonnet S, Gallego J, Simonneau M. Genetics and early disturbances of breathing control. Pediatr Res 2004;55(5):729-733.

38. Gozal D, Arens R, Omlin KJ, Ben-Ari G, Aljadeff G, Harper RM, Keens TG. Ventilatory response to consecutive short hypercapnic challenges in children with obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 1995;79:1608-1614.

39. G uilleminaut C, Partinen M, Hollman K, Powell N, Stoohs R. Familial aggregates in obstructive sleep apnea syndrome. Chest 1995;107:1545-1551.

40. Severinghaus J, Mitchell RA. Ondine's curse - failure of respiratory center automaticity while awake. Clin Res 1962; 10:122.

41. Elder DE, Russell L, Sheppard D, Purdie GL, Campbell AJ. Car seat test for preterm infants: comparison with polysomnography. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92(6): F468-472.

42. Carroll JL, Loughlin GM. Diagnostic criteria for obstructive sleep apnea in children. Pediatr Pulmonol 1992;14:71-74.

43. Standards and indications for cardiopulmonary sleep studies in children. Am J Respir Crit Care Med 1996;153: 866-878.

44. Jankov RP, Tanswell AK. Hyperkapnia in a neonate. Acta Paediatrica 2008;97:1502-1509.

45. B rouillette RT, Jacob SV, Waters KA, Morielli A, Mograss M, Ducharme FM. Cardiorespiratory sleep studies for children can often be performed at home. Sleep 1996;19: S278-S280.

46. W ormald R, Naude A, Rowley H. Non-invasive ventilation in children with upper airway obstruction. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2009, Jan 12 [Epub ahead of print].

47. Fauroux B, Aubertin G, Clément A. What's new in paediatric sleep in 2007? Paediatr Respir Rev 2008;9(2):139-143.

Παιδιατρική 2009;72:262-273

274

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW ARTICLE

Το μεταβολικό σύνδρομο στα παιδιά Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Παίδων Πεντέλης Αλληλογραφία: Ελεάνα Χ. Στεφανοπούλου estefanopoulou@yahoo.gr Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Παίδων Πεντέλης 152 36, Π. Πεντέλη

Ε.Χ. Στεφανοπούλου, Ν.Ε. Μυριοκεφαλιτάκης Περίληψη: Το Μεταβολικό Σύνδρομο (ΜΣ) αντανακλά ευρύ φάσμα διαταραχών, όπως η παχυσαρκία, η δυσλιπιδαιμία, η υπέρταση, η υπερινσουλιναιμία, η διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, οι διαταραχές της ινωδόλυσης και η φλεγμονώδης αντίδραση. Λόγω της αυξανόμενης επίπτωσης της παιδικής παχυσαρκίας παγκοσμίως, έχει κορυφωθεί το ενδιαφέρον για το ΜΣ στα παιδιά. Η συνάθροιση αυτών των παραγόντων στα παιδιά και στους εφήβους, επιτρέπει την ανίχνευση πληθυσμού που παρουσιάζει αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στο μέλλον. Τα στοιχεία του ΜΣ που παρατηρούνται στην παιδική ηλικία παραμένουν συχνά στην ενήλικη ζωή. Η επίπτωση του ΜΣ στα παχύσαρκα παιδιά στις ΗΠΑ ποικίλλει από 18% έως 50%. Η διακύμανση αυτή οφείλεται στην έλλειψη συναίνεσης μεταξύ των ερευνητών σχετικά με τον ορισμό του ΜΣ. Ο λιπώδης ιστός χαρακτηρίζεται από σημαντική ενδοκρινική λειτουργία μέσω της έκφρασης και της έκκρισης πολλών ορμονών, καθώς και άλλων παραγόντων, που καλούνται λιποκίνες. Οι διαταραχές στην έκκριση των λιποκινών, που παρατηρούνται σε άτομα με παχυσαρκία, σχετίζονται με την εμφάνιση των παραγόντων κινδύνου που αποτελούν τα στοιχεία του ΜΣ. Γενετικοί παράγοντες, καθώς και παράγοντες που προέρχονται από το εμβρυϊκό και το βρεφικό περιβάλλον, προδιαθέτουν στην εμφάνιση του ΜΣ. Συμπερασματικά, το ΜΣ στα παιδιά είναι ένα αμφιλεγόμενο και πολύπλοκο θέμα, με πολλά ερωτήματα αναπάντητα. Αναμφίβολα, η πρόληψη και η αντιμετώπιση της παιδικής παχυσαρκίας, είναι ο πρωταρχικός στόχος στην προσέγγιση αυτού του προβλήματος. Λέξεις κλειδιά: Μεταβολικό σύνδρομο, αντίσταση στην ινσουλίνη, παχυσαρκία, λιποκίνες, καρδιαγγειακός κίνδυνος.

The metabolic syndrome in children 1st Paediatric Clinic, Children’s General Hospital of Pendeli Correspondence: Eleana X. Stefanopoulou estefanopoulou@yahoo.gr 1st Paediatric Clinic, Children’s General Hospital of Pendeli 152 36, P. Pendeli, Greece

E.X. Stefanopoulou, N.E. Myriokefalitakis Abstract: Metabolic Syndrome (MS) reflects a wide array of factors including adiposity, dyslipidaemia, hypertension, hyperinsulinaemia, impaired glugose metabolism, abnormalities in fibrinolysis and inflammation. Due to the increasing prevalence of childhood obesity worldwide, concern about the MS in children has skyrocketed. Clustering of these factors in children and adolescents identifies a patient population at high risk for future development of cardiovascular disease (CVD) and type 2 diabetes mellitus (type 2 DM). Components of the juvenile MS are often associated with their presence during adulthood. Prevalence of MS in obese pediatric patients in the USA ranges between 18% and 50% due to the lack of consensus regarding the definition of MS. Insulin resistance, which is strongly related to adiposity, plays a key role in pathogenesis of MS. Adipose tissue has a major endocrine function by expressing and secreting many hormones as well as other factors called adipokines. The release of adipokines is altered in obesity and these abnormalities are associated with the features of MS. Factors such as genetic influences and effects of foetal and infant environment predispose to the development of the MS. In conclusion, MS in children is a controversial and complex issue with many unanswered questions. Without doubt, prevention and treatment of childhood obesity should be the first line approach to this problem.

Key words: Metabolic syndrome, insulin resistance, obesity, adipokines, cardiovascular risk.

Συντομογραφίες ΜΣ Μεταβολικό Σύνδρομο ΣΔ ΙΙ Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου ΙΙ ΒΜΙ Δείκτης Μάζας Σώματος HDL Χοληστερόλη των υψηλής πυκνότητας

λιποπρωτεϊνών LDL Χοληστερόλη των χαμηλής πυκνότητας

λιποπρωτεϊνών TNF-a Παράγοντας νέκρωσης όγκων a IL Ιντερλευκίνη Paediatriki 2009;72:274-282

PAI-1 Αναστολέας του ενεργοποιητή του

πλασμινογόνου τύπου 1 CRP Πρωτεΐνη οξείας φάσης

Εισαγωγή Το Μεταβολικό Σύνδρομο (ΜΣ) χαρακτηρίζεται από σύνολο διαταραχών, όπως η παχυσαρκία, η δυσλιπιδαιμία, η υπέρταση, η υπερινσουλιναιμία, ο διαταραγμένος μεταβολισμός

275

Το μεταβολικό σύνδρομο στα παιδιά

της γλυκόζης, οι διαταραχές της ινωδόλυσης και η φλεγμονώδης αντίδραση. Πρόκειται για γνωστούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ (ΣΔ ΙΙ), των οποίων η ανίχνευση στα παιδιά και στους εφήβους δεν αποτελεί καινούργιο φαινόμενο. Όμως, τα τελευταία χρόνια το ΜΣ έχει έρθει στο προσκήνιο του ενδιαφέροντος, λόγω της συνεχώς αυξανόμενης επίπτωσης της παιδικής παχυσαρκίας, που τείνει να πάρει διαστάσεις παγκόσμιας επιδημίας. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι το ποσοστό της παιδικής παχυσαρκίας στις ΗΠΑ είναι περίπου 30% (1), ενώ ανησυχεί ιδιαίτερα η διαπίστωση ότι περισσότερα από τα 2/3 των παχύσαρκων παιδιών θα γίνουν παχύσαρκοι νεαροί ενήλικοι (2). Το προσδόκιμο επιβίωσης των ατόμων αυτών μειώνεται κατά 5-20 χρόνια, λόγω αυξημένης καρδιαγγειακής νοσηρότητας (3).

Ορισμός Από το 1988 που ο Reaven χρησιμοποίησε για πρώτη φορά τον όρο «Μεταβολικό Σύνδρομο» για να περιγράψει το φαινόμενο της αντίστασης στην ινσουλίνη και τους συνακόλουθους παράγοντες κινδύνου (4), ο ορισμός του ΜΣ αποτελεί αληθινή πρόκληση. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO), το Διεθνές Ίδρυμα για τον Σακχαρώδη Διαβήτη (IDF) και το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη χοληστερόλη στις ΗΠΑ (ATP III) έχουν προτείνει τρεις διαφορετικούς ορισμούς του ΜΣ στους ενηλίκους (5-7). Η έλλειψη συναίνεσης μεταξύ των ερευνητών ισχύει και στα παιδιά, με αποτέλεσμα η επίπτωση του ΜΣ στα παχύσαρκα παιδιά να ποικίλλει από 18% έως 50% (8-10). Η ανάγκη ύπαρξης ενός ενιαίου ορισμού ώθησε το Διεθνές Ίδρυμα για τον Σακχαρώδη Διαβήτη (IDF) να προτείνει τον εξής ορισμό του ΜΣ στα παιδιά και στους εφήβους (11): Ηλικία από 6 ετών έως <10 ετών: • Παχυσαρκία ≥90ή ΕΘ, όπως εκτιμάται από τη μέτρηση της περιμέτρου μέσης • Η διάγνωση του ΜΣ δεν μπορεί να τεθεί, αλλά γίνονται περισσότερες μετρήσεις εάν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό ΜΣ, ΣΔ ΙΙ, δυσλιπιδαιμίας, καρδιαγγειακής νόσου, υπέρτασης ή παχυσαρκίας. Ηλικία από 10 ετών έως <16 ετών: • Παχυσαρκία ≥90ή ΕΘ, όπως εκτιμάται από τη μέτρηση της περιμέτρου μέσης • Τριγλυκερίδια ≥1,7 mmol/L • HDL-χοληστερόλη <1,03 mmol/L • Συστολική αρτηριακή πίεση ≥130 mmHg ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥85 mmHg • Γλυκόζη νηστείας ≥5,6 mmol/L (συνιστάται δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη) ή γνωστός ΣΔ ΙΙ.

Λεπτίνη Ρεσιστίνη

Λιπονεκτίνη Χημειοτακτικοί παράγοντες

Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες Λιπώδης ιστός

Άλλες λιποκίνες Μη εστεροποιημένα λιπαρά οξέα

Παράγοντες πήξης Παράγοντες του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης

Εικόνα 1. Ο λιπώδης ιστός ως ενδοκρινικό όργανο.

Ηλικία >16 ετών: • Χρήση των κριτηρίων του IDF για τους ενηλίκους. Στην πραγματικότητα, η αρτηριακή πίεση, το επίπεδο των λιπιδίων, η ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη και τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά επηρεάζονται από την ακριβή ηλικία και το στάδιο της εφηβείας. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης επαρκών στοιχείων, εφαρμόζονται στα παιδιά τα κατώτερα όρια των κριτηρίων που ισχύουν και στους ενηλίκους. Τέλος, για παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 ετών δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία.

Παθοφυσιολογία Οι βιολογικοί δείκτες της παχυσαρκίας και ο ρόλος τους στο ΜΣ Κεντρικός άξονας της παθοφυσιολογίας του ΜΣ θεωρείται η αντίσταση στην ινσουλίνη. Η πιο συχνή αιτία της αντίστασης στην ινσουλίνη στα παιδιά είναι η παχυσαρκία και μάλιστα η κεντρικού τύπου, η οποία πυροδοτεί τις διαταραχές που σχετίζονται με το ΜΣ. Το ποσοστό των παχύσαρκων παιδιών που παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνεται ανάλογα με τη σοβαρότητα της παχυσαρκίας (12). α) Ο λιπώδης ιστός ως ενδοκρινικό όργανο (Εικόνα 1). Είναι πλέον γνωστό ότι ο λιπώδης ιστός δεν αποτελεί μια μεταβολικώς αδρανή αποθήκη ενέργειας, αλλά έναν εξαιρετικά ενεργό ενδοκρινή αδένα, ο οποίος παράγει τις λιποκίνες (13). Οι λιποκίνες είναι μια πληθώρα ορμονών και παραγόντων που χαρακτηρίζονται από ευρύ φάσμα αυτοκρινικών, παρακρινικών και ενδοκρινικών δράσεων, με σημαντική επίδραση στον μεταβολισμό. Περισσότερες από 100 λιποκίνες έχουν μελετηθεί μέχρι σήμερα, μεταξύ των οποίων συγκαταλέγονται ορμόνες, όπως η λεπτίνη, η ρεσιστίνη και η λιπονεκτίνη, προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως ο TNF-a, η IL-6, η IL-1, η IL-18, παράγοντες πήξης, όπως ο αναστολέας Παιδιατρική 2009;72:274-282

276

Ε.Χ. Στεφανοπούλου, Ν.Ε. Μυριοκεφαλιτάκης

Λιπώδης ιστός Λεπτίνη 

Ρεσιστίνη 

Ελαστικότητα  των αγγείων

Αντίσταση στην ινσουλίνη

Λιπώδης ιστός (λιποκύτταρα, μακροφάγα) Λιπονεκτίνη  Αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία

Χημειοτακτικοί παράγοντες προσέλκυσης μακροφάγων

Έκκριση των φλεγμονωδών κυττάρων  από τα λιποκύτταρα

PAI-1

Περιορισμός της ινωδόλυσης Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a κ.ά.) Ενδοθήλιο αγγείων

Εικόνα 2. Οι μεταβολές στην παχυσαρκία των κυριότερων ορμονών που παράγονται στον λιπώδη ιστό και ο ρόλος τους στο ΜΣ.

του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου τύπου 1 (PAI-1) και παράγοντες του συστήματος ρενίνηςαγγειοτασίνης, όπως το αγγειοτασινογόνο και η αγγειοτασίνη ΙΙ (14). β) Οι μεταβολές στην παχυσαρκία των κυριότερων ορμονών που παράγονται στον λιπώδη ιστό και ο ρόλος τους στο ΜΣ (Εικόνα 2). Η τροποποίηση της έκκρισης των λιποκινών που παρατηρείται στην παχυσαρκία και ιδιαίτερα στην κοιλιακή, συνδέεται στενά με την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη και την αγγειακή δυσλειτουργία (15). Συγκεκριμένα, η αύξηση των επιπέδων της λεπτίνης που παρατηρείται στην παχυσαρκία συμμετέχει στη μείωση της ελαστικότητας των αγγείων (16), ενώ η αύξηση της ρεσιστίνης εμπλέκεται στους μοριακούς μηχανισμούς ανάπτυξης αντίστασης στην ινσουλίνη (17). Η μοναδική ορμόνη της οποίας τα επίπεδα παρουσιάζουν μείωση στην παχυσαρκία, είναι η λιπονεκτίνη. Η λιπονεκτίνη, που παράγεται αποκλειστικά από τα λιποκύτταρα, έχει σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων στους σκελετικούς μυς και στο ήπαρ, και αυξάνει την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη (18). Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η λιπονεκτίνη μειώνει την απελευθέρωση από τα λιποκύτταρα της IL-6, της IL-8, του χημειοτακτικού παράγοντα των μονοκυττάρων (MCP-1) και των ιστικών αναστολέων της μεταλλοπρωτεϊνάσης TIMP-1 και TIMP-2. Οι TIMP είναι σημαντικοί για τη λιπογένεση. Επομένως, η λιπονεκτίνη, μειώνει την υπερτροφία των λιποκυττάρων και συμβάλλει στην ανακατασκευή του λιπώδους ιστού (19). Τα χαμηλά επίπεδα της λιπονεκτίνης είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης του ΜΣ στα παιδιά (20). Στην αξιολόγηση των επιπέδων της λιπονεκτίνης πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν το φύλο του παιδιού και το στάδιο της εφηβείας (21). Οι θειαζολιδινενδιόνες, μια νέα κατηγορία αντιδιαβητικών φαρμάκων, που έχουν ήδη εισαχθεί Paediatriki 2009;72:274-282

Ήπαρ Πρωτεΐνες οξείας φάσης (π.χ. CRP) Αντίσταση στην ινσουλίνη

Αύξηση παραγωγής διακυτταρικών μορίων σύνδεσης Δυσλειτουργία ενδοθηλίου αγγείων

Εικόνα 3. Ο ρόλος της φλεγμονώδους αντίδρασης στο ΜΣ.

στην κλινική πράξη, στοχεύουν μεταξύ των άλλων και στην αύξηση της έκφρασης της λιπονεκτίνης (22). Η ινσουλίνη μειώνει τα επίπεδα της λιπονεκτίνης. Ανασταλτική δράση στην έκφραση της λιπονεκτίνης ασκούν οι κατεχολαμίνες, τα γλυκοκορτικοειδή, οι κυτταροκίνες IL-6 και TNF-a (23), η προλακτίνη, η GH (24) και τα ανδρογόνα (25). γ) Ο ρόλος της φλεγμονώδους αντίδρασης στο ΜΣ (Εικόνα 3). Στην παχυσαρκία, παρατηρείται αύξηση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών που παράγονται από τα λιποκύτταρα, όπως ο TNF-a, η IL-6, η IL-8, η IL-10 και η IL-17D (26,27). Στην παραγωγή των παραγόντων αυτών συμμετέχουν και τα μακροφάγα, τα οποία προσελκύονται στον λιπώδη ιστό από τους χημειοτακτικούς παράγοντες που εκκρίνουν τα λιποκύτταρα. Έχει διαπιστωθεί ότι τα λιποκύτταρα του σπλαγχνικού λίπους εκκρίνουν μεγαλύτερα ποσά χημειοτακτικών παραγόντων απ’ ό,τι τα λιποκύτταρα του υποδόριου λίπους (28). Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ενεργοποιούν ηπατικά γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες οξείας φάσης, όπως το ινωδογόνο, η CRP και το αμυλοειδές ορού (SAA). Η CRP επάγει τη σύνθεση κυτταροκινών, διακυτταρικών μορίων σύνδεσης και ιστικών παραγόντων στα μονοκύτταρα και στα ενδοθηλιακά κύτταρα, παρέχοντας έναν πιθανό συνδετικό κρίκο μεταξύ της θρόμβωσης και της φλεγμονής (29). Οι μοριακοί μηχανισμοί της επίδρασης της CRP στην έκφραση του υποδοχέα της ινσουλίνης είναι υπό διερεύνηση (30), όπως και οι μηχανισμοί μέσω

277

Το μεταβολικό σύνδρομο στα παιδιά

των οποίων οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη (31). Έχει αποδειχθεί ότι ο TNF-a και η IL-6 πυροδοτούν την παραγωγή μορίων από το ενδοθήλιο, όπως η Ε-σελεκτίνη, το διακυτταρικό μόριο σύνδεσης 1 (ICAM-1), το μόριο αγγειακής διασύνδεσης (VCAM-1), τα οποία είναι γνωστοί μεσολαβητές της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου των τριχοειδών και των αρτηριών (32). Η IL-6 αυξάνει την παραγωγή από τα λιποκύτταρα του αναστολέα του πλασμινογόνου τύπου (PAI-1), που περιορίζει τη διαδικασία της ινωδόλυσης (33). Η μέτρηση της CRP παραμένει ως προαιρετική εξέταση μέχρι να τεκμηριωθεί επαρκώς η διαγνωστική της αξία (34,35). Νευροενδοκρινική προσέγγιση Οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες διεγείρουν την έκκριση της CRH από τον υποθάλαμο, την υποφυσιακή έκκριση της ACTH, καθώς και την έκκριση των γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια (36). Η χρόνια υπερδιέγερση του υποθαλαμοϋποφυσιακούεπινεφριδιακού άξονα σε άτομα με παχυσαρκία (λόγω της υπερέκκρισης των φλεγμονωδών κυτταροκινών), οδηγεί σε υπερκορτιζολαιμία που επιτείνει τη συσσώρευση λιποκυττάρων, ιδιαίτερα στο σπλαγχνικό λίπος, δημιουργώντας με τον τρόπο αυτό έναν φαύλο κύκλο (37). Ο ρόλος των λιπιδίων στο ΜΣ Η υπερτριγλυκεριδαιμία αποτελεί ένα από τα πιο σημαντικά κριτήρια για τη διάγνωση του ΜΣ. Οφείλεται στην περίσσεια των ελεύθερων λιπαρών οξέων που προέρχονται από τον λιπώδη ιστό και στην πραγματικότητα αντανακλά την αντίσταση στην ινσουλίνη, αφού συμμετέχει στην παθογένεια αυτής, αλλά και επιτείνεται από αυτήν. Το σπλαγχνικό λίπος χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη αντίσταση στην ινσουλίνη και αυξημένη ευαισθησία σε αδρενεργικά ερεθίσματα, με αποτέλεσμα αυξημένη λιπολυτική δραστηριότητα. Εξάλλου, η μεταφορά των μη εστεροποιημένων λιπαρών οξέων από το σπλαγχνικό λίπος απευθείας στο ήπαρ μέσω της πυλαίας, συμβάλλει σημαντικά στην ανάπτυξη της ηπατικής αντίστασης στην ινσουλίνη. Άλλες διαταραχές των λιποπρωτεϊνών που συνοδεύουν την υπερτριγλυκεριδαιμία είναι η μείωση της HDL και η επικράτηση των μικρών και πυκνών σωματιδίων της LDL χοληστερόλης. Τα τελευταία είναι περισσότερο τοξικά από την LDL για το ενδοθήλιο (38). Τέλος, πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι τα χαμηλά επίπεδα της λιπονεκτίνης στην παχυσαρκία σχετίζονται με αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία (αυξημένα τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL και επικράτηση των μι-

κρών και πυκνών σωματιδίων της LDL), πιθανόν λόγω της επίδρασης της λιπονεκτίνης στον μεταβολισμό των λιπιδίων στους σκελετικούς μυς (39). Υπέρταση και μεταβολικό σύνδρομο Η σχέση της υπέρτασης με την αντίσταση στην ινσουλίνη είναι καλά τεκμηριωμένη. Στηρίζεται κυρίως στη διαπίστωση ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη διαταράσσει την αλληλεπίδραση τής ενδοθηλίνης τύπου 1 και του μονοξειδίου του αζώτου που παράγονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Το αποτέλεσμα είναι η αύξηση του αγγειακού τόνου (40). Επίσης, η παραγωγή παραγόντων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης, όπως το αγγειοτασινογόνο και η αγγειοτασίνη ΙΙ στον λιπώδη ιστό, παρέχει έναν δυνητικό μηχανισμό σύνδεσης της υπέρτασης με την παχυσαρκία (27). Ωστόσο, οι έρευνες έδειξαν ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη συμμετέχει σε μικρό βαθμό στην αύξηση της επίπτωσης υπέρτασης στο ΜΣ (41). Το γεγονός αυτό οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η αρτηριακή υπέρταση είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου. Συγκεκριμένα, η αρτηριακή υπέρταση στα παιδιά είναι προγνωστικός δείκτης της ελαστικότητας των αγγείων στους νεαρούς ενήλικες. Αυτό συμβαίνει γιατί επιταχύνει τις διαδικασίες που εμπλέκονται στη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας, δηλαδή, αυξάνει τη σύνθεση του κολλαγόνου στον μέσο και έσω χιτώνα των αγγείων και προάγει την υπερτροφία των λείων μυϊκών ινών σε αυτούς (42). Μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα - Ένα νέο στοιχείο του ΜΣ; Τα τελευταία χρόνια παρουσιάζει αυξανόμενο ενδιαφέρον η εμφάνιση της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας στα παχύσαρκα παιδιά. Μη αλκοολικό λιπώδες ήπαρ διαπιστώθηκε στο 55%-77% των παχύσαρκων παιδιών, ενώ το 24% αυτών πάσχουν ήδη από μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (43,44). Με βάση τα αποτελέσματα πρόσφατων μελετών, θεωρείται ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη και το οξειδωτικό stress είναι σημαντικοί παράγοντες για την ανάπτυξη μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας, η οποία πιθανόν να αποτελεί εκδήλωση της ηπατικής συμμετοχής στο ΜΣ (45). Η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα στα παιδιά μπορεί αργότερα να οδηγήσει σε ηπατική κίρρωση σε ποσοστό περίπου 20%, ενώ το 30%-40% αυτών που θα εμφανίσουν κίρρωση, θα πεθάνουν από αυτή την αιτία (46). Άλλες κλινικές καταστάσεις που σχετίζονται με το ΜΣ Ιδιαίτερη αναφορά πρέπει να γίνει στο Σύνδρομο Παιδιατρική 2009;72:274-282

278

Ε.Χ. Στεφανοπούλου, Ν.Ε. Μυριοκεφαλιτάκης

Πολυκυστικών Ωοθηκών (ΣΠΩ), στην εκδήλωση του οποίου εμπλέκονται γενετικοί, περιβαλλοντικοί και μεταβολικοί παράγοντες. Η συνύπαρξη της υπερινσουλιναιμίας, της υπερανδρογοναιμίας και της παχυσαρκίας συμβάλλει στην έκφραση του μεταβολικού φαινοτύπου στις έφηβες με ΣΠΩ (47). Η νεφρική ανεπάρκεια, η έκθεση στον καπνό (ενεργητική - παθητική) και ο υποθυρεοειδισμός σχετίζονται με το ΜΣ (48-50). Είναι λοιπόν σημαντικό, οι παιδίατροι να διερευνούν εγκαίρως την τυχόν ύπαρξη των παραπάνω καταστάσεων στα παιδιά με ΜΣ.

Το ΜΣ στα παιδιά ως πολλαπλός παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου στους ενηλίκους Πολυάριθμες μελέτες έδειξαν ότι η εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου στην ενήλικη ζωή σχετίζεται με τα επίπεδα της χοληστερόλης και τον ΒΜΙ στην παιδική ηλικία, ανεξάρτητα από την παρουσία παραγόντων κινδύνου στην ενήλικη ζωή. Το γεγονός αυτό δηλώνει ότι οι βλάβες που συμβαίνουν στα αγγεία κατά την παιδική ηλικία είναι μόνιμες (51,52). Η παρατεταμένη έκθεση των αγγείων στο μεταβολικό περιβάλλον που παρατηρείται στο ΜΣ (υπεργλυκαιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία, προθρομβωτική κατάσταση, φλεγμονώδης διαδικασία και υπέρταση) οδηγεί σε δυσλειτουργία του ενδοθηλίου από πολύ νωρίς. Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου εμπλέκεται τόσο στην αθηρογένεση, όσο και στη θρόμβωση και είναι ένα από τα πρώτα σημεία καρδιαγγειακής νόσου. Τέλος, έχει παρατηρηθεί ότι οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου που σχετίζονται με το ΜΣ παραμένουν στην ενήλικη ζωή (53). ΜΣ στα παιδιά και σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται σημαντική αύξηση της επίπτωσης του ΣΔ τύπου ΙΙ στη νεαρή ηλικία. Στις ΗΠΑ, αναφέρεται ότι ο ΣΔ τύπου ΙΙ αντιπροσωπεύει ποσοστό μεταξύ 8%-43% των νέων περιπτώσεων ΣΔ της παιδικής ηλικίας, ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή, με μέση συχνότητα 20%25%. Στην Ευρώπη το ποσοστό είναι πολύ μικρότερο: 0,5% των παιδιών και εφήβων με διαβήτη παρουσιάζουν ΣΔ τύπου ΙΙ (54). Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί για τη μετάβαση από τη διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, που συχνά συνυπάρχει με τις άλλες διαταραχές του ΜΣ, στην εκδήλωση ΣΔ ΙΙ στα παιδιά, βρίσκονται υπό έρευνα. Από τα μέχρι σήμερα δεδομένα προκύπτει ότι παχύσαρκα παιδιά και έφηβοι με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ ΙΙ και Paediatriki 2009;72:274-282

μάλιστα σε συντομότερο χρονικό διάστημα από τους ενηλίκους. Παρουσιάζει ενδιαφέρον το γεγονός ότι η δυναμική της ομοιόστασης της γλυκόζης αφήνει ένα στενό περιθώριο παρέμβασης, ώστε με κατάλληλη διαιτητική αγωγή και άσκηση ο μεταβολισμός της γλυκόζης επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα (55).

Προδιαθεσικοί παράγοντες Η κατανόηση της σημασίας του ΜΣ για την εκδήλωση ΣΔ ΙΙ και καρδιαγγειακής νόσου και η αναζήτηση των προδιαθεσικών παραγόντων αποκτά ιδιαίτερη αξία, αφού επιβάλλει την έγκαιρη ανίχνευση του παιδικού πληθυσμού με τη μεγαλύτερη πιθανότητα εκδήλωσης των παραπάνω καταστάσεων. Η επίδραση γενετικών παραγόντων στα επίπεδα της ινσουλίνης νηστείας, καθώς και στην ομοιόσταση της γλυκόζης, υποστηρίζεται από πολλές μελέτες, που δείχνουν ότι τα παιδιά γονέων με ΜΣ παρουσιάζουν συχνότερα αντίσταση στην ινσουλίνη (56,57). Επίσης, θεωρείται ότι η παρουσία των επιμέρους στοιχείων του ΜΣ στους εφήβους προέρχεται εν μέρει από την παρουσία αυτών στους γονείς τους (58). Αξίζει να αναφερθεί ότι, αν και το κοινωνικοοικονομικό περιβάλλον παίζει θεμελιώδη ρόλο στην εκδήλωση της παιδικής παχυσαρκίας (59), το γενετικό υπόβαθρο είναι επίσης πολύ σημαντικό. Γενετικές αναλύσεις διδύμων δείχνουν κληρονομικότητα της μάζας του λιπώδους ιστού σε ποσοστό 40%70% (60), ενώ τα υιοθετημένα έχουν ΔΜΣ που σχετίζεται με αυτόν των φυσικών τους γονιών και όχι των θετών (61). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα αποτελέσματα μελετών που στοχεύουν στη συσχέτιση παραγόντων που επιδρούν στην εμβρυϊκή ανάπτυξη κατά την ενδομήτριο ζωή, με την εμφάνιση ΜΣ στην παιδική ηλικία. Συγκεκριμένα, διαπιστώθηκε πρόσφατα με τη μελέτη των Boney et al., ότι ο σακχαρώδης διαβήτης κύησης και η παχυσαρκία της μητέρας αυξάνουν την πιθανότητα εκδήλωσης ΜΣ στην παιδική ηλικία (62). Επίσης, είναι γνωστή η σχέση ανάμεσα στο χαμηλό βάρος γέννησης ή στην προωρότητα και στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη. Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που εξηγούν τη σχέση αυτή, κατευθύνονται προς την ανάδειξη του ρόλου του ενδομήτριου περιβάλλοντος στη δημιουργία του εμβρυϊκού λιπώδους ιστού, καθώς και στην παραγωγή λιπονεκτίνης από αυτόν (63). Έχει διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα της λιπονεκτίνης είναι χαμηλότερα στα μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά. Η διαπίστωση αυτή δεν προκαλεί εντύπωση, γιατί είναι

279

Το μεταβολικό σύνδρομο στα παιδιά

γνωστό ότι η έκφραση της λιπονεκτίνης αυξάνεται με τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων. Τέλος, έχει αποδειχθεί η σχέση μεταξύ της ενδομήτριας καθυστέρησης της ανάπτυξης και της δυσλειτουργίας των κυττάρων του ενδοθηλίου (64).

Πρόληψη - Αντιμετώπιση - Γενικές οδηγίες Παρά τις διαφωνίες που εγείρει η πολυπλοκότητα του ορισμού ΜΣ, αλλά και τα δυσεπίλυτα προβλήματα της κατανόησης της παθογένειάς του, η πρόληψη του ΜΣ, κατά κοινή ομολογία, ταυτίζεται με την αντιμετώπιση και την πρόληψη της παιδικής παχυσαρκίας (11). Η μείωση του βάρους του σώματος βελτιώνει όλους τους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με το ΜΣ και μειώνει την πιθανότητα εμφάνισης ΣΔ ΙΙ (65). Επίσης, στη μελέτη των Woo et al. διαπιστώθηκε σημαντική βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου των αγγείων σε παχύσαρκα παιδιά ύστερα από 6 μήνες δίαιτας ή δίαιτας και άσκησης. Θεαματικότερα είναι τα αποτελέσματα με τον συνδυασμό δίαιτας και άσκησης, ενώ τα οφέλη από τη δίαιτα δεν είναι τόσο σημαντικά, αν αυτή δεν συνοδεύεται από άσκηση (66,67). Το μυστικό στη διατήρηση των αποτελεσμάτων κρύβεται στη διά βίου συνέχιση του συνδυασμού αυτού. Αξίζει να αναφερθεί η αποδεδειγμένη υπεροχή της δίαιτας που στηρίζεται στη μεσογειακή διατροφή έναντι άλλων και η επίδραση αυτής στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, στη βελτίωση της εικόνας των λιπιδίων του αίματος, στη βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, καθώς και στη μείωση των φλεγμονωδών κυτταροκινών (68). Καμιά από τις τρεις κατηγορίες φαρμάκων που χορηγούνται στους ενηλίκους για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας (ανορεξιογόνα -με εκπρόσωπο τη σιβουτραμίνη-, αναστολείς των λιπασών, με εκπρόσωπο την ορλιστάτη και αναστολείς των υποδοχεών των ενδοκανναβινοειδών, με εκπρόσωπο το rimonabant), δεν ενδείκνυται για τα παιδιά. Τον τελευταίο καιρό μελετάται η αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης στα παχύσαρκα παιδιά με ΜΣ. Στη μελέτη των Fu et al. παρατηρήθηκε βελτίωση των παραγόντων κινδύνου μετά τη χορήγηση μετφορμίνης σε παχύσαρκα παιδιά, σε συνδυασμό όμως με δίαιτα και άσκηση (69). Σχετικά με τη χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας, υπάρχουν πολύ λίγα στοιχεία στα παιδιά, αφού αυτή εφαρμόζεται μόνο σε ακραίες καταστάσεις, καθώς ενέχει πολλούς κινδύνους ακόμα και για τη ζωή του ασθενούς. Όλα τα παραπάνω αφορούν στη δευτερογενή πρόληψη της παιδικής παχυσαρκίας. Θεμελιώδης

είναι ο ρόλος του παιδιάτρου και στην πρωτογενή πρόληψή της. Η ενθάρρυνση του μητρικού θηλασμού, τουλάχιστον τους 4-6 πρώτους μήνες της ζωής, η εκπαίδευση των γονέων για την υιοθέτηση σωστών διατροφικών συνηθειών των παιδιών κατά τη μετάβαση από τη βρεφική στην παιδική διατροφή, αλλά και των ίδιων των παιδιών από την προσχολική ακόμα ηλικία, καθώς και η παρότρυνση για αύξηση της φυσικής δραστηριότητας, συνθέτουν μια ουσιαστική παρέμβαση που μπορεί ακόμα και να αποτρέψει την εμφάνιση των παραγόντων κινδύνου του ΜΣ (18).

Μεταβολικό σύνδρομο και καρκίνος Ιδιαίτερη αναφορά πρέπει να γίνει στα στοιχεία πρόσφατων ερευνών που μελετούν τον ρόλο του ΜΣ στην εμφάνιση και έκβαση ορισμένων μορφών καρκίνου. Συγκεκριμένα, διαπιστώθηκε ότι το ΜΣ σχετίζεται με στατιστικά σημαντική αύξηση του κίνδυνου για την ανάπτυξη καρκίνου του παγκρέατος στους άντρες και ορθοπρωκτικού καρκίνου στις γυναίκες (70). Η φλεγμονώδης διαδικασία θα μπορούσε να θεωρηθεί ως το κοινό παθοφυσιολογικό υπόστρωμα των νεοπλασιών και της αντίστασης στην ινσουλίνη. Επίσης, η υπερινσουλιναιμία έχει μιτογόνο δράση στα νεοπλασματικά κύτταρα λόγω της υπερέκφρασης των υποδοχέων της σε αυτά και πυροδοτεί την αγγειογένεση μέσω της αύξησης του IGF-1. Απαιτούνται περισσότερες έρευνες για την τεκμηρίωση του ρόλου της υπερινσουλιναιμίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη στην πρόληψη, αλλά και στην πρόγνωση του καρκίνου (71). Μια κριτική ματιά στο ΜΣ Η μέχρι σήμερα προσέγγιση του ΜΣ έχει καταστήσει σαφές ότι αποτελεί μια εξαιρετικά πολύπλοκη κλινική οντότητα, που εκτείνεται πέρα από το απλό άθροισμα των επιμέρους στοιχείων της. Ωστόσο, παραμένουν αναπάντητα καίρια ερωτήματα, παρά την πληθώρα των νεότερων δεδομένων. Το γεγονός αυτό επιβάλλει την αντιμετώπιση του ΜΣ με σκεπτικισμό, καθώς και τον σχεδιασμό μελλοντικών ερευνών με στόχο την περαιτέρω διερεύνηση της προγνωστικής αξίας του για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Ιδιαίτερη έμφαση πρέπει να δοθεί στην ανάγκη υιοθέτησης ενός ενιαίου ορισμού του ΜΣ, με κοινά αποδεκτά κριτήρια και σαφώς καθορισμένα κατώτερα όρια των τιμών των διαγνωστικών κριτηρίων. Πρέπει επίσης να διερευνηθεί εάν απαιτείται να συμπεριληφθούν στον ορισμό κι άλλοι γνωστοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως η εθνικότητα, η ηλικία, το φύλο, η φυσική κατάσταση, Παιδιατρική 2009;72:274-282

280

Ε.Χ. Στεφανοπούλου, Ν.Ε. Μυριοκεφαλιτάκης

τα επίπεδα της λιπονεκτίνης, του ινωδογόνου, της CRP, της LDL και του PAI-1. Ιεράρχηση ως προς την ικανότητα πρόβλεψης καρδιαγγειακού κινδύνου απαιτείται τόσο για τα διαγνωστικά κριτήρια του ΜΣ, όσο και για τους πιθανούς συνδυασμούς αυτών. Επιτακτική είναι η ανάγκη τεκμηρίωσης κοινού παθογενετικού υποστρώματος που πυροδοτεί την ανάπτυξη όλων των παραγόντων. Η αντίσταση στην ινσουλίνη ίσως είναι απλώς μία από τις διαταραχές που συμβαίνουν στο πλαίσιο ενός άλλου, άγνωστου προς το παρόν, κοινού παθοφυσιολογικού μηχανισμού (72). Τέλος, είναι σημαντικό να μελετηθεί η προοπτική ενιαίας θεραπευτικής προσέγγισης του ΜΣ. Προς το παρόν, το μοναδικό αδιαμφισβήτητο όφελος για τα παιδιά είναι η έγκαιρη ανίχνευση των διαταραχών που σχετίζονται με το ΜΣ και η παρέμβαση με στόχο την αντιμετώπισή τους.

Βιβλιογραφία

1. F ox R. Overweight children [Editorial]. Circulation 2003; 108:e9071.

2. M ust A. Does overweight in childhood have an impact on adult health? Nutr Rev 2003;61:139-142.

3. St-Onge MP, Heymsfield SB. Overweight and obesity status are linked to lower life expectancy. Nutr Rev 2003;61: 313-316.

4. R eaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:1595-607.

5. W orld Health Organization: Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications: Report of a WHO Consultation. Geneva, World Health Organization, 1999.

6. A lberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059-1062.

7. E xpert Panel on the Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497.

8. W eiss R, Dziura J, Burgert TS, Tamborlane WV, Taksali SE, Yeckel CW, et al. Obesity and the Metabolic Syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004;350:23622374.

9. C ook S, Weitzman M, Auinger P, Nguyen M, Dietz WH. Prevalence of metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adolesc Med 2003;157:821.

10. Chi CH, Wang Y, Wilson DM, Robinson TN. Definition of metabolic syndrome in Preadolescent girls. J Pediatr 2006;148:788.

11. Z immet P, Alberti G, Kaufman F, Tajima N, Silink M, Arslanian S, et al; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention of Diabetes.The metabolic syndrome in children and adolescents. Lancet 2007; 369:2059-2061.

12. Caprio S. Insulin Resistance in childhood obesity. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15 (Suppl 1):487-492.

Paediatriki 2009;72:274-282

13. M iller J, Rosenbloom A, Silverstein J. Childhood Obesity. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(9):4211-4218.

14. Hauner H. Secretory factors from human adipose tissue and their functional role. Proc Nutr Soc 2005;64:163-169.

15. F ried SK, Bunkin DA, Greenberg AS. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glycocorticoid. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:847-850.

16. Koerner A, Kratzsch J, Kiess W. Adipocytokines: leptin-the classical, resistin-the controversial, adiponectin-the promising, and more to come. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005;19:525-546.

17. McTernan CL, McTernan PG, Harte AL, Barnett AH, Kumar S. Resistin central obesity and type 2 diabetes.

Lancet 2002;35:46-47.

18. C handran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin: more than just another fat cell hormone?

Diabetes Care 2003;26:2442-2450.

19. Dietze–Schroeder D, Sell H, Uhlig M, Koenen M, Eckel J. Autocrine action of adiponectin on human fat cells prevents the release of insulin resistance –inducing factors.

Diabetes 2005;54:2003-2011.

20. G ilardini L, McTernan PG, Girola A, da Silva NF, Alberti L, Kumar S, et al. Adiponectin is a candidate marker of metabolic syndrome in obese children and adolescents.

Atherosclerosis 2006;189:401-440.

21. Böttner A, Kratzsch J, Müller G, Kapellen TM, Blüher S, Keller E, et al. Gender differences of adiponectin levels develop during the progression of puberty and are related to serum androgen levels. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: 4053-4061.

22. I waki M, Matsuda M, Maeda N, Funahashi T, Matsuzawa Y, Makishima M, et al. Induction of adiponectin, a fatderived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors. Diabetes 2003;52:1655-1663.

23. Degawa-Yamauchi M, Moss KA, Bovenkerk JE, Shankar SS, Morrison CL, LeIliott CJ, et al. Regulation of adiponectin expression in human adipocytes: effects of adiposity, glucocorticoids, and tumor necrosis factor {alpha}. Obes Res 2005;13:662-669.

24. Nilsson L, Binart N, Bohlooly Y, Brarnnert M, Egecioglu E, Kindblom J, et al. Prolactin and growth hormone regulate adiponectin secretion and receptor expression in adipose tissue. Biochem Biophys Res Commun 2005;331:1120-1126.

25. Xu A, Chan KW, Hoo RL, Wang Y, Tan KC, Zhang J, et al.

Testosterone selectively reduces the high molecular weight form of adiponectin by inhibiting its secretion from adipocytes. J Biol Chem 2005;280:18073-18080.

26. Das UN. Is obesity an inflammatory condition? Nutrition 2001;17:953-966.

27. Sharma A, Staels B. Review: Peroxisome ProliferatorActivated Receptor γ and Adipose Tissue –Understanding Obesity –Related changes in regulation of lipid and glucose metabolism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(2):386-395.

28. B ruun JM, Lihn AS, Pedersen SB, Richelsen B. Monocyte chemoattractant protein -1 release is higher in visceral than subcutaneous human adipose tissue (AT): implication of macrophages resident in the AT. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2282-2289.

29. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340: 448-454.

281

Το μεταβολικό σύνδρομο στα παιδιά

30. Xu JW, Morita I, Ikeda K, Miki T, Yamori Y. C-reactive protein suppresses insulin signaling in endothelial cells.Role of Syk tyrosine kinase. Mol Endocrinol 2007;21:564-573.

31. F ernandez–Real JM, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr Rev 2003;24:278-301.

32. Zouridakis E, Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, Fredericks S, Kaski JC. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris. Circulation 2004;110:1747-1753.

33. Berberoglu M, Evliyaoglu O, Adiyaman P, Ocal G, Ulukol B, Simsek F, et al. Plasminogen Activator Inhibitor -1(PAI-1) Gene Polymorphism (-675 4G/5G) associated with obesity and vascular risk in children. J Pediatr Endocrinol Metab 2006;19:741-748.

34. Torres JL, Ridker PM. Clinical use of high-sensitivity C-reactive protein for the prediction of adverse cardiovascular events. Curr Opin Cardiol 2003;18:471-478.

35. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein:a critical update. J Clin Invest 2003;111:1805.

36. Chrousos GP. The hypothalamic-pitutary-adrenal axis and immune mediated inflammation. N Engl J Med 2005;332: 1351-1362.

37. Bjorntorp P, Rosmond R. The Metabolic Syndrome – a neuroendocrine disorder? Br J Nutr 2000;83 (Suppl 1): S49-57.

38. Sacks FM, Campos H. Cardiovascular endocrinology: Low-density lipoprotein size and cardiovascular disease: a reappraisal. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4525-4532.

39. Cnop M, Havel PJ, Utzschneider KM, Carr DB, Sinha MK, Boyko EJ, et al. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex. Diabetologia 2003;46:459-469.

40. S arafidis P, Bakris G. Review: Insulin and Endothelin: An interplay contributing to hypertension development? J Clin Endocrinol Metab 2007;92(2):379-385.

41. Hanley AJ, Karter AJ, Festa A, D'Agostino R Jr, Wagenknecht LE, Savage P, et al. Factor analysis of metabolic syndrome using directly measured insulin sensitivity: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 2002;51:26422647.

42. Vanhala M, Vanhala P, Kumpusalo E, Halonen P, Takala J. Relation between obesity from childhood to adulthood and the metabolic syndrome: population based study. BMJ 1998;317:319.

43. Z ou CC, Liang L, Hong F, Fu IF, Zhao ZY. Serum adiponectin, resistin levels and non-alcoholic fatty liver disease in obese children. Endocr J 2005;52:519-524.

44. Chan DF, Li AM, Chu WC, Chan MH, Wong EM, Liu EK, et al. Hepatic steatosis in obese Chinese children. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28:1257-1263 45. Lavine JE, Schwimmer JB. Nonalcoholic fatty liver disease in the pediatric population. Clin Liver Dis 2004;8(3):549558, viii-ix. [Review].

46. McCullough AJ. Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin GastroenteroI 2006;40:S17-529.

47. C oviello AD, Legro RS, Dunaif A. Adolescent girls with polycystic ovary syndrome have an increased risk of the metabolic syndrome associated with increasing androgen levels independent of obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:492-497.

48. Lastra G, Manrique C, McFarlane SI, Sowers JR. Cardiometabolic syndrome and chronic kidney disease. Curr Diab Rep 2006;6(3):207-212.

49. W eitzman M, Cook S, Auinger P, Florin TA, Daniels S, Nguyen M, et al. Tobacco smoke exposure is associated with the metabolic syndrome in adolescents. Circulation 2005;112:862-869.

50. Cappola AR, Ladenson PW. Hypothyroidism and atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2438-2444.

51. Raitakari OT, Juonala M, Kähönen M, Taittonen L, Laitinen T, Mäki-Torkko N, et al. Cardiovascular risk factors in childhood and carotid artery intima-media thickness in adulthood: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study.

JAMA 2003;290:2277-2283.

52. M cGill HC Jr, McMahan CA, Herderick EE, Zieske AW, Malcom GT, Tracy RE, et al; Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group.

Obesity accelerates the progression of coronary atherosclerosis in young men. Circulation 2002; 105:27122718.

53. Raitakari OT, Porkka KV, Rasanen L, Ronnemaa T, et al.

Clustering and six-year cluster tracking or serum total cholesterol, HDL-cholesterol and diastolic blood pressure in children and young adults. Circulation 2002;106:143-160.

54. K aufman F, Sharr J. Type 2 Diabetes in youth: rates, antecedents treatment, problems and prevention. Pediatrics Diabetes 2007;8 (Suppl 9):4-6.

55. Weiss R, Taksali SE, Tamborlane WV, Burgert TS, Savoye M, Caprio S. Predictors of changes in glucose tolerance status in obese youth. Diabetes Care 2005;28:902-909 56. Rich SS, Bowden DW, Haffner SM, Norris JM, Saad MF, Mitchell BD, et al. A genome scan for fasting insulin and fasting glucose identifies a quantitative trait locus on chromosome 17p: the insulin resistance atherosclerosis study (IRAS) family study. Diabetes 2005;54:290-295.

57. P ankow JS, Jacobs DR Jr, Steinberger J, Moran A, Sinaiko AR. Insulin resistance and cardiovascular disease risk factors in children of parents with the insulin resistance (metabolic) syndrome. Diabetes Care 2004; 27:775-780.

58. Sinaiko AR, Gomez-Marin 0, Prineas RJ. Relation of fasting insulin to blood pressure and lipids in adolescents and parents. Hypertension 1997;30:1554-1559 59. Saelens BE, Sallis JF, Nader PR, Broyles SL, Berry CC, Taras HL. Home environmental influences on children’s television watching from early to middle childhood. J Dev Behav Pediatr 2002;23:127-132.

60. Poulsen P, Vaag A. The impact of genes and pre- and postnatal environment on the metabolic syndrome. Evidence from twin studies. Panminerva Med 2003;45:109-115.

61. Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity. Behav Genet 1997;27:325-351.

62. B oney CM, Verma A, Tucker R, Vohr BR. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus.

Pediatrics 2005;115:e290-e296.

63. Finken MJ, Keijzer-Veen MG, Dekker FW, Frölich M, Hille ET, Romijn JA, et al; Dutch POPS-19 Collaborative Study Group. Preterm birth and later insulin resistance: effects of birth weight and postnatal growth in a population based longitudinal study from birth into adult life. Diabetologia 2006;49:478-485. Παιδιατρική 2009;72:274-282

282

Ε.Χ. Στεφανοπούλου, Ν.Ε. Μυριοκεφαλιτάκης

64. Leeson CP, Whincup PH, Cook DG, Donald AE, Papacosta O, Lucas A. Flow-Mediated Dilation in 9- to 11-Year-Old Children. The Influence of Intrauterine and Childhood Factors. Circulation 1997;96:2233-2238.

65. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults –The Evidence Report. National Institutes of Health. Obes Res 1998;6 (Suppl 2):51S-209S. 66. Sung RY, Yu CW, Chang SK, Mo SW, Woo KS, Lam CW. Effects of dietary intervention and strength training on blood lipid level in obese children. Arch Dis Child 2002; 86:407-410.

67. Kelly AS, Wetzsteon Rl, Kaiser DR, Steinberger 1, Bank AJ, Dengel DR. Inflammation, insulin, and endothelial function in overweight children and adolescents: the role of exercise. J Pediatr 2004;145:731-736.

68. E sposito K, Marfella R, Ciotola M, Di Palo C, Giugliano F, Giugliano G, et al. Effect of a mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular Inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA 2004;292:1440-1446.

69. F u JF, Liang L, Zou CC, Hong F, Wang CL, Wang XM, et al.

Prevalence of the metabolic syndrome in Zhejiang Chinese obese children and adolescents and the effect of metformin combined with lifestyle intervention. Int J Obes (Lond) 2007;31(1):15-22 [Epub 2006 Sep 5].

70. Styne D. Third Annual World Gongress on the Insulin Resistance Syndrome (IRS) –Meeting report. J Pediatr Endocrinol Metab 2006;19:863-867.

71. F arooki A, Schneider SH. Insulin resistance and cancerrelated mortality. J Clin Oncol 2007;25(12):1628-1629 [author reply 1629-30].

72. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005;28:2289-2304.

Σωστές απαντήσεις του Quiz για το άρθρο «Διερεύνηση του παιδιού με νεφρολιθίαση» 1. (δ) Οι πιο συχνοί λίθοι που απαντούν στα παιδιά είναι αυτοί που αποτελούνται από οξαλικό ασβέστιο.

2. (γ) Ακτινοσκιεροί λίθοι είναι οι λίθοι οξαλικού ασβεστίου και φωσφορικού ασβεστίου.

3. (γ) Η κυστινουρία κληρονομείται με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα και με επικρατούντα χαρακτήρα με ατελή διεισδυτικότητα.

4. (ε) Οι λίθοι από στρουβίτη αποτελούνται από εναμμώνιο φωσφορικό μαγνήσιο και απαντούν σε ουρολοιμώξεις.

5. (δ) Υποκιτρουρία παρατηρείται σε άπω σωληναριακή οξέωση και σε δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε ζωικές πρωτεΐνες.

6. (ε) Αυξημένα οξαλικά στα ούρα παρατηρούνται σε δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε οξαλικά και σε πρωτοπαθή υπεροξαλουρία.

Paediatriki 2009;72:274-282

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW ARTICLE

283

Μεταβολικό σύνδρομο σε παιδιά και εφήβους Ε. Στεφανάκη, Σ. Στεφανάκη, Α. Τσιλιμιγκάκη - Χρηστάκη Περίληψη: Τις τελευταίες 2 δεκαετίες εξελίσσεται μια παγκόσμια επιδημία παχυσαρκίας, τόσο στους ενήλικες, όσο και στα παιδιά. Η αύξηση της συχνότητας παχυσαρκίας συνοδεύεται από αύξηση της συχνότητας εμφάνισης των παραδοσιακών καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου που συνιστούν το μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ). Στα παιδιά και στους εφήβους δεν υπάρχει ακόμα επίσημος ορισμός για το ΜΣ και προσαρμόζονται οι ορισμοί των ενηλίκων. Παρακάτω γίνεται ανασκόπηση των παθογενετικών μηχανισμών των συστατικών του ΜΣ στα παιδιά (αντίσταση στην ινσουλίνη, παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία, και υπέρταση). Καταγράφονται συσχετίσεις του ΜΣ με νεότερους παράγοντες, όπως είναι οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (IL-6, TNF-a), οι κυτταροκίνες του λιπώδους ιστού (λεπτίνη, αδιπονεκτίνη) και άλλα μόρια που συσχετίζονται με το ενδοθήλιο και τον λιπώδη ιστό (ICAM-1, VCAM-1 PAI-1, ρεζιστίνη, RBP4 κ.ά.). Επίσης, αναφορά γίνεται σε διαταραχές που συνυπάρχουν με το ΜΣ, αν και δεν συμπεριλαμβάνονται στα συστατικά του -όπως η λιπώδης διήθηση του ήπατος, η υπερουριχαιμία, η μικρολευκωματινουρία-, καθώς και σε ομάδες υψηλού κινδύνου για ΜΣ όπως είναι τα παιδιά με χαμηλό βάρος γέννησης κ.ά. Το γεγονός ότι οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης εμφανίζονται ήδη από την παιδική ηλικία καθιστά απόλυτα αναγκαία την έγκαιρη και αποτελεσματική παρέμβαση για την πρόληψη και αντιμετώπιση του ΜΣ στα παιδιά. Μόνο με συντονισμένες προσπάθειες μπορεί να αναχαιτιστεί η μελλοντική επιδημία καρδιαγγειακών συμβαμάτων στα σημερινά υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά.

Β΄ Παιδιατρική Κλινική, Βενιζέλειο Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου Αλληλογραφία: Αμαλία ΤσιλιμιγκάκηΧρηστάκη tsilimam@yahoo.gr Ηροδότου 214, 716 01 Ηράκλειο

Λέξεις κλειδιά: Μεταβολικό σύνδρομο, παιδιά, έφηβοι, παθογένεση.

Metabolic syndrome in children and adolescents E. Stefanaki, S. Stefanaki, A. Tsilimigaki - Christaki Abstract: A world epidemic of obesity takes place the last 2 decades both in adults and in children. Ιncrease in the incidence of obesity in children is followed by increase in the incidence of the traditional cardiovascular risk factors that compose the metabolic syndrome (MS). In children and adolescents there is still no established definition for the MS and thus the adults definitions are adapted for children. Pathogenetic mechanisms of the components of MS in children (insulin resistance, obesity, dyslipidaemia, and hypertension) are reviewed. Emerging correlations of MS with proinflammatory cytokines (IL-6, TNF-a), cytokines of the adipose tissue (leptin, adiponectin) and other molecules that are correlated with the endothelium and the adipose tissue ((ICAM-1, VCAM-1 PAI-1, resistin, RBP4, etc.) are recorded. Disorders that coexist but are not components of the MS such as fatty liver disease, hyperuricaemia, microalbuminuria and risk groups for MS such as children born with low birth weight etc., are also reported. Risk factors associated with the development of atherosclerosis have been shown to begin in childhood making effective and early intervention absolutely necessary for the prevention and treatment of MS. The future epidemic of cardiovascular diseases in today’s overweight and obese children may be restrained only with coordinated efforts.

2nd Department of Paediatrics, “Venizelio” General Hospital of Heraklion Correspondence: Amalia Tsilimigaki - Christaki tsilimam@yahoo.gr 214, Herodotou St., 716 01, Heraklion, Greece

Key words: Metabolic syndrome, children, adolescents, pathogenesis.

Συντομογραφίες ΜΣ ΠΟΥ NCEP/ ATP III

IDF IOTF

Μεταβολικό Σύνδρομο Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας Εθνικό Πρόγραμμα Επιμόρφωσης για τη Χοληστερόλη/ Ειδική Επιτροπή Αντιμετώπισης Ενηλίκων III Διεθνής Ομοσπονδία για τον Διαβήτη Διεθνής Επιτροπή Δράσης για την Παχυσαρκία ΔΜΣ Δείκτης Μάζας Σώματος ΕΘ Εκατοστιαία θέση HDL-C Χοληστερόλη των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών

ΣΠ ΔΠ HOMA LDL-C

CRP TNF-a IL-6

Συστολική πίεση Διαστολική πίεση Εκτίμηση με μοντέλο ομοιόστασης Χοληστερόλη των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών C-αντιδρώσα πρωτεΐνη Παράγοντας νέκρωσης όγκου-a Ιντερλευκίνη 6

Eισαγωγή Η έννοια του μεταβολικού συνδρόμου υπάρχει στη βιβλιογραφία εδώ και 80 χρόνια. Παιδιατρική 2009;72:283-292

284

Ε. Στεφανάκη και συν.

Η αθροιστική δράση από τη συνύπαρξη μεταβολικών διαταραχών οι οποίες αποτελούν παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1920 από τον Kylin, έναν Σουηδό γιατρό, ως ο συνδυασμός υπέρτασης, υπεργλυκαιμίας και ουρικής αρθρίτιδας (1). Ωστόσο, δεν ήταν παρά το 1988 που ο Reaven προσδιόρισε με μεγαλύτερη σαφήνεια το μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ) με τον όρο σύνδρομο Χ, βάσει της σχέσης της αντίστασης στην ινσουλίνη με την υπεργλυκαιμία, τις διαταραχές στα λιπίδια και την υπέρταση, και το συσχέτισε με αυξημένο αθηροσκληρωτικό καρδιαγγειακό κίνδυνο στους ενήλικες (2). Το σύνδρομο είναι επίσης γνωστό ως σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη, ενώ έχει ονομαστεί και «θανατηφόρο κουαρτέτο» (the deadly quartet) αναφερόμενο στην τετράδα παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία, υπέρταση και διαβήτης (3). Αργότερα, δόθηκαν ορισμοί και προτάθηκαν διαγνωστικά κριτήρια του ΜΣ από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (ΠΟΥ) το 1999 (4) και από την Ειδική Επιτροπή Αντιμετώπισης Ενηλίκων (Adult Treatment Panel III, ATP) του Εθνικού Προγράμματος Επιμόρφωσης για τη Χοληστερόλη (National Cholesterol Educational Program, NCEP) των ΗΠΑ, το 2001 (5). Πρόσφατα, (2005) δόθηκαν ορισμοί και από τη Διεθνή Ομοσπονδία για τον Διαβήτη (International Diabetes Federation, IDF) (6) και από την Αμερικανική Ένωση Καρδιολόγων / Εθνικό Ινστιτούτο για Καρδιά, Πνεύμονες και Αίμα (American Heart Association / National Heart, Lung and Blood Institute, AHA/NHLPI) (7). Τα κριτήρια της ΠΟΥ περιλαμβάνουν μέτρηση της ανοχής στη γλυκόζη, της αντίστασης στην ινσουλίνη και της μικρολευκωματίνης στα ούρα με μεθόδους που δεν είναι εύχρηστοι στην κλινική πράξη, σε αντίθεση με τα κριτήρια των NCEP/ ATPIII και IDF, τα οποία είναι κλινικά κατάλληλα και γι’ αυτόν το λόγο χρησιμοποιούνται ευρέως για την καταγραφή του ΜΣ στους ενήλικες. Μελέτες που συγκρίνουν τους ορισμούς της ΠΟΥ και του NCEP/ATPIII είχαν παρόμοια αποτελέσματα για τη συνολική συχνότητα του ΜΣ σε ενήλικες, αλλά με σημαντικές διαφορές στις επιμέρους εθνικές ομάδες. Είναι γεγονός ότι η απουσία καθολικά αποδεκτού ορισμού του ΜΣ στους ενήλικες δυσχεραίνει τη σύγκριση μεταξύ των μελετών (8,9). Η έλλειψη απόλυτου ορισμού αλλά και η πρόσφατη αμφισβήτηση της σημασίας του ΜΣ ως θεραπευτικού στόχου -ότι ίσως είναι εξίσου σημαντική η θεραπεία για το καθένα από τα στοιχεία του ξεχωριστά (10)- δεν φαίνεται να εξαντλεί το ενδιαφέρον για το σύνδρομο.

Paediatriki 2009;72:283-292

Επιδημιολογία Τις τελευταίες 2 δεκαετίες, αναμφισβήτητα εξελίσσεται μια παγκόσμια επιδημία παχυσαρκίας και διαβήτη με παράλληλη άνοδο και του μεταβολικού συνδρόμου. Στις ΗΠΑ, 24% των ενηλίκων πάσχουν από ΜΣ (9). Στην Ελλάδα, με βάση τον ορισμό NCEP/ATP III, η επίπτωση ήταν παρόμοια 24,5% (11). Η αύξηση στη συχνότητα της παχυσαρκίας αφορά όμως και τα νέα άτομα κάθε ηλικιακής και εθνικής ομάδας. Στις ΗΠΑ, ένα στα 5 παιδιά είναι υπέρβαρο, ενώ στην Ευρώπη η επίπτωση για τα υπέρβαρα παιδιά ανέρχεται στις 400.000 περιπτώσεις τον χρόνο και ήδη αφορά 1 στα 4 παιδιά στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Η υψηλότερη συχνότητα εμφανίζεται στις χώρες της Νότιας Ευρώπης (20-35%) (12). Στην Ελλάδα, με βάση καταγραφή της IOTF (International Obesity Task Force - Διεθνής Επιτροπή Δράσης για την Παχυσαρκία), στις ηλικίες 14-17 ετών το ποσοστό υπέρβαρων παιδιών είναι 22%, ενώ στις ηλικίες 7-11 ετών η συχνότητα κυμαίνεται από 31-33% (13) Από άλλες καταγραφές, στις ηλικίες 5-15 ετών περίπου, τα ποσοστά κυμαίνονται για τα υπέρβαρα παιδιά από 23,4-24,7% και για τα παχύσαρκα από 9-10,4% (14,15). Αντίστοιχα ποσοστά καταγράφηκαν και για ηλικίες 4-7 ετών (16). Κατά συνέπεια, όχι μόνο η παχυσαρκία αλλά και οι υπόλοιποι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου που συνιστούν το ΜΣ αυξάνουν σε συχνότητα εμφάνισης σε παιδιά και εφήβους. Μελέτες σε παιδιά και εφήβους δείχνουν ότι η διαδικασία της αθηροσκλήρωσης με τη μορφή λιπωδών γραμμώσεων αρχίζει σε νεαρή ηλικία και συνδυάζεται με την παχυσαρκία και άλλα στοιχεία του ΜΣ, ήδη από την παιδική ηλικία (16,17). Πιο συγκεκριμένα, η παχυσαρκία στην παιδική και εφηβική ηλικία έχει συσχετιστεί με αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία και αυξημένες τιμές αρτηριακής πίεσης που επιμένουν και στην ενήλικο ζωή (18). Πρόσφατη μελέτη συνδέει και άμεσα το παιδιατρικό ΜΣ με καρδιαγγειακή νόσο στην ενήλικο ζωή (19). Η πρώιμη διάγνωση του ΜΣ γίνεται επομένως απαραίτητη, ώστε να ακολουθήσουν έγκαιρες παρεμβάσεις. Ορισμός ΜΣ σε παιδιά και εφήβους Δεν υπάρχουν ακόμα, όμως, σαφή και αντικειμενικά κριτήρια για το ΜΣ σε παιδιά και εφήβους. Πιο συχνά χρησιμοποιείται ο ορισμός NCEP/ATP III για το ΜΣ προσαρμοσμένος στα παιδιά και εφήβους (19-22), όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Ωστόσο, έχουν χρησιμοποιηθεί και αρκετά διαφορετικά όρια ειδικά για την εκτίμηση της παχυσαρκίας και της δυσλιπιδαιμίας σε άλλες μελέτες. Κατά

285

Παιδιατρικό μεταβολικό σύνδρομο

Πίνακας 1. Ο ορισμός NCEP/ATP III για το ΜΣ προσαρμοσμένος σε παιδιά και εφήβους*

Πίνακας 2. Ορισμός ομάδας υψηλού κινδύνου και ΜΣ για παιδιά και εφήβους (IDF 2007)

1. Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ)/(ΒΜΙ) >90ή ή >95η ή 97η εκατοστιαία θέση (ΕΘ) ή πάνω από την καμπύλη, που αντιστοιχεί στον ΔΜΣ 30 των ενηλίκων ή περίμετρος μέσης >90ή εκατοστιαία θέση, ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και την εθνικότητα 2. Επίπεδα τριγλυκεριδίων >90ή ή 95η ΕΘ ή ≥110 mg/dl σε εφήβους 3. Επίπεδα χοληστερόλης των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL-C) <5η εκατοστιαία θέση ή ≤40 mg/dl σε εφήβους 4. Συστολική (ΣΠ) ή διαστολική πίεση (ΔΠ) αίματος >90ή ή 95η εκατοστιαία θέση, ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και την εθνικότητα 5. Επίπεδα γλυκόζης νηστείας >100 ή 110 mg/dl (5,6 mmol/L) ή επηρεασμένη ανοχή στη γλυκόζη, η οποία ορίζεται ως επίπεδο γλυκόζης >140 mg/dl (7,8 mmol/L), αλλά <200 mg/dl (11,1 mmol/L) στις δύο ώρες μετά από του στόματος φόρτιση με γλυκόζη.

Ηλικίες 6 ως <10 ετών 1. Παχυσαρκία: >90ή εκατοστιαία θέση εκτιμώμενη με την περίμετρο μέσης και 2. Δεν μπορεί να τεθεί διάγνωση ΜΣ αλλά πρέπει να γίνουν περαιτέρω μετρήσεις, αν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό ΜΣ, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, δυσλιπιδαιμίας, καρδιαγγειακής νόσου, υπέρτασης ή παχυσαρκίας. Ηλικίες 10 ως <16 ετών: ΜΣ, αν έχουμε παχυσαρκία + ≥2 κριτήρια 1. Παχυσαρκία: >90ή εκατοστιαία θέση (ή πάνω από το όριο των ενηλίκων αν είναι χαμηλότερο) εκτιμώμενη με την περίμετρο μέσης 2. Τριγλυκερίδια ≥1,7 mmol/L=140 mg/dl 3. HDL-C <1,03 mmol/L=40 mg/dl 4. ΣΠ ≥130 mmHg ή ΔΠ ≥85 mmHg 5. Γλυκόζη νηστείας ≥5,6 mmol/L=100 mg/dl (συνιστάται δοκιμασία ανοχής γλυκόζης) ή ήδη γνωστός σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Ηλικίες >16 ετών Εφαρμογή των κριτηρίων IDF για ενήλικες

* Για τη διάγνωση του ΜΣ απαιτείται η παρουσία 3 ή περισσοτέρων από τα παραπάνω κριτήρια

συνέπεια, η συχνότητα του ΜΣ που έχει ως τώρα καταγραφεί, ποικίλλει. Ενδεικτικά μόνο θα αναφέρουμε από την Ευρώπη μία μελέτη από την Ισπανία, σε παχύσαρκα παιδιά ηλικίας 4-18 ετών με συχνότητα 18% (2) και μία από την Ελλάδα (Κρήτη) με ποσοστό 5,6% σε γενικό πληθυσμό 5-15 ετών (15). Στη Βόρεια Αμερική καταγράφονται συχνότητες 3-4% σε γενικό πληθυσμό εφήβων (20) με το ποσοστό να φτάνει στο 27,2% σε παιδιά και εφήβους με ΔΜΣ >90ή εκατοστιαία θέση (19) ή 28,7% σε παχύσαρκα (ΔΜΣ >95η εκατοστιαία θέση) και >50% σε υπερβολικά παχύσαρκα παιδιά και εφήβους (21). Σε πρόσφατη μελέτη με τα κριτήρια NCEP και IDF προσαρμοσμένα ηλικιακά για γενικό πληθυσμό εφήβων 12-19 ετών, σημειώνονται συχνότητες 7,6% και 9,6% αντίστοιχα με τον ορισμό (23). Πολύ πρόσφατα (2007), η IDF πρότεινε ως σημείο εκκίνησης έναν ορισμό για το ΜΣ για παιδιά και εφήβους (24), όπως φαίνεται στον Πίνακα 2. Με βάση τον ορισμό αυτό καταγράφηκε ήδη συχνότητα 4,5% σε γενικό πληθυσμό εφήβων 12-17 ετών στις ΗΠΑ (25). Στη συνέχεια θα αναφερθούμε λεπτομερέστερα στα κριτήρια και στους μηχανισμούς του ΜΣ από μελέτες σε παιδιά και εφήβους.

Ινσουλινοαντοχή - Διαταραχή γλυκόζης Η πιο καθολικά αποδεκτή υπόθεση για την παθοφυσιολογία του ΜΣ στηρίζεται στην αντίσταση στην ινσουλίνη και ορίζεται ως διαταραχή της δράσης της ινσουλίνης που οδηγεί σε ανεπαρκή κατα-

στολή της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ και, αντίστοιχα, της απέκκρισης από τον νεφρό και διαταραχή στην πρόσληψη και στον μεταβολισμό της γλυκόζης στους ινσουλινοευαίσθητους ιστούς (μύες, λιπώδης ιστός). Τελικά, ως αποτέλεσμα έχουμε υπερινσουλιναιμία νηστείας, με σκοπό τη διατήρηση ευγλυκαιμίας, αν και ήδη πριν από την υπερινσουλιναιμία νηστείας υπάρχει μεταγευματική υπερινσουλιναιμία. Η υπεραφθονία κυκλοφορούντων ελευθέρων λιπαρών οξέων και η δράση τους στα β-κύτταρα του παγκρέατος φαίνεται να ευθύνεται κατά κύριο λόγο για την ινσουλινοαντοχή. Τα λιπαρά αυτά οξέα προέρχονται κυρίως από τις αποθήκες τριγλυκεριδίων του λιπώδους ιστού και λιγότερο από τη λιπόλυση λιποπρωτεϊνών πλούσιων σε τριγλυκερίδια στους ιστούς (9). Από τα προηγούμενα γίνεται κατανοητό γιατί η παχυσαρκία οδηγεί σε ινσουλινοαντοχή, η οποία, έπειτα από ένα σημείο, οδηγεί σε απώλεια της ρύθμισης της γλυκόζης αίματος που εκφράζεται είτε με υψηλές τιμές γλυκόζης νηστείας είτε ως παθολογική καμπύλη γλυκόζης. Το τελικό αποτέλεσμα μπορεί να είναι σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 σε άτομα με γενετική προδιάθεση. Όμως πρέπει να σημειωθεί ότι οι παχύσαρκοι αναπτύσσουν διαφορετικού βαθμού αντοχή στην ινσουλίνη, ενώ άτομα με φυσιολογικό βάρος μπορεί να έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη (26). Ωστόσο σε άτομα με φυσιολογική καμπύλη γλυκόζης, όσο μεγαλύτερος ο βαθμός της ινσουλινοαντοχής, τόσο υψηλότερες οι τιμές γλυκόζης Παιδιατρική 2009;72:283-292

286

Ε. Στεφανάκη και συν.

(27), ενώ η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι αναμφισβήτητα ένας ισχυρός και ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (28). Σε παιδιά και εφήβους υπάρχουν επίσης μελέτες που συσχετίζουν την αντίσταση στην ινσουλίνη με την παχυσαρκία και το ΜΣ (29,30). Η αντίσταση στην ινσουλίνη ορίζεται ως πρόσληψη γλυκόζης <25% σε πληθυσμό που μελετάται με υπερινσουλιναιμική, ευγλυκαιμική αντλία -και θεωρείται η πιο ευαίσθητη αλλά και η πιο δύσκολη τεχνικά μέθοδος- ή ως υπερινσουλιναιμία, που ορίζεται ως τιμή ινσουλίνης >25% των τιμών ινσουλίνης νηστείας από πληθυσμό μη διαβητικών (31,32). Εναλλακτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η Εκτίμηση με Μοντέλο Ομοιόστασης - Homeostasis Model Assessment (HOMA), με το οποίο υπολογίζουμε το πολλαπλάσιο της τιμής ινσουλίνης νηστείας (mu/lt) και της τιμής γλυκόζης νηστείας (mmols/lt) και το διαιρούμε με 22,5. Οι τιμές κυμαίνονται από 0 ως 15 και όσο υψηλότερη τιμή, τόσο μεγαλύτερη αντίσταση στην ινσουλίνη (33).

Παχυσαρκία Στους ενήλικες είναι κοινώς αποδεκτή η χρήση του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) - Body Mass Index (ΒΜΙ), που ορίζεται ως βάρος (kg) προς [ύψος (m)] 2, για τον ορισμό της παχυσαρκίας. Τιμές ΔΜΣ>25<30 kg/m2 ορίζουν τα υπέρβαρα άτομα και τιμές ΔΜΣ ≥30 kg/m2 τα παχύσαρκα άτομα. Ο ΔΜΣ, αν και είναι περισσότερο ένας δείκτης παχυσαρκίας και δεν αποτελεί ακριβές μέτρο της συσσώρευσης λίπους, έχει σημαντικά πρακτικά πλεονεκτήματα για ευρεία επιδημιολογική χρήση (13). Στα παιδιά, η IOTF καθορίζει ως διαχωριστικές ΕΘ μεταξύ φυσιολογικού, υπέρβαρου και παχύσαρκου ατόμου εκείνες που στην ηλικία των 18 ετών διέρχονται από τις αντίστοιχες διαχωριστικές τιμές ΔΜΣ των ενηλίκων ≤25 kg/m2, 25,1-30 kg/m2 και ≥30 kg/m2 (34). Πρακτικά, οι διαχωριστικές αυτές τιμές στις διεθνείς καμπύλες ανάπτυξης αντιστοιχούν με ≤85η ΕΘ, 85η95η ΕΘ και την ≥95η ΕΘ (35). Για τις πιο πρόσφατα όμως δημοσιευμένες ελληνικές καμπύλες, δεν φαίνεται να ισχύει κάτι ανάλογο για τα υπέρβαρα παιδιά. Η εκατοστιαία θέση που διέρχεται τιμή ΔΜΣ 30 στην ηλικία των 18 ετών, για τα αγόρια αντιστοιχεί στην 95η ΕΘ και για τα κορίτσια μεταξύ 90ής και 97ης ΕΘ (≤95η ΕΘ). Η εκατοστιαία θέση που διέρχεται τιμή ΔΜΣ 25 στην ηλικία των 18 ετών, για τα αγόρια αντιστοιχεί μεταξύ 50ής και 75ης ΕΘ και για τα κορίτσια μεταξύ 75ης και 90ής ΕΘ (36). Στους ενήλικες η περίμετρος μέσης χρησιμοποιείται ως τρόπος εκτίμησης της κοιλιακής παχυσαρκίας και πιο συγκεκριμένα της συσσώρευσης κοιλιακού Paediatriki 2009;72:283-292

σπλαγχνικού λίπους, αλλά και ως διαγνωστικό κριτήριο του ΜΣ, γιατί η αυξημένη εναπόθεση κοιλιακού λίπους συνοδεύεται από αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη. Το σπλαγχνικό λίπος, ωστόσο, διακρίνεται από το υποδόριο και εκτιμάται με ακρίβεια μόνο με αξονική ή μαγνητική τομογραφία κι αυτό γιατί έχει βρεθεί ότι σε άτομα ασιατικής καταγωγής έχουμε δυσανάλογα μεγάλη αύξηση του σπλαγχνικού λίπους με την αύξηση της περιμέτρου μέσης (9). Τα τελευταία χρόνια, διάφορες μελέτες προβάλλουν τον ρόλο της περιμέτρου μέσης ως δείκτη παχυσαρκίας και στα παιδιά (37,38). Πρόσφατα δημοσιεύτηκαν και εκατοστιαίες θέσεις περιμέτρου μέσης παιδιών της Κρήτης ηλικίας 3 έως 16 ετών, οι μοναδικές για τα ελληνικά δεδομένα (39). Για τη συνεκτίμηση της παχυσαρκίας στους ενήλικες αξιολογείται και ο δείκτης περιμέτρου μέσης προς περίμετρο γοφών (>0,9 στους άνδρες, >0,85 στις γυναίκες), που χρησιμοποιεί και ο ορισμός της ΠΟΥ. Συζητείται επίσης στα παιδιά η χρησιμότητα του δείκτη περιμέτρου μέσης προς ύψος για την ανίχνευση ατόμων υψηλού κινδύνου ανάμεσα στα υπέρβαρα άτομα (παθολογική τιμή >0,5) (40) και αν πλεονεκτεί σε συνδυασμό με την περίμετρο μέσης έναντι του ΔΜΣ (41). Παρά τα παραπάνω όμως, ο ΔΜΣ συσχετίζεται ισχυρά με την περίμετρο μέσης και σε πρόσφατη ανασκόπηση μελετών σε παιδιά και ενήλικες υποστηρίζεται ότι δεν πλεονεκτεί κάποιος δείκτης από τους δύο στη συσχέτιση με την αντίσταση στη ινσουλίνη και άλλες παραμέτρους του ΜΣ (10).

Δυσλιπιδαιμία Η συσχέτιση της παχυσαρκίας με τη δυσλιπιδαιμία στους ενήλικες γίνεται εφικτή μόνο μέσω της αντίστασης στην ινσουλίνη και την επακόλουθη υπερινσουλιναιμία, ειδικά όταν συνυπάρχουν αρτηριακή υπέρταση και αυξημένες τιμές γλυκόζης πλάσματος, όπως στο πλαίσιο του ΜΣ (10). Στα παιδιά και στους εφήβους έχει επιβεβαιωθεί η ίδια συσχέτιση (18,42). Ο κύριος μηχανισμός που οδηγεί στη διαταραχή του μεταβολισμού των λιπιδίων είναι η υπερινσουλιναιμία: αυξάνει τη ροή των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ήπαρ, τη σύνθεση τριγλυκεριδίων, με συνέπεια να αυξάνεται η παραγωγή ηπατικών λιποπρωτεϊνών πολύ μικρής πυκνότητας (VLDL) που περιέχουν απο-Β λιποπρωτεΐνη με τριγλυκερίδια και έτσι, να αυξάνονται άμεσα τα επίπεδα τριγλυκεριδίων στην κυκλοφορία. Δευτερευόντως, η αντίσταση στην ινσουλίνη ελαττώνει τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης τους περιφερικούς ιστούς, δράση που οδηγεί επίσης σε αύξηση των τριγλυκεριδίων. Η αντίσταση στην ινσουλίνη έμμεσα οδηγεί σε ελάττωση και της

287

Παιδιατρικό μεταβολικό σύνδρομο

HDL-C. Οι υψηλές τιμές τριγλυκεριδίων επηρεάζουν τη δομή του μορίου της HDL-C, το οποίο γίνεται μικρότερο και βαρύτερο, απομακρύνεται ταχύτερα από τη κυκλοφορία και έτσι, ελαττώνονται τα επίπεδα της HDL-C. Ανάλογα, τα τριγλυκερίδια επηρεάζουν και τη δομή της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (Low Density Lipoproteins- Cholesterol, LDL-C) με επικράτηση της χαμηλής πυκνότητας LDL-C, που πιθανολογείται ότι συνεισφέρει περισσότερο στον μηχανισμό της αθηρογένεσης (9,10,42). Τέλος, πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι τα αυξημένα τριγλυκερίδια ορού αποτελούν τον πλέον πρώιμο δείκτη εμφάνισης ΜΣ στα παιδιά (43).

Αρτηριακή υπέρταση Με την αύξηση της συχνότητας της παχυσαρκίας στα παιδιά έχει αυξηθεί και η συχνότητα της ιδιοπαθούς υπέρτασης (42). Οι περισσότερες μελέτες στα παιδιά έχουν εστιάσει σε 3 κύριους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς: στη διαταραχή στο αυτόνομο νευρικό σύστημα, στην αντίσταση στην ινσουλίνη και σε ανωμαλίες της αγγειακής δομής και λειτουργίας. Η υπέρταση στην παχυσαρκία είναι δυνατόν να οφείλεται σε αλληλεπίδραση όλων αυτών των μηχανισμών (44). Όσον αφορά την ινσουλίνη, σε φυσιολογικές συνθήκες μπορεί να αυξήσει τη νεφρική κατακράτηση νατρίου και την κάθαρση ελεύθερου ύδατος, μπορεί να έχει αγγειοδιασταλτική δράση, ενώ αυξάνει και τη δράση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (9,42). Σε αντίσταση στη δράση της, η ινσουλίνη χάνει την αγγειοδιασταλτική της ιδιότητα αλλά διατηρεί τη δράση στη νεφρική κατακράτηση νατρίου και στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα και διεγείρει τη αύξηση των λείων μυϊκών ινών των αγγείων (44). Ωστόσο, μετρήσεις δείχνουν ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη μόνο σε μικρό βαθμό δικαιολογεί την αυξημένη συχνότητα ης υπέρτασης στο ΜΣ. Μεγαλύτερο ρόλο φαίνεται να παίζει η συνάθροιση άλλων παραγόντων του ΜΣ (παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία) ήδη από την παιδική ηλικία (42). Η υπέρταση στους ενήλικες έχει διαχρονική πορεία και οι καταβολές της εκτείνονται στην 1η και 2η δεκαετία ζωής (18). Άλλοι παράγοντες που συνδέονται με το μεταβολικό σύνδρομο Ως προς την παθοφυσιολογία του ΜΣ, τέλος, πρέπει να γίνει αναφορά στους λεγόμενους και «μη παραδοσιακούς» παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου όπως είναι η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (C-Reactive Protein, CRP), ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-a

(Tumor Necrosis Factor-a, TNF-a), η ιντερλευκίνη 6 (Interleukine-6, IL-6) αλλά και σε άλλους παράγοντες που συσχετίζονται με το ΜΣ. Η παχυσαρκία έχει συσχετιστεί με χαμηλής έντασης συστηματική φλεγμονή που έχει αναγνωριστεί ως συστατικό της αθηροσκλήρωσης και στα παιδιά (45). Οι δείκτες φλεγμονής αυξάνουν όσο επιδεινώνεται η παχυσαρκία. Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, τόσο με παρακρινική, όσο και με ενδοκρινική δράση, φαίνεται να δρουν ευοδωτικά αλλά και συνεργικά με την αντίσταση στην ινσουλίνη στο ΜΣ. Τα μεγάλα λιποκύτταρα, που υπερέχουν στους παχύσαρκους και τα μακροφάγα (τα προερχόμενα από μονοκύτταρα) του λιπώδους ιστού είναι τα κύρια κύτταρα που ευθύνονται για την υπερπαραγωγή IL-6 και TNF-a (46). Η IL-6 στη συνέχεια διεγείρει την παραγωγή CRP από το ήπαρ, ενώ με δράση στον άξονα υποθάλαμου-υπόφυσηςεπινεφριδίων οδηγεί σε ινσουλινοαντοχή και διάσπαση των αποθηκών τριγλυκεριδίων του λιπώδους ιστού σε ελεύθερα λιπαρά οξέα (47). Επίσης, μαζί με άλλες προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες μπορεί να αυξήσει την παραγωγή γλυκόζης αλλά και VLDL από το ήπαρ. Ο TNF-a με δράση επίσης στον υποθάλαμο οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη (48). Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα αυξάνουν επίσης την παραγωγή ινωδογόνου και ενεργοποιητή του αναστολέα του πλασμινογόνου (Plasminogen Activator Inhibitor 1, PAI-1) από το ήπαρ που ενισχύει την ήδη υπερπαραγωγή PAI-1 από τον λιπώδη ιστό και οδηγεί σε μία προθρομβωτική κατάσταση (9). Οι παραπάνω παράγοντες μαζί με τη CRP επιδρούν και στη δομή των αγγείων και στη ενδοθηλιακή λειτουργία. Έχει βρεθεί άμεση συσχέτιση της CRP με ανελαστικότητα των αρτηριών (49). Η CRP σχετίζεται επίσης με την αντίσταση στην ινσουλίνη μέσω της φωσφορυλίωσης συγκεκριμένης θέσης του υποδοχέα της ινσουλίνης (50). Στα παχύσαρκα παιδιά η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου συσχετίζεται με το μέγεθος της παχυσαρκίας και με τον βαθμό αντίστασης στην ινσουλίνη και συνεισφέρει στην πρώιμη αθηρογένεση στη διάρκεια της παιδικής ηλικίας (51). Με πιθανή ενδοθηλιακή βλάβη έχουν συνδεθεί η ιντερλευκίνη 8 (Interleukine-8, IL-8), το σύμπλεγμα C3/ASP (Acylation Stimulating Protein, πρωτεΐνη που διεγείρει την ακυλίωση) και οι χυμοκίνες MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1, χυμοτακτική πρωτεΐνη μονοκυττάρων-1) και εοταξίνη. Άλλοι δείκτες εκτίμησης της λειτουργίας του ενδοθηλίου είναι τα κυκλοφορούντα μόρια προσκόλλησης (διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης κυττάρων, Intercellular Cell Adhesion Παιδιατρική 2009;72:283-292

288

Ε. Στεφανάκη και συν.

Molecule-1 (ICAM-1), αγγειακό μόριο προσκόλλησης κυττάρων, Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1), E-σελεκτίνη), μόρια που αυξάνουν σε ενδοθηλιακή βλάβη (παράγοντας von Willebrand, διαλυτή θρομβομοντουλίνη) και τα κυκλοφορούντα πρόδρομα κύτταρα ενδοθηλίου (Endothelial Progenitor Cells, EPC) (52). Ο λιπώδης ιστός, όμως, παράγει και μόρια που μοιάζουν με τις κυτταροκίνες και έχουν δράση και στο ενδοθήλιο. Τα πιο γνωστά μόρια είναι η λεπτίνη και η αδιπονεκτίνη. Στα παχύσαρκα άτομα υπάρχει αντίσταση στη φυσιολογική δράση της λεπτίνης στη ρύθμιση του σωματικού βάρους και τα επίπεδα της λεπτίνης αυξάνουν παράλληλα με την αύξηση του λιπώδους ιστού (53). Η λεπτίνη δρα επιπλέον σε υποδοχείς στο ενδοθήλιο, διεγείρει τον πολλαπλασιασμό λείων μυϊκών ινών και έτσι αυξάνει την ανελαστικότητα των αρτηριών (54). Επίσης αυξάνει τη φαγοκυττάρωση και την παραγωγή TNF-a και IL-6 (55). Η αδιπονεκτίνη είναι μια αντιφλεγμονώδης κυτταροκίνη που παράγεται αποκλειστικά από τα μικρά λιποκύτταρα. Οι χαμηλές τιμές της συσχετίζονται με διαταραχή της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε ασθενείς με ήπια υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, και σε υγιείς μάρτυρες. Επίσης η αδιπονεκτίνη, σε φυσιολογικές τιμές, συνεισφέρει στη διατήρηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη σε νεαρούς, μη παχύσαρκους ενήλικες χωρίς να επηρεάζει την ανάπτυξη πρώιμης ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας (52). Μελέτες που αφορούν παιδιατρικό πληθυσμό συμβαδίζουν με τις μελέτες στους ενήλικες και διαπιστώνουν αύξηση της CRP και της λεπτίνης με παράλληλη πτώση της αδιπονεκτίνης όσο αυξάνεται η παχυσαρκία και συσχέτισή τους με την αντίσταση στην ινσουλίνη και παράγοντες του ΜΣ (21,56,57). Άλλα μόρια που έχουν συνδεθεί με αντίσταση στην ινσουλίνη είναι η ρεζιστίνη (52), που επίσης παράγεται από τον λιπώδη ιστό και ο υποδοχέας CD36 (58). Πιο πρόσφατα διαπιστώθηκε ότι τα μεγάλα λιποκύτταρα παράγουν την πρωτεΐνη 4 που συνδέει τη ρετινόλη (Retinol Binding Protein 4, RBP4), η οποία απελευθερώνεται στην κυκλοφορία και αυξάνεται παράλληλα με την αντίσταση στην ινσουλίνη (59). Το αμυλοειδές Α του ορού (Serum Amyloid A, SAA) προστίθεται επίσης στους νεότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (56). Με την ινσουλιναντοχή και κατ’ επέκταση, με το ΜΣ έχουν συσχετιστεί επίσης η υπερουριχαιμία, η μικρολευκωματινουρία, η λιπώδης διήθηση του ήπατος και η αποφρακτική άπνοια του ύπνου, χωρίς ωστόσο να συμπεριλαμβάνονται στα απαραίτητα κριτήρια του ΜΣ (9). Η μικρολευκωματινουρία (20-200 mg/l) έχει πρόσφατα προταθεί ως ανεξάρτητος παPaediatriki 2009;72:283-292

ράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου στους ενήλικες, αλλά σε παιδιά και εφήβους δεν υπάρχουν ακόμα επαρκείς μελέτες (60). Η υπερουριχαιμία είναι αποτέλεσμα διαταραχής στη νεφρική σωληναριακή επαναρρόφηση του ουρικού οξέος και συσχετίζεται θετικά με την ανάπτυξη αρτηριακής υπέρτασης (61). Ως πιθανοί δείκτες του ΜΣ στους ενήλικες προτείνονται ακόμα η δεσμευτική πρωτεΐνη των ορμονών του φύλου (Sex Hormone-Binding Globulin, SHBG) και η δεσμευτική πρωτεΐνη του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-1, IGFBP-1) που παράγονται στο ήπαρ, ρυθμίζονται από την ινσουλίνη και συσχετίζονται αντίστροφα με το ΜΣ (62). Στις γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών η SHBG βρίσκεται σε χαμηλές τιμές και η υπερινσουλιναιμία ως συνέπεια της αντίστασης στην ινσουλίνη προκαλεί υπερανδρογοναιμία, ενώ διερευνάται και η αντίστροφη δράση (63). Πρέπει εδώ να σημειωθεί ότι οι έφηβες με σύνδρομo πολυκυστικών ωοθηκών ανήκουν στις ομάδες παιδιών σε κίνδυνο για ΜΣ. Άλλες ομάδες παιδιών σε κίνδυνο για ΜΣ είναι τα παιδιά με πρώιμη αδρεναρχή, αλλά και τα παιδιά με μικρό βάρος γέννησης και/ή ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης (62). Σε νεαρούς ενήλικες αλλά και σε παιδιά με χαμηλό βάρος γέννησης διαπιστώνεται αυξημένη συχνότητα αντίστασης στην ινσουλίνη που όμως δεν συνδέεται απαραίτητα με διαταραχή στην ενδοθηλιακή λειτουργία (64). Έχει προταθεί ότι κοινό υπόβαθρο αντίστασης στην ινσουλίνη και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας είναι οι κυτταροκίνες του λιπώδους ιστού (52) για τις οποίες έγινε ήδη εκτενής αναφορά, αλλά διερευνάται και η ύπαρξη κοινού παράγοντα κινδύνου στην περιγεννητική περίοδο. Το χαμηλό βάρος γέννησης ως αποτέλεσμα πρόωρου τοκετού δεν φαίνεται να σχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία (65), ενώ το αντίθετο ισχύει για την ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης (66). Δεν είναι ξεκάθαρο αν η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι αιτία ή αποτέλεσμα της ενδομήτριας καθυστέρησης της ανάπτυξης, ενώ η υπερσίτιση των λιποβαρών βρεφών συνδέεται με αυξημένες τιμές ινσουλίνης στη μετέπειτα ζωή τους (67). Πρέπει ακόμα να αναφερθούμε στα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα μακράς αλύσου (Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids, LCPUFΑs), ειδικά το εικοσιπεντανοϊκό οξύ (Eicosipentaenoic acid, EPA) και το δωδεκαεξανοικό οξύ (Docosahexaenoic Acid, DHA), που περιέχει το μητρικό γάλα και τα οποία έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και αναστέλλουν την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών που ευνοούν την ανάπτυξη της αντίστασης στην ινσουλίνη (67).

289

Παιδιατρικό μεταβολικό σύνδρομο

Αντιμετώπιση του μεταβολικού συνδρόμου Η αντιμετώπιση του μεταβολικού συνδρόμου στηρίζεται αφενός σε πρωτοβάθμιο επίπεδο στην πρόληψη και αφετέρου στην αναγνώριση και αντιμετώπιση των υποκείμενων παραγόντων κινδύνου εξατομικευμένα για τον κάθε ασθενή. Η πρόληψη στρέφεται σε όλες τις ηλικίες αλλά η πιο κρίσιμη είναι η προσχολική, γιατί οι πρώιμες παρεμβάσεις σε αυτή την ηλικία εγκαθιστούν υγιεινά πρότυπα ζωής πριν αναπτυχθούν ανθυγιεινές συνήθειες (68). Η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία δημοσίευσε το 2003 οδηγίες για την πρωτογενή πρόληψη της αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου στην παιδική ηλικία (69) που καλύπτουν σε πολύ μεγάλο βαθμό την πρόληψη του ΜΣ. Με βάση αυτές τις οδηγίες, για όλα τα παιδιά και τους εφήβους ισχύει ότι πρέπει να ακολουθούν υγιεινή διατροφή (αλάτι <6 gr/ημέρα, περιορισμός ζάχαρης, περιορισμός στις τροφές που είναι πλούσιες σε κορεσμένα λίπη, χοληστερόλη και trans λιπαρά οξέα σε παιδιά >2 ετών), να έχουν φυσική δραστηριότητα (μέτρια ως έντονη) τουλάχιστον 1 ώρα την ημέρα με ταυτόχρονο περιορισμό της καθιστικής ζωής (τηλεόραση, υπολογιστής, τηλεφωνικές συνομιλίες) στις 2 ώρες την ημέρα, ενώ αποθαρρύνεται η έκθεση σε καπνό τσιγάρου. Το πρώτο βήμα στην αναγνώριση των παιδιών με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου γίνεται με τακτικές μετρήσεις βάρους, ύψους και τον υπολογισμό του ΔΜΣ και από το οικογενειακό ιστορικό (παχυσαρκία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, διαβήτης, κάπνισμα και καρδιαγγειακή νόσος σε <55 ετών για τους άντρες και <65 ετών για τις γυναίκες). Αν υπάρχει παχυσαρκία ή οικογενειακό ιστορικό δυσλιπιδαιμίας ή πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, σε ηλικία >2 ετών μετρώνται λιπίδια νηστείας. Μέτρηση αρτηριακής πίεσης συνιστάται να γίνεται σε κάθε εξέταση μετά την ηλικία των 3 ετών, ενώ στις ηλικίες 9-10 ετών ελέγχουμε για έναρξη καπνίσματος. Αναλυτικότερη διερεύνηση παρατίθεται στον Πίνακα 3. Ακολουθεί σύντομη αναφορά στη θεραπευτική αντιμετώπιση των επιμέρους συστατικών του ΜΣ που θα πρέπει να γίνεται ανάλογα με την περίπτωση, σε συνεργασία με εξειδικευμένους παιδιάτρουςενδοκρινολόγους ή/και παιδιάτρους-καρδιολόγους. Παρότι υπάρχουν πίνακες ΕΘ για τα λιπίδια σε παιδιά και εφήβους, ανάλογα με την ηλικία και το φύλο, έχουν προταθεί ως ανησυχητικές τιμές, για την ολική χοληστερόλη τιμές >170 mg/dl (οριακή τιμή) και >200 mg/dl (ανώτερο όριο), για την LDL-C >110 mg/dl (οριακή τιμή) και >130 mg/dl (ανώτερο όριο), για την HDL-C <35 mg/dl, ενώ για τα τριγλυκερίδια τιμές >150 mg/dl (70). Για τη συστολική και

Πίνακας 3. Αναγνώριση παιδιών και εφήβων υψηλού κινδύνου για ΜΣ και για καρδιαγγειακή νόσο Οικογενειακό ιστορικό (με συχνή επαναξιολόγηση) Παχυσαρκία, αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα και καρδιαγγειακή νόσος σε ηλικία <55 ετών (άνδρες) και <65 ετών (γυναίκες) Ατομικό ιστορικό Προωρότητα, χαμηλό βάρος γέννησης, ηλικία αδρεναρχής, φαρμακευτική αγωγή, κάπνισμα Αντικειμενική εξέταση Δυσμορφικά χαρακτηριστικά (γενετικά σύνδρομα παχυσαρκίας) Βάρος, ύψος, ΔΜΣ, περιφέρεια μέσης, αρτηριακή πίεση Στάδιο εφηβείας κατά Tanner Μελανίζουσα ακάνθωση, ερυθροϊώδεις ραβδώσεις, ξανθώματα, ακμή, υπερτρίχωση Αρτηριακή πίεση Μελανίζουσα ακάνθωση, ερυθροϊώδεις ραβδώσεις, ξανθώματα, ακμή, υπερτρίχωση Εργαστηριακός έλεγχος Γλυκόζη, ινσουλίνη (υπολογισμός HOMA) Καμπύλη ανοχής γλυκόζης-OGTT (αν υπάρχει ένδειξη) Ολική χοληστερόλη, LDL, HDL, τριγλυκερίδια, απολιποπρωτεΐνες, Lp (a) SGOT, SGPT, γ GT Ουρία, κρεατινίνη, ουρικό οξύ Λευκωματίνη ούρων Τεστοστερόνη (ελεύθερη, ολική), SHBG, IGFP-1 Απεικονιστικός έλεγχος Υπερηχογράφημα ήπατος (λιπώδης διήθηση ήπατος) Υπερηχογράφημα πυέλου (σε πολυκυστικές ωοθήκες) Υπερηχογράφημα καρδιάς (σε αρτηριακή υπέρταση)

διαστολική πίεση ανησυχητικές είναι τιμές >90ή ΕΘ για φύλο, ηλικία και ύψος, ενώ για τον ΔΜΣ μετρήσεις >85η ΕΘ (υπέρβαρα) και >95η ΕΘ (παχύσαρκα). Θεραπευτικός στόχος για όλα τα παραπάνω είναι τιμές κάτω από τα ανώτερα όρια με εξαίρεση τα τριγλυκερίδια που μεμονωμένα δεν θεραπεύονται σε τιμές <400 mg/dl. Επίσης, η συστολική και διαστολική πίεση αντιμετωπίζονται σε τιμές >95η ΕΘ. Φαρμακευτική θεραπεία για υπέρταση συνιστάται σε περιπτώσεις αποτυχίας της αγωγής με δίαιτα και άσκηση και αν υπάρχει βλάβη σε όργανο στόχο. Για την LDL-C, φαρμακευτική αγωγή δίνεται σε τιμές >190 mg/dl ή >160 mg/dl, αν συνυπάρχει άλλος παράγοντας κινδύνου σε ηλικίες >8 ετών (71). Για τον διαβήτη ισχύει το όριο γλυκόζης νηστείας <120 mg/ dl και για τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) <7%, και ακολουθείται η εξειδικευμένη θεραπεία. Σε όλες τις περιπτώσεις η συστηματική άσκηση και η σωστή διατροφή θεωρούνται οι ακρογωνιαίοι λίθοι κάθε αντιμετώπισης. Ειδικά για την παχυσαρκία σε παιδιά και εφήβους, σε ακραίες μόνο περιπτώσεις Παιδιατρική 2009;72:283-292

290

Ε. Στεφανάκη και συν.

μπορεί να δοθεί αποτελεσματική βοήθεια με χειρουργική αντιμετώπιση, ενώ τα φάρμακα κατά της παχυσαρκίας (ορλιστάτη, σιμπουτραμίνη) σε εφήβους βοηθούν προσωρινά και μόνο συμπληρωματικά στην αλλαγή του τρόπου ζωής και των διαιτητικών συνηθειών (35). Τελειώνοντας, καλό είναι να σημειωθεί ότι πέρα από την προσπάθεια από τους παιδιάτρους και όλους τους ειδικούς, συστηματική πρέπει να είναι η κινητοποίηση για ευρεία πληροφόρηση του πληθυσμού γύρω την παχυσαρκία και γενικότερα τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου μέσα από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης, τα σχολεία, τους χώρους εργασίας κ.ά. Μόνο η σταθερή και συντονισμένη προσπάθεια όλων μπορεί να έχει στο μέλλον ευοίωνα αποτελέσματα.

Βιβλιογραφία

1. K ylin E. Studien. Hypertonie – Hyperglykamie - Hyperurikamiesyndrome. Zentralblatt fur innere Medizin (44), 1923.

2. R eaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-1607.

3. A lford FP. Syndrome X (insulin resistance metabolic syndrome): a deadly quartet or an awesome foursome?

Med J Aust 1996 1;164 (1):4-5.

4. W orld Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications; Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus.

Geneva: Department of Non-communicable Disease Surveillance, 1999.

5. E xpert panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 2001. Executive summary of the third report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA 285:2486-2497.

6. I nternational Diabetes Federation (IDF). The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome.

[Webpage]: http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Meta syndrome_definition.pdf 7. G rundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Executive summary. Cardiol Rev 2005;13(6):322-327.

8. Λ υμπερόπουλος Ε, Ελισάφ Μ. Διάγνωση του μεταβολικού συνδρόμου: ποιον ορισμό πρέπει να χρησιμοποιούμε; Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση 2005;46:311-316.

9. E ckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365(9468):1415-1428.

10. Reaven GM. The metabolic syndrome: is this diagnosis necessary? Am J Clin Nutr 2006;83(6):1237-47. Erratum in: Am J Clin Nutr 2006;84(5):1253.

11. Άθυρος Β, Γανωτάκης Ε, Μπαθιανάκη Μ, Μονέδας Ι, Γουδέβενος Ι, Παπαγεωργίου Α και συν. Επίγνωση, θεραπεία και αποτελεσματικός έλεγχος του μεταβολικού συνδρόμου και των συστατικών του: Μια πολυκεντρική Paediatriki 2009;72:283-292

ελληνική μελέτη. Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση 2005;46:496-503.

12. International Obesity Task Force. EU childhood obesity “out of control” – IOTF childhood workshop 2004 [Webpage]: http://www.iotf.org/media/ IOTFmay28.pdf 13. L obstein T, Frelut ML. Prevalence of overweight among children in Europe. Obes Rev 2003;4(4):195-200.

14. Βλαχοπαπαδοπούλου Ε, Καραχάλιου Φ, Παπαδοπούλου Ν, Τσαρμακλής Γ, Μιχαλάκος Σ. Επιπολασμός παχυσαρκίας σε παιδιά δημοτικών σχολείων της περιοχής Αττικής. Δελτ Α΄ Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2006;53(1):47-53.

15. Λ ιναρδάκης Μ, Μπερτσιάς Γ, Σαρρή Κ, Καφάτος Α. Μεταβολή σωματομετρικών μεγεθών, αρτηριακής πίεσης, σακχάρου και λιπιδίων ορού αίματος παιδιών της Κρήτης μεταξύ των χρονικών περιόδων 1989-1993 και 1999-2003. Παιδιατρική 2007;70:205-216.

16. Καφάτος Α, Χατζής Χ, Λιναρδάκης Μ, Αθανασόπουλος Δ, Λιονής Χ, Μπαλωμενάκη Ε και συν. Αθηρογόνοι παράγοντες κινδύνου σε παιδιά προσχολικής ηλικίας του Νομού Χανίων. Παιδιατρική 2007;70:97-106.

17. Papadopoulou-Alataki E, Papadopoulou-Legbelou K, Doukas L, Karatzidou K, Pavlitou-Tsiontsi A, Pagkalos E. Clinical and biochemical manifestations of syndrome X in obese children. Eur J Pediatr 2004;163:573-579.

18. S rinivasan SR, Myers L, Berenson GS. Changes in metabolic syndrome variables since childhood in prehypertensive and hypertensive subjects: the Bogalusa Heart Study.

Hypertension 2006;48(1):33-39.

19. Morrison JA, Friedman LA, Gray-McGuire C. Metabolic syndrome in childhood predicts adult cardiovascular disease 25 years later: the Princeton Lipid Research Clinics Follow-up Study. Pediatrics 2007;120(2):340-345.

20. C ook S, Weitzman M, Auinger P, Nguyen M, Dietz WH. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adolesc Med 2003;157(8):821-827.

21. Weiss R, Dziura J, Burgert TS, Tamborlane WV, Taksali SE, Yeckel CW, et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004;350(23):23622374.

22. L ópez-Capapé M, Alonso M, Colino E, Mustieles C, Corbatón J, Barrio R. Frequency of the metabolic syndrome in obese Spanish pediatric population. Eur J Endocrinol 2006;155(2):313-319.

23. Jolliffe CJ, Janssen I. Development of age-specific adolescent metabolic syndrome criteria that are linked to the Adult Treatment Panel III and International Diabetes Federation criteria. J Am Coll Cardiol 2007;49 (8):891-898.

24. Z immet P, Alberti G, Kaufman F, Tajima N, Silink M, Arslanian S, et al; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention of Diabetes. The metabolic syndrome in children and adolescents. Lancet 2007;369 (9579):2059-2061.

25. Ford ES, Li C, Zhao G, Pearson WS, Mokdad AH. Prevalence of the metabolic syndrome among U.S. adolescents using the definition from the International Diabetes Federation. Diabetes Care 2008;31(3):587-589.

26. Ruderman N, Chisholm D, Pi-Sunyer X, Schneider S. The metabolically obese, normal weight individual revisited.

Diabetes 1998;47:699-713.

27. R eaven GM, Brand RJ, Chen Y-DI, Mathur AK, Goldfine I.

291

Παιδιατρικό μεταβολικό σύνδρομο

Insulin resistance and insulin secretion are determinants of oral glucose tolerance in normal individuals. Diabetes 1993;42:1224-1232.

28. Lillioja S, Mott DM, Spraul M, Ferraro R, Foley JE, Ravussin E, et al. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulin-dependent diabetes mellitus.

Prospective studies of Pima Indians. N Eng J Med 1993;329:1988-1992.

29. I nvitti C, Guzzaloni G, Gilardini L, Morabito F, Viberti G. Prevalence and concomitants of glucose intolerance in European obese children and adolescents. Diabetes Care 2003;26(1):118-124.

30. Valle M, Gascón F, Martos R, Ruz FJ, Bermudo F, Morales R, Cañete R. Metabolic cardiovascular syndrome in obese prepubertal children: the role of high fasting insulin levels.

Metabolism 2002;51(4):423-428.

31. A lberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.

Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15(7):539-553.

32. Balkau B, Charles MA. Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabet Med 1999;16(5):442-443.

33. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.

Diabetologia 1985;28(7):412-419.

34. Cole TJ, Bellizi MC. Assessment of childhood and adolescent obesity; results from an International Obesity Task Force Workshop, Dublin. Am J Clin Nutr 1999;70:117-175.

35. N icholson AJ, Del Torso S, Hadjipanyidis Α, Van Esso D. Childhood obesity - Α public health crisis across the European Uniοn. Παιδιατρική 2008;71:92-95.

36. Χιώτης Δ, Κρίκος Ξ, Τσίφτης Γ, Χατζησυμεών Μ, ΜανιάτηΧρηστίδη Μ, Δάκου-Βουτετάκη Α. Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) και ποσοστό παχυσαρκίας σε άτομα της ευρύτερης περιοχής των Αθηνών, ηλικίας 0-18 ετών. Δελτ Α΄ Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2004;51(2):139-154.

37. M affeis C, Pietrobelli A, Grezzani A, Provera S, Tato L. Waist circumference and cardiovascular risk factors in prepubertal children. Obes Res 2001;9:179-187.

38. Moreno LA, Pineda I, Rodriguez G, Fleta J, Sarria A, Bueno M. Waist circumference for the screening of the metabolic syndrome in children. Acta Paediatr 2002;91:1307-1312.

39. Λιναρδάκης Ε., Βαρδαβάς Κ., Καφάτος Α. Εκατοστιαίες θέσεις περιμέτρου μέσης παιδιών της Κρήτης ηλικίας 3 έως 16 ετών. Παιδιατρική 2007;70:300-307.

40. Maffeis C, Banzato C, Talamini G. Waist-to-height ratio, a useful index to identify high metabolic risk in overweight children. J Pediatr 2008;152:207-213.

41. Savva SC, Tornaritis M, Savva ME, Kourides Y, Panagi A, Silikiotou N, et al. Waist circumference and waist-to-height ratio are better predictors of cardiovascular disease risk factors in children than body mass index. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24:1453-1458.

42. Steinberger J. Diagnosis of the metabolic syndrome in children. Curr Opin Lipidol 2003;14:555-559.

43. Cruz ML, Goran MI. The metabolic syndrome in children and adolescents. Current Diabetes Reports 2004;4:53-62.

44. R occhini AP. Obesity Hypertension. Am J Hypertens 2002;15:50S-52S. 45. H alle M, Korsten-Reck U, Wolfarth B, Berg A. Low-grade systemic inflammation in overweight children: impact on physical fitness. Exerc Immunol Rev 2004;10:66-74.

46. Tryhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004;92: 347-355.

47. Dovio A, Angeli A. Cytokines and type 2 diabetes mellitus.

JAMA 2001;286(18):2233.

48. Cho L, Tsunoda M, Sharma RP. Effects of endotoxin and tumor necrosis factor alpha on regional brain neurotransmitters in mice. Nat Toxins 1999;7(5):187-195.

49. Yasmin, Mc Eniery CM, Wallace S, Mackenzie IS, Cockroft JR, Wilkinson IB. C-reactive protein is associated with arterial stiffness in apparently healthy individuals.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:969-974.

50. X u JW, Morita I, Ikeda K, Tamori Y. C-reactive protein suppresses insulin signaling in endothelial cells. Role of Syk tyrosine kinase. Mol Endocrinol 2007;21:564-573.

51. Tounian P, Aggoun Y, Dubern B, Varille V, Guy-Grand B, Sidi D, et al. Presence of increased stiffness of the common carotid artery and endothelial dysfunction in severely obese children: a prospective study. Lancet 2001;358(9291):1400-1404.

52. Aggoun Y. Obesity, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. Pediatr Res 2007;61(6):653-659.

53. T ershakovec AM, Kuppler KM, Zemel BS, Katz L, Weinzimer S, Harty MP, et al. Body composition and metabolic factors in obese children and adolescents. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27(1):19-24.

54. S afar ME, Czernichow S, Blacher J. Obesity, arterial stiffness, and cardiovascular risk. J Am Soc Nephrol 2006;17: S109-111.

55. L offreda S, Yang SQ, Lin HZ, Karp CL, Brengman ML, Wang DJ, et al. Leptin regulates proinflammatory immune responses. FASEB J 1998;12(1):57-65.

56. Retnakaran R, Zinman Β, Connelly PW, Harris SB, Hanley Α. Nontraditional cardiovascular risk factors in pediatric metabolic syndrome. J Pediatr 2006;148(2):176-182.

57. Valle M, Martos R, Gascón F, Cañete R, Zafra MA, Morales R. Low-grade systemic inflammation, hypoadiponectinemia and a high concentration of leptin are present in very young obese children, and correlate with metabolic syndrome. Diabetes Metab 2005;31(1):55-62.

58. F ebbraio M, Hajjar DP, Silverstein RL. CD36: a class B scavenger receptor involved in angiogenesis, atherosclerosis, inflammation, and lipid metabolism. J Clin Invest 2001; 108(6):785-791.

59. Graham ΤΕ, Yang Q, Bliher Μ, Hammarstedt Α, Ciaraldi ΤΡ, Henry RR, et al. Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, and diabetic subjects. Ν Engl J Med 2006 15;354 (24):2552-2263.

60. Hillege HL, Janssen WM, Bak ΑΑ, Diercks GF, Grobbee DE, Crijns Η, et al. Microalbuminuria is common, also in a nondiabetic, nonhypertensive population, and an independent indicator of cardiovascular risk factors and cardiovascular morbidity. J Intern Med 2001;249(6):519-526.

61. J ossa F, Farinaro Ε, Panico S, Κrogh Υ, Celentano Ε, Galasso R, et al. Serum uric acid and hypertension: the Olivetti heart study. J Hum Hypertens 1994;8(9):677-681.

62. Περβανίδου Π, Κανακά-Gantenbein X, Παπασωτηρίου Ι, Χρούσος ΓΠ. Διερεύνηση του Μεταβολικού Συνδρόμου Παιδιατρική 2009;72:283-292

292

Ε. Στεφανάκη και συν.

στην παιδική και εφηβική ηλικία: η παχυσαρκία ως κυριότερος αιτιολογικός παράγοντας. Δελτ A΄ Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2007;54(1):41-52.

63. Corbould A. Effects of androgens on insulin action in women: is androgen excess a component of female metabolic syndrome? Diabetes Metab Res Rev 2008;24(7):520-532.

64. Arends NJ, Boonstra ΥΗ, Duivenvoorden HJ, Hofman PL, Cutfield WS, Hokken-Koelega AC. Reduced insulin sensitivity and the presence of cardiovascular risk factors in short prepubertal children born small for gestational age (SGA). Clin Εndοcrinοl (Oxf) 2005;62(1):44-50.

65. Singhal Α, Kattenhom Μ, Cole TJ, Deanfield J, Lucas A. Preterm birth, vascular function, and risk factors for atherosclerosis. Lancet 2001;358 (9288):1159-1160.

66. Leeson CP, Whincup ΡΗ, Cook DG, Donald ΑΕ, Papacosta Ο, Lucas Α, et al. Flow-mediated dilation in 9- to 11-yearold children: the influence of intrauterine and childhood factors. Circulation 1997;96(7):2233-2238.

67. Β itsοri Μ, Kafatos Α. Dysmetabolic syndrome in childhood and adolescence. Acta Paediatr 2005;94(8):995-1005.

Paediatriki 2009;72:283-292

68. Flynn ΜΑ, McNeil DA, Maloff Β, Mutasingwa D, Wu Μ, Ford C, et al. Reducing obesity and related chronic disease risk ίn children and youth: a synthesis of evidence with 'best practice' recommendations Obes Rev 2006;7 (Suppl 11):1-5.

69. K avey RE, Daniels SR, Lauer RM, Atkins DL, Hayman LL, Taubert Κ. American Heart Association. American Heart Association guidelines for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease beginning ίn childhood. Circulation 2003 25;107 (11):1562-1566.

70. Williams CL, Hayman LL, Daniels SR, Robinson TN, Steinberger J, Paridon S, et al. Cardiovascular health in childhood: A statement for health professionals from the Committee on Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young (AHOY) of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association.

Circulation. 2002;106(1):143-160.

71. D aniels SR, Green FR; Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood.

Pediatrics 2008;122:198-208.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ORIGINAL ARTICLE

293

Πόσο ενήμεροι είναι οι γονείς για τη λοίμωξη και τον εμβολιασμό έναντι του HPV; Α. Σακελλαροπούλου1, Μ. Καράντζα2, Δ. Αγορίτσα3, Σ. Αγορίτσα3, A. Σάρρα2, Κ. Θεοδωρίδου1, Χ. Χατζηχριστοδούλου4, Μ. Θεοδωρίδου1 Περίληψη Εισαγωγή: Ο εμβολιασμός παιδιών και νεαρών εφήβων έναντι σεξουαλικά μεταδιδόμενων νοσημάτων στοχεύει στην προστασία τους. Η μελέτη αποτυπώνει τις γνώσεις και τη θέση των γονέων σχετικά με τον εμβολιασμό έναντι του HPV.

Yλικό και μέθοδοι: Ερωτηματολόγια σχετικά με την HPV λοίμωξη και τον εμβολιασμό συμπληρώθηκαν από γονείς που επισκέφτηκαν το Τμήμα Εφηβικής Ιατρικής του Νοσοκομείου Παίδων Αγία Σοφία (ομάδα 1) και την Παιδιατρική Κλινική του Νοσοκομείου Τρικάλων (ομάδα 2). Καταγράφηκαν κοινωνικό-οικονομικές μεταβλητές, οι γνώσεις και η εμπειρία τους σχετικά με την HPV λοίμωξη, οι απόψεις τους για τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα (STD) και τον εμβολιασμό. Αποτελέσματα: Οι πληροφορίες συγκεντρώθηκαν από 232 γονείς στην ομάδα 1 και 245 γονείς στην ομάδα 2. Οι γνώσεις των γονέων για τα STD και ιδιαίτερα για την HPV λοίμωξη φαίνεται να είναι ανεπαρκείς και στις 2 ομάδες. Τα βιβλία και οι εφημερίδες αποτελούσαν την πρωταρχική πηγή γνώσεων στην ομάδα 1, ενώ στην ομάδα 2, η τηλεόραση και το ραδιόφωνο. 20,7% και 17,6% των ερωτηθέντων γονέων έχει ενημερωθεί σχετικά από τον παιδίατρο. Περίπου οι μισοί από τους γονείς θεωρούσαν απίθανο να μολυνθεί το παιδί τους από τον HPV, ενώ η πλειονότητά τους (93,5% και 91,4%) πιστεύει ότι ο εμβολιασμός θα ελαττώσει τον κίνδυνο μετάδοσης του HPV. Ωστόσο, διατύπωναν τον φόβο ότι ο εμβολιασμός θα αυξήσει τις επικίνδυνες σεξουαλικές συμπεριφορές.

1 Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστήμιου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων, «Αγία Σοφία», Αθήνα 2 Τμήμα Εφηβικής Ιατρικής, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία», Αθήνα 3 Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Τρικάλων, Τρίκαλα 4 Τμήμα Υγιεινής και Επιδημιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας, Λάρισα Αλληλογραφία: Αφροδίτη Σακελλαροπούλου wx@otenet.gr Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστήμιου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων, «Αγία Σοφία», Θηβών και Παπαδιαμαντοπούλου, Γουδή, 115 27, Αθήνα

Συμπεράσματα: Η πλειονότητα των γονέων αποδέχεται τον εμβολιασμό έναντι του ΗΡV, ωστόσο εκφράζουν υπερβολικό φόβο για πιθανή μεταβολή της σεξουαλικής συμπεριφοράς των παιδιών τους. Απαραίτητη θεωρούν την έγκυρη ενημέρωσή τους από τους ιατρούς. Λέξεις κλειδιά: Γνώσεις, αντιλήψεις γονέων, εμβόλιο HPV, STD.

Αre parents aware of HPV infection and vaccination? Α. Sakellaropoulou1, Μ. Karantza2, D. Agoritsa3, S. Agoritsa3, A. Sarra2, Κ. Theodoridou1, C. Chatzichristodoulou4, M. Theodoridou1 Abstract Introduction: The vaccination of children and young adolescents against sexually transmitted diseases (STD) targets their protection. This study records the parental knowledge about and attitudes towards vaccination of their children against human papillomavirus (HPV).

Patients and methods: Questionnaires concerning HPV infection and vaccination were completed by parents visiting the Centre for Health and Prevention in Adolescence of the Agia Sophia Children’s Hospital in Athens (group 1) and the General Hospital of Trikala (group 2). Social-demographic variables, knowledge and experience of HPV infection, and health beliefs about STD and vaccination were recorded.

Results: Data were collected from 232 parents in group 1 and 245 parents in group 2. Parental knowledge on STDs and particularly HPV infection characteristics appears to be extremely poor in both groups.

The primary sources of knowledge were, in group 1, books and newspapers, and in group 2, television and radio. Οnly 20.7% and 17.6% respectively of parents of the two groups had received information from a paediatrician. Almost half of the parents considered the HPV infection of their child unlikely or rare, but most of them (93.5% and 91.4%) believe that vaccination will reduce the risk of transmission of HPV, but also that vaccination will increase STD-related high-risk behaviour.

Conclusions: The majority of parents in both groups accept vaccination against ΗΡV, but they express

1 First Department of Paediatrics, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens 2 Centre for Health and Prevention in Adolescence, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens 3 Paediatric Department, General Hospital of Trikala, Trikala 4 Department of Hygiene and Epidemiology, Medical School, University of Thessaly, Larissa Correspondence: Afroditi Sakellaropoulou wx@otenet.gr First Department of Pediatrics, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Thivon & Papadiamandopoulou St., Goudi 115 27, Athens, Greece

excessive fears about possible changes in the sexual behaviour of their children if they are vaccinated.

Improved information by doctors appears to be necessary.

Key words: Parental knowledge, attitudes, HPV vaccine, STD. Παιδιατρική 2009;72:293-301

294

Α. Σακελλαροπούλου και συν.

Εισαγωγή Η πρόληψη σοβαρών λοιμώξεων με την παρασκευή νέων εμβολίων έχει βελτιώσει σημαντικά την κατάσταση υγείας των παιδιών. Η αποδοχή των εμβολιασμών φαίνεται να καθορίζεται από τις αντιλήψεις και τις γνώσεις των γονέων σχετικά με το θέμα, όπως αποκαλύπτεται από σημαντικό αριθμό μελετών, ιδιαίτερα στην περίπτωση των εμβολίων έναντι των σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων (Sexually Transmitted Diseases, STD) (1-4). Η πλειονότητα αυτών των μελετών διαπιστώνει ότι οι γονείς δείχνουν ενδιαφέρον για εμβόλια που προλαμβάνουν τη λοίμωξη από τον ιό των Ανθρώπινων Θηλωμάτων (HPV) και άλλα STD (5). Έχει διαπιστωθεί ότι η HPV λοίμωξη είναι η πιο συχνά σεξουαλικώς μεταδιδόμενη λοίμωξη στις Ηνωμένες Πολιτείες (6). Εξάλλου, υπολογίζεται ότι ο επιπολασμός των HPV λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος στο Ηνωμένο Βασίλειο ανέρχεται στα 20 εκατομμύρια (7). Ωστόσο, οι μελέτες για τη χώρα μας είναι περιορισμένες (8-10). Όπως είναι γνωστό, οι HPV λοιμώξεις του γεννητικού συστήματος θεωρείται ότι μεταδίδονται κυρίως με στενή σεξουαλική επαφή, ακόμα και με τη λήψη των απαραίτητων προφυλάξεων (5). Περισσότεροι από 100 διαφορετικοί τύποι του HPV έχουν περιγραφεί. Οι τύποι 6 και 11 προκαλούν κονδυλώματα, ενώ οι τύποι 16 και 18 ανήκουν στους τύπους «αυξημένου κινδύνου», που συνδέονται αιτιολογικά με την πρόκληση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας (7). Πρόσφατα κυκλοφόρησαν στη χώρα μας δύο εμβόλια για την πρόληψη από την λοίμωξη έναντι του HPV: το Gardasil® (Sanofi Pasteur), που περιλαμβάνει σωματίδια παρόμοια με τον φυσικό ιό από τη μείζονα δομική πρωτεΐνη L1 (VLPs, Virus Like Proteins) των οροτύπων 6,11,16,18, και το Cervarix® (GlaxoSmith Kline) με VLPs των οροτύπων 16 και 18 (11-14). Στα επόμενα χρόνια, με την ευρεία αποδοχή και εφαρμογή αυτών των εμβολίων αναμένεται να ελαττωθεί σημαντικά ο αριθμός των γυναικών που αναπτύσσουν καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Σημαντικός αριθμός μελετών από τις Ηνωμένες Πολιτείες και άλλες χώρες έχουν καταγράψει τις απόψεις των γονέων ως προς αυτά τα εμβόλια, ενώ λίγες ερευνητικές εργασίες έχουν διερευνήσει τους παράγοντες που καθορίζουν τη γονεïκή αποδοχή του εμβολιασμού στους εφήβους. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η καταγραφή των γνώσεων, των αντιλήψεων και της θέσης των γονέων προκειμένου να εμβολιάσουν τα έφηβα παιδιά τους έναντι του HPV. Τα στοιχεία αυτά αναμένεται να συμβάλουν στη διαμόρφωση παρεμβάσεων που θα προαγάγουν τον εμβολιασμό έναντι του HPV. Paediatriki 2009;72:293-301

Υλικό και μέθοδοι Σχεδιασμός της μελέτης Ερωτηματολόγια σε σχέση με την HPV λοίμωξη και τον εμβολιασμό συμπληρώθηκαν από γονείς που επισκέφτηκαν το Τμήμα Εφηβικής Ιατρικής του Νοσοκομείου Παίδων «Αγία Σοφία» στην Αθήνα (ομάδα 1) και το Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών (ΤΕΠ) της Παιδιατρικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Τρικάλων (ομάδα 2). Οι γονείς παρείχαν πληροφορίες για κοινωνικο-δημογραφικές μεταβλητές που περιλάμβαναν την ηλικία και το φύλο των παιδιών και των γονέων, την εκπαίδευση των γονέων, τον ασφαλιστικό τους φορέα, καθώς και το αναφερόμενο ιστορικό των γονέων για σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα, τη γνώση αν τα έφηβα παιδιά τους είχαν σεξουαλικές σχέσεις, τις πεποιθήσεις τους για την υγεία και τον εμβολιασμό, τις πηγές των πληροφοριών και τις γνώσεις τους για τα STD. Οι γνώσεις σχετικά με τον εμβολιασμό έναντι σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων εκτιμήθηκαν με βάση τον βαθμό στον οποίο οι γονείς πίστευαν ότι ο εμβολιασμός θα προκαλέσει: α) ελάττωση των STD, και β) τροποποίηση της σεξουαλικής δραστηριότητας των νεαρών ενηλίκων. Επίσης, οι γονείς ερωτήθηκαν για την ηλικία κατά την οποία πιστεύουν ότι θα πρέπει να εφαρμοσθεί ο εμβολιασμός έναντι των σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων και εάν οι εμβολιασμοί θα πρέπει να είναι προαιρετικοί ή υποχρεωτικοί. Όλες οι πληροφορίες καταγράφηκαν ανώνυμα και η επιλογή των ερωτηθέντων γονέων ήταν τυχαία. Στατιστική ανάλυση Η στατιστική ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με το λογισμικό SPSS 12.00 for Windows (SPSS Inc, Chicago IL). Οι ποσοτικές μεταβλητές αναλύθηκαν με περιγραφικά στατιστικά και οι ποιοτικές μεταβλητές περιγράφηκαν με συχνότητες. Η σύγκριση μεταξύ ποιοτικών μεταβλητών έγινε με τη δοκιμασία Chi-square test και διόρθωση κατά Fisher, καθώς επίσης χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της διαστρωμάτωσης. Τιμές του p<0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές.

Αποτελέσματα α. Δημογραφικά στοιχεία Συνολικά, 477/485 (98,35%) γονείς επέστρεψαν συμπληρωμένα τα ερωτηματολόγια. Στην ομάδα 1, οι πληροφορίες συγκεντρώθηκαν από 232 γονείς που επισκέφτηκαν με τα παιδιά τους ηλικίας 7,519 ετών το Τμήμα Εφηβικής Ιατρικής του Νοσοκομείου Παίδων «Αγία Σοφία» στην Αθήνα. 83,1% αυτών παρακολουθούσαν δημόσιο σχολείο και μόνο 5,2% ήταν μετανάστες. Στην ομάδα 2, οι πληροφορίες συγκεντρώθηκαν από 245 γονείς που επισκέφτηκαν με τα παιδιά τους ηλικίας 5-24 ετών το Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών της Παιδιατρικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Τρικάλων.

93,8% αυτών παρακολουθούσαν δημόσιο σχολείο και μόνο 2,4% ήταν μετανάστες. Τα δημογραφικά στοιχεία των δύο ομάδων αναγράφονται στους Πίνακες 1 και 2. Ανάμεσα στις 2 ομάδες υπήρχαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές όσον αφορά την εκπαίδευση του πατέρα, την ιατρική τους ασφάλιση, αν οι γονείς

295

Ενημέρωση των γονέων σχετικά με τον HPV

Πίνακας 1. Δημογραφικά στοιχεία του δείγματος (α)

Ομάδα 1 N (%) 193 (83,2%) 29 (12,5%) 8 (3,4%) 2 (0,9%)

Φύλο των γονέων που ερωτήθηκαν Μητέρα Πατέρας Και οι δύο γονείς Δεν καταγράφηκε Μέσος όρος ηλικίας γονέων (έτη) 35-60

Ομάδα 2

Εύρος (Μέσος όρος ± Τυπική απόκλιση) 45,29 ± 5,047

N (%) 221 (90,2%) 19 (7,8%) 1 (0,4%) 4 (1,6%) Μέσος όρος ηλικίας γονέων (έτη) 22-65

Εθνικότητα Ελληνική Άλλη Δεν καταγράφηκε

N (%) 219 (94,4%) 12 (5,2%) 1 (0,4%)

N (%) 227 (92,7%) 6 (2,4%) 12 (4,9%)

Εκπαίδευση γονέων Δημοτικό έως Λύκειο ΤΕΙ, ΙΕΚ, ΑΕΙ Δεν καταγράφηκε

Μητέρα (%)1 114 (49,13%) 115 (49,5%) 3 (1,2%)

Μητέρα (%)1 131 (53,4%) 108 (44,08%) 6 (2,4%)

Πατέρας (%)2 108 (46,5%) 107 (46,1%) 17 (7,3%)

Ιατρική ασφάλιση N (%)3 Δημόσια 205 (88,4%) Ιδιωτική ασφάλεια 21 (9,1%) Ανασφάλιστος 3 (1,3%) Δεν καταγράφηκε

N (%)3 190 (77,6%) 33 (13,5%) 11 (4,5%) 11 (4,5%)

N (%)4 200 (86,2%) 30 (12,9%) 2 (0,9%)

N (%)4 222 (90,6%) 16 (6,5%) 7 (2,9%)

Ζείτε μαζί με τον/τη σύζυγο Ναι Όχι Δεν καταγράφηκε

Εύρος (Μέσος όρος ± Τυπική απόκλιση) 41,83 ± 5,9

Πατέρας (%)2 144 (58,7%) 73 (29,79%) 28 (11,4%)

1p=0,309, 2p=0,001, 3p=0,021, 4p=0,029

Πίνακας 2. Δημογραφικά στοιχεία του δείγματος (β)

Ομάδα 1 N (%)

Ομάδα 2 N (%)

Φύλο των παιδιών Άρρεν 81 (35,2%) 86 (35,1%) Θήλυ 149 (64,8%) 156 (63,7%) Δεν καταγράφηκε 2 (0,9%) 3 (1,2%) Ηλικία παιδιού (έτη) 7,5-19 5-24 Ηλικιακό εύρος (Μέσος όρος ± Τυπική απόκλιση) 14,53 ± 2,16 14,42 ± 3,017 Είδος σχολείου Δημόσιο 193 (83,1%)1 230 (93,87%)1 Ιδιωτικό 39 (16,8%)1 7 (2,85%)1 Δεν καταγράφηκε 1 (0,43%)1 8 (3,26%)1 Λόγοι αποδοχής του εμβολιασμού για σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα Προφύλαξη από σοβαρή νόσο 203 (87,5%) 226 (92,2%) Προηγούμενη λοίμωξη 4 (1,7%) 1 (0,4%) γονέων με STD Συνδυασμός και των δύο 9 (3,9%) 8 (3,3%) Δεν καταγράφηκε 16 (6,9%) 10 (4,1%) Γνώση σεξουαλικής επαφής των παιδιών στο παρελθόν Ναι 85 (36,6%) 89 (36,3%) Όχι 108 (46,6%) 101 (41,2%) Δεν απάντησαν 39 (16,8%) 55 (22,5%) 1p=0,000

ήταν διαζευγμένοι, καθώς και το είδος του σχολείου των παιδιών. Αναλυτικότερα, στην ομάδα 2, το μορφωτικό επίπεδο του πατέρα ήταν χαμηλότερο σε σχέση με την ομάδα 1 (p=0,001). Αντιθέτως, στην ομάδα 1 (Αθήνα) σε σύγκριση με την ομάδα 2 (επαρχία), τα περισσότερα παιδιά είχαν δημόσια περίθαλψη-ασφάλιση (p=0,021), μεγαλύτερο ποσοστό παρακολουθούσε ιδιωτικά σχολεία (p=0,000), και υψηλότερο ποσοστό των γονέων τους (12,9%) ήταν διαζευγμένοι (p=0,029), (Πίνακες 1 και 2). β. Πηγές γνώσεων των STD και της HPV λοίμωξης Οι πηγές των γονεϊκών γνώσεων για τα STD και ειδικότερα για τον τρόπο μετάδοσης της HPV λοίμωξης και τα χαρακτηριστικά της, φαίνονται να είναι εξαιρετικά ελλιπείς και στις 2 ομάδες. Η κοινή πεποίθηση είναι ότι οι έφηβοι θα έπρεπε προηγουμένως να ενημερώνονται για τα STD (Πίνακας 3). Υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά ανάμεσα στις 2 ομάδες όσον αφορά τις πηγές των παρεχόμενων γνώσεων. Αναλυτικότερα, τα βιβλία και οι εφημερίδες (p=0,000), καθώς και το ραδιόφωνο (p=0,000) αποτελούσαν πιο συνήθεις πηγές παροχής γνώσεων για τα STD στην Αθήνα σε σχέση με Παιδιατρική 2009;72:293-301

296

Α. Σακελλαροπούλου και συν.

Πίνακας 3. Γνώσεις σχετικά με τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα και την HPV λοίμωξη

Ομάδα 1 N (%)

Πηγές γνώσης Βιβλία/Εφημερίδες 182 (79,1%)1 Τηλεόραση 136 (59,1%) Ραδιόφωνο 55 (23,9%)2 Ιατροί 127 (44,8%) Φίλοι 49 (21,3%) Γνώσεις σχετικά με τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα Έρπης 177 (76,3%) Μεγαλοκυτταροϊός 35 (15,1%) Χλαμύδια 130 (56%) Σύφιλη 196 (84,5%) Μύκητες 199 (85,8%) HIV 204 (87,9%) Στρεπτόκοκκος 107 (46,1%) HPV 164 (70,7%) Γνώσεις και συμπτώματα της HPV λοίμωξης Δεν γνωρίζουν εάν: α. ο HPV προκαλεί 106 (45,7%) συμπτώματα ή όχι β. ο HPV μεταδίδεται με ή 122 (52,6%) χωρίς σεξουαλική επαφή γ. ο HPV μεταδίδεται από 156 (67,2%) τη μητέρα στο νεογνό δ. ο HPV προκαλεί ή όχι σοβαρή 102 (44%) και μη θεραπεύσιμη νόσο

Ομάδα 2 N (%) 141 (57,6%)1 158 (64,5%) 27 (11%)2 134 (54,7%) 45 (18,4%)

177 (72,2%) 42 (17,1%) 115 (46,9%) 179 (73,1%) 206 (84,1%) 220 (89,8%) 100 (40,8%) 161 (65,7%)

118 (48,2%) 109 (44,5%) 134 (54,7%) 100 (40,8%)

1p=0,000, 2p=0,000

την επαρχία (Πίνακας 3). Μικρό ποσοστό των ερωτηθέντων γονέων (20,7% και 17,6%) έχει ενημερωθεί σχετικά με τη λοίμωξη και τον εμβολιασμό έναντι του ΗPV από τον παιδίατρο. Στην ομάδα 2, στατιστικώς σημαντικά (p=0,004) μεγαλύτερος αριθμός μητέρων με πρωτοβάθμια ή δευτεροβάθμια εκπαίδευση χρησιμοποιούσαν την τηλεόραση ως πηγή των γνώσεων για τα STD (97/131), σε σχέση με αυτές που είχαν ανώτερη ή ανώτατη εκπαίδευση (59/106). Ωστόσο, η πλειονότητα των γονέων φαίνεται να προτιμούσε η ενημέρωση των παιδιών τους για τα STD να γίνεται από τους ιατρούς (93,5% και 92,7%). Επίσης, στην ομάδα 1 παρατηρήθηκε συσχέτιση ανάμεσα στο χαμηλό μορφωτικό επίπεδο, τόσο της μητέρας, όσο και του πατέρα και στην αντίληψη ότι τα εμβόλια έναντι των STD θα οδηγήσουν σε αύξηση της μη προσεκτικής σεξουαλικής συμπεριφοράς (p=0,039 και p=0,048 αντίστοιχα), αλλά όχι στην ομάδα 2 (p=0,888 και p=0,877 αντίστοιχα). Επιπλέον, στην ομάδα 2 υπήρχε συσχέτιση ανάμεσα στο χαμηλό μορPaediatriki 2009;72:293-301

φωτικό επίπεδο της μητέρας και την πεποίθηση ότι τα STD θα οδηγήσουν σε ελάττωση της χρήσης προφυλακτικών (p=0,034), αλλά όχι στην ομάδα 1 (p=0,369). Τέλος, σε καμία από τις 2 ομάδες δεν βρέθηκε συσχέτιση (p>0,05) ανάμεσα στην εκπαίδευση της μητέρας ή του πατέρα και στην απόφαση για εμβολιασμό. γ. Αποδοχή ή όχι του εμβολιασμού έναντι του HPV Περίπου οι μισοί από τους γονείς και στις 2 ομάδες θεωρούσαν ότι το παιδί τους ήταν απίθανο ή σπάνιο να μολυνθεί από HPV (40,5% και 53,1%). Παρόλα αυτά, η πλειονότητα των γονέων και στις 2 ομάδες ενέκρινε το εμβόλιο έναντι του HPV (94,8% και 94,4%) και είχε την πεποίθηση ότι το εμβόλιο θα ελαττώσει τον κίνδυνο μετάδοσης της HPV λοίμωξης (93,5% και 91,4%). Δεν υπήρχαν επομένως σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις 2 ομάδες όσον αφορά: α) την αποδοχή του εμβολίου έναντι του HPV (p>0,05), και β) την πεποίθηση ότι το εμβόλιο θα ελαττώσει τον κίνδυνο μετάδοσης του HPV στον γενικό πληθυσμό (p=0,162). Επίσης, και στις 2 ομάδες, οι κοινωνικο-οικονομικοί παράγοντες (η εκπαίδευση της μητέρας και του πατέρα, το είδος σχολείου, ο τύπος ασφάλισης, αν οι γονείς ήταν διαζευγμένοι) δεν επηρέαζαν την αποδοχή του εμβολίου (p>0,05) (Πίνακες 4 και 5). Ωστόσο, οι γονείς και στις δύο ομάδες φοβούνταν ότι ο εμβολιασμός θα αυξήσει τις σχετιζόμενες με τα STD επικίνδυνες συμπεριφορές: α) αύξηση της σεξουαλικής δραστηριότητας των εφήβων (37,1% και 45,7%, p=0,1, 95% CI=0,682-1,033), β) μη σωστή προφύλαξη (34,1% και 41,6%, p=0,159, 95% CI=0,681-1,055), γ) θα ενθαρρύνει τους πολλαπλούς σεξουαλικούς συντρόφους (13,4% και 20,4%, p=0,082, 95% CI=0,464-1,04). Τέλος, μεγαλύτερο ποσοστό των γονέων στην ομάδα 2 σε σύγκριση με την ομάδα 1 θεωρούσαν ότι η εφαρμογή του εμβολίου θα ελαττώσει τη χρήση των προφυλακτικών (17,2% και 26,1%, p=0,04, 95% CI=0,464-1,04), και ότι ο εμβολιασμός έναντι του HPV είναι επικίνδυνος ή ηθικά μη αποδεκτός (p=0,019, 95% CI=0,464-0,983). Αντίθετα, μεγαλύτερο ποσοστό των γονέων στην ομάδα 2 σε σχέση με την ομάδα 1 είχε την πεποίθηση ότι ο εμβολιασμός είναι υποχρέωση των γονέων (96,6% και 87,3% αντίστοιχα, p=0,001, 95% CI=1,033-1,127) (Πίνακες 4 και 5). Η προφύλαξη από τα STD (87,5% και 92,2%) και η προηγηθείσα HPV λοίμωξη των γονέων (1,7% και 0,4%) ήταν οι κύριες αιτίες της γονεïκής αποδοχής του εμβολιασμού έναντι του HPV, όπως καταγράφηκε στη μελέτη. Οι προτιμώμενες ηλικιακές ομάδες για τον εμβολιασμό ήταν εκείνες των εφήβων ή των νεαρών ενηλίκων.

297

Ενημέρωση των γονέων σχετικά με τον HPV

Πίνακας 4. Απόψεις σχετικά με την ασφάλεια και την αποδοχή του εμβολίου έναντι του HPV

Ομάδα 1

Ομάδα 2

Ναι Όχι Δεν ξέρω

Θεωρείτε χρήσιμο τον εμβολιασμό έναντι του HPV; 195 (84,1%) 7 (3%) 30 (13%)

211 (86,1%) 11 (4,4%) 23 (9,4%)

Πιθανός Απίθανος Σπάνιος Δεν καταγράφηκε

Θεωρείτε πιθανή την HPV λοίμωξη του παιδιού σας; 103 (44,4%) 24 (10,3%) 70 (30,2%) 35 (15,1%)

93 (38%) 36 (14,7%) 94 (38,4%) 22 (9%)

Ναι Όχι Μπορεί Δεν ξέρω

Θεωρείτε τον εμβολιασμό έναντι του HPV ασφαλή; 71 (30,9%) 10 (4,3%) 88 (37,9%) 63 (27,2%)

96 (39,2%) 18 (7,3%) 83 (33,9%) 48 (19,5%)

Ναι Όχι Δεν καταγράφηκε

Πιστεύετε ότι το εμβόλιο θα ελαττώσει τα ποσοστά μετάδοσης του HPV στο κοινό; 224 (91,4%)1 217 (93,5%)1 6 (2,6%)1 13 (5,3%)1 8 (3,3%)1 9 (3,9%)1

Ναι Όχι Σύνολο

Πιστεύετε ότι η χρήση του εμβολίου θα αυξήσει τη σεξουαλική δραστηριότητα; 86 (37,1%)2* 119 (51,3%)2* 205

112 (45,7%)2* 112 (45,7%)2* 224

Ναι Όχι Σύνολο

Πιστεύετε ότι η χρήση του εμβολίου θα αυξήσει τη μη προσεκτική προφύλαξη; 79 (34,1%)3** 112 (48,3%)3** 191

102 (41,6%)3** 107 (43,7%)3** 209

Ναι Όχι Σύνολο

Πιστεύετε ότι η χρήση του εμβολίου θα ελαττώσει τη χρήση των προφυλακτικών; 40 (17,2%)4# 151 (65,1%)4# 191

64 (26,1%)4# 147 (60,8%)4# 213

Ναι Όχι Σύνολο

Πιστεύετε ότι η χρήση του εμβολίου θα ενθαρρύνει τους πολλαπλούς σεξουαλικούς συντρόφους; 50 (20,4%)5§ 31 (13,4%)5§ 159 (68,5%)5§ 163 (66,5%)5§ 190 213

1p=0,162, 2p=0,1, 3p=0,159, 4p=0,04, 5p=0,082 *Odds Ratio (OR) = 0,839, 95% Confidence Interval (CI) = 0,682-1,033, **OR = 0,848, 95% CI = 0,681-1,055, #OR = 0,697, 95% CI = 0,494-0,983, §OR = 0,695, 95% CI = 0,464-1,04

Τέλος, 36,6% και 36,3% των γονέων γνώριζαν τη σεξουαλική δραστηριότητα των έφηβων παιδιών τους.

Συζήτηση Η HPV λοίμωξη έχει αναγνωριστεί ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη απειλητικής για τη ζωή νόσου, του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας (1). Ο μεγαλύτερος κίνδυνος μόλυνσης παρατηρείται σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες. Ωστόσο, η προφύλαξή τους δεν είναι απόλυτα ασφαλής με τη χρήση των προφυλακτικών (15-17). Επίσης, δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία των λοιμώξεων που προκλήθηκαν από τον HPV (7).

Επομένως, η πλέον αισιόδοξη προοπτική πρόληψης για την προστασία από την λοίμωξη έναντι του HPV φαίνεται να είναι η ενεργητική ανοσοποίηση με υψηλής αποτελεσματικότητας εμβόλια (7,11-13). Στη μελέτη μας, η πλειονότητα των γονέων που συμπλήρωσαν τα ερωτηματολόγια και στις 2 ομάδες, ήταν μητέρες, ελληνικής καταγωγής, που υποδηλώνει ότι έχουν την κύρια ενασχόληση με τα θέματα υγείας των παιδιών τους. Ωστόσο, ανάμεσα στις 2 ομάδες υπήρχαν διαφορές στη διαστρωμάτωση του πληθυσμού, δεδομένου ότι στην Αθήνα σε σύγκριση με την επαρχία σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό γονέων ήταν διαζευγμένοι, είχαν δημόσια Παιδιατρική 2009;72:293-301

298

Α. Σακελλαροπούλου και συν.

Πίνακας 5. Απόψεις των γονέων σε σχέση με τον εμβολιασμό έναντι του ΗPV

Ομάδα 1

Ομάδα 2

Θεωρείτε τον εμβολιασμό έναντι του HPV επικίνδυνο ή μη ηθικά αποδεκτό; 37 (15,1%)1* 17 (7,3%)1* 183 (74,7%)1* 178 (76,7%)1* 195 220 Πιστεύετε ότι ο εμβολιασμός είναι υποχρέωση των γονέων; 214 (87,3%)2** Ναι 224 (96,6%)2** 21 (8,6%)2** Όχι 4 (1,7%)2** Δεν καταγράφηκε 4 (1,7%)2** 10 (4,1%)2** Έχετε προηγουμένως ενημερωθεί από τον ιατρό σας για το εμβόλιο έναντι του HPV; Ναι 48 (20,7%) 43 (17,6%) Όχι 181 (78%) 192 (78,4%) Δεν καταγράφηκε 3 (1,3%) 10 (4,1%) Ποια θεωρείτε την καλύτερη ηλικία για εμβολιασμό; Παιδική 88 (37,9%) 86 (35,1%) Εφηβική 130 (56%) 147 (60%) Δεν καταγράφηκε 14 (6%) 12 (4,9%) Ο εμβολιασμός θα πρέπει να είναι: Υποχρεωτικός 169 (72,8%) 174 (71%) Εθελοντικός 56 (24,1%) 59 (24,1%) Μη απαραίτητος 1 (0,4%) 5 (2%) Δεν καταγράφηκε 6 (2,6%) 7 (2,9%) Η απόφαση για τον εμβολιασμό θα πρέπει να λαμβάνεται από: Γονείς 42 (18,1%) 44 (18%) Παιδιά 5 (2,2%) 2 (0,8%) Και τους δύο (γονείς και παιδιά) 184 (79,3%) 189 (77,1%) Δεν καταγράφηκε 1 (0,4%) 10 (4,1%) Πρέπει τα παιδιά να ενημερώνονται προηγουμένως για τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα; Ναι 225 (97%) 241 (98,8%) Όχι 3 (1,3%) 1 90,4%) Δεν καταγράφηκε 4 (1,7%) 3 (1,2%) Οι γονείς προτιμούν οι πληροφορίες να δίνονται από τους ιατρούς Ναι 217 (93,5%) 227 (92,7%) Όχι 9 (3,9%) 11 (4,5%) Δεν καταγράφηκε 6 (2,6%) 7 (2,8%) Οι γονείς προτιμούν ως μέθοδο προσέγγισης για τον εμβολιασμό έναντι του HPV την ενημέρωση των παιδιών με συζήτηση Ναι 175 (75,4%) 173 (70,6%) Όχι 54 (23,3%) 68 (27,8%) Δεν καταγράφηκε 3 (1,3%) 4 (98,4%) Οι γονείς προτιμούν ως μέθοδο προσέγγισης για τον εμβολιασμό έναντι του HPV την ενημέρωση των παιδιών με βιβλία Ναι 30 (12,9%) 22 (9%) Όχι 198 (85,3%) 219 (89,4%) Δεν καταγράφηκε 4 (1,7%) 4 (1,6%) Ναι Όχι Σύνολο

1p=0,019, 2p=0,001 *Odds Ratio (OR) = 0,518, 95% Confidence Interval (CI) = 0,302-0,89, **OR = 1,079, 95% CI = 1,033-1,127

κοινωνική ασφάλιση και παρείχαν στα παιδιά τους ιδιωτική παιδεία (Πίνακες 1 και 2). Σύμφωνα με μελέτες, οι κοινωνικο-οικονομικές μεταβλητές δεν συνδέονταν στατιστικά με την αποδοχή του εμβολίου (18), όπως και στη μελέτη μας (p>0,05), μολονότι οι συγκρινόμενοι πληθυσμοί ήταν ανομοιογενείς. Επίσης, το μορφωτικό επίπεδο των γονέων που προέρχονταν από την επαρχία ήταν χαμηλότερο συγκριτικά με αυτό των Αθηναίων. Οι γνώσεις των γονέων και ιδιαίτερα των μητέρων, που αποτελούσαν την Paediatriki 2009;72:293-301

πλειονότητα των ερωτηθέντων, σχετικά με τα STD και την ΗPV λοίμωξη ήταν ελλιπείς και στις 2 ομάδες, όπως απεικονίζεται στον Πίνακα 2. To εύρημα αυτό συμφωνεί με άλλες μελέτες (5,19,20). Αξίζει να σημειωθεί ότι οι μητέρες, δυνητικά, θα έπρεπε να είχαν γνώση της προληπτικής κυτταρολογικής εξέτασης του τραχήλου της μήτρας (Τεστ Παπανικολάου). Σύμφωνα όμως με πρόσφατες μελέτες στη χώρα μας, περίπου 25% των γυναικών δεν έχουν ποτέ ελεγχθεί με το Τεστ Παπανικολάου (21,22).

299

Ενημέρωση των γονέων σχετικά με τον HPV

Ωστόσο, η πλειονότητα των γονέων φαίνεται ότι θα αποδεχτούν τις συστάσεις των φορέων υγείας να εμβολιάσουν τα παιδιά τους έναντι του HPV, γεγονός που συμβαδίζει με άλλες μελέτες (1-4,23), μολονότι: α) οι μισοί περίπου από τους γονείς (40,5% και 53,1%) θεωρούσαν απίθανο ή σπάνιο το παιδί τους να προσβληθεί από την HPV λοίμωξη, β) δεν γνώριζαν πώς μεταδίδεται η HPV λοίμωξη, γ) μόνο το ένα τρίτο περίπου αυτών (30,9% και 39,2%) θεωρούσαν τον εμβολιασμό έναντι του ΗPV ασφαλή, και δ) ανάμεσα στις 2 ομάδες υπήρχε διαφορά στο μορφωτικό επίπεδο των γονέων, ιδιαίτερα μεταξύ των πατέρων (Πίνακες 1 και 3). Τα ευρήματα αυτά, όμως, έρχονται σε αντίθεση με άλλες μελέτες, όπου οι γονείς που αρνήθηκαν τον εμβολιασμό θεωρούσαν ότι τα παιδιά τους διέτρεχαν χαμηλό κίνδυνο για λοιμώξεις και είχαν ελλιπείς γνώσεις για τα χαρακτηριστικά αυτών των νόσων (1). Σε σύγκριση με άλλες χώρες, τα ποσοστά αποδοχής του εμβολίου στη χώρα μας ήταν υψηλά (94,8% και 94,4%). Σύμφωνα με μελέτες, ποσοστό 88% των γονέων στη Δανία θα αποδέχονταν το εμβόλιο έναντι του HPV (5), όπως και στην Αγγλία, όπου η αποδοχή του HPV εμβολίου θα μπορούσε να επιτευχθεί σε ποσοστό ως 80% (23). Τέλος, σε μία μελέτη από την Αμερική, 24% των γονέων ήταν αντίθετοι με τον εμβολιασμό έναντι του HPV, γιατί είχαν την άποψη ότι θα οδηγήσει σε έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας των παιδιών τους σε μικρότερη ηλικία (3). Ανάλογοι φόβοι εκφράζονται στις ομάδες και της δικής μας μελέτης. Επιπλέον, υπήρχε διαφορά ανάμεσα στις 2 ομάδες, όσον αφορά τις πηγές των γνώσεων των γονέων: διάφορα έντυπα και εφημερίδες αποτελούσαν την πρωταρχική πηγή γνώσεων στην ομάδα 1, ενώ στην ομάδα 2, τα Μέσα Μαζικής Ενημέρωσης (ΜΜΕ: τηλεόραση και ραδιόφωνο). Φαίνεται, συνεπώς, ότι τα ΜΜΕ θα μπορούσαν να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην παροχή των πληροφοριών και γνώσεων για τα STD και την HPV λοίμωξη, ιδίως αν τα μηνύματα υγείας είναι επιστημονικώς τεκμηριωμένα, δεδομένου ότι ένα υψηλό ποσοστό των γονέων έχουν ως πηγή γνώσεων τα ΜΜΕ, ανεξάρτητα από την εκπαίδευσή τους. Σύμφωνα με μελέτες, οι περισσότεροι γονείς πιστεύουν ότι θα πρέπει να είναι αυτοί που θα πάρουν την απόφαση για τον εμβολιασμό έναντι των STD (1). Ωστόσο, αν και οι έφηβοι συχνά επιζητούν την ενεργή και άμεση εμπλοκή των γονέων τους στη λήψη αποφάσεων για θέματα υγείας, στα θέματα των σεξουαλικών σχέσεων, κατ' εξαίρεση, πολλοί προτιμούν να απευθυνθούν σε ιατρούς (18,25,26). Στην παρούσα μελέτη όμως, φαίνεται η απόφαση για τον εμβολι-

ασμό να λαμβάνεται από τους γονείς μαζί με τα παιδιά τους (79,3% και 77,1% αντίστοιχα). Ωστόσο, το ένα τέταρτο των γονέων (24,5% και 26,1%) θεωρεί ότι ο εμβολιασμός θα πρέπει να είναι εθελοντικός και μη απαραίτητος. Επομένως, οι έφηβοι είναι πιθανόν να απευθυνθούν στους γονείς τους για καθοδήγηση για αυτά τα εμβόλια, ενώ οι προσωπικές εμπειρίες των γονέων μπορεί να παίξουν επίσης σημαντικό ρόλο (20). Επίσης, φαίνεται ότι η έγκυρη και πλήρης ενημέρωση των εφήβων για τα STD και την HPV λοίμωξη από τα ΜΜΕ και τους παιδιάτρους μπορεί να συμβάλει στην εφαρμογή του εμβολίου. Ενδεικτικά, μελέτη στην Αμερική έδειξε ότι βραχείας διάρκειας εκπαιδευτική παρέμβαση στους γονείς που ήταν αντίθετοι ή αναποφάσιστοι σε σχέση με το εμβόλιο έναντι του HPV, βελτίωσε σημαντικά την αποδοχή του εμβολίου από 55% σε 75% (3). Όπως είναι γνωστό, η πλέον κατάλληλη ηλικία για τον εμβολιασμό θεωρείται πρωταρχικώς η εφηβική, πριν από την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας (11,14). Επομένως, κυρίως οι έφηβοι είναι ο στόχος για εμβολιασμό έναντι των STD, καθώς με την πάροδο των χρόνων ο κίνδυνος για λοίμωξη από τον HPV αυξάνεται (7,25-27). Ωστόσο, στη μελέτη μας, σημαντικό ποσοστό των γονέων θεωρούσε την παιδική ως καλύτερη ηλικία για τον εμβολιασμό έναντι του HPV (37,9% και 35,1% αντίστοιχα), γεγονός που υποδηλώνει ότι οι εμβολιασμοί είναι για τους γονείς συνδεδεμένοι με τη μικρότερη ηλικία. Επομένως, οι παρεμβάσεις θα πρέπει να στοχεύουν και στην ενημέρωση των γονέων για την αναγκαιότητα των εμβολιασμών και σε μεγαλύτερη ηλικία. Από τα ευρήματα της μελέτης εκφράζεται επίσης υπερβολικός φόβος για πιθανή μεταβολή της σεξουαλικής συμπεριφοράς των εφήβων (Πίνακας 3). Σύμφωνα με μελέτες, το υψηλό ποσοστό αποδοχής του εμβολίου φαίνεται να έχει ως κίνητρο τη γενικότερη επιθυμία των γονέων να προστατέψουν τα παιδιά τους, ενώ η αντίθεση στον εμβολιασμό βασιζόταν στην αντίληψη ότι το παιδί τους διέτρεχε χαμηλό κίνδυνο για λοίμωξη (23). Ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες έχουν καταγραφεί η ευπάθεια ενός παιδιού στη λοίμωξη, ο τρόπος αντίληψης της σοβαρότητας των STD και οι ανησυχίες ότι ο εμβολιασμός θα οδηγήσει σε μη ασφαλή σεξουαλική συμπεριφορά (23), όπως άλλωστε καταγράφηκε και στη μελέτη μας. Επίσης, οι γονείς που αντιλαμβάνονταν ότι τα παιδιά τους διέτρεχαν κίνδυνο για τα STD ήταν πιο πιθανό να ενστερνιστούν τις αποφάσεις για εμβολιασμό των παιδιών τους (24). Αντιθέτως, γονείς που ανησυχούσαν περισσότερο για την ασφάλεια του εμβολίου, γονείς με ισχυρές θρησκευτικές αντιλήψεις και εκείνοι που θεωρούσαν ότι Παιδιατρική 2009;72:293-301

300

Α. Σακελλαροπούλου και συν.

το εμβόλιο θα ενθαρρύνει τη σεξουαλική δραστηριότητα, ήταν λιγότερο πιθανό να ενθαρρύνουν τον εμβολιασμό (18). Τέλος, είναι σημαντικό να δοθεί έμφαση στο γεγονός ότι τα δύο εμβόλια που διατίθενται έναντι της HPV λοίμωξης είναι ασφαλή, μη λοιμογόνα, ανασυνδυασμένα εμβόλια που παρασκευάζονται από σωματίδια παρόμοια με τον φυσικό ιό (VLPs, Virus Like Particles). Τα VLPs δεν περιέχουν ιικό DNA, και δεν μπορούν να μολύνουν τα κύτταρα ή να προκαλέσουν νόσο (28,29). Εντούτοις, μόνο 30,9% και 39,2% των γονέων στις 2 ομάδες, αντίστοιχα, θεωρούν τον εμβολιασμό ασφαλή (Πίνακας 4). Η εφαρμογή αυτών των εμβολίων, όμως, δεν πρέπει να αποτελέσει αιτία εφησυχασμού, δεδομένου ότι θα απαιτηθούν δεκαετίες μέχρι η εμβολιαστική κάλυψη του πληθυσμού να επιτρέψει τη μεταβολή των προγραμμάτων πρόληψης. Περιορισμοί της μελέτης αποτελούσαν ο μικρός αριθμός των ερωτηθέντων γονέων και η μη καταγραφή των γνώσεων και αντιλήψεων των παιδιών τους. Επίσης, ένα επιπλέον μειονέκτημα της μελέτης ήταν ότι η σύγκριση έγινε ανάμεσα σε γονείς που επισκέφτηκαν το Τμήμα Εφηβικής Ιατρικής του Νοσοκομείου Παίδων, που αποτελεί κέντρο αναφοράς για τα προβλήματα της εφηβείας, και γονέων που επισκέφτηκαν το Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών ενός επαρχιακού νοσοκομείου. Επειδή πρόκειται για δύο ανομοιογενείς πληθυσμούς, περιγράφηκαν και λήφθηκαν υπ’ όψιν πολλαπλές συγχυτικές μεταβλητές σε σχέση με το μορφωτικό επίπεδο, την εκπαίδευση, τις πηγές των πληροφοριών και τις γνώσεις των γονέων για τα STD, προκειμένου να είμαστε όσο το δυνατόν πιο αντικειμενικοί στην εξαγωγή των συμπερασμάτων μας και να περιορίσουμε τυχόν προκαταλήψεις (bias). Επιπλέον, σε πολλούς γονείς πιθανόν να ήταν η πρώτη φορά που αναφέρθηκε το εμβόλιο έναντι του HPV, χωρίς να τους έχει δοθεί η δυνατότητα σχηματισμού γνώμης για το εμβόλιο. Είναι επίσης γεγονός ότι, επειδή το εμβόλιο κυκλοφόρησε πρόσφατα στη χώρα μας, τα επίπεδα αποδοχής είναι χαμηλά μέχρι να γίνει ευρύτερα γνωστό.

Βιβλιογραφία

1. M ays RM, Sturm LA, Zimet GD. Parental perspectives on vaccinating children against sexually transmitted infections. Soc Sci Med 2004;58:1405-1413.

2. Z imet GD, Mays RM, Sturm LA, Ravert AA, Perkins SM, Juliar BE. Parental attitudes about sexually transmitted infection vaccination for their adolescent children. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:132-137.

3. D avis K, Dickman ED, Ferris D, Dias JK. Human papillomavirus vaccine acceptability among parents of 10 to 15-yearsold adolescents. J Low Genit Tract Dis 2004;8:188-194.

4. L azcano-Ponce E, Rivera L, Arillo-Santillán E, Salmerón J, Paediatriki 2009;72:293-301

Hernández-Avila M, Muñoz N. Acceptability of a human papillomavirus (HPV) trial vaccine among mothers of adolescents in Cuernavaca, Mexico. Arch Med Res 2001;32: 243-247.

5. Zimet GD. Improving adolescent health: focus on HPV vaccine acceptance. J Adolesc Health. 2005;37 (6 Suppl): S17-S23.

6. Palefsky JM. Cutaneous and genital HPV-associated lesions in HIV-infected patients. Clin Dermatol 1997;15:439-447.

7. Centers for Disease Control and Prevention, Workowski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006. MMWR Recomm Rep 2006;55:1-94.

8. Mammas IN, Vageli D, Spandidos DA. Geographic variations of human papilloma virus infection and their possible impact on the effectiveness of the vaccination programme. Oncol Rep 2008;20:141-145.

9. Yapijakis C, Adamopoulou M, Antonopoulos G, Koufaliotis N, Vairaktaris E. Prevalence of HPV types in a cohort of Greeks with clinical indication of infection. Anticancer Res 2008;28(4B):2233-2237.

10. Kroupis C, Thomopoulou G, Papathomas TG, Vourlidis N, Lazaris AC. Population-based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in Athens, Greece.

Epidemiol Infect 2007;135:943-950.

11. Gall SA, Teixeira J, Naud P, et al. Substantial impact on precancerous lesions and HPV infections through 5.5 years in women vaccinated with the HPV-16/18 L1 VLP AS04 candidate vaccine. Annual American Association for Cancer Research Meeting, Los Angeles, CA. April 14-18, 2007. Abstract 4900.

12. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter S, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007;356:1928-1943.

13. Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer 2006;95:1459-1466.

14. P aavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369:2161-2170.

15. Karlsson R, Jonsson M, Edlund K, Evander M, Gustavsson A, Bodén E, et al. Lifetime number of partners as the only independent risk factor for human papillomavirus infection: a population-based study. Sex Transm Dis 1995; 22:119-127.

16. S edlacek TV. Advances in the diagnosis and treatment of human papillomavirus infections. Clin Obstet Gynecol 1999;42:206-220.

17. Waller J, McCaffery K, Forrest S, Szarewski A, Cadman L, Wardle J. Awareness of human papillomavirus among women attending a well woman clinic. Sex Transm Infect 2003;79:320-322.

18. A llan Guttmacher Institute: Rachel Benson Gold.

Challenges and opportunities for U.S. Family Planning Clinics in Providing the HPV Vaccine. Guttmacher Policy Review 2007;10 (3):8-14. [Internet] http://www.guttmacher. org/pubs/gpr/10/3/gpr100308.pdf

301

Ενημέρωση των γονέων σχετικά με τον HPV

19. W aller J, McCaffery K, Wardle J. Beliefs about the risk factors for cervical cancer in a British population sample.

Prev Med 2004;38:745-753.

20. Pitts M, Clarke T. Human papillomavirus infections and risks of cervical cancer: what do women know? Health Educ Res 2002;17:706-714.

21. Paraskevopoulou E, Economou A, Panagopoulos P, Zikopoulos M, Petrakos G, Koutras I. Cervix cancer screening among Greek and immigrant women: the experience of a Greek District Hospital. Clin Exp Obstet Gynecol 2005;32:52-54.

22. Iatrakis G, Zervoudis S, Peitsidis P, Nikolaki MM, Biba D, Sotiropoulou E. Κnowledge and general consideration about Pap test screening among women from Finland and Greece. Clin Exp Obstet Gynecol 2008;35:211-214.

23. Z imet GD, Mays RM, Fortenberry JD. Vaccines against sexually transmitted infections: promise and problems of the magic bullets for prevention and control. Sex Transm Dis 2000;27:49-52.

24. Hak E, Schönbeck Y, De Melker H, Van Essen GA, Sanders EA. Negative attitude of highly educated parents and health care workers towards future vaccinations in the Dutch childhood vaccination program. Vaccine 2005;23:3103–3107.

25. P adilla Paz LA. Human Papillomavirus vaccine: History, Immunology, Current Status, and Future Prospects. Clin Obstet Gynecol 2005;48:226-240.

26. A merican Academy of Pediatrics, Committee on Adolescence. The adolescent’s right to confidential care when considering abortion. Pediatrics 1996;97:746-751.

27. Abma JC, Martinez GM, Mosher WD, Dawson BS. Teenagers in the United States: sexual activity, contraceptive use, and childbearing, 2002. Vital Health Stat 23. 2004;24:1-48.

28. Constantine NA, Jerman P. Acceptance of Human Papillomavirus vaccination among Californian parents of daughters: a representative state-wide analysis. J Adolesc Health 2007;40: 108-115.

29. Mahdavi A, Monk BJ. Vaccines against Human Papillomavirus and cervical cancer: promises and challenges.

Ongologist 2005;10:528-538.

Παιδιατρική 2009;72:293-301

302

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORT

Σποραδικό αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο από E. coli O157:H7: περιγραφή 3 περιπτώσεων 1 Γ΄ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Iπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης 2 Α΄ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Iπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης 3 Μικροβιολογικό Εργαστήριο, Νοσοκομείο Ειδικών Παθήσεων Θεσσαλονίκης Αλληλογραφία: Κων/νος Δ. Κολλιός kkollios@auth.gr Γ΄ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Iπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης Kωνσταντινουπόλεως 49, 146 44, Θεσσαλονίκη

1 Third Department of Paediatrics, Aristotle University of Thessaloniki 2 First Department of Paediatrics, Aristotle University of Thessaloniki 3 Microbiology Department, Hospital for Infectious Diseases, Thessaloniki Correspondence: Konstantinos D. Kollios kkollios@auth.gr 3rd Department of Paediatrics, Aristotle University of Thessaloniki 49, Constantinoupoleos St., 146 44, Thessaloniki, Greece

K. Κεφάλα - Αγοροπούλου1, Σ. Σαραφίδου1, Α. Πλατνάρης1, Α. Κανσουζίδου - Κανακούδη3, Ν. Πρίντζα2, Ε. Pοηλίδης1, Κ.Δ. Κολλιός1 Περίληψη: Περιγράφονται 3 περιπτώσεις παιδιών με Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο που οφειλόταν στον ορότυπο Εscherichia coli O157:H7 και που διαγνώστηκαν στη διάρκεια ενός έτους. Η διάγνωση της λοίμωξης από E. coli Ο157:H7 τέθηκε με καλλιέργεια κοπράνων και οροτυποποίηση ή με ανίχνευση shiga τοξινών και των αντίστοιχων γονιδίων στα κόπρανα. Δύο από τους ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με περιτοναϊκή κάθαρση. Σχολιάζονται οι μέθοδοι διάγνωσης της λοίμωξης από E. coli Ο157:H7, επισημαίνεται η άτυπη εμφάνιση σημείων εγκολεασμού σε έναν ασθενή και τονίζεται η καλή έκβαση σε όλους τους ασθενείς.

Λέξεις κλειδιά: Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο, E. coli O157:Η7, shiga-τοξίνες, stx1 και stx2 γονίδια.

E. coli O157:H7 haemolytic uraemic syndrome: report of three cases K. Kefala - Agoropoulou1, S. Sarafidou1, A. Platnaris1, A. Kansouzidou - Kanakoudi3, N. Printza2, E. Roilides1, K.D. Kollios1 Abstract: Three children with Haemolytic Uraemic Syndrome caused by Escherichia coli O157:H7, who were diagnosed during the course of one year are presented. Diagnosis was confirmed by stool cultures and serotyping or by verotoxin detection in the stools and PCR. Peritoneal dialysis was performed in 2 out of 3 patients. Laboratory methods for detection of E. coli Ο157:H7 infections are presented and the presentation of signs mimicking intussusception in one patient as well as the favourable outcome in all patients are emphasized.

Key words: Haemolytic uraemic syndrome, E. coli O157:H7, shiga-toxins, stx1 and stx2 genes.

Συντομογραφίες: AOΣ STEC

Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο Shiga toxin-producing E. coli

Εισαγωγή Ο όρος αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (ΑΟΣ) χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τους Gasser και συν. το 1955, με την περιγραφή ενός οξέος θανατηφόρου συνδρόμου στα παιδιά, το οποίο χαρακτηριζόταν από αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια (1). Στα παιδιά, η πλειονότητα των περιπτώσεων (63-90%) του ΑΟΣ εμφανίζεται έπειτα από πρόδρομη νόσο, η οποία χαρακτηρίζεται από διάρροιες (μεταδιαρροϊκό ΑΟΣ) και για την οποία ενοχοποιούνται τα E. coli που παράγουν τοξίνες shiga (STEC). Κυριότερος εκπρόσωπος είναι ο ορότυπος E. coli O157:H7. Ο συγκεκριμένος ορότυπος του E. coli παράγει δύο τοξίνες που είναι ταυτόσημες με την τοξίνη της Shigella dysenteriae τύπου 1 (shiga-like toxins, STX1, Paediatriki 2009;72:302-307

STX2), προκαλούν χαρακτηριστικές βλάβες σε καλλιέργειες vero-κυττάρων (vero-toxins, VT1, VT2) και έχουν τεκμηριωθεί ως παθογενετικοί παράγοντες στην πρόκληση του μεταδιαρροϊκού ΑΟΣ (2,3). Στη χώρα μας τα στοιχεία για τη νόσο από STEC είναι πολύ περιορισμένα και γενικά εκτιμάται ότι η λοίμωξη από E. coli Ο157:H7 είναι σπάνια. Περιγράφονται 3 περιπτώσεις παιδιών με αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο που διαγνώστηκαν στη διάρκεια ενός έτους (Αύγουστος 2005 - Ιούλιος 2006), των οποίων η νόσος οφειλόταν σε λοίμωξη από τον ορότυπο Ο157:H7 του E. coli.

Πρώτη περίπτωση Βρέφος άρρεν, ηλικίας 9 μηνών, παρουσίασε βλεννοαιματηρές κενώσεις από 5ημέρου και νοσηλεύτηκε σε περιφερειακό νοσοκομείο. Λόγω επιμονής των διαρροιών και εμφάνισης αναιμίας, θρομβοπενίας, ολιγοανουρίας και οξείας νεφρικής ανεπάρκειας διακομίστηκε

303

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο από E. coli O157:H7

Πίνακας 1. Κλινική προβολή, κύρια εργαστηριακά ευρήματα, αντιμετώπιση και έκβαση των τριών ασθενών με ΑΟΣ

Ασθενής #1

Ασθενής #2

Ηλικία/φύλο 9 μηνών/άρρεν 2,5 ετών/άρρεν Κλινική προβολή Βλεννοαιματηρές κενώσεις, Βλενοαιματηρές κενώσεις

ανουρία

22.000 16.000 Λευκά αιμοσφαίρια (/mm3)* Πολυμορφοπύρηνα (%) 62% 53% Ht 19% 18% ΔΕΚ 2% 5,5% Aιμοπετάλια (/mm3)** 50.000 60.000 Ουρία (mg/dl)* 162 300 Κρεατινίνη (mg/dl)* 4,1 9,0 LDH (U/L)* 2.400 2.350 Χολερυθρίνη (mg/dl) 0,6 1,0 Περιτοναϊκή κάθαρση 15 ημέρες 25 ημέρες Υπέρταση Ναι Ναι Λευκωματουρία ήπια επί 1 μήνα Έκβαση καλή καλή

Ασθενής #3 4 ετών/θήλυ Κοιλιακό άλγος, αιμορραγικές κενώσεις, εικόνα εγκολεασμού 21.600 78% 24% 2,4% 84.000 150 4,2 1.400 0,7 (-) (-) επί 1 μήνα καλή

*μέγιστη τιμή, **ελάχιστη τιμή

στη Γ΄ Παιδιατρική Κλινική του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης. Κατά την εισαγωγή, το βρέφος παρουσίαζε έντονη ωχρότητα, νωθρότητα, μειωμένο μυϊκό τόνο και οιδήματα άνω και κάτω άκρων. Ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος ήταν συμβατός με ΑΟΣ και φαίνεται στον Πίνακα 1. Η καλλιέργεια αίματος στην εισαγωγή ήταν αρνητική. Συγχρόνως ζητήθηκε καλλιέργεια κοπράνων για εντεροπαθογόνους παράγοντες. Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, το βρέφος παρουσίασε ανουρία -που επέμεινε παρά την ενδοφλέβια χορήγηση φουροσεμίδης-, αύξηση των οιδημάτων και του βάρους του σώματος, καθώς και αύξηση των τιμών της ουρίας και της κρεατινίνης. Η ανουρία επέμενε για 24 ώρες και ο ασθενής τέθηκε σε περιτοναϊκή κάθαρση. Τις πρώτες ημέρες αντιμετωπίστηκε με χορήγηση πλάσματος και συμπυκνωμένων ερυθρών. Η ανταπόκριση του παιδιού ήταν ικανοποιητική και η διούρηση άρχισε 48 ώρες μετά την έναρξη της περιτοναϊκής κάθαρσης, η οποία συνεχίστηκε για 15 ημέρες. Η λευκοκυττάρωση που αρχικά παρουσίασε το παιδί, με αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, μεγαλύτερο από 20.000/mm3, συνεχίστηκε για 13 ημέρες. Η κρεατινίνη του ορού επανήλθε στα φυσιολογικά επίπεδα περίπου 10 ημέρες μετά τη διακοπή της περιτοναϊκής κάθαρσης. Σταδιακή βελτίωση παρουσίασε και η λευκωματουρία. Το παιδί είχε φυσιολογικές τιμές λευκώματος ούρων κατά την έξοδο από το νοσοκομείο. Λόγω αυξημένης αρτηριακής πίεσης (136/86 mmHg) χορηγήθηκε ατενολόλη p.o. από την 4η ημέρα νόσου. Καθώς η αρτηριακή πίεση σταθεροποιήθηκε σύντομα με τη χορήγηση της ατε-

νολόλης, η δόση της μειώθηκε στο ήμισυ 7 ημέρες αργότερα και διεκόπη 15 ημέρες μετά την αρχική της χορήγηση. Από την καλλιέργεια των κοπράνων απομονώθηκε E. coli Ο157:H7. Το στέλεχος μελετήθηκε για την παραγωγή τοξινών και βρέθηκε ότι παρήγαγε και τις δύο τοξίνες, STX1 και STX2. Επίσης, στο στέλεχος έγινε αναζήτηση των γονιδίων stx1, stx2 (κωδικοποιούν την παραγωγή των τοξινών) και eae (κωδικοποιεί την παραγωγή της ιντιμίνης) με PCR, και βρέθηκαν και τα τρία γονίδια (Πίνακας 2).

Δεύτερη περίπτωση Νήπιο άρρεν, ηλικίας 2,5 ετών, εισήχθη στην Παιδιατρική Κλινική του Νοσοκομείου Ειδικών Παθήσεων Θεσσαλονίκης λόγω διαρροϊκών κενώσεων από 48ώρου, με πρόσμειξη αίματος κατά το τελευταίο 24ωρο. Τις επόμενες 5 ημέρες παρουσίασε βελτίωση στη σύσταση και τον αριθμό των κενώσεων. Λόγω συμπτωμάτων και εργαστηριακών ευρημάτων συμβατών με ΑΟΣ (Πίνακας 1) διακομίστηκε στην Γ΄ Παιδιατρική του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης. Κατά την κλινική εξέταση το παιδί παρουσίαζε έντονη ωχρότητα, ταχυκαρδία (σφύξεις 153/min) και αυξημένη ΑΠ (120/82 mmHg). Αντιμετωπίστηκε με ρύθμιση των υγρών και των ηλεκτρολυτών και με έναρξη περιτοναϊκής κάθαρσης λόγω της έντονης αζωθαιμίας (ουρία: 300 mg/dl, κρεατινίνη 9 mg/dl). Παράλληλα χορηγήθηκαν συμπυκνωμένα ερυθρά, αιμοσφαίρια και πλάσμα. Λόγω επιμονής της αύξησης της αρτηριακής πίεσης (125/85 mmHg) χορηγήθηκε ατενολόλη p.o., οπότε η αρτηριακή Παιδιατρική 2009;72:302-307

304

K. Κεφάλα - Αγοροπούλου και συν.

Πίνακας 2. Αποτελέσματα από την αναζήτηση του E. coli Ο157:H7 στα κόπρανα των ασθενών Εξετάσεις

Ασθενής #1

Καλλιέργεια κοπράνων για E. coli Ο157:H7 (+)

Έλεγχος του στελέχους E. coli Ο157:H7 (+) για παραγωγή τοξινών (STX1, STX2) (Εlisa) Αναζήτηση γονιδίων (stx1, stx2, eae) στο στέλεχος (PCR) (+) Ανίχνευση τοξινών στα κόπρανα (Elisa) ΔΕ Ανίχνευση γονιδίων (stx1, stx2) στα κόπρανα (PCR) ΔΕ

Ασθενής #2

Ασθενής #3

(-) 1η ημέρα νόσου (+) 5η ημέρα νόσου (+)

(-)

(+) ΔΕ ΔΕ

ΔΕ (+) (+)

ΔΕ

ΔΕ = Δεν έγινε

πίεση επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα εντός δύο ημερών. Η χορήγησή της διεκόπη σταδιακά ύστερα από δεκαπέντε ημέρες από την αρχική της χορήγηση. Η πορεία του παιδιού ήταν ικανοποιητική. Η περιτοναϊκή κάθαρση συνεχίστηκε για 25 ημέρες έως την αποκατάσταση της κρεατινίνης σε φυσιολογικά επίπεδα. Επίσης σταδιακή βελτίωση παρουσίασε και η λευκωματουρία, με φυσιολογικές τιμές κατά την έξοδο του παιδιού από το νοσοκομείο. Η αρχική καλλιέργεια των κοπράνων κατά την εισαγωγή απέβη αρνητική για εντεροπαθογόνους παράγοντες, ενώ στην καλλιέργεια των κοπράνων που δόθηκε την 5η ημέρα νοσηλείας απομονώθηκε E. coli Ο157:H7. Το στέλεχος μελετήθηκε για την παραγωγή τοξινών και βρέθηκε ότι παρήγαγε και τις δύο τοξίνες, STX1 και STX2. Επίσης στο στέλεχος έγινε αναζήτηση των γονιδίων stx1, stx2 και eae με PCR και βρέθηκε θετικό και για τα τρία γονίδια (Πίνακας 2).

Τρίτη περίπτωση Κορίτσι ηλικίας 4 ετών, διακομίστηκε από περιφερειακό Νοσοκομείο στη Γ΄ Παιδιατρική Κλινική του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης λόγω κοιλιακού άλγους από 3ημέρου, εμέτων και αιμορραγικών κενώσεων από 12ώρου. Κατά την εισαγωγή είχε όψη πάσχοντος, με κοιλιά μαλακή χωρίς μετεωρισμό. Ο εργαστηριακός έλεγχος κατά την είσοδο του παιδιού στο νοσοκομείο ήταν φυσιολογικός (γενική αίματος, βιοχημικός έλεγχος, γενική ούρων). Ο απεικονιστικός έλεγχος αρχικά με υπερήχους και στη συνέχεια με αξονική τομογραφία κοιλίας, συνηγορούσαν για ειλεοκολικό εγκολεασμό και το παιδί υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση το πρώτο 24ωρο νοσηλείας. Ωστόσο, ο εγκολεασμός δεν επιβεβαιώθηκε κατά τη χειρουργική επέμβαση, ενώ διαπιστώθηκε οιδηματώδες εγκάρσιο κόλον με πιθανό αιμορραγικό περιεχόμενο. Οι αιμορραγικές κενώσεις συνεχίστηκαν και μεPaediatriki 2009;72:302-307

τά τη χειρουργική επέμβαση ενώ την 3η ημέρα νοσηλείας, το παιδί παρουσίασε ολιγοανουρία που αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με ενυδάτωση και χορήγηση φουροσεμίδης. Στη συνέχεια, εμφάνισε σταδιακή πτώση της αιμοσφαιρίνης, παρουσία αρκετών σχιστοκυττάρων στο περιφερικό αίμα και αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων, πτώση των αιμοπεταλίων και αύξηση των τιμών της ουρίας και της κρεατινίνης, ευρήματα που έθεσαν τη διάγνωση του ΑΟΣ (Πίνακας 1). Η αντιμετώπιση του παιδιού κατά τις επόμενες 7-10 ημέρες περιλάμβανε τη χορήγηση πλάσματος σχεδόν καθημερινά (ελάχιστη τιμή αιμοπεταλίων: 20.000/mm3) και συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων, όταν ο αιματοκρίτης ήταν <21%. Στην αγωγή προστέθηκε ραμιπρίλη 2,5 mg x 2 p.o., λόγω εμμένουσας λευκωματουρίας. Οι τιμές ουρίας και κρεατινίνης άρχισαν να υποχωρούν μετά την όγδοη ημέρα νοσηλείας (μέγιστη τιμή ουρίας και κρεατινίνης: 130 mg/dl και 4,2 mg/ dl, αντίστοιχα). Tην 18η ημέρα νοσηλείας έγινε βιοψία νεφρού λόγω συνέχισης της λευκωματουρίας (λεύκωμα ούρων 24ώρου: 3 g), που έδειξε αλλοιώσεις ενδοτριχοειδικής υπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας στο πλαίσιο ευρημάτων θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας. Το παιδί εξήλθε από την κλινική ύστερα από 21 ημέρες νοσηλείας με αγωγή με ραμιπρίλη p.o. Στην επανεκτίμηση μετά 15 ημέρες, το λεύκωμα ούρων 24ώρου ήταν φυσιολογικό και παρέμεινε σε φυσιολογικά επίπεδα στον επανέλεγχο ένα μήνα αργότερα. Η καλλιέργεια κοπράνων απέβη αρνητική για E. coli Ο157:H7, αλλά και για άλλους εντεροπαθογόνους παράγοντες. Η αναζήτηση όμως των τοξινών STX1 και STX2 στα κόπρανα απέβη θετική, όπως και η αναζήτηση των γονιδίων stx1, stx2 με PCR.

Εργαστηριακές μέθοδοι Για την απομόνωση του E. coli Ο157:H7 από την καλλιέργεια των κοπράνων χρησιμοποιήθηκε το

305

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο από E. coli O157:H7

υλικό σορβιτόλη-MacConkey agar (OXOID). Μετά την απομόνωση ακολουθούσε βιοχημική ταυτοποίηση των στελεχών με το αυτόματο μηχάνημα ταυτοποίησης μικροβίων Vitek (Vitek GNI, BioMerieux). Ο προσδιορισμός του οροτύπου των στελεχών έγινε με τον Ο157-latex αντιορό της εταιρείας OXOID και με τον Welcolex E. coli 0157:H7 αντιορό της εταιρείας Remel Europe.

O έλεγχος παραγωγής των τοξινών (STX1, STX2) στα στελέχη, καθώς και η άμεση ανίχνευση των τοξινών στο δείγμα κοπράνων έγινε με τη μέθοδο ELISA-Premier EHEC (Meridian Diagnostics). Για την αναζήτηση των γονιδίων stx1, stx2 και eae εφαρμόστηκε PCR (4).

Συζήτηση Η λοίμωξη από STEC (Shiga toxin-producing E. coli) εμφανίζεται με ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων, το κυριότερο σύμπτωμα όμως είναι η διάρροια, η οποία κυμαίνεται από ήπια υδαρής έως σοβαρή αιμορραγική. Η νόσος μπορεί να είναι ήπια αλλά παρατηρούνται και περιπτώσεις αιμορραγικής κολίτιδας που συνοδεύονται από σοβαρές επιπλοκές, όπως το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (ΑΟΣ) στα παιδιά και η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα στους ενηλίκους (5). Γενικά το ΑΟΣ στα παιδιά εμφανίζεται στην πλειονότητα των περιπτώσεων έπειτα από πρόδρομο στάδιο διάρροιας και συχνά αναφέρεται ως τυπικό ή μεταδιαρροϊκό ή D+ ΑΟΣ. Ο όρος όμως «ΑΟΣ που σχετίζεται με τοξίνη Shiga» είναι πιο ακριβής, καθότι συσχετίζει το ΑΟΣ με λοίμωξη από βακτηρίδια που παράγουν την τοξίνη Shiga και στα οποία περιλαμβάνονται διάφορα εντεροαιμορραγικά στελέχη του κολοβακτηριδίου και η S. dysenteriae τύπου 1. Η πρόκληση ΑΟΣ από S. dysenteriae τύπου 1 είναι σπάνια στις αναπτυγμένες χώρες, ενώ παρατηρείται πιο συχνά σε χώρες της Ασίας και της Αφρικής. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η λοίμωξη από STEC αποτελεί την κυριότερη αιτία εμφάνισης του ΑΟΣ σε Ευρώπη και Αμερική (6). Υπολογίζεται ότι ποσοστό <10% των λοιμώξεων με STEC επιπλέκεται με την εμφάνιση ΑΟΣ (7). Ο ορότυπος Ο157: Η7 θεωρείται ο πιο αντιπροσωπευτικός της ομάδας των STEC και είναι αυτός που απομονώνεται συχνότερα σε περιπτώσεις ΑΟΣ. Χαρακτηριστική βιοχημική ιδιότητα του οροτύπου αυτού αποτελεί η αδυναμία διάσπασης της σορβιτόλης, με βάση την οποία διακρίνεται από τα άλλα κολοβακτηρίδια της χλωρίδας του εντέρου. Ωστόσο υπάρχουν περισσότεροι από 100 ορότυποι E. coli που παράγουν vero-τοξίνες, ορισμένοι από τους οποίους σχετίζονται με την ανάπτυξη ΑΟΣ (8,9).

Στα περισσότερα μικροβιολογικά εργαστήρια της χώρας μας δεν γίνεται συστηματική αναζήτηση του μικροβίου σε όλες τις περιπτώσεις διάρροιας και οι μελέτες που έχουν γίνει είναι ελάχιστες (10). Σε ανασκόπηση 20ετίας της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών, που κάλυπτε το διάστημα 1981-1999, ΑΟΣ παρουσίασαν 18 παιδιά (11). Σε κανένα από αυτά δεν αναφέρεται αν το ΑΟΣ οφειλόταν σε λοίμωξη από STEC E. coli Ο157:H7. Επίσης, από δύο περιπτώσεις ΑΟΣ σε παιδιά που περιγράφηκαν από την Α΄ Παιδιατρική Κλινική του Α.Π.Θ. το 2004, η μία περίπτωση αφορούσε μεταδιαρροϊκό ΑΟΣ, όμως η καλλιέργεια κοπράνων ήταν αρνητική (12). Η διάγνωση της νόσου από STEC συνήθως στηρίζεται στην απομόνωση του E. coli O157:H7 από την καλλιέργεια των κοπράνων ή στην αναζήτηση των ειδικών τοξινών στα κόπρανα (13). Στις τρεις περιπτώσεις των ασθενών της μελέτης η διάγνωση επιβεβαιώθηκε με την ανεύρεση του E. coli Ο157:H7. Στους δύο πρώτους ασθενείς το E. coli Ο157:H7 απομονώθηκε από την καλλιέργεια των κοπράνων, ενώ στον τρίτο ασθενή η καλλιέργεια κοπράνων ήταν αρνητική για E. coli Ο157:H7 και η διάγνωση στηρίχθηκε στην ανίχνευση των τοξινών STX1 και STX2, καθώς και στην ανεύρεση των γονιδίων stx1 και stx2 με τη χρήση της PCR σε δείγμα κοπράνων. Το αρνητικό αποτέλεσμα της αρχικής καλλιέργειας κοπράνων στον δεύτερο ασθενή της μελέτης (αγόρι 2,5 ετών) που θετικοποιήθηκε σε επόμενη εξέταση, κάνει εμφανείς τις δυσκολίες στην επιβεβαίωση της λοίμωξης και τονίζει τη σημασία της εξέτασης πολλαπλών διαδοχικών δειγμάτων κοπράνων. Βέβαια, καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται όταν εξετάζονται δείγματα κοπράνων που λαμβάνονται τις τέσσερις πρώτες ημέρες της νόσου, γιατί το E. coli Ο157:Η7 αποβάλλεται σε μεγάλους αριθμούς στην αρχή της νόσου και στη συνέχεια ελαττώνεται σημαντικά (14). Η περίπτωση της τρίτης ασθενούς, η οποία παρουσίαζε αιμορραγικές μη διαρροϊκές κενώσεις και από την καλλιέργεια κοπράνων της οποίας δεν απομονώθηκε E. coli Ο157:H7, ενώ ανευρέθησαν οι τοξίνες του E. coli O157:H7, δείχνει τη σημασία της αναζήτησης του E. coli Ο157:H7, που επιβάλλεται να γίνεται και σε περιπτώσεις ΑΟΣ οι οποίες δεν συνοδεύονται από διάρροιες. Ακόμη, στην περίπτωση της τρίτης ασθενούς, εντύπωση προκαλεί η κλινική και ακτινολογική εικόνα του εγκολεασμού πριν από την ανάπτυξη του ΑΟΣ. Στην ανασκόπηση της βιβλιογραφίας αναφέρονται τρεις περιπτώσεις παιδιών που υποβλήθηκαν σε λαπαροτομία για πιθανό εγκολεασμό πριν από την έναρξη ΑΟΣ (15,16). Παιδιατρική 2009;72:302-307

306

K. Κεφάλα - Αγοροπούλου και συν.

Η αντιμετώπιση του ΑΟΣ παραμένει καθαρά υποστηρικτική, ενώ η θεραπεία με αντιβιοτικά είναι αμφιλεγόμενη. Υποστηρίζεται ότι η θεραπεία με αντιβιοτικά σε ασθενείς με λοίμωξη από E. coli Ο157:Η7 δεν είναι αποτελεσματική, γιατί δεν ελαττώνει τη σοβαρότητα και τη διάρκεια της νόσου, δεν ελαττώνει τη διάρκεια αποβολής του μικροβίου και δεν αποτρέπει την πιθανή εξέλιξη της νόσου σε ΑΟΣ (17). Επίσης πιστεύεται ότι η χορήγηση αντιβιοτικών, κυρίως της κοτριμοξαζόλης, μπορεί να αποτελέσει παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση του ΑΟΣ, ιδιαίτερα στα παιδιά (18). Η υποστηρικτική αγωγή περιλαμβάνει τη ρύθμιση υγρών και ηλεκτρολυτών και την αντιμετώπιση συνοδών επιπλοκών (υπέρταση, αναιμία, θρομβοπενία, νευρολογικές επιπλοκές). Ιδιαίτερη σημασία για την πρόληψη της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας έχει η εντατική ενυδάτωση των ασθενών, που δεν πρέπει να παραλείπεται πριν από την εφαρμογή περιτοναϊκής κάθαρσης (19). Δύο από τα παιδιά της μελέτης χρειάστηκε να αντιμετωπιστούν με περιτοναϊκή κάθαρση. Η επιμονή της ανουρίας στην περίπτωση του βρέφους (1η περίπτωση) και οι πολύ αυξημένες τιμές ουρίας και κρεατινίνης στο αγόρι των 2,5 ετών (2η περίπτωση), αποτέλεσαν τις ενδείξεις για την έναρξη της περιτοναϊκής κάθαρσης. Οι ενδείξεις έναρξης περιτοναϊκής κάθαρσης σε ασθενείς με ΑΟΣ δεν διαφέρουν και ταυτίζονται με τις ενδείξεις σε ασθενείς με οξεία νεφρική ανεπάρκεια άλλης αιτιολογίας (20). Εξάλλου, η πρώιμη έναρξη περιτοναϊκής κάθαρσης φαίνεται πως δεν βοηθά, γι’ αυτό η περιτοναϊκή κάθαρση εφαρμόζεται επί συγκεκριμένων ενδείξεων. Η περιτοναϊκή κάθαρση δεν φαίνεται να υπερτερεί της αιμοκάθαρσης σε παιδιά με ΑΟΣ, αλλά έχει επικρατήσει λόγω της ευκολότερης εφαρμογής της σε παιδιά και βρέφη. Οι μελέτες που υπάρχουν για τα οφέλη της πλασμαφαίρεσης είναι περιορισμένες και μεταξύ τους ετερογενείς, γεγονός που δυσχεραίνει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Τα δυνητικά οφέλη της έχουν βασιστεί στην εφαρμογή της σε ενήλικες κυρίως ασθενείς με θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα. Η πλασμαφαίρεση μπορεί να χρησιμεύσει σε παιδιά με τυπικό ΑΟΣ που παρουσιάζουν νευρολογικές επιπλοκές (21). Πρόσφατη μεταανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών σχετικά με τις παρεμβάσεις σε παιδιά και ενήλικες με ΑΟΣ ή θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, έδειξαν ότι καμία παρέμβαση δεν υπερτερεί της υποστηρικτικής θεραπείας σε ασθενείς με μεταδιαρροϊκό ΑΟΣ (22). Οι περισσότεροι ασθενείς με ΑΟΣ έχουν καλή έκβαση με υποστηρικτική αγωγή. Στη βιβλιογραφία Paediatriki 2009;72:302-307

αναφέρονται νεφρική ανεπάρκεια, νευρολογικές διαταραχές ή υπέρταση σε ποσοστό 5-10% έπειτα από ΑΟΣ, ενώ σε παλαιότερες μελέτες αναφέρεται θάνατος κατά το οξύ στάδιο της νόσου σε ποσοστό 5-8% των ασθενών (23,24). Η υπέρταση, που παρουσίασαν δύο ασθενείς της μελέτης στην οξεία φάση, θεωρείται δυσμενής προγνωστικός παράγοντας για την έκβαση του ΑΟΣ. Η αντιμετώπισή της έγινε με τη χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής, που δεν χρειάστηκε να συνεχιστεί πέραν της εξόδου τους από το νοσοκομείο. Η λευκωματουρία επέμεινε στην περίπτωση της τρίτης ασθενούς για διάστημα ενός μηνός μετά την έξοδό της από το νοσοκομείο και αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με τη χορήγηση ραμιπρίλης. Στη βιβλιογραφία ως δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες αναφέρονται επίσης οι ιδιαίτερα αυξημένες τιμές των λευκών αιμοσφαιρίων (>13.000/ mm3) και ο αυξημένος αιματοκρίτης (>23%) κατά την έναρξη της νόσου (25,26). Δύο από τους ασθενείς είχαν πολύ αυξημένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων κατά την έναρξη της νόσου και ένας εξ αυτών είχε Ηt >23%. Και στους δυο αυτούς ασθενείς η νεφρική λειτουργία σταδιακά αποκαταστάθηκε πλήρως. Η βαρύτητα της αιματολογικής εικόνας κατά την έναρξη του ΑΟΣ δεν φαίνεται να σχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου. Μπορεί να υποστηριχθεί ότι στο ΑΟΣ προέχει η υποστήριξη της νεφρικής λειτουργίας, ενώ οι αιματολογικές επιπλοκές αποκαθίστανται σταδιακά. Αυτό καταδεικνύεται και στην περίπτωση του πρώτου ασθενούς της μελέτης, ο οποίος παρουσίασε επίμονες υποτροπές αιμόλυσης, και ο αιματοκρίτης και οι τιμές των αιμοπεταλίων παρέμειναν σε ιδιαίτερα χαμηλές τιμές για αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα. Ωστόσο, δεν παρουσιάστηκαν σημεία καρδιακής δυσλειτουργίας, ούτε αιμορραγικές εκδηλώσεις. Η επιμονή των αιματολογικών εκδηλώσεων δεν επηρέασε την καλή έκβαση της νόσου και δεν θα πρέπει να προβληματίζει ιδιαίτερα σε ανάλογες περιπτώσεις. Συμπερασματικά, οι τρεις περιπτώσεις ΑΟΣ της παρούσας μελέτης οφείλονταν σε E. coli O157:Η7 και η διάγνωση στηρίχθηκε στην καλλιέργεια κοπράνων ή στην ανίχνευση των τοξινών και γονιδίων shiga στα κόπρανα. Επομένως, η βοήθεια του μικροβιολογικού εργαστηρίου είναι σημαντική και θα βοηθήσει τον κλινικό ιατρό στην αιτιολογική διάγνωση του ΑΟΣ και τη σωστή αντιμετώπισή του. Η καλή έκβαση της νόσου και στις τρεις περιπτώσεις δείχνει ότι με την υποστηρικτική αγωγή και την περιτοναϊκή κάθαρση, όπου αυτή απαιτείται, η πρόγνωση της νόσου είναι άριστη.

307

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο από E. coli O157:H7

Βιβλιογραφία

1. Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann RE, Oechslin R. Hemolytic-uremic syndrome: bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia. Schewiz Med Wochenschr 1955;85:905-909.

2. Andreoli. The pathophysiology of the hemolytic uremic syndrome. Curr Opin Nephrol Hypertension 1999;8:459-464.

3. Andreoli SP, Trachtman H, Acheson DW, Siegler RL, Obrig TG. Hemolytic uremic syndrome: epidemiology, pathophysiology, and therapy. Pediatr Nephrol 2002;17:293-298.

4. Schmidt H, Geitz C, Tarr PI, Frosch M, Karch H. NonO157:H7 pathogenic Shiga toxin-producing Escherichia coli: phenotypic and genetic profiling of virulence traits and evidence for clonality. J Infect Dis 1999;179:115-123.

5. Paton JC, Paton AW. Pathogenesis and diagnosis of Shiga toxin-producing Escherichia coli infections. Clin Microbiol Rev 1998;11:450-479.

6. Mahon BE, Griffin PM, Mead PS, Tauxe RV. Hemolytic uremic syndrome surveillance to monitor trends in infection with Escherichia coli O157:H7 and other shiga toxin-producing E. coli. Emerg Infect Dis 1997;3:409-412.

7. Lansbury LE, Ludlam H. Escherichia coli O157: lessons from the past 15 years. J Infect 1997;34:189-193.

8. E lliott EJ, Robins-Browne RM, O'Loughlin EV, et al.

Nationwide study of haemolytic uraemic syndrome: clinical, microbiological, and epidemiological features.

Arch Dis Child 2001;85:125-131.

9. G erber A, Karch H, Allerberger F, Verweyen HM, Zimmerhackl LB. Clinical course and the role of shiga toxin-producing Escherichia coli infection in the hemolytic-uremic syndrome in pediatric patients, 19972000, in Germany and Austria: a prospective study. J Infect Dis 2002;186:493-500.

10. K ανσουζίδου Α, Μήτκα Σ, Υφαντίδου Α, Χαιδούλη Ε, Ψυλλάκη Χ, Γυμνοπούλου Μ. Αναζήτηση της Escherichia coli O157:H7 και των non O157 oροτύπων στα κόπρανα ασθενών με οξεία γαστρεντερική λοίμωξη. Δελτίο Ελληνικής Μικροβιολογικής Εταιρείας 2005;245-258.

11. Γεωργάκη Ε, Τσουμάκας Κ, Νίτσα Α, et al. Το ΑιμολυτικόΟυραιμικό Σύνδρομο στην παιδική ηλικία. Εμπειρία μιας 20ετίας. 38ο Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο. 2000; Βιβλίο περιλήψεων, σ. 274.

12. Παπαχρήστου Φ, Τριανταφύλλου Π, Πρίντζα Ν, Βαλερή Ρ, Κώτσιου Μ. Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο. Περιγραφή δύο περιπτώσεων με διαφορετική αιτιοπαθογένεια, αλλά κοινή έκβαση. Παιδιατρική 2004;424-429.

13. Klein EJ, Stapp JR, Clausen CR, Boster DR, Wells JG, Qin X, et al. Shiga toxin-producing Escherichia coli in children with diarrhea: a prospective point-of-care study. J Pediatr 2002;141:172-177.

14. Nataro JP, Kaper JB. Diarrheagenic Escherichia coli. Clin Microbiol Rev 1998;11:142-201.

15. S mith CD, Schuster SR, Gruppe WE, Vawter GF. Hemolyticuremic syndrome: a diagnostic and therapeutic dilemma for the surgeon. J Pediatr Surg 1978;13:597-604.

16. Kendall PA, Reid I, Wright JE, Nanra RS. Gangrenous colitis in the haemolytic-uraemic syndrome. Med J Aust 1984;140:543-544.

17. C ohen MB. Shiga toxin-producing E coli: two tests are better than one. J Pediatr 2002;141:155-156.

18. W ong CS, Jelacic S, Habeeb RL, Watkins SL, Tarr PI. The risk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 infections. N Engl J Med 2000;342:1930-1936.

19. A ke JA, Jelacic S, Ciol MA, Watkins SL, Murray KF, Christie DL, et al. Relative nephroprotection during Escherichia coli O157:H7 infections: association with intravenous volume expansion. Pediatrics 2005;115:e673-680.

20. Bhimma R, Coovadia HM, Adhikari M, Connolly CA. Reevaluating criteria for peritoneal dialysis in “classical” (D+) hemolytic uremic syndrome. Clin Nephrol 2001;55:133-142.

21. N iaudet P. Hemolytic and uremic syndrome in the child.

Nephrol Ther 2008;4:34-40.

22. Michael M, Elliott EJ, Craig JC, Ridley G, Hodson EM. Interventions for hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2009;53:259-272.

23. Chang HG, Tserenpuntsag B, Kacica M, Smith PF, Morse DL. Hemolytic uremic syndrome incidence in New York.

Emerg Infect Dis 2004;10:928-931.

24. G arg AX, Suri RS, Barrowman N, Rehman F, Matsell D, Rosas-Arellano MP, et al. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003;290:1360-1370.

25. Oakes RS, Siegler RL, McReynolds MA, Pysher T, Pavia AT. Predictors of fatality in postdiarrheal hemolytic uremic syndrome. Pediatrics 2006;117:1656-1662.

26. Fitzpatrick MM, Shah V, Trompeter RS, Dillon MJ, Barratt TM. Long term renal outcome of childhood haemolytic uraemic syndrome. BMJ 1991;303:489-492.

Παιδιατρική 2009;72:302-307

308

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORT

Aιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο σε βρέφος με πνευμονιοκοκκική πνευμονία: περιγραφή περίπτωσης 1 Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παιδιών, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα 2 Νεφρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα Αλληλογραφία: Πρεζεράκου Αναργυρούλα picuaglaia@yahoo.gr Χαραυγής 26, 131 22, Ίλιον, Αθήνα

Α. Πρεζεράκου1, Δ. Γκιώνης1, Π. Μπόνου1, Κ. Στεφανίδης2, Ι. Παπαδάτος1 Περίληψη: Το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο είναι από τα συχνότερα αίτια οξείας νεφρικής ανεπάρκειας της παιδικής ηλικίας. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων εμφανίζεται ύστερα από διάρροια (τυπικό ή μεταδιαρροϊκό ΑΟΣ) που οφείλεται σε στελέχη των εντεροαιμορραγικών κολοβακτηριδίων. Τo ΑΟΣ που προκαλείται από τον πνευμονιόκοκκο (Π-ΑΟΣ) αποτελεί σπάνια επιπλοκή μιας σοβαρής συνήθως πνευμονιοκοκκικής λοίμωξης και συνήθως προσβάλλει βρέφη και μικρά παιδιά. Περιγράφεται περίπτωση κοριτσιού 19 μηνών με Π-ΑΟΣ και συζητείται η κλινική εικόνα, η διάγνωση, τα εργαστηριακά ευρήματα, η θεραπεία· επίσης γίνεται ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Λέξεις κλειδιά: Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο, πνευμονιόκοκκος, πνευμονία, νεφρική ανεπάρκεια.

Haemolytic uraemic syndrome in infant with pneumococcal pneumonia: case report 1 Paediatric Intensive Care Unit, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens 2 Nephrology Department, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens Correspondence: Prezerakou Anargyroula picuaglaia@yahoo.gr 26, Charavgis St., 131 22, Ilion, Athens, Greece

A. Prezerakou1, D. Gionis1, P. Bonou1, C. Stefanidis2, I. Papadatos1 Abstract: Haemolytic uraemic syndrome (HUS) is one of the most frequent causes of acute renal failure in childhood. The majority of cases occur after diarrhoeic syndrome (typical HUS) due to enterohaemorrhagic E. coli (EHEC) species. It can also be a rare complication of a severe typical pneumococcal infection, usually affecting infants. The case is reported of pneumococcal HUS in a 19 month-old girl, describing the clinical features, the laboratory findings and the diagnostic factors. The treatment and outcome of this disease are discussed, with a review of the relevant literature.

Key words: Haemolytic Uraemic Syndrome, Streptococcus pneumoniae, pneumonia, renal failure.

Συντομογραφίες

ΟΑΣ Ουραιμικό Αιμολυτικό Σύνδρομο Π-ΟΑΣ Πνευμονιοκοκκικό Ουραιμικό Αιμολυτικό Σύνδρομο XNA Xρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια

Εισαγωγή Τo αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (ΑΟΣ) χαρακτηρίζεται από οξεία νεφρική ανεπάρκεια, μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία, και στα παιδιά προκαλείται σε μεγάλο ποσοστό από λοιμώδεις παράγοντες. Σε ποσοστό περίπου 90% το ΑΟΣ στα παιδιά ονομάζεται τυπικό ή μεταδιαρροϊκό ΑΟΣ επειδή εμφανίζεται ύστερα από διάρροια που οφείλεται σε στελέχη των εντεροαιμορραγικών κολοβακτηριδίων που παράγουν τοξίνη Shiga (Shiga toxin E. coli, STEC). Αντίθετα με το τυπικό ΑΟΣ, το άτυπο δεν συνοδεύεται από πρόδρομο διαρροϊκό στάδιο, καλύπτει ποσοστό 5-10% των συνολικών περιπτώσεων του ΑΟΣ της παιδικής ηλικίας και αποτελεί ετερογενή ομάδα νόσων με κύριες αιPaediatriki 2009;72:308-312

τίες τις διαταραχές της ρύθμισης του συμπληρώματος (1). Η λοίμωξη από πνευμονιόκοκκο μπορεί να οδηγήσει σε μια ξεχωριστή μορφή του άτυπου ΑΟΣ (Π-ΑΟΣ) και παρά τη σχετική σπανιότητά του έχει μεγάλη σημασία, καθώς καλύπτει μεγάλο ποσοστό (38-43%) των περιπτώσεων ΑΟΣ αυτής της ομάδας (2). Το Π-ΑΟΣ προσβάλλει κυρίως βρέφη μικρότερα των δύο ετών με βαριά πνευμονιοκοκκική νόσο και εκδηλώνεται συχνότερα τους χειμερινούς μήνες, όπως και οι λοιμώξεις από πνευμονιόκοκκο (2). Η παθογένεια της νόσου φαίνεται να σχετίζεται με την παραγωγή από τον πνευμονιόκοκκο ενός ενζύμου, της νευραμινιδάσης, που αλλοιώνει τη δομή των μεμβρανικών γλυκοπρωτεϊνών (3). Στις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου, εκτός από τη χαρακτηριστική τριάδα του ΑΟΣ -αναιμία, θρομβοπενία, νεφρική ανεπάρκεια-, μπορεί να συνυπάρχει ηπατική προσβολή και παγκρεατίτιδα, λόγω ενεργοποίησης του κρυπτοαντιγόνου Τ στα επιθηλιακά κύτταρα του ηπατικού και παγκρεατικού παρεγχύματος (7). Για τη διάγνωση του

309

Πνευμονιοκοκκικό αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο

Πίνακας 1. Εργαστηριακός έλεγχος 3ης ημέρας νοσηλείας του βρέφους στη ΜΕΘ Ht: 17%, Hb: 5,9 g/dl, Αιμοπετάλια: 42.900/mm3, ΔΕΚ: 0,4%, άμεση Coombs (+), Ουρία: 103 mg/dl, κρεατινίνη: 1 mg/dl, ουρικό οξύ: 10,5 mg/ dl, Νa: 127mEq/L, LDH: 3587 UI/l, AST: 168 mg/dl, λευκωματίνη ορού: 2,6 g/l PT: 13,7΄΄, PTTK: 76΄΄, ινωδογόνο: 619 mg/L, FDP: 684 μg/L, Κλάσματα συμπληρώματος: κ.φ., ψυχροσυγκολλητίνες (-)

Π-ΑΟΣ, εκτός από τα ευρήματα του ΑΟΣ, απαιτείται και απομόνωση του πνευμονιόκοκκου σε φυσιολογικά στείρο υλικό εντός 14 ημερών από την έναρξη της πνευμονιοκοκκικής λοίμωξης. Περιγράφεται περίπτωση νηπίου 19 μηνών με Π-ΑΟΣ, με θετική έκβαση και πλήρη αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας.

Περιγραφή περίπτωσης Νήπιο θήλυ ηλικίας 19 μηνών, με ελεύθερο ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, παρουσίαζε 6 ημέρες πριν από την εισαγωγή του στο νοσοκομείο, πυρετό έως 39°C και βήχα. Την 6η ημέρα της νόσου διαπιστώθηκε πνευμονία αριστερού κάτω λοβού με πλευριτική συλλογή. Εισήχθη στο νοσοκομείο και του χορηγήθηκε κεφοταξίμη (100 mg/kg/24h) και κλινδαμυκίνη (40 mg/kg/24h). Ο εργαστηριακός έλεγχος εισόδου έδειξε: CRP: 231 mg/L, Λευκά: 15.000/mm3 (Π: 70%), Hb: 10 gr/ dl, Ht: 30%, Αιμοπετάλια: 292.000/mm3, ουρία: 33 mg/dl, κρεατινίνη: 0,5 mg/dl. Την 3η ημέρα νοσηλείας παρουσίασε επιδείνωση της κλινικής εικόνας με ταχύπνοια, αναπνευστική δυσχέρεια, ωχρότητα, ολιγουρία, καθώς και επιδείνωση των εργαστηριακών ευρημάτων με αναιμία (Hb: 5,9 gr/dl και Ht: 17% ΔΕΚ: 0,4%), παρουσία σχιστοκυττάρων, σφαιροκυττάρων και κατακερματισμένων ερυθρών (burr cells) στο περιφερικό αίμα, θρομβοπενία με αιμοπετάλια: 42.900/mm3. Επίσης διαπιστώθηκε διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, ουρία 103 mg/dl και κρεατινίνη 1 mg/dl, ενώ στη γενική ούρων διαπιστώθηκε λευκωματουρία, αιμοσφαιρινουρία και κυλινδρουρία. Υπερηχογραφικά οι νεφροί ήταν διογκωμένοι και είχαν αυξημένη ηχογένεια. Ο υπόλοιπος εργαστηριακός έλεγχος παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Το νήπιο εισήχθη στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας την 3η ημέρα νοσηλείας (9η ημέρα νόσου), όπου ενυδατώθηκε και του χορηγήθηκε φουρoσεμίδη. Το πρώτο δεκαήμερο νοσηλείας στη ΜΕΘ, η νεφρική λειτουργία παρουσίαζε επιδείνωση. Την 6η ημέρα νοσηλείας στη ΜΕΘ, η τιμή της ουρίας αυξήθηκε έως τα 265 mg/dl και της κρεατινίνης έως τα 2,9

mg/dl. Η διούρηση ήταν σταθερά μεγαλύτερη από 1 ml/kg/h με χορήγηση φουρεσεμίδης 1-2,5 mg/kg/24h για 10 ημέρες. Μεταγγίστηκε με πλυμένα συμπυκνωμένα ερυθρά, ενώ η θρομβοκυτταροπενία (αιμοπετάλια: 47.000/mm3) διήρκεσε 7 ημέρες και το νήπιο μεταγγίστηκε με πλυμένα αιμοπετάλια. Τη 2η ημέρα νοσηλείας στη ΜΕΘ (5η ημέρα συνολικής νοσηλείας του βρέφους στο νοσοκομείο υπό κεφοταξίμη και κλινδαμυκίνη), λόγω επιμονής του πυρετού και επιδείνωσης της αναπνευστικής δυσχέρειας και της ακτινολογικής εικόνας με παραγωγή πλευριτικού υγρού (εμπύημα), η κλινδαμυκίνη αντικαταστάθηκε από βανκομυκίνη. Τοποθετήθηκε κλειστό σύστημα παροχέτευσης του εμπυήματος (ευρήματα πλευριτικού υγρού: κύτταρα: 17.760/mm3 με πολυμορφοπύρηνα: 90%, γλυκόζη: 10 mg/dl, λεύκωμα 3,5 g/dl), ενώ η δοκιμασία για αντιγόνο (Αg) και η PCR για πνευμονιόκοκκο του πλευριτικού υγρού ήταν θετικές. Μετά τη 10η ημέρα νοσηλείας στη ΜΕΘ (13η ημέρα συνολικής νοσηλείας στο νοσοκομείο), η κατάσταση της ασθενούς βελτιώθηκε σταδιακά. Η παραγωγή πλευριτικού υγρού σταμάτησε την 7η ημέρα νοσηλείας στη ΜΕΘ, ο πυρετός υποχώρησε τη 10η και η χορήγηση κεφοταξίμης και βανκομυκίνης συνεχίστηκε για άλλες 10 ημέρες. Η αναπνευστική δυσχέρεια αντιμετωπίστηκε μόνο με χορήγηση Ο2 με μάσκα, ενώ δεν χρειάστηκε μηχανική υποστήριξη της αναπνοής. Η πνευμονία υποχώρησε και βελτιώθηκε σταδιακά και η ακτινολογική εικόνα. Προοδευτική βελτίωση παρουσίασε και η νεφρική λειτουργία χωρίς να υποβληθεί σε εξωνεφρική κάθαρση. Η ασθενής εξήλθε από τη ΜΕΘ την 20ή ημέρα νοσηλείας με τιμές ουρίας 58 mg/dl και κρεατινίνης 0,6 mg/dl, αλλά με σταθερή αιματουρία και κυλινδρουρία. Μετά την έξοδό της από το νοσοκομείο παρουσίασε υπέρταση, η οποία αντιμετωπίστηκε με χορήγηση εναλαπρίλης. Έλαβε αντιυπερτασική αγωγή για ένα μήνα. Ύστερα από έξι μήνες από τη νοσηλεία της δεν παρουσίαζε παθολογικά ευρήματα στα ούρα και η νεφρική της λειτουργία ήταν φυσιολογική.

Συζήτηση Το Π-ΑΟΣ προσβάλλει κυρίως βρέφη μικρότερα των 2 ετών και σπανιότατα ενήλικες. Εκδηλώνεται συνήθως κατά τη διάρκεια μιας βαριάς πνευμονιοκοκκικής πνευμονίας (72%) με ή χωρίς εμπύημα ή μηνιγγίτιδας (29%), ενώ σε ποσοστό 5% μπορεί να εκδηλωθεί στο πλαίσιο συνυπάρχουσας πνευμονίας και μηνιγγίτιδας (2,4-6). Επίσης, σπανίως έχει αναφερθεί ως επιπλοκή πνευμονιοκοκκικής βακτηριαιμίας, περικαρδίτιδας, ωτίτιδας με μαστοειδίτιδα ή πνευμονία (2). Εμφανίζεται κυρίως τους χειμερινούς Παιδιατρική 2009;72:308-312

310

Α. Πρεζεράκου και συν.

Πίνακας 2. Παθογένεια του Π-ΑΟΣ (2,6,7,10) Λοίμωξη από Strept. pneumoniae  παραγωγή νευραμινιδάσης  απομάκρυνση του Ν-ακετυλονευραμινικού οξέος από την κυτταρική μεμβράνη  ενεργοποίηση του ενδογενούς κρυπτοαντιγόνου T  δέσμευση ειδικών IgM αντισωμάτων στην κυτταρική μεμβράνη στα  Ερυθρά ⇒ αιμολυτική αναιμία με άμεση Coombs θετική, Αιμοπετάλια ⇒ θρομβοπενία Ενδοθηλιακά κύτταρα νεφρού ⇒ θρομβωτική νεφρική μικροαγγειοπάθεια Επιθηλιακά κύτταρα ήπατος ⇒ ↑ ηπατικών ενζύμων Επιθηλιακά κύτταρα παγκρέατος ⇒ ↑ παγκρεατικών ενζύμων  Π-ΑΟΣ

μήνες, όπως και οι πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις, εκδηλώνεται μεταξύ 3ης-13ης ημέρας της νόσου, και κυρίως την 7-9η ημέρα, όπως και στη δική μας περίπτωση (9η ημέρα νόσου). Η παθογένεια της νόσου δεν είναι διευκρινισμένη. Φαίνεται ότι οφείλεται σε παραγωγή και απελευθέρωση από το Strept. pneumoniae ενός ενζύμου, της νευραμινιδάσης, η οποία εκλύει μια σειρά αντιδράσεων όπως φαίνεται στον Πίνακα 2 (2,3,7). Το ένζυμο νευραμινιδάση παράγεται και από άλλα μικρόβια π.χ. influenza A virus, Capnocytophaga canimorsus, που μπορούν επίσης να προκαλέσουν ΑΟΣ (2,6). Η μέτρηση της δραστικότητας της νευραμινιδάσης στον ορό του ασθενούς γίνεται έμμεσα, με συγκόλληση των ερυθρών αιμοσφαιρίων με ανοσοφθορισμό (peanut lectin agglutination method), όπου μετριέται απευθείας το κρυπτοαντιγόνο Τ (2-4,8). Η εξέταση αυτή δεν χρησιμοποιείται συχνά, ενώ έχει μεγάλη ευαισθησία (100%), αλλά μικρή ειδικότητα (48%). Παραγωγή νευραμινιδάσης έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με πνευμονιοκοκκική λοίμωξη ανεξάρτητα από την συνύπαρξη ή όχι Π-ΑΟΣ. Πιθανολογείται ότι η δραστικότητα της νευραμινιδάσης είναι απαραίτητη για να αρχίσει η συμπτωματολογία του ΑΟΣ· ωστόσο δεν είναι αρκετή, θα πρέπει να συνυπάρχουν κι άλλοι «παράγοντες κινδύνου» (2-4,6).

H άμεση Coombs είναι σχεδόν πάντα θετική σε ασθενείς με Π-ΑΟΣ, λόγω ενεργοποίησης του ενδογενούς κρυπτοαντιγόνου Τ στην επιφάνεια των ερυθροκυττάρων από τη νευραμινιδάση και σύνδεσής του με τα κυκλοφορούντα ΙgM ειδικά αντισώματα στον ορό του ασθενούς (2,4,5,9). Θετική ήταν η άμεPaediatriki 2009;72:308-312

ση Coombs και στη δική μας ασθενή. Η ευαισθησία της άμεσης Coombs στο Π-ΑΟΣ είναι περίπου 90%, όμως δεν υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα για την ειδικότητά της (2,5,9). Για τη συσχέτιση του ΑΟΣ με τον πνευμονιόκοκκο απαιτείται η απομόνωση του μικροβίου σε φυσιολογικά στείρο υλικό (αίμα, ΕΝΥ, πλευριτικό υγρό κ.λπ.) ή τουλάχιστον ανεύρεση του αντιγόνου του στα ούρα, εντός 7 ημερών προ ή μετά την εκδήλωση της νόσου. Από τη βιβλιογραφία προκύπτει ότι το Π-ΑΟΣ συγκριτικά με το τυπικό ΑΟΣ, παρουσιάζει (2,3,6-8): α) Μεγαλύτερο διάστημα ολιγουρίας και συχνότερα απαιτείται περιτοναϊκή διάλυση ή αιμοκάθαρση (75% έναντι 59%) β) Μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας (περίπου διπλάσια) γ) Περισσότερες μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών και αιμοπεταλίων δ) Διπλάσια έως τριπλάσια ποσοστά μετάπτωσης σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (10%) και θνητότητας (12%). Έχουν δημοσιευθεί μόνο τρία περιστατικά ασθενών με Π-ΑΟΣ, με ήπια νεφρική βλάβη, που δεν χρειάστηκαν περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοκάθαρση, όπως και η δική μας ασθενής (10,12). Επανεμφάνιση του Π-ΑΟΣ στο ίδιο άτομο δεν αναφέρεται βιβλιογραφικά. Η διάκριση του Π-ΑΟΣ από το τυπικό ΑΟΣ παρουσιάζεται στον Πίνακα 3 και συνήθως είναι εύκολη από την εντόπιση και μόνο της μικροβιακής εστίας της νόσου (το Π-ΑΟΣ εκδηλώνεται στα πλαίσια πνευμονίας ή μηνιγγίτιδας, ενώ στο τυπικό ΑΟΣ προηγείται συνήθως γαστρεντερίτιδα). Η διαφορική διάγνωση του Π-ΑΟΣ γίνεται κυρίως από τη σηψαιμία με πολυοργανική ανεπάρκεια (διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και νεφρική δυσλειτουργία ή ανεπάρκεια), σε πολλές όμως περιπτώσεις η διαφορική διάγνωση καθίσταται εξαιρετικά δύσκολη. Βέβαιη θεωρείται η διάγνωση του Π-ΑΟΣ όταν ιστολογικά διαπιστωθεί θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια και ανεύρεση συμπλεγμάτων IgM αντισωμάτων-αντιγόνου Τ σε βιοψία νεφρού ή σε νεκροψία. Αντίθετα με το Π-ΑΟΣ, σε σηψαιμία με πολυοργανική ανεπάρκεια και νεφρική συμμετοχή, η βιοψία νεφρού συνήθως αποκαλύπτει οξεία σωληναριακή νέκρωση. Σε ΑΟΣ όπου δεν έχει γίνει νεφρική βιοψία, τα υπόλοιπα εργαστηριακά ευρήματα του ΑΟΣ σε συνδυασμό με τη θετική άμεση Coombs, κατά κανόνα επιβεβαιώνουν τη διάγνωση του Π-ΑΟΣ. Σε μελέτες ασθενών με Π-ΑΟΣ, οι ορότυποι του Streptococcus pnemoniae που απομονώθηκαν ήταν: 3, 6B, 8, 9V, 14, 12F, 19, 19A, 23F (4,6,8,9,12). Από αυτούς,

311

Πνευμονιοκοκκικό αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο

Πίνακας 3. Διαφορική διάγνωση τυπικού ΑΟΣ και Π-ΑΟΣ

Π-ΑΟΣ

Τυπικό ΑΟΣ

Ηλικία εκδήλωσης Εποχή εμφάνισης Κλινική νόσος Αίτια

Ανάγκη νεφρικής κάθαρσης Διάρκεια νοσηλείας Μετάπτωση σε ΧΝΑ Ανάγκη μεταγγίσεων συμπυκνωμένων ερυθρών Ανάγκη μεταγγίσεων αιμοπεταλίων Άμεση θνητότητα

<2 ετών Χειμώνας Πνευμονία, μηνιγγίτιδα Διαταραχές ρύθμισης του συμπληρώματος, πνευμονιόκοκκος, κ.ά.

75% των περιπτώσεων 33 ημέρες 10% ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ 13%

<5 ετών Καλοκαίρι Γαστρεντερίτιδα Εντεροαιμορραγικά κολοβακτηρίδια (Shiga toxin E. coli, STEC) 59% των περιπτώσεων 16 ημέρες 5% ↑↑ ↑↑ 1,3%

οι τρεις (6B, 14, 23F) περιλαμβάνονται στο επταδύναμο πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F). Είναι πιθανό να διαπιστωθεί ελάττωση της επίπτωσης του Π-ΑΟΣ τα επόμενα χρόνια με τον μαζικό εμβολιασμό με το επταδύναμο εμβόλιο (8). Η αντιμετώπιση του Π-ΑΟΣ είναι βασικά υποστηρικτική, αλλά και αιτιολογική ως προς τη λοίμωξη και περιλαμβάνει την υποστήριξη της αναπνευστικής λειτουργίας, τη χορήγηση αντιβιοτικών, διουρητικών και -όπου απαιτείται- περιτοναϊκή διάλυση, νεφρική κάθαρση ή αιμοδιήθηση, τη διόρθωση των συνυπαρχόντων ηλεκτρολυτικών διαταραχών και τέλος, την αντιμετώπιση της αναιμίας και της θρομβοπενίας με χορήγηση πλυμένων συμπυκνωμένων ερυθρών και αιμοπεταλίων. Είναι πολύ σημαντικό να αποφευχθεί η χορήγηση πλάσματος και παραγόντων αίματος που περιέχουν πλάσμα, γιατί η ύπαρξη σε αυτό IgM αντισωμάτων έναντι του Τ αντιγόνου, είναι δυνατόν να επιβαρύνει τη νεφρική ανεπάρκεια (2,8,12). Χορήγηση πλάσματος συνιστάται μόνο σε ενεργό αιμορραγία που συνήθως είναι σπάνια στο Π-ΑΟΣ. Επίσης δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση πλασμαφαίρεσης ή τη χορήγηση της γ-σφαιρίνης. Η άμεση πρόγνωση του Π-ΑΟΣ είναι αρκετά βαρύτερη από το τυπικό ΑΟΣ, με μεγαλύτερα ποσοστά θνητότητας, που φαίνεται να σχετίζεται κυρίως με τη θέση της πρωτοπαθούς λοίμωξης της πνευμονιοκοκκικής νόσου (πνευμονία ή μηνιγγίτιδα) (2,8). Το 2001, οι Nathanson και Deschenes (11), σε αναδρομική μελέτη παιδιών με Π-ΑΟΣ, παρατήρησαν ότι, ενώ δεν σημειώθηκαν θάνατοι σε παιδιά με Π-ΑΟΣ και πνευμονία, η άμεση θνητότητα των παιδιών με Π-ΑΟΣ και μηνιγγίτιδα ανερχόταν στο 50%, ποσοστό δυσανάλογα υψηλό συγκρινόμενο με τη θνητότητα της αμιγούς πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας (χωρίς Π-ΑΟΣ), η οποία ανερχόταν σε ποσο-

στό 8-10%. Πιθανολογείται ότι η φτωχή πρόγνωση των παιδιών με Π-ΑΟΣ και μηνιγγίτιδα οφείλεται στη δράση της νευραμινιδάσης και την ενεργοποίηση του ενδογενούς κρυπτοαντιγόνου Τ στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (2). Η άμεση θνητότητα του Π-ΑΟΣ σε παλαιότερες αναφορές ήταν 29-50%, ενώ τα τελευταία χρόνια έχει περιοριστεί στο 13%, που όμως είναι σημαντικά υψηλότερη της θνητότητας του τυπικού ΑΟΣ (8). Η απώτερη πρόγνωση του Π-ΑΟΣ είναι βαρύτερη συγκριτικά με το τυπικό ΑΟΣ και σχετίζεται με μεγαλύτερα ποσοστά εμφάνισης χρόνιας νεφρικής δυσλειτουργίας ή ανεπάρκειας (2,3,7), ποσοστό όμως που προοδευτικά (με την πάροδο των ετών από 1980 έως σήμερα) φαίνεται να βελτιώνεται. Έτσι, η μακροχρόνια έκβαση της νεφρικής λειτουργίας φαίνεται να είναι ανάλογη με το τυπικό ΑΟΣ, στο οποίο 25% των ασθενών έχουν χρόνια νεφρική επιπλοκή (πρωτεϊνουρία, υπέρταση ή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας) (8). Η βελτίωση της πρόγνωσης φαίνεται να σχετίζεται με την περιγραφή του συνδρόμου ως ξεχωριστή νοσολογική οντότητα, την έγκαιρη αναγνώρισή του και την αποφυγή χορήγησης πλάσματος και μη πλυμένων προϊόντων αίματος (2,3,4,9,10). Συμπερασματικά, το Π-ΑΟΣ θα πρέπει κανείς να το υποπτευθεί όταν σε νήπιο με ΑΟΣ συνυπάρχουν ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω ευρήματα: σηπτική εικόνα ασθενούς, πνευμονία ή μηνιγγίτιδα ή άλλα στοιχεία σοβαρής λοίμωξης, αιμολυτική αναιμία χωρίς αύξηση δικτυοερυθροκυττάρων, θετική άμεση Coombs, δυσκολίες στην Α.Β.Ο. διασταύρωση του αίματος ή θετική ελάσσων διασταύρωση (positive minor cross-match).

Βιβλιογραφία

1. Νoris M, Remuzzi G. Hemolytic uremic syndrome. J Am Nephrol 2005;16 (4):1035-1050.

2. C opelovitch L, Kaplan B. Streptococcus pneumoniaeΠαιδιατρική 2009;72:308-312

312

Α. Πρεζεράκου και συν.

associated hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008;23(11):1951-1956.

3. G eary D. Hemolytic uremic syndrome and Streptococcus pneumoniae: Improving our understanding. J Pediatrics 2007;151(2):113-114.

4. H uang DT. T-antigen for prediction of pneumococcusinduced hemolytic uremic syndrome and hemolytic anemia. Pediatric Infec Dis J 2006;25(7):608-610.

5. G ray B. Is pneumococcal hemolytic – uremic syndrome a new disease? Infect Med 2001;18(5):251-258.

6. C abrera G, Butler J, Cooperstone B. Hemolytic uremic syndrome associated with invasive Streptococcus pneumoniae infection. Pediatrics 1998;101(4):699-704.

7. B randt J, Wong C, Mihm S, Roberts J, Smith J, Brewer E et al. Invasive pneumococcal disease and hemolytic uremic syndrome. Pediatrics 2002;101:371-376.

8. W aters A, Kerecuk L, Luk D, Haq MR, Fitzpatrick M,

Paediatriki 2009;72:308-312

Gilbert R et al. Hemolytic uremic syndrome assosciated with invasive pneumococcal disease: The United Kingdom Experience. J Pediatrics 2007;151(2):140-144.

9. Vigier R, Seibel K, Bianchetti M. Positive Coombs test in pneumococcus-associated hemolytic uremic syndrome.

Nephron 1999;82:183-184.

10. Huang YH, Lin TY, Wong KS, Huang YC, Chiu CH, Lai SH et al. Ηemolytic uremic syndrome associated with pneumococcal pneumonia in Taiwan. Eur J Pediatric 2006; 165(5):332-335.

11. N athanson S, Deschenes G. Prognosis of Streptococcus pneumoniae-induced hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2001;16:362-365.

12. Vanderkooi O, Kellner J, Wade A, Jadavji T, Midgley J, Louie T, et al. Invasive Streptococcus pneumoniae infection causing haemolytic uremic syndrome in children: Two recent cases. Can J Infect Dis 2003;14(6):339-343.

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORT

313

Κλινικός και μοριακός γενετικός έλεγχος σε οικογένεια με εκτοδερμική δυσπλασία Α. Κάτανα1, Ε. Γιαννάτου1, Ε. Λεζέ1, Φ. Σαρίφη2, Π. Μακρυθανάσης1, Τ. Τσιβιτανίδου - Κάκουρου3, Σ. Κίτσιου - Τζέλη1 Περίληψη: Η υποϊδρωτική εκτοδερμική δυσπλασία χαρακτηρίζεται από τριάδα συμπτωμάτων που περιλαμβάνουν υποτρίχωση, ολιγο/ανοδοντία και υπο/ανιδρωσία. Περιγράφεται περίπτωση άρρενος βρέφους 23 μηνών που παραπέμφθηκε για γενετική συμβουλευτική λόγω ιδιόμορφου προσωπείου. Κατά την κλινική εξέταση το βρέφος παρουσίαζε ατοπική δερματίτιδα, ανιδρωσία, υποτρίχωση και ανοδοντία με φυσιολογική ψυχοκινητική εξέλιξη. Η μητέρα είχε παρόμοιο αλλά ηπιότερο φαινότυπο. Η κλινική εικόνα του βρέφους και της μητέρας κατεύθυνε στη διάγνωση της Χ-φυλοσύνδετης υποϊδρωτικής εκτοδερμικής δυσπλασίας (XLHED: OMIM 305100) και στη μοριακή ανάλυση του γονίδιου ED1 επιβεβαιώθηκε ότι το βρέφος φέρει την παθογνωμονική σε ομοζυγωτία μετάλλαξη c.463C>T στο εξώνιο 2 του ED1 γονιδίου στη θέση Xq12q13.1. Η ίδια μετάλλαξη διαπιστώθηκε σε ετερόζυγη κατάσταση και στη μητέρα. Παρόλο που πρόκειται για σπάνιο νόσημα, η χαρακτηριστική κλινική εικόνα θέτει άμεσα την υποψία της διάγνωσης. Επιπλέον, ο κίνδυνος υπερπυρεξίας και δυσανεξίας στη θερμότητα λόγω της υπο/ανιδρωσίας στους άρρενες πάσχοντες καθιστά τη νόσο δυνητικά απειλητική για τη ζωή του ασθενούς και επομένως επιβάλλεται η ολοκλήρωση της διάγνωσης με μοριακή ανάλυση για την παροχή κατάλληλης συμβουλευτικής στην οικογένεια.

1 Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία», Αθήνα 2 Β΄ Παιδιατρική Κλινική, Παιδιατρικού Κέντρου Αθηνών 3 Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία» Αλληλογραφία: Σοφία Κίτσιου - Τζέλη skitsiou@med.uoa.gr Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία», Θηβών και Λεβαδείας, 115 27, Αθήνα

Λέξεις κλειδιά: Εκτοδερμική δυσπλασία, ανιδρωσία, ανοδοντία, υποτρίχωση, υπερπυρεξία.

Clinical findings and molecular genetic analysis in a family with ectodermal dysplasia A. Katana1, I. Giannatou1, E. Leze1, F. Sarifi2, P. Makrythanasis1, T. Tsivitanidou - Kakourou3, S. Kitsiou - Tzeli1 Abstract: Hypohidrotic Ectodermal dysplasia is characterized by a triad of signs comprising hypotrichosis, oligo/anodontia and hypo/anhidrosis. The case is reported of a 23 month-old male infant who was referred to the Genetics Department for evaluation because of peculiar facial characteristics. The infant had atopic dermatitis, hypotrichosis, anodontia and anhidrosis, with normal psychomotor development. The mother had a similar but milder phenotype. The clinical presentation of the infant and mother led to the diagnosis of X-linked ectodermal dysplasia (XLHED: OMIM 305100). DNA analysis identified a hemizygous c.463C>T mutation in exon 2 of the ED1 gene in the Xq12q13.1 locus, compatible with the diagnosis of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. The same mutation was present in the heterozygous state in the mother. The characteristic clinical presentation of the disease, and its rarity, raise a strong clinical suspicion of XLHED. Because the associated heat intolerance and hyperthermia due to hypo/anhidrosis in male patients may lead to a life-threatening situation, confirmation of the diagnosis with molecular analysis is essential for the family to be provided with appropriate clinical advice and genetic counselling.

Key words: Ectodermal dysplasia, anhidrosis, anodontia, hypotrichosis, hyperthermia.

Συντομογραφίες

ΕΘ Εκατοστιαία θέση XLHED X-Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia ED1 Ectodysplasin 1 OMIM Online Mendelian Inheritance in Man EEC Ectrodactyly-Ectodermal dysplasiaClefting syndrome

Εισαγωγή Οι εκτοδερμικές δυσπλασίες (EDs) αποτε-

1 Medical Genetics Laboratory, Kapodistian University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital 2 Second Pediatric Department, Athens Pediatric Centre 3 First Pediatric Department,, Kapodistrian University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital Correspondence: Sophia Kitsiou - Tzeli skitsiou@med.uoa.gr Medical Genetics Laboratory, Kapodistrian University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Thivon and Levadias, 115 27, Athens, Greece

λούν ετερογενή ομάδα νοσημάτων που έχουν ως κοινό χαρακτηριστικό την ατελή ανάπτυξη των ιστών του εξωδέρματος και του μεσοδέρματος συμπεριλαμβανομένων των τριχών, των δοντιών, του δέρματος και των ιδρωτοποιών αδένων (1). Αρχικά περιγράφηκε το 1848 από τον Thurman, αλλά ο όρος εκτοδερμική δυσπλασία δόθηκε από τον Weech το 1929 (2,3). Οι εκτοδερμικές δυσπλασίες θεωρούνται σχετικά σπάνιες, με συχνότητα 7:10.000 γεννήσεις Παιδιατρική 2009;72:313-316

314

Α. Κάτανα και συν.

ζώντων νεογνών (1,4). Από τις 200 περίπου εκτοδερμικές δυσπλασίες μόνο στις 30 έχει αναγνωριστεί το υπεύθυνο γονίδιο (1,4), με συχνότερη την υποϊδρωτική μορφή (HED) ή Christ-SiemensTouraine syndrome (OMIM:305100) (4,5). Η HED μεταβιβάζεται με Χ-φυλοσύνδετη υπολειπόμενη, αυτοσωματική επικρατητική και αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα με συχνότερη μορφή την Χ-φυλοσύνδετη (XLHED), η οποία εμφανίζεται στο 95% των ασθενών με υποϊδρωτική εκτοδερμική δυσπλασία (1,3,4). Η XLHED οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου ED1 που εντοπίζεται στο μακρό σκέλος του Χ χρωμοσώματος (Xq12q13.1) (5). Στους προσβεβλημένους άρρενες μπορεί να παρουσιάζεται με ποικίλη και διαφορετική βαρύτητα (6). Κλινικά εκδηλώνεται κυρίως με ολιγοδοντία ή ανοδοντία, υποτρίχωση, ανιδρωσία που μπορεί να οδηγήσει σε υπερπυρεξία, ιδιαίτερα τους θερμούς μήνες ή κατά τη διαδρομή κοινών εμπύρετων λοιμώξεων (3). Οι γυναίκες φορείς της νόσου συνήθως έχουν ηπιότερες κλινικές εκδηλώσεις και σπάνια βαρύτερες, λόγω της τυχαίας αδρανοποίησης του Χ χρωμοσώματος (6,7).

Περιγραφή περίπτωσης Πρόκειται για άρρεν βρέφος 23 μηνών, δεύτερο παιδί υγιών γονέων, ηλικίας 37 ετών ο πατέρας και 34 ετών η μητέρα, μη συγγενών μεταξύ τους. Το βρέφος γεννήθηκε τελειόμηνο, με φυσιολογικό τοκετό και βάρος γέννησης 3950 gr (90ή ΕΘ), μήκος σώματος 52 cm (75η ΕΘ), περίμετρο κεφαλής 35,5 cm (90ή ΕΘ) και είχε ομαλή περιγεννητική περίοδο. Το βρέφος παραπέμφθηκε για γενετική συμβουλευτική λόγω ιδιόμορφων φαινοτυπικών χαρακτηριστικών. Κατά τη γενετική κλινική εξέταση διαπιστώθηκε προβολή μετώπου, λεπτό και διάφανο δέρμα με στοιχεία ατοπικής δερματίτιδας στα άνω άκρα, μικρή κάτω γνάθος με εντύπωμα στο σαγόνι, μικρό στόμα και έξοδος της γλώσσας, λεπτά χείλη, ολική ανοδοντία, υποτρίχωση με αραιά ξανθά μαλλιά, μικρά αυτιά, μεγάλα και εισέχοντα μάτια, αραιά ξανθά φρύδια και βλεφαρίδες και φυσιολογική ονυχοφυΐα. Η ψυχοκινητική ανάπτυξη του βρέφους ήταν φυσιολογική. Η λοιπή κλινική εξέταση κατά συστήματα ήταν φυσιολογική. Από το ατομικό ιστορικό του ασθενούς αναφέρεται από 2 μηνών σοβαρή ατοπική δερματίτιδα. Σε ηλικία 3 μηνών νοσηλεύθηκε λόγω εμπυρέτου - μόνιμης υπερπυρεξίας (heat intolerance) και διαπιστώθηκε η ανιδρωσία και η σπάνια παραγωγή δακρύων. Η μητέρα του ασθενούς είχε παρόμοιο αλλά ηπιότερο φαινότυπο, με αραιά ξανθά μαλλιά και αραιά κωνικά δόντια, τα οποία έχει διορθώσει. Το άλλο αγόρι της οικογένειας, ηλικίας 7 Paediatriki 2009;72:313-316

ετών, δεν έχει ιστορικό ανιδρωσίας ή μειωμένης παραγωγής δακρύων και φαινοτυπικά μοιάζει στον πατέρα, ενώ η ψυχοκινητική του εξέλιξη είναι άριστη. Η αδερφή της μητέρας 29 ετών είναι φαινοτυπικά υγιής, όπως και ο ηλικίας 61 ετών μητρικός παππούς, ενώ η μητρική γιαγιά κατέληξε σε ηλικία 58 ετών από καρκίνο του μαστού. Άμεσα τέθηκε η κλινική υποψία διάγνωσης Χ φυλοσύνδετης εκτοδερμικής δυσπλασίας. Ο ασθενής παραπέμφθηκε σε παιδοδερματολόγο, ο οποίος επιβεβαίωσε την κλινική διάγνωση. Κατά την πανοραμική ακτινογραφία άνω-κάτω γνάθου, διαπιστώθηκαν δόντια μόνο στην άνω γνάθο. Ο καρδιολογικός, ακουολογικός, ανοσολογικός, οφθαλμολογικός έλεγχος και η βυθοσκόπηση, ο ποσοτικός προσδιορισμός των χλωριούχων του ιδρώτα (test ιδρώτα) και ο υπερηχογραφικός έλεγχος του ουροποιητικού ήταν φυσιολογικοί. Ο κυτταρογενετικός έλεγχος σε λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος έδειξε σε 30 μιτώσεις φυσιολογικό καρυότυπο άρρενος 46,ΧΥ. Ακολούθησε DNA ανάλυση των εξωνίων 1-8 του ED1 γονιδίου της XLHED και διαπιστώθηκε σε ημιζυγωτία η c.463C>T μετάλλαξη στο εξώνιο 2 του ED1 γονιδίου στη θέση Xq12q13.1. Με δεδομένα τα ευρήματα αυτά έγινε DNA ανάλυση και στη μητέρα του ασθενούς και διαπιστώθηκε η παρουσία της ίδιας μετάλλαξης σε ετερόζυγη κατάσταση. Επιβεβαιώθηκε έτσι, ότι πρόκειται για κληρονομική μεταβίβαση της νόσου από τη μητέρα φορέα.

Συζήτηση Οι εκτοδερμικές δυσπλασίες αποτελούν μια μεγάλη κατηγορία πολυσυστηματικών νοσημάτων. Η συχνότητα υπολογίζεται διεθνώς σε 7:10.000 γεννήσεις ζώντων νεογνών (1,4). Η υποϊδρωτική εκτοδερμική δυσπλασία (HED ή Christ-SiemensTouraine syndrome), που αποτελεί τη συχνότερη μορφή αυτής της οικογένειας νοσημάτων, μεταβιβάζεται με Χ-φυλοσύνδετο μοντέλο κληρονομικότητας, αν και έχει περιγραφεί και αυτοσωματική επικρατητική και αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα (5). Μεταλλάξεις στο ED1 γονίδιο, που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη εκτοδυσπλασίνη-Α, είναι υπεύθυνες για την XLHED (5,6,8,9). Η πρωτεΐνη αυτή είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη, μέλος της οικογένειας του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF factor) και εμπλέκεται στη ρύθμιση της μορφογένεσης του εξωδέρματος (8). Οι μεταλλάξεις στο ED1 γονίδιο εμποδίζουν τη φυσιολογική αλληλεπίδραση μεταξύ εξωδέρματος και μεσοδέρματος και συνεπώς, την ομαλή ανάπτυξη των τριχών, δοντιών, ιδρωτοποϊών αδένων και άλλων στοιχείων που προέρχονται από το εξώδερμα. Μέχρι

315

Εκτοδερμική δυσπλασία

Εικόνα 1α, β. Ο ασθενής σε ηλικία 23 μηνών.

σήμερα έχουν περιγραφεί περισσότερες από 100 μεταλλάξεις στο γονίδιο ED1 (HGMD database) (6,8). Στην XLHED οι περισσότερες μεταλλάξεις είναι παρερμηνεύσιμες (missence), ενώ το 1/5 από αυτές είναι ενθέσεις (insertions) ή εξαλείψεις (deletions) (5,6,8-10). Στον ασθενή μας διαπιστώθηκε η μετάλλαξη c.463C>T στο εξώνιο 3. Αυτή η μετάλλαξη οδηγεί σε αντικατάσταση του αμινοξέος αργινίνη προς κυστεΐνη στη θέση 155 της παραγόμενης πρωτεΐνης (p.Arg155Cys) (1). Το κωδικόνιο 155Arg στο εξώνιο 3 αποτελεί τη συχνότερη θέση εμφάνισης μεταλλάξεων στο γονίδιο ED1 (6,9-11). Η διάγνωση της XLHED βασίζεται στο ιστορικό και τα κλινικά χαρακτηριστικά και επιβεβαιώνεται με την ανάλυση DNA. Κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου είναι το λεπτό, διάφανο, αποχρωματισμένο δέρμα με περικογχική υπέρχρωση καθώς και ρυτίδωση και απολέπιση από τη νεογνική περίοδο, χαμηλή βάση της ρινός, προέχον μέτωπο και χείλη, υποτρίχωση με ξηρές και αποχρωματισμένες τρίχες, υπο/απλασία των ιδρωτοποιών αδένων που εκδηλώνεται με ανιδρωσία και δυσανεξία στη θερμότητα, υπο/απλασία των αδένων του ρινικού, στοματικού και σπανιότερα του βρογχικού βλεννογόνου, ξηροστομία, υποδοντία μέχρι ανοδοντία και ανωμαλίες του σχήματος των οδόντων (κωνικοί γομφίοι οδόντες) (2-4,12). Σπανιότερα διαπιστώνονται βράγχος φωνής, απλασία του μαζικού αδένα και των θηλών του μαστού, απουσία δακρύων και ξηροφθαλμία, ήπια ως μέτρια δυστροφία των ονύχων, έκζεμα προσώπου και σώματος και συμπτώματα άσθματος (2-4,12). Στον ασθενή που περιγράφεται, τα συμβατά ευρήματα με τη διάγνωση της εκτοδερμικής δυσπλασίας ήταν η υποτρίχωση, η ανοδοντία, η ανιδρωσία, η απουσία δακρύων, το προέχον μέτωπο και το έκζεμα των άνω άκρων, ενώ υπέρ της διάγνωσης συνηγορούσε (Εικόνες 1α και β) και η φαινοτυπική ομοιότητα της μητέρας με τον ασθενή.

Υποτρίχωση και δερματικές ανωμαλίες παρατηρούνται και σε άλλα σύνδρομα όπως Witkop, Clouston, Hay-Wells, Εκτροδακτυλία - Εκτοδερμική δυσπλασία - Σχιστία (EEC), ακράτεια χρωστικής τύπου 2, υπομελάνωση του Ito, Coffin-Siris, NicolaidesBaraitser, Menkes κ.ά., ενώ ανωμαλίες των οδόντων παρατηρούνται και στον ατελή σχηματισμό της αδαμαντίνης και της οδοντίνης (12). Στο πλαίσιο της διαφορικής διάγνωσης στον ασθενή μας, η απλασία των ιδρωτοποιών αδένων απέκλεισε τα σύνδρομα Witkop και Clouston, ενώ η EEC και το σύνδρομο Hay-Wells αποκλείστηκαν λόγω της απουσίας χειλεο-υπερωϊοσχιστίας. Η ακράτεια χρωστικής και η υπομελάνωση του Ito παρουσιάζουν υποτρίχωση και ανωμαλίες των οδόντων, αλλά προέχουν ορισμένα χαρακτηριστικά στοιχεία που δεν είχε ο ασθενής μας, όπως ο αποχρωματισμός του δέρματος κατά μήκος των γραμμών του Blaschko με εναλλάγες περιοχών υπέρχρωσης (12). Ο ασθενής μας δεν εμφάνισε εικόνα ούτε του συνδρόμου Coffin-Siris και Nicolaides-Baraitser, όπου κύριο σημείο είναι η υποτρίχωση, η οποία όμως συνδυάζεται και με ανωμαλίες των δακτύλων, ούτε του συνδρόμου Menkes, που χαρακτηρίζεται από προϊούσα νευρολογική έκπτωση (12). Τέλος, στον ατελή σχηματισμό της αδαμαντίνης και οδοντίνης παρατηρούνται μόνο ανωμαλίες από τα δόντια και όχι από το δέρμα, τις τρίχες και τους αδένες (12). Στη φυσική εξέλιξη της νόσου πρέπει να σημειωθεί ότι η υπερπυρεξία ως αποτέλεσμα της ανιδρωσίας μπορεί όχι μόνο να αποτελεί μια απειλητική κατάσταση για τη ζωή του πάσχοντος, αλλά και μακροπρόθεσμα, να επηρεάσει την ψυχοκινητική του εξέλιξη (3,4). Επομένως, θα πρέπει να προλαμβάνεται η υπερπυρεξία με τη διαβίωση, αν είναι δυνατόν, σε ψυχρά κλίματα, την ελαφρά ένδυση, την αποφυγή των ιώσεων και την άμεση χορήγηση αντιπυρετικών ή την εφαρμογή ψυχρών επιθεμάτων σε περίπτωση πυρετού (3,12). Άλλες συχνές επιπλοκές είναι η πυώδης ρινίτιδα, η οξεία μέση ωτίτιδα και οι πνευμονικές λοιμώξεις λόγω υποπλασίας των αδένων του ρινικού, στοματικού και βρογχικού βλεννογόνου (2,3). Απαιτείται, τέλος, η τακτική παρακολούθηση από οδοντίατρο και ορθοδοντικό, οφθαλμίατρο και δερματολόγο για την αντιμετώπιση των λειτουργικών και αισθητικών οδοντιατρικών προβλημάτων, της ξηροφθαλμίας και η αποφυγή τραυματισμών και λοιμώξεων του δέρματος (12). Η κλινική υποψία της εκτοδερμικής δυσπλασίας από τον γενικό παιδίατρο μπορεί να συμβάλει στην έγκαιρη διάγνωση της νόσου, ώστε να αντιμετωπιστεί πιο αποτελεσματικά ο ασθενής από ειδικούς πολλών παιδιατρικών υποειδικοτήτων. Παιδιατρική 2009;72:313-316

316

Α. Κάτανα και συν.

Βιβλιογραφία

1. L amartine J. Towards a new classification of ectodermal dysplasias. Clin Exp Dermatol 2003;28(4):351-355.

2. Mehta U, Brunworth J, Fete TJ, Sindwani R. Head and neck manifestations and quality of life of patients with ectodermal dysplasia. Otolaryngol Head Neck Surg 2007;136(5):843-847.

3. J ones.MD. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 6th ed. Philadelphia, Pensylvania: Elsevier Saunders 2006.

4. I tin PM, Fistarol SK. Ectodermal dysplasias. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2004;131C(1):45-51.

5. Online Mendelian Inheritance In Man, OMIM (ΤΜ).

McKusick-Nathans, John Hopkins University (Baltimore, MD) and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD), 2000. World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 6. Z hao J, Hua R, Zhao X, Meng Y, Ao Y, Liu Q et al. Three novel mutations of the EDA gene in Chinese patients with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Br J Dermatol 2008;158(3):614-617.

7. Ø rstavik KH, Knudsen GP, Nordgarden H, Ormerod E, Strømme P, Lazarou LP et al. Severe hypohidrotic ectodermal dysplasia in a girl caused by a de novo 9;X insertion that includes XIST and disrupts the EDA gene.

Am J Med Genet A 2007;143(13):1510-1513.

Paediatriki 2009;72:313-316

8. H uang C, Yang Q, Ke T, Wang H, Wang X, Shen J et al. A novel frame-shift mutation of the EDA1 gene in a Chinese Han family with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. J Hum Genet 2006;51(12):1133-1137.

9. F an H, Ye X, Shi L, Yin W, Hua B, Song G et al. Mutations in the EDA gene are responsible for X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia and hypodontia in Chinese kindreds.

Eu J Oral Sci 2008;116(5):412-417.

10. V incent MC, Biancalana V, Ginisty D, Mandel JL, Calvas P. Mutational spectrum of the ED1 gene in X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Eur J Hum Genet 2001; 9(5):355-363.

11. Van der Hout AH, Oudesluiijs GG, Venema A, Verheij JB, Mol BG, Rump P et al. Mutation screening of the Ectodysplasin-A receptor gene EDAR in hypohidrotic ectodermal dysplasia. Eur J Hum Genet 2008;16(6): 673-679.

12. F irth HV, Hurst JA, Hall GJ. Unusual hair, teeth, nails and skin In: Oxford Desk Reference, Clinical Genetics, 1st ed.

New York: Oxford University Press; 2005, pp. 256-258.

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

CLINICAL QUIZ

317

Επαναλαμβανόμενα συγκοπτικά επεισόδια σε δεκάχρονο αγόρι Δ. Γεωργακόπουλος

Καρδιολογικό τμήμα Νοσοκομείου Παίδων Αθηνών «Π. & Α. Κυριακού»

Episodes of recurrent syncope in a young child

Aλληλογραφία: Δημήτριος Γεωργακόπουλος geodim4@hotmail.com Καρδιολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Θηβών 1, 115 27 Αθήνα

D. Georgakopoulos

Ιστορικό Αγόρι ηλικίας 10 ετών προσκομίζεται από τους γονείς του στα εξωτερικά ιατρεία λόγω πολλαπλών λιποθυμικών επεισοδίων, τα οποία συχνά επιπλέκονται από γενικευμένες τονικο-κλονικές συσπάσεις. Το πρώτο επεισόδιο εμφανίστηκε πριν από 8 μήνες και η μητέρα αναφέρει ότι τα επεισόδια είναι συχνότερα το πρωί, μετά το κτύπημα του ξυπνητηριού ή έπειτα από ορισμένες αθλητικές δραστηριότητες. Τα επεισόδια επέρχονται χωρίς πρόδρομα σημεία και μερικές φορές συνοδεύονται από εμετό ή ακράτεια των ούρων. Σύμφωνα με τη μαρτυρία των γονέων, το παιδί παραμένει αναίσθητο για περίπου ένα λεπτό και στη συνέχεια ξυπνάει απότομα, χωρίς να υπάρχουν συγχυτικά φαινόμενα και έχοντας πλήρη

επίγνωση των γεγονότων που προηγήθηκαν της λιποθυμίας. Από το ατομικό ιστορικό δεν αναφέρονται άλλες παθολογικές καταστάσεις και το παιδί δεν λαμβάνει κάποια φαρμακευτική αγωγή. Από το οικογενειακό ιστορικό αναφέρεται ότι ο πατέρας στην παιδική ηλικία είχε παρόμοια επεισόδια, τα οποία είχαν διαγνωσθεί ως επιληπτικές κρίσεις και για τα οποία λάμβανε αντιεπιληπτική αγωγή, την οποία διέκοψε αυτοβούλως στην ηλικία των 16 ετών, χωρίς έκτοτε να εμφανίσει άλλα συμπτώματα. Η φυσική εξέταση ήταν χωρίς ιδιαίτερα ευρήματα, όπως και ο εργαστηριακός έλεγχος, συμπεριλαμβανομένης μίας αξονικής τομογραφίας εγκεφάλου. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα του ασθενούς φαίνεται στην Εικόνα 1.

Department of Cardiology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital Correspondence: D. Georgakopoulos geodim4@hotmail.com Department of Cardiology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, 1, Thivon St., 115 27, Athens, Greece

Εικόνα 1. Παράταση QT διαστήματος στο ΗΚΓ του ασθενούς.

Εικόνα 2. Παράταση QT διαστήματος στο ΗΚΓ του πατέρα.

H απάντηση στη σελ. 323 Παιδιατρική 2009;72:317,323-324

318

ΣΥΝΤΟΜΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΑ ΝΕΑ

PAEDIATRIC NEWS IN BRIEF

Νεφρολογία Παιδιατρική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου Αλληλογραφία: Μαρία Μπιτσώρη bitmar@hol.gr Παιδιατρική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου, Τ.Θ. 1352, 715 00 Ηράκλειο

Department of Paediatrics, University Hospital of Heraklion Correspondence: Maria Bitsori bitmar@hol.gr Department of Paediatrics, University Hospital of Heraklion, P.O. Box 1352, 715 00 Heraklion, Greece

M. Μπιτσώρη

Nephrology M. Bitsori

Ουρολοιμώξεις και χημειοπροφύλαξη. Έχουν περάσει πάνω από 2 χρόνια από τότε που η Βρετανική Κλινική Οδηγία 54 του National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (www.nice.org.uk/CG54) για την αντιμετώπιση των ουρολοιμώξεων στα παιδιά, αμφισβήτησε, μεταξύ άλλων, τη χορήγηση χημειοπροφύλαξης στα παιδιά έπειτα από ουρολοίμωξη, αμφισβήτησε δηλαδή την καθιερωμένη τακτική πολλών παιδιάτρων. Η Βρετανική Οδηγία στηρίχτηκε σε αναδρομικά κυρίως δεδομένα και αντιμετωπίστηκε με επιφύλαξη, όμως στο μεταξύ, αυξήθηκε και ο αριθμός των προοπτικών μελετών που φαίνεται να την υποστηρίζουν. Πρόσφατα το Pediatrics (2008:122: 1064) φιλοξένησε πολυκεντρική (22 κέντρα), καλά σχεδιασμένη μελέτη από τη Βόρεια Ιταλία με 338 παιδιά 2 μηνών έως 7 ετών με πρώτο επεισόδιο ουρολοίμωξης και κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση ή οξεία πυελονεφριτιδική βλάβη ή και τα δύο: σε 211 από αυτά χορηγήθηκε χημειοπροφύλαξη για 12 μήνες, ενώ τα 127 απλώς παρακολουθήθηκαν συστηματικά στο ίδιο χρονικό διάστημα, χωρίς να διαπιστωθούν διαφορές ως προς τις υποτροπές ουρολοίμωξης (7,11% και 9,45%, αντίστοιχα) ή την παρουσία νέων πυελονεφριτιδικών βλαβών (1,1% και 1,9%, αντίστοιχα). Η μελέτη καταλήγει κατά της χρήσης της χημειοπροφύλαξης, διατηρεί ωστόσο το ερωτηματικό στον τίτλο της (Prophylaxis after first febrile urinary tract infection in children?) εν αναμονή περισσότερων δεδομένων. Κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση και χημειοπροφύλαξη. Η σωστή αντιμετώπιση της σο-

Paediatriki 2009;72:318-319

βαρής κυστεο-ουρητηρικής παλινδρόμησης παραμένει αμφιλεγόμενη. Μέχρι πρόσφατα οι θεραπευτικές επιλογές που βρίσκονταν σε αντιπαράθεση ήταν η χειρουργική και η λεγόμενη συντηρητική, δηλαδή η χορήγηση χημειοπροφύλαξης. Πριν από μερικούς μήνες, πολυκεντρική προοπτική μελέτη, και πάλι από την Ιταλία, (Pediatrics 2008;e1489-e1494), έφερε σοβαρά στο προσκήνιο και την επιλογή της μη θεραπείας. Η μελέτη συμπεριέλαβε 100 παιδιά, όλα μικρής ηλικίας <30 μηνών, με κυστεο-ουρητηρική παλινδρόμιση ΙΙΙV βαθμού διαγνωσμένη ύστερα από πρώτο επεισόδιο ουρολοίμωξης. Στα 50 χορηγήθηκε χημειοπροφύλαξη με κοτριμοξαζόλη για 2 χρόνια και στα άλλα 50 όχι. Όλα παρακολουθήθηκαν κλινικοεργαστηριακά για 4 χρόνια. Στο τέλος της παρακολούθησης δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην έκβαση των δύο ομάδων παιδιών ως προς τις υποτροπές λοιμώξεων, την παρουσία νεφρικών βλαβών και την υποχώρηση της παλινδρόμησης. Η μόνη διαφορά που σημειώθηκε ήταν ότι τα παιδιά υπό κοτριμοξαζόλη παρουσίασαν σε αυξημένη συχνότητα υποτροπές λοίμωξης από πολυανθεκτικά στελέχη. Ίσως οι αριθμοί να είναι ακόμη μικροί για να αλλάξουν τις θεραπευτικές επιλογές, είναι όμως ικανοί για να θέσουν τη συζήτηση της αντιμετώπισης της παλινδρόμησης σε νέα βάση. Έγκαιρη αντιμετώπιση της πυελονεφρίτιδας και νεφρική ουλή. Η έγκαιρη αντιμετώπιση της πυελονεφρίτιδας θεωρείται ουσιώδης στην πρόληψη της μόνιμης νεφρικής βλάβης. Αυτό επισημαίνεται τόσο στις προ δεκαετίας συστάσεις

PAEDIATRIC NEWS IN BRIEF της Αμερικανικής Ακαδημίας Παιδιατρικής για την αντιμετώπιση των ουρολοιμώξεων στα παιδιά όσο και στην πρόσφατη Βρετανική Κλινική Οδηγία 54 του NICE, στην οποία μάλιστα, η έγκαιρη θεραπεία προτείνεται ως αποτελεσματικότερη της χημειοπροφύλαξης στην πρόληψη μόνιμης νεφρικής βλάβης. Και αυτή η πεποίθηση αμφισβητήθηκε πρόσφατα, και πάλι σε μελέτη από την Ιταλία (Pediatrics 2008;122:486). Από την ανάλυση των δεδομένων 287 παιδιών με επιβεβαιωμένη σπινθηρογραφικά πυελονεφρίτιδα και επαναληπτικό σπινθηρογράφημα για τη διαπίστωση μόνιμης βλάβης 12 μήνες αργότερα, διαπιστώθηκε ότι προοδευτική καθυστέρηση στην έναρξη θεραπείας από το πρώτο έως και αργότερα, από το 5ο 24ωρο πυρετού, δεν σχετιζόταν με αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης μόνιμης νεφρικής βλάβης, που παρέμεινε σταθερός στο 31%, ανεξάρτητα από τον χρόνο έναρξης της αντιβιοτικής αγωγής. Το συμπέρασμα προέκυψε από δευτερογενή ανάλυση των δεδομένων χωρίς να αποτελεί το κύριο ερευνητικό ερώτημα της μελέτης, και είναι μάλλον δικαιολογημένη η αντίδραση έμπειρων κλινικών και σημαντικών ερευνητών στο συγκεκριμένο πεδίο, όπως των Bruce Edmonson και Ellen Wald (Pediatrics 2009;123: e544), που συνιστούν προσοχή στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων και επισημαίνουν ότι η έγκαιρη θεραπεία των ουρολοιμώξεων παραμένει το βέλτιστο συμφέρον των παιδιών, μέχρι να υπάρξουν άμεσα δεδομένα για το αντίθετο. Ουρολοιμώξεις στα παιδιά: αλλαγή του εννοιολογικού μοντέλου. Καθώς αυξάνουν τα στοιχεία που αμφισβητούν τις έως τώρα τακτικές μας στον χειρισμό των ουρολοιμώξεων, είναι καιρός να επανεξεταστεί το εννοιολογικό μοντέλο επάνω στο οποίο βασίζονται οι τακτικές μας. Αυτό τονίζεται σε εισαγωγικό σχόλιο της Οργανωτικής Επιτροπής της μελέτης RIVUR (Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux) σε συμπληρωματικό τεύχος-αφιέρωμα του Pediatrics (2008;122:S231). Η μελέτη, διπλήτυφλή ελεγμένη με εικονικό φάρμακο (placebocontrolled), με κεντρικό σχεδιασμό, συμμετοχή 19 μεγάλων παιδιατρικών κέντρων στις ΗΠΑ, έχει ήδη ξεκινήσει από τον Ιούλιο 2007 με στόχο να

319 συμπεριλάβει 600 παιδιά 2-72 μηνών με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση κάθε βαθμού, τα οποία θα τυχαιοποιηθούν να λάβουν είτε κοτριμοξαζόλη είτε εικονικό φάρμακο για 2 χρόνια (Pediatrics 2008;122:S240). Κάθε βήμα της μελέτης έχει προσεκτικά σχεδιαστεί ώστε να συγκριθούν οι υποτροπές, οι νεφρικές βλάβες, η υποχώρηση της παλινδρόμησης, η αντοχή στελεχών της εντερικής χλωρίδας, η νεφρική λειτουργία και το κόστος παρακολούθησης, και να δοθούν οριστικές απαντήσεις για τον μελλοντικό χειρισμό των παιδιών με ουρολοίμωξη (Pediatrics 2008;122: S233). Όπως τονίζεται από την επιτροπή, για να ληφθούν αποφάσεις δεν χρειάζονται απλώς περισσότερες μελέτες αλλά κατάλληλες μελέτες που θα πραγματοποιηθούν σωστά (“We do not simply need more studies. We need the right studies done right.”). Κυστεο-ουρητηρική παλινδρόμηση και γενετική προδιάθεση. Τελικά, όπως συμβαίνει για αυξανόμενο αριθμό παθολογικών καταστάσεων, θα καταλήξουμε ότι και για την κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση και τη σχετιζόμενη με αυτή μόνιμη νεφρική βλάβη υπάρχει γενετική προδιάθεση. Πολλές μελέτες της τρέχουσας 10ετίας έχουν ερευνήσει αυτό το ερώτημα. Η πιο πρόσφατη (Pediatric Nephrology, ηλεκτρονική προδημοσίευση 7 Αυγούστου 2008) προέρχεται από την Πολωνία και εξετάζει τη σχέση δύο πολυμορφισμών του γονιδίου του μετατρεπτικού αυξητικού παράγοντα- β1 (transforming growth factor-β1, TGF-β1), με γενετική προδιάθεση για κυστεο-ουρητηρική παλινδρόμηση και νεφρική ουλή. Σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης που συμπεριέλαβε 121 παιδιά με παλινδρόμηση και 169 υγιείς μάρτυρες, οι ομοζυγώτες ως προς τον πολυμορφισμό Τ-509C έχουν αυξημένο κίνδυνο για πρωτοπαθή κυστεο-ουρητηρική παλινδρόμηση (odds ratio 2,7, 95% CI=1,46-5,08). Πρόκειται για πεδίο με έντονη ερευνητική δραστηριότητα που αναμένεται να δώσει κι άλλα ευρήματα στο μέλλον, και ευλόγως η Οργανωτική Επιτροπή της τρέχουσας μελέτης RIVUR στις ΗΠΑ έχει προβλέψει τη συλλογή γενετικού υλικού από κάθε συμμετέχοντα για μελλοντικούς γονιδιακούς προσδιορισμούς.

Παιδιατρική 2009;72:318-319

320

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ NEWS FROM THE INTERNET

Ιστοσελίδες Παιδιατρικής Ογκολογίας Ογκολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού»

Μ. Σερβιτζόγλου

Αλληλογραφία: Μαρίνα Σερβιτζόγλου marinaser@live.com Ογκολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» Θηβών και Λεβαδείας, 115 27 Αθήνα

Paediatric Oncology Sites

Oncology Department, Children's Hospital “P. & A. Kyriakou”

Η ιστοσελίδα αυτή αποτελεί τον επίσημο διαδικτυακό τόπο της παγκόσμιας Εταιρείας Παιδιατρικής Ογκολογίας (SIOP), η οποία ιδρύθηκε το 1974 και έχει έδρα την Ολλανδία. Στόχος της εταιρείας είναι η βελτίωση της παρεχόμενης φροντίδας στο παιδί και στον έφηβο με καρκίνο, σε παγκόσμιο επίπεδο. Στις δραστηριότητες της εταιρείας συμπεριλαμβάνονται, εκτός από την οργάνωση του ετήσιου Συνεδρίου της, και η μηνιαία έκδοση του περιοδικού Pediatric Blood and Cancer, καθώς και συναντήσεις των επιμέρους ομάδων σχετικά με τα θεραπευτικά πρωτόκολλα ή την υποστηρικτική αγωγή. Στην κατηγορία «Η Εταιρεία» (The Society) δίνονται πληροφορίες για την ίδρυση και το σκοπό της SIOP. Είναι ενδιαφέρον ότι οι νοσηλευτές έχουν ενεργό συμμετοχή στην εταιρεία. Τα τελευταία χρόνια η SIOP έχει συνεργασία με συλλόγους γονέων παιδιών με καρκίνο. Όπως τονίζει ο πρόεδρος της εταιρείας, όταν ξεκίνησε η SIOP, η θνησιμότητα των παιδιών με καρκίνο ήταν 75%. Σήμερα το ποσοστό επιβίωσής τους είναι 75%, αν και υπάρχουν ακόμα χώρες που δεν έχουν πετύχει αυτά τα αποτελέσματα. Σημαντικός σκοπός της SIOP είναι η υποστήρηξη των προγραμμάτων σε αυτές τις χώρες. Στην κατηγορία «Τα Συνέδρια» (The Congresses) παρέχονται πληροφορίες για το επερχόμενο συνέδριο της SIOP αλλά και τις ημερίδες, τις συναντήσεις σε διάφορες χώρες, συμπεριλαμβανομένων και των αναπτυσσόμενων. Στην αρχική σελίδα, υπάρχουν πάντα πληροφορίες για το ετήσιο συνέδριο της SIOP, με σύνδεση με ξεχωριστή ιστοσελίδα. Επίσης, υπάρχουν συνδέσεις με τις βασικές ομιλίες των τελευταίων συνεδρίων (SIOP Keynotes) καθώς και τα τεύχη των εκπαιδευτικών σεμιναρίων (Educational Books) που προηγούνται των ετήσιων συνεδρίων. Η σελίδα «Οι Κλινικές Μελέτες» (The Trials) έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον αφού αναφέρεται στις τρέχουσες μελέτες που εφαρμόζονται στους διάφορους τύπους καρκίνου, καθώς και τους υπεύθυνους καθεμίας με στοιχεία επικοινωνίας. Η κατηγορία «Η Εφημερίδα» (The Journal) αναφέρεται στο επίσημο περιοδικό της SIOP, Pediatric Blood and Cancer, τη διαδικασία έκδοσής του, τη φιλοσοφία του, καθώς και στοιχεία σχετικά με την ιστοσελίδα του περιοδικού. Η σελίδα «Οι σύνδεσμοι» (The Links) παραπέμπει σε άλλες ιστοσελίδες που σχετίζονται με το αντικείμενο της Παιδιατρικής Ογκολογίας, όπως η Αμερικανική Εταιρεία Παιδιατρικής ΑιματολογίαςΟγκολογίας ή η Ευρωπαϊκή Σχολή Ογκολογίας.

Correspondence: Marina Servitzoglou marinaser@live.com Oncology Department, Children's Hospital “P. & A. Kyriakou” Thivon and Levadias St., 115 27 Athens, Greece

M. Servitzoglou Η ιστοσελίδα της Παγκόσμιας Εταιρείας Παιδιατρικής Ογκολογίας – http://www.siop.nl

Η ιστοσελίδα του Αμερικανικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου – http://www.cancer.gov Η ιστοσελίδα αυτή είναι ο επίσημος διαδικτυακός τόπος του Αμερικανικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (National Cancer Institute), το οποίο, από το 1937 που ιδρύθηκε, εξελίχθηκε σε προεξάρχοντα παγκόσμιο οργανισμό διεξαγωγής έρευνας αλλά και παροχής εκπαίδευσης σχετικά με τον καρκίνο. Εκτός από την υψηλού επιπέδου έρευνα που πραγματοποιείται σε αυτό, χρηματοδοτεί πρωτόκολλα Paediatriki 2009;72:320-322

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ

321

όσον αφορά τις αιτίες, την πρόληψη, τις διαγνωστικές μεθοδους και τη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου, αλλά και συγκεντρώνει, αναλύει και δημοσιοποιεί αποτελέσματα αντίστοιχων κλινικών ερευνών και επιδημιολογικών μελετών. Η σελίδα «Θέματα σχετικά με τον Καρκίνο» (Cancer Topics) περιέχει απαντήσεις σε γενικού ενδιαφέροντος θέματα για τον καρκίνο, όπως η διάγνωση, οι μέθοδοι πρόληψης και επιδημιολογικά δεδομένα για τη συχνότητα και την επιβίωση ασθενών με καρκίνο ανά ηλικία, τύπο και τόπο. Η σελίδα «Κλινικές Μελέτες» (Clinical Trials) αναλύει την έννοια των κλινικών μελετών, την αναγκαιότητά τους στην πρόοδο της θεραπείας για τον καρκίνο και περιέχει πληροφορίες για τις σημαντικότερες τρέχουσες κλινικές μελέτες διεθνώς. Η σελίδα «Τύποι Καρκίνου» (Types of Cancer) περιέχει λίστα των συχνότερων μορφών καρκίνου. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει η σελίδα για τον «Καρκίνο στο Παιδί» (Childhood Cancers), με αναλυτική λίστα των διαφόρων τύπων. Για τον κάθε τύπο, περιέχονται περιεκτικές πληροφορίες, συνεχώς ανανεούμενες, με αντίστοιχη βιβλιογραφία για τη διάγνωση, την πρόγνωση, τα θεραπευτικά πρωτόκολλα αντιμετώπισης και τις μακροχρόνιες επιπλοκές. Οι πληροφορίες παρέχονται σε δύο διαφορετικές μορφές, μία απλουστευμένη για γονείς και μία για ιατρούς.

Η ιστοσελίδα της Βρετανικής Εταιρείας Παιδιατρικής Ογκολογίας – http://cclg.org.uk Η ιστοσελίδα αυτή ανήκει στη Βρετανική Εταιρεία Παιδιατρικής Ογκολογίας (Childhood Cancer and Leukaemia Group), η οποία ιδρύθηκε το 2006 μετά την ένωση των αντίστοιχων Ομάδων Συμπαγών Όγκων και Λευχαιμιών που υπήρχαν από τη δεκαετία του 1970. Σκοπός της εταιρείας είναι η οργάνωση της θεραπευτικής αντιμετώπισης των παιδιών με καρκίνο μέσω του συντονισμού των βρετανικών και διεθνών κλινικών μελετών και μιας παιδιατρικής ιστολογικής τράπεζας. Στις δραστηριότητες της εταιρείας συμπεριλαμβάνονται η καταγραφή των περιστατικών παιδιών με καρκίνο σε εθνικό επίπεδο και η παροχή πληροφοριών στους ασθενείς και τις οικογένειές τους. Η σελίδα «Πληροφορίες για Οικογένειες» (Information for Families) περιέχει γενικές πληροφορίες για τον καρκίνο, επιτρέπει την πρόσβαση σε ειδικά φυλλάδια για την οικογένεια, τους μικρούς ασθενείς και επαγγελματίες υγείας αλλά παραπέμπει και σε ειδικές ομάδες ψυχολογικής στήριξης. Περιλαμβάνει επίσης απαντήσεις σε συχνές ερωτήσεις που εκφράζονται από τους γονείς παιδιών με καρκίνο. Η σελίδα «Θεραπεία και Έρευνα» (Treatment and Research) αναφέρεται στις κλινικές μελέτες και τις αρχές που τις διέπουν αλλά και τις βιολογικές έρευνες και τους σκοπούς που εξυπηρετούν. Υπάρχει ειδική παραπομπή στις τρέχουσες μελέτες για τους διαφορετικούς τύπους καρκίνου.

Παιδιατρική 2009;72:320-322

322

NEWS FROM THE INTERNET Η εκπαιδευτική ιστοσελίδα του Παιδοογκολογικού Ερευνητικού Κέντρου St Jude – http://www.cure4kids.org Η εκπαιδευτική αυτή ιστοσελίδα περιέχει σημαντικές πληροφορίες για τους επαγγελματίες υγείας που ασχολούνται με το παιδί με καρκίνο. Το St Jude είναι ένα αμιγώς Παιδοογκολογικό Νοσηλευτικό και Ερευνητικό Ίδρυμα με τεράστια προσφορά στην αντιμετώπιση του παιδικού καρκίνου από τότε που ιδρύθηκε, το 1962, έχοντας συνεισφέρει ουσιαστικά στην εντυπωσιακή πρόοδο που έχει επιτευχθεί στη συγκεκριμένη ειδικότητα. Η ιστοσελίδα αυτή συμβάλλει όχι μόνο στην εκπαίδευση αλλά και στην συνεργασία και την ανταλλαγή απόψεων των επαγγελματιών υγείας που ασχολούνται με τη φροντίδα των παιδιών με καρκίνο. Όλες οι υπηρεσίες παρέχονται στους χρήστες δωρεάν ύστερα από εγγραφή. Πάνω από 120 διεθνείς ομάδες συναντώνται τακτικά στην ιστοσελίδα για τη συζήτηση δύσκολων περιστατικών. Το περιεχόμενο της ιστοσελίδας παρουσιάζεται με τη μορφή online σεμιναρίων και διασκέψεων με ταυτόχρονη ακουστική περιγραφή, αλλά και ηλεκτρονικών βιβλίων και περιοδικών.

Paediatriki 2009;72:320-322

CLINICAL QUIZ

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

323

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ Διάγνωση - Συζήτηση

Το ΗΚΓ του ασθενούς αναδεικνύει παράταση του διαστήματος QT. Το διορθωμένο QT (QTc) είναι 0,56 sec. Το ΗΚΓ του πατέρα έδειξε επίσης ένα παρατεταμένο διάστημα QT (QTc= 0,55 sec), οπότε με βάση το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό του ασθενούς και τα ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα ετέθη η διάγνωση της συγγενούς μορφής του συνδρόμου μακρού QT. Το σύνδρομο του μακρού QT είναι μία ηλεκτρική διαταραχή του κοιλιακού μυοκαρδίου, η οποία χαρακτηρίζεται από επιμήκυνση της επαναπόλωσης των κοιλιών, παράταση του QT διαστήματος στο ΗΚΓ και αυξημένο κίνδυνο αιφνίδιου θανάτου λόγω πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (ταχυκαρδία εν είδει ριπιδίου, torsades des pointes) (1). Η παράταση του QT διαστήματος μπορεί να είναι επίκτητη (φάρμακα ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές) ή συνήθως συγγενής. Η τελευταία οφείλεται σε μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν τα «κανάλια» διακίνησης ιόντων καλίου, νατρίου ή ασβεστίου μέσω της κυτταρικής μεμβράνης των μυοκυττάρων (2). Μέχρι στιγμής έχουν ανιχνευθεί 400 μεταλλάξεις σε 10 υπεύθυνα γονίδια. Οι πιο συχνές μορφές είναι οι LQT1, LQT2 και LQT3, οι οποίες είναι υπεύθυνες για το 90% των περιπτώσεων (3). Η επίπτωση του συνδρόμου είναι δύσκολο να καθοριστεί με ακρίβεια, αλλά εκτιμάται ότι είναι περίπου 1 άτομο ανά 5000 (4). Η ασάφεια αυτή οφείλεται εν μέρει στο γεγονός ότι 2050% των προσβεβλημένων ατόμων δεν εμφανίζουν παράταση του QT στο ΗΚΓ ηρεμίας. Η νόσος είναι συχνότερη στις γυναίκες και εκδηλώνεται κατά την παιδική, εφηβική ή πρώιμη ενήλικη ζωή με αίσθημα προκαρδίων παλμών, επεισόδια απώλειας της συνείδησης, επιληπτικές κρίσεις ή καρδιακή ανακοπή. Συγκοπτικά επεισόδια που συνοδεύονται από δευτερογενείς επιληπτικές κρίσεις είναι δυνατό να διαγνωσθούν λανθασμένα ως γνήσιες επιληπτικές κρίσεις. Στην περίπτωση αυτή, οι επιληπτικές κρίσεις προκαλούνται μάλλον από μειωμένη άρδευση του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια της αρρυθμίας. Η κοιλιακή ταχυκαρδία μπορεί να προκληθεί από κάποιο εξωτερικό ερέθισμα, όπως έντονη συγκινησιακή φόρτιση, αιφνίδιο δυνατό θόρυβο (ξυπνητήρι, τηλέφωνο) και

άσκηση, με την κολύμβηση να είναι -άγνωστο γιατί- ιδιαίτερα επικίνδυνη. Στον τύπο 3 οι αρρυθμίες συμβαίνουν συνήθως κατά τη διάρκεια του ύπνου. Σε ασθενείς με ύποπτη συμπτωματολογία ή ιστορικό, η αρχική εκτίμηση συνίσταται στη μέτρηση του διορθωμένου QT, το οποίο επιτυγχάνεται διαιρώντας το μετρούμενο QT με την τετραγωνική ρίζα του διαστήματος R-R. Για πρακτικούς λόγους, κάθε τιμή μεγαλύτερη των 0,45 sec πρέπει να θεωρείται παθολογική μέχρι αποδείξεως του εναντίου. Σε περίπτωση αμφιβολιών, ο έλεγχος θα πρέπει να επεκτείνεται με Holter ρυθμού και δοκιμασία κοπώσεως. Τα αναθεωρημένα κριτήρια του Schwartz (5), τα οποία βασίζονται σε ένα σύστημα βαθμολόγησης των επιμέρους κριτηρίων παραμένουν ο καλύτερος οδηγός για τη διάγνωση του συνδρόμου στην κλινική πράξη. Ο γενετικός έλεγχος είναι εφικτός σε εξειδικευμένα κέντρα, αλλά η κλινική χρησιμότητα είναι περιορισμένη γιατί ένα 25% των ασθενών έχουν άγνωστες μεταλλάξεις (6), οπότε ένας αρνητικός έλεγχος δεν αποκλείει τη διάγνωση. Σύμφωνα με τις οδηγίες του 2006 από την Αμερικανική και Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία απαγορεύεται η συμμετοχή σε ανταγωνιστικά αθλήματα και η λήψη φαρμάκων που προκαλούν παράταση του QT (7). Λόγω του κινδύνου αιφνιδίου θανάτου, ο οποίος μπορεί να αποτελέσει την πρώτη εκδήλωση της νόσου, ενδείκνυται η θεραπεία όλων των ασθενών, ακόμα και των ασυμπτωματικών. Η φαρμακευτική αγωγή συνίσταται στη χορήγηση β-αναστολέων, που προκαλούν βράχυνση του QT (8) και είναι αποτελεσματικοί στο 70% των περιπτώσεων. Η τοποθέτηση εμφυτεύσιμου απινιδωτή είναι ενδεδειγμένη σε περιπτώσεις ανθεκτικές στη φαρμακευτική αγωγή, όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό αιφνιδίου θανάτου ή έπειτα από επεισόδιο αναταχθείσας καρδιακής ανακοπής (9). Σε ασθενείς με τον τύπο 3 του συνδρόμου, οι β-αναστολείς δεν είναι αποτελεσματικοί (10) και χρησιμοποιείται η μεξιλετίνη (αναστολέας καναλιών νατρίου). Το συγκεκριμένο περιστατικό παρουσιάζει ενδιαφέρον, διότι ο τρόπος εκδήλωσης της νόσου, με την κυριαρχία των σπασμών στην κλινική Παιδιατρική 2009;72:317,323-324

324

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ εικόνα, παραπέμπει αρχικά σε επιληπτική κρίση. Βέβαια, από την προσεκτική αξιολόγηση του ιστορικού προκύπτουν ενδιαφέροντα στοιχεία, όπως η βραχεία διάρκεια της απώλειας της συνείδησης, η απουσία συγχυτικών φαινομένων, καθώς επίσης και το γεγονός ότι τα επεισόδια ήταν συχνότερα το πρωί μετά το κτύπημα του ξυπνητηριού και ύστερα από άσκηση. Η αναλυτική λήψη του ιστορικού και η προσεκτική αξιολόγηση των δεδομένων κατευθύνουν προς τη σωστή διάγνωση, η οποία στη συγκεκριμένη περίπτωση επιβεβαιώθηκε με το ΗΚΓ. Στις περιπτώσεις αυτές, λόγω της συγγενούς μορφής του συνδρόμου, είναι απαραίτητη και η μελέτη των στενών συγγενών του ασθενούς.

Βιβλιογραφία

1. Moric-Janiszewska E, Markiewicz-Loskot G, Loskot M, Weglarz L, Hollek A, Szydlowski L. Challenges of diagnosis of long-QT syndrome in children. Pacing Clin Electrophysiol 2007;30:1168-1170.

2. Roden DM. Clinical practice. Long-QT Syndrome.

N Engl J Med 2008;358:169-176.

3. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ, Vincent GM, Napolitano C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific

Paediatriki 2009;72:317,323-324

triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001;103:89-95.

4. Q uaglini S, Rognoni C, Spazzolini C, Priori SG, Mannarino S, Schwartz PJ. Cost-effectiveness of neonatal ECG screening for the long QT syndrome.

Eur Heart J 2006;27:1824-1832.

5. S chwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation 1993;88:782-784.

6. Collins KK, Van Hare GF. Advances in congenital long QT syndrome. Curr Opin Pediatr 2006;18:497-502.

7. Z ipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, Buxton AE, Chaitman B, Fromer M, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Circulation 2006;114: e385-484.

8. S auer AJ, Moss AJ, McNitt S, Peterson DR, Zareba W, Robinson JL, et al. Long QT syndrome in adults. J Am Coll Cardiol 2007;49:329-337.

9. D aubert JP, Zareba W, Rosero SZ, Budzikowski A, Robinson JL, Moss AJ. Role of implantable cardioverter defibrillator therapy in patients with long QT syndrome. Am Heart J 2007;153 (4 Suppl): 53-58.

10. Tan HL, Bardai A, Shimizu W, Moss AJ, Schulze-Bahr E, Noda T, et al. Genotype-specific onset of arrhythmias in congenital long-QT syndrome: possible therapy implications. Circulation 2006;114:2096-2103.

ΠΡΟΣΕΧΗ ΣΥΝΕΔΡΙΑ

ix

28 Αυγούστου - 1 Σεπτεμβρίου 2009

International Meeting of the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies Πληροφορίες: Key Congressi srl Tel.: +39 040 660352 Fax: +39 040 660353 E-mail: florence2009@keycongressi.it Website: www.wfsiccm-florence2009.it

Florence, Italy

2-5 Σεπτεμβρίου 2009

35th Annual Meeting of the International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes Tel.: +49 30 246 03-0 Fax: +49 30 246 03-200 Website: www.ispad2009.com

Ljubljana, Slovenia

2-5 Σεπτεμβρίου 2009

42nd Annual Meeting of the European Society Birmingham, UK for Pediatric Nephrology University of Birmingham Tel: +44 (0) 870 458 4138 Fax: +44 (0) 870 442 9940 E-mail: ESPN2009@mci-group.com Website: www.espn2009.co.uk

3-6 Σεπτεμβρίου 2009

Παιδιατρικό – Παιδοπνευμονολογικό Συνέδριο Κάιρο, Αίγυπτος Τηλ.: 210 7499305 Fax: 210 7705752 Ε-mail: congress@triaenatours.gr Website: www.child-egypt2009.com

18-20 Σεπτεμβρίου 2009 15o Πανελλήνιο Συνέδριο Περιγεννητικής

Ιατρικής

Πληροφορίες: Mdcongress

Τηλ.: 210 6074200

Ε-mail: md@mdcongress.gr

Website: www.15perinatal.mdcongress.gr

Ξενοδοχείο Hyatt Regency, Θεσσαλονίκη

18-20 Σεπτεμβρίου 2009 4η Ετήσια Επιστημονική Συνάντηση

Ελληνικής Ακαδημίας Παιδιατρικής

Aldemar Olympian Village 5*

Τηλ.: 210 8228950

Fax: 210 8228901

E-mail: info@firstevent.gr

Website: www.firstevent.gr

Σκαφιδιά Ηλείας

19-20 Σεπτεμβρίου 2009 Μετεκπαιδευτικά Κλινικά Σεμινάρια

Παιδοκαρδιολογίας,

Α΄ Καρδιακή Ακρόαση στην Παιδική Ηλικία

Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Κρήτης

Πληροφορίες: igermanakis@pagni.gr

Προθεσμία εγγραφών: 15 Αυγούστου 2009

Tηλ.: 2810 229712, εσωτ. 54

E-mail: book@conference.gr

Αμφιθέατρο ΠαΓΝΗ, Ηράκλειο Κρήτης

x

25-29 Σεπτεμβρίου 2009 1st South-Eastern European Pediatric

Gastroenterology Meeting

Tel.: +386 1 561 13 41

Fax: +386 1 561 13 42

E-mail: info@seepeg.org

Website: www.seepeg.org/

Ljubljana, Slovenia

26 Σεπτεμβρίου 2009

Εκπαιδευτική Ημερίδα: Επίκαιρα Θέματα και Αντιγνωμίες στην Παιδιατρική Διοργάνωση: Α΄ Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείου Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» Πληροφορίες: Μ. Παπαπαναγιώτου Τηλ.: 210 7210052, 7210001 Fax: 210 7210051 E-mail: info@congressworld.gr Website: www.congressworld.gr

Ξενοδοχείο King George Palace, Αθήνα

30 Σεπτεμβρίου - 3 Οκτωβρίου

32nd UMEMPS Congress (Union of Middle Eastern and Mediterranean Pediatric Societies) Tel.: +385 21 231 977, +385 21 231 655 Fax: +385 21 231 397 E-mail: eridan@eridan.hr Website: www.umemps.com

Dubrovnik, Croatia

3-4 Οκτωβρίου 2009

Μετεκπαιδευτικά Κλινικά Σεμινάρια Παιδοκαρδιολογίας, Β΄ Παιδιατρικό Ηλεκτροκαρδιογράφημα Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Κρήτης Πληροφορίες: igermanakis@pagni.gr Προθεσμία εγγραφών: 15 Αυγούστου 2009 Tηλ.: 2810 229712, εσωτ. 54 E-mail: book@conference.gr

Αμφιθέατρο ΠαΓΝΗ, Ηράκλειο Κρήτης

9-12 Οκτωβρίου 2009

The 50th Annual Meeting of the European Society for Pediatric Research - ESPR 2009 Πληροφορίες: Liraz Bregman Τηλ.: +41-229-080-488 Fax: +41-227-322-850 E-mail: espr09@kenes.com

Hamburg, Germany

17-20 Οκτωβρίου 2009 American Academy of Pediatrics (AAP)

National Conference

Website: www.aapexperience.org

Washington, DC, USA

24-25 Οκτωβρίου 2009

Συνεδριακό & Πολιτιστικό Κέντρο Πανεπιστημίου Πατρών

10η Εκπαιδευτική Διημερίδα: Πρακτικά Παιδιατρικά Θέματα Τηλ.: 210 6722354, 462334-5 Fax: 210 6722345, 430098 E-mail: info@1medical.gr Website: www.1medical.gr

1 Health Centre of Lygourio, Argolida 2 Elementary School of Asclepieion, Argolida Αλληλογραφία: P. Tavlantas inchildh@otenet.gr Health Centre of Lygourio, Argolida

1 Health Centre of Lygourio, Argolida 2 Elementary School of Asclepieion, Argolida Correspondence: P. Tavlantas inchildh@otenet.gr Health Centre of Lygourio, Argolida